EA004033B1 - Способ получения циталопрама - Google Patents

Способ получения циталопрама Download PDF

Info

Publication number
EA004033B1
EA004033B1 EA200101081A EA200101081A EA004033B1 EA 004033 B1 EA004033 B1 EA 004033B1 EA 200101081 A EA200101081 A EA 200101081A EA 200101081 A EA200101081 A EA 200101081A EA 004033 B1 EA004033 B1 EA 004033B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
formula
compound
citalopram
group
mono
Prior art date
Application number
EA200101081A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200101081A1 (ru
Inventor
Ханс Петерсен
Original Assignee
Х.Лундбекк А/С
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=8156954&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=EA004033(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Х.Лундбекк А/С filed Critical Х.Лундбекк А/С
Publication of EA200101081A1 publication Critical patent/EA200101081A1/ru
Publication of EA004033B1 publication Critical patent/EA004033B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/87—Benzo [c] furans; Hydrogenated benzo [c] furans
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
    • A61K31/343—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide condensed with a carbocyclic ring, e.g. coumaran, bufuralol, befunolol, clobenfurol, amiodarone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D263/16—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D263/18—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Abstract

Настоящее изобретение раскрывает способ получения циталопрама, включающий восстановительный гидролиз соединения формулы (IV), где R представляет собой N,N-дизамещенную амидную группу или необязательно замещенную 4,5-дигидро-1,3-оксазол-2-ильную группу, и превращение полученного 5-формильного производного в циталопрам.

