HRP20020881A2 - Method for the preparation of citalopram - Google Patents

Method for the preparation of citalopram

Info

Publication number
HRP20020881A2
HRP20020881A2 HRP20020881A HRP20020881A2 HR P20020881 A2 HRP20020881 A2 HR P20020881A2 HR P20020881 A HRP20020881 A HR P20020881A HR P20020881 A2 HRP20020881 A2 HR P20020881A2
Authority
HR
Croatia
Prior art keywords
formula
compound
image
prepared
reaction
Prior art date
Application number
Other languages
English (en)
Inventor
Hans Petersen
Robert Dancer
Original Assignee
Lundbeck & Co As H
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Lundbeck & Co As H filed Critical Lundbeck & Co As H
Publication of HRP20020881A2 publication Critical patent/HRP20020881A2/hr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/87—Benzo [c] furans; Hydrogenated benzo [c] furans
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/87—Benzo [c] furans; Hydrogenated benzo [c] furans
    • C07D307/88—Benzo [c] furans; Hydrogenated benzo [c] furans with one oxygen atom directly attached in position 1 or 3

Description

Ovaj se izum odnosi na način priprave dobro poznatog antidepresiva citaloprama, 1-[3-(dimetilamino)propil]-1-(4-fluorofenil)-1,3-dihidro-5-izobenzofurankarbonitrila.
Prethodno stanje struke
Citalopram je dobro poznati antidepresiv koji se već nekoliko godina nalazi na tržištu i koji ima sljedeću strukturu:
[image]
To je selektivni, centralno djelujući inhibitor ponovne pohrane serotonina (5-hidroksitriptamin; 5-HT), koji u skladu s time ima antidepresivno djelovanje. Antidepresivno djelovanje ovog spoja opisano je u nekoliko publikacija, npr. J. Hyttel Prog. Neuro-Psychopharmacol. & Biol. Psychiat. 1982., 6, 277-295 i A. Gravem, Acta Psychiatr. Scand. 1987., 75, 478-486. Osim toga se pokazalo da taj spoj ima učinka u liječenju demencije i cerebrovaskularnih poremećaja, EP-A 474580.
Citalopram je prvi put opisanu DE 2,657,013, što odgovara US 4,136,193. Ta patentna objava opisuje pripravu citaloprama na jedan način i naznačuje daljnji način koji se može primijeniti za pripravu citaloprama.
Prema opisanom postupku, na odgovarajući 1-(4-fluorofenil)-1,3-dihidro-5-izobenzofurankarbonitril reagira se s 3-(N,N-dimetilamino)propil-kloridom uz prisutnost metilsulfinilmetilda kao kondenzirajućeg agensa. Polazna supstanca pripravljena je iz odgovarajućeg 5-bromo derivata reakcijom s bakrenim cijanidom.
Prema tom načinu, koji je samo naznačen u općim crtama, citalopram se može dobiti zatvaranjem prstena spoja
[image]
uz prisutnost dehidrirajućeg agensa te zatim zamjenom 5-bromo grupe s bakrenim cijanidom. Početna supstanca formule II dobivena je iz 5-bromoftalida pomoću dviju uzastopnih Grignardovih reakcija, tj. s 4-fluorofenil magnezijevim kloridom odnosno N,N-dimetilaminopropil magnezijevim kloridom.
Nov i neočekivan način i intermedier za pripravu citaloprama opisani su SAD patentu br. 4,650,884, prema kojemu se intermedier formule
[image]
podvrgava zatvaranju prstena dehidracijom pomoću jake sumporne kiseline kako bi se dobio citalopram. Intermedier formule III pripravljen je iz 5-cijanoftalida pomoću dviju uzastopnih Grignardovih reakcija, tj. s 4-fluorofenil magnezijevim halogenidom odnosno N,N-dimetilaminopropil magnezijevim halogenidom.
Daljnji postupci opisani su u Međunarodnim prijavama br. WO 98019511, WO 98019512 i WO 98019513. Prijave WO 98019512 i WO 98019513 odnose se na načine u kojima je 5-amino-, 5-karboksi- ili 5-(sek. aminokarbonil)ftalid podvrgnut dvjema uzastopnim Grignardovim reakcijama, zatvaranju prstena i konverziji dobivenog derivata 1,3-dihidroizobenzofurana u odgovarajući 5-cijano spoj, tj. citalopram. Međunarodna patentna prijava br. WO 98019511 opisuje postupak za dobivanje citaloprama u kojemu je spoj (4-supstituiranog-2-hidroksimetilfenil-(4-fluorofenil)metanola podvrgnut zatvaranju prstena, a dobiveni 5-supstituirani 1-(4-fluorofenil)-1,3-dihidroizobenzofuran konvertiran u odgovarajući 5-cijano derivat koji se alkilira s (3-dimetilamino)propilhalogenidom kako bi se dobio citalopram.
Konačno, načini priprave pojedinih enantiomera citaloprama opisani su u SAD patentu br. 4,943,590 iz kojeg je također vidljivo da se zatvaranje prstena intermediera formule III može provesti preko labilnog estera s bazom.
Sada se, iznenada, otkrilo da se citalopram može proizvoditi na nov, prikladan i siguran način uz uporabu odgovarajućih početnih supstanci.
Sažetak izuma
Dakle, ovaj se izum odnosi na nov način priprave citaloprama koji sadrži reakciju spoja formule IV
[image]
s prikladnim oksidirajućim agensom poput bakra(I) i O2; ili NiSO4 i K2S2O8 radi dobivanja citaloprama
