SK14602002A3 - Spôsob výroby citalopramu a medziprodukty - Google Patents
Spôsob výroby citalopramu a medziprodukty Download PDFInfo
- Publication number
- SK14602002A3 SK14602002A3 SK1460-2002A SK14602002A SK14602002A3 SK 14602002 A3 SK14602002 A3 SK 14602002A3 SK 14602002 A SK14602002 A SK 14602002A SK 14602002 A3 SK14602002 A3 SK 14602002A3
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- cyano
- group
- formula
- compound
- followed
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D307/87—Benzo [c] furans; Hydrogenated benzo [c] furans
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
- A61K31/343—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide condensed with a carbocyclic ring, e.g. coumaran, bufuralol, befunolol, clobenfurol, amiodarone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Neurology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Furan Compounds (AREA)
Description
Spôsob výroby citalopramu a medziprodukty
Oblasť techniky
Tento vynález sa týka spôsobu výroby dobre známeho antidepresívneho liečiva - 1-[3-(dimetylamino)propyl]-1-(4-fluórfenyl)-1,3-dihydro-5-izobenzofuránkarbonitrilu.
Doterajší stav techniky
Citalopram je dobre známe antidepresívne liečivo, známe už niekoľko rokov, nasledujúceho vzorca
Citalopram je selektívny, centrálne pôsobiaci inhibítor reabsorpcie sérotonínu (5-hydroxytryptamín; 5-HT), ktorý má antidepresívne účinky. Antidepresívna účinnosť tejto látky sa opisuje vo viacerých publikáciách, napríklad v J. Hyttel, Prog. Neuro-Psychopharmacol. & Biol. Psychiat., 1982, 6, 277 až 295 a A. Gravem, Acta Psychiatr. Scand., 1987, 75, 478 až 486. Táto zlúčenina sa ďalej opisuje v EP-A474580 ako látka, ktorá je účinná na liečenie demencie a mozgovo-cievnych porúch.
Citalopram bol prvýkrát opísaný v DE 2,657,013 zodpovedajúcom US patentu 4,136,193. Tento patent opisuje jeden spôsob prípravy citalopramu a načrtáva ďalší spôsob, ktorý sa môže použiť na prípravu citalopramu.
Podľa opísaného spôsobu príslušný 1-(4-fluórfenyl)-1,3-dihydro-5-izobenzofuránkarbonitril reaguje s 3-(A/,/V-dimetylamino)propyl-chloridom v prítomnosti metylsulfinylmetidu ako kondenzačného činidla. Východisková zlúčenina sa pripravila zo zodpovedajúceho 5-brómderivátu reakciou s kyanidom meďným.
-2V medzinárodnej patentovej prihláške č. WO 98/019511 sa opisuje spôsob výroby citalopramu, kde (4-(kyano, alkyloxykarbonyl alebo alkylaminokarbonyl)-2hydroxymetylfenyl-(4-fluórľenyl)metanolová zlúčenina sa podrobí cyklizačnej reakcii. Výsledný 5-(alkyloxykarbonyl alebo alkylaminokarbonyl)-1-(4-fluórfenyl)-1,3-dihydroizobenzofurán sa konvertuje na príslušný 5-kyanoderivát a 5-kyanoderivát sa potom alkyluje s (3-dimetylamino)propylhalogenidom, za vzniku citalopramu.
Teraz sa neočakávane zistilo, že citalopram sa môže vyrobiť novým výhodným spôsobom, kde sa 5-kyano-1-(4-fluórfenyl)-1,3-dihydroizobenzofurán alkyluje zlúčeninou, ktorá môže byť konvertovaná na dimetylaminopropylovú skupinu.
Alkylačný spôsob podľa vynálezu je obzvlášť výhodný, pretože sa vyhne tvorbe vedľajších produktov polymerizáciou alkylačného činidla, pričom umožňuje redukciu množstva alkylačného činidla. Spôsob podľa vynálezu poskytuje vysoké výťažky.
Podstata vynálezu
Podstatou vynálezu je spôsob výroby citalopramu, v ktorom sa na zlúčeninu všeobecného vzorca I
kde Y je skupina, ktorá môže byť konvertovaná na kyanoskupinu, pôsobí zlúčeninou všeobecného vzorca II (II) kde
X znamená vhodnú odštiepiteľnú skupinu a R znamená -CH2-O-Pg, -CH2-NPg1Pg2, -CH2-NMePg1, -CO-N(CH3)2, -CH(A1R1)(A2R2), -COOR3, -CH2-CO-NH2, -CH=CH-R7
-3alebo -CONHR8, kde Pg je ochranná skupina pre alkoholovú skupinu , Pg1 a Pg2 sú ochranné skupiny pre aminoskupinu, R1 a R2 sú nezávisle vybrané zo skupiny zahrnujúcej alkyl, alkenyl, alkinyl a nesubstituovaný alebo alkylom substituovaný aryl a aralkyl, alebo R1 a R2 vytvárajú spolu reťazec s 2 až 4 atómami uhlíka, R3 a R7 sú nezávisle vybrané zo skupiny zahrnujúcej alkyl, alkenyl, alkinyl a nesubstituovaný alebo alkylom substituovaný aryl a aralkyl, R8 je vodík alebo metyl a A1 a A2 sú vybrané z O a S;
za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca III
kde
R a Y sú určené vyššie, po čom nasleduje, v akomkoľvek poradí, konverzia skupiny R na dimetylaminometylovú skupinu a konverzia skupiny Y na kyanoskupinu, nasledované izoláciou bázy citalopramu aiebo jej farmaceutický prijateľnej adičnej soli s kyselinou.
Teda v jednom uskutočnení vynález poskytuje spôsob výroby citalopramu, kde sa na zlúčeninu všeobecného vzorca I pôsobí zlúčeninou všeobecného vzorca II, kde R je -CH2-O-Pg za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca IV
kde Y je skupina, ktorá môže byť konvertovaná na kyanoskupinu a Pg je ochranná skupina pre alkoholovú skupinu, ďalej môže nasledovať konverzia skupiny Y na
-4kyanoskupinu; a potom nasleduje odstránenie ochrannej skupiny za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca V
kde Y1 je kyanoskupina alebo skupina, ktorá môže byť konvertovaná na kyanoskupinu, a ak Y1 nie je kyanoskupina môže nasledovať konverzia skupiny Y1 na kyanoskupinu; potom nasleduje konverzia alkoholovej skupiny na prijateľnú odštiepiteľnú skupinu, nasledovaná v akomkoľvek poradí konverziou skupiny Y1, ktorá nie je kyanoskupina na kyanoskupinu a nahradením ochrannej skupiny dimetylaminoskupinou reakciou s:
a) dimetylamínom alebo jeho soľou,
b) metylamínom, po čom nasleduje metylácia alebo redukčná aminácia, alebo
c) s azidom, po čom nasleduje redukcia za vzniku príslušného aminu a potom metylácia alebo redukčná aminácia.
V druhom uskutočnení vynález poskytuje spôsob výroby citalopramu, kde sa na zlúčeninu všeobecného vzorca I pôsobí zlúčeninou všeobecného vzorca II, kde R je -CO-N(CH3)2za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca VI
kde Y je určené vyššie, ďalej môže nasledovať konverzia skupiny Y na kyanoskupinu; a potom nasleduje redukcia výslednej zlúčeniny za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca VII
kde Y1 je kyanoskupina alebo skupina, ktorá môže byť konvertovaná na kyanoskupinu, a ak Y1 nie je kyanoskupina nasleduje konverzia skupiny Y1 v zlúčenine všeobecného vzorca VII na kyanoskupinu.
V treťom uskutočnení vynález poskytuje spôsob výroby citalopramu, kde sa na zlúčeninu všeobecného vzorca I pôsobí zlúčeninou všeobecného vzorca II, kde R je -CH2-N(Pg1)(Pg2) za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca VIII
kde Y je skupina, ktorá môže byť konvertovaná na kyanoskupinu, a Pg1 a Pg2 sú ochranné skupiny pre aminoskupinu, ďalej môže nasledovať konverzia skupiny Y na kyanoskupinu; a potom nasleduje odstránenie ochranných skupín za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca IX
nh2 (IX)
-6kde Y1 je kyanoskupina alebo skupina, ktorá môže byť konvertovaná na kyanoskupinu, potom nasleduje v akomkoľvek poradí konverzia skupiny Y1, ktorá nie je kyanoskupina na kyanoskupinu a metylácia alebo redukčná aminácia voľnej aminoskupiny za vzniku citalopramu.
Vo štvrtom uskutočnení vynález poskytuje spôsob výroby citalopramu, kde sa na zlúčeninu všeobecného vzorca I pôsobí zlúčeninou všeobecného vzorca II, kde R je -CH(A1R1)(A2R2)za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca X
(X) kde Y je skupina, ktorá môže byť konvertovaná na kyanoskupinu, R1 a R2 sú nezávisle vybrané zo skupiny zahrnujúcej alkyl, alkenyl, alkinyl a nesubstituovaný alebo alkylom substituovaný aryl a aralkyl alebo R1 a R2 spolu vytvárajú reťazec s 2 až 4 atómami uhlíka, a A1 a A2 sú vybrané zo skupiny zahrnujúcej O a S; potom môže nasledovať konverzia skupiny Y na kyanoskupinu; a ďalej nasleduje odstránenie ochranných skupín v zlúčenine všeobecného vzorca X za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca XI
kde Y1 je kyanoskupina alebo skupina, ktorá môže byť konvertovaná na kyanoskupinu a A1 je určená vyššie,
-7pp čom nasleduje v akomkoľvek poradí redukčná aminácia s dimetylamínom zlúčeniny všeobecného vzorca XI a ak Y1 nie je kyanoskupina, konverzia skupiny Y1 za vzniku kyanoskupiny.
