UA72039C2 - A method for the preparation of citalopram - Google Patents
A method for the preparation of citalopram Download PDFInfo
- Publication number
- UA72039C2 UA72039C2 UA2002118821A UA2002118821A UA72039C2 UA 72039 C2 UA72039 C2 UA 72039C2 UA 2002118821 A UA2002118821 A UA 2002118821A UA 2002118821 A UA2002118821 A UA 2002118821A UA 72039 C2 UA72039 C2 UA 72039C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- formula
- compound
- differs
- intermediate compound
- interaction
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 38
- 229960001653 citalopram Drugs 0.000 title claims abstract description 26
- WSEQXVZVJXJVFP-HXUWFJFHSA-N (R)-citalopram Chemical compound C1([C@@]2(C3=CC=C(C=C3CO2)C#N)CCCN(C)C)=CC=C(F)C=C1 WSEQXVZVJXJVFP-HXUWFJFHSA-N 0.000 title claims abstract description 25
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title abstract description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 83
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 claims abstract description 3
- 230000003993 interaction Effects 0.000 claims description 22
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 claims description 21
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 claims description 17
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 16
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 15
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 claims description 13
- -1 benzyl halide Chemical class 0.000 claims description 12
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 claims description 12
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 9
- 239000012024 dehydrating agents Substances 0.000 claims description 9
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- MYLBTCQBKAKUTJ-UHFFFAOYSA-N 7-methyl-6,8-bis(methylsulfanyl)pyrrolo[1,2-a]pyrazine Chemical compound C1=CN=CC2=C(SC)C(C)=C(SC)N21 MYLBTCQBKAKUTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 238000007098 aminolysis reaction Methods 0.000 claims description 4
- 125000001273 sulfonato group Chemical class [O-]S(*)(=O)=O 0.000 claims description 4
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 claims 2
- 101800001775 Nuclear inclusion protein A Proteins 0.000 claims 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 claims 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 claims 1
- 238000012876 topography Methods 0.000 claims 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 abstract description 8
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 17
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 14
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 9
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 9
- WNZQDUSMALZDQF-UHFFFAOYSA-N 2-benzofuran-1(3H)-one Chemical compound C1=CC=C2C(=O)OCC2=C1 WNZQDUSMALZDQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 8
- 239000002585 base Substances 0.000 description 8
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N DMSO Substances CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 7
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 7
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 6
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 6
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical group [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 5
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 5
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 5
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 5
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 4
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- IGEKIFWYHHOBIB-UHFFFAOYSA-N 1-(4-fluorophenyl)-3-oxo-1h-2-benzofuran-5-carboxylic acid Chemical compound O1C(=O)C2=CC(C(=O)O)=CC=C2C1C1=CC=C(F)C=C1 IGEKIFWYHHOBIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ADGFGICBGFREFM-UHFFFAOYSA-N 3-[5-(aminomethyl)-1-(4-fluorophenyl)-3h-2-benzofuran-1-yl]-n,n-dimethylpropan-1-amine Chemical compound O1CC2=CC(CN)=CC=C2C1(CCCN(C)C)C1=CC=C(F)C=C1 ADGFGICBGFREFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000003747 Grignard reaction Methods 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 3
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 3
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 3
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 3
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 3
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 3
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 239000012485 toluene extract Substances 0.000 description 3
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 3
- OWQCIMGISJMQQQ-UHFFFAOYSA-N 5-(bromomethyl)-1-(4-fluorophenyl)-1,3-dihydro-2-benzofuran Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C1C2=CC=C(CBr)C=C2CO1 OWQCIMGISJMQQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 2
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- ORTQZVOHEJQUHG-UHFFFAOYSA-L copper(II) chloride Chemical compound Cl[Cu]Cl ORTQZVOHEJQUHG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- DOBRDRYODQBAMW-UHFFFAOYSA-N copper(i) cyanide Chemical compound [Cu+].N#[C-] DOBRDRYODQBAMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 2
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 2
- IVSZLXZYQVIEFR-UHFFFAOYSA-N m-xylene Chemical group CC1=CC=CC(C)=C1 IVSZLXZYQVIEFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000010502 orange oil Substances 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N phthalimide Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NC(=O)C2=C1 XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FYRHIOVKTDQVFC-UHFFFAOYSA-M potassium phthalimide Chemical compound [K+].C1=CC=C2C(=O)[N-]C(=O)C2=C1 FYRHIOVKTDQVFC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- YXCRMKYHFFMNPT-UHFFFAOYSA-N 1-(4-fluorophenyl)-1,3-dihydro-2-benzofuran-5-carbonitrile Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C1C2=CC=C(C#N)C=C2CO1 YXCRMKYHFFMNPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VVXGNGGTQDOLGK-UHFFFAOYSA-N 1-(4-fluorophenyl)-3-oxo-1h-2-benzofuran-5-carbonitrile Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C1C2=CC=C(C#N)C=C2C(=O)O1 VVXGNGGTQDOLGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TVZPFXMISWZNCC-UHFFFAOYSA-N 1-(4-fluorophenyl)-3-oxo-1h-2-benzofuran-5-carboxamide Chemical compound O1C(=O)C2=CC(C(=O)N)=CC=C2C1C1=CC=C(F)C=C1 TVZPFXMISWZNCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XEEGWTLAFIZLSF-UHFFFAOYSA-N 1-oxo-3h-2-benzofuran-5-carbonitrile Chemical compound N#CC1=CC=C2C(=O)OCC2=C1 XEEGWTLAFIZLSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMJNTFXCTXAXTC-UHFFFAOYSA-N 2,2-difluoro-1,3-benzodioxole-5-carbonitrile Chemical group C1=C(C#N)C=C2OC(F)(F)OC2=C1 VMJNTFXCTXAXTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JTNCEQNHURODLX-UHFFFAOYSA-N 2-phenylethanimidamide Chemical compound NC(=N)CC1=CC=CC=C1 JTNCEQNHURODLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZKLEJHVLCMVQR-UHFFFAOYSA-N 4-fluorobenzoyl chloride Chemical compound FC1=CC=C(C(Cl)=O)C=C1 CZKLEJHVLCMVQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUSPXLCLQIZFHL-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-3h-2-benzofuran-1-one Chemical compound BrC1=CC=C2C(=O)OCC2=C1 IUSPXLCLQIZFHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000144725 Amygdalus communis Species 0.000 description 1
- 235000011437 Amygdalus communis Nutrition 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000223760 Cinnamomum zeylanicum Species 0.000 description 1
- 229910021591 Copper(I) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910021592 Copper(II) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- VMQMZMRVKUZKQL-UHFFFAOYSA-N Cu+ Chemical compound [Cu+] VMQMZMRVKUZKQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 241000220225 Malus Species 0.000 description 1