Description

Настоящее изобретение относится к способу получения хорошо известного антидепрессантного лекарственного средства циталопрама, 1-[3 -(диметиламино)пропил] - 1-(4-фторфенил)1,3-дигидро-5-изобензофуранкарбонитрила.
Предпосылки изобретения
Циталопрам является хорошо известным антидепрессантным лекарственным средством, которое в настоящее время присутствует на рынке уже в течение нескольких лет, и который имеет следующую структуру:
Формула I
Это селективный ингибитор повторного усвоения серотонина (5-гидрокситриптамина; 5НТ) центрального действия, соответственно обладающий антидепрессантной активностью. Об антидепрессантной активности данного соединения сообщалось в нескольких публикациях, например, 1. Ну 11с1. Ргод. Ыеито Ркусйорйаттасо1. & ΒίοΙ. РкусЫаЦ 1982, 6, 277-295 и А. Отаует, Ас1а РкусШай. 8саиб., 1987, 75, 478-486. Кроме того, сообщалось, что данное соединение демонстрирует эффекты при лечении слабоумия и цереброваскулярных расстройств, ЕР-А 474580.
Циталопрам впервые был описан в ΌΕ 2657013, соответствующей И8 4136193. Данная патентная публикация описывает получение циталопрама одним способом и обрисовывает другой способ, который может быть использован для получения циталопрама.
В соответствии с описанным способом соответствующий 1-(4-фторфенил)-1,3-дигидро-5изобензофуранкарбонитрил подвергают взаимодействию с 3-(Ν,Ν-диметиламино )пропилхлоридом в присутствии метилсульфинилметила, в качестве конденсирующего агента. Исходное вещество получают из соответствующего 5бромпроизводного путем реакции с цианидом меди (I).
В соответствии со способом, который был обрисован только в общих положениях, циталопрам может быть получен в результате замыкания цикла у соединения:
614^^. ^сНгОН
Формула II в присутствии дегидратирующего агента и последующего обмена 5-бромгруппы с цианидом меди (I). Исходное вещество формулы II получают из 5-бромфталида в результате проведения двух последовательных реакций Гриньяра, то есть, реакций с хлоридом 4-фторфенилмагния и хлоридом Ν,Ν-диметиламинопропилмагния, соответственно.
Новый и удивительный способ и промежуточное соединение для получения циталопрама были описаны в патенте США № 4650884, в соответствии с которым промежуточное соединение формулы
?
Формула III подвергают реакции замыкания цикла путем дегидратации сильной серной кислотой с получением циталопрама. Промежуточное соединение формулы III получают из 5-цианофталида путем проведения двух последовательных реакций Гриньяра, то есть, реакций с галогенидом 4фторфенилмагния и галогенидом Ν,Ν-диметиламинопропилмагния, соответственно.
Другие способы описываются в Международных патентных заявках №№ XVО 98019511, АО 98019512 и АО 98019513. АО 98019512 и АО 98019513 относятся к способам, в которых 5-амино-, 5-карбокси - или 5-(втор-аминокарбонил)фталид подвергают двум последовательным реакциям Гриньяра, замыканию цикла и превращению получаемого в результате производного 1,3-дигидроизобензофурана в соответствующее 5-цианопроизводное, то есть, циталопрам. Международная патентная заявка № АО 98019511 описывает способ получения циталопрама, где соединение (4-замещенный-2гидроксиметилфенил-(4-фторфенил)метанол подвергают замыканию цикла, и получаемый в результате 5-замещенный-1-(4 -фторфенил)-1,3дигидроизобензофуран превращают в соответствующее 5-цианопроизводное, которое алкилируют (3-диметиламино)пропилгалогенидом для получения циталопрама.
Наконец, способы получения индивидуальных энантиомеров циталопрама описываются в патенте США № 4943590, из которого также следует, что замыкание цикла у промежуточного соединения формулы III может быть проведено с использованием основания через неустойчивый сложный эфир.
В настоящее время к удивлению было обнаружено, что циталопрам может быть получен по новой выгодной и безопасной методике при использовании обычных исходных веществ.
Краткое изложение изобретения
Соответственно, настоящее изобретение относится к новому способу получения циталопрама, включающему стадии:
а) восстановительного гидролиза соединения формулы IV
где К представляет собой • группу
где К1 и К2 независимо выбирают из С£-6 алкила, моно- или бициклической карбоциклической ароматической группы, и моно- или бициклической гетероциклической ароматической группы, или К1 и К2 соединены и вместе обозначают 4или 5-членную цепочку, необязательно содержащую атом 8, О или Ν, или • 4,5-дигидро-1,3-оксазол-2-ил, необязательно замещенный в 4- и/или 5-положении одной или несколькими С1-6алкильной, моно- или бициклической карбоциклической ароматической, или моно- или бициклической гетероциклической ароматической группами, и
Ь) превращения полученного 5-формильного производного формулы V
Формула V
5-цианопроизводное, то в соответствующее есть, циталопрам
которое выделяют в виде основания или его фармацевтически приемлемой соли.
В другом аспекте настоящее изобретение предлагает новое промежуточное соединение формулы V.
Следующий аспект изобретения относится к новому промежуточному соединению для получения циталопрама, имеющему формулу IV.
Еще в одном аспекте изобретение относится к описанному выше способу, в котором соединением формулы IV является 8-энантиомер.
Во всем описании и формуле изобретения, низший алкил обозначает разветвленную или неразветвленную алкильную группу, имеющую от одного до шести углеродных атомов, включительно, такую как метил, этил, 1-пропил, 2пропил, 1-бутил, 2-бутил, 2-метил-2-пропил,
2,2-диметил-1-этил и 2-метил-1-пропил.
Термин арил относится к моно- или бициклической карбоциклической ароматической группе, такой как фенил и нафтил, в особенности фенил.
Термин гетероарил относится к моно- или бициклической гетероциклической ароматической группе, такой как индолил, тиенил, пиримидил, оксазол, изоксазол, тиазолил, изотиазолил, имидазолил, бензофуранил, бензотиенил, пиридил и фуранил, в особенности пиримидил, индолил и тиенил.
Галоген обозначает фтор, хлор, бром или иод.
Восстановительный гидролиз обозначает восстановление группы К с последующей обработкой с помощью Н2О с получением таким образом альдегидной группы.
Когда К1 и К2 соединены и вместе обозначают 4- или 5-членную цепочку, необязательно содержащую атом 8, О или Ν, К1 и К2 вместе с атомом Ν, с которым они соединены, образуют 5- или 6-членное кольцо, необязательно содержащее гетероатом, выбранный из О, 8 и Ν, в дополнение к атому Ν, с которым соединены К1 и К2. Примерами таких групп являются морфолинил, пиперидил и тому подобные.
В предпочтительном воплощении изобретения, К представляет собой морфолинокарбонил, ди(С1-6алкил)аминокарбонил или 4,4-ди (С1-6алкил)-1,3 -оксазолидин-2-ил, наиболее предпочтительно морфолинокарбонил, диметиламинокарбонил или 4,4-диметил-1, 3оксазолидин-2-ил.
В предпочтительном воплощении изобретения промежуточное соединение формулы IV получают в результате замыкания цикла у соответствующего соединения формулы VI
Предпочтительно, соединение формулы VI получают из соответствующего производного 5К-замещенного фталида в результате проведения двух последовательных реакций Гриньяра, то есть, с реактивом Гриньяра, полученным из 4-галогенфторфенила, и реактивом Гриньяра, полученным из 3-галоген-^№диметилпропиламина, соответственно. Когда К представляет необязательно замещенную 4,5-дигидро-1,3оксазол-2-ильную группу, соединение формулы VI альтернативным способом может быть получено из 4-диметиламино-1-(4-фторфенил)бутан1-она реакцией Гриньяра с надлежащим образом защищенным производным галогенида 2(гидроксиметил)-4-(4,5-дигидро-1,3-оксазол-2ил)фенилмагния.
Восстановительный гидролиз соединения формулы IV подходящим образом проводят путем восстановления соединения формулы IV подходящим восстановителем, таким как алю5 миний - или борсодержащий агент, подходяще при помощи Э|Ьа1-Н. супергидрида, Ь1Л1Н4, ВН4 - (Ь1+, Να' или К+) и тому подобного, с последующим добавлением Н2О. Когда Я представляет 4,5-дигидро-1,3-оксазол-2-ильную группу, реакцию можно проводить путем алкилирования подходящим алкилирующим агентом, таким как Ме1, диалкилсульфат или тому подобное, с последующим восстановлением и гидролизом, как описанно выше. Во всех случаях восстановление проводят в строго контролируемых условиях, предпочтительно при приблизительно 0°С.
