SK14522002A3 - Spôsob prípravy citalopramu a citalopram pripravený týmto spôsobom - Google Patents

Spôsob prípravy citalopramu a citalopram pripravený týmto spôsobom Download PDF

Info

Publication number
SK14522002A3
SK14522002A3 SK1452-2002A SK14522002A SK14522002A3 SK 14522002 A3 SK14522002 A3 SK 14522002A3 SK 14522002 A SK14522002 A SK 14522002A SK 14522002 A3 SK14522002 A3 SK 14522002A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
group
compound
formula
added
process according
Prior art date
Application number
SK1452-2002A
Other languages
English (en)
Inventor
Hans Petersen
Haleh Ahmadian
Original Assignee
H. Lundbeck A/S
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by H. Lundbeck A/S filed Critical H. Lundbeck A/S
Publication of SK14522002A3 publication Critical patent/SK14522002A3/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/87—Benzo [c] furans; Hydrogenated benzo [c] furans
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
    • A61K31/343—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide condensed with a carbocyclic ring, e.g. coumaran, bufuralol, befunolol, clobenfurol, amiodarone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D263/10—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/52—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D277/10—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)

Description

Spôsob prípravy citalopramu a citalopram pripravený týmto spôsobom
Oblasť techniky
Vynález sa týka spôsobu prípravy dobre známeho antidepresívneho liečiva citalopramu, 1-[3-(dimetylamino)propyl3-1-(4-fluórfenyl)-1,3-dihydro-5-izobenzofuránkarbonitrilu.
Doterajší stav techniky
Citalopram je dobre známe antidepresívne liečivo, ktoré je na trhu už niekoľko rokov a má nasledujúcu štruktúru
Citalopram je selektívny, centrálne pôsobiaci inhibítor reabsorpcie serotonínu (5-hydroxytryptamín; 5-HT), ktorý má antidepresívne účinky. Antidepresívna účinnosť tejto látky je opísaná vo viacerých publikáciách, napríklad v J. Hyttel, Prog. Neuro-Psychopharmacol. & Biol. Psychiat., 1982, 6, 277 až 295 a A. Gravem, Acta Psychiatr. Scand., 1987, 75, 478 až 486. Táto zlúčenina je tiež opísaná v EP-A 474 580 ako látka, ktorá je účinná na liečenie demencie a mozgovo-cievnych porúch.
Citalopram bol prvýkrát opísaný v DE 2 657 013, ktorý zodpovedá patentu US 4 136 193. Táto patentová prihláška opisuje jeden spôsob prípravy citalopramu a naznačuje ďalší spôsob, ktorý možno na prípravu citalopramu použiť.
Podľa opísaného spôsobu príslušný 1-(4-fluórfenyl)-1,3-dihydro-5-izobenzofuránkarbonitril reaguje s 3-(A/,A/-dimetylamino)propylchloridom v prítomnosti metylsulfinylmetidu ako kondenzačného činidla. Východisková zlúčenina sa pripravila z príslušného 5-brómderivátu reakciou s kyanidom metfným.
-2V medzinárodnej patentovej prihláške WO 98/019511 sa opisuje spôsob výroby citalopramu, kde sa 4-(kyano, alkyloxykarbonyl alebo alkylaminokarbonyl)-2hydroxymetylfenyl-(4-fluórfenyl)rnetanolová zlúčenina podrobí cyklizačnej reakcii. Výsledný 5-(alkyloxykarbonyl alebo alkylaminokarbonyl)-1-(4-fluórfenyl)-1,3-dihydroizobenzofurán sa konvertuje na zodpovedajúci 5-kyanoderivát a 5-kyanoderivát sa potom aikyluje s (3-dimetylamino)propylhalogenidom za účelom získania citalopramu.
Teraz sa neočakávane zistilo, že citalopram sa môže pripraviť novým výhodným spôsobom, kde 5-substituovaný 1-(4-fluórfenyl)-1,3-dihydroizobenzofurán sa podrobí postupnej adícii 3-dimetylaminopropylového reťazca. Voliteľne a v závislosti na povahe substituenta v polohe 5j sa tento substituent konvertuje na kyanoskupinu na vhodnom stupni reakčného postupu.
Podstata vynálezu
Podstatou vynálezu je spôsob prípravy citalopramu, v ktorom sa zlúčenina všeobecného vzorca I kde
R znamená CN, OH, O-triflát, halogén, NHR5, kde R5 je vybrané zo skupiny zahrnujúcej vodík a Ci_6alkylkarbonyl, CHO, CO2R6, CONHR7, kde R6 a R7 sú každý nezávisle vybrané zo skupiny zahrnujúcej vodík a C^alkyl, alebo R je oxazolín alebo tiazolín vzorca
R' kde U je O alebo S;
R1 a R2 sú každý nezávisle vybrané zo skupiny zahrnujúcej vodík a C^alkyl, alebo R1 a R2 spolu vytvárajú C2-5alkylénový reťazec, čím vytvárajú spirokruh; R3 je
-3vybraný zo skupiny zahrnujúcej vodík a Ci_6alkyl; R4 je vybraný zo skupiny zahrnujúcej vodík, C^alkyl, karboxyskupinu alebo jej prekurzorovú skupinu, alebo R3 a R4 spolu vytvárajú C2.salkylénový reťazec, čím vytvárajú spirokruh; podrobí postupnej adícii reakčných činidiel, ktoré nakoniec vedú k 3-(A/,/\/-dimetylamino)prop-1-ylovému substituentu na citaloprame. Voliteľne, ak R nie je CN, potom sa konvertuje na CN skupinu na vhodnom stupni reakčného postupu.
Prvé uskutočnenie vynálezu zahrnuje adíciu C-1 reťazca:
Táto reakcia zahrnuje nasledujúce kroky postupnosti, z ktorých niektoré môžu byť uskutočnené naraz a v poradí, ktoré môže byť do istej miery zmenené odborníkom v danej oblasti techniky:
a) adíciu C-1 reťazca,.
b) adíciu C-2-reťazca, ktorá môže byť aktivovaná s ohľadom na krok c) alebo zahrnuje súčasnú adíciu NMe2 alebo jeho prekurzora,
c) adíciu NMe2 alebo jeho prekurzora,
d) (voliteľne) nastavenie oxidačnej úrovne,
e) (voliteľne) konverziu R na 5-kyanoskupinu,
f) (voliteľne) konverziu NMe2-prekurzora na NMe2.
V jednom výhodnom uskutočnení vynálezu opísanom vyššie, sú uskutočnené nasledujúce kroky:
a) adícia C-1 reťazca,
b) adícia C-2 reťazca a dimetylamino-substituenta,
c) nastavenie oxidačnej úrovne Oedno-nádobový spôsob s b)),
d) (voliteľne) premena substituenta R na 5-kyanoskupinu
3) R konverzia na CN
-4Wittigova reakcia je známa v danej oblasti techniky a zahrnuje ylidový derivát vhodnej štruktúry - v predkladanom vynáleze je ylidom napríklad Ph3P=CHCH2NMe2. Produkt tejto reakcie obsahuje dvojitú väzbu, ktorá sa redukuje spôsobmi známymi v literatúre.
V ďalšom uskutočnení vynálezu sú uskutočnené nasledujúce kroky:
a) adícia C-1,
b) Grignardova reakcia,
c) eliminácia a redukcia,
d) (voliteľne) konverzia R na 5-kyanoskupinu
V tomto uskutočnení je adícia C-1 skupiny uskutočnená bežnými spôsobmi, po ktorých nasleduje Grignardova reakcia. Produktom Grignardovej reakcie je sekundárny alkohol, ktorý je podrobený eliminácii a následnej redukcii výslednej dvojitej väzby. Redukcia dvojitej väzby je uskutočnená štandardnými spôsobmi.
Ďalšie uskutočnení vynálezu sa týka reakcie zlúčeniny všeobecného vzorca I ako je uvedené vyššie použitím adície C-2 reťazca. Toto uskutočnenie vynálezu zahrnuje kroky, z ktorých niektoré sú uskutočnené spolu:
a) adícia C-2 reťazca,
b) adícia C-1 reťazca, ktorá je voliteľne aktivovaná s ohľadom na krok c),
c) adícia NMe2 alebo prekurzora tejto skupiny,
d) voliteľne nastavenie oxidačnej úrovne,
e) (voliteľne) konvertovanie R na 5-kyanoskubstituent.
-5V jednom výhodnom uskutočnení vynálezu sú uskutočnené nasledujúce kroky:
V ďalšom výhodnom uskutočnení vynálezu sú uskutočnené nasledujúce kroky:
V ešte ďalšom uskutočnení vynálezu sú uskutočnené nasledujúce reakcie:
Redukcia nitroskupiny sa môže uskutočniť spôsobmi známymi v danej oblasti techniky. Jedným výhodným spôsobom je H2 v prítomnosti Pd/C.
MCN znamená kyanid kovu ako je NaCN, KCN, Zn(CN)2 alebo CuCN.
Metylácia aminoskupiny sa môže uskutočniť okrem iného pomocou CH3I alebo redukčnou amináciou formaldehydu. Výhodné redukčné zlúčeniny sú NaBH4 alebo NaCNBH3.
Východiskový materiál všeobecného vzorca I sa môže pripraviť spôsobom opísaným v US patente č. 4 136 193 alebo vo WO 98/019511.
Prvý adičný krok, v ktorom zlúčenina všeobecného vzorca I reaguje s C-1 alebo C-2 reakčným činidlom, je výhodne uskutočnený opracovaním zlúčeniny všeobecného vzorca I s bázou ako je napríklad LDA (lítiumdiizopropylamín), LiHMDS (lítiumhexa-metyldisilazán), NaH, NaHMDS (nátriumhexametyldisilazán) alebo NaOMe v aprotickom organickom rozpúšťadle ako je THF (tetrahydrofurán), DMF (dimetylformamid), NMP (/V-metyl pyrol idón), étery ako je dietyléter, alebo dioxalán, toluén, benzén alebo alkány a ich zmesi, po čom nasleduje adícia C-1 alebo C-2 reakčného činidla.
Ako je tu použitý výraz C-1 (C-2) reakčné činidlo znamená reakčné činidlo, ktoré je v chemickej reakcii schopné pripojiť C-1 (C-2) fragment k molekule.
Redukcia sa môže uskutočniť spôsobmi známymi v danej oblasti techniky.
Spôsoby na konvertovanie skupiny R na kyanosubstituent môžu byť akékoľvek z nasledujúcich spôsobov:
(i) R je O-trifláty alebo halogén
Ak R je halogén alebo O-trifláty vzorca CF3-(CF2)n-SO2-, kde n je celé číslo 0 až 8, vrátane, konverzia na kyanoskupinu sa môže uskutočniť reakciou s kyanidovým zdrojom, ako je napríklad KCN, NaCN, CuCN, Zn(CN)2 alebo
-Ί (R8)4NCN, kde (R8)4 znamená 4 skupiny, ktoré môžu byť rovnaké alebo odlišné a ktoré sú vybrané zo skupiny zahrnujúcej vodík a nerozvetvený alebo rozvetvený CValkyl, v prítomnosti paládiového katalyzátora a katalytického množstva Cu+ alebo Zn2+, alebo so Zn(CN)2 v prítomnosti paládiového katalyzátora.
Kyanidový zdroj je použitý v stechiometrickom množstve alebo v prebytku, výhodne sú použité 1 až 2 ekvivalenty na ekvivalent východiskového materálu. (R8)4N+ môže výhodne byť (Bu)4N+. Kyanidová zlúčenina je výhodne NaCN alebo KCN alebo Zn(CN)2.
Paládiový katalyzátor môže byť akýkoľvek vhodný katalyzátor obsahujúci Pd(0) alebo Pd(ll), ako je napríklad Pd(PPh3)4, Pd2(dba)3, Pd(PPh)2CI2 a podobne. Pd katalyzátor je bežne použitý v množstve 1 až 10, výhodne 2 až 6, ešte výhodnejšie približne 4 až 5 % molových.
Katalytické množstvá Cu+ alebo Zn2+ znamenajú substechiometrické množstvá, napríklad 0,1 až 5,· výhodne 1 až 3 % vzhľadom na reakčné činidlá. Výhodne je použitá 1/2 ekv. na ekvivalent Pd. Môžu byť použité akékoľvek vhodné zdroje Cu+ a Zn++. Cu+ je výhodne použitý vo forme Cul a Zn2+ je výhodne použitý ako Zn(CN)2 soľ.
Ak R je Br alebo I, konverzia na kyanoskupinu sa môže uskutočniť reakciou s Cu(CN) bez katalyzátora. Vo výhodnom uskutočnení sa reakcia výhodne uskutočňuje pri zvýšenej teplote.