V piatom uskutočnení vynález poskytuje spôsob výroby citalopramu, kde sa na zlúčeninu všeobecného vzorca I pôsobí zlúčeninou všeobecného vzorca II, kde R je -COOR3 za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca XII
kde Y je skupina, ktorá môže byť konvertovaná na kyanoskupinu a R3 je vybrané zo skupiny zahrnujúcej alkyl, alkenyl, alkinyl a nesubstituovaný alebo alkylom substituovaný aryl a aralkyl, ďalej môže nasledovať konverzia skupiny Y na kyanoskupinu;
a potom nasleduje:
i) redukcia za vzniku alkoholu všeobecného vzorca V
(V) kde Y1 je kyanoskupina alebo skupina, ktorá môže byť konvertovaná na kyanoskupinu, a ak Y1 nie je kyanoskupina môže nasledovať konverzia skupiny Y1 na kyanoskupinu; potom nasleduje konverzia alkoholovej skupiny na prijateľnú odštiepiteľnú skupinu, nasledovaná v akomkoľvek poradí konverziou skupiny Y1, ktorá nie je kyanoskupina na kyanoskupinu a nahradením ochrannej skupiny dimetylaminoskupinou reakciou s:
-8a) dimetylamínom alebo jeho soľou,
b) metylamínom, po čom nasleduje metylácia alebo redukčná aminácia, alebo
c) s azidom, po čom nasleduje redukcia za vzniku príslušného amínu a potom metylácia alebo redukčná aminácia, alebo ii) reakcia zlúčeniny všeobecného vzorca XII s amínom vzorca NH(Me)2, NH2Me alebo NH3, alebo ich soľami za vzniku amidu, po ktorej nasleduje v akomkoľvek poradí redukcia amidu, a ak Y1 nie je kyanoskupina, konverzia skupiny Y1 na kyanoskupinu, a ak je to potrebné metylácia alebo redukčná aminácia za vzniku dimetylaminoskupiny.
V šiestom uskutočnení vynález poskytuje spôsob výroby citalopramu, kde sa na zlúčeninu všeobecného vzorca I pôsobí zlúčeninou všeobecného vzorca II, kde R je -CH2-CO-NH2za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca XIII
F (XIII) kde Y je určené vyššie, ďalej môže nasledovať konverzia skupiny Y na kyanoskupinu; a potom sa pôsobí hypohalogenidom za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca IX
F (IX) kde Y1 je kyanoskupina alebo skupina, ktorá môže byť konvertovaná na kyanoskupinu,
-9ďalej nasleduje v akomkoľvek poradí konverzia skupiny Y1, ktorá nie je kyanoskupina na kyanoskupinu a metylácia alebo redukčná aminácia voľnej aminoskupiny za vzniku citalopramu.
V siedmom uskutočnení vynález poskytuje spôsob výroby citalopramu, kde sa na zlúčeninu všeobecného vzorca I pôsobí zlúčeninou všeobecného vzorca II, kde R je -CH=CH-R7 za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca XIV
(XIV) kde Y je skupina, ktorá môže byť konvertovaná na kyanoskupinu a R7 je alkyl, alkenyl, alkinyl alebo nesubstituovaný alebo alkylom substituovaný aryl a aralkyl ako je určené vyššie, ďalej môže nasledovať konverzia skupiny Y na kyanoskupinu;
a potom nasleduje oxidácia za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca XV
kde Y1 je kyanoskupina alebo skupina, ktorá môže byť konvertovaná na kyanoskupinu, ďalej nasleduje v akomkoľvek poradí redukčná aminácia s dimetylamínom a ak Y1 nie je kyanoskupina konverzia skupiny Y1 na kyanoskupinu za vzniku citalopramu.
V ďalšom uskutočnení vynález poskytuje spôsob výroby citalopramu zo zlúčeniny všeobecného vzorca XVI
kde Y1 je kyanoskupina alebo skupina, ktorá môže byť konvertovaná na kyanoskupinu a R2 je -CH2-W, kde W je odštiepiteľná skupina, alebo R2 je kyanoskupina alebo -CH2N(CH3)2, ktorý zahrnuje v akomkoľvek poradí konverziu skupiny Y1, ktorá nie je kyanoskupina na kyanoskupinu a konverziu skupiny' R2, ktorá nie je -CH2N(CH3)2 na dimetylaminometylovú skupinu, po čom nasleduje izolácia bázy citalopramu alebo jej farmaceutický prijateľnej adičnej soli s kyselinou.
V súlade s týmto spôsobom, skupina R2, ktorá je -CH2-W, kde W je odštiepiteľná skupina, sa môže konvertovať na dimetylaminometylovú skupinu reakciou s:
a) dimetylamínom alebo jeho soľou,
b) metylamínom, po čom nasleduje metylácia alebo redukčná aminácia, alebo
c) s azidom, po čom nasleduje redukcia za vzniku príslušného amínu a potom metylácia alebo redukčná aminácia.
Ďalej v súlade s týmto spôsobom, skupina R2, ktorá je kyanoskupina, môže byť konvertovaná na dimetylaminometylovú skupinu redukciou, po ktorej nasleduje metylácia alebo redukčná aminácia vytvorenej voľnej aminoskupiny. Redukcia kyanoskupiny na aminoskupinu sa môže uskutočniť použitím Rh, Raney Ni a podobne ako katalyzátora.
Zlúčenina všeobecného vzorca XVI sa môže pripraviť reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca la
(la)
-11 kde Y1 je kyanoskupina, alebo skupina ktorá môže byť konvertovaná na kyanoskupinu, so zlúčeninou všeobecného vzorca lla
R2 (Na) kde
X znamená odštiepiteľnú skupinu a R2 znamená -CH2-W, kde W je odštiepiteľná skupina, alebo R2 je kyanoskupina alebo -CH2N(CH3)2;
pod podmienkou, že R2 nie je -CH2N(CH3)2, ak X je halogén a Y1 je kyanoskupina a ak Y1 nie je kyanoskupina, môže nasledovať konverzia skupiny Y1 na kyanoskupinu.
V ďalšom uskutočnení vynález poskytuje spôsob výroby citalopramu, kde sa na zlúčeninu všeobecného vzorca I pôsobí zlúčeninou všeobecného vzorca II, kde R je -CH2-NMe(Pg1).za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca XVII
(XVII) kde Y je skupina, ktorá môže byť konvertovaná na kyanoskupinu a Pg1 je ochranná skupina pre aminoskupinu, ďalej môže nasledovať konverzia skupiny Y na kyanoskupinu;
a potom nasleduje odstránenie ochrannej skupiny za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca XVIII
(XVIII)
-12kde Y1 je kyanoskupina alebo skupina, ktorá môže byť konvertovaná na kyanoskupinu, ďalej nasleduje v akomkoľvek poradí konverzia skupiny Y1, ktorá nie je kyanoskupina na kyanoskupinu a metylácia alebo redukčná aminácia aminoskupiny za vzniku citalopramu.
V ešte ďalšom uskutočnení vynález poskytuje spôsob výroby citalopramu, kde sa na zlúčeninu všeobecného vzorca I pôsobí zlúčeninou všeobecného vzorca II, kde R je -CO-NHR8za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca XIX
(XIX) kde Y je skupina, ktorá môže byť konvertovaná na kyanoskupinu a R8 je vodík alebo metyl, ďalej môže nasledovať konverzia skupiny Y na kyanoskupinu;
a potom nasleduje redukcia za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca XX
kde Y1 je kyanoskupina alebo skupina, ktorá môže byť konvertovaná na kyanoskupinu, a R8 je vodík alebo metyl, ďalej nasleduje v akomkoľvek poradí metylácia alebo redukčná aminácia za vzniku dimetylaminoskupiny a ak Y1 nie je kyanoskupina, konverzia skupiny Y1 na kyanoskupinu.
-13V ďalšom uskutočnení vynález poskytuje spôsob výroby citalopramu, kde sa na zlúčeninu všeobecného vzorca la pôsobí zlúčeninou všeobecného vzorca II, kde R je -C(A1R4)(A2R5)(A3R6)za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca XXI
kde Y1 je kyanoskupina, alebo skupina, ktorá môže byť konvertovaná na kyanoskupinu a kde každý z R4, R5 a R6 je nezávisle vybraný zo skupiny zahrnujúcej alkyl, alkenyl, alkinyl a nesubstituovaný alebo alkylom substituovaný aryl a aralkyl a A1, A2 a A3 sú vybrané z O a S, a ak Y1 nie je kyanoskupina, môže nasledovať konverzia Y1 na kyanoskupinu; a potom nasleduje hydrolýza za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca XXII
(XXII) kde Y1 je kyanoskupina alebo skupina, ktorá môže byť konvertovaná na kyanoskupinu, a A1 a A2 sú určené vyššie, a ak Y1 nie je kyanoskupina, môže nasledovať konverzia skupiny Y1 na kyanoskupinu;
a ďalej nasleduje;
i) redukcia zlúčeniny všeobecného vzorca XXII alebo jej esteru za vzniku alkoholu všeobecného vzorca V
kde Y1 je kyanoskupina alebo skupina, ktorá môže byť konvertovaná na kyanoskupinu, a ak Y1 nie je kyanoskupina môže nasledovať konverzia skupiny Y1 na kyanoskupinu; potom nasleduje konverzia alkoholovej skupiny na prijateľnú odštiepiteľnú skupinu, nasledovaná v akomkoľvek poradí konverziou skupiny Y1, ktorá nie je kyanoskupina na kyanoskupinu a nahradením ochrannej skupiny dimetylaminoskupinou reakciou s:
a) dimetylamínom alebo jeho soľou,
b) metylamínom, po čom nasleduje metylácia alebo redukčná aminácia, alebo
c) s azidom, po čom nasleduje redukcia za vzniku príslušného amínu a potom metylácia alebo redukčná aminácia, alebo ii) konverzia zlúčeniny všeobecného vzorca XXII na amid s amínom vzorca NH(Me)2, NH2Me alebo NH3) alebo ich soľami, po ktorej nasleduje v akomkoľvek poradí redukcia amidu, a ak Y1 nie je kyanoskupina, konverzia skupiny Y1 na kyanoskupinu, a ak je to potrebné metylácia alebo redukčná aminácia za vzniku dimetylaminoskupiny.