[image]
koji se izolira kao baza njegove farmaceutski prihvatljive soli.
U drugom aspektu, ovaj se izum odnosi na načine priprave intermediera formule IV.
U još jednom aspektu, ovaj se izum odnosi na antidepresivnu farmaceutsku smjesu koja sadrži citalopram kao bazu ili bilo koju njegovu prikladnu sol dobivenu postupkom prema ovom izumu.
Osim toga prema ovom izumu, spojevi formule IV mogu se pripraviti na različite načine.
Jedan od tih načina sastoji se od sljedećih faza:
[image]
Na 6-karboksi-3-(4-fluorofenil)ftalid reagira se alkoholom, R-OH, gdje je R preferirano niži alkil, najradije Me, uz prisutnost dehidrirajućeg agensa, preferirano SOCl2.
Dobiveni spoj formule VI alkilira se s
[image]
gdje X predstavlja ostatak uz prisutnost odgovarajuće baze. X je preferirano halogen ili sulfonat.
Opcionalno, alkilirajuća reakcija je postepena alkilacija. U tom slučaju dobiveni spoj formule VI alkilira se sa spojem koji ima formulu
[image]
gdje je X' prikladan ostatak, a R' je -CH2-O-Pg, -CH2-NPg1Pg2, -CO-N(CH3)2, -CH(OR1)(OR2), -C(OR4)(OR5)(OR6) ili -COOR3, pri čemu je Pg zaštitna grupa za alkoholnu grupu, Pg1 i Pg2 su zaštitne grupe za amino grupu, R1 i R2 su alkilne grupe ili
R1 i R2 zajedno tvore lanac od 2 do 4 atoma ugljika, a R3, R4, R5 i R6 su alkil, alkenil, alkinil, aril ili aralkil;
kako bi nastao spoj formule XVIII
[image]
gdje je R' prema gornjoj definiciji; nakon čega slijedi konverzija grupe R' u dimetilaminometilnu grupu.
Na dobiveni spoj formule VII reagira se s reducirajućim agensom poput LiAlH4, Red-Al, AlH3 ili aktivnim oblicima NaBH4, npr. NaBH4, Me2SO4; NaBH4, I2; NaBH4, BF3. Et2O; ili B2H6; nakon čega slijedi tretiranje kiselinom ili nekim drugim dehidrirajućim agensom u svrhu zatvaranja prstena radi stvaranja spoja formule VIII.
Alkohol formule VIII prikladno se aktivira tosilkloridom ili mesikloridom kako bi nastao odgovarajući supstituirani sulfonat; ili se alkohol konvertira u odgovarajući benzilni halid. Ta se konverzija preferirano provodi sa SOBr2 ili COCl2.
Odgovarajući sulfonat ili halid konvertira se izravno u spoj formule IV pomoću reakcije s tekućim amonijakom
ili pomoću reakcije s metalnom soli ftalimida, preferirano kalijevog ftalimida, nakon čega slijedi tretiranje s NH2NH2 ili tretiranje aminom u alkoholu, tj. R8NH2/R9-OH, pri čemu su R8 i R9 niži alkil, preferirano metil ili etil, npr. metilamin u etanolu;
ili pomoću reakcije s metalnim azidom, MN3, s time da je M preferirano Na ili K; nakon čega slijedi tretiranje reducirajućim agensom poput Pd/C i H2 ili izvora hidrata poput LiAlH4 ili NaBH4 ili njegov aktivni oblik.
Drugi način za pripravu spoja formule IV sastoji se od sljedećih faza:
[image]
Na 6-karboksi-3-(4-fluorofenil)ftalid prikladno se reagira s dehidrirajućim agensom poput tionilklorida, a nakon toga slijedi aminoliza dobivenog aktiviranog kiselog derivata.
Dobiveni spoj formule IX alkilira se s
[image]
pri čemu je X ostatak uz prisutnost prikladne baze. X je preferirano halogen ili sulfonat.
Opcionalno, alkilirajuća reakcija je postepena alkilacija analogna gore opisanoj postepenoj alkilaciji.
Na dobiveni spoj formule X reagira se reducirajućim agensom poput LiAlH4, Red-Al, AlH3 ili aktivnim oblicima NaBH4, npr. NaBH4, Me2SO4; NaBH4, I2; NaBH4, BF3.Et2O; ili B2H6; nakon čega slijedi tretiranje kiselinom ili nekim drugim dehidrirajućim agensom u svrhu zatvaranja prstena radi stvaranja spoja formule IV.
Prema trećem načinu za pripravu spoja formule IV, pripravlja se odgovarajući 6-cijano supstituirani derivat 6-karboksi-3-(4-fluorofenil)ftalida.
[image]
Na karboksi derivat reagira se sa SOCl2, nakon čega slijedi tretiranje amonijakom i konačno dehidrirajući agens poput SOCl2 radi priprave cijano derivata formule XI;
ili se reagira alkoholom R-OH uz prisutnost kiseline, nakon čega slijedi tretiranje amonijakom i konačna reakcija sa SOCl2; ili se na njega postupkom u istoj posudi reagira sa SO2(NH2)2, SOCl2 i sulfolanom ili tert-butilaminom, dehidrirajućim agensom poput POCl3 i odgovarajućim otapalom poput toluena.
Dobiveni spoj formule XI alkilira se s
[image]
pri čemu je X ostatak uz prisutnost odgovarajuće baze. X je preferirano halogen ili sulfonat.
Opcionalno, alkilirajuća reakcija je postepena alkilacija analogna gore opisanoj postepenoj alkilaciji.
Na dobiveni spoj formule XII reagira se reducirajućim agensom poput LiAlH4, Red-Al, AlH3 ili aktivnim oblicima NaBH4, npr. NaBH4, Me2SO4; NaBH4, I2; NaBH4, BF3.Et2O; ili B2H6; nakon čega slijedi tretiranje kiselinom u svrhu zatvaranja prstena radi stvaranja spoja formule IV.