V ďalšom uskutočnení vynálezu sa reakcia uskutočňuje v iónovej kvapaline všeobecného vzorca (R9)4N+,X', kde R9 sú alkylové skupiny alebo dve z R9 skupín spolu vytvárajú kruh a X' je protiión. V jednom uskutočnení vynálezu (R9)4N+X‘ znamená
9H3
V ďalšom uskutočnení sa reakcia uskutočňuje v nepolárnom rozpúšťadle, ako je benzén, xylén alebo mesitylén a pod vplyvom mikrovĺn použitím napríklad Synthewave 1000™ od Prolabo. Vo výhodnom uskutočnení sa reakcia uskutočňuje bez pridaného rozpúšťadla.
-8Teplotný rozsah je závislý na type reakcie. Ak nie je použitý katalyzátor, výhodné teploty sú v rozsahu 100 až 200 °C. Ale, ak je reakcia uskutočnená pod vplyvom mikrovĺn, teplota v reakčnej zmesi sa môže zvýšiť na 300 °C. Výhodnejší teplotný rozsah je medzi 120 až 170 °C. Najvýhodnejšie je teplotný rozsah medzi 130 až 150 °C. ,
Ak je katalyzátor prítomný, výhodný teplotný rozsah je medzi 0 až 100 °C. Výhodnejšie je teplotný rozsah medzi 40 až 90 °C. Najvýhodnejšie je teplotný rozsah v rozmedzí 60 až 90 °C.
Ďalšie reakčné podmienky, rozpúšťadlá a podobne sú bežné podmienky pre takéto reakcie a môžu byť ľahko určené odborníkom v danej oblasti techniky.
>
Ak R je Cl alebo Br, konverzia na kyanoskupinu sa môže uskutočniť reakciou s kyanidovým zdrojom, ako je napríklad KCN, NaCN, CuCN,. Zn(CN)2 alebo (R8)4NCN, kde (R8)4 znamená 4 skupiny, -ktoré môžu byť rovnaké alebo odlišné a ktoré sú vybrané zo skupiny zahrnujúcej vodík a nerozvetvený alebo rozvetvený Ci-6alkyl, v prítomnosti niklového katalyzátora.
Niklový katalyzátor môže byť akýkoľvek vhodný Ni(0) alebo Ni(ll) obsahujúci komplex, ktorý sa chová ako katalyzátor, ako je napríklad Ni(PPh3)3, (η-aryl)Ni(PPh3)2CI, a podobne. Niklové katalyzátory a ich príprava sú opísané vo WO 0011906, EP-A-613720 alebo EP-A-384392.
V jednom uskutočnení podľa vynálezu sa reakcia uskutočňuje v prítomnosti katalytického množstva Cu+ alebo Zn2+.
Vo zvlášť výhodnom uskutočnení sa nikel(0) komplex pripraví in situ pred kyanatačnou reakciou redukciou nikel(ll) prekurzora, ako je napríklad NiCI2 alebo NiBr2 za použitia kovu, ako je zinok, horčík alebo mangán v prítomnosti prebytku komplexných ligandov, výhodne trifenylfosfínu.
Niklový katalyzátor sa výhodne použije v množstve 0,5 až 10, výhodnejšie 2 až 6, najvýhodnejšie 4 až 5 % molových.
Katalytické množstvá Cu+ alebo Zn2+ znamenajú substechiometrické množstvá, napríklad 0,1 až 5, výhodne 1 až 3 %. Môžu byť použité akékoľvek vhodné zdroje Cu+ a Zn++. Cu+ je výhodne použitý vo forme Cul a Zn2+ je výhodne použitý ako Zn(CN)2 soľ alebo je pripravený in situ redukciou nikel(ll) zlúčeniny použitím zinku.
-9Ni katalyzátory sú napríklad Ni(O), Pd(0) alebo Pd(ll) katalyzátory sú opísané Sakakibara a ďalší v Bull. Chem. Soc. Jpn. 1988, 61, 1985 až 1990. Výhodné katalyzátory sú Ni(PPh3)3 alebo Pd(PPh3)4 alebo Pd(PPh)2CI2.
Reakcie sa môžu uskutočniť v akýchkoľvek vhodných rozpúšťadlách opísaných Sakakibara a ďalší v Bull. Chem. Soc. Jpn. 1988, 61, 1985 až 1990. Výhodné rozpúšťadlá sú acetonitril, etylacetát, THF, DMF alebo NMP.
(ii) R je oxazolín alebo tiazolín
Ak R je oxazolín alebo tiazolín vzorca
kde U je O alebo S;
R1 až R4 sú každý nezávisle vybraný zo skupiny zahrnujúcej vodík a C^alkyl, alebo R3 a R4 spolu vytvárajú C2.5alkylénový reťazec, čím vytvárajú spirokruh; R1 je vybraný zo skupiny zahrnujúcej vodík a C^alkyl; R2 je vybraný zo skupiny zahrnujúcej vodík, C^alkyl, karboxyskupinu alebo jej prekurzorovú skupinu, alebo R1 a R2 spolu vytvárajú C2-5alkylénový reťazec, čím vytvárajú spirokruh; konverzia na kyanoskupinu sa môže uskutočniť dehydratáciou alebo alternatívne, ak U je S, tepelným štiepením tiazolínového kruhu alebo pôsobením radikálneho iniciátora, ako je napríklad peroxid alebo svetlo.
Dehydratačné činidlo môže byť akékoľvek vhodné dehydratačné činidlo bežne používané v danej oblasti techniky, ako je napríklad fosforoxychlorid, tionýlchlorid, chlorid fosforečný, PPA (kyselina polyfosforečná) a P4O10. Reakcia sa môže uskutočniť v prítomnosti organickej bázy, ako je napríklad pyridín.
Alternatívne, dehydratačným činidlom môže byť Vilsmeierovo činidlo, t.j. zlúčenina, ktorá sa vytvorí reakciou chloračného činidla, výhodne chloridu kyseliny, ako je napríklad fosgén, oxalylchlorid, tionýlchlorid, fosforoxychlorid, chlorid fosforečný, trichlórmetylchlórformiát, tiež stručne nazývaný difosgén, alebo bis(trichlórmetyl)karbonát, tiež stručne nazývaný trifosgén, s terciárnym amidom, ako je napríklad /V,/V-dimetylformamid alebo /V,/V-dialkylalkánamid, napríklad N,N-10dimetylacetamid. Klasickým Vilsmeierovým činidlom je chlórmetyléndimetyllítiumchlorid. Vilsmeierovo činidlo sa výhodne pripraví in situ pridaním chloračného činidla k zmesi obsahujúcej východiskový oxazolínový alebo tiazolínový derivát a terciárny amid.
I