Vynález poskytuje aj medziprodukty všeobecných vzorcov lll, XXI a XXII a medziprodukty všeobecných vzorcov V, VII, IX, XVI, XVIII a XI, kde Y1 je skupina, ktorá môže byť konvertovaná na kyanoskupinu.
Vynález poskytuje aj antidepresívne farmaceutické prostriedky obsahujúce citalopram vyrobený spôsobom podľa vynálezu.
Alkylačný krok, v ktorom zlúčenina všeobecného vzorca I alebo la reaguje so zlúčeninou všeobecného vzorca II alebo Ha je výhodne uskutočnený tak, že sa na zlúčeninu všeobecného vzorca I alebo la pôsobí bázou, ako je napríklad LDA (lítiumdiizopropylamín), LiHMDS (lítiumhexametyldisilazan), NaH, NaHMDS
-15(nátriumhexametyldisilazan) alebo alkoxidy kovov, ako je napríklad NaOMe, KOMe, LiOMe, NaOfercBu, KOtercBu alebo LiOtercBu v aprotickom organickom rozpúšťadle, ako je THF (tetrahydrofurán), DMF (dimetylformamid), NMP (A/-metylpyrolidón), étery, ako je dietyléter alebo dioxán, toluén, benzén, alebo alkány a ich zmesi. Vytvorený anión potom reaguje so zlúčeninou všeobecného vzorca II alebo Ha, čím sa skupina vzorca -CH2-CH2-R a -CH2-CH2-R2 zavedie do polohy 1 izobenzofuranylového kruhového systému.
Reakcia zlúčeniny všeobecného vzorca I alebo la so zlúčeninou všeobecného vzorca II alebo Ha sa výhodne uskutočňuje za bezvodých podmienok.
Vhodné odštiepiteľné skupiny X a W môžu byť halogén alebo sulfonát všeobecného vzorca -O-SO2-R°, kde R° je alkyl, aralkyl, aryl alebo alkylom substituovaný aryl. Bežne R° je metyl alebo p-metylfenyl.
Skupina Y, ktorá môže byť konvertovaná na kyanoskupinu, môže byť vybraná zo skupiny zahrnujúcej halogén, -O-SO2-(CF2)n-CF3, kde n je 0 až 8, -CHO, -COOR', -CONR'R alebo -NHR', kde R' a R je vybrané zo skupiny zahrnujúcej vodík, alkyl, alkenyl, alkinyl alebo voliteľne alkylom substituovaný aryl alebo aralkyl a R' je vodík alebo alkylkarbonyl, alebo Y je oxazolínová alebo tiazolinová skupina všeobecného vzorca
kde U je O alebo S;
R12 a R13 sú každý nezávisle vybraný zo skupiny zahrnujúcej vodík a alkyl alebo R12 a R13 spolu tvoria C2.5alkylénový reťazec, čím vytvárajú spirokruh; R10 je vybrané zo skupiny zahrnujúcej vodík a alkyl, R11 je vybrané zo skupiny zahrnujúcej vodík, alkyl, karboxyskupinu alebo jej prekurzor, alebo R10 a R11 spolu tvoria C2.salkylénový reťazec, čím vytvárajú spirokruh.
Y môže byť akákoľvek iná skupina, ktorá môže byť konvertovaná na kyanoskupinu.
-16Substituenty R1, R2, R3, R4, R5 a R6 sú výhodne alkyl alebo aralkyl. Výhodne R1 a R2 a R4, R5 a R6 sú rovnaké.
Ochranná skupina pre alkohol, Pg, môže byť trialkylsilylová skupina, benzylová skupina alebo tetrahydropyranylová skupina (THP).
V súlade s vynálezom sa ochranná skupina pre alkohol odstráni za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca IV použitím bežných spôsobov na odstránenie uvedených ochranných skupín.
Teda, ak ochrannou skupinou je trialkylsilylová skupina, tá sa môže odstrániť pôsobením bázy, organickej alebo anorganickej kyseliny alebo fluoridu ako je napríklad KF alebo trialkylaminofluorid.
Ak Pg je benzyl, ochranná skupina sa môže odstrániť redukciou použitím Pd/C alebo Pt/C ako katalyzátora.
Ak Pg je tetrahydropyranyl (THP), ochranná skupina sa môže odstrániť pôsobením organickej alebo anorganickej kyseliny alebo živice s H+ skupinami, ako je napríklad Dowex H+ alebo Amberlyst.
Alkoholová skupina v zlúčenine všeobecného vzorca V je konvertovaná na prípustnú odštiepiteľnú skupinu, ako je napríklad halogén alebo sulfonát vzorca -O-SO2-R°, kde R° je určené vyššie, reakciou s reakčnými činidlami ako je tionylchlorid, mesylchlorid, tosylchlorid a podobne.
Výsledná zlúčenina potom reaguje s dimetylamínom alebo jeho soľou, napríklad M+,N(CH3)2, kde M+ je Li+ alebo Na+. Reakcia sa výhodne uskutočňuje v aprotickom rozpúšťadle, ako je THF (tetrahydrofurán), DMF (dimetylformamid), NMP (/V-metyl-pyrolidón), étery, ako je dietyléter, alebo dioxalán, toluén, benzén alebo alkány a ich zmesi. Zlúčenina všeobecného vzorca V s vhodnou odštiepiteľnou skupinou sa môže konvertovať na citalopram reakciou s dimetylamóniumchloridom v prítomnosti bázy. Alternatívne, zlúčenina všeobecného vzorca V, ktorá má vhodnú odštiepiteľnú skupinu, ako je napríklad sulfonát všeobecného vzorca -O-SO2-R°, kde R° je určené vyššie, môže reagovať s azidom, ako je azid sodný, po čom nasleduje redukcia použitím Pd/C ako katalyzátora za vytvorenia zlúčeniny všeobecného vzorca IX a potom metylácia alebo redukčná aminácia za vzniku citalopramu.
- 17Zlúčenina všeobecného vzorca V s vhodnou odštiepiteľnou skupinou sa môže konvertovať na citalopram reakciou s metylamínom, po ktorej nasleduje metylácia alebo redukčná aminácia za vytvorenia dimetylaminoskupiny.
V zlúčenine všeobecného vzorca XVI, kde R2 je -CH2-W, kde W je vhodná odštiepiteľná skupina, W sa môže nahradiť dimetylaminoskupinou ako je opísané vyššie.
Redukcia amidov všeobecného vzorca VI a XIX sa môže uskutočniť v toluéne za použitia Red-AI ako redukčného činidla.
Výhodné Pg1 a Pg2 skupiny sú aralkyl alebo -SO2-R0 skupiny, kde R° je určené vyššie, typicky benzyl alebo tosyl, alebo Pg1 a Pg2 spolu s atómom N, na ktorý sú naviazané vytvárajú nésubstituovanú alebo substituovanú ftalimidovú skupinu.
Ochranné skupiny Pg1 a Pg2 sa môžu odstrániť použitím bežných spôsobov na odstránenie takýchto ochranných skupín. Ftalimidové skupiny sa môžu teda konvertovať na aminoskupinu pôsobením hydrazínu alebo metylamínu a etanolu.
Ak je ochrannou skupinou aralkylová skupina, napríklad benzyl, môže sa odstrániť redukciou, typicky v prítomnosti Pd/C alebo Pt/C ako katalyzátora.
Ochranné skupiny všeobecného vzorca -SO2-R0 sa môžu odstrániť pôsobením Red-AI.
Aminoskupina v zlúčeninách všeobecného vzorca IX, XVIII a XX sa môže metylovať s metylačným činidlom, ako je napríklad Mel alebo Me2SO4, kde Me je metyl. Metylácia sa uskutočňuje za použitia bežných postupov na uskutočnenie takýchto reakcií.
Alternatívne citalopram sa môže vytvoriť redukčnou amináciou. V súlade s týmto vynálezom zlúčenina všeobecného vzorca IX, XVIII alebo XX reaguje so zlúčeninou, ako je formaldehyd, paraformaldehyd alebo trioxán v prítomnosti redukčného činidla, ako je napríklad NaBH4 alebo NaBH3CN. Redukčná aminácia sa uskutočňuje za použitia bežných postupov na uskutočnenie takýchto reakcií.
Zlúčenina všeobecného vzorca Xa alebo Xb sa môže výhodne konvertovať na príslušný aldehyd pôsobením organickej alebo anorganickej kyseliny alebo živice s H+ skupinami, ako je Dowex H+ alebo Amberlyst.
-18Výsledný aldehyd sa môže konvertovať na citalopram redukčnou amináciou, napríklad reakciou s dimetylamínom v prítomnosti redukčného činidla, ako je napríklad NaBH4 alebo NaBH3CN.
