CZ20013693A3 - Způsob výroby citalopramu - Google Patents
Způsob výroby citalopramu Download PDFInfo
- Publication number
- CZ20013693A3 CZ20013693A3 CZ20013693A CZ20013693A CZ20013693A3 CZ 20013693 A3 CZ20013693 A3 CZ 20013693A3 CZ 20013693 A CZ20013693 A CZ 20013693A CZ 20013693 A CZ20013693 A CZ 20013693A CZ 20013693 A3 CZ20013693 A3 CZ 20013693A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- formula
- citalopram
- compound
- process according
- ester
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D307/87—Benzo [c] furans; Hydrogenated benzo [c] furans
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
- A61K31/343—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide condensed with a carbocyclic ring, e.g. coumaran, bufuralol, befunolol, clobenfurol, amiodarone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
- C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
- C07D263/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D263/16—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D263/18—Oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
Description
(57) Anotace:
Způsob výroby citalopramu spočívá v tom, že se a) sloučenina obecného vzorce IV, kde R znamená disubstituovanou amidovou skupinu, podrobí reduktivní hydrolýze, načež se b) výsledný 5-formylový derivát vzorce V předvede na odpovídající 5-kyanosloučeninu, to znamená na citalopram vzorce I, který se izoluje ve volné formě nebo ve formě své farmaceuticky přijatelné soli.
CZ 2001 - 3693 A3
TV λοοί Způsob výroby citalopramu
Oblast techniky
Vynález se týká způsobu výroby známé antidepresivní látky citalopramu, chemicky 1-[3-(dimethylamino) propyl] -1- (4-fluorfenyl)-1,3-dihydro-5-isobenzofurankarbonytrilu.
Dosavadní stav techniky
Citalopram je známá antidepresivní látka, která se běžně dodává již řadu let a je možno ji vyjádřit vzorcem I (I)
Jde o látku, působící selektivní inhibici zpětného příjmu serotoninu, 5-hydroxytryptaminu, 5-HT centrálním způsobem, z těchto důvodů má uvedená látka antidepresivní účinnost. Tato antidepresivní účinnost byla popsána v řadě publikací, například v J. Hyttel, Prog. Neuro-Psychopharmacol. and Biol. Psychiat., 1982, 6, 277-295 a A. Gravem, Acta Psychaitr. Scand., 1987, 75, 478-486. Účinky uvedené látky při léčení demence a cerebrovaskulárních poruch byly dále popsány v EP-A 474 580.
{ ·
Citalopram byl poprvé popsán, v patentovém spisu DE 2657271, který odpovídá US 4136193. Tento patentový spis popisuje přípravu citalopramu jedním způsobem a navrhuje další postup, který rovněž může být užit pro výrobu citalopramu.
Podle popsaného postupu se odpovídající l—(4— -fluorfenyl)-1,3-dihydro-5-isobenzofurankarbonitril nechá reagovat s 3-(N,N-dimethylamino)propylchloridem v přítomnosti methylsulfinylmethidu jako kondenzačního » činidla. Výchozí látka se připraví z odpovídajícího
5-bromderivátu reakcí s kyanidem měďným.
Podle postupu, který je pouze obecně navrhován, je možno citalopram připravit uzávěrem kruhu ve sloučenině vzorce II
v přídomnosti dehydratačního činidla s následnou výměnou atomu bromu v poloze 5 působením kyanidu měďného. Výchozí látka vzorce II se získá z 5-bromftalídu dvěma po sobě následujícími Grignardovými reakcemi, to znamená reakcí s 4-f luorfenylmagnesiumchloridem a reakcí s
N, N-dimethylaminopropylmagnesiumchloridem.
• · · ·
Nový a překvapující způsob a meziprodukt pro výrobu citalopramu byly popsány v patentovém spisu US 4650884. Podle tohoto postupu se meziprodukt vzorce III
podrobí uzavření kruhu dehydratací působením silné kyseliny sírové za vzniku citalopramu. Meziprodukt vzorce III se připraví z 5-kyanoftalidu dvěma po sobě následujícími Grignardovými reakcemi, to znamená reakcí s
4- fluorfenylmagnesiumchloridem a reakcí s
N, N-dimethylaminopropylmagnesiumchloridem.