Превращение 5-формильного производного формулы V в циталопрам проводят путем преобразования формильной группы в оксимную или подобную группу реакцией с реагентом Β3-Χ-ΝΗ2, где Я3 представляет собой водород, С1-6 алкил, моно- или бициклическую карбоциклическую ароматическую группу, или моно- или бициклическую гетероциклическую ароматическую группу, X представляет собой О, N или 8, с последующей дегидратацией обычным дегидратирующим агентом, например, тионилхлорид, уксусный ангидрид/пиридин, пиридин/НС1 или пентахлорид фосфора. Предпочтительными реагентами ЯЗ-Χ-ΝΗ являются гидроксиламин и соединения, в которых Я3 представляет собой С1-6алкил или моно- или бициклическую карбоциклическую ароматическую группу, и X представляет собой Ν или О.
Замыкание цикла соединения формулы VI может быть осуществлено кислотой или при помощи основания через неустойчивый сложный эфир. Кислотное замыкание цикла проводят неорганической кислотой, такой как серная или фосфорная кислота, или органической кислотой, такой как метилсульфоновая, птолуолсульфоновая или трифторуксусная кислота. Основное замыкание цикла проводят через неустойчивый сложный эфир, такой как метансульфонильный, п-толуолсульфонильный, 10-камфорсульфонильный, трифторацетильный или трифторметансульфонильный сложный эфир, путем добавления основания, такого как триэтиламин, диметиланилин, пиридин, тому подобное. Реакцию проводят в инертном растворителе, предпочтительно при охлаждении, в особенности при приблизительно 0°С, и ее предпочтительно проводят по методике проведения реакции в одной емкости, то есть, с этерификацией и одновременным добавлением основания. Перед проведением последующей реакции промежуточное соединение формулы VI может быть разделено на его энантиомеры с получением таким образом энантиомера, из которого образуется 8-циталопрам.
Реактивы Гриньяра, полученные из 4галогенфторфенила, которые могут быть использованы при получении соединения формулы VI, представляют собой галогениды магния, такие как хлорид, бромид или иодид. Предпоч тительно использование бромида магния. Реактивы Гриньяра, полученные из З-галоген-Ν,Νдиметилпропиламина, которые могут быть использованы, представляют собой галогениды магния, такие как хлорид, бромид или иодид, предпочтительно хлорид магния. Предпочтительно, две реакции проводят последовательно без выделения промежуточного соединения.
Другие условия реакции, растворители и тому подобное представляют собой обычные условия для таких реакций, и они легко могут быть определены специалистом в данной области.
5-Я-замещенные фталидные исходные соединения, используемые в реакциях Гриньяра, могут быть получены из 5-хлоркарбонилфталида реакцией с подходящими аминовыми соединениями.
5-хлоркарбонилфталид может быть снова получен из 5-карбоксифталида реакцией с тионилхлоридом. 5-карбоксифталид коммерчески доступен и может быть получен по хорошо известным методикам (ТпоиПе!, I.; Ви11. 8ос. 8ет Вте!адпе 26, 1959, 35).
Соединение общей формулы I может быть использовано в виде свободного основания или в виде его фармацевтически приемлемой кислотно-аддитивной соли. В качестве кислотноаддитивных солей могут быть использованы такие соли, полученные с использованием органических или неорганических кислот. Примерами таких органических солей являются соли малеиновой, фумаровой, бензойной, аскорбиновой, янтарной, щавелевой, бисметиленсалициловой, метансульфоновой, этандисульфоновой, уксусной, пропионовой, винной, салициловой, лимонной, глюконовой, молочной, яблочной, миндальной, коричной, цитраконовой, аспарагиновой, стеариновой, пальмитиновой, итаконовой, гликолевой, п-аминобензойной, глутаминовой, бензолсульфоновой и теофиллинуксусной кислот, а также 8-галогентеофиллины, например, 8-бромтеофиллин. Примерами таких неорганических солей являются соли хлористоводородной, бромистоводородной, серной, сульфамовой, фосфорной и азотной кислот.
Кислотно-аддитивные соли соединений могут быть получены по способам, известным в уровне техники. Основание взаимодействует либо с рассчитанным количеством кислоты в смешиваемом с водой растворителе, таком как ацетон или этанол, с последующим выделением соли концентрированием и охлаждением, либо с избытком кислоты в несмешиваемом с водой растворителе, таком как этиловый простой эфир, этилацетат или дихлорметан, с самопроизвольным выделением соли.
На основе циталопрама могут быть изготовлены фармацевтические композиции, которые могут быть введены любым подходящим способом и в любом подходящем виде, например, перорально в виде таблеток, капсул, по004033 рошков или сиропов, или парентерально в виде обычных стерильных растворов для инъекции.
Такие фармацевтические композиции могут быть получены обычными способами, известными из уровня техники. Например, таблетки могут быть получены смешиванием активного ингредиента с обычными адъювантами и/или разбавителями с последующим прессованием смеси в обычной таблетировочной машине. Примеры адъювантов или разбавителей включают: кукурузный крахмал, картофельный крахмал, тальк, стеарат магния, желатин, лактозу, камеди и тому подобное. Могут быть использованы и любой другой адъювант или окрашивающие, ароматизирующие добавки, консерванты и тому подобное при условии, что они совместимы с активными ингредиентами.
Растворы для инъекций могут быть получены путем растворения активного ингредиента и возможных добавок в части растворителя для инъекции, предпочтительно в стерильной воде, доведения раствора до требуемого объема, стерилизации раствора и заполнения им подходящих ампул или пузырьков.
Могут быть введены любые подходящие добавки, обычно используемые в уровне техники, такие как тонизирующие агенты, консерванты, антиоксиданты и тому подобное.
Примеры
Далее изобретение будет проиллюстрировано следующими примерами.
Пример 1. 5-(4-Морфолилкарбонил)фталид.
К раствору морфолина (22 г, 0,25 моль) и триэтиламина (26 г, 0,25 моль) в ТГФ (200 мл) при 0°С добавляют раствор 5-хлоркарбонилфталида (39г, 0,2моль) в ТГФ (400мл). Смесь перемешивают в течение 1 ч и дают ей нагреться до комнатной температуры. После этого реакционную смесь выливают в ледяную воду (500 мл). ТГФ выпаривают в вакууме, а рН раствора доводят до рН = 2. Раствор охлаждают до 5°С и осажденные кристаллы отфильтровывают и промывают водой (100 мл).
Выход 38,0 г, 78%. Начало для ДСК: 83°С и 107°С. Чистота: 99,6% (ВЭЖХ, площадь пика).
1Н ЯМР (ДМСО-б6, 250 МГц): 3.2-3.7 (8Н, ц), 5.45(2Н,с) 7.60 (1Н, д, 1=7.5 Гц), 7.72(1Н,с), 7.92(1н, д, 1=7.5 Гц). 13С ЯМР (ДМСО-б6,62.9 МГц):42.1, 47.7, 66.1, 70.0, 121.6, 125.3, 125.7, 127.7, 141.7, 168.0, 170.1.
Аналитическое вычисление для ϋ13Η13Ο4Νι: С 63,15; Н 5,30; N 5,66. Обнаружено С 62,94; Н 5,52 : N 5,53.
Пример 2. 5-^Д-диметилкарбамил)фталид.
Раствор 5-хлоркарбонилфталида (32 г, 0,16 моль) в ТГФ (300 мл) добавляют к диметиламину (40% об./об. в воде, 300мл) и льду (100г). Смесь перемешивают в течение 1 ч. ТГФ выпаривают в вакууме, и осажденные кристаллы от фильтровывают при 5°С и промывают водой (100мл).
Выход 30,0 г, 90%. Начало для ДСК: 154С.
'Н ЯМР(ДМСО-б6, 250 МГц): 2.9 (3Н, с), 3.03 (3Н,с), 5.45 (2Н,с), 7.57 (1Н, д, 1=7.5 Гц),7.70 (1Н, с), 7.90 (1Н, д, 1=7.5 Гц). 13С ЯМР (ДМСО-б6, 62.9 МГц): 34.7, 40.0, 70.0, 121.4,
125.1, 127.6, 142.1, 147.6, 169.0, 170.1.
Аналитическое вычисление для ϋ11Η11Ο3Ν1: С 64,38; Н 5,40; N 6,83. Обнаружено С 64,17; Н, 5,44; Ν, 6,61.
Пример 3. 5- (1-Гидрокси-2-метилпроп-2ил)карбамилфталид.
Способ А. К раствору 2-амино-2-метилпропан-1-ола (22,3г, 0,25 моль) и триэтиламина (26 г, 0,25 моль) в ТГФ (200 мл) при 0°С добавляют раствор 5-хлоркарбонилфталида (39 г, 0,2 моль) в ТГФ (400мл). Смесь перемешивают в течение 1 ч и дают ей нагреться до комнатной температуры. После этого реакционную смесь выливают в ледяную воду (500 мл). ТГФ выпаривают в вакууме, и рН раствора доводят до рН = 2. Раствор охлаждают до 5°С и оставляют на ночь. Осажденные кристаллы отфильтровывают и промывают холодной водой (100 мл).
Выход 34,0 г, 68%. Начало для ДСК: 165°С. Чистота: 99,7% (ВЭЖХ, площадь пика).
'Н ЯМР (ДМСО-б6, 250МГц): 1.33 (6Н,с),
3.54 (2Н,с), 5.47 (2Н,с), 7.84 (1Н,с), 7.90 (1Н, д, 1=7.5 Гц), 7.97 (1Н, д, 1=7.5Гц), 13С ЯМР (ДМСО-б6, 62.9 МГц) 6 23.6, 55.4, 67.2, 70.1,
122.1, 124.8, 126.7, 128.3, 141.2, 147.3, 165.8,
170.2,
Аналитическое вычисление для ϋ13Η15θ4Ν1: С 62,64: Н 6,07 : N 5,62. Обнаружено С 62,37; Н 6,13; N 5,53.