Aldehydy všeobecného vzorca XV sa, môžu konvertovať na dimetylaminoskupinu analogickými spôsobmi.
Esterový derivát všeobecného vzorca XII sa môže konvertovať na citalopram cez príslušný alkohol všeobecného vzorca V redukciou esteru použitím Red-AI ako redukčného činidla alebo cez amid reakciou esteru s amínom, výhodne NH(Me)2 alebo jeho soľou. Redukcia amidu sa môže výhodne uskutočniť v toluéne použitím Red-AI ako redukčného činidla. Konverzia voľnej aminoskupiny alebo monometylaminoskupiny na dimetylaminoskupinu sa môže uskutočniť spôsobom opísaným vyššie.
Výhodným činidlom použitým na konverziu zlúčeniny všeobecného vzorca XIII na zlúčeninu všeobecného vzorca IX je NaOH/Br2.
Oxidácia zlúčeniny všeobecného vzorca XIV sa môže uskutočniť pôsobením ozónu v polárnom rozpúšťadle, ako je napríklad alkohol, voda, kyselina octová alebo jej estery na zlúčeninu všeobecného vzorca XIV. Alternatívne sa na zlúčeninu všeobecného vzorca XIV môže pôsobiť takými oxidačnými činidlami ako je napríklad NalO4, OsO4/NalO4 a KMnO4.
Hydrolýza zlúčeniny všeobecného vzorca XXI za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca XXII sa môže uskutočniť použitím anorganickej alebo organickej kyseliny.
Konverzia zlúčeniny všeobecného vzorca XXII na alkohol všeobecného vzorca V alebo na amid sa môže výhodne uskutočniť cez príslušný chlorid kyseliny. Chlorid kyseliny sa výhodne získa pôsobením POCI3, PCI5 alebo SOCI2 na kyselinu bez prítomnosti rozpúšťadla alebo vo vhodnom rozpúšťadle, ako je toluén alebo toluén obsahujúci katalytické množstvo Λ/,/V-dimetylformamidu. Ester sa získa pôsobením alkoholu na kyselinu, v prítomnosti kyseliny, výhodne anorganickej kyseliny alebo Lewisovej kyseliny, ako je HCI, H2SO4, POCI3, PCI5 alebo SOCI2. Alternatívne sa ester môže získať z chloridu kyseliny reakciou s alkoholom. Ester alebo chlorid kyseliny sa potom konvertuje na amid amidáciou s amoniakom alebo alkylamínom, výhodne terc-butylamínom.
-19Konverzia na amid sa môže uskutočniť reakciou esteru s amoniakom alebo alkylamínom pod tlakom a zahrievaním.
Spôsoby na konverziu príslušného alkoholu alebo amidu na dimetylaminoskupinu citalopramu boli opísané vyššie.
Ak Y je halogén alebo CF3-(CF2)n-SO2-O-, kde n 0 až 8, konverzia na kyanoskupinu sa môže uskutočniť reakciou s kyanidovým zdrojom, napríklad KCN, NaCN, CuCN, Zn(CN)2 alebo (R15)4NCN, kde (R15)4 znamená štyri skupiny, ktoré môžu byť rovnaké alebo odlišné a ktoré sú vybrané zo skupiny zahrnujúcej vodík a nerozvetvený alebo rozvetvený alkyl, v prítomnosti paládiového katalyzátora a katalytického množstva Cu+ alebo Zn2+ alebo so Zn(CN)2 v prítomnosti paládiového katalyzátora. Konverzia zlúčeniny, kde Y je halogén alebo CF3-(CF2)n-SO2-O-, kde n je 0 až 8, reakciou s kyanidovým zdrojom v prítomnosti paládiového katalyzátora sa môže uskutočniť spôsobom opísaným vo WO 00/13648.
Ak Y je Cl alebo Br, konverzia na kyanoskupinu sa môže tiež uskutočniť reakciou s kyanidovým zdrojom, ako je napríklad KCN, NaCN, CuCN, Zn(CN)2 alebo (R15)4NCN, kde (R15)4 znamená štyri skupiny, ktoré môžu byť rovnaké alebo odlišné a ktoré sú vybrané zo skupiny zahrnujúcej vodík a nerozvetvený alebo rozvetvený alkyl, v prítomnosti niklového katalyzátora. Konverzia zlúčeniny, kde Y je halogén alebo CF3-(CF2)n-SO2-O-, kde n je 0 až 8, reakciou s kyanidovým zdrojom v prítomnosti niklového katalyzátora sa môže uskutočniť spôsobom opísaným vo WO 00/11926.
Reakcie sa môžu uskutočniť v akomkoľvek vhodnom rozpúšťadle, ako je opísané vSakakibara a ďalší, Bull. Chem. Soc. Jpn. 1988, 61, 1985 až 1990. Výhodné rozpúšťadlá sú acetonitril, etylacetát, THF, DMF alebo NMP.
Ak Y je oxazolín alebo tiazolín všeobecného vzorca VI, konverzia na kyanoskupinu sa môže uskutočniť spôsobom opísaným vo WO 00/23431.
Ak Y je CHO, konverzia na kyanoskupinu sa môže uskutočniť konverziou formylovej skupiny na oxím alebo podobnú skupinu reakciou s reakčným činidlom R16-V-NH2, kde R16 je vodík, alkyl, aryl alebo heteroaryl a V je O, N alebo S, po ktorej nasleduje dehydratácia použitím bežného dehydratačného činidla, napríklad tionylchloridu, acetanhydrid/pyridínu, pyridín/HCI alebo chloridu fosforečného.
-20Výhodnými reakčnými činidlami všeobecného vzorca R16-V-NH2 sú hydroxylamín a zlúčeniny, kde R16 je alkyl alebo aryl a V je N alebo O.
Ak Y je -COOH, konverzia na kyanoskupinu sa môže uskutočniť cez príslušný chlorid kyseliny alebo ester alebo amid.
Chlorid kyseliny sa výhodne získa pôsobením POCI3, PCI5 alebo SOCI2 na kyselinu bez prítomnosti rozpúšťadla alebo vo vhodnom rozpúšťadle, ako je toluén alebo toluén obsahujúci katalytické množstvo /V,/V-dimetylformamidu. Ester sa získa pôsobením alkoholu na kyselinu, v prítomnosti kyseliny, výhodne anorganickej kyseliny alebo Lewisovej kyseliny, ako je HCI, H2SO4, POCI3, PCI5 alebo SOCI2. Alternatívne sa ester môže získať z chloridu kyseliny reakciou s alkoholom. Ester alebo chlorid kyseliny sa potom konvertuje na amid amidáciou s amoniakom alebo alkylamínom, výhodne terc-butylamínom.
Konverzia na amid sa môže uskutočniť reakciou esteru s amoniakom alebo alkylamínom pod tlakom a zahrievaním.
Amidová skupina sa potom konvertuje na kyanoskupinu dehydratáciou. Dehydratačné činidlo môže byť vhodné dehydratačné činidlo a optimálne činidlo môže ľahko určiť odborník v danej oblasti techniky. Príkladmi vhodných dehydratačných činidiel sú SOCI2, POCI3 a PCI5, výhodne SOCI2.
Vo výhodnom uskutočnení vynálezu, karboxylová kyselina reaguje s alkoholom, výhodne etanolom, v prítomnosti POCI3, čím sa získa zodpovedajúci ester, ktorý potom reaguje s amoniakom za vzniku zodpovedajúceho amidu, ktorý hneď potom reaguje s SOCI2 v toluéne obsahujúcom katalytické množstvo N,Ndimetylformamidu.
Alternatívne, zlúčenina, kde Y je -COOH môže reagovať s chlórsulfonylizokyanátom za vzniku nitrilu, alebo sa môže na ňu pôsobiť dehydratačným činidlom a sulfónamidom spôsobom opísaným vo WO 00/44738.
Ak Y je -NHR', kde R' je vodík, konverzia na kyanoskupinu je výhodne uskutočnená pomocou diazotácie a následne reakciou s CN'. Najvýhodnejšie je použitý NaNO2 a CuCN a/alebo NaCN. Ak R' je alkyikarbonyl, zlúčenina sa spočiatku podrobí hydrolýze za účelom získania zodpovedajúcej zlúčeniny, kde R' je H, ktorý sa potom konvertuje spôsobom opísaným vyššie. Hydrolýza sa môže uskutočniť buď v kyslom alebo zásaditom prostredí.
-21 Východiskové zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde Y je halogén sa môžu pripraviť spôsobom opísaným v GB 1526331, zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde Y je -O-SO2*(CF2)n-CF3 sa môžu pripraviť analogicky ako zlúčeniny opísané vo WO 99/00640, zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde Y je oxazolínová alebo tiazolínová skupina sa môžu pripraviť analogicky ako zlúčeniny opísané vo WO 00/23431; zlúčeniny, kde Y je formaldehyd sa môžu pripraviť analogicky ako zlúčeniny opísané vo WO 99/30548, zlúčeniny, kde Y je -COOH a ich estery a amidy sa môžu pripraviť analogicky ako zlúčeniny opísané vo WO 98/19511 a zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde Y je -NHR' sa môžu pripraviť analogicky ako zlúčeniny opísané vo WO 98/19512.
Reakčné podmienky, rozpúšťadlá a podobne, použité v reakciách opísaných vyššie sú bežné podmienky použité pre takéto reakcie a môžu byť ľahko určené odborníkom v danej oblasti techniky.
Východisková zlúčenina všeobecného vzorca la, kde Y1 je kyanoskupina sa môže pripraviť spôsobom opísaným vUS patente č. 4,136,193 alebo vo WO 98/019511.
