MXPA02011125A

MXPA02011125A - Metodo para la preparacion de citalopram.

Info

Publication number: MXPA02011125A
Application number: MXPA02011125A
Authority: MX
Inventors: Hans Petersen
Original assignee: Lundbeck & Co As H
Priority date: 2000-05-12
Filing date: 2001-05-10
Publication date: 2003-03-10
Also published as: SK17542002A3; AU5823901A; BG107349A; ES2301541T3; IS6605A; SK287035B6; ATE389645T1; JP2003532721A; IS2586B; EP1296970B1; PL358144A1; UA72039C2; NO327963B1; NO20025423L; HK1056171A1; PT1296970E; HRP20020881A2; CA2408292A1; HUP0301942A2; IL152645A0

Abstract

Un metodo para la preparacion de citalopram que comprende la reaccion de un compuesto de la Formula 5-aminometil-1- 3-dimetilamino-propil)-1-(4-fluoro-fenil)-1,3-dihidro-isobenzofurano con un agente oxidante para preparar citalopram.

Description

MÉTODO PARA LA PREPARACIÓN DE CITALOPRAM La presente invención se refiere a un método para la preparación de la conocida droga antidepresiva, citalopram, 1- [3- (dimetilamino) propil] -1- (4-fluorofenil) -1, 3-dihidro-5-isobenzofurancarbonitrilo . Antecedentes de la Invención El citalopram es una conocida droga antidepresiva que se encuentra en el mercado desde hace algunos años y tiene la siguiente estructura: Fórmula I Es un inhibidor de recaptación de serotonina (5-hidroxitriptamina; 5-HT) que actúa en forma central, por lo que, en concordancia, tiene actividades antidepresivas. La actividad antidepresiva del compuesto se ha mencionado en varias publicaciones, por ejemplo, J. Hyttel, Prog. Neuro-Psychopharmacol . & Biol . Psychia t . , 1992, 6, 277-295 y A. Gravem, Acta Psychia tr. Scand. , 1987, 75, 478-486. El compuesto se describió, además, para mostrar sus efectos en el tratamiento de la demencia y los trastornos cerebrovasculares, EP-A 474580. El citalopram se describió por primera vez en la DE 2.657.271, correspondiente a la Patente de los Estados Unidos 4.139.193. Esta publicación de patente describe la preparación de citalopram por medio de un método y define un método adicional que puede utilizarse para preparar citalopram. De acuerdo con el proceso descrito, el correspondiente 1- (4-fluorofenil) -1, 3-dihidro-5-isobenzofurancarbonitrilo se somete a reacción con cloruro de 3-(N,N-dimetilamino) propilo en presencia de metilsulfinilmetida como agente de condensación. El material inicial se preparó a partir del correspondiente derivado de 5-bromo por medio de su reacción con cianuro cuproso. De acuerdo con el método, que sólo se define en términos generales, el citalopram puede obtenerse por medio del cierre del anillo del compuesto: Fórmula II en presencia de un agente deshidratante y el posterior intercambio del grupo 5-bromo con cianuro cuproso. El material inicial de la Fórmula II se obtiene de 5-bromoftaluro por medio de dos reacciones de Grignard sucesivas, es decir, con magnesio cloruro de 4-fluorofenilo y magnesio cloruro de N, -dimetilaminopropilo, respectivamente. Un método nuevo y sorprendente y un intermediario para la preparación del citalopram se describieron en la Patente de los Estados Unidos No. 4.650.884 de acuerdo a la cual el intermediario de la fórmula Fórmula III se somete a una reacción de cierre del anillo por deshidratación con un ácido sulfúrico fuerte con el fin de obtener citalopram. El intermediario de la Fórmula III se preparó con 5-cianoftaluro por medio de dos reacciones de Grignard sucesivas, es decir, con magnesio halogenuro de 4-fluorofenilo y magnesio halogenuro de N,N-dimetilaminopropilo, respectivamente . Otros procesos se describen en las solicitudes de patente Internacionales Nos. WO 98019511, WO 98019512 y WO 98019513. La WO 98019512 y WO 98019513 se refieren a métodos en los cuales se somete un 5-amino-, 5-carboxi- o 5- (sec. aminocarbonil) ftaluro a dos reacciones de Grignard sucesivas, al cierre del anillo y a la conversión del derivado de 1, 3-dihidroisobenzofurano resultante en el correspondiente compuesto 5-ciano, es decir, citalopram. La solicitud de patente Internacional No. WO 98019511 describe un proceso para la fabricación de citalopram en el cual se somete un compuesto de (4-sustituido-2-hidroximetilfenil-(4-fluorofenil) etanol a cierre del anillo y el l-(4-fluorofenil) -1, 3-dihidrobenzofurano 5-sustituido resultante se convierte en el correspondiente derivado 5-ciano que se alquila con un (3-dimetilamino) propilalogenuro, con el fin de obtener citalopram. Finalmente, los métodos para preparar los enantiómeros individuales de citalopram se describen en la Patente de los Estados Unidos No. 4.943.590, de la cual se desprende también que el cierre del anillo del intermediario de la Fórmula III puede realizarse a través de un éster lábil con una base. Ahora se ha encontrado, en forma sorprendente, que el citalopram puede fabricarse por medio de un procedimiento nuevo, favorable y seguro que utiliza materiales iniciales convenientes . Breve Descripción de la Invención De acuerdo con lo expuesto, la presente invención se refiere a un método nuevo para la preparación de citalopram que comprende la reacción de un compuesto de la Fórmula IV Fórmula IV con un agente oxidante apropiado como cobre (I) y 02; o NiS04 y K2S302 para obtener citalopram.