Ak U je S a konverzia tiazolínovej skupiny na kyanoskupinu sa uskutoční pomocou tepelnej transformácie, tepelného rozkladu tiazolínu, výhodne sa uskutoční v bezvodom organickom rozpúšťadle, výhodnejšie v aprotickom polárnom rozpúšťadle, ako je napríklad A/,A/-dimetylformamid, A/,A/-dimetylacetamid, dimetylsulfoxid alebo acetonitril. Teplota, pri ktorej sa tepelným rozkladom transformuje 2-tiazolylová skupina na kyanoskupinu je v rozmedzí 60 °C až 140 °C. Tepelný rozklad sa môže výhodne uskutočniť pri teplote refluxu vo vhodnom rozpúšťadle, výhodne v acetonitrile. Tepelné štiepenie sa môže výhodne uskutočniť v prítomnosti kyslíka alebo oxidačného činidla. Tiazolínová skupina, kde U je S a R3 alebo R4 je karboxyskupina alebo prekurzor karboxyskupiny sa môže konvertovať na citalopram pôsobením radikálneho iniciátora, ako je svetlo alebo peroxidy.
(iii) R je CHO, CO2R6 alebo CONHR7
Ak R je CHO, konverzia na kyanoskupinu sa uskutoční konverziou formylovej skupiny na oxím alebo podobnú skupinu reakciou s reakčným činidlom R10-V-NH2, kde R10 je vodík, nižší alkyl, aryl alebo heteroaryl a V je O, N alebo S, po ktorej nasleduje konverzia na kyanoskupinu použitím bežného dehydratačného činidla, napríklad tionylchloridu, acetanhydrid/pyridínu, pyridín/HCI alebo chloridu fosforečného. Výhodnými reakčnými činidlami vzorca všeobecného R10-V-NH2 sú hydroxylamín a zlúčeniny, kde R10 je alkyl alebo aryl a V je N alebo O.
Ak R je -COOR6, konverzia na kyanoskupinu sa môže uskutočniť cez príslušný chlorid kyseliny, alebo ester a amid.
Chlorid kyseliny sa výhodne získa pôsobením POCI3, PCI5 alebo SOCI2 na kyselinu bez prítomnosti rozpúšťadla alebo vo vhodnom rozpúšťadle, ako je toluén alebo toluén obsahujúci katalytické množstvo Λ/,/V-dimetyIformamidu. Ester sa získa pôsobením alkoholu R6-OH, kde R6 je určený vyššie, na kyselinu, v prítomnosti kyseliny, výhodne anorganickej kyseliny alebo Lewisovej kyseliny, ako je HCl, H2SO4, POCI3, PCI5 alebo SOCI2. Alternatívne sa ester môže získať z chloridu
-11 kyseliny reakciou s alkoholom. Ester alebo chlorid kyseliny sa potom konvertuje na amid amidáciou s amoniakom alebo Ci-ealkylamínom, výhodne terc-butylamínom.
Konverzia na amid sa môže uskutočniť reakciou esteru s amoniakom alebo alkylamínom pod tlakom a pri zahrievaní.
Amidová skupina sa potom konvertuje na kyanoskupinu dehydratáciou. Dehydratačné činidlo môže byť vhodné dehydratačné činidlo, a optimálne činidlo môže ľahko určiť odborník v danej oblasti techniky. Príkladmi vhodných dehydratačných činidiel sú SOCI2, POCI3 a PCI5, výhodne SOCI2.
Vo výhodnom uskutočnení vynálezu, karboxylová kyselina reaguje s alkoholom R6OH, výhodne etanolom, v prítomnosti POCI3, čím sa získa zodpovedajúci ester, ktorý potom reaguje s amoniakom za vzniku zodpovedajúceho amidu, ktorý hneď potom reaguje s SOCI2 v toluéne obsahujúcom katalytické množstvo A/./V-dimetylformamidu.
Alternatívne, zlúčenina, kde R je -COOH môže reagovať s chlórsulfonylizokyanátom za vzniku nitrilu, alebo sa môže na ňu pôsobiť dehydratačným činidlom a sulfónamidom ako je opísané v PCT/DK/0000032.
(iv) R je NHR5
Ak R je -NHR5, kde R5 je vodík, konverzia na kyanoskupinu je výhodne uskutočnená pomocou diazotácie a následnou reakciou s CN'. Najvýhodnejšie je použitý NaNO2 a CuCN a/alebo NaCN. Ak R5 je Ci-6alkylkarbonyl, ten sa spočiatku podrobí hydrolýze za účelom získania zodpovedajúcej zlúčeniny, kde R5 je H, ktorá sa potom konvertuje ako je opísané vyššie. Hydrolýza sa môže uskutočniť buď v kyslom alebo zásaditom prostredí.
Citalopram možno použiť vo forme voľnej bázy alebo vo forme jej farmaceutický prijateľnej soli s kyselinou. Ako adičné soli s kyselinami možno použiť soli tvorené s organickými alebo anorganickými kyselinami. Príklady takýchto organických adičných solí s kyselinami zahŕňajú soli tvorené s kyselinou maleínovou, fumárovou, benzoovou, askorbovou, jantárovou, šťaveľovou, bismetylénsalicylovou, metánsulfónovou, etándisulfónovou, octovou, propiónovou, vínnou, salicylovou, citrónovou, glukónovou, mliečnou, jablčnou, mandľovou, škoricovou, citrakónovou, asparágovou, steárovou, palmitovou, itakónovou,
-12glykolovou, p-aminobenzoovou, glutamovou, benzénsulfónovou a teofylínoctovou ako aj s 8-halogénteofylínmi, napríklad s 8-brómteofylínom. Príkladmi anorganických adičných solí sú soli s kyselinou chlorovodíkovou, bromovodíkovou, sírovou, sulfámovou, fosforečnou a dusičnou.
Adičné soli s kyselinami možno pripraviť spôsobmi, ktoré sú v danej oblasti techniky známe. Báza reaguje buď s vypočítaným množstvom kyseliny v prostredí rozpúšťadla miešateľného s vodou, ako je napríklad acetón alebo etanol s následným izolovaním soli skoncentrovaním a ochladením, alebo báza reaguje s prebytkom kyseliny v prostredí rozpúšťadla nemiešateľného s vodou, napríklad v prostredí etyléteru, etylacetátu alebo dichlórmetánu, pričom sa soľ vylučuje spontánne.