Способ В. К раствору 2-амино-2-метилпропан-1-ола(44,6г, 0,5 моль) в толуоле (100 мл) добавляют 5-этоксикарбонилфталид (82 г, 0,4 моль). Смесь нагревают при температуре флегмы в течение 24 ч. При охлаждении титульное соединение отфильтровывают и перекристаллизовывают из горячего толуола.
Выход 85,0 г, 85%. Чистота: 95,0% (ВЭЖХ, площадь пика).
Пример 4. Оксалат 5-(4-морфолилкарбонил)-1-(3-диметиламинопропил)-1-(4-фторфенил)-1,3-дигидроизобензофурана.
К суспензии 5-4-морфолилкарбонил)фталида(36г, 0,15моль) в сухом ТГФ (150мл) по каплям добавляют раствор бромида 4-фторфенилмагния, полученный из 4-фторбромбензола (31г, 0,17 моль) и магниевых стружек (6г, 0,24 моль) в сухом ТГФ (100 мл). Температуру поддерживают ниже 5°С. После завершения добавления реакционную смесь перемешивают в течение 1,5 ч при комнатной температуре.
К реакционной смеси добавляют второй раствор Гриньяра, полученный из хлорида 3диметиламинопропила (22,3 г, 0,17 моль) и магниевых стружек (6 г, 0,24 моль) в сухом ТГФ (150 мл). Во время добавления температуру поддерживают ниже 10°С. Реакционную смесь оставляют перемешиваться в течение ночи при комнатной температуре.
Реакционную смесь выливают в ледяную воду (300 мл) и насыщенный раствор хлорида аммония (100 мл). ТГФ выпаривают в вакууме. Добавляют дихлорметан (ЭСМ) (300 мл), органическую фазу отделяют и промывают ее водой (2x100 мл) и рассолом (50 мл). Органическую фазу экстрагируют, используя 2М НС1 (2x100 мл). К водной фазе добавляют 4М ΝαΟΗ (100 мл) до получения конечного рН, равного 9 или более. Водный слой экстрагируют, используя ОСМ (дихлорметан) (400 мл), и органическую фазу промывают водой (100 мл), рассолом (50мл) и высушивают Мд§О4 (20 г).
К органической фазе добавляют триэтиламин (20 г, 0,2 моль) и раствор охлаждают до 5°С. По каплям добавляют хлорид метансульфонила (12 г, 0,11 моль) в ОСМ (100 мл) и после добавления реакционную смесь оставляют перемешиваться в течение одного часа. Реакционную смесь промывают 0,1М ΝαΟΗ (2x100 мл), органическую фазу высушивают (Мд§О4, 10 г), и растворитель выпаривают в вакууме. Полученное таким образом вещество растворяют в ацетоне (100 мл), обрабатывают безводной щавелевой кислотой (13,5г, 0,15 моль) и растворяют в ацетоне (100 мл). Смесь оставляют на ночь при комнатной температуре и осажденный оксалат отфильтровывают.
Выход 19 г, 26%. Начало для ДСК: 166°С.
Ή ЯМР(ДМСО-д6, 250 МГц): 1.35-1.63 (2Н, м), 2.20 (2Н, т, 1=10 Гц), 2.64 (6Н,с), 2.97 (2Н,тД=10 Гц) 3.3-3.7 (8Н, м), 5.13 (1Н, д, 1=12.5 Гц), 5.23 (1Н, д, 1=12.5 Гц), 7.15 (2Н, т, 1=8.5 Гц), 7.32 (2Н, с+д, 1=1.2 Гц), 7.52-7.65 (3Н, т+д, 1=8.5 Гц 1=1.2 Гц).
Аналитическое вычисление для СмН^^ОзТДСН^: С 61,52; Н 6,15; N 5,48. Обнаружено С 61,53; Н 6,22; N 5,40.
Пример 5. Оксалат 5-(^№диметилкарбамил)-1 -(3 -диметиламинопропил)- 1-(4-фторфенил)-1,3-дигидроизобензофурана.
К суспензии 5-^№диметилкарбамилфталида (16,5г, 0,08 моль) в сухом ТГФ (50мл) по каплям добавляют раствор бромида 4-фторфенилмагния, полученный из 4-фторбромбензола (16,5 г, 0,09 моль) и магниевых стружек (3 г, 0,12 моль) в сухом ТГФ (50 мл) . Температуру поддерживают ниже 5°С. После завершения добавления реакционную смесь перемешивают в течение 1,5 ч при комнатной температуре.
К реакционной смеси добавляют второй раствор Гриньяра, полученный из хлорида 3 диметиламинопропила (12 г, 0,09 моль) и магниевых стружек (3 г, 0,12 моль) в сухом ТГФ (50 мл). Во время добавления температуру поддерживают ниже 10°С. Реакционную смесь оставляют перемешиваться в течение 2 ч при комнатной температуре.
Реакционную смесь выливают в ледяную воду (100 мл) и насыщенный раствор хлорида аммония (50 мл). ТГФ выпаривают в вакууме. Добавляют дихлорметан (100 мл), органическую фазу отделяют и промывают водой (2x50 мл) и рассолом (50 мл). Органическую фазу экстрагируют, используя 2М НС1 (2х100 мл). К водной фазе добавляют 4М №1ОН (100 мл) до получения конечного рН, равного 9 или более. Водный слой экстрагируют дихлорметаном (200 мл), и органическую фазу промывают водой (50 мл), рассолом (50 мл) и высушивают Мд§О4 (20г). Дихлорметан выпаривают в вакууме. К полученному таким образом веществу добавляют ОСМ (250мл) и триэтиламин (20 г, 0,2 моль). Раствор охлаждают до 5°С. По каплям добавляют хлорид метансульфонила (18 г, 0,16 моль) и после добавления реакционную смесь оставляют перемешиваться в течение одного часа. Реакционную смесь промывают 0,1М №1ОН (2 х 100мл), органическую фазу высушивают (Мд§О4, 10 г), растворитель выпаривают в вакууме. Выход 16,5г, 69%.
'11 ЯМР(ДМСО-б6, 250МГц): 1.35-1.58 (2Н, м), 2.23 (2Н, т, 1=8 Гц), 2.50 (6Н,с), 2.83 (2Н, т, 1=8 Гц), 2.89 (3Н, с), 2.97 (3Н, с), 5.13 (1Н, д, 1=12.5 Гц), 5.21 (1Н, д, 1=12.5 Гц), 7.17 (2Н, т, 1=8.5 Гц), 7.30-7.38 (2Н, с+д, 1=7.5 Гц), 7.54-7.66 (3Н, дд+д, 1=8.5 Гц 1=6 Гц 1=7.5 Гц).
Оксалатную соль осаждают из ацетона.
Пример 6. 5-Формил-1-(3-диметиламинопропил)-1-(4-фторфенил)-1,3-дигидроизобензофуран.
Амид из примера 4 (0,025моль) растворяют в толуоле (100 мл). Раствор охлаждают до 0°С. По каплям добавляют Э1Ьа1 - Н (30 мл, 1М раствор в толуоле, 0,03 моль), в то время как температуру поддерживают при 0°С. Охлаждение убирают и раствор перемешивают в течение дополнительных 2 ч. Осторожно добавляют ледяную воду (5 г) и перемешивание продолжают в течение 30 мин. Добавляют К2СО3 (20 г), и перемешивание продолжают в течение 10 мин. Суспензию фильтруют и органическую фазу промывают водой (30мл). В вакууме выпаривают толуол и получают титульное соединение (в форме свободного основания) в виде прозрачного масла. Выход: 7 г, 88%.
Из ацетона получают оксалатную соль: начало для ДСК: 128°С.
'11 ЯМР (ДМСО-б6, 250 МГц): 1.35-1.65 (2Н,м), 2.24 (2Н, т, 1=8 Гц), 2.66 (6Н,с), 3.02 (2Н, т, 1=8 Гц), 5.18 (1Н, д, 1=13 Гц), 5.28 (1Н, д, 1=13 Гц), 7.17 (2Н, т, 1=8.5 Гц), 7.60 (2Н, дд, 1=8.5 Гц 1=6 Гц), 7.75 (1Н, д, 1=7.5 Гц), 7.82 (1Н, с), 7.88 (1Н, д, 1=7.5 Гц).
Аналитическое вычисление для СмН^Р^ТДС^Оф С 61,79; Н 5,65; N 3,22. Обнаружено С 61,62; Н 5,86; N 3,45.
Пример 7. Оксим 5-формил-1-(3-диметиламинопропил)-1-(4-фторфенил)-1,3-дигидроизобензофурана.
5-Формил-1-(3 -диметиламинопропил)-1(4-фторфенил)-1,3-дигидроизобензофуран (33 г, 0,1 моль) растворяют в ЕЮН (150мл). Добавляют гидроксиламин, НС1 (14 г, 0,2 моль) в воде (150 мл) и рН доводят до рН = 10 при помощи ΝαΟΗ (28% (вод.)). Смесь оставляют перемешиваться в течение 14 ч. ЕЮН удаляют в вакууме, добавляют ЕЮАс (200мл) и воду (100мл) и проводят разделение фаз. В результате выпаривания из органической фазы растворителей остается оксим в виде масла. Выход: 33 г, 96%.
Ή ЯМР (ДМСО-б6, 250 МГц): 1.15-1.43 (2Н,м), 2.02 (6Н,с), 2.15 (4Н, т+т, 1=7 Гц), 5.10 (1Н, д, 1=12.5 Гц), 5.18 (1Н, д, 1=12.5 Гц), 7.10-
7.30 (4Н, м), 7.50-7.63 (3Н, м), 8.19 (1Н, с), 11.34 (1Н, с).
Из ацетона кристаллизуют оксалат титульного соединения. ДСК: начало реакции.
Ή ЯМР (ДМСО-б6, 250 МГц): 1.36-1.63 (2Н, м), 2.20 (2Н, т, 1=8 Гц), 2.65 (6Н, с), 3.00 (2Н, т, 1=8 Гц), 5.11 (1Н, д, 1=12.5 Гц), 5.21 (1Н, д, 1=12.5 Гц), 7.16 (2Н, т, 1=8.5 Гц), 7.45-7.63 (5Н, м), 8.15 (1Н, с) 9.35-10.05 (2Н, широкий пик).
Аналитическое вычисление для С20Н23^О2Е1-1,05С2Н2О4: С 60,75; Н 5,79; N 6,41. Обнаружено С 60,55; Н 6,06; N 5,93.
Пример 8. 1-(3-диметиламинопропил)-1-(4фторфенил)-1,3-дигидроизобензофуран-5-карбонитрил и его оксалатная соль.
Способ А. Оксим или оксалатную соль 5формил-1 -(3-диметиламинопропил)-1-(4-фторфенил)-1,3-дигидроизобензофурана (12 г) растворяют в ангидриде уксусной кислоты (20 мл) и пиридине (80 мл). Раствор нагревают при температуре флегмы в течение 2 ч. Летучие соединения выпаривают в вакууме и остаток выпаривают совместно с толуолом (2x100 мл). Полученное таким образом вещество растворяют в ацетоне и добавляют щавелевую кислоту (5г). Раствор оставляют на 14 ч при 0°С. В результате фильтрования получают титульное соединение в виде кислой оксалатной соли. Выход: 9,6 г, 66%. Начало для ДСК: 155°С.
Способ В. Оксим, оксалатную соль 5формил-1 -(3-диметиламинопропил)-1-(4-фторфенил)-1,3-дигидроизобензофурана (1,0 г) суспендируют в толуоле (10 мл). Добавляют 8ОС12 (2 мл) и смесь нагревают при температуре флегмы в течение 15 мин. В результате выпаривания в вакууме летучих растворителей остается масло. Масло поглощают толуолом (10 мл) и промывают при помощи 2н. ΝαΟΗ (5мл (вод.)) и воды (5мл). В результате выпаривания толуольной фазы остается титульное соединение (свободное основание) в виде масла. Выход = 0,62 г, 83%. Чистота: >98,0% (ВЭЖХ, площадь пика).