Drugi uvjeti reakcije, otapala itd. za gore opisane reakcije predstavljaju uobičajene uvjete za takve reakcije i stručnjak ih može lako odrediti.
U drugom aspektu, ovaj izum predstavlja novi intermedier formule V.
U još jednom aspektu, ovaj se izum odnosi na načine priprave intermediera formule V.
Jedan postepeni postupak priprave intermediera formule V prikazan je u nastavku:
[image]
Na m-ksilen i p-fluorobenzoil klorid, koji su komercijalno raspoloživi spojevi, reagira se uz prisutnost AlCl3, kako bi se dobio spoj formule XIV. Taj se spoj oksidira permanganatom, preferirano KMnO4 ili NaMnO4, što daje dobiveni spoj formule XIII, na koji se konačno prikladno reagira sa Zn u kiselini, preferirano octenoj kiselini.
Alternativno, spoj formule IV pripravlja se iz spoja formule XIII sljedećim postepenim postupkom:
[image]
Na spoj formule XIII reagira se reducirajućim agensom poput LiAlH4, Red-Al, AlH3 ili aktivnim oblicima NaBH4, npr. NaBH4, Me2SO4; NaBH4, I2; NaBH4, BF3.Et2O; ili B2H6; nakon čega slijedi tretiranje kiselinom u svrhu zatvaranja prstena radi stvaranja spoja formule XV.
Alkohol formule XV prikladno se aktivira tosilkloridom ili mesilkloridom radi stvaranja odgovarajućeg supstituiranog sulfonata; ili se alkohol konvertira u odgovarajući benzilski halid. Ta se konverzija preferirano provodi sa SOBr2 ili SOCl2.
Odgovarajući sulfonat ili halid konvertira se u spoj formule XVII izravno reakcijom s tekućim amonijakom;
ili reakcijom s metalnom soli ftalimida, preferirano kalijevog ftalimida, nakon čega slijedi tretiranje s NH2NH2 ili tretiranjem aminom u alkoholu, tj. R8NH2/R9-OH, pri čemu su R8 i R9 niži alkil, preferirano metil ili etil, npr. metilamin u etanolu;
ili reakcijom s metalnim azidom MN3, s time da je M preferirano Na ili K; nakon čega slijedi tretiranje reducirajućim agensom poput Pd/C i H2 ili izvora hidrida poput LiAlH4 ili NaBH4 ili njihovog aktivnog oblika.
Dobiveni spoj formule XVII alkilira se s
[image]
gdje je X ostatak uz prisutnost odgovarajuće baze. X je preferirano halogen ili sulfonat.
Opcionalno, alkilirajuća reakcija je postepena alkilacija analogna gore opisanoj postepenoj alkilaciji.
Opcionalno su faze alkilacije i konverzija u cijano derivat u suprotnom poretku, pa se konverzija u cijano derivat obavlja prije alkilacije.
U svim specifikacijama i patentnim zahtjevima, izraz niži alkil ili C1-6 alkil odnosi se na razgranatu ili nerazgranatu alkilnu grupu koja ima jedan do uključivo šest ugljikovih atoma, poput metila, etila, 1-propila, 2-propila, 1-butila, 2-butila, 2-metil-2-propila, 2,2,-dimetil-1-etila i 2-metil-1-propila.
Slično tome, alkil odnosno alkinil označavaju takve grupe sa dva do šest atoma ugljika, uključujući jednu dvostruku odnosno trostruku vezu, poput etenila, propenila, butenila, etinila, propinila i butinila.
Izraz aril odnosi se na mono- ili bicikličku karbocikličku aromatsku grupu, poput fenila i naftila, posebno fenila.
Izraz aralkil odnosi se na aril-alkil, pri čemu su aril i alkil prema gornjoj definiciji.
Halogen znači klor, brom ili jod.
Spoj opće formule I može se koristiti kao slobodna baza ili njezina farmaceutaki prihvatljiva kiselinska sol. Kao kiselinske soli mogu se rabiti soli nastale iz organskih ili anorganskih kiselina. Primjeri takvih organskih soli su one s maleinskom, fumarnom, benzojevom, askorbinskom, jantarnom, oksalnom, bimetilensalicilnom, metansulfonskom, etandisulfonskom, octenom, propionskom, vinskom, salicilnom, limunskom, glukonskom, mliječnom, jabučnom, bademovom, cinamičnom, citrakonskom, asparaginskom, stearinskom, palmitinskom, itakonskom, glikolnom, p-aminobenzojevom, glutaminskom, benzensulfonskom i teofilinskom octenom kiselinom, kao i 8-haloteofilini, na primjer 8-bromoteofilin. Primjeri takvih anorganskih soli su one sa solnom, hidrobromnom, sumpornom, sulfaminskom, fosfornom i dušičnom kiselinom.
Kiselinske soli spojeva mogu se pripravljati na načine poznate u struci. Na bazu se reagira bilo s izračunatom količinom kiseline u otapalu koje se miješa s vodom, poput acetona ili etanola, pri čemu se nakon toga sol izolira koncentracijom i hlađenjem, bilo sa suviškom kiseline u otapalu koje se ne miješa s vodom, poput etiletera, etilacetata ili diklorometana, pri čemu se sol separira sama od sebe.
Farmaceutske smjese prema ovom izumu mogu se primjenjivati na bilo koji prikladan način i u bilo kojem prikladnom obliku, na primjer oralno u obliku tableta, kapsula, prašaka ili sirupa ili parenteralno u obliku uobičajenih sterilnih otopina za ubrizgavanje.