Fórmula I que se aisla como la base o una de sus sales aceptables para uso farmacéutico. En otro aspecto, la invención se refiere a métodos para preparar los intermediarios de la Fórmula IV. Aún en otro aspecto, la invención se refiere a una composición farmacéutica antidepresiva que comprende citalopram como base o cualquiera de sus sales convenientes fabricadas por medio del proceso de la invención. Además, de acuerdo con la invención, los compuestos de la Fórmula IV pueden prepararse por medio de diferentes métodos. Uno de estos métodos incluye los siguientes pasos: Se somete a reacción 6-carboxi-3- (4-fluorofenil) ftaluro con un alcohol, R-OH, en el cual R es, con preferencia, un alquilo inferior, con mayor preferencia Me, en presencia de un agente deshidratante, con preferencia, S0C12. El compuesto resultante de la Fórmula VI se alquila con en la cual X es un grupo saliente en presencia de una base apropiada. X es, con preferencia, halógeno o sulfonato. En forma opcional, la reacción de alquilación es una alquilación que se realiza por pasos. En este caso, el compuesto resultante de la Fórmula VI se alquila con un compuesto que tiene la fórmula en la cual X' es un grupo saliente apropiado y R' es -CH2-0-Pg, -CH2-NPg1Pg2, -CO-N(CH3)2, -CHÍOR1) (OR2) , -C(OR4) (OR5) (OR6) o -COOR3, en las cuales Pg es un grupo protector para un grupo alcohólico, Pgx y Pg2 son grupos de protección para un grupo amino, R1 y R2 son grupos alquilo, o R1 y R2 juntos forman una cadena de 2 a 4 átomos de carbono y R3, R4, R5 y R6 son alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, o aralquilo; para formar un compuesto de la Fórmula XVIII Fórmula XVIII en la cual R' es como se lo definió con anterioridad; seguido de la conversión del grupo R' en un grupo dimetilaminometilo . El compuesto resultante de la Fórmula VII se somete a reacción con un agente reductor como LiAIH4, Red-Al, A1H3 o formas activadas de NaBH4, por ejemplo, NaBH4, Me2S04; NaBH4, I2; NaBH4, BF3; Et20; o B3H6; seguido del tratamiento con ácido u otro agente deshidratante para realizar el cierre del anillo para formar el compuesto de la fórmula VIII. El alcohol de la Fórmula VIII se activa en forma conveniente por cloruro de tosilo, o cloruro de mesilo para formar el correspondiente sulfonato sustituido; o el alcohol se convierte en el correspondiente haluro bencílico. Esta conversión se realiza, con preferencia con SOBr2 o S0C12. El correspondiente sulfonato o haluro se convierte, a la vez, en forma directa en el compuesto de la Fórmula IV por medio de la reacción con amonia líquida; o por reacción con una sal metálica de ftalimida, con preferencia ftalamida de potasio seguido del tratamiento con NH2NH2, o por el tratamiento con una amina en un alcohol, es decir, R8NH2/R9-0H, en la cual R8 y R9 son alquilo inferior, con preferencia metilo o etilo, por ejemplo metilamina en etanol; o por una reacción con azida de metal, MN3, donde M es, con preferencia, Na o K; seguido del tratamiento con un agente reductor con una azida metálica como Pd/C y H2 o una fuente de hidrato como LiAIH4 o NaBH4, o una de sus formas activadas. Otro método para preparar el compuesto de la Fórmula IV incluye los siguientes pasos: Se somete a reacción en forma conveniente ß-carboxi-3-(4-fluorofenil) ftaluro con un agente deshidratante como cloruro de tionilo, seguido de aminólisis del derivado ácido activado resultante. El compuesto resultante de la Fórmula IX se alquila con en la cual X es un grupo saliente en presencia de una base apropiada. X es, con preferencia, halógeno o sulfonato. En forma opcional, la reacción de alquilación es una alquilación en varios pasos análoga a la alquilación en varios pasos que se describió anteriormente. El compuesto resultante de la Fórmula X se somete a reacción con un agente reductor como LiAIH4, Red-Al, A1H3 o formas activadas de NaBH4, por ejemplo, NaBH4, Me2S04; NaBH4, I2; NaBH4, BF3; Et20; o B3H6; seguido del tratamiento con ácido u otro agente deshidratante para realizar el cierre del anillo para formar el compuesto de la fórmula IV. De acuerdo con un tercer método para preparar el compuesto de la Fórmula IV, se prepara el correspondiente derivado sustituido por 6-ciano del 6-carboxi-3- (4-fluorofenil) ftaluro.