Další postupy pro výrobu téže látky byly popsány v mezinárodních patentových přihláškách WO 98019511, WO 98019512 a WO 98019513. Přihlášky WO 98019512 a WO 98019513 se týkají postupů, při nichž se 5-amino-,
5- karboxy- nebo 5-(sek.aminokarbonyl)ftalid podrobí dvěma po sobě následujícím Grignardovým reakcím, a to uzávěru kruhu a přeměně výsledného 1,3-dihydroisobenzofuranového derivátu na odpovídající 5-kyanosloučeninu, to znamená na citalopram. V mezinárodní patentové přihlášce WO 98019511 se popisuje způsob výroby citalopramu, pří němž se 4-substituovaný 2-hydroxymethylfenyl-(4-fluorfenyl)methanol podrobí uzávěru kruhu a výsledný
5-substituovaný 1- (4-fluorfenyl) -1, 3-dihydroisobenzofuran se převede na odpovídající 5-kyanoderivát, který se alkyluje působením (3-dimethylamino) propylhalogenidu za vzniku citalopramu.
Další postupy pro přípravu jednotlivých enanciomerů citalopramu byly popsány v US 4943590. Z tohoto patentového spisu vyplývá, že uzávěr kruhu v meziproduktu vzorce III je možno uskutečnit přes labilní ester působením baze.
Nyní bylo zcela neočekávaně zjištěno, že citalopram je možno připravit novým výhodným a bezpečným způsobem při použití běžných výchozích látek.
Podstata vynálezu
Podstatu vynálezu tvoří způsob výroby citalopramu, který spočívá v tom, že se a) sloučenina obecného vzorce IV
- skupinu vzorce
O kde Rl a R2 nezávisle znamenají nižší alkyl, aryl nebo heteroaryl nebo společně tvoří 4- nebo 5-členný řetězec, popřípadě obsahující atom síry, kyslíku nebo dusíku, nebo - 4,5-dihydro-l,3-oxazol-2-yl, popřípadě substituovaný v poloze 4 a/nebo 5 jedním nebo větším počtem nižších alkylových skupin, arylových nebo heteroarylových skupin, podrobí reduktivní hydrclýze, načež se
převede na odpovídající 5-kyanosloučeninu, to znamená na citalopram vzorce I
který se izoluje ve volné formě nebo ve formě své farmaceuticky přijatelné soli.
• · · · • · · ·
Součást podstaty vynálezu tvoří rovněž nový meziprodukt vzorce V.
Součást podstaty vynálezu tvoří také nový meziprodukt pro výrobu citalopramu, vzorce IV.
V jednom z možných provedení se vynález týká svrchu uvedeného postupu, při němž se jako výchozí látka obecného vzorce IV užije S-enanciomer.
Součást podstaty vynálezu tvoří také farmaceutický prostředek s antidepresívním účinkem, který jako svou účinnou složku obsahuje citalopram, vyrobený způsobem podle vynálezu.
V průběhu přihlášky a patentových nároků se nižším alkylovým zbytkem rozumí alkylová skupina s přímým nebo rozvětveným řetězcem, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, jako methyl, ethyl, 1-propyl, 2-propyl, 1-butyl, 2-butyl, 2-methyl-2-propyl, 2,2-dimethyl-l-ethyl a 2-methyl-l-propyl.
Arylová skupina může být mono- nebo bicyklická uhlíková aromatická skupina, jako fenyl a naftyl, s výhodou jde o fenyl.
Heteroaryl je mono- nebo bicyklická heterocyklická aromatická skupina, jako indolyl, thienyl, pyrimidyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, imidazolyl, benzofuranyl, benzothienyl, pyridyl a furanyl, výhodnými skupinami jsou pyrimidyl, indolyl a thienyl.
• · · ·
Atomem halogenu může být atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu.
Reduktivní hydrolýza znamená redukci skupiny ve výzbnamu R s následným působením vody za vzniku aldehydové skupiny.
V případě, že Rl a R2 společně tvoří 4- nebo 5-členný řetězec, popřípadě obsahující atom síry, kyslíku nebo dusíku, tvoří Rl a R2 spolu s atomem dusíku, na nějž jsou vázány 5- nebo 6-členný kruh, popřípadě obsahující heteroatom ze skupiny kyslík, síra a dusík kromě atomu dusíku, na nějž jsou vázány skupiny Rl a R2. Jako příklad takových skupin je možno uvést morfolinyl, piperidyl a podobně.