Farmaceutske formulacije prema ovom izumu mogu se pripraviti na načine uobičajene u struci. Na primjer, tablete se mogu pripraviti miješanjem aktivne tvari s običnim pomoćnim tvarima i/ili razrjeđivačima te zatim komprimiranjem mješavine u konvencionalnom stroju za tabletiranje. Primjeri pomoćnih tvari ili razrjeđivača su: škrobno brašno, krumpirovo škrobno brašno, talk, magnezijev stearat, želatina, laktoza, vezivna sredstva i slično. Može se rabiti bilo koja druga pomoćna tvar ili aditiv, boja, aroma, konzervans itd. pod uvjetom da su kompatibilni s aktivnom tvari.
Otopine za ubrizgavanje mogu se pripraviti otapanjem aktivnih tvari i eventualnih aditiva u dijelu otapala za ubrizgavanje, preferirano sterilnoj vodi, uz podešavanje otopine na željeni volumen, sterilizaciju otopine i njezino punjenje u prikladne ampule ili bočice. Mogu se dodati bilo kakvi prikladni aditivi koje rabi struka, poput tonizirajućih agensa, konzervansa, antioksidansa itd.
Primjeri
Ovaj izum u nastavku ilustriraju sljedeći primjeri.
Primjer 1
5-Aminometil-1-(3-dimetilamino-propil)-1-(4-fluorofenil)-1,3-dihidroizobenzofuran
1-(3-Dimetilamino-propil)-1-(4-fluorofenil)-3-okso-1,3-dihidroizobenzofuran-5-karbonitril (5,4 g, 16,2 mmol) otopljen je u suhom THF (5 mL) i razrijeđen suhim eterom (50 mL). Ta je otopina kap po kap dodavana suspenziji u refluksu litijevog aluminijevig hidrida (2,5 g, 65 mmol) u suhom eteru (150 mL) tijekom 10 - 15 minuta, nakon čega je dobivena suspenzija zagrijana do temperature refluksa i refluksirana daljnja 4 sata. Otopina je zatim ostavljena da se ohladi na sobnu temperaturu i preko noći miješana na sobnoj temperaturi. Reakcija je ugašena minimumom vode, a dobivena otopina/suspenzija osušena je na bezvodnom magnezijevom sulfatu. Ta je mješavina profiltrirana, a krutina je isprana s THF. Kombinirani filtrati upareni su radi dobivanja ulja. Ulje je otopljeno u toluenu (200mL) i 3 sata miješano s vodenom otopinom sumporne kiseline (10 ml, 70% v/v). Mješavina je otopljena u vodi, a pH je dodavanjem vodene otopine amonijaka (25% w/v) podešen na >9. Toluen je separiran, a vodena faza je ekstrahirana s daljnjom količoinom toluena. Kombinirani ekstrakti toluena osušeni su na bezvodnom magnezijevom sulfatu, filtrirani i upareni, kako bi se dobio naslovni spoj u obliku žutog ulja (4,4 g, 84%). 1H NMR (CDCl3): δ 1,25-1,40 (m, 1H); 1,40-1,55 (m, 1H); 2, 11 (ddd, 1H); 2,13 (t, 3 H); 2,15 (ddd, 1H); 2,21 (t, 2H); 3,85 (s, 2H); 5,11 (d, 1H); 5,14 (d, 1H); 6,96 (t,2H); 7,15 (s, 1H); 7,21 (d, 1H); 7,22 (d, 1H); 7,45 (dd, 2H).
Primjer 2
Citalopram, HBr
Mješavina 5-aminometil-1-(3-dimetilamino-propil)-1-(4-fluorofenil)-1,3-dihidroizobenzofu-rana (10g, 30 mmol) i 5 Ǻ molekularnih sita (24 g) u piridinu (150 mL) miješana je na 60°C u atmosferi kisika. Dodan je bakreni(I) klorid (1,8 g, 1,8 mmol), a mješavina je miješana 3 sata. Dodano je još bakrenog(I) klorida (1,8 g, 1,8 mmol) i ta je mješavina miješana preko noći. Zatim je mješavina prelivena na led, a pH mješavine je dodavanjem vodene otopine amonijaka (25% w/v) podešen na >9. Otopina je razrijeđena toluenom i profiltrirana. Organska faza je separirana, a vodena isprana daljnjom količinom toluena. Kombinirani organski ekstrakti isprani su vodom, osušeni na bezvodnom natrijevom sulfatu i upareni. Talog je tretiran heptanom i uparen radi dobivanja ulja (11,1 g). To je ulje otopljeno u acetonu i tretirano vodenom otopinom hidrobromne kiseline (7 ml, 47% w/v). Ta je otopina uparena, a talog je otopljen u izo-propanolu (100 mL). Otopina je miješana preko noći. Dobiveni je talog profiltriran i osušen kako bi se dobila HBr sol citaloprama u obliku bijelog praha (8,2 g, 66%). Filtrat je uparen, a uljasti talog protresen s eterom i ostavljen preko noći. Filtriranje te otopine dalo je daljnju HBr sol citaloprama u obliku smeđe krutine (1,7 g, 14%). 1H NMR (d6-DMSO): δ 1,35-1,50 (m, 1H); 1,50-1,60 (m, 1H); 2,25 (t, 2H); 2,69 (2, 3H); 3,00-3,10 (m, 2H); 5,17 (d, 1H); 5,25 (d, 1H); 7,18 (7, 2H); 7,61 (dd, 2H); 7,77 (6, 1H); 7,82 (d, 1H); 7,83 (s, 1H); 9,27 (bs, 1H).
Primjer 3
1-(4-Fluorofenil)-3-okso-1,3-dihidroizobenzofuran-5-karboksiln kiseli metil ester
Miješana suspenzija 1-(4-fluorofenil)-3-okso-1,3-dihidroizobenzofuran-5-karboksilne kiseline (1 g, 3,7 mmol) u tionil kloridu (25 mL) zagrijana je do refluksa i refluksirana 25 min, tijekom kojeg vremena se krutina otopila. Zatim je tionil klorid uparen, a ostatak otopljen u toluenu i ponovno uparen. Ostatak je preko noći miješan u etanolu (25 mL), tijekom čega je nastao debeli talog. Otapalo je upareno, a ostatak je podijeljen na vodenu otopinu amonijaka (25% w/v) i toluena. Organska faza je separirana, osušena na magnezijevom sulfatu i uparena radi dobivanja naslovnog spoja u obliku bijele krutine (0,97 g, 92%). 1H NMR (d6-DMSO): δ 3,92 (s, 3H); 6,85 (s, 1H); 7,26 (t, 2H); 7,42 (dd, 2H); 7,61 (d, 1H); 8,31 (dd, 1H); 8,36 (s, 1H).