El derivado carboxi se somete a reacción con S0C12 seguido del tratamiento con amonia y, finalmente, un agente deshidratante como S0C12 para preparar el derivado ciano de la Fórmula XI; o se somete a reacción con un alcohol R-OH en presencia de ácido seguido por el tratamiento con amonia y, finalmente, se somete a reacción con SOCl2; o se somete a reacción en un proceso en un solo recipiente como S02(NH2)2, S0C12 y sulfolano, o con terburilamina, un agente deshidratante como POCl3 y un solvente apropiado, como tolueno. El compuesto resultante de la Fórmula XI se alquila con en la cual X es un grupo saliente en presencia de una base apropiada. X es, con preferencia, halógeno o sulfonato. En forma opcional, la reacción de alquilación es una alquilación en varios pasos análoga a la alquilación en varios pasos que se describió anteriormente. El compuesto resultante de la Fórmula XII se somete a reacción con un agente reductor como LiAIH4, Red-Al, A1H3 o formas activadas de NaBH4, por ejemplo, NaBH4, Me2S04; NaBH4, I2; NaBH4, BF3; Et20; o B3H6; seguido del tratamiento con ácido u otro agente deshidratante para realizar el cierre del anillo para formar el compuesto de la fórmula IV. Otras condiciones de reacción, solventes, etc. para las reacciones que se describen anteriormente, son condiciones convencionales para dichas reacciones y una persona con experiencia en el arte puede determinarlas ampliamente . En otro aspecto, la presente invención suministra el novedoso intermediario de la Fórmula V. En un aspecto adicional, la invención se refiere a métodos para preparar el intermediario de la Fórmula V. A continuación se ilustra un proceso con varios pasos para preparar el intermediario de la Fórmula V: Se someten a reacción m-xileno y cloruro de p-fluorobenzoilo, que son compuestos disponibles en el mercado en presencia de A1C13, para obtener el compuesto de la Fórmula XIV. Este compuesto se oxida con permanganato, con preferencia Kmn04, o NaMn04, con lo que se produce el compuesto resultante de la fórmula XIII, que finalmente se somete a reacción en forma conveniente con Zn en ácido, con preferencia, ácido acético. En forma alternativa, el compuesto de la Fórmula IV se prepara a partir del compuesto de la Fórmula XIII por medio del siguiente proceso de varios pasos: Se somete a reacción el compuesto de la Fórmula XIII con un agente reductor como LiAIH, Red-Al, A1H3 o formas activadas de NaBH4, por ejemplo, NaBH4, Me2S04; NaBH4, I2; NaBH4, BF3; Et20; o B3H6; seguido del tratamiento con ácido u otro agente deshidratante para realizar el cierre del anillo para formar el compuesto de la fórmula XV. El alcohol de la Fórmula XV se activa en forma conveniente por cloruro de tosilo, o cloruro de mesilo para formar el correspondiente sulfonato sustituido; o el alcohol se convierte en el correspondiente haluro bencílico. Esta conversión se realiza, con preferencia con S0Br2 o S0C12. El correspondiente sulfonato o haluro se convierte, a la vez, en forma directa en el compuesto de la Fórmula XVII por medio de la reacción con amonia líquida; o por reacción con una sal metálica de ftalimida, con preferencia ftalamida de potasio seguido del tratamiento con NH2NH2, o por el tratamiento con una amina en un alcohol, es decir, R8NH2/R9-0H, en la cual R8 y R9 son alquilo inferior, con preferencia metilo o etilo, por ejemplo metilamina en etanol; o por una reacción con azida de metal, MN3, donde M es, con preferencia, Na o K; seguido del tratamiento con un agente reductor con una azida metálica como Pd/C y H2 o una fuente de hidrato como LiAIH4 o NaBH4, o una de sus formas activadas. El compuesto resultante de la Fórmula XVII se alquila con en la cual X es un grupo saliente en presencia de una base apropiada. X es, con preferencia, halógeno o sulfonato. En forma opcional, la reacción de alquilación es una alquilación en varios pasos análoga a