Farmaceutické prostriedky podľa tohto vynálezu možno podávať akýmkoľvek vhodným spôsobom a v akejkoľvek vhodnej forme, napríklad orálne vo forme tabliet, kapsúl, práškov alebo sirupov, alebo parenterálne vo forme bežných sterilných injekčných roztokov.
Farmaceutické prostriedky podľa tohto vynálezu možno pripraviť bežnými spôsobmi, známymi v danej oblasti techniky. Napríklad tablety možno pripraviť zmiešaním účinnej zložky s bežnými adjuvans a/alebo riedidlami a následným lisovaním zmesi v bežných tabletovacích strojoch. Príklady adjuvans alebo riedidiel zahŕňajú kukuričný škrob, zemiakový škrob, mastenec, stearan horečnatý, želatínu, laktózu, gumy a podobné. Možno použiť akékoľvek ďalšie adjuvans alebo prísady ako sú farbivá, chuťové a konzervačné látky a podobne, pokiaľ sú kompatibilné s účinnými zložkami.
Roztoky pre injekcie možno pripraviť rozpustením účinnej zložky a prípadných prísad v časti rozpúšťadla pre injekcie, výhodne v sterilnej vode, upravením roztoku na požadovaný objem, sterilizáciou roztoku a naplnením do vhodných ampuliek alebo liekoviek. Možno pridať akékoľvek vhodné prísady, napríklad na úpravu osmotického tlaku, konzervačné prísady, antioxidanty a podobne.
V opise a patentových nárokoch výraz alkyl znamená rozvetvenú alebo nerozvetvenú alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, napríklad metyl, etyl,
-131-propyl, 2-propyl, 1-butyl, 2-butyl, 2-metyl-2-propyl, 2,2-dimetyl-1-etyl a 2-metyl-1propyl.
Podobne, alkenyl prípadne alkinyl, znamenajú také skupiny s 2 až 6 uhlíkovými atómami, ktoré obsahujú jednu dvojitú väzbu prípadne trojitú väzbu, ako je etenyl, propenyl, butenyl, etinyl, propinyl a butinyl.
Výraz aryl znamená mono- alebo bicyklickú karbocyklickú aromatickú skupinu, napríklad fenyl a naftyl, výhodne fenyl.
Výraz aralkyl znamená aryl-alkyl, kde aryl a alkyl sú určené vyššie.
Halogén znamená chlór, bróm alebo jód.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad
Syntéza citalopramu cez 1-(4-fluórfenyl)-1-formyl-1,3-dihydro-5-izobenzofuránkarbonitril
1-(4-Fluórfenyl)-1-formyl-1,3-dihydro-5-izobenzofuránkarbonitril
K roztoku LDA (11 mmol) v THF (25 ml) pri -78 °C pod dusíkovou atmosférou sa pridá roztok 1-(4-fluórfenyl)-1,3-díhydro-5-izobenzofuránkarbonitrilu (2,4 g, 10 mmol) v THF (15 ml). Zmes sa nechá zahrievať na -40 °C počas 45 minút. K zmesi sa pri tejto teplote pridá čerstvo oddestilovaný metylformiát (0,75 ml, 12 mmol) a zmes sa zahrieva na 0 °C pričom sa plynulo mieša 1 hodinu. Potom sa zmes naleje do zmesi ľad/nasýtený roztok chloridu amónneho a extrahuje sa s Et2O (3 x 100 ml). Organické extrakty sa premyjú soľankou, sušia sa a odparia. Silikagélová chromatografia (heptán, EtOAc 4:1) zvyšku poskytne produkt (1,3 g, 50 %).
) 1H NMR (CDCIs): δ 5,35 (2H, s), 7,10 (2H, t, J = 9,0 Hz), 7,50 (1H, dd, J = 5,2 a 9,0 Hz), 7,57 (1H, s), 7,60 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,70 (1H, d, J = 8,0 Hz).
-[3-(Etoxykarbonyl)etyl]-1 -(4-fluórfenyl)-1,3-dihydro-5-izobenzofuránkarbonitril
K roztoku LDA (22,8 mmol) v THF (100 ml) sa pri teplote -30 °C pod dusíkovou atmosférou pridá trietylfosfonoacetát (5,1 ml, 22,8 mmol). Zmes sa mieša pri tejto teplote 1 hodinu, potom sa pridá roztok 1-(4-fluórfenyl)-1-formyl-1,3-dihydro-145-izobenzofuránkarbonitrilu (5,8 g, 21,7 mmol) v THF (50 ml). Zmes sa nechá zahriať na teplotu miestnosti počas 2,5 hodiny, potom sa naleje do zmesi ľad/H2O. pH sa upraví na približne 5 pridaním kyseliny octovej a vodná fáza sa extrahuje s Et2O, suší a odparuje. Surový produkt (8,0 g) sa hydrogenuje v etanole (150 ml) za použitia Pt/C (1,7 g, 5 %) ako katalyzátora. Po 16 hodinách sa zmes prefiltruje cez celit a odparuje sa. Silikagélová chromatografia (heptán, EtOAc 5:1) poskytne produkt vo forme oleja (4,2 g, 57 %).
1H NMR (CDCI3): δ 1,20 (3H, t, J = 7,0 Hz), 2,25 (2H, m), 2,50 (2H, m), 4,05 (2H, q, J = 7,0 Hz), 5,15 (1H, d, J = 12,7 Hz), 5,19 (1H, d, J = 12,7 Hz), 7,02 (2H, t, J = 9,0 Hz), 7,40 (3H, m), 7,50 (1H, s), 7,60 (1H, d, J = 8,0 Hz).
-[3-(/V,/V-Dimetylamido)etyl]-1 -(4-fl uórfenyl)-1,3-dihydro-5-izobenzofuránkarbonitril K roztoku 1 -[3-(etoxykarbonyl)etyl]-1 -(4-fluórfenyl)-1,3-dihydro-5-izobenzofuránkarbonitrilu (2,6 g, 7,7 mmol) v toluéne (50 ml) sa pridá metylchlóralumíniumdimetylamid (30 ml, 20 mmol, pripravený z dimetylamóniumchloridu a trimetylalumínia v toluéne). Výsledná zmes sa mieša pri teplote 50 °C 19 hodín, potom sa ochladí, naleje sa do zmesi ľad/H2O a extrahuje sa s Et2O (3 x 200 ml). Organické extrakty sa potom sušia a odparujú za vzniku produktu vo forme oleja (2,6 g, 100 %)· 1H NMR (CDCh): δ 2,26 (2H, t, J = 8,0 Hz), 2,45 (1H, ddd, J = 1,8 a 9,9 a 16,0 Hz), 2,59 (1H, ddd, J = 8,0 a 14,6 a 16,0 Hz), 2,86 (1H, s), 1,88 (1H, s), 5,15 (1H, d, J = 13,0 Hz), 5,20 (1H, d, J = 13,0 Hz), 7,02 (2H, t, J = 8,9 Hz), 7,41 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,44 (2H, dd, J = 5,2 a 8,9 Hz), 7,50 (1H, s), 7,58 (1H, d, J = 8,0 Hz),