Primjer 4
1-(4-Fluorofenil)-3-okso-1,3-dihidroizobenzofuran-5-karboksilni kiseli amid
Miješana suspenzija 1-(4-fluorofenil)-3-okso-1,3-dihidroizobenzofuran-5-karbolne kiseline (1 g, 3,7 mmol) u tionil kloridu (25 mL) zagrijana je do temperature refluksa i refluksirana 25 min, tijekom kojeg vremena se krutina otopila. Tionil klorid je zatim uparen, a ostatak otopljen u toluenu te ponovno uparen. Ostatak je otopljen u toluenu (15 mL) i tretiran otopinom amonijaka u eteru, te je nastao debeli talog. Mješavina je miješana preko noći, razrijeđena toluenom i vodenom otopinom amonijaka, te profiltrirana. Talog je osušen kako bi se dobio naslovni spoj u obliku bijele krutine (0,80 g, 80%). 1H MNR (d6-DMSO): δ 6,81 (s, 1H); 7,25 (t, 2H); 7,40 (dd, 2H); 7,54 (d, 1H); 7,59 (bs, 1H); 8,24 (bs, 1H); 8,24 (dd, 1H); 8,42 (s, 1H).
Primjer 5
1-(4-Fluorofenil)-3-okso-1,3-dihidroizobenzofuran-5-karbonitril
Suspenzija 1-(4-fluorfenil)-3-okso-1,3-dihidroizobenzofuran-5-karboksilnog kiselog amida (13,6 g, 0,05 mol) u tionil kloridu (40 mL) i DMF (0,25 mL) zagrijana je na temperaturu refluksa i refluksirana 2 sata. Zatim je tionil klorid uparen, a ostatak je otopljen u vrućem IPA (100 mL). Tijekom hlađenja nastali su kristali naslovnog spoja. Iskorištenje: 7,8 g (62%). 1H NMR (d6-DMSO): δ 6,87 (s, 1H); 7,26 (t, 2H); 7,42 (dd, 2H); 7,58 (d, 1H); 8.18 (dd, 1H); 8,48 (s, 1H).
Primjer 6
5-Bromometil-1-(4-fluorofenil)-1,3-dihidroizobenzofuran
Suspenzija 5-hidroksimetil-1-(4-fluorofenil)-1.3-dihidroizobenzofurana (2 g, 8,2 mmol) u toluenu (10 mL) grijana je sve dok se krutina nije otopila. Zatim je zagrijavanje zaustavljeno. Dodan je tionil bromid (2,2 g, 10,6 mmol) i ta je mješavina miješana 1 sat. Dodana je silicija (25 g), nakon čega je mješavina profiltrirana, a ostatak ispran s 1:1 v/v otopinom etil acetata i heptana. Filtrat je uparen kako bi se dobio naslovni spoj u obliku crveno-narančastog ulja (2,6 g, 90%). 1H NMR (d6-DMSO): δ 4,72 (s, 1H); 5,11 (d, 1H); 5,28 (d, 1H); 6,17 (s, 1H); 7,04 (d, 1H); 7,17 (t, 2H); 7,33 (d, 1H); 7,38 (dd, 2H); 7,45 (s, 1H).
Primjer 7
5-Aminometil-1-(4-fluorofenil)-1,3-dihidroizobenzofuran
Suspenzija 5-bromometil-1-(4-fluorofenil)-1,3-dihidroizobenzofurana (1,96 g, 6,4 mmol)
2 1⁄2 dana je miješana u tekućem redestiliranom amonijaku (200 mL) u atmosferi dušika/amonijaka na -33°C. Amonijak je ostavljen da se upari, a ostatak je miješan s mješavinom etil acetata i vodene otopine sumporne kiseline (2 M). Vodena faza je separirana i isprana eterom. Zatim je vodena faza pomoću vodene otopine amonijevog hidroksida (25% w/v) zalužena na pH >9 i ekstrahirana s toluenom. Ekstrakti toluena osušeni su na bezvodnom magnezijevom sulfatu i upareni kako bi se dobio naslovni spoj u obliku žuto-narančastog ulja (0,63 g, 40%). 1H NMR (d6-DMSO): δ 3,71 (s, 2H); 5,09 (d, 1H); 5,25 (dd, 1H); 6,14 (s, 1H); 6,96 (d, 1H); 7,17 (t, 2H); 7,20 (d, 1H); 7,32 (s, 1H); 7,36 (dd, 2H).
Primjer 8
Citalopram
Tijekom miješanja otopine 5-aminometil-1-(3-dimetilaminopropil)-1-(4-fluorofenil)-1,3-dihidroizobenzofurana (0,5 g, 1,5 mmol) u diklorometanu (10 mL) u nju je dodana vodena otopina kalijevog bisulfata i natrijevog hidroksida (19 mL; 0,2 M u K2S2O8, 3,8 mmol; 0,4 M u NaOH, 7,6 mmol), a zatim vodena otopina nikaljnog sulfata (1,5 mL, 40 mM, 61 μmol). Ta je mješavina snažno miješana 4 dana, a potom profiltrirana kroz celit. Filtrat je podijeljen na vodenu otopinu sumporne kiseline (2M) i toluen. Vodeni sloj je separiran, a dodavanjem vodene otopine amonijaka (25% w/v) pH mješavine podešen je na >9. Otopina je ekstrahirana toluenom, a potonji ekstrakt toluena osušen je na magnezijevom sulfatu i uparen radi dobivanja slobodne baze citaloprama u obliku vrlo blijedožutog ulja (0,35 g, 70%).
Primjer 9
1-(4-Fluorofenil)-3-okso-1,3-dihidroizobenzofuran-5-karboksilna kiselina
Napravljena je suspenzija cinka (38 g, 0,58 mol) u octenoj kiselini (400 mL). Mješavina je zagrijana na 60°C. U porcijama od po 5 grama dodan je 2,4-dikarboksi-4'-fluoro-benzofenon (21 g, 0,075 mol). Nakon tog dodavanja reakcijska mješavina je zagrijana na temperaturu refluksa i refluksirana 2 sata. Suspenzija je filtrirana dok je još bila vruća. Filtrat je dodan ledenoj vodi (1 kg) i filtriranjem je izoliran naslovni spoj. Iskorištenje 17,8 g (90%). 1H NMR (d6-DMSO): δ 6,84 (s, 1H); 7,17 (t, 2H); 7,43 (dd, 2H); 7,59 (d, 1H); 8,31 (d, 1H); 8,35 (s, 1H).