Ve výhodném provedení vynálezu znamená R morfolinokarbonyl, di(nižší alkyl)aminokarbonyl nebo 4,4-di(nižší alkyl)-1,3-oxazolidin-2-yl, s výhodou morfolinokarbonyl, dimethylaminokarbonyl nebo 4, 4-dimethyl-l,3-oxazolidin-2-yl.
Ve výhodném provedení vynálezu se meziprodukt obecného vzorce IV připraví uzávěrem kruhu v odpovídající sloučenině obecného vzorce VI
(ví) ř
• *» ·* *
Sloučenina obecného vzorce VI se s výhodou získá z odpovídajícího 5-R-substituovaného ftalidového derivátu dvěma po sobě následujícími Grignardovými reakcemi, a to tak, že první Grignardovo činidlo se užije
4-halogenfluorfenyl a pak se užije jako další Grignardovo činidlo 3-halogen-N,N-dimethylpropylamin. V případě, že R znamená popřípadě substituovanou 4,5-dihydro-l,3-oxazol-2-ylovou skupinu, je možno sloučeninu obecného vzorce VI připravit také z 4-dimethylamino-l-(4-fluorfenyl)-butan-1-onu Grignardovou reakcí s příslušně chráněným
2-(hydroxymethyl)-4-(4,5-dihydro-l,3-oxazol-2-yl)fenylmagnesiumhalogenidovým derivátem.
Reduktivní hydrolýzu sloučeniny vzorce IV je možno snadno uskutečnit redukcí sloučeniny obecného vzorce IV vhodným redukčním činidlem, například s obsahem hliníku nebo boru, běžně je možno použít Dibal-H, superhydrid, LiAlH4, BH4' (Li+, Na+ nebo K+) a podobně s následnou adicí vody. V případě, že R znamená 4,5-dihydro-l,3-oxazol-2-ylovou skupinu, je možno reakci uskutečnit alkylací při použití vhodného alkylačního činidla, jako methyljodidu, dialkylsulfátu a podobně s následnou redukcí a hydrolýzou jako svrchu. Ve všech případech je nutno redukci uskutečnit za přesně řízených podmínek, s výhodou přibližně pří teplotě 0 °C.
Přeměna 5-formylové skupiny ve sloučenině vzorce V na citalopram se provádí přeměnou formylové skupiny na oxim nebo podobnou skupinu reakcí s reakčním činidlem typu R3-X-NH2, kde R3 znamená atom vodíku, nižší alkyl, aryl nebo heteroaryl a X znamená atom kyslíku, dusíku nebo síry, s následnou dehydratací běžným dehydratačním činidlem, například působením thionylchloridu, směsí • · · · ·♦ ·» • · · · anhydridu kyseliny octové a pyridinu, směsi pyridinu a kyseliny chlorovodíkové nebo působením chloridu fosforečného. Výhodnými reakčními činidly obecného vzorce R3-X-NH2 jsou hydroxylamin a sloučeniny, v nichž R3 znamená alkyl nebo aryl a X znamená atom dusíku nebo kyslíku.
Uzávěr kruhu ve sloučenině vzorce VI je možno uskutečnit působením kyseliny nebo přes labilní ester s baží. K uzávěru kruhu působením kyseliny je možno použít anorganickou kyselinu, například kyselinu sírovou nebo fosforečnou nebo organickou kyselinu, jako kyselinu methylsulfonovou, p-toluensulfonovou nebo trifluoroctovou. Uzávěr kruhu působením zásady se provádí přes labilní ester, jako methansulfonylester, p-toluensulfonylester, 10-kafrosulfonylester, trifluoracetylester nebo trifluormethansulfonylester, jako bázi je možno použít triethylamin, dimethylanilin, pyridin a podobně. Reakci je možno uskutečnit v inertním rozpouštědle, s výhodou za chlazení, zvláště při teplotě přibližně 0 °C, obvykle se reakce provádí v jednom stupni, to znamená, že se provádí esterifikace a současně se přidává baze. Před další reakcí je možno meziprodukt vzorce VI rozdělit na enanciomery a získat enanciomer, z nějž se přímo získá S-citalopram.
Grignardova reakční činidla 4-halogenfluorfenylového typu, která je možno použít při přípravě sloučeniny vzorce VI jsou magnesiumhalogenidy, jako chlorid, bromid nebo jodid. S výhodou se užívá magnesiumbromid. Grignardova reakční činidla typu 3-halogen-N,N-dimethylpropylaminu jsou zejména magnesiumhalogenidy, jako chlorid, bromid nebo jodid, zvláště výhodný je φ · « · chlorid. Obě reakce se s výhodou provádí jedna po druhé bez izolace meziproduktu.