Zlúčeniny všeobecného vzorca II a Ila sú komerčne dostupné a môžu sa pripraviť z komerčne dostupných východiskových zlúčenín použitím bežných postupov.
Citalopram je na trhu dostupný ako antidepresívny liek vo forme racemátu. Jednako v blízkej budúcnosti sa počíta so zavedením S-citalopramu na trh.
S-citalopram sa môže pripraviť oddelením opticky aktívnych izomérov chromatografiou.
V opise a patentových nárokoch výraz alkyl znamená rozvetvenú alebo nerozvetvenú alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, ako je napríklad metyl, etyl, 1-propyl, 2-propyl, 1-butyl, 2-butyl, 2-metyl-2-propyl, 2,2-dimetyl-1-etyl a 2-metyl-1propyl.
Podobne alkenyl alebo alkinyl znamenajú také skupiny, ktoré majú od dvoch do šiestich atómov uhlíka, obsahujúce jednu dvojitú väzbu alebo trojitú väzbu, ako je napríklad etenyl, propenyl, butenyl, etinyl, propinyl, a butinyl.
Výraz aryl znamená mono- alebo bicyklickú karbocyklickú aromatickú skupinu, napríklad fenyl alebo naftyl, výhodne fenyl.
-22Výraz aralkyl znamená aryl-alkylovú skupinu, kde aryl a alkyl sú určené vyššie.
Výraz voliteľne alkylom substituované arylové alebo aralkylové skupiny znamená arylové a aralkylové skupiny, opísané vyššie, ktoré sú voliteľne substituované jednou alebo viacerými alkylovými skupinami.
Halogén znamená chlór, bróm alebo jód.
Citalopram sa môže použiť ako voľná báza, výhodne v kryštalickej forme alebo ako jeho farmaceutický prijateľná adičná soľ s kyselinou. Ako adičné soli s kyselinou môžu byť použité soli tvorené s organickými alebo anorganickými kyselinami. Príkladmi takýchto organických solí sú soli s kyselinou maleínovou, fumárovou, benzoovou, askorbovou, jantárovou, šťaveľovou, bismetylénsalicylovou, metánsulfónovou, etándisulfónovou, octovou, propiónovou, vínnou, salicylovou, citrónovou, glukónovou, mliečnou, jablčnou, mandľovou, škoricovou, citrakónovou, asparágovou, steárovou, palmitovou, itakónovou, glykolovou, p-aminobenzoovou, glutamovou, benzénsulfónovou a teofylínoctovou kyselinou ako aj s 8-halogénteofylínmi, napríklad s 8-bróm-teofylínom. Príkladmi anorganických adičných solí sú soli s kyselinou chlorovodíkovou, bromovodíkovou, sírovou, sulfámovou, fosforečnou a dusičnou.
Adičné soli zlúčenín sa môžu pripraviť spôsobmi známymi v danej oblasti techniky. Báza môže reagovať buď s vypočítaným množstvom kyseliny v rozpúšťadle miešateľnom s vodou, ako je napríklad acetón alebo etanol, s následnou izoláciou soli koncentrovaním a ochladením, alebo s prebytkom kyseliny v rozpúšťadle nemiešateľnom s vodou, ako je etyléter, etylacetát alebo dichlórmetán, so spontánnym oddelením soli.
Farmaceutické prostriedky podľa vynálezu sa môžu podávať akýmikoľvek vhodnými spôsobmi a v akejkoľvek vhodnej forme, napríklad orálne vo forme tabliet, kapsúl, práškov alebo sirupov alebo parenterálne vo forme sterilných roztokov pre injekcie.
Farmaceutické prostriedky podľa tohto vynálezu možno pripraviť bežnými spôsobmi, známymi v danej oblasti techniky. Napríklad tablety možno pripraviť zmiešaním účinnej zložky s bežnými adjuvans a/alebo riedidlami a následným lisovaním zmesi v bežných tabletovacích strojoch. Príklady adjuvans alebo riedidiel
-23zahŕňajú kukuričný škrob, zemiakový škrob, mastenec, stearan horečnatý, želatínu, laktózu, gumy a podobne. Možno použiť akékoľvek ďalšie adjuvans alebo prísady ako sú farbivá, chuťové a konzervačné látky a podobne, pokiaľ sú kompatibilné s účinnými zložkami.
Roztoky pre injekcie sa môžu pripraviť rozpustením účinnej zložky a prípadných prísad v časti rozpúšťadla pre injekciu, výhodne sterilnej vode, upravením roztoku na požadovaný objem, sterilizáciou roztoku a plnením do vhodných ampúl alebo fľaštičiek. Môžu sa pridať aj niektoré vhodné prísady konvenčné používané v danej oblasti techniky, ako sú napríklad tonické činidlá, konzervačné látky, antioxidanty, atď.
Vynález je ďalej ilustrovaný nasledujúcimi príkladmi.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
Roztok 1-(4-fluórfenyl)-1,3-dihydrobenzofurán-5-karbonitrilu (4,8 g, 0,02 mol) v THF (50 ml) sa po kvapkách pri -30 °C pod dusíkovom atmosférou pridal k roztoku LDA (butyllítium 1,6M (15 ml), diizopropylamín 2,6 g). Po miešaní pri -30 °C 10 minút sa po kvapkách pridal roztok zlúčeniny všeobecného vzorca II alebo Ila .(0,02 mol) v THF (25 ml) a potom sa zmes nechala zahriať na teplotu miestnosti a miešala ďalších 60 minút. Reakcia sa potom ukončila ľadom, zmes sa extrahovala toluénom (3 x 50 ml), premyla vodou (50 ml) a koncentrovala za zníženého tlaku. Zvyšok sa čistil chromatografou na silikagéli za použitia zmesi n-heptán/EtOAc ako eluenta.
Claims (20)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Spôsob výroby citalopramu, vyznačujúci sa tým, že sa na kde Y je skupina, ktorá môže byť konvertovaná na kyanoskupinu, pôsobí zlúčeninou všeobecného vzorca II (II) kdeX znamená vhodnú odštiepiteľnú skupinu a R znamená -CH2-O-Pg, -CH2-NPg1Pg2, -CH2-NMePg1, -CO-N(CH3)2, -CH(A1R1)(A2R2), -COOR3, -CH2-CO-NH2, -CH=CH-R7 alebo -CONHR8, kde Pg je ochranná skupina pre alkoholovú skupinu , Pg1 a Pg2 sú ochranné skupiny pre aminoskupinu, R1 a R2 sú nezávisle vybrané zo skupiny zahrnujúcej alkyl, alkenyl, alkinyl a nesubstituovaný alebo alkylom substituovaný aryl a aralkyl, alebo R1 a R2 vytvárajú spolu reťazec s 2 až 4 atómami uhlíka, R3 a R7 sú nezávisle vybrané zo skupiny zahrnujúcej alkyl, alkenyl, alkinyl a nesubstituovaný alebo alkylom substituovaný aryl a aralkyl, R8 je vodík alebo metyl a A1 a A2 sú vybrané z O a S;za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca III (III)-25kdeR a Y sú určené vyššie, po čom nasleduje, v akomkoľvek poradí, konverzia skupiny R na dimetylaminometylovú skupinu a konverzia skupiny Y na kyanoskupinu, nasledované izoláciou bázy citalopramu alebo jej farmaceutický prijateľnej adičnej soli s kyselinou.
- 2. Spôsob podľa nároku 1,vyznačujúci sa tým, že sa na zlúčeninu všeobecného vzorca I pôsobí zlúčeninou všeobecného vzorca II, kde R je -Ch^-O-Pg za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca IV kde Y je skupina, ktorá môže byť konvertovaná na kyanoskupinu a Pg je ochranná skupina pre alkoholovú skupinu, ďalej môže nasledovať konverzia skupiny Y na kyanoskupinu; a potom nasleduje odstránenie ochrannej skupiny za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca V kde Y1 je kyanoskupina alebo skupina, ktorá môže byť konvertovaná na kyanoskupinu, a ak Y1 nie je kyanoskupina môže nasledovať konverzia skupiny Y1 na kyanoskupinu; potom nasleduje konverzia alkoholovej skupiny na prijateľnú odštiepiteľnú skupinu, nasledovaná v akomkoľvek poradí konverziou skupiny Y1,-26ktorá nie je kyanoskupina na kyanoskupinu a nahradením ochrannej skupiny dimetylaminoskupinou reakciou s:a) dimetylamínom alebo jeho soľou,b) metylamínom, po čom nasleduje metylácia alebo redukčná aminácia, aleboc) s azidom, po čom nasleduje redukcia za vzniku príslušného amínu a potom metylácia alebo redukčná aminácia.
- 3. Spôsob podľa nároku 1,vyznačujúci sa tým, že sa na zlúčeninu všeobecného vzorca I pôsobí zlúčeninou všeobecného vzorca II, kde R je -CO-N(CH3)2 za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca VI kde Y je určené vyššie, ďalej môže nasledovať konverzia skupiny Y na kyanoskupinu; a potom nasleduje redukcia výslednej zlúčeniny za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca VII kde Y1 je kyanoskupina alebo skupina, ktorá môže byť konvertovaná na kyanoskupinu, a ak Y1 nie je kyanoskupina nasleduje konverzia skupiny Y1 v zlúčenine všeobecného vzorca VII na kyanoskupinu.-274. Spôsob podľa nároku 1,vyznačujúci sa tým, že sa na zlúčeninu všeobecného vzorca I pôsobí zlúčeninou všeobecného vzorca II, kde R je -CH2-N(Pg1)(Pg2)za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca VIII kde Y je skupina, ktorá môže byť konvertovaná na kyanoskupinu, a Pg1 a Pg2 sú ochranné skupiny pre aminoskupinu, ďalej môže nasledovať konverzia skupiny Y na kyanoskupinu; a potom nasleduje odstránenie ochranných skupín za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca IX kde Y1 je kyanoskupina alebo skupina, ktorá môže byť konvertovaná na kyanoskupinu, potom nasleduje v akomkoľvek poradí konverzia skupiny Y1, ktorá nie je kyanoskupina na kyanoskupinu a metylácia alebo redukčná aminácia voľnej aminoskupiny za vzniku citalopramu.