Claims (19)

1. Način priprave citaloprama naznačen time da sadrži reakciju spoja formule IV [image] s oksidirajućim agensom radi dobivanja citaloprama [image] koji se izolira kao baza ili njezina farmaceutski prihvatljiva sol.
2. Način prema patentnom zahtjevu 1, naznačen time da se intermedier formule IV pripravlja aktiviranjem alkohola formule VIII [image] pomoću supstituiranog sulfonata ili konverzijom alkohola u benzilski halid ili neki drugi aktivni derivat, nakon čega slijedi aminoliza radi stvaranja spoja formule IV [image]
3. Način prema patentnom zahtjevu 2, naznačen time da se intermedier formule IV pripravlja pomoću reakcije spoja formule VII [image] s reducirajućim agensom.
4. Način prema patentnom zahtjevu 3, naznačen time da se intermedier formule VII pripravlja alkilacijom spoja formule VI [image] opcionalno postepenom alkilacijom.
5. Način prema patentnom zahtjevu 4, naznačen time da se intermedier formule VI pripravlja pomoću reakcije spoja formule V [image] s alkoholom R-OH uz prisutnost dehidrirajućeg agensa.
6. Način prema patentnom zahtjevu 1, naznačen time da se intermedier formule IV pripravlja pomoću reakcije spoja formule X [image] s reducirajućim agensom nakon čega slijedi zatvaranje prstena radi stvaranja spoja formule IV [image]
7. Način prema patentnom zahtjevu 6, naznačen time da se intermedier formule X pripravlja alkilacijom spoja formule IX [image] opcionalno postepenom alkilacijom.
8. Način prema patentnom zahtjevu 1, naznačen time da se intermedier formule IX pripravlja pomoću reakcije spoja formule V [image] s dehidrirajućim agensom poput tionilklorida, nakon čega slijedi aminoliza dobivenog aktivnog derivata kiseline;
9. Način prema patentnom zahtjevu 1, naznačen time da se intermedier formule IV pripravlja pomoću reakcije spoja formule XII [image] s reducirajućim agensom, nakon čega slijedi zatvaranje prstena radi stvaranja spoja formule IV [image]
10. Način prema patentnom zahtjevu 9, naznačen time da se intermedier formule XII pripravlja alkilacijom spoja formule XI [image] opcionalno postepenom alkilacijom.
11. Način prema patentnom zahtjevu 10, naznačen time da se intermedier formule XI pripravlja konverzijom spoja formule V [image] u odgovarajući cijano supstituirani spoj.
12. Spoj naznačen time da ima formulu V [image]
13. Način priprave intermediera prema patentnom zahtjevu 12, naznačen time da sadržava reakciju zatvaranja prstena spoja formule XIII [image] s prikladnim reducirajućim agensom.
14. Način prema patentnom zahtjevu 13, naznačen time da je reducirajući agens Zn u kiselini, preferirano octenoj kiselini.
15. Način prema patentnom zahtjevu 1, naznačen time da se intermedier formule IV pripravlja alkilacijom spoja formule XVII [image] opcionalno postepenom alkilacijom radi stvaranja spoja formule IV [image]
16. Način prema patentnom zahtjevu 15, naznačen time da se intermedier formule XVII pripravlja aminolizom spoja formule XVI [image]
17. Način prema patentnom zahtjevu 16, naznačen time da se intermedier formule XVI pripravlja aktiviranjem alkohola formule XV [image] pomoću supstituiranog sulfonata ili konverzijom alkohola u benzilski halid ili neki drugi aktivni derivat.
18. Način prema patentnom zahtjevu 17, naznačen time da se intermedier formule XV pripravlja pomoću reakcije ketona formule XIII [image] s reducirajućim agensom, nakon čega slijedi zatvaranje prstena radi stvaranja spoja formule XV.
19. Antidepresivna farmaceutska smjesa naznačena time da sadrži citalopram proizveden postupkom prema bilo kojem od patentnih zahtjeva 1 - 11 i 13 - 18.
HRP20020881 2000-05-12 2002-11-08 Method for the preparation of citalopram HRP20020881A2 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DKPA200000783 2000-05-12
PCT/DK2001/000333 WO2001085712A1 (en) 2000-05-12 2001-05-10 Method for the preparation of citalopram