la alquilación en varios pasos que se describió anteriormente. En forma opcional, los pasos de alquilación y la conversión del derivado de ciano se encuentran en orden opuesto de modo que la conversión en el derivado de ciano se realiza antes de la alquilación. En la totalidad de la memoria descriptiva y las reivindicaciones, los términos alquilo inferior o alquilo de C1_6 se refieren a un grupo alquilo ramificado o no ramificado que tiene de uno a seis átomos de carbono IX) inclusive, como metilo, etilo, 1-propilo, 2-propilo, 1- butilo, 2-butilo, 2-metilo-2-propilo, 2, 2-dimetil-l-etilo y 2-metil-l-propilo. De un modo similar, el alquenilo y el alquinilo, respectivamente, designan grupos que tienen de dos a seis 15 átomos de carbono, que incluyen un enlace doble y un enlace triple, respectivamente, como etenilo, propenilo, butenilo, etinilo, propinilo, y butinilo. El término arilo se refiere a un grupo aromático carboxílico mono o bicíclico, como fenilo y naftilo, en 20 particular, fenilo. El término aralquilo se refiere a un arilo-alquilo, en el cual arilo y alquilo se definieron con anterioridad. Halógeno significa cloro, bromo o yodo. El compuesto de la Fórmula general I puede utilizarse 25 como base libre o como una de sus sales de adición acida aceptables para uso farmacéutico. Como sales de adición acida, se pueden usar las sales formadas con ácidos orgánicos o inorgánicos. Sirven de ejemplo para dichas sales aquellas con ácidos maleico, fumárico, benzoico, ascórbico, succínico, oxálico, bismetilensalicílico, metansulfónico, etandisulfónico, acético, propiónico, tartárico, salicílico, cítrico, glucónico, láctico, málico, mandélico, cinámico, citracónico, aspártico, esteárico, palmítico, itacónico, glicólico, p-aminobenzoico, glutámico, bencensulfónico y teofilinacético, como también las 8-haloteofilinas, por ejemplo 8-bromoteofilina. Sirven de ejemplo como sales inorgánicas aquellas con ácidos clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, sulfámico, fosfórico y nítrico. Las sales de adición acida de los compuestos pueden prepararse a través de métodos conocidos en el arte. La base se somete a reacción con la cantidad calculada de ácido en un solvente miscible en agua, como acetona o etanol, con el posterior aislamiento de la sal por medio de concentración y frío, o con un exceso del ácido en un solvente no miscible en agua, como éter etílico, acetato de etilo o diclorometano, donde la sal se separa en forma espontánea. Las composiciones farmacéuticas de la invención pueden administrarse de cualquier modo apropiado y en cualquier forma apropiada, por ejemplo, administración oral en forma de comprimidos, cápsulas, polvos o jarabes, o por vía parenteral en forma de soluciones estériles usuales para inyección. Las formulaciones farmacéuticas de la invención pueden prepararse por medio de métodos convencionales en el arte. Por ejemplo, los comprimidos pueden prepararse por medio de la mezcla del ingrediente activo con adyuvantes comunes y/o diluyentes y la posterior compresión de la mezcla en una máquina convencional para formar comprimidos. Los ejemplos de adyuvantes o diluyentes comprenden: almidón de maíz, almidón de papa, talco, estearato de magnesio, gelatina, lactosa, gomas, y similares. Se puede utilizar cualquier otro adyuvante o colorantes, aroma, conservantes aditivos, etc. siempre que sean compatibles con los ingredientes activos. Las soluciones para inyección pueden prepararse por medio de la disolución del ingrediente activo y posibles aditivos en una parte del solvente para inyección, con preferencia, agua estéril, mediante el ajuste de la solución al volumen deseado, esterilización de la solución y relleno en ampollas o frascos ampolla apropiados. Se puede agregar cualquier aditivo apropiado utilizado convencionalmente en el arte, como agentes de tonicidad, conservantes, antioxidantes, etc.