Další reakční podmínky, například použití rozpouštědel a podobně jsou běžné reakční podmínky pro obdobné reakce a snadno je zvolí každý odborník.
5-R-substituované ftalidové výchozí látky pro Grignardovy reakce je možno připravit z 5-chlorkarbonylftalidu reakcí s příslušnými aminy.
5-chlorkarbonylftalid je možno připravit z 5-karboxyftalidu reakcí s thionylchloridem.
5-karboxyftalid se běžně dodává a mimo to je možno jej připravit známými postupy, například podle publikace Tirouflet, J., Bull. Soc. Sci. Bretagne 26, 1959, 35.
Sloučeninu vzorce I je možno použít ve volné formě nebo ve formě farmaceuticky přijatelných adičních solí s kyselinami. Je možno použít adiční soli s organickými i anorganickými kyselinami. Z organických solí může jít o soli s kyselinou maleinovou fumarovou, benzoovou, askorbovou, jantarovou, šťavelovou, bismethylensalicylovou, methansulfonovou, ethandisulfonovou, octovou, propionovou, vinnou, salicylovou, citrónovou, glukonovou, mléčnou, jablečnou, mandlovou, skořicovou, citrakonovou, aspargovou, stearovou, palmitovou, itakonovou, glykolovou, p-aminobenzoovou, glutamovou, benzensulfonovou nebo theofilinoctovou, použít je možno také soli s 8-halogentheofiliny, například s 8-bromtheofilinem. Jako příklad anorganických kyseliny pro tvorbu solí je možno • « A ♦
A t · uvést kyselinu chlorovodíkovou, bromovodíkovou, sírovou, sulfamovou, fosforečnou a dusičnou.
Adiční soli s kyselinami je možno připravit známým způsobem. Je možno nechat reagovat volnou bázi s vypočítaným množstvím kyseliny v rozpouštědle, mísitelném s vodou, jako acetonu nebo ethanolu s následnou izolací soli zahuštěním a zchlazením, nebo je možno použít přebytek kyseliny v rozpouštědle, nemísitelném s vodou, jako ethyletheru, ethylacetátu nebo dichlormethanu, při tomto postupu se sůl samovolně vysráží.
Farmaceutický prostředek podle vynálezu je možno podávat jakýmkoliv vhodným způsobem a v jakékoliv vhodné lékové formě, například perorálně ve formě tablet, kapslí, prášků nebo sirupů nebo také parenterálně ve formě obvyklých sterilních roztoků, určených pro injekční podání.
Farmaceutické prostředky podle vynálezu je možno připravit pomocí běžných postupů. Například tablety je možno připravit tak, že se účinná složka smísí s běžnými pomocnými látkami a/nebo ředidly a výsledná směs se lisuje na běžném tabletovacím stroji. Jako příklady pomocných látek nebo ředidel je možno uvést kukuřičný škrob, bramborový škrob, mastek, stearát hořečnatý, želatinu, laktózu, různé pryže a podobně. Je však možno použít i další přísady, jako barviva, aromatické látky, konzervační prostředky a podobně za předpokladu, že tyto látky jsou kompatibilní s účinnou složkou.
Roztoky pro injekční podání je možno připravit tak, že se účinná složka a případné přísady rozpustí v určitém ·» ·» * · · ♦ · · • # · « í · » « » podílu rozpouštědla pro injekční podání, s výhodou ve vodě, roztok se upraví na požadovaný objem, sterilizuje se a plní do vhodných ampulí nebo lahviček. Je možno přidat jakékoliv přísady, běžně užívané v oboru, například látky pro úpravu osmotického tlaku, konzervační prostředky, antioxidační činidla a podobně.
Praktické provedení vynálezu bude osvětleno následujícími příklady, které však nemají sloužit k omezení rozsahu vynálezu.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
5-(4-morfolylkarbonyl)ftalid
Roztok 39 g, 0,2 mol 5-chlorkarbonylftalidu ve 400 ml THF se přidá k roztoku 22 g, 0,25 mol morfolinu a 26 g, 0,25 mol triethylaminu ve 200 ml THF při teplotě 0 °C. Směs se 1 hodinu míchá a pak se nechá zteplat na teplotu místnosti. Pak se reakčni směs vlije do 500 ml směsi ledu a vody. THF se odpaří ve vakuu a pH roztoku se upraví na hodnotu 2. Roztok se zchladí na 5 °C, vysrážené krystalky se odfiltrují a promyjí se 100 ml vody.