Claims (16)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Spôsob prípravy citalopramu, vyznačujúci sa tým, že sa na zlúčeninu všeobecného vzorca I
    I
    R
    Tľ 1^52- (I) kde
    R znamená CN, OH, O-triflát, halogén, NHR5, kde R5 je vybrané zo skupiny zahrnujúcej vodík a C-|.6alkylkarbonyl, CHO, CO2R6, CONHR7, kde R6 a R7 sú každý nezávisle vybrané zo skupiny zahrnujúcej vodík a Ci^alkyl, alebo R je oxazolín alebo tiazolín vzorca kde U je O alebo S;
    R1 a R2 sú každý nezávisle vybrané zo skupiny zahrnujúcej vodík a'Ci^alkyl, alebo R1 a R2 spolu vytvárajú C2-5alkylénový reťazec, čím vytvárajú spirokruh; R3 je vybraný zo skupiny zahrnujúcej vodík a C^alkyl; R4 je vybraný zo skupiny zahrnujúcej vodík, C^alkyl, karboxyskupinu alebo jej prekurzorovú skupinu, alebo R3 a R4 spolu vytvárajú C2.5alkylénový reťazec, čím vytvárajú spirokruh; pôsobí reakčnými činidlami, čím sa dosiahne postupná adícia 3-(N,/V-dimetylamino)propylového substituenta.
  2. 2. Spôsob podľa nároku 1,vyznačujúci sa tým, že najskôr sa pridá jedno-uhlíková skupina.
  3. 3. Spôsob podľa nároku 1,vyznačujúci sa tým, že najskôr sa pridá dvoj-uhlíkový reťazec.
    -164. Spôsob podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1a 2, vyznačujúci sa t ý m, že uhlík sa pridá reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca I s DMF alebo HCO2R' v prítomnosti bázy.
  4. 5. Spôsob podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1a 2, vyznačujúci sa t ý m, že uhlík sa pridá reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca I s CH2O v prítomnosti bázy.
  5. 6. Spôsob podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1a 2, vyznačujúci sa t ý m, že uhlík sa pridá reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca I s CO2 v prítomnosti bázy.
  6. 7. Spôsob podľa nároku 6, vyznačujúci sa tým, že karboxylový derivát sa redukuje na hydroxymetylový derivát.
  7. 8. Spôsob podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1,2, 6a 7, vyznačujúci sa t ý m, že ďalšie reakcie zahrnujú aktiváciu, po ktorej nasleduje alkylácia pomocou derivátov medi.
  8. 9. Spôsob podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1a 3, vyznačujúci sa t ý m, že dvoj-uhlíkový reťazec sa pridá reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca I s CH3CN v prítomnosti bázy.
  9. 10. Spôsob podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1a 3, vyznačujúci sa t ý m, že dvoj-uhlíkový reťazec sa pridá reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca I s acetylénom.
  10. 11. Spôsob podľa ktoréhokoľvek z nárokov 9 alebo 10, vyznačujúci sa t ý m, že ďalšie reakcie zahrnujú pridanie CH2O a HNMe2.
    -17sa t ý m, že na zlúčeninu kde X a Y sú odštiepiteľné
  11. 12. Spôsob podľa nároku 3, vyznačujúci všeobecného vzorca I sa pôsobí bázou a X(CH2)2Y. skupiny nároku 12, v y z n a č u j ú c i
    Spôsob podľa sa t ý m, že Y je halogén.
  12. 14. Spôsob podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1,3, 12a13, vyznačujúci sa t ý m, že zlúčenina všeobecného vzorca III reaguje s MCN alebo CH3NO2 v prítomnosti bázy za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca IV, ktorá sa následne redukuje a potom dimetyluje pomocou CH3I alebo redukčnou amináciou CH2O
  13. 15. Spôsob podľa nároku 14, vyznačujúci sa tým, že redukčným činidlom je NaBH4 alebo NaCNBH3.
  14. 16. Spôsob podľa nároku 12, v y z n a č u j ú c i sa t ý m, že k zlúčenine všeobecného vzorca III sa pridá Mg a potom Me2NCH2O-alkyl.
  15. 17. Spôsob podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 16, vyznačujúci sa t ý m, že skupina R nie je CN skupina a konvertuje sa na CN skupinu v ktoromkoľvek vhodnom stupni reakčného postupu.
  16. 18. Citalopram pripraviteľný spôsobom podľa nárokov 1 až 17.
SK1452-2002A 2000-03-13 2001-03-09 Spôsob prípravy citalopramu a citalopram pripravený týmto spôsobom SK14522002A3 (sk)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DKPA200000403 2000-03-13
DKPA200000414 2000-03-14
PCT/DK2001/000159 WO2001068629A1 (en) 2000-03-13 2001-03-09 Stepwise alkylation of 5-substituted 1-(4-fluorophenyl)-1,3-dihydroisobenzofurans