Claims (18)

1. Способ получения циталопрама, включающий стадии
а) восстановительного гидролиза соединения формулы IV
Формула IV где Я представляет собой группу где Я1 и Я2 независимо выбирают из С1-6алкила, моно- или бициклической карбоциклической ароматической группы и моно- или бициклической гетероциклической ароматической группы, или К.! и Я2 соединены и вместе обозначают 4или 5-членную цепочку, необязательно содержащую атом 3. О или Ν,
4,5-дигидро-1,3-оксазол-2-ил, необязательно замещенный в 4-ом и/или 5-ом положении одной или несколькими С1-6алкильной, моноили бициклической карбоциклической ароматической или моно- или бициклической гетероциклической ароматической группами, и
Ь) превращения полученного 5формильного производного формулы V г
Формула V в соответствующее 5-цианопроизводное, циталопрам которое выделяют в виде основания или его фармацевтически приемлемой соли.
2. Способ по п.1, где превращение 5формильного производного формулы V в циталопрам осуществляют преобразованием формильной группы путем реакции с реагентом Я3Χ-ΝΗ2, где К3 представляет собой водород, С1-6 алкил, моно- или бициклическую карбоциклическую ароматическую группу или моно- или бициклическую гетероциклическую ароматическую группу и X представляет собой О, N или 8, с последующей дегидратацией дегидратирующим агентом.
3. Способ по п.1 или 2, где Я представляет собой группу
4. Способ по п.3, где Я1 и Я2 представляют собой С1-6 алкил или Я1 и Я2 соединены и вместе обозначают 4- или 5-членную цепочку, необязательно содержащую атом 8, О или N.
5. Способ по п.4, где Я1 и Я2 оба представляют собой метил или Я1 и Я2 вместе с атомом Ν, с которым они соединены, образуют морфолинильную группу.
6. Способ по п.1 или 2, где Я представляет собой необязательно замещенную 4,5-дигидро1,3-оксазол-2-ильную группу.
7. Способ по п.6, где Я представляет собой 4,5-дигидро -4,4-диметил-1,3-оксазол-2-ил.
8. Способ по любому из пп.1-7, отличающийся тем, что промежуточное соединение формулы IV получают в результате замыкания цикла у соответствующего соединения формулы VI где Я является таким, как определено в п.1.
9. Способ по п.8, отличающийся тем, что соединение формулы VI получают из соответствующего производного 5-замещенного фталида в результате проведения двух последовательных реакций Гриньяра, то есть с реактивом Гриньяра, полученным из 4-галогенфторфенила, и с реактивом Гриньяра, полученным из 3-галогенΝ,Ν-диметилпропиламина соответственно.
10. Способ по пп.6 и 8, отличающийся тем, что соединение формулы VI получают из 4диметиламино-1-(4-фторфенил)бутан-1-она реакцией Гриньяра с надлежащим образом защищенным производным галогенида 2-(гидроксиметил)-4-( 1,3-оксазол-2-ил)фенилмагния.
11. Способ по пп.8-10, где замыкание цикла у соединения формулы VI осуществляют путем кислотного замыкания цикла, происходящего под действием неорганической кислоты, та кой как серная или фосфорная кислота, или органической кислоты, такой как метилсульфоновая, п-толуолсульфоновая или трифторуксусная кислота.
12. Способ по любому из пп.8-10, где замыкание цикла у соединения формулы VI осуществляют путем основного замыкания цикла через неустойчивый сложный эфир предпочтительно с одновременной этерификацией и добавлением основания.
13. Способ по п.12, где неустойчивым сложным эфиром является метансульфонильный, п-толуолсульфонильный, 10-камфорсульфонильный, трифторацетильный или трифторметансульфонильный сложный эфир и основанием является триэтиламин, диметиланилин или пиридин.
14. Способ по любому из пп.11-13, где перед проведением последующей реакции, промежуточное соединение формулы VI разделяют на его энантиомеры, получая таким образом энантиомер, из которого образуется 8-циталопрам.
15. Промежуточное соединение для получения циталопрама, имеющее формулу V
16. Промежуточное соединение для получения циталопрама, имеющее формулу IV где Я принимает значения, определенные по п.1.
17. Применение промежуточного соединения по п.15 для получения циталопрама.
18. Применение промежуточного соединения по п.16 для получения циталопрама.
EA200101081A 1999-04-14 1999-04-14 Способ получения циталопрама EA004033B1 (ru)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PCT/DK1999/000210 WO1999030548A2 (en) 1999-04-14 1999-04-14 Method for the preparation of citalopram