- 235000011430 Malus pumila Nutrition 0.000 description 1
- 235000015103 Malus silvestris Nutrition 0.000 description 1
- 101100412856 Mus musculus Rhod gene Proteins 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical class O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124639 Selective inhibitor Drugs 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 101100242191 Tetraodon nigroviridis rho gene Proteins 0.000 description 1
- ULHAYYQQMCXNET-UHFFFAOYSA-N [1-(4-fluorophenyl)-1,3-dihydro-2-benzofuran-5-yl]methanamine Chemical compound O1CC2=CC(CN)=CC=C2C1C1=CC=C(F)C=C1 ULHAYYQQMCXNET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- POHDLHGSZNINFC-UHFFFAOYSA-N [1-(4-fluorophenyl)-1,3-dihydro-2-benzofuran-5-yl]methanol Chemical compound O1CC2=CC(CO)=CC=C2C1C1=CC=C(F)C=C1 POHDLHGSZNINFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ALIGTYPNWJPIKT-UHFFFAOYSA-M [Cl-].FC1=CC=C([Mg+])C=C1 Chemical compound [Cl-].FC1=CC=C([Mg+])C=C1 ALIGTYPNWJPIKT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000003158 alcohol group Chemical group 0.000 description 1
- 235000020224 almond Nutrition 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N benzyl chloride Chemical compound ClCC1=CC=CC=C1 KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940073608 benzyl chloride Drugs 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004369 butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 208000026106 cerebrovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017803 cinnamon Nutrition 0.000 description 1
- OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M copper(I) chloride Chemical compound [Cu]Cl OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- 125000006222 dimethylaminomethyl group Chemical group [H]C([H])([H])N(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 1
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- SNMVRZFUUCLYTO-UHFFFAOYSA-N n-propyl chloride Chemical compound CCCCl SNMVRZFUUCLYTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- LGQLOGILCSXPEA-UHFFFAOYSA-L nickel sulfate Chemical compound [Ni+2].[O-]S([O-])(=O)=O LGQLOGILCSXPEA-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000363 nickel(II) sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N palmitic acid group Chemical group C(CCCCCCCCCCCCCCC)(=O)O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SFLGSKRGOWRGBR-UHFFFAOYSA-N phthalane Chemical class C1=CC=C2COCC2=C1 SFLGSKRGOWRGBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000343 potassium bisulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 1
- 125000004368 propenyl group Chemical group C(=CC)* 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002568 propynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])[H] 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N sulfolane Chemical compound O=S1(=O)CCCC1 HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N tert-butylamine Chemical compound CC(C)(C)N YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HFRXJVQOXRXOPP-UHFFFAOYSA-N thionyl bromide Chemical compound BrS(Br)=O HFRXJVQOXRXOPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D307/87—Benzo [c] furans; Hydrogenated benzo [c] furans
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D307/87—Benzo [c] furans; Hydrogenated benzo [c] furans
- C07D307/88—Benzo [c] furans; Hydrogenated benzo [c] furans with one oxygen atom directly attached in position 1 or 3
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Furan Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Description
Опис винаходу
Цей винахід відноситься до способу одержання добре відомого антидепресивного лікарського засобу - 2 циталопраму, 1-ІЗ--диметиламіно)пропіл/|-1-(4-фторфеніл)-1,3-дигідро-5-ізобензофуранкарбонітрилу.
Циталопрам є добре відомим антидепресивним лікарським засобом, що є у продажу вже протягом декількох років і має наступну структуру:
Мо
Ме
М с Формула І
Е
Він є селективним, що впливає на центральну нервову систему, інгібітором зворотного захоплення серотоніну (5-гідрокситриптаміну; 5-НТ) і, відповідно, виявляє антидепресивну активність. Про антидепресивну активність даної сполуки повідомлялося в ряді публікацій, наприклад, 9. Нубеї, Ргод. Меиго-Рзуспорпагтасої. 8
ВіоІ. Рвуспіаї, 1982, 6, 277-295 та А. Сгамет, Ада Рзуспіаійг. Зсапа., 1987, 75, 478-486. Зазначену сполуку додатково розкрито у ЕР-А474580, де описується її дія при лікуванні деменції та цереброваскулярних порушень.
Циталопрам був уперше розкритий у ОЕ2657013, що відповідає 54136193. Зазначена патентна публікація описує одержання циталопраму одним із способів і надає у загальних рисах інший метод, який може використовуватися для одержання циталопраму.
Згідно з описаним способом відповідний 1-(4-фторфеніл)-1,3-дигідро-5-ізобензофуранкарбонітрил піддають реакції з 3-(М,М-диметиламіно)пропіл-хлоридом у присутності метилсульфінілметиду в якості конденсуючого сч ов агента.
Початковий матеріал одержують з відповідного 5-бромопохідного реакцією з ціанідом міді. (о)
У відповідності зі способом, який охарактеризований тільки в загальних рисах, циталопрам можна одержати циклізацією сполуки:
Ве Ф снІон (22) он щі со
З з
Формула Ії с 3о у присутності дегідратуючого агента та наступним обміном групи 5-бром з ціанідом міді(І). Вихідний в матеріал формули !І одержують з 5-бромфталіду двома послідовними реакціями Гріньяра, тобто з 4-фторфенілмагнійхлоридом і М,М-диметиламінопропілмагнійхлоридом, відповідно.
Новий і несподіваний спосіб одержання циталопраму та проміжну сполуку описано в патенті США Мо4650884, « згідно з яким проміжну сполуку формули с снІН З с ФІ он ці а, і Формула Ш
В. піддають реакції циклізації дегідратацією сильною сірчаною кислотою для одержання циталопраму. Проміжну іме) сполуку формули ІШ одержують з 5-ціанофталіду двома послідовними реакціями Гріньяра, тобто з о 4-хлорфенілмагній-галогенідом і М,М-диметиламінопропілмагнійгалогенідом, відповідно.
Подальші способи описані в міжнародних патентних публікаціях МоМоуу098019511, УУО98019512 і (95) М/098019513. МУО98019512 ії М/098019513 відносяться до способів, у яких 5-аміно-, 5-карбокси- або 5-(втор. с амінокарбоніл)фталід піддають двом послідовним реакціям Гріньяра, циклізації і перетворенню утвореного похідного 1,3-дигідроїзобензофурану у відповідну 5-ціаносполуку, тобто циталопрам. У міжнародній патентній публікації /МоуМ/098019511 описано спосіб одержання циталопраму, у якому сполуку (4-заміщений-2-гідроксиметилфеніл-(4-фторфеніл)метанол піддають циклізації й утворений 5-заміщений 1-(4-фторфеніл)-1,3-дигідроїзобензофуран перетворюють у відповідне 5-ціанопохідне, яке алкілують (Ф) (З-диметиламіно)пропілгалогенідом для одержання циталопраму. г Нарешті, способи одержання індивідуальних енантіомерів циталопраму описано в патенті СЩА Мо4943590, з якого також випливає, що циклізацію проміжної сполуки формули Ії можна проводити через лабільний складний во ефір основою.
Тепер несподівано було виявлено, що циталопрам можна виготовити новим зручним і безпечним способом з використанням загальноприйнятих вихідних матеріалів.
Відповідно до цього, цей винахід відноситься до нового способу одержання циталопраму, який містить взаємодію сполуки формули ЇМ б5
НМ
"Б
М.
І Фе
Формула І з придатним окиснювальним агентом, таким як мідь(І) і О5; або МізО, і КозЗоОв, з одержанням циталопраму у
Ж
-
Формула І
Е який виділяють у виді основи або його фармацевтично прийнятної солі.
В іншому аспекті винахід відноситься до способів одержання проміжної сполуки формули ІМ.
Ще в одному аспекті цей винахід відноситься до антидепресивної фармацевтичної композиції, яка містить циталопрам у виді основи або його будь-якої придатної солі, одержаної за способом винаходу.
Крім того, відповідно до винаходу, сполуку формули ІМ можна одержати різними способами.