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK14522002A3 true SK14522002A3 (sk) 2003-03-04

Family

ID=26068792

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1452-2002A SK14522002A3 (sk) 2000-03-13 2001-03-09 Spôsob prípravy citalopramu a citalopram pripravený týmto spôsobom

Country Status (22)

Country Link
US (2) US6864379B2 (sk)
EP (1) EP1265881A1 (sk)
JP (1) JP2003527385A (sk)
KR (1) KR20020080485A (sk)
CN (1) CN1427835A (sk)
AU (1) AU2001239210A1 (sk)
BG (1) BG107046A (sk)
BR (1) BR0109364A (sk)
CA (1) CA2402553A1 (sk)
CZ (1) CZ20023100A3 (sk)
EA (1) EA200200968A1 (sk)
HR (1) HRP20020758A2 (sk)
HU (1) HUP0300273A2 (sk)
IL (1) IL151566A0 (sk)
IS (1) IS6530A (sk)
MX (1) MXPA02008684A (sk)
NO (1) NO20024352L (sk)
NZ (1) NZ521204A (sk)
PL (1) PL357022A1 (sk)
SK (1) SK14522002A3 (sk)
TR (1) TR200202195T2 (sk)
WO (1) WO2001068629A1 (sk)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PL198024B1 (pl) * 1999-04-14 2008-05-30 Lundbeck & Co As H Sposób wytwarzania citalopramu, związki pośrednie i ich zastosowanie do wytwarzania citalopramu
IES20010157A2 (en) 2000-03-03 2002-03-06 Lundbeck & Co As H Method for the preparation of citalopram
IES20010206A2 (en) 2000-03-13 2002-03-06 Lundbeck & Co As H Method for the preparation of citalopram
AR032455A1 (es) 2000-05-12 2003-11-12 Lundbeck & Co As H Metodo para la preparacion de citalopram, un intermediario empleado en el metodo, un metodo para la preparacion del intermediario empleado en el metodo y composicion farmaceutica antidepresiva
HUP0401934A3 (en) * 2001-11-08 2007-05-29 Sepracor Inc Methods for treating depression and other cns disorders using enantiomerically enriched desmethyl- and didesmethyl-metabolites of citalopram
US7078541B2 (en) * 2002-02-07 2006-07-18 Galileo Pharmaceuticals, Inc. Benzofuran derivatives
PE20040991A1 (es) 2002-08-12 2004-12-27 Lundbeck & Co As H Separacion de intermediarios para la preparacion de escitalopram
WO2004085416A1 (en) * 2003-03-24 2004-10-07 Hetero Drugs Limited Novel crystalline forms of (s)-citalopram oxalate
CA2575975A1 (en) * 2003-11-12 2005-05-26 Dr. Reddy's Laboratories, Inc. Preparation of escitalopram
TWI339651B (en) 2004-02-12 2011-04-01 Lundbeck & Co As H Method for the separation of intermediates which may be used for the preparation of escitalopram
US7964413B2 (en) * 2005-03-10 2011-06-21 Gen-Probe Incorporated Method for continuous mode processing of multiple reaction receptacles in a real-time amplification assay