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200101081A1 EA200101081A1 (ru) 2002-04-25
EA004033B1 true EA004033B1 (ru) 2003-12-25

Family

ID=8156954

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200101081A EA004033B1 (ru) 1999-04-14 1999-04-14 Способ получения циталопрама

Country Status (29)

Country Link
US (2) US6849749B2 (ru)
EP (1) EP1173431B2 (ru)
JP (1) JP3798940B2 (ru)
KR (1) KR100604156B1 (ru)
CN (1) CN1142926C (ru)
AR (1) AR018204A1 (ru)
AT (1) ATE237604T1 (ru)
AU (1) AU759716B2 (ru)
BR (1) BR9917346A (ru)
CA (1) CA2291129C (ru)
CZ (1) CZ296537B6 (ru)
DE (1) DE69907037T3 (ru)
DK (1) DK1173431T4 (ru)
EA (1) EA004033B1 (ru)
ES (1) ES2195554T5 (ru)
HK (1) HK1048122B (ru)
HU (1) HU227473B1 (ru)
IL (1) IL145615A0 (ru)
IS (1) IS2697B (ru)
IT (1) ITMI991580A1 (ru)
MX (1) MXPA01010134A (ru)
NO (1) NO327719B1 (ru)
NZ (1) NZ514671A (ru)
PL (1) PL198024B1 (ru)
PT (1) PT1173431E (ru)
SI (1) SI1173431T2 (ru)
SK (1) SK285604B6 (ru)
TR (1) TR200102957T2 (ru)
WO (1) WO1999030548A2 (ru)