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HRP20020881A2 true HRP20020881A2 (en) 2004-12-31

Family

ID=8159493

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HRP20020881 HRP20020881A2 (en) 2000-05-12 2002-11-08 Method for the preparation of citalopram

Country Status (30)

Country Link
US (1) US6660873B2 (hr)
EP (1) EP1296970B1 (hr)
JP (1) JP2003532721A (hr)
CN (1) CN100422166C (hr)
AR (1) AR032455A1 (hr)
AT (1) ATE389645T1 (hr)
AU (2) AU5823901A (hr)
BG (1) BG65820B1 (hr)
BR (1) BR0110996A (hr)
CA (1) CA2408292C (hr)
CZ (1) CZ20024065A3 (hr)
DE (1) DE60133280T2 (hr)
DK (1) DK1296970T3 (hr)
EA (1) EA005674B1 (hr)
ES (1) ES2301541T3 (hr)
HK (1) HK1056171A1 (hr)
HR (1) HRP20020881A2 (hr)
HU (1) HUP0301942A2 (hr)
IL (2) IL152645A0 (hr)
IS (1) IS2586B (hr)
MX (1) MXPA02011125A (hr)
NO (1) NO327963B1 (hr)
NZ (1) NZ522475A (hr)
PL (1) PL358144A1 (hr)
PT (1) PT1296970E (hr)
SI (1) SI1296970T1 (hr)
SK (1) SK287035B6 (hr)
UA (1) UA72039C2 (hr)
WO (1) WO2001085712A1 (hr)
ZA (1) ZA200208973B (hr)

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2195554T5 (es) 1999-04-14 2010-02-02 H. Lundbeck A/S Metodo para la preparacion de citalopram.
US6310222B1 (en) * 1999-11-01 2001-10-30 Sumika Fine Chemicals Co., Ltd. Production method of 5-phthalancarbonitrile compound, intermediate therefor and production method of the intermediate
US6433196B1 (en) 2000-02-17 2002-08-13 Sumika Fine Chemicals Co., Ltd. Production method of citalopram, intermediate therefor and production method of the intermediate
NL1017417C1 (nl) 2000-03-03 2001-03-16 Lundbeck & Co As H Werkwijze voor de bereiding van Citalopram.
JP2003527385A (ja) 2000-03-13 2003-09-16 ハー・ルンドベック・アクチエゼルスカベット ５−置換された１−（４−フルオロフェニル）−１，３−ジヒドロイソベンゾフランの段階的アルキル化法
NL1017500C1 (nl) 2000-03-13 2001-04-26 Lundbeck & Co As H Werkwijze voor de bereiding van Citalopram.
AR032455A1 (es) 2000-05-12 2003-11-12 Lundbeck & Co As H Metodo para la preparacion de citalopram, un intermediario empleado en el metodo, un metodo para la preparacion del intermediario empleado en el metodo y composicion farmaceutica antidepresiva
IN192057B (hr) * 2001-07-19 2004-02-14 Ranbaxy Lab Ltd
AU2003223105A1 (en) * 2003-03-24 2004-10-18 Hetero Drugs Limited Novel crystalline forms of (s)-citalopram oxalate
AU2003278409A1 (en) * 2003-10-28 2005-05-19 Krishnaji Upadhye Bhargav Improved process for the manufacture of citalopram hydrobromide
US20050143350A1 (en) * 2003-11-19 2005-06-30 Seed John C. Combination drug therapy to treat obesity
DE05815687T1 (de) 2004-08-23 2007-10-18 Sun Pharmaceutical Industries Ltd. Verfahren zur herstellung von citalopram und enantiomeren

Family Cites Families (40)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1143702A (hr) 1965-03-18
GB1526331A (en) * 1976-01-14 1978-09-27 Kefalas As Phthalanes
GB8419963D0 (en) 1984-08-06 1984-09-12 Lundbeck & Co As H Intermediate compound and method
GB8814057D0 (en) 1988-06-14 1988-07-20 Lundbeck & Co As H New enantiomers & their isolation
US5296507A (en) 1990-09-06 1994-03-22 H.Lundbeck A/S Treatment of cerbrovascular disorders
DE19626659A1 (de) 1996-07-03 1998-01-08 Basf Ag Verfahren zur Herstellung von Phthaliden
DE19627697A1 (de) 1996-07-10 1998-01-15 Basf Ag Verfahren zur Herstellung von Phthaliden
DK1015416T3 (da) 1997-07-08 2001-11-05 Lundbeck & Co As H Fremgangsmåde til fremstilling af citalopram
UA62985C2 (en) * 1997-11-10 2004-01-15 Lunnbeck As H A method for the preparation of citalopram
JP3813820B2 (ja) * 1997-11-11 2006-08-23 ハー・ルンドベック・アクチエゼルスカベット シタロプラムの製造方法
EA002977B1 (ru) 1998-10-20 2002-12-26 Х.Лундбекк А/С Способ получения циталопрама
PT1140886E (pt) 1998-12-23 2003-08-29 Lundbeck & Co As H Metodo para a preparacao de 5- cianoftalida
AR022329A1 (es) 1999-01-29 2002-09-04 Lundbeck & Co As H Metodo para la preparacion de 5-cianoftalida
ES2195554T5 (es) 1999-04-14 2010-02-02 H. Lundbeck A/S Metodo para la preparacion de citalopram.
ITMI991581A1 (it) 1999-06-25 2001-01-15 Lundbeck & Co As H Metodo per la preparazione di citalopram
ITMI991579A1 (it) 1999-06-25 2001-01-15 Lundbeck & Co As H Metodo per la preparazione di citalopram
ITMI991486A1 (it) 1999-07-06 2001-01-06 Vis Farmaceutici S P A Processo per la sintesi di citalopram
ES2169709A1 (es) 1999-10-25 2002-07-01 Lundbeck & Co As H Metodo para la preparacion de citalopram
AR026063A1 (es) 1999-11-01 2002-12-26 Lundbeck & Co As H Metodo para la preparacion de 5-carboxiftalida.
US6310222B1 (en) 1999-11-01 2001-10-30 Sumika Fine Chemicals Co., Ltd. Production method of 5-phthalancarbonitrile compound, intermediate therefor and production method of the intermediate
AU778751B2 (en) 1999-12-28 2004-12-16 H. Lundbeck A/S Method for the preparation of citalopram
ATE253568T1 (de) 1999-12-30 2003-11-15 Lundbeck & Co As H Verfahren zur herstellung von citalopram
WO2001051477A1 (en) 2000-01-14 2001-07-19 H. Lundbeck A/S Method for the preparation of 5-cyanophthalide
IT1317729B1 (it) 2000-01-18 2003-07-15 Norpharma S P A Procedimento per la preparazione della 5-carbossiftalide.
US6433196B1 (en) 2000-02-17 2002-08-13 Sumika Fine Chemicals Co., Ltd. Production method of citalopram, intermediate therefor and production method of the intermediate
FR2805812A1 (fr) 2000-02-24 2001-09-07 Lundbeck & Co As H Procede de preparation du citalopram
IES20010143A2 (en) 2000-02-24 2001-07-25 Lundbeck & Co As H Method for the preparation of citalopram
NL1017417C1 (nl) 2000-03-03 2001-03-16 Lundbeck & Co As H Werkwijze voor de bereiding van Citalopram.
GB0005477D0 (en) 2000-03-07 2000-04-26 Resolution Chemicals Limited Process for the preparation of citalopram
NL1017500C1 (nl) 2000-03-13 2001-04-26 Lundbeck & Co As H Werkwijze voor de bereiding van Citalopram.
GB2357762B (en) 2000-03-13 2002-01-30 Lundbeck & Co As H Crystalline base of citalopram
JP2003527385A (ja) 2000-03-13 2003-09-16 ハー・ルンドベック・アクチエゼルスカベット ５−置換された１−（４−フルオロフェニル）−１，３−ジヒドロイソベンゾフランの段階的アルキル化法
PL360110A1 (en) 2000-03-13 2004-09-06 H.Lundbeck A/S Method for the preparation of citalopram
PL360107A1 (en) 2000-03-14 2004-09-06 H.Lundbeck A/S Method for the preparation of citalopram
CZ20023406A3 (cs) 2000-03-16 2003-01-15 H. Lundbeck A/S Způsob výroby 5-kyano-1-(4-fluorfenyl)-1,3-dihydroisobenzofuranu
AR032455A1 (es) 2000-05-12 2003-11-12 Lundbeck & Co As H Metodo para la preparacion de citalopram, un intermediario empleado en el metodo, un metodo para la preparacion del intermediario empleado en el metodo y composicion farmaceutica antidepresiva
IL148525A0 (en) 2000-07-06 2002-09-12 Lundbeck & Co As H Method for the preparation of citalopram
IL144817A0 (en) 2000-08-18 2002-06-30 Lundbeck & Co As H Method for the preparation of citalopram
CA2360303C (en) 2000-12-22 2003-08-12 Marco Villa Process for the preparation of pure citalopram
EP1181272B1 (en) 2000-12-28 2002-08-28 H. Lundbeck A/S Process for the preparation of pure citalopram