Ejemplos La invención se ilustra en forma adicional por medio de los siguientes ejemplos. Ejemplo 1 5-aminometil -l - (3-dimetilamino-propil) -1 - (4-f luorofenil) -1 , 3-dihidro-isobenzo furano Se disolvió 1- (3-Dimetilamino-propil) -1- (4-fluorofenil) -3-oxo-l, 3-dihidro-isobenzofuran-5-carbonitrilo (5.4 g, 16.2 mmol) en THF anhidro (5 mL) y se diluyó con éter anhidro (50 mL) . Esta solución se agregó por goteo a una suspensión a reflujo de hidruro doble de litio y aluminio (2.5 g, 65 mmol) en éter anhidro 150 mL) durante 10-15 minutos, luego de lo cual se calentó la suspensión resultante a reflujo durante 4 horas adicionales. Se dejó enfriar la solución a temperatura ambiente, y se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se inactivo la reacción con un mínimo de agua, y la solución/suspensión resultante se secó en sulfato de magnesio anhidro. Se filtró la mezcla, y se lavó la torta sólida con THF. Los filtrados combinados se evaporaron para dar un aceite. El sólido se disolvió en tolueno (200 mL) y se agitó con una solución acuosa de ácido sulfúrico (10 ml, 70% v/v) durante 3 horas. Se diluyó la mezcla con agua, y se ajustó el pH hasta >9 por medio del agregado de solución acuosa de amonia (25% p/v) . Se separó el tolueno, y se extrajo la fase acuosa con tolueno adicional. Los extractos de tolueno combinados se secaron en sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se evaporaron para dar el compuesto del título como un aceite de color amarillo (4.4 g, 84%). XH NMR (CDC13) : d 1.25-1.40 (m, ÍH) , 1.49-1.55 (m, ÍH) , 2.11 (ddd, 1H) , 2.13 (t, 3H) , 2.15 (ddd, 1H) , 2.21 (t, 2H) , 3.85 (s, 2H), 5.11 (d, ÍH) , 5.14 (d, 1H) , 6.96 (t, 2H) , 7.15 (s, ÍH) , 7.21 (d, 1H) , 7.22 (d, ÍH) , 7.45 (dd, 2H) . Ejemplo 2 Citalopram, HBr Una mezcla de 5-aminometil-l- (3-dimetilamino-propil) -1- (4-fluoro-fenil) -1.3-dihidro-isobenzofurano (10 g, 30 mmol) y tamices moleculares 5Á (24 g) en piridina (150 mL) se agitó a 60°C en una atmósfera de oxígeno. Se agregó cloruro de cobre (I) (1.8 g, 1.8 mmol) y se agitó la mezcla durante 3 horas. Se agregó un adicional de cloruro de cobre (I) (1.8 g, 1.8 mmol), y se agitó la mezcla durante la noche. Se vertió la mezcla sobre hielo, y se ajustó el pH de la misma hasta >9 por medio del agregado de una solución acuosa , de amonia (25% p/v) . La solución se diluyó con tolueno, y se filtró. Se separó la fase orgánica, y la fase acuosa se lavó con tolueno adicional. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua, se secaron en sulfato de sodio anhidro y se evaporaron. Se trató el residuo con heptano y se evaporó para dar un aceite (11.1 g) . El aceite se disolvió en acetona y se trató con ácido bromhídrico acuoso (7 ml, 47% p/v) . Se evaporó la solución y se disolvió el residuo en iso-propanol (100 mL) . Se agitó la solución durante la noche. El precipitado resultante se filtró y se secó para dar sal de HBr de citalopram como un polvo de color blanco (8.2 g, 66%) . Se evaporó el filtrado, y el residuo oleoso se agitó con éter y se lo dejó reposar durante la noche. La filtración de la solución dio sal de HBr de citalopram adicional como un sólido de color marrón (1.7 g, 14%). XH NMR (d6-DMS0) : d 1.35-1.50 (m, ÍH) , 1.50-1.60 (m, 1H) , 2.25 (t, 2H) , 2.69 (s, 3H) , 