Families Citing this family (45)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2000023431A1 (en) 1998-10-20 2000-04-27 H. Lundbeck A/S Method for the preparation of citalopram
EA003057B1 (ru) 1998-12-23 2002-12-26 Х.Лундбекк А/С Способ получения 5-цианофталида
AR022329A1 (es) 1999-01-29 2002-09-04 Lundbeck & Co As H Metodo para la preparacion de 5-cianoftalida
CN1142926C (zh) 1999-04-14 2004-03-24 H·隆德贝克有限公司 制备西酞普兰的方法
ITMI991579A1 (it) 1999-06-25 2001-01-15 Lundbeck & Co As H Metodo per la preparazione di citalopram
ITMI991581A1 (it) * 1999-06-25 2001-01-15 Lundbeck & Co As H Metodo per la preparazione di citalopram
AR021155A1 (es) * 1999-07-08 2002-06-12 Lundbeck & Co As H Tratamiento de desordenes neuroticos
EP1228056B1 (en) 1999-10-25 2004-09-22 H. Lundbeck A/S Method for the preparation of citalopram
PT1298124E (pt) * 1999-10-25 2007-05-31 Lundbeck & Co As H Método para a preparação de citalopram
US6310222B1 (en) 1999-11-01 2001-10-30 Sumika Fine Chemicals Co., Ltd. Production method of 5-phthalancarbonitrile compound, intermediate therefor and production method of the intermediate
AR026063A1 (es) 1999-11-01 2002-12-26 Lundbeck & Co As H Metodo para la preparacion de 5-carboxiftalida.
PT1246812E (pt) 1999-12-28 2004-08-31 Lundbeck & Co As H Metodo para a preparacao de citalopram
EP1246813B1 (en) 1999-12-30 2003-11-05 H. Lundbeck A/S Method for the preparation of citalopram
ATE252570T1 (de) 2000-01-14 2003-11-15 Lundbeck & Co As H Verfahren zur herstellung von 5-cyanophthalid
US6433196B1 (en) 2000-02-17 2002-08-13 Sumika Fine Chemicals Co., Ltd. Production method of citalopram, intermediate therefor and production method of the intermediate
NL1017415C1 (nl) 2000-02-24 2001-05-18 Lundbeck & Co As H Werkwijze voor de bereiding van Citalopram.
IES20010143A2 (en) * 2000-02-24 2001-07-25 Lundbeck & Co As H Method for the preparation of citalopram
NL1017417C1 (nl) 2000-03-03 2001-03-16 Lundbeck & Co As H Werkwijze voor de bereiding van Citalopram.
GB0005477D0 (en) * 2000-03-07 2000-04-26 Resolution Chemicals Limited Process for the preparation of citalopram
NZ521201A (en) 2000-03-13 2004-02-27 H Method for the preparation of citalopram
GB2357762B (en) 2000-03-13 2002-01-30 Lundbeck & Co As H Crystalline base of citalopram
EP1265881A1 (en) 2000-03-13 2002-12-18 H. Lundbeck A/S Stepwise alkylation of 5-substituted 1-(4-fluorophenyl)-1,3-dihydroisobenzofurans
IES20010206A2 (en) 2000-03-13 2002-03-06 Lundbeck & Co As H Method for the preparation of citalopram
IL151488A0 (en) 2000-03-14 2003-04-10 Lundbeck & Co As H Method for the preparation of citalopram
EA200200982A1 (ru) * 2000-03-16 2003-02-27 Х.Лундбекк А/С Способ получения 5-циано-1-(4-фторфенил)-1,3-дигидроизобензофуранов
AR032455A1 (es) 2000-05-12 2003-11-12 Lundbeck & Co As H Metodo para la preparacion de citalopram, un intermediario empleado en el metodo, un metodo para la preparacion del intermediario empleado en el metodo y composicion farmaceutica antidepresiva
IL144816A (en) 2000-08-18 2005-09-25 Lundbeck & Co As H Method for the preparation of citalopram
IT1319686B1 (it) * 2000-12-12 2003-10-23 C D Farmasint S R L Procedimento di preparazione di citalopram.
CA2360303C (en) 2000-12-22 2003-08-12 Marco Villa Process for the preparation of pure citalopram
PT1181272E (pt) 2000-12-28 2003-01-31 Lundbeck & Co As H Processo para a preparacao de citalopram puro
WO2002060886A1 (en) 2001-01-30 2002-08-08 Orion Corporation, Fermion Process for the preparation of 1-(3-dimethylaminopropyl)-1-(4-fluorophenyl)-1,3-dihydroisobenzofuran-5-carbonitrile
GB0105627D0 (en) * 2001-03-07 2001-04-25 Cipla Ltd Preparation of phthalanes
CA2445843A1 (en) * 2001-05-01 2002-11-07 H. Lundbeck A/S The use of enantiomeric pure escitalopram
IL159326A0 (en) 2001-07-31 2004-06-01 Lundbeck & Co As H Crystalline composition containing escitalopram
ES2234797T3 (es) * 2001-08-02 2005-07-01 Infosint Sa Procedimiento para la preparacion de citalopram partiendo de 5-formilftalida.
IS7239A (is) * 2001-12-14 2004-04-29 H. Lundbeck A/S Aðferð til framleiðslu á essítalóprami
AU2003222435A1 (en) 2002-01-07 2003-07-24 Sun Pharmaceutical Industries Limited Process for the preparation of 1-(3-(dimethylamino)propyl)-1-(4-fluorophenyl)- 1,3-dihydro-5-isobenzofuran carbonitrile
PE20040991A1 (es) * 2002-08-12 2004-12-27 Lundbeck & Co As H Separacion de intermediarios para la preparacion de escitalopram
GB2385051B (en) * 2002-08-29 2003-12-24 Max India Ltd Improved process for the preparation of 5-substituted-1 (4-fluorophenyl)-1,3-dihydro isobenzofurans
US6812355B2 (en) 2002-10-22 2004-11-02 Sekhsaria Chemicals Limited Process for the manufacture of citalopram hydrobromide from 5-bromophthalide
TR200504022T1 (tr) * 2003-03-24 2006-08-21 Hetero Drugs Limited (S)-sitalopram oksalatın yeni sıvı kristal formları.
US7019153B2 (en) 2003-06-10 2006-03-28 Sun Pharmaceutical Industries Limited Process for hydrogenolysis of [1-(3-dimethylamino)propyl)]-1-(4-fluorophenyl)-1,3-dihydro-5-halo-isobenzofuran acetamido-3-substituted-3-cephem-4-carboxylic acid
US7790935B2 (en) 2004-08-23 2010-09-07 Sun Pharma Global Fze Process for preparation of citalopram and enantiomers
CN111533662B (zh) * 2020-04-07 2022-08-23 福建海西新药创制有限公司 一种西酞普兰中间体的合成方法
CN114763343A (zh) * 2021-01-14 2022-07-19 浙江华海药业股份有限公司 一种西酞普兰或s-西酞普兰的纯化方法