- 5. Spôsob podľa nároku 1,vyznačujúci sa tým, že sa na zlúčeninu všeobecného vzorca I pôsobí zlúčeninou všeobecného vzorca II, kde R je -CH(A1R1)(A2R2)za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca XF (X)-28kde Y je skupina, ktorá môže byť konvertovaná na kyanoskupinu, R1 a R2 sú nezávisle vybrané zo skupiny zahrnujúcej alkyl, alkenyl, alkinyl a nesubstituovaný alebo alkylom substituovaný aryl a aralkyl alebo R1 a R2 spolu vytvárajú reťazec s 2 až 4 atómami uhlíka, a A1 a A2 sú vybrané zo skupiny zahrnujúcej O a S; potom môže nasledovať konverzia skupiny Y na kyanoskupinu; a ďalej nasleduje odstránenie ochranných skupín v zlúčenine všeobecného vzorca X za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca XI kde Y1 je kyanoskupina alebo skupina, ktorá môže byť konvertovaná na kyanoskupinu a A1 je určená vyššie, po čom nasleduje v akomkoľvek poradí redukčná aminácia s dimetylamínom zlúčeniny všeobecného vzorca XI a ak Y1 nie je kyanoskupina, konverzia skupiny Y1 za vzniku kyanoskupiny.
- 6. Spôsob podľa nároku 1,vyznačujúci sa tým, že sa na zlúčeninu všeobecného vzorca I pôsobí zlúčeninou všeobecného vzorca II, kde R je -COOR3 za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca XIIO (XII)-29kde Y je skupina, ktorá môže byť konvertovaná na kyanoskupinu a R3 je vybrané zo skupiny zahrnujúcej alkyl, alkenyl, alkinyl a nesubstituovaný alebo alkylom substituovaný aryl a aralkyl, ďalej môže nasledovať konverzia skupiny Y na kyanoskupinu;a potom nasleduje:i) redukcia za vzniku alkoholu všeobecného vzorca V kde Y1 je kyanoskupina alebo skupina, ktorá môže byť konvertovaná na kyanoskupinu, a ak Y1 nie je kyanoskupina môže nasledovať konverzia skupiny Y1 na kyanoskupinu; potom nasleduje konverzia alkoholovej skupiny na prijateľnú odštiepiteľnú skupinu, nasledovaná v akomkoľvek poradí konverziou skupiny Y1, ktorá nie je kyanoskupina na kyanoskupinu a nahradením ochrannej skupiny dimetylaminoskupinou reakciou s:a) dimetylamínom alebo jeho soľou,b) metylamínom, po čom nasleduje metylácia alebo redukčná aminácia, aleboc) s azidom, po čom nasleduje redukcia za vzniku príslušného amínu a potom metylácia alebo redukčná aminácia, alebo ii) reakcia zlúčeniny všeobecného vzorca XII s amínom vzorca NH(Me)2, NH2Me alebo NH3, alebo ich soľami za vzniku amidu, po ktorej nasleduje v akomkoľvek poradí redukcia amidu, a ak Y1 nie je kyanoskupina, konverzia skupiny Y1 na kyanoskupinu, a ak je to potrebné metylácia alebo redukčná aminácia za vzniku dimetylaminoskupiny.-307. Spôsob podlá nároku 1,vyznačujúci sa tým, že sa na zlúčeninu všeobecného vzorca I pôsobí zlúčeninou všeobecného vzorca II, kde R je -CH2-CO-NH2za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca XIII (XIII) kde Y je určené vyššie, ďalej môže nasledovať konverzia skupiny Y na kyanoskupinu; a potom sa pôsobí hypohalogenidom za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca IX kde Y1 je kyanoskupina alebo skupina, ktorá môže byť konvertovaná na kyanoskupinu, ďalej nasleduje v akomkoľvek poradí konverzia skupiny Y1, ktorá nie je kyanoskupina na kyanoskupinu a metylácia alebo redukčná aminácia voľnej aminoskupiny za vzniku citalopramu.
- 8. Spôsob podľa nároku 1,vyznačujúci sa tým, že sa na zlúčeninu všeobecného vzorca I pôsobí zlúčeninou všeobecného vzorca II, kde R je -CH=CH-R7za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca XIV (XIV)-31 kde Y je skupina, ktorá môže byť konvertovaná na kyanoskupinu a R7 je alkyl, alkenyl, alkinyl alebo nesubstituovaný alebo alkylom substituovaný aryl a aralkyl ako je určené vyššie, ďalej môže nasledovať konverzia skupiny Y na kyanoskupinu;a potom nasleduje oxidácia za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca XV kde Y1 je kyanoskupina alebo skupina, ktorá môže byť konvertovaná na kyanoskupinu, ďalej nasleduje v akomkoľvek poradí redukčná aminácia s dimetylamínom a ak Y1 nie je kyanoskupina konverzia skupiny Y1 na kyanoskupinu za vzniku citalopramu.
- 9. Spôsob výroby citalopramu, vyznačujúci sa zlúčenine všeobecného vzorca XVI t ý m, že sa v (XVI) kde Y1 je kyanoskupina alebo skupina, ktorá môže byť konvertovaná na kyanoskupinu a R2 je -CH2-W, kde W je odštiepiteľná skupina, alebo R2 je kyanoskupina alebo -CH2N(CH3)2, uskutoční v akomkoľvek poradí konverzia skupiny Y1, ktorá nie je kyanoskupina na kyanoskupinu a konverzia skupiny R2, ktorá nie je -CH2N(CH3)2 na dimetylamino-32metylovú skupinu, po čom nasleduje izolácia bázy citalopramu alebo jej farmaceutický prijateľnej adičnej soli s kyselinou.
- 10. Spôsob podľa nároku 9, vy zn a č u j ú c i sa t ý m, že skupina R2, ktorou je skupina -CH2-W, kde W je odštiepiteľná skupina, sa môže nahradiť dimetylaminometylovou skupinou reakciou s:a) dimetylamínom alebo jeho soľou,b) metylamínom, po čom nasleduje metylácia alebo redukčná aminácia, aleboc) s azidom, po čom nasleduje redukcia za vzniku príslušného amínu a potom metylácia alebo redukčná aminácia.
- 11. Spôsob podľa nároku 9, v y z n a č u j ú c i sa t ý m, že R2 je kyanoskupina, ktorá sa konvertuje na dimetylaminometylovú skupinu redukciou, po ktorej nasleduje metylácia alebo redukčná aminácia vytvorenej voľnej aminoskupiny.
- 12. Spôsob podľa nároku 9, vyznačujúci sa tým, že zlúčenina všeobecného vzorca XVI sa pripraví reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca la kde Y1 je kyanoskupina, alebo skupina ktorá môže byť konvertovaná na kyanoskupinu, so zlúčeninou všeobecného vzorca Ila (Na) kdeX znamená odštiepiteľnú skupinu a R2 znamená -CH2-W, kde W je odštiepiteľná skupina, alebo R2 je kyanoskupina alebo -CH2N(CH3)2;-33pod podmienkou, že R2 nie je -CH2N(CH3)2, ak X je halogén a Y1 je kyanoskupina a ak Y1 nie je kyanoskupina, môže nasledovať konverzia skupiny Y1 na kyanoskupinu.