Один з цих способів включає наступні стадії: о о о
Моос. воос. воос. 0» С бу сч о, Ом Ом о но о на фі М. фі АЖ Ф
З МИ 8 М і) б-карбокси-3-(4-фторфеніл)фталід піддають взаємодії зі спиртом К-ОН, де К являє собою, переважно, о нижчий алкіл, найбільш переважно, Ме, у присутності дегідратуючого агента, переважно, ОСІ». са
Утворену в результаті сполуку формули МІ алкілують м
Худ ии, де Х являє собою групу, що видаляється, у присутності придатної основи. Х, переважно, являє собою галоген « або сульфонат.
Реакція алкілування, необов'язково, є ступінчастим алкілуванням. У цьому випадку утворену сполуку - с формули МІ алкілують сполукою, що має формулу ч х .» ЗиИТтВ де Х являє собою придатну групу, що видаляється, і К' являє собою -СН 2-0-Ра, -СНО-МРа:Ра», 45. -СО-М(СНаз)», «СНО "ХО, -С(ОК ОВО) або СООКЗ, де Род являє собою захисну групу для спиртової ш- групи, Ра і Радо» є захисними групами для аміногрупи, В ї 2 являють собою алкільні групи або Б і 2? разом ко утворюють ланцюг з 2-4 атомів вуглецю, і 23, 27, 2? і 29 являють собою алкіл, алкеніл, алкініл, арил або аралкіл; з утворенням сполуки формули ХМІЇЇ о (в) о 50 воос.
Ф ІФ) іЧе) те
Формула ХУШ
ГФ) де К' має зазначені вище значення, з наступним перетворенням групи К' у диметиламінометильну групу. кю Утворену сполуку формули МІ! піддають взаємодії з відновлювальним агентом, таким як ГіА!Н у, червоний-АЇї, АІНз або активовані форми Мавн,, наприклад, Мавн;, Ме»5зО,; Мавн»,, Іо; Мавн,, ВЕз, ЕБО; або
ВоНе, з наступною обробкою кислотою або іншим дегідратуючим агентом для проведення циклізації з 60 утворенням сполуки формули МІЇЇ.
Спирт формули МІЇЇ придатним способом активують тозилхлоридом або мезилхлоридом з утворенням відповідного заміщеного сульфонату або спирт перетворюють у відповідний бензилгалогенід. Перетворення, переважно, проводять 5ОВГго або ЗОСІ».
Відповідний сульфонат або галогенід або перетворюють безпосередньо в сполуку формули ІМ шляхом бо взаємодії з рідким аміаком; або шляхом взаємодії із металевою сіллю фталіміду, переважно, фталімідом калію, з наступною обробкою МНоМН» або обробкою аміном у спирті, тобто КУМНо/К?-ОН, де КЗ ї Е? являють собою нижчий алкіл, переважно, метил або етил, наприклад, метиламіном у етанолі; або взаємодією з азидом металу,
ММ, причому М, переважно, являє собою Ма або К; з наступною обробкою відновлювальним агентом, таким як
Ра/С і Н» або гідридне джерело, таке як ГІАІН. або Мавн, або його активована форма.
Інший спосіб одержання сполуки формули ІМ включає наступні стадії: нос. г нос Ї нос. Її
Ж», 0» СС» по; у
З М 8 їх З х С М і й б-карбокси-3-(4-фторфеніл)фталід придатним чином піддають взаємодії з дегідратуючим агентом, таким яктіонілхлорид, з наступним амінолізом утвореного активованого похідного кислоти.
Утворену сполуку формули ІХ алкілують код, де Х являє собою групу, що видаляється, у присутності придатної основи. Х, переважно, являє собою галоген або сульфонат.
Реакція алкілування, необов'язково, є ступінчастим алкілуванням, аналогічним описаному вище ступінчастому алкілуванню.
Утворену сполуку Х піддають взаємодії з відновлювальним агентом, таким як ГіА!ІН ;, червоний-АЇї, АІНз або активовані форми Мавн,, наприклад, Мавн;, Ме»5О,; Мавн», І»; Мавну., ВЕз'ЄБО; або ВоНь; з наступною обробкою кислотою або іншим дегідратуючим агентом для проведення циклізації з утворенням сполуки формули
ІМ.
Відповідно до третього способу одержання сполуки формули ІМ, одержують відповідне 6б-ціанозаміщене Га похідне б-карбокси-3-(4-фторфеніл)фталіду. о ноос. | ке не
СО
С С
ГУ з хі Хі М Ф
Карбоксипохідне або піддають взаємодії з ЗОСІ» з наступною обробкою аміаком і, нарешті, дегідратуючим со агентом, таким як ОСІ», з одержанням ціанопохідного формули Хі; або піддають взаємодії зі спиртом К-ОН у присутності кислоти з наступною обробкою аміаком і, нарешті, піддають взаємодії з ОСІ»; або піддають (ав) взаємодії в одному резервуарі, наприклад, з 5О5(МН.)», ЗОСІ» і сульфоланом або з трет-бутиламіном, сч дегідратуючим агентом, таким як РОС», і придатним розчинником, таким як толуол.
Утворену сполуку формули ХІ алкілують - коди, де Х являє собою групу, що видаляється, у присутності придатної основи. Х, переважно, являє собою галоген « або сульфонат.
Реакція алкілування, необов'язково, є ступінчастим алкілуванням, аналогічним описаному вище - с ступінчастому алкілуванню. ц Утворену сполуку формули Хі! піддають взаємодії з відновлювальним агентом, таким як ГіАЇІН у, и"? червоний-АЇї, АІНз або активовані форми Мавн,, наприклад, Мавн,у, Ме»5О,; Мавн»,, І», Мавну;, ВЕЗ'ЄЬО; або
ВоНбв; з наступною обробкою кислотою для проведення циклізації з утворенням сполуки формули ІМ.
Інші умови взаємодії, розчинники тощо для описаних вище реакцій є загальноприйнятими умовами для таких -І взаємодій, та їх може легко визначити фахівець у даній галузі.
В іншому аспекті цей винахід відноситься до нової проміжної сполуки формули М. ді У наступному аспекті винахід відноситься до способів одержання проміжної сполуки формули М. ав! Один ступінчастий спосіб одержання проміжної сполуки формули М ілюструється нижче: й а Соя Со СО (че) 1 Ф Ф С
ХІМ ХІН У
Е Е м-ксилол і п-фторбензоїлхлорид, які є комерційно доступними сполуками, піддають взаємодії в присутності
АІСІз, одержуючи при цьому сполуку формули ХІМ. Це сполуку окиснюють перманганатом, переважно, КМмпОХ (Ф) або МаМпО,, одержуючи при цьому сполуку формули ХІПІ, яку, нарешті, піддають взаємодії придатним способом
ГІ з 7п у кислоті, переважно, в оцтовій кислоті.
В альтернативному випадку сполуку формули ІМ одержують із сполуки формули ХІЇЇ наступним ступінчастим во способом: б5 кос. соон
Собі
З хі 9 ХУ 9 хм
Е Е на "КО "Оу 70 с ХМ о М
Сполуку формули ХІІ! піддають взаємодії з відновлювальним агентом, таким як ГіАІН,;, червоний-АЇ, АІНз або активовані форми Мавн,, наприклад, Мавн;, Ме»5О,; Мавн»,, І», Мавну., ВЕзЗ'ЄБО; або ВоНь; з наступною обробкою кислотою для проведення циклізації з утворенням сполуки формули ХУ.