Family Cites Families (43)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1143702A (ru) * 1965-03-18
GB1526331A (en) * 1976-01-14 1978-09-27 Kefalas As Phthalanes
GB8419963D0 (en) 1984-08-06 1984-09-12 Lundbeck & Co As H Intermediate compound and method
GB8814057D0 (en) * 1988-06-14 1988-07-20 Lundbeck & Co As H New enantiomers & their isolation
DK213290D0 (da) 1990-09-06 1990-09-06 Lundbeck & Co As H Treatment of cerebrovascular disorders
DE19626659A1 (de) * 1996-07-03 1998-01-08 Basf Ag Verfahren zur Herstellung von Phthaliden
DE19627697A1 (de) * 1996-07-10 1998-01-15 Basf Ag Verfahren zur Herstellung von Phthaliden
ZA9711376B (en) 1996-12-20 1998-07-21 Lundbeck & Co As H Indole or dihydroindole derivatives
DE19706648A1 (de) 1997-02-20 1998-08-27 Bayer Ag Verfahren zur Herstellung von aromatischen Nitrilen
DE1015416T1 (de) * 1997-07-08 2000-10-05 Lundbeck A S Kobenhavn Valby H Verfahren zur herstellung von citalopram
UA62985C2 (en) * 1997-11-10 2004-01-15 Lunnbeck As H A method for the preparation of citalopram
JP3813820B2 (ja) * 1997-11-11 2006-08-23 ハー・ルンドベック・アクチエゼルスカベット シタロプラムの製造方法
WO2000023431A1 (en) † 1998-10-20 2000-04-27 H. Lundbeck A/S Method for the preparation of citalopram
EA003057B1 (ru) 1998-12-23 2002-12-26 Х.Лундбекк А/С Способ получения 5-цианофталида
AR022329A1 (es) * 1999-01-29 2002-09-04 Lundbeck & Co As H Metodo para la preparacion de 5-cianoftalida
DE10015280A1 (de) 1999-03-29 2001-01-04 Nissan Chemical Ind Ltd Verfahren zur Herstellung von Benzonitrilverbindungen
CN1142926C (zh) 1999-04-14 2004-03-24 H·隆德贝克有限公司 制备西酞普兰的方法
ITMI991581A1 (it) 1999-06-25 2001-01-15 Lundbeck & Co As H Metodo per la preparazione di citalopram
ITMI991579A1 (it) 1999-06-25 2001-01-15 Lundbeck & Co As H Metodo per la preparazione di citalopram
ITMI991486A1 (it) 1999-07-06 2001-01-06 Vis Farmaceutici S P A Processo per la sintesi di citalopram
EP1228056B1 (en) 1999-10-25 2004-09-22 H. Lundbeck A/S Method for the preparation of citalopram
EP1240101A1 (en) 1999-10-29 2002-09-18 ExxonMobil Research and Engineering Company Process for catalytic partial oxidation using particulate catalysts
US6310222B1 (en) 1999-11-01 2001-10-30 Sumika Fine Chemicals Co., Ltd. Production method of 5-phthalancarbonitrile compound, intermediate therefor and production method of the intermediate
AR026063A1 (es) 1999-11-01 2002-12-26 Lundbeck & Co As H Metodo para la preparacion de 5-carboxiftalida.
PT1246812E (pt) 1999-12-28 2004-08-31 Lundbeck & Co As H Metodo para a preparacao de citalopram
EP1246813B1 (en) 1999-12-30 2003-11-05 H. Lundbeck A/S Method for the preparation of citalopram
ATE252570T1 (de) 2000-01-14 2003-11-15 Lundbeck & Co As H Verfahren zur herstellung von 5-cyanophthalid
US6433196B1 (en) 2000-02-17 2002-08-13 Sumika Fine Chemicals Co., Ltd. Production method of citalopram, intermediate therefor and production method of the intermediate
IES20010143A2 (en) 2000-02-24 2001-07-25 Lundbeck & Co As H Method for the preparation of citalopram
NL1017415C1 (nl) * 2000-02-24 2001-05-18 Lundbeck & Co As H Werkwijze voor de bereiding van Citalopram.
NL1017417C1 (nl) 2000-03-03 2001-03-16 Lundbeck & Co As H Werkwijze voor de bereiding van Citalopram.
NZ521201A (en) 2000-03-13 2004-02-27 H Method for the preparation of citalopram
EP1265881A1 (en) 2000-03-13 2002-12-18 H. Lundbeck A/S Stepwise alkylation of 5-substituted 1-(4-fluorophenyl)-1,3-dihydroisobenzofurans
IES20010206A2 (en) 2000-03-13 2002-03-06 Lundbeck & Co As H Method for the preparation of citalopram
GB2357762B (en) 2000-03-13 2002-01-30 Lundbeck & Co As H Crystalline base of citalopram
IL151488A0 (en) 2000-03-14 2003-04-10 Lundbeck & Co As H Method for the preparation of citalopram
EA200200982A1 (ru) 2000-03-16 2003-02-27 Х.Лундбекк А/С Способ получения 5-циано-1-(4-фторфенил)-1,3-дигидроизобензофуранов
AR032455A1 (es) 2000-05-12 2003-11-12 Lundbeck & Co As H Metodo para la preparacion de citalopram, un intermediario empleado en el metodo, un metodo para la preparacion del intermediario empleado en el metodo y composicion farmaceutica antidepresiva
CZ2002832A3 (cs) 2000-07-06 2002-05-15 H. Lundbeck A/S Způsob výroby citalopramu
IL144816A (en) 2000-08-18 2005-09-25 Lundbeck & Co As H Method for the preparation of citalopram
CA2360303C (en) 2000-12-22 2003-08-12 Marco Villa Process for the preparation of pure citalopram
PT1181272E (pt) 2000-12-28 2003-01-31 Lundbeck & Co As H Processo para a preparacao de citalopram puro
IL159326A0 (en) 2001-07-31 2004-06-01 Lundbeck & Co As H Crystalline composition containing escitalopram

Also Published As

Publication number Publication date
US20020040153A1 (en) 2002-04-04
ES2195554T5 (es) 2010-02-02
HK1048122B (zh) 2005-01-14
SI1173431T2 (sl) 2009-12-31
CN1359382A (zh) 2002-07-17
BR9917346A (pt) 2002-02-26
DE69907037T2 (de) 2004-01-29
DE69907037T3 (de) 2010-02-18
WO1999030548A3 (en) 2000-02-10
CZ296537B6 (cs) 2006-04-12
ATE237604T1 (de) 2003-05-15
US6849749B2 (en) 2005-02-01
HK1048122A1 (en) 2003-03-21
KR20010112421A (ko) 2001-12-20
PL198024B1 (pl) 2008-05-30
DE69907037D1 (de) 2003-05-22
EA200101081A1 (ru) 2002-04-25
PL350803A1 (en) 2003-02-10
CN1142926C (zh) 2004-03-24
IS6091A (is) 2001-09-28
AR018204A1 (es) 2001-10-31
WO1999030548A2 (en) 1999-06-24
NO20015017L (no) 2001-10-15
ES2195554T3 (es) 2003-12-01
JP3798940B2 (ja) 2006-07-19
US7030252B2 (en) 2006-04-18
WO1999030548B1 (en) 2000-03-16
DK1173431T4 (da) 2010-01-04
IS2697B (is) 2010-11-15
US20050124817A1 (en) 2005-06-09
AU759716B2 (en) 2003-04-17
HUP0200678A2 (hu) 2002-07-29
SI1173431T1 (en) 2003-08-31
MXPA01010134A (es) 2002-04-15
IL145615A0 (en) 2002-06-30
NO20015017D0 (no) 2001-10-15
DK1173431T3 (da) 2003-08-04
SK14402001A3 (sk) 2002-04-04
EP1173431B1 (en) 2003-04-16
NZ514671A (en) 2003-10-31
ITMI991580A0 (it) 1999-07-15
NO327719B1 (no) 2009-09-14
AU3137899A (en) 1999-07-05
TR200102957T2 (tr) 2004-12-21
CA2291129C (en) 2002-10-22
PT1173431E (pt) 2003-09-30
HUP0200678A3 (en) 2002-09-30
KR100604156B1 (ko) 2006-07-25
HU227473B1 (en) 2011-07-28
EP1173431B2 (en) 2009-08-26
JP2002509864A (ja) 2002-04-02
SK285604B6 (sk) 2007-04-05
CZ20013693A3 (cs) 2002-02-13
CA2291129A1 (en) 1999-06-24
EP1173431A2 (en) 2002-01-23
ITMI991580A1 (it) 2001-01-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA004033B1 (ru) Способ получения циталопрама
EA001728B1 (ru) Способ получения циталопрама
EA003132B1 (ru) Способ получения циталопрама
EA002560B1 (ru) Способ получения циталопрама
EA005811B1 (ru) Способ получения циталопрама
EA005491B1 (ru) Способ получения циталопрама
EA005674B1 (ru) Способ получения циталопрама
ZA200107956B (en) Method for the preparation of citalopram.
MXPA01006361A (en) Method for the preparation of citalopram
BG64446B1 (en) Method for the preparation of citalopram, intermediates for its materialization and antidepressive agent
CZ20012246A3 (cs) Způsob výroby citalopramu
BG65271B1 (bg) Метод за получаване на циталопрам

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ KZ KG MD TJ TM

MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): BY RU