- 13. Spôsob podľa nároku 1,vyznačujúci sa tým, že sa na zlúčeninu všeobecného vzorca I pôsobí zlúčeninou všeobecného vzorca II, kde R je -CH2-NMe(Pg1)za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca XVII kde Y je skupina, ktorá môže byť konvertovaná na kyanoskupinu a Pg1 je ochranná skupina pre aminoskupinu, ďalej môže nasledovať konverzia skupiny Y na kyanoskupinu;a potom nasleduje odstránenie ochrannej skupiny za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca XVIII (XVIII) kde Y1 je kyanoskupina alebo skupina, ktorá môže byť konvertovaná na kyanoskupinu, ďalej nasleduje v akomkoľvek poradí konverzia skupiny Y1, ktorá nie je kyanoskupina na kyanoskupinu a metylácia alebo redukčná aminácia aminoskupiny za vzniku citalopramu.-34ί
- 14. Spôsob podľa nároku 1,vyznačujúci sa tým, že sa na zlúčeninu všeobecného vzorca I pôsobí zlúčeninou všeobecného vzorca II, kde R je -ČO-NHR8za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca XIX (XIX) kde Y je skupina, ktorá môže byť konvertovaná na kyanoskupinu a R8 je vodík alebo metyl, ďalej môže nasledovať konverzia skupiny Y na kyanoskupinu;a potom nasleduje redukcia za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca XX kde Y1 je kyanoskupina alebo skupina, ktorá môže byť konvertovaná na kyanoskupinu, a R8 je vodík alebo metyl, ďalej nasleduje v akomkoľvek poradí metylácia alebo redukčná aminácia za vzniku dimetylaminoskupiny a ak Y1 nie je kyanoskupina, konverzia skupiny Y1 na kyanoskupinu.i
- 15. Spôsob výroby citalopramu, vyznačujúci sa tým, že sa na zlúčeninu všeobecného vzorca la pôsobí zlúčeninou všeobecného vzorca II, kde R je -C(A1R4)(A2R5)(A3R6)za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca XXI (XXI) kde Y1 je kyanoskupina, alebo skupina, ktorá môže byť konvertovaná na kyanoskupinu a kde každý z R4, R5 a R6 je nezávisle vybraný zo skupiny zahrnujúcej alkyl, alkenyl, alkinyl a nesubstituovaný alebo alkylom substituovaný aryl a aralkyl a A1, A2 a A3 sú vybrané z O a S, a ak Y1 nie je kyanoskupina, môže nasledovať konverzia Y1 na kyanoskupinu; a potom nasleduje hydrolýza za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca XXII kde Y1 je kyanoskupina alebo skupina, ktorá môže byť konvertovaná na kyanoskupinu, a A1 a A2 sú určené vyššie, a ak Y1 nie je kyanoskupina, môže nasledovať konverzia skupiny Y1 na kyanoskupinu;a ďalej nasleduje:i) redukcia zlúčeniny všeobecného vzorca XXII alebo jej esteru za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca V (V)I-36kde Y1 je kyanoskupina alebo skupina, ktorá môže byť konvertovaná na kyanoi skupinu, a ak Y1 nie je kyanoskupina môže nasledovať konverzia skupiny Y1 na kyanoskupinu; potom nasleduje konverzia alkoholovej skupiny na prijateľnú odštiepiteľnú skupinu, nasledovaná v akomkoľvek poradí konverziou skupiny Y1, h^torá nie je kyanoskupina na kyanoskupinu a nahradením ochrannej skupinyI dimetylaminoskupinou reakciou s:á) dimetylamínom alebo jeho soľou, tj) metylamínom, po čom nasleduje metylácia alebo redukčná aminácia, alebo č) s azidom, po čom nasleduje redukcia za vzniku príslušného amínu a potom ! metylácia alebo redukčná aminácia, alebo iii konverzia zlúčeniny všeobecného vzorca XXII alebo jej esteru na amid, po ktorej nasleduje v akomkoľvek poradí redukcia amidu, a ak Y1 nie je kyanoskupina, i .konverzia skupiny Y na kyanoskupinu, a ak je to potrebné metylácia alebo redukčná aminácia za vzniku dimetylaminoskupiny.í !
- 16. Medziprodukt všeobecného vzorca III kdeY znamená skupinu, ktorá môže byť konvertovaná na kyanoskupinu, R znamená -CHs-O-Pg, -CH2-NPg1Pg2, -CH2-NMePg1, -CO-N(CH3)2, -CH(A1R1)(A2R2), -COOR3, -CH2-CO-NH2, -CH=CH-R7 alebo -CONHR8, kde Pg je ochranná skupina pre alkoholovú skupinu, Pg1 a Pg2 sú ochranné skupiny pre aminoskupinu, R1 a R2 sú nezávisle vybrané zo skupiny zahrnujúcej alkyl, alkenyl, alkinyl a nesubstituovaný ]alebo alkylom substituovaný aryl a aralkyl, alebo R1 a R2 vytvárajú spolu reťazec s 2; až 4 atómami uhlíka, R3 a R7 sú nezávisle vybrané zo skupiny zahrnujúcej alkyl,-37I 8 alkenyl, alkinyl a nesubstituovaný alebo alkylom substituovaný aryl a aralkyl, R je vodík alebo metyl a A1 a A2 sú vybrané z O a S;alebo jeho adičné soli s kyselinou, na výrobu citalopramu spôsobom podľa nároku 1.I ί
- 17. Medziprodukt všeobecného vzorca V (V) kde Y1 je skupina, ktorá môže byť konvertovaná na kyanoskupinu, alebo jeho adičné soli s kyselinou, pa výrobu citalopramu spôsobom podľa nároku 1.í
- 18. Medziprodukt všeobecného vzorca VII (VII) kde Y1 je skupina, ktorá môže byť konvertovaná na kyanoskupinu, alebo jeho adičné soli s kyselinou, ha výrobu citalopramu spôsobom podľa nároku 1.-3819. Medziprodukt všeobecného vzorca IX (IX) kde Y1 je skupina, ktorá môže byť konvertovaná na kyanoskupinu, alebo jeho adičné soli s kyselinou, na výrobu citalopramu spôsobom podľa nároku 1.
- 20. Medziprodukt všeobecného vzorca XI kde Y1 je skupina, ktorá môže byť konvertovaná na kyanoskupinu a A1 je O alebo S, alebo jeho adičné soli s kyselinou, na výrobu citalopramu spôsobom podľa nároku 1.
- 21. Medziprodukt všeobecného vzorca XVI (XVI)-39kde Y1 je skupina, ktorá môže byť konvertovaná na kyanoskupinu a R2 je -CH2-W, kde W je odštiepiteľná skupina, alebo R2 je kyanoskupina alebo -CH2N(CH3)2. alebo jeho adičné soli s kyselinou, na výrobu citalopramu spôsobom podľa nároku 1.
- 22. Medziprodukt všeobecného vzorca XVIII (XVIII) kde Y1 je skupina, ktorá môže byť konvertovaná na kyanoskupinu, alebo jeho adičné soli s kyselinou, na výrobu citalopramu spôsobom podľa nároku 1.
- 23. Medziprodukt všeobecného vzorca XXI (XXI) kde Y1 je skupina, ktorá môže byť konvertovaná na kyanoskupinu a kde každý z R4, R5 a R6 je nezávisle vybraný zo skupiny zahrnujúcej alkyl, alkenyl, alkinyl a nesubstituovaný alebo alkylom substituovaný aryl a aralkyl a A1, A2 a A3 sú vybrané z O a S, alebo jeho adičné soli s kyselinou, na výrobu citalopramu spôsobom podľa nároku 1.-4024. Medziprodukt všeobecného vzorca XXII (XXII) kde Y1 je skupina, ktorá môže byť konvertovaná na kyanoskupinu, a A1 a A2 sú vybrané z O a S, alebo jeho adičné soli s kyselinou, na výrobu citalopramu spôsobom podľa nároku 1.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DKPA200000401 | 2000-03-13 | ||
| DKPA200000415 | 2000-03-14 | ||
| PCT/DK2001/000168 WO2001068631A1 (en) | 2000-03-13 | 2001-03-13 | Method for the preparation of citalopram |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK14602002A3 true SK14602002A3 (sk) | 2003-02-04 |
Family
ID=26068790
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK1460-2002A SK14602002A3 (sk) | 2000-03-13 | 2001-03-13 | Spôsob výroby citalopramu a medziprodukty |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US6762308B2 (sk) |
| EP (1) | EP1265883A1 (sk) |
| JP (1) | JP2003527387A (sk) |
| KR (1) | KR20020080481A (sk) |
| CN (1) | CN1429219A (sk) |
| AU (1) | AU2001242298A1 (sk) |
| BG (1) | BG107047A (sk) |
| BR (1) | BR0109176A (sk) |
| CA (1) | CA2402388A1 (sk) |
| CZ (1) | CZ20023384A3 (sk) |
| EA (1) | EA200200969A1 (sk) |
| HR (1) | HRP20020744A2 (sk) |
| HU (1) | HUP0300274A2 (sk) |
| IL (1) | IL151490A0 (sk) |
| IS (1) | IS6529A (sk) |
| MX (1) | MXPA02008869A (sk) |
| NO (1) | NO20024213L (sk) |
| NZ (1) | NZ521201A (sk) |
| PL (1) | PL360110A1 (sk) |
| SK (1) | SK14602002A3 (sk) |
| TR (1) | TR200202166T2 (sk) |
| WO (1) | WO2001068631A1 (sk) |
Families Citing this family (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EA004033B1 (ru) | 1999-04-14 | 2003-12-25 | Х.Лундбекк А/С | Способ получения циталопрама |
| IES20010157A2 (en) | 2000-03-03 | 2002-03-06 | Lundbeck & Co As H | Method for the preparation of citalopram |
| CZ20023100A3 (cs) * | 2000-03-13 | 2003-02-12 | H. Lundbeck A/S | Způsob výroby citalopramu |
| IES20010206A2 (en) | 2000-03-13 | 2002-03-06 | Lundbeck & Co As H | Method for the preparation of citalopram |
| EP1265883A1 (en) | 2000-03-13 | 2002-12-18 | H. Lundbeck A/S | Method for the preparation of citalopram |
| DE60101786T2 (de) | 2000-03-14 | 2004-07-15 | H. Lundbeck A/S, Valby | Verfahren zur herstellung von citalopram |