Спирт формули ХМ загальноприйнятим способом активують тозилхлоридом або мезилхлоридом з 72 утворенням відповідно заміщеного сульфонату; або спирт перетворюють у відповідний бензилхлорид. Це перетворення, переважно, проводять 5ОВГг» або ОСІ».
Відповідний сульфонат або галогенід або перетворюють безпосередньо в сполуку формули ХМІ! взаємодією з рідким аміаком; або взаємодією з металевою сіллю фталіміду, переважно, фталімідом калію, з наступною обробкою МНоМН» або обробкою аміном у спирті, наприклад, ЕУМН.О/КО-ОН, де КЗ ї КЕ? являють собою нижчий алкіл, переважно, метил або етил, переважно, метиламіном у етанолі; або взаємодією з азидом металу ММ3, причому, М, переважно, являє собою Ма або К; з наступною обробкою відновлювальним агентом, таким як Ра/С і
Н» або гідридне джерело, таке як ГІАІН, або Мавн, або його активована форма.
Утворену сполуку формули ХМІЇ алкілують с 25. Хо о де Х являє собою групу, що видаляється, у присутності придатної основи. Х, переважно, являє собою галоген або сульфонат.
Реакція алкілування, необов'язково, є ступінчастим алкілуванням, аналогічним описаному вище ступінчастому алкілуванню. б 30 Стадії алкілування та перетворення в ціанопохідне, необов'язково, проводять у зворотному порядку, так що со перетворення в ціанопохідне проводять до алкілування.
Скрізь в описі та формулі винаходу терміни "алкіл" та "С. в-алкіл" відносяться до розгалуженої або о нерозгалуженої алкільної групи, що має від одного до шести атомів вуглецю включно, такої як метил, етил, с 1-пропіл, 2-пропіл, 1-бутил, 2-бутил, 2-метил-2-пропіл, 2,2-диметил-1-етил і 2-метил-1-пропіл. 35 Аналогічно, терміни "алкеніл" і "алкініл" позначають, відповідно, такі групи, що містять від двох до - шести атомів вуглецю і включають один подвійний зв'язок і потрійний зв'язок, відповідно, такі як етеніл, пропеніл, бутеніл, етиніл, пропініл, бути ніл.
Термін "арил" відноситься до моно- або біциклічних карбоциклічних ароматичних груп, таких як феніл і « нафтил, особливо, як феніл. - 70 Термін "аралкіл" відноситься до арилалкільної групи, де арил і алкіл є такими, як визначено вище. с "Галоген" означає хлор, бром або йод. з» Сполуку загальної формули | можна використовувати у виді вільної основи або у виді її фармацевтично прийнятної кислотно-адитивної солі. У якості кислотно-адитивних солей можуть бути використані солі, утворені органічними або неорганічними кислотами. Прикладами таких солей органічних кислот є солі малеїнової, 45 фумарової, бензойної, аскорбінової, бурштинової, щавлевої, біс-метиленсаліцилової, метансульфонової, і етандисульфонової, оцтової, пропіонової, винної, саліцилової, лимонної, глюконової, молочної, яблучної, ко мигдалевої, коричної, цитраконової, аспарагінової, стеаринової, пальмітинової, ітаконової, гліколевої, п-амінобензойної, глютамінової, бензолсульфонової і теофіліноцтової кислот, а також утворені з о 8-галогентеофілінами, наприклад, 8-бромотеофіліном. Прикладами адитивних солей неорганічних кислот є солі оз 20 хлористоводневої, бромистоводневої, сірчаної, сульфамінової, фосфорної і азотної кислот.
Кислотно-адитивні солі сполук можуть бути одержані за відомими способами. Основу піддають реакції або з со розрахованою кількістю кислоти в розчиннику, який змішується з водою, такому як ацетон або етанол, з наступним виділенням солі концентруванням і охолодженням, або з надлишком кислоти в розчиннику, який не змішується з водою, такому як етиловий ефір, етилацетат або дихлорометан, при цьому виділення солі здійснюється спонтанно.
ГФ) Фармацевтичні композиції за винаходом можуть вводитися будь-яким придатним способом і в будь-якій придатній формі, наприклад, перорально у формі таблеток, капсул, порошків або сиропів або парентерально у о формі звичайних стерильних розчинів для ін'єкцій.
Фармацевтичні форми за винаходом можуть бути приготовлені за звичайними способами, відомими в 60 практиці. Наприклад, таблетки можуть бути приготовлені змішанням активних інгредієнтів зі звичайними адювантами та/або розріджувачами і наступним пресуванням суміші в звичайній таблетувальній машині.
Приклади ад'ювантів або розріджувачів включають кукурудзяний крохмаль, картопляний крохмаль, тальк, стеарат магнію, желатин, лактозу, смоли тощо. Будь-які інші ад'юванти або добавки, барвники, ароматизатори, консерванти тощо можуть використовуватися за умови їхньої сумісності з активними інгредієнтами. бо Розчини для ін'єкцій можуть бути приготовлені розчиненням активного інгредієнта і можливих добавок у частині розчинника для ін'єкцій, переважно, стерильної води, доведенням розчину до потрібного об'єму, стерилізацією розчину і заповненням їм придатних ампул або пляшечок. Можуть бути додані будь-які придатні добавки, звичайно використовувані в практиці, такі як засоби для досягнення ізотонічності, консерванти, антиоксиданти тощо.
Приклади
Винахід далі ілюструється наступними прикладами.
Приклад 1 5-амінометил-1-(З-диметиламінопропіл)-1-(4-фторфеніл)-1,3-дигідроїзобензофуран 70 1-"3-Диметиламінопропіл)-1-(4-фторфеніл)-3-оксо-1,3-дигідроїзобензофуран-5-карбонітрил (5,4г, 16,2ммоль) розчиняють у сухому ТГФ (5мл) і розбавляють сухим ефіром (5Омл). Цей розчин додають по краплях до киплячої у колбі зі зворотним холодильником суспензії алюмогідриду літію (2,5г, ббммоль) у сухому ефірі (150мл) протягом 10-15 хвилин, після чого утворену суспензію нагрівають при кип'ятінні зі зворотним холодильником протягом додаткових 4 годин. Розчин залишають для охолодження до кімнатної температури та перемішують /5 при кімнатній температурі протягом ночі. Реакційну суміш гасять мінімальною кількістю води і утворений розчин/суспензію сушать над безводним сульфатом магнію. Суміш фільтрують і твердий корж промивають ТГФ.