3.00-3.10 ( , 2H) , 5.17 (d, ÍH), 5.25 (d, ÍH) , 7.18 (t, 2H) , 7.61 (dd, 2H) , 7.77 (d, ÍH), 7.82 (d, ÍH) , 7.83 (s, ÍH) , 9.27 (bs, ÍH) . Ejemplo 3 Éster metílico del ácido 1- (4-f luoro-fenil) -3-oxo-l , 3-dihidro-isobenzofuran-5 -carboxílico Se calentó una suspensión agitada de ácido l-(4-fluoro-fenil) -3-oxo-l, 3-dihidro-isobenzofuran-5-carboxílico (1 g, 3.7 mmol) en cloruro de tionilo (25 mL) a reflujo durante 25 minutos, tiempo durante el cual se disolvió el sólido. El cloruro de tionilo se evaporó y el residuo se disolvió en tolueno, y se evaporó nuevamente. El residuo se agitó en metanol (25 mL) durante la noche, tiempo durante el cual se formó un precipitado pesado. Se evaporó el solvente, y se dividió el residuo entre solución acuosa de amonia (25% p/v) y tolueno. Se separó la fase orgánica, se secó en sulfato de magnesio y se evaporó para dar el compuesto del título como un sólido de color blanco (0.97 g, 92%). XH NMR (d6-DMSO) : d 3.92 (s, 3H) , 6.85 (s, 1H) , 7.26 (t, 2H) , 7.42 (dd, 2H) , 7.61 (d, ÍH) , 8.31 (dd, ÍH) , 8.36 (s, 1H) . Ejemplo 4 Amida del ácido 1- (4-f 'luoro-fenil) -3-oxo-l , 3-dihidro-isobenzofuran-5 -carboxílico Se calentó una suspensión agitada de ácido l-(4-fluoro-fenil) -3-oxo-l, 3-dihidro-isobenzofuran-5-carboxílico (1 g, 3.7 mmol) en cloruro de tionilo (25 mL) a reflujo durante 25 minutos, tiempo durante el cual se disolvió el sólido. Luego se evaporó el cloruro de tionilo y se disolvió el residuo en tolueno, y se evaporó nuevamente. Se disolvió el residuo en tolueno (15 mL) y se trató con una solución de amonia en éter y se formó un precipitado. La mezcla se agitó durante la noche, se diluyó con tolueno y solución acuosa de amonia, y se filtró. El residuo se secó para dar el compuesto del título como un sólido de color blanco (0.80 g, 80%). H NMR (d6-DMS0) : d"6.81 (s, ÍH) , 7.25 (t, 2H) , 7.41 (dd, 2H) , 7.54 (d, ÍH) , 7.59 (bs, ÍH) , 8.24 (bs, ÍH), 8.24 (dd, 1H) , 8.42 (s, ÍH) . Ejemplo 5 1 - (4- fl uoro- fenil) -3-oxo-l , 3-dihidro-isobenzofuran -5-carbonitrilo Una suspensión de amida del ácido 1- (4-fluoro-fenil) -3-oxo-l, 3-dihidro-isobenzofuran-5-carboxílico (13.6 g, 0.05 mole) en cloruro de tionilo (40 mL) y DMF (0.25 mL) se calentó a reflujo durante 2 horas. Luego se evaporó el cloruro de tionilo, y se disolvió el residuo en IPA caliente (100 mL) . Al enfriar los cristales se formó el compuesto del título. Rendimiento: 7.8 g (62%). XH NMR (d6-DMSO) : d 6.87 (s, ÍH) , 7.26 (t, 2H) , 7.42 (dd, 2H) , 7.58 (d, ÍH) , 8.18 (dd, ÍH) , 8.48 (s, ÍH) . Ejemplo 6 5-Bromometil-l- (4- luoro- enil) -1 , 3 -dihidro- isobenzo fur ano Una suspensión de 5-hidroximetil-l- (4-fluoro-fenil) -1, 3-dihidro-isobenzofuran (2 g, 8.2 mmol) en tolueno (20 mL) se calentó hasta disolver el sólido. Luego se detuvo el calentamiento. Se agregó bromuro de tionilo (2.2 g, 10.6 mmol) , y se agitó la mezcla durante 1 h. Se agregó sílice (25 g) , y se filtró la mezcla, el residuo se lavó con una solución al 1:1 v/v de acetato de etilo y heptano. El filtrado se evaporó para dar el compuesto del título como un aceite de color rojo-naranja (2.6 g, 90%). 1H NMR (d6-DMSO) : d 4.72 (s, 2H) , 5.11 (d, ÍH) , 5.28 (d, ÍH) , 6.17 (s, ÍH) , 7.04 (d, ÍH) , 7.17 (t, 2H) , 7.33 (d, ÍH) , 7.38 (dd, 2H) , 7.45 (s, 1H) .