Ve výtěžku 78 % se získá 38,0 g produktu, při DSC látka měkne při teplotě 83 °C a taje při teplotě 107 °C. Čistota je 99,6 % podle HPLC (plocha pod křivkou).
1H NMR (DMSO-d6, 250 MHz): 3,2-3,7 (8H, m), 5,45 (2H, s), 7,60 (1H, d, J=7,5 Hz), 7,72 (1H, s), 7,92 (1H, d J=7,5 Hz) .
13C NMR (DMSO-dg, 62,9 MHz): 42,1, 47,7, 66,1, 70,0,
121,6, 125,3, 125,7, 127,7, 141,2, 147,7, 168,0, 170,1.
N 5,66 %
N 5,53 %.
*··· • · * · ···
Analýza pro Ci3Hi3O4Ni vypočteno C 63,15 H 5,30 nalezeno C 62,94 H 5,52
Příklad 2
5-(N,N-dimethylkarbamyl)ftalid
Roztok 32 g, 9,16 mol 5-chlorkarbonylftalidu ve 300 ml THF se přidá ke 300 ml roztoku dimethylaminu ve vodě s koncentrací 40 % objemových a 100 g ledu. Směs se 1 hodinu míchá, pak se THF odpaří ve vakuu, vysrážené krystalky se odfiltrují při teplotě 5 °C a promyjí se 100 ml vody.
Ve výtěžku 90 % se získá 30,0 g produktu, podle DSC je teplota měknutí 154 °C.
ΧΗ NMR (DMSO-dfí, 250 MHz): 2,9 (3H, s), 3,03 (3H, s),
5,45 (2H, s), 7,57 (IH, d, J=7,5 Hz), 7,70 (IH, s) , 7,90 (IH, d, J=7,5 Hz).
nC NMR (DMSO-d6, 62,9 MHz): 34,7, 40,0, 70,0, 121,4, 125,1, 125,5, 127,6, 142,1, 147, 6, 169,0, 170,1.
Analýza pro CnHnO3Ni vypočteno C 64,38 H 5,40 N 6,83 % nalezeno C 64,17 H 5,44 N 6,61 %.
Příklad 3
5-(l-hydroxy~2-methylprop-2-yl)karbamylftalid
Metoda A): Roztok 39 g, 0,2 mol 5-chlorkarbonylftalidu ve 400 ml THF se přidá k roztoku 22,3 g, 0,25 mol 2-amino-2-methylpropan-l-oiu a 26 g, 0,25 mol triethylaminu ve 200 ml THF při teplotě 0 °C. Směs se 1 hodinu míchá a pak se nechá zteplat na teplotu místnosti. Pak se reakční • · · · směs vlije do 500 ml směsi ledu a vody. THF se odpaří ve vakuu a pH roztoku se upraví na hodnotu 2. Roztok se zchladí na 5 °C a nechá se stát přes noc. Vysrážené krystalky se odfiltrují a promyjí se 100 ml chladné vody.
Ve výtěžku 68 % se získá 34,0 g produktu. Teplota měknutí při DSC je 165 °C. Čistota 99,7 % při HPLC (plocha pod křivkou).
ΤΗ NMR (DMSO-d6, 250 MHz): 1,33 (6H, s) , 3,54 (2H, s) , 5,47 (2H, s), 7,84 (ÍH, s), 7,90 (ÍH, d, J=7,5 Hz), 7,97 (ÍH, d, J=7,5 Hz), 8,03 (ÍH, s).
13C NMR (DMSO-d6, 62,9 MHz): 23,6, 55,4, 67,2, 70,1, 122,1, 124,8, 126,7, 128,3, 141,2, 147,3, 165,8, 170,2.
Analýza pro vypočteno nalezeno
C13H15O4N1 C 62,64 C 62,37
H 6,07 H 6,13
N 5, 62 % N 5,53 %
Metoda B): 82 g, 0,4 mol 5-ethoxykarbonylftalidu se přidá k roztoku 44,6 g, 0,5 mol 2-amino-2-methylpropan-l-olu ve 100 ml toluenu. Směs se zahřeje na 24 hodin na teplotu varu pod zpětným chladičem. Po zchlazení se výsledný produkt odfiltruje a nechá se překrystalovat z horkého toluenu.