Об'єднані фільтрати випарюють, одержуючи при цьому олію. Олію розчиняють у толуолі (200 мл) і перемішують з водним розчином сірчаної кислоти (1Омл, 70об./об. 906) протягом З годин. Суміш розбавляють водою і рн доводять до більше ніж 9 додаванням водного розчину аміаку (25 мас/об. 95). Толуол відокремлюють і водну фазу екстрагують наступною порцією толуолу. Об'єднані толуолові екстракти сушать над безводним сульфатом магнію, фільтрують і випарюють, одержуючи при цьому зазначену в заголовку сполуку у вигляді жовтої олії (4,4г, 8496). "Н ЯМР (СОСІв): 5 1,25-1,40 (м, 1Н), 1,40-1,55 (м, 1Н), 2,11 (ддд, 1Н), 2,13 (т, ЗН), 2,15 (ддд, 1Н), 2,21 (т, 2Н), 3,85 (с, 2Н), 5,11 (д, 1Н), 5,14 (д, 1Н), 6,96 (т, 2Н), 7,15 (с, 1Н), 7,21 (д, 1Н), 7,22 (д, 1Н), 7,45 (дд, 2Н). с
Приклад 2 о
Циталопрам, НВг
Суміш 5-амінометил-1-(З-диметиламінопропіл)-1-(4-фторфеніл)-1,3-дигідроїзобензофурану (10г, ЗОммоль) і молекулярних сит 5А (24г) у піридині (15Омл) перемішують при 60"С в атмосфері кисню. Додають хлорид мідісІ) (1,8г, 1,9ммоль) і суміш перемішують протягом З годин. Додають наступну порцію хлориду міді(І) (1,8Гг, Ге) 1,вммоль) і суміш перемішують протягом ночі. Суміш виливають на лід і рН суміші доводять до більш ніж 9 додаванням водного розчину аміаку (25мас/об. 90). Розчин розбавляють толуолом і фільтрують. Органічну фазу о відокремлюють і водну фазу промивають додатковим толуолом. Об'єднані органічні екстракти промивають «3 водою, сушать над безводним сульфатом натрію й випарюють. Залишок обробляють гептаном і випарюють, одержуючи при цьому олію (11,1г). Цю олію розчиняють в ацетоні й обробляють водною бромистоводневою сч кислотою (7мл, 47мас/об. 90). Розчин випарюють і залишок розчиняють у ізопропанолі (100 мл). Розчин їч- перемішують протягом ночі. Одержаний осад відфільтровують і сушать, одержуючи при цьому сіль циталопраму з НВг у вигляді білого порошку (8,2г, 6695). Фільтрат випарюють і маслянистий залишок струшують з ефіром і залишають на ніч. Фільтрування розчину дає додаткову сіль циталопраму з НВг у вигляді коричневої твердої « речовини (1,7г, 1495). "Н ЯМР (а9-ДМСО): 5 1,35-1,50 (м, 1Н), 1,50-1,60 (м, 1Н), 2,25 (т, 2Н), 2,69 (с, ЗН), 3,00-3,10 (м, 2Н), 5,17 (д, 1Н), 5,25 (д, 1Н), 7,18 (Т, 2Н), 7,61 (дд, 2Н), 7,77 (д, 1Н), 7,82 (д, 1Н), 7,83 т с (с, 1Н), 9,27 (шир.с, 1Н). "» Приклад З " Метиловий ефір 1-(4-фторфеніл)-3-оксо-1,3-дигідроїзобензофуран-5-карбонової кислоти
Суспензію, що перемішується, 1-(4-фторфеніл)-3-оксо-1,3-дигідроїзобензофуран-5-карбонової кислоти (г,
З,/Тммоль) у тіонілхлориді (25мл) нагрівають при кип'ятінні зі зворотним холодильником протягом 25хв., під час і такого кип'ятіння тверда речовина розчиняється. Тіонілхлорид потім випарюють і залишок розчиняють в толуолі г) та знову випарюють. Залишок перемішують у метанолі (25мл) протягом ночі, під час перемішування утворюється важкий осад. Розчинник випарюють, і залишок розподіляють між водним розчином аміаку (25мас/об. 9б5) і о толуолом. Органічну фазу відокремлюють, сушать над сульфатом магнію й випарюють, одержуючи при цьому
Га 20 зазначену в заголовку сполуку у вигляді білої твердої речовини (0,97г, 9296). "Н ЯМР (а9-ДМСО): 5 3,92 (с,
ЗН), 6,85 (с, 1Н), 7,26 (т, 2Н), 7,42 (дд, 2Н), 7,61 (д, 1Н), 8,91 (дд, 1Н), 8,36 (с, 1Н). со Приклад 4
Амід 1-(4-фторфеніл)-3-оксо-1,3-дигідроїзобензофуран-5-карбонової кислоти
Суспензію, що перемішується, 1-(4-фторфеніл)-3-оксо-1,3-дигідроїзобензофуран-5-карбонової кислоти (г, 29 З,7ммоль) у тіонілхлориді (25мл) нагрівають при кип'ятінні зі зворотним холодильником протягом 25хв., під час
ГФ) кип'ятіння тверда речовина розчиняється. Тіонілхлорид потім випарюють і залишок розчиняють у толуолі та знову випарюють. Залишок розчиняють у толуолі (15мл) і обробляють розчином аміаку в ефірі, в результаті чого о утворюється важкий осад. Суміш перемішують протягом ночі, розбавляють толуолом і водним розчином аміаку і фільтрують. Осад сушать, одержуючи при цьому зазначену в заголовку сполуку у вигляді білої твердої речовини бо (0,80г, 80965). "Н ЯМР (49-ДМСО): 5 6,81 (с, 1Н), 7,25 (т, 2Н), 7,40 (дд, 2Н), 7,54 (д, 1Н), 7,59 (шир.с, 1Н), 8,24 (шир.с, 1Н), 8,24 (дд, 1Н), 8,42 (с, 1Н).
Приклад 5 1--4-Фторфеніл)-3-оксо-1,3-дигідроїзобензофуран-5-карбонітрил б Суспензію аміду 1-(4-фторфеніл)-3-оксо-1,3-дигідроїзобензофуран-5-карбонової кислоти (13,6бг, О,Обмоль) у тіонілхлориді (4Омл) і ДМФ (0,25мл) нагрівають при кип'ятінні зі зворотним холодильником протягом 2 годин.
Тіонілхлорид потім випарюють і залишок розчиняють у гарячому ІРА (100Омл). Після охолодження утворюються кристали зазначеної в заголовку сполуки. Вихід: 7,8г (62965). "Н ЯМР (49-ДМСО): 5 6,87 (с, 1 Н), 7,26 (т, 2Н), 7,42 (дд, 2Н), 7,58 (д, 1Н),8,18(дд, 1Н),8,48(с, 1Н).
Приклад 6 5-бромометил-1-(4-фторфеніл)-1,3-дигідроїзобензофуран
Суспензію 5-гідроксиметил-1-(4-фторфеніл)-1,3-дигідроїзобензофурану (2г, 8,2ммоль) у толуолі (20Омл) нагрівають до розчинення твердої речовини. Нагрівання потім припиняють. Додають тіонілбромід (2,2г, 10, бммоль) і суміш перемішують протягом години. Додають діоксид кремнію (25г) та суміш фільтрують і залишок 70 промивають розчином 1:1 (об./об6.) етилацетату і гептану. Фільтрат випарюють, одержуючи при цьому зазначену в заголовку сполуку у вигляді червоно-оранжевої олії. (2,6г, 9095). "Н ЯМР (42-ДМСО): 5 4,72 (с, 2Н), 5,11 (д, 1Н), 5,28 (д, 1Н), 6,17 (с, 1Н), 7,04 (д, 1Н), 7,17 (т, 2Н), 7,33 (д, 1Н), 7,38 (дд, 2Н),7,45(с, 1Н).