Ejemplo 7 5-Aminometil-l- (4-f luoro-fenil) -1 , 3-dihidro-isobenzo furano Una suspensión del 5-Bromometil-l- (4-fluoro-fenil) -1, 3-dihidro-isobenzofurano (1.96 g, 6.4 mmol) se agitó en amonia líquida re-destilada (200 mL) en nitrógeno/amonia a -33 °C durante 2^ días. Se dejó evaporar la amonia, y se agitó el residuo con una mezcla de acetato de etilo y ácido sulfúrico acuoso (2 M) . Se separó la fase acuosa y se lavó con éter. Se hizo básica la fase acuosa hasta un pH > 9 con el uso de una solución acuosa de hidróxido de amonio (25% p/v) , y se extrajo con tolueno. Los extractos de tolueno se secaron en sulfato de magnesio anhidro y se evaporaron para dar el compuesto del título como un aceite de color amarillo-naranja (0.63 g, 40%). XH NMR (d6-DMSO) : d 3.72 (s, 2H) , 5.09 (d, ÍH), 5.25 (dd, ÍH) , 6.14 (s, 1H9, 6.96 (d, ÍH) , 7.17 (t, 2H) , 7.20 (d, 1H) , 7.32 (s, ÍH) , 7.36 (dd, 2H) . Ejemplo 8 Citalopram A una solución agitada de 5-aminometil-l- (3-dimetilamino-propil) -1- ( 4-fluoro-fenil ) -1, 3-dihidro-isobenzofuran (0.5 g, 1.5 mmol) en diclorometano (10 mL) se agregó una solución acuosa de bisulfito de potasio e hidróxido de sodio (19 mL; 0.2 M en K2S208, 3.8 mmol; 0.4 M en NaOH, 7.6 mmol) seguido de una solución acuosa de sulfato de níquel (1.5 mL, 40 mM, 61 imol) . Se agitó la mezcla vigorosamente durante 4 días, y luego se filtró a través de celite. El filtrado se separó entre ácido sulfúrico acuoso (2 M) y tolueno. Se separó la fase acuosa, y el pH de la mezcla se ajustó a > 9 por el agregado de solución acuosa de amonia (25% p/v) . Se extrajo la solución con tolueno, y este último extracto de tolueno se secó en sulfato de magnesio anhidro y se evaporó para dar la base libre de citalopram como un aceite amarillo muy pálido (0.35 g, 70%) . Ejemplo 9 Ácido 1- (4-Fluoro-fenil) -3-oxo-l , 3-dihidro-isobenzofuran-5-carboxilico Se suspendió zinc (38 g, 0.59 mol) en ácido acético (400 L) . Se calentó la mezcla hasta 60°C. Se agregó 2.4-dicarboxi-4' -fluoro-benzofenona 821 g, 0.075 mol) en porciones de 5 gramos. Luego del agregado, la mezcla de reacción se calentó a temperatura de reflujo durante dos horas. La suspensión se filtró mientras aún estaba caliente. El filtrado se agregó a agua-hielo (1 kg) y se el compuesto del título se aisló por filtración. Rendimiento: 17.8 g (90%). tñ NMR (d6-DMSO) : d 6.84 (s, 1H9, 7.17 (t, 2H) , 7.43 (dd, 2H) , 7.59 (d, ÍH) , 8.31 (d, ÍH) , 8.35 (d, ÍH) .