Ve výtěžku 85 % se zístká 85,0 g produktu s čistotou 95,0 % při HPLC (plocha pod křivkou).
Příklad 4
5-(4-morfolycarbonyl)-1-(3-dimethylaminopropyl)-1-(4-fluorfenyl)-1,3-dihydroisobenzofuranoxalát
Roztok 4-fluorfenylmagnesiumbromídu, připravený z • · · ·
........
x ··· ···· ·· ··· ··· ·· · ' g, 0,17 mol 4-fluorbrombenzenu a 6 g, 0,24 mol hořčíkových hoblin ve 100 ml THF se po kapkách přidá k suspenzi 36 g, 0,15 mol 5-(4-morfolylkarbonyl)ftalidu ve 150 ml bezvodého THF. Teplota se udržuje na hodnotě nižší než 5 °C. Po skončeném přidávání se reakční směs míchá ještě 1,5 hodiny při teplotě místnosti.
Pak se k reakční směsi přidá druhý Grignardův roztok, připravený z 22,3 g, 0,17 mol
3-dimethylaminopropylchloridu a 6 g, 0,24 mol hořčíkových hoblin ve 150 ml bezvodého THF. V průběhu přidávání se teplota udržuje na hodnotě nižší než 10 °C. Pak se nechá reakční směs stát přes noc za stálého míchání.
Reakční směs se vlije do 300 ml směsi vody a ledu ve směsi se 100 ml nasyceného roztoku chloridu amonného. THF se odpaří ve vakuu, přidá se 300 ml dichlormethanu, organická fáze se oddělí a promyje se 2krát 100 ml vody a 50 ml nasyceného vodného roztoku chloridu sodného. Pak se organická fáze extrahuje 2krát 100 ml 2M roztoku kyseliny chlorovodíkové. K vodné fázi se přidá 100 ml 4M roztoku hydroxidu sodného k úpravě konečného pH na hodnotu 9 nebo vyšší. Pak se vodná vrstva extrahuje 400 ml DCM, organická fáze se promyje 100 ml vody a 50 ml nasyceného vodného roztoku chloridu sodného, načež se vysuší 20 g síranu horečnatého.
K organické fázi se přidá 20 g, 0,2 mol triethylaminu a roztok se zchladí na 5 °C. Pak se po kapkách přidá roztok 12 g, 0,11 mol methansulfonylchloridu ve 100 ml DCM a po skončeném přidávání se reakční směs nechá 1 hodinu stát za stálého míchání. Pak se reakční směs promyje 2krát 100 ml 0,1 M • · · ·
........
·*· ··· ···· • · ··· ··· · · · · hydroxidu sodného a organická fáze se vysuší 10 g síranu horečnatého a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Získaný produkt se rozpustí ve 100 ml acetonu a přidá se 13,5 g, 0,15 mol bezvodé kyseliny šťavelové v roztoku ve 100 ml acetonu. Směs se nechá stát přes noc při teplotě místnosti, načež se vysrážený oxalát odfiltruje.
Ve výtěžku 26 % se získá 19 g produktu, jehož teplota měknutí podle DSC je 166 °C.
NMR (DMSO-dg, 250 MHz): 1,35-1,63 (2H, m), 2,20 (2H, t, J=10 Hz), 2,64 (6H, s), 2,97 (2H, t, J=10 Hz), 3,3-3,7 (8H, m), 5,13 (1H, d, J=12,5 Hz), 5,23 (1H, d, J=12,5 Hz), 7,15 (2H, t, J=8,5 Hz), 7,32 (2H, s+d, J=l,2 Hz), 7,52-7,65 (3H, t+d, J=8,5 Hz J=l,2 Hz).
Analýza pro C24H29NiF!O3.1, 1 C2H2O4 vypočteno C 61,52 H 6,15 N 5,48 % nalezeno C 61,53 H 6,22 N 5,40 %.