Приклад 7 5-амінометил-1-(4-фторфеніл)-1,3-дигідроїзобензофуран
Суспензію 5-бромометил-1-(4-фторфеніл)-1,3-дигідроїзобензофурану (1,96г, 6,4 ммоль) перемішують у рідкому повторно перегнаному аміаку (200мл) в атмосфері азот/аміак при -39"С протягом 295 днів. Аміаку дають можливість випаритися і залишок перемішують із сумішшю етилацетату і водної сірчаної кислоти (2М). Водну фазу відокремлюють і промивають ефіром. Водну фазу потім підлужують до рН більш ніж 9 з використанням водного розчину гідроксиду амонію (25мас/об. 95) і екстрагують толуолом. Толуолові екстракти сушать над безводним сульфатом магнію й випарюють, одержуючи при цьому зазначену в заголовку сполуку у вигляді жовто-оранжевої олії (0,63г, 40905). ТН яЯМР (45-ДМСО): 8 3,72 (с, 2Н), 5,09 (д, 1Н), 5,25 (дд, 1Н), 6,14 (с, 1Н), 6,96 (д, 1Н), 7,17 (т, 2Н), 7,20 (д, 1Н), 7,32 (с, 1Н), 7,36 (дд, 2Н).
Приклад 8
Циталопрам с
До розчину, що перемішується, Ге) 5-амінометил-1-(З-диметиламінопропіл)-1-(4-фторфеніл)-1,3-дигідроїзобензофурану (0,5г, 1,5ммоль) у дихлорометані (ЛОмл) додають водний розчин бісульфату калію і гідроксиду натрію (1У9мл, 02М в К»б»2Ов,
З, вммоль; 0,4М в Маон, 7,бммоль) з наступним додаванням водного розчину сульфату нікелю (1,5мл, 40мм, бімкмоль). Суміш енергійно перемішують протягом 4 днів і потім фільтрують крізь броунмілерит. Фільтрат о розподіляють між водною сірчаною кислотою (2М) і толуолом. Водний шар відокремлюють і рН суміші доводять со до більш ніж 9 додаванням водного розчину аміаку (25мас/об. 95). Розчин екстрагують толуолом і цей останній толуоловий екстракт сушать над сульфатом магнію й випарюють, одержуючи при цьому вільну основу о циталопраму у вигляді дуже блідо-жовтої олії (0,35г, 7090). Приклад 9 с 1--4-Фторфеніл)-3-оксо-1,3-дигідроїзобензофуран-5-карбонова кислота Цинк (38г, 0,58моль) суспендують в 3о оцтовій кислоті (400мл). Суміш нагрівають до бО"С, порціями по 5 грамів додають в 2,4-дикарбокси-4-фторбензофенон (21г, 0,075моль). Після додавання реакційну суміш нагрівають при температурі флегми протягом двох годин. Суспензію фільтрують, поки вона залишається ще гарячою. Фільтрат додають до суміші лід-вода (їкг) і зазначену в заголовку сполуку виділяють фільтруванням. Вихід 17,8г « дю (9096). "Н ЯМР (42-ДМСО): 5 6,84 (с, 1Н), 7,17 (т, 2Н), 7,43 (дд, 2Н), 7,59 (д, 1Н), 8,31 (д, 1Н), 8,35 (с, 1Н). -о с ч»
Claims (18)
1. Спосіб одержання циталопраму, який включає взаємодію сполуки формули 45 (М) ш- НА м во о - че 3е) Е 29 з окиснювальним агентом з утворенням циталопраму Ос Ко) Мо 60 б5 Е який виділяють у виді основи або його фармацевтично прийнятної солі.
2. Спосіб за п. 1, який відрізняється тим, що проміжну сполуку формули ІМ одержують активацією спирту формули МІ (МИ) НО о - ФІ Е заміщеним сульфонатом або перетворенням спирту в бензилгалогенід або інше активоване похідне з у5 наступним амінолізом з утворенням сполуки формули ІМ
(М). НІ Я - ФІ Е с
3. Спосіб за п. 2, який відрізняється тим, що проміжну сполуку формули МІЇЇ одержують взаємодією сполукиї (3 формули МІЇ І) (МІ) Ос (22) Ше | «в) Ф й і - Е з відновлювальним агентом. « 20 4. Спосіб за п. 3, який відрізняється тим, що проміжну сполуку формули МІ одержують алкілуванням сполуки ш-в с формули МІ
000.) . » " Кос С» -І о с («в) с 50 Е 3е) необов'язково, ступінчастим алкілуванням.
5. Спосіб за п. 4, який відрізняється тим, що проміжну сполуку формули МІ одержують взаємодією сполуки в формули М со м) о нос іме) (8) 60 б5 Е зі спиртом К-ОН у присутності дегідратуючого агента.
6. Спосіб за п. 1, який відрізняється тим, що проміжну сполуку формули ІМ одержують взаємодією сполуки формули Х о 09 НІМО Во; - і Е з відновлювальним агентом з наступною циклізацією з утворенням сполуки формули ЇМ
(М). НІ Я - с Е о
7. Спосіб за п. 6, який відрізняється тим, що проміжну сполуку формули Х одержують алкілуванням сполуки формули ІХ о) Ф нмОос со ФІ: о с Ф і - Е « необов'язково, ступінчастим алкілуванням. -
с 8. Спосіб за п. 7, який відрізняється тим, що проміжну сполуку формули ІХ одержують взаємодією сполуки формули М ;» и п07 м) нсОоСс іме) о Ф о 50 3е) Е з дегідратуючим агентом, таким як тіонілхлорид, з наступним амінолізом одержаного активованого похідного КИСЛОТИ.
о 9. Спосіб за п. 1, який відрізняється тим, що проміжну сполуку формули ІМ одержують взаємодією сполуки формули ХІЇ іме) 60 б5 а (ХІ) МС Мо Е з відновлювальним агентом з наступною циклізацією з утворенням сполуки формули ЇМ Н (М). Ал -- я Ф Е
10. Спосіб за п. 9, який відрізняється тим, що проміжну сполуку формули Хі! одержують алкілуванням сч ов сполуки формули ХІ о. о Мо о; Ф со Ф з с м. Е необов'язково, ступінчастим алкілуванням.
11. Спосіб за п. 10, який відрізняється тим, що проміжну сполуку формули ХІ одержують перетворенням « сполуки формули М а - с нсОоСс о Ф іме) о Е о 50 у відповідну ціанозаміщену сполуку. іЧе)
12. Сполука формули М ооо (м) нсОоСс о Ф) іме) Е
13. Спосіб одержання проміжної сполуки по пункту 12, який включає реакцію циклізації сполуки формули ХІЇЇ б5 нос соон СИ) Фу; Е придатним відновлювальним агентом.
14. Спосіб за п. 13, де відновлювальним агентом є 7п у кислоті, переважно оцтовій кислоті.
15. Спосіб за п. 1, який відрізняється тим, що проміжну сполуку формули ІМ одержують алкілуванням сполуки формули ХМІЇ 19 ;. (МІ) НІМ С Ф Е сч необов'язково, ступінчастим алкілуванням з утворенням сполуки формули ІМ г)
(М). НИ А А що (22) со Ф е с Е ї-
16. Спосіб за п. 15, який відрізняється тим, що проміжну сполуку формули ХМІЇ одержують амінолізом сполуки формули ХМІ (ХМ). Наї « о - с " Ф -І Е о
17. Спосіб за п. 16, який відрізняється тим, що проміжну сполуку формули ХМІ одержують активацією спирту (ав) формули ХМ ХУ с НО (ХУ) с З Ф) іме) Е во заміщеним сульфонатом або перетворенням цього спирту в бензилгалогенід або інше активоване похідне.