Also Published As

Publication number Publication date
AR032455A1 (es) 2003-11-12
EP1296970A1 (en) 2003-04-02
NO20025423L (no) 2002-11-12
BG107349A (bg) 2003-09-30
MXPA02011125A (es) 2003-03-10
ES2301541T3 (es) 2008-07-01
SI1296970T1 (sl) 2008-08-31
CN100422166C (zh) 2008-10-01
CA2408292A1 (en) 2001-11-15
HK1056171A1 (en) 2004-02-06
NZ522475A (en) 2004-09-24
EA005674B1 (ru) 2005-04-28
BR0110996A (pt) 2003-03-18
NO327963B1 (no) 2009-10-26
JP2003532721A (ja) 2003-11-05
EP1296970B1 (en) 2008-03-19
EA200201211A1 (ru) 2003-04-24
SK287035B6 (sk) 2009-10-07
DE60133280T2 (de) 2009-04-16
UA72039C2 (en) 2005-01-17
CA2408292C (en) 2009-11-10
IL152645A (en) 2009-12-24
CN1441795A (zh) 2003-09-10
ATE389645T1 (de) 2008-04-15
IS6605A (is) 2002-10-31
ZA200208973B (en) 2003-11-05
IS2586B (is) 2010-02-15
WO2001085712A1 (en) 2001-11-15
US20030134895A1 (en) 2003-07-17
SK17542002A3 (sk) 2003-04-01
PT1296970E (pt) 2008-06-11
HUP0301942A2 (hu) 2003-09-29
AU2001258239B2 (en) 2005-12-08
CZ20024065A3 (cs) 2003-03-12
DK1296970T3 (da) 2008-07-14
AU5823901A (en) 2001-11-20
BG65820B1 (bg) 2010-01-29
NO20025423D0 (no) 2002-11-12
DE60133280D1 (de) 2008-04-30
IL152645A0 (en) 2003-06-24
PL358144A1 (en) 2004-08-09
US6660873B2 (en) 2003-12-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP3813820B2 (ja) シタロプラムの製造方法
FI108538B (fi) Menetelmä sitalopraamin valmistamiseksi
JP3447267B2 (ja) シタロプラムの製造方法
HRP20020756A2 (en) Crystalline base of citalopram
ITMI991580A1 (it) Metodo per la preparazione di citalopram
HRP20020743A2 (en) Method for the preparation of citalopram
UA72340C2 (uk) Спосіб одержання циталопраму
HRP20020881A2 (en) Method for the preparation of citalopram
HRP20020757A2 (en) Method for the preparation of 5-cyano-1-(4-fluorophenyl)-1,3-dihydroisobenzofurans
SK9282002A3 (en) Method for the preparation of citalopram, pharmaceutical composition comprising same and intermediates
AU2001258239A1 (en) Method for the preparation of citalopram
HRP20020633A2 (en) Method for the preparation of citalopram
HRP20020744A2 (en) Method for the preparation of citalopram
HRP20020758A2 (en) Stepwise alkylation of 5-substituted 1-(4-fluorophenyl)-1,3-dihydroisobenzofurans
HRP20020741A2 (en) Method for the preparation of citalopram
KR100821912B1 (ko) 시탈로프람의 제조 방법
ZA200107956B (en) Method for the preparation of citalopram.

Legal Events

Date Code Title Description
A1OB Publication of a patent application
OBST Application withdrawn
ODRP Renewal fee for the maintenance of a patent

Payment date: 20090505

Year of fee payment: 9