Family Cites Families (37)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1143702A (sk) * 1965-03-18
GB1526331A (en) * 1976-01-14 1978-09-27 Kefalas As Phthalanes
GB8419963D0 (en) * 1984-08-06 1984-09-12 Lundbeck & Co As H Intermediate compound and method
GB8814057D0 (en) * 1988-06-14 1988-07-20 Lundbeck & Co As H New enantiomers & their isolation
US5296507A (en) * 1990-09-06 1994-03-22 H.Lundbeck A/S Treatment of cerbrovascular disorders
DE19626659A1 (de) * 1996-07-03 1998-01-08 Basf Ag Verfahren zur Herstellung von Phthaliden
DE19627697A1 (de) * 1996-07-10 1998-01-15 Basf Ag Verfahren zur Herstellung von Phthaliden
JP3526581B2 (ja) * 1997-07-08 2004-05-17 ハー・ルンドベック・アクティーゼルスカブ シタロプラムの製造方法
UA62985C2 (en) * 1997-11-10 2004-01-15 Lunnbeck As H A method for the preparation of citalopram
DE69714480T2 (de) 1997-11-11 2003-03-06 Lundbeck & Co As H Verfahren zur Herstellung von Citalopram
WO2000023431A1 (en) * 1998-10-20 2000-04-27 H. Lundbeck A/S Method for the preparation of citalopram
CZ300408B6 (cs) 1998-12-23 2009-05-13 H. Lundbeck A/S Zpusob výroby 5-kyanoftalidu
AR022329A1 (es) 1999-01-29 2002-09-04 Lundbeck & Co As H Metodo para la preparacion de 5-cianoftalida
PL198024B1 (pl) 1999-04-14 2008-05-30 Lundbeck & Co As H Sposób wytwarzania citalopramu, związki pośrednie i ich zastosowanie do wytwarzania citalopramu
ITMI991581A1 (it) * 1999-06-25 2001-01-15 Lundbeck & Co As H Metodo per la preparazione di citalopram
ITMI991579A1 (it) 1999-06-25 2001-01-15 Lundbeck & Co As H Metodo per la preparazione di citalopram
TR200101874T1 (tr) * 1999-10-25 2002-02-21 H. Lundbeck A/S Sitalopram hazırlanması için yöntem
US6310222B1 (en) * 1999-11-01 2001-10-30 Sumika Fine Chemicals Co., Ltd. Production method of 5-phthalancarbonitrile compound, intermediate therefor and production method of the intermediate
AR026063A1 (es) * 1999-11-01 2002-12-26 Lundbeck & Co As H Metodo para la preparacion de 5-carboxiftalida.
ATE261953T1 (de) 1999-12-28 2004-04-15 Lundbeck & Co As H Verfahren zur herstellung von citalopram
TR200201688T2 (tr) * 1999-12-30 2002-11-21 H. Lundbeck A/S Sitalopram hazırlama yöntemi.
EA005134B1 (ru) 2000-01-14 2004-12-30 Х.Лундбекк А/С Способ получения 5-цианофталида
IT1317729B1 (it) * 2000-01-18 2003-07-15 Norpharma S P A Procedimento per la preparazione della 5-carbossiftalide.
US6433196B1 (en) * 2000-02-17 2002-08-13 Sumika Fine Chemicals Co., Ltd. Production method of citalopram, intermediate therefor and production method of the intermediate
IES20010143A2 (en) 2000-02-24 2001-07-25 Lundbeck & Co As H Method for the preparation of citalopram
NL1017415C1 (nl) * 2000-02-24 2001-05-18 Lundbeck & Co As H Werkwijze voor de bereiding van Citalopram.
IES20010157A2 (en) * 2000-03-03 2002-03-06 Lundbeck & Co As H Method for the preparation of citalopram
GB0005477D0 (en) 2000-03-07 2000-04-26 Resolution Chemicals Limited Process for the preparation of citalopram
IES20010206A2 (en) 2000-03-13 2002-03-06 Lundbeck & Co As H Method for the preparation of citalopram
TR200202166T2 (tr) * 2000-03-13 2002-12-23 H. Lndbeck A/S Sitalopramın preparasyon metodu
CA2402557A1 (en) * 2000-03-14 2001-09-20 Hans Petersen Method for the preparation of citalopram
CA2402869A1 (en) * 2000-03-16 2001-09-20 Hans Petersen Method for the preparation of 5-cyano-1-(4-fluorophenyl)-1,3-dihydroisobenzofurans
AR032455A1 (es) * 2000-05-12 2003-11-12 Lundbeck & Co As H Metodo para la preparacion de citalopram, un intermediario empleado en el metodo, un metodo para la preparacion del intermediario empleado en el metodo y composicion farmaceutica antidepresiva
EA200200332A1 (ru) 2000-07-06 2002-06-27 Х.Лундбекк А/С Способ получения циталопрама
CA2354880C (en) * 2000-08-18 2003-06-03 H. Lundbeck A/S Method for the preparation of citalopram
KR100439329B1 (ko) 2000-12-22 2004-07-07 하. 룬트벡 아크티에 셀스카브 순수한 시탈로프람의 제조방법
AU3920201A (en) * 2000-12-28 2001-07-09 H. Lundbeck A/S Process for the preparation of pure citalopram

Also Published As

Publication number Publication date
IS6530A (is) 2002-08-27
IL151566A0 (en) 2003-04-10
NO20024352L (no) 2002-10-08
JP2003527385A (ja) 2003-09-16
AU2001239210A1 (en) 2001-09-24
WO2001068629A1 (en) 2001-09-20
HUP0300273A2 (hu) 2003-06-28
US20050020670A1 (en) 2005-01-27
CN1427835A (zh) 2003-07-02
EP1265881A1 (en) 2002-12-18
US6864379B2 (en) 2005-03-08
TR200202195T2 (tr) 2002-12-23
CA2402553A1 (en) 2001-09-20
MXPA02008684A (es) 2003-02-24
PL357022A1 (en) 2004-07-12
BR0109364A (pt) 2002-12-24
HRP20020758A2 (en) 2004-12-31
BG107046A (en) 2003-05-30
EA200200968A1 (ru) 2003-02-27
NZ521204A (en) 2004-03-26
KR20020080485A (ko) 2002-10-23
CZ20023100A3 (cs) 2003-02-12
NO20024352D0 (no) 2002-09-12
US20030083509A1 (en) 2003-05-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DK173903B1 (da) Fremgangsmåde til fremstilling af krystallinsk citalopram base og rensede salte af citalopram
SK3202003A3 (en) Method for the preparation of citalopram, citalopram prepared by this method and pharmaceutical composition comprising same
CZ20023406A3 (cs) Způsob výroby 5-kyano-1-(4-fluorfenyl)-1,3-dihydroisobenzofuranu
SK14522002A3 (sk) Spôsob prípravy citalopramu a citalopram pripravený týmto spôsobom
SK14152002A3 (sk) Spôsob prípravy citalopramu a antidepresívny farmaceutický prostriedok s obsahom citalopramu
CZ20024065A3 (cs) Způsob výroby citalopramu
SK14602002A3 (sk) Spôsob výroby citalopramu a medziprodukty
US6806376B2 (en) Method for the preparation of citalopram
NL1017500C1 (nl) Werkwijze voor de bereiding van Citalopram.
ZA200207024B (en) Stepwise alkylation of 5-substituted 1-(4-fluorophenyl)-1,3-dihydroisobenzofurans.