18. Спосіб за п. 17, який відрізняється тим, що проміжну сполуку формули ХМ одержують взаємодією кетону формули ХІЇЇ б5 нос соон СИ) Фу; Е з відновлювальним агентом з наступною циклізацією з утворенням сполуки формули ХМ. Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних мікросхем", 2005, М 1, 15.01.2005. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і 19 науки України. с о (22) со «в)
с м. ші с ;» -І іме) («в) о 50 3е) Ф) іме) 60 б5
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DKPA200000783 | 2000-05-12 | ||
| PCT/DK2001/000333 WO2001085712A1 (en) | 2000-05-12 | 2001-05-10 | Method for the preparation of citalopram |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA72039C2 true UA72039C2 (en) | 2005-01-17 |
Family
ID=8159493
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UA2002118821A UA72039C2 (en) | 2000-05-12 | 2001-10-05 | A method for the preparation of citalopram |
Country Status (30)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6660873B2 (uk) |
| EP (1) | EP1296970B1 (uk) |
| JP (1) | JP2003532721A (uk) |
| CN (1) | CN100422166C (uk) |
| AR (1) | AR032455A1 (uk) |
| AT (1) | ATE389645T1 (uk) |
| AU (2) | AU5823901A (uk) |
| BG (1) | BG65820B1 (uk) |
| BR (1) | BR0110996A (uk) |
| CA (1) | CA2408292C (uk) |
| CZ (1) | CZ20024065A3 (uk) |
| DE (1) | DE60133280T2 (uk) |
| DK (1) | DK1296970T3 (uk) |
| EA (1) | EA005674B1 (uk) |
| ES (1) | ES2301541T3 (uk) |
| HK (1) | HK1056171A1 (uk) |
| HR (1) | HRP20020881A2 (uk) |
| HU (1) | HUP0301942A2 (uk) |
| IL (2) | IL152645A0 (uk) |
| IS (1) | IS2586B (uk) |
| MX (1) | MXPA02011125A (uk) |
| NO (1) | NO327963B1 (uk) |
| NZ (1) | NZ522475A (uk) |
| PL (1) | PL358144A1 (uk) |
| PT (1) | PT1296970E (uk) |
| SI (1) | SI1296970T1 (uk) |
| SK (1) | SK287035B6 (uk) |
| UA (1) | UA72039C2 (uk) |
| WO (1) | WO2001085712A1 (uk) |
| ZA (1) | ZA200208973B (uk) |
Families Citing this family (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| TR200102957T2 (tr) | 1999-04-14 | 2004-12-21 | H. Lundbeck A/S | Sitalopram hazırlanması için metod. |
| US6310222B1 (en) * | 1999-11-01 | 2001-10-30 | Sumika Fine Chemicals Co., Ltd. | Production method of 5-phthalancarbonitrile compound, intermediate therefor and production method of the intermediate |
| US6433196B1 (en) * | 2000-02-17 | 2002-08-13 | Sumika Fine Chemicals Co., Ltd. | Production method of citalopram, intermediate therefor and production method of the intermediate |
| NL1017417C1 (nl) | 2000-03-03 | 2001-03-16 | Lundbeck & Co As H | Werkwijze voor de bereiding van Citalopram. |
| JP2003527385A (ja) | 2000-03-13 | 2003-09-16 | ハー・ルンドベック・アクチエゼルスカベット | ５−置換された１−（４−フルオロフェニル）−１，３−ジヒドロイソベンゾフランの段階的アルキル化法 |
| IES20010206A2 (en) | 2000-03-13 | 2002-03-06 | Lundbeck & Co As H | Method for the preparation of citalopram |
| AR032455A1 (es) | 2000-05-12 | 2003-11-12 | Lundbeck & Co As H | Metodo para la preparacion de citalopram, un intermediario empleado en el metodo, un metodo para la preparacion del intermediario empleado en el metodo y composicion farmaceutica antidepresiva |
| IN192057B (uk) * | 2001-07-19 | 2004-02-14 | Ranbaxy Lab Ltd | |
| TR200504022T1 (tr) * | 2003-03-24 | 2006-08-21 | Hetero Drugs Limited | (S)-sitalopram oksalatın yeni sıvı kristal formları. |
| CA2546422A1 (en) * | 2003-10-28 | 2005-05-12 | Wockhardt Limited | Improved process for the manufacture of citalopram hydrobromide |
| US20050143350A1 (en) * | 2003-11-19 | 2005-06-30 | Seed John C. | Combination drug therapy to treat obesity |
| EP2141156A1 (en) | 2004-08-23 | 2010-01-06 | Sun Pharma Global FZE | Process for Preparation of Citalopram and Enantiomers |
Family Cites Families (40)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1143703A (uk) | 1965-03-18 | |||
| GB1526331A (en) * | 1976-01-14 | 1978-09-27 | Kefalas As | Phthalanes |
| GB8419963D0 (en) | 1984-08-06 | 1984-09-12 | Lundbeck & Co As H | Intermediate compound and method |
| GB8814057D0 (en) | 1988-06-14 | 1988-07-20 | Lundbeck & Co As H | New enantiomers & their isolation |
| US5296507A (en) | 1990-09-06 | 1994-03-22 | H.Lundbeck A/S | Treatment of cerbrovascular disorders |
| DE19626659A1 (de) | 1996-07-03 | 1998-01-08 | Basf Ag | Verfahren zur Herstellung von Phthaliden |
| DE19627697A1 (de) | 1996-07-10 | 1998-01-15 | Basf Ag | Verfahren zur Herstellung von Phthaliden |
| CA2291067C (en) | 1997-07-08 | 2002-07-30 | H. Lundbeck A/S | Method for the preparation of citalopram |
| UA62985C2 (en) * | 1997-11-10 | 2004-01-15 | Lunnbeck As H | A method for the preparation of citalopram |
| WO1998019512A2 (en) | 1997-11-11 | 1998-05-14 | H. Lundbeck A/S | Method for the preparation of citalopram |
| IL142346A0 (en) | 1998-10-20 | 2002-03-10 | Lundbeck & Co As H | Method for the preparation of citalopram |
| CZ300408B6 (cs) | 1998-12-23 | 2009-05-13 | H. Lundbeck A/S | Zpusob výroby 5-kyanoftalidu |
| AR022329A1 (es) | 1999-01-29 | 2002-09-04 | Lundbeck & Co As H | Metodo para la preparacion de 5-cianoftalida |
| TR200102957T2 (tr) | 1999-04-14 | 2004-12-21 | H. Lundbeck A/S | Sitalopram hazırlanması için metod. |
| ITMI991579A1 (it) | 1999-06-25 | 2001-01-15 | Lundbeck & Co As H | Metodo per la preparazione di citalopram |
| ITMI991581A1 (it) | 1999-06-25 | 2001-01-15 | Lundbeck & Co As H | Metodo per la preparazione di citalopram |
| ITMI991486A1 (it) | 1999-07-06 | 2001-01-06 | Vis Farmaceutici S P A | Processo per la sintesi di citalopram |
| AU742554B2 (en) | 1999-10-25 | 2002-01-03 | H. Lundbeck A/S | Method for the preparation of citalopram |
| AR026063A1 (es) | 1999-11-01 | 2002-12-26 | Lundbeck & Co As H | Metodo para la preparacion de 5-carboxiftalida. |
| US6310222B1 (en) | 1999-11-01 | 2001-10-30 | Sumika Fine Chemicals Co., Ltd. | Production method of 5-phthalancarbonitrile compound, intermediate therefor and production method of the intermediate |
| IL150335A0 (en) | 1999-12-28 | 2002-12-01 | Lundbeck & Co As H | Method for the preparation of citalopram |