| AR032455A1 (es) | 2000-05-12 | 2003-11-12 | Lundbeck & Co As H | Metodo para la preparacion de citalopram, un intermediario empleado en el metodo, un metodo para la preparacion del intermediario empleado en el metodo y composicion farmaceutica antidepresiva |
| PE20040991A1 (es) | 2002-08-12 | 2004-12-27 | Lundbeck & Co As H | Separacion de intermediarios para la preparacion de escitalopram |
| AU2003223105A1 (en) * | 2003-03-24 | 2004-10-18 | Hetero Drugs Limited | Novel crystalline forms of (s)-citalopram oxalate |
| TWI339651B (en) | 2004-02-12 | 2011-04-01 | Lundbeck & Co As H | Method for the separation of intermediates which may be used for the preparation of escitalopram |
| US7613106B2 (en) * | 2005-01-04 | 2009-11-03 | Avaya Inc. | Dial plan transparency for fragmented networks |
| GB0601286D0 (en) | 2006-01-23 | 2006-03-01 | Sandoz Ag | Asymmetric synthesis |
Family Cites Families (35)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1143702A (sk) | 1965-03-18 | |||
| GB1526331A (en) | 1976-01-14 | 1978-09-27 | Kefalas As | Phthalanes |
| GB8419963D0 (en) | 1984-08-06 | 1984-09-12 | Lundbeck & Co As H | Intermediate compound and method |
| GB8814057D0 (en) | 1988-06-14 | 1988-07-20 | Lundbeck & Co As H | New enantiomers & their isolation |
| US5296507A (en) | 1990-09-06 | 1994-03-22 | H.Lundbeck A/S | Treatment of cerbrovascular disorders |
| DE19626659A1 (de) | 1996-07-03 | 1998-01-08 | Basf Ag | Verfahren zur Herstellung von Phthaliden |
| DE19627697A1 (de) | 1996-07-10 | 1998-01-15 | Basf Ag | Verfahren zur Herstellung von Phthaliden |
| DE69801764T2 (de) | 1997-07-08 | 2002-07-04 | Lundbeck & Co As H | Verfahren zur herstellung von citalopram |
| UA62985C2 (en) | 1997-11-10 | 2004-01-15 | Lunnbeck As H | A method for the preparation of citalopram |
| DE69714480T2 (de) | 1997-11-11 | 2003-03-06 | Lundbeck & Co As H | Verfahren zur Herstellung von Citalopram |
| PL199423B1 (pl) | 1998-10-20 | 2008-09-30 | Lundbeck & Co As H | Sposób wytwarzania citalopramu |
| JP2002533450A (ja) | 1998-12-23 | 2002-10-08 | ハー・ルンドベック・アクチエゼルスカベット | ５−シアノフタリドの製造方法 |
| AR022329A1 (es) | 1999-01-29 | 2002-09-04 | Lundbeck & Co As H | Metodo para la preparacion de 5-cianoftalida |
| EA004033B1 (ru) | 1999-04-14 | 2003-12-25 | Х.Лундбекк А/С | Способ получения циталопрама |
| ITMI991581A1 (it) | 1999-06-25 | 2001-01-15 | Lundbeck & Co As H | Metodo per la preparazione di citalopram |
| ITMI991579A1 (it) | 1999-06-25 | 2001-01-15 | Lundbeck & Co As H | Metodo per la preparazione di citalopram |
| ES2229774T3 (es) | 1999-10-25 | 2005-04-16 | H. Lundbeck A/S | Metodo para la preparacion de citalopram. |
| US6310222B1 (en) | 1999-11-01 | 2001-10-30 | Sumika Fine Chemicals Co., Ltd. | Production method of 5-phthalancarbonitrile compound, intermediate therefor and production method of the intermediate |
| AR026063A1 (es) | 1999-11-01 | 2002-12-26 | Lundbeck & Co As H | Metodo para la preparacion de 5-carboxiftalida. |
| ES2219095T3 (es) | 1999-12-28 | 2004-11-16 | H. Lundbeck A/S | Metodo para la preparacion de citalopram. |
| UA73336C2 (en) | 1999-12-30 | 2005-07-15 | Lundbeck & Co As H | A method for the preparation of 5-cyano-phtalid |
| ES2206177T3 (es) | 2000-01-14 | 2004-05-16 | H. Lundbeck A/S | Metodo para la preparacion de 5-cianoftalida. |
| US6433196B1 (en) | 2000-02-17 | 2002-08-13 | Sumika Fine Chemicals Co., Ltd. | Production method of citalopram, intermediate therefor and production method of the intermediate |
| IES20010143A2 (en) | 2000-02-24 | 2001-07-25 | Lundbeck & Co As H | Method for the preparation of citalopram |
| FR2805812A1 (fr) | 2000-02-24 | 2001-09-07 | Lundbeck & Co As H | Procede de preparation du citalopram |
| IES20010157A2 (en) | 2000-03-03 | 2002-03-06 | Lundbeck & Co As H | Method for the preparation of citalopram |
| GB0005477D0 (en) | 2000-03-07 | 2000-04-26 | Resolution Chemicals Limited | Process for the preparation of citalopram |
| EP1265883A1 (en) | 2000-03-13 | 2002-12-18 | H. Lundbeck A/S | Method for the preparation of citalopram |
| IES20010206A2 (en) | 2000-03-13 | 2002-03-06 | Lundbeck & Co As H | Method for the preparation of citalopram |
| DE60101786T2 (de) | 2000-03-14 | 2004-07-15 | H. Lundbeck A/S, Valby | Verfahren zur herstellung von citalopram |
| AU2001244086A1 (en) | 2000-03-16 | 2001-09-24 | H. Lundbeck A/S | Method for the preparation of 5-cyano-1-(4-fluorophenyl)-1,3-dihydroisobenzofurans |
| AU2001272368A1 (en) | 2000-07-06 | 2002-01-21 | H. Lundbeck, A/S | Method for the preparation of citalopram |
| FI20011622A (fi) | 2000-08-18 | 2002-02-19 | Lundbeck & Co As H | Menetelmä sitalopraamin valmistamiseksi |
| TR200201166T1 (tr) | 2000-12-22 | 2002-10-21 | H.Lundbecks A/S | Saf sitalopram hazırlanması için yöntem |
| TR200200018T1 (tr) | 2000-12-28 | 2002-06-21 | H. Lundbeck A/S | Saf sitalopram hazırlanması için yöntem. |
-
2001
- 2001-03-13 EP EP01915098A patent/EP1265883A1/en not_active Withdrawn
- 2001-03-13 CZ CZ20023384A patent/CZ20023384A3/cs unknown
- 2001-03-13 NZ NZ521201A patent/NZ521201A/xx unknown
- 2001-03-13 KR KR1020027011863A patent/KR20020080481A/ko not_active Application Discontinuation
- 2001-03-13 HU HU0300274A patent/HUP0300274A2/hu unknown
- 2001-03-13 IL IL15149001A patent/IL151490A0/xx unknown
- 2001-03-13 MX MXPA02008869A patent/MXPA02008869A/es unknown
- 2001-03-13 TR TR2002/02166T patent/TR200202166T2/xx unknown
- 2001-03-13 WO PCT/DK2001/000168 patent/WO2001068631A1/en not_active Application Discontinuation
- 2001-03-13 AU AU2001242298A patent/AU2001242298A1/en not_active Abandoned
- 2001-03-13 PL PL36011001A patent/PL360110A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2001-03-13 SK SK1460-2002A patent/SK14602002A3/sk not_active Application Discontinuation
- 2001-03-13 BR BR0109176-0A patent/BR0109176A/pt not_active IP Right Cessation
- 2001-03-13 CN CN01809338A patent/CN1429219A/zh active Pending
- 2001-03-13 JP JP2001567723A patent/JP2003527387A/ja not_active Withdrawn
- 2001-03-13 EA EA200200969A patent/EA200200969A1/ru unknown
- 2001-03-13 CA CA002402388A patent/CA2402388A1/en not_active Abandoned
-
2002
- 2002-08-27 IS IS6529A patent/IS6529A/is unknown
- 2002-09-02 BG BG107047A patent/BG107047A/xx unknown
- 2002-09-04 NO NO20024213A patent/NO20024213L/no not_active Application Discontinuation
- 2002-09-05 US US10/237,145 patent/US6762308B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-09-10 HR HRP20020744 patent/HRP20020744A2/hr not_active Application Discontinuation
-
2004
- 2004-05-21 US US10/851,595 patent/US6992198B2/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PL360110A1 (en) | 2004-09-06 |
| KR20020080481A (ko) | 2002-10-23 |
| US20030092919A1 (en) | 2003-05-15 |
| AU2001242298A1 (en) | 2001-09-24 |
| IS6529A (is) | 2002-08-27 |
| US20040215025A1 (en) | 2004-10-28 |
| BR0109176A (pt) | 2003-04-22 |
| NO20024213L (no) | 2002-11-13 |
| HUP0300274A2 (hu) | 2003-06-28 |
| CN1429219A (zh) | 2003-07-09 |
| MXPA02008869A (es) | 2003-02-10 |
| CA2402388A1 (en) | 2001-09-20 |
| JP2003527387A (ja) | 2003-09-16 |
| EP1265883A1 (en) | 2002-12-18 |
| NO20024213D0 (no) | 2002-09-04 |
| BG107047A (en) | 2003-04-30 |
| EA200200969A1 (ru) | 2003-02-27 |
| NZ521201A (en) | 2004-02-27 |
| TR200202166T2 (tr) | 2002-12-23 |
| CZ20023384A3 (cs) | 2003-01-15 |
| WO2001068631A1 (en) | 2001-09-20 |
| IL151490A0 (en) | 2003-04-10 |
| US6992198B2 (en) | 2006-01-31 |
| US6762308B2 (en) | 2004-07-13 |
| HRP20020744A2 (en) | 2004-12-31 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US6420574B2 (en) | Method for the preparation of citalopram | |
| SK32000A3 (en) | Method for the preparation of citalopram, a pharmaceutical composition containing the same and intermediates | |
| SK14602002A3 (sk) | Spôsob výroby citalopramu a medziprodukty | |
| US6768011B2 (en) | Method for the preparation of citalopram | |
| SK14512002A3 (sk) | Spôsob výroby citalopramu, medziprodukt a citalopram výrobený týmto spôsobom | |
| SK14522002A3 (sk) | Spôsob prípravy citalopramu a citalopram pripravený týmto spôsobom | |
| SK14592002A3 (sk) | Spôsob prípravy citalopramu, antidepresívny farmaceutický prostriedok s jeho obsahom a medziprodukty |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| FC9A | Refused patent application |