Claims

REIVINDICACIONES

1. Un método para la preparación de citalopram que comprende la reacción de un compuesto de la Fórmula IV Fórmula IV con un agente oxidante, para obtener citalopram Fórmula I que se aisla como base o como una de sus sales aceptables para uso farmacéutico.

2. El método de la reivindicación 1, caracterizado porque el intermediario de la Fórmula IV se prepara por medio de la activación del alcohol de la Fórmula VIII Fórmula VIII mediante un sulfonato sustituido o la conversión del alcohol para obtener haluro bencílico u otro derivado activado, seguido de la aminólisis para formar el compuesto de la Fórmula IV Fórmula IV

3. El método de la reivindicación 2, caracterizado porque el intermediario de la Fórmula VIII se prepara por medio de la reacción del compuesto de la Fórmula VII Fórmula VII con un agente reductor.

4. El método de la reivindicación 3, caracterizado porque el intermediario de la Fórmula VII se prepara por medio de la alquilación del compuesto de la Fórmula VI Fórmula VI en forma opcional por medio de alquilación en varios pasos.

5. El método de la reivindicación 4, caracterizado porque el intermediario de la Fórmula VI se prepara por medio de la reacción del compuesto de la Fórmula V Fórmula V con un alcohol R-OH en presencia de un agente deshidratante .

6. El método de la reivindicación 1, caracterizado porque el intermediario de la Fórmula IV se prepara por medio de la reacción del compuesto de la Fórmula X Fórmula X con un agente reductor seguido del cierre del anillo para formar el compuesto de la fórmula IV Fórmula IV

7. El método de la reivindicación 6, caracterizado porque el intermediario de la Fórmula X se prepara por medio de la alquilación del compuesto de la Fórmula IX Fórmula IX en forma opcional por alquilación en varios pasos.

8. El método de la reivindicación 7, caracterizado porque el intermediario de la Fórmula IX se prepara por medio de la reacción del compuesto de la Fórmula V Fórmula V con un agente deshidratante como cloruro de tionilo, seguido por aminólisis del derivado ácido activado resultante.

9. El método de la reivindicación 1, caracterizado porque el intermediario de la Fórmula IV se prepara por medio de la reacción del compuesto de la Fórmula XII Fórmula XII con un agente reductor seguido del cierre del anillo para formar el compuesto de la Fórmula IV Fórmula IV

10. El método de la reivindicación 9, caracterizado porque el intermediario de la Fórmula XII se prepara por medio de la alquilación del compuesto de la Fórmula XI Fórmula XI en forma opcional por medio de alquilación en varios pasos.

11. El método de la reivindicación 10, caracterizado porque el intermediario de la Fórmula XI se prepara por medio de la conversión del compuesto de la Fórmula V Fórmula V en el correspondiente compuesto sustituido por ciano.

12. Un compuesto de la Fórmula V Fórmula V

13. Un método para la preparación de un intermediario de la reivindicación 12, que comprende una reacción de cierre del anillo de un compuesto de la Fórmula XIII

Fórmula XIII con un agente reductor apropiado. 14. El método de la reivindicación 13, en el cual el agente reductor es Zn en ácido, con preferencia, ácido acético.

15. El método de la reivindicación 1, caracterizado porque el intermediario de la Fórmula IV se prepara por medio de la alquilación del compuesto de la Fórmula XVII Fórmula XVII en forma opcional, por medio de alquilación en varios pasos, para formar el compuesto de la fórmula IV Fórmula IV

16. El método de la reivindicación 15, caracterizado porque el intermediario de la Fórmula XVII se prepara por medio de la aminólisis del compuesto de la Fórmula XVI Fórmula XVI

17. El método de la reivindicación 16, caracterizado porque el intermediario de la Fórmula XVI se prepara por medio de la activación del alcohol de la Fórmula XV Fórmula XV por medio de sulfonato sustituido o la conversión del alcohol en un haluro bencílico u otro derivado activado.

18. El método de la reivindicación 17, caracterizado porque el intermediario de la Fórmula XV se prepara por medio de la reacción de la cetona de la Fórmula XIII Fórmula XIII con un agente reductor seguido del cierre del anillo para formar el compuesto de la Fórmula XV.

19. Una composición farmacéutica antidepresiva que comprende citalopram fabricado por medio del proceso de cualquiera de las reivindicaciones 1-11 y 13-18.