| PT1246813E (pt) | 1999-12-30 | 2004-02-27 | Lundbeck & Co As H | Metodo para a preparacao de citalopram |
| KR100660802B1 (ko) | 2000-01-14 | 2006-12-26 | 하. 룬트벡 아크티에 셀스카브 | 5-시아노프탈리드의 제조 방법 |
| IT1317729B1 (it) | 2000-01-18 | 2003-07-15 | Norpharma S P A | Procedimento per la preparazione della 5-carbossiftalide. |
| US6433196B1 (en) | 2000-02-17 | 2002-08-13 | Sumika Fine Chemicals Co., Ltd. | Production method of citalopram, intermediate therefor and production method of the intermediate |
| IES20010143A2 (en) | 2000-02-24 | 2001-07-25 | Lundbeck & Co As H | Method for the preparation of citalopram |
| NL1017415C1 (nl) | 2000-02-24 | 2001-05-18 | Lundbeck & Co As H | Werkwijze voor de bereiding van Citalopram. |
| NL1017417C1 (nl) | 2000-03-03 | 2001-03-16 | Lundbeck & Co As H | Werkwijze voor de bereiding van Citalopram. |
| GB0005477D0 (en) | 2000-03-07 | 2000-04-26 | Resolution Chemicals Limited | Process for the preparation of citalopram |
| JP2003527385A (ja) | 2000-03-13 | 2003-09-16 | ハー・ルンドベック・アクチエゼルスカベット | ５−置換された１−（４−フルオロフェニル）−１，３−ジヒドロイソベンゾフランの段階的アルキル化法 |
| IES20010206A2 (en) | 2000-03-13 | 2002-03-06 | Lundbeck & Co As H | Method for the preparation of citalopram |
| GB2357762B (en) | 2000-03-13 | 2002-01-30 | Lundbeck & Co As H | Crystalline base of citalopram |
| HUP0300274A2 (hu) | 2000-03-13 | 2003-06-28 | H. Lundbeck A/S | Eljárás citalopram előállítására |
| PL360107A1 (en) | 2000-03-14 | 2004-09-06 | H.Lundbeck A/S | Method for the preparation of citalopram |
| ES2159271B1 (es) | 2000-03-16 | 2002-05-01 | Lundbeck & Co As H | Metodo para la preparacion de 5-ciano-1-(4-fluorofenil)-1,3-dihidroisobenzofuranos |
| AR032455A1 (es) | 2000-05-12 | 2003-11-12 | Lundbeck & Co As H | Metodo para la preparacion de citalopram, un intermediario empleado en el metodo, un metodo para la preparacion del intermediario empleado en el metodo y composicion farmaceutica antidepresiva |
| IL148525A0 (en) | 2000-07-06 | 2002-09-12 | Lundbeck & Co As H | Method for the preparation of citalopram |
| IL144817A0 (en) | 2000-08-18 | 2002-06-30 | Lundbeck & Co As H | Method for the preparation of citalopram |
| KR100439329B1 (ko) | 2000-12-22 | 2004-07-07 | 하. 룬트벡 아크티에 셀스카브 | 순수한 시탈로프람의 제조방법 |
| PL353369A1 (en) | 2000-12-28 | 2003-11-17 | H.Lundbeck A/S | Process for the preparation of pure citalopram |
-
2001
- 2001-05-07 AR ARP010102152A patent/AR032455A1/es active IP Right Grant
- 2001-05-10 SI SI200130831T patent/SI1296970T1/sl unknown
- 2001-05-10 CA CA002408292A patent/CA2408292C/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-05-10 AT AT01931469T patent/ATE389645T1/de not_active IP Right Cessation
- 2001-05-10 CZ CZ20024065A patent/CZ20024065A3/cs unknown
- 2001-05-10 SK SK1754-2002A patent/SK287035B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2001-05-10 PL PL01358144A patent/PL358144A1/xx unknown
- 2001-05-10 MX MXPA02011125A patent/MXPA02011125A/es active IP Right Grant
- 2001-05-10 BR BR0110996-0A patent/BR0110996A/pt not_active Application Discontinuation
- 2001-05-10 ES ES01931469T patent/ES2301541T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-05-10 NZ NZ522475A patent/NZ522475A/en unknown
- 2001-05-10 AU AU5823901A patent/AU5823901A/xx active Pending
- 2001-05-10 CN CNB018125859A patent/CN100422166C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2001-05-10 EA EA200201211A patent/EA005674B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2001-05-10 EP EP01931469A patent/EP1296970B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-05-10 HU HU0301942A patent/HUP0301942A2/hu unknown
- 2001-05-10 WO PCT/DK2001/000333 patent/WO2001085712A1/en active IP Right Grant
- 2001-05-10 IL IL15264501A patent/IL152645A0/xx unknown
- 2001-05-10 AU AU2001258239A patent/AU2001258239B2/en not_active Ceased
- 2001-05-10 PT PT01931469T patent/PT1296970E/pt unknown
- 2001-05-10 DK DK01931469T patent/DK1296970T3/da active
- 2001-05-10 DE DE60133280T patent/DE60133280T2/de not_active Expired - Fee Related
- 2001-05-10 JP JP2001582313A patent/JP2003532721A/ja not_active Withdrawn
- 2001-10-05 UA UA2002118821A patent/UA72039C2/uk unknown
-
2002
- 2002-10-31 IS IS6605A patent/IS2586B/is unknown
- 2002-11-04 IL IL152645A patent/IL152645A/en not_active IP Right Cessation
- 2002-11-05 ZA ZA200208973A patent/ZA200208973B/en unknown
- 2002-11-08 US US10/291,174 patent/US6660873B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-11-08 HR HRP20020881 patent/HRP20020881A2/hr not_active Application Discontinuation
- 2002-11-12 NO NO20025423A patent/NO327963B1/no not_active IP Right Cessation
- 2002-12-03 BG BG107349A patent/BG65820B1/bg unknown
-
2003
- 2003-11-20 HK HK03108460.1A patent/HK1056171A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU759716B2 (en) | Method for the preparation of citalopram | |
| EP1228056B1 (en) | Method for the preparation of citalopram | |
| SK285813B6 (sk) | Spôsob prípravy citalopramu, farmaceutický prostriedok s obsahom citalopramu a medziprodukt | |
| MXPA02008793A (es) | Base cristalina de citalopram. | |
| SK6812000A3 (en) | Method for the preparation of citalopram, pharmaceutical composition containing the same and intermediates | |
| BG107584A (bg) | Метод за получаване на циталопрам | |
| KR20020080438A (ko) | 시탈로프람의 제조 방법 | |
| UA72039C2 (en) | A method for the preparation of citalopram | |
| CA2402869A1 (en) | Method for the preparation of 5-cyano-1-(4-fluorophenyl)-1,3-dihydroisobenzofurans | |
| AU2001258239A1 (en) | Method for the preparation of citalopram | |
| KR100505820B1 (ko) | 시탈로프람의 제조방법 | |
| KR100821912B1 (ko) | 시탈로프람의 제조 방법 | |
| CZ292992B6 (cs) | Způsob výroby citalopramu | |
| ZA200107956B (en) | Method for the preparation of citalopram. | |
| BG64446B1 (en) | Method for the preparation of citalopram, intermediates for its materialization and antidepressive agent |