Příklad 5
5-(N,N-dimethylkarbamyl)-1-(3-dimethylaminopropyl)-1-(4-fluorfenyl)-1,3-dihydroisobenzofuranoxalát
Roztok 4-fluorfenylmagnesiumbrominu, připravený z 16,5 g, 0,09 mol 4-fluorbrombenzenu a 3 g, 0,12 mol hořčíkových hoblin v 50 ml bezvodého THF se po kapkách přidá k suspenzi 16,5 g, 0,08 mol 5-N,N-dimethylkarbamylftalidu v 50 ml bezvodého THF. Teplota se udržuje na hodnotě nižší než 5 °C. Po skončeném přidávání se reakční směs míchá 1,5 hodiny při teplotě místnosti.
K reakční směsi se pak přidá druhý Gríngardův roztok, připravený z 12 g, 0,09 mol • · · · • · « ·
3-dimethylaminopropylchloridu a 3 g, 0,12 mol hořčíkových hoblin v 50 ml bezvodého THF. V průběhu přidávání se teplota udržuje na hodnotě nižší než 10 °C. Pak se reakční směs nechá stát 2 hodiny při teplotě místnosti za stálého míchání.
Reakční směs se vlije do směsi 100 ml ledu a vody a 50 ml nasyceného roztoku chloridu amonného. THF se odpaří ve vakuu. Přidá se 100 ml dichlormethanu, organická fáze se oddělí a promyje se 2krát 50 ml vody a 50 ml nasyceného vodného roztoku chloridu sodného. Organická fáze se extrahuje 2krát 100 ml 2M kyseliny chlorovodíkové. K vodné fázi se přidá 100 ml 4M hydroxidu sodného k úpravě výsledného pH na hodnotu 9 nebo vyšší. Vodná vrstva se extrahuje 200 ml dichlormethanu, organická fáze se promyje 50 ml vody a 50 ml nasyceného vodného roztoku chloridu sodného, vysuší se 20 g síranu horečnatého a dichlormethan se odpaří ve vakuu. Takto získaný produkt se smísí s 250 ml DCM a přidá se 20 g,
0,2 mol triethylaminu. Roztok se zchladí na 5 °C. Pak se přidá po kapkách 18 g, 0,16 mol methansulfonylchloridu a po skončeném přidávání se reakční směs nechá ještě 1 hodinu stát za stálého míchání. Pak se reakční směs promyje 2krát 100 ml 0,1 M hydroxidu sodného, organická fáze se vysuší 10 g síranu hořečnatého a rozpouštědlo se
odpaří | ve vakuu. | Ve výtěžku 69 % se | získá 16,5 g | |
výsledného produktu. | ||||
XH NMR | (DMSO-d6, | 250 MHz): 1,35-1,58 | (2H, m), 2,23 | (2H, |
t, J=8 | Hz), 2,50 | (6H, s), 2,83 (2H, | t, J=8 Hz), 2, | 89 (3H, |
s) 2,97 | (3H, s), | 5,13 (1H, d, J=12,5 | Hz), 5,21 (1H | , d, |
J=12,5 | Hz), 7,17 | (2H, t, J=8,5 Hz), | 7,30-7,38 (2H, | s+d, |
J=7,5 Hz), 7,54-7,66 (3H, dd+d, J=8,5 Hz J-6 Hz J=7,5 Hz) .
• ·
Oxalát výsledného produktu se vysráží z acetonu
Příklad β
5-formyl-l-(3-dimethylaminopropyl)-1-(4-fluorfenyl) -1,3-dihydroisobenzofuran vypočeteno nalezeno
0,025 mol amidu z příkladu 4 se rozpustí ve 100 ml toluenu. Roztok se zchladí na 0 °C. Pak se po kapkách přidá 30 ml IM roztoku Dibal-H v toluenu, celkem 0,03 mol, přičemž teplota se udržuje na 0 °C. Pak se směs přestane chladit a vzniklý roztok se ještě 2 hodiny míchá. Pak se opatrně přidá 5 g směsi vody a ledu a směs se nechá stát ještě 30 minut za míchání, načež se přidá ještě 20 g uhličitanu draselného a směs se dále míchá ještě 10 minut. Vzniklá suspenze se zfiltruje a organická fáze se promyje 30 ml vody. Toluen se odpaří ve vakuu, čímž se získá výsledná látka ve výtěžku 88 % a v množství 7 g jako čirý olej. Oxalát se vytvoří v acetonu. Produkt má teplotu měknutí při DSC 128 °C.
XH NMR (DMSO-dg, 250 MHz): 1, 35-1, 65 (2H, m) , 2,24 (2H, t, J=8 Hz), 2,66 (6H, s), 3,02 (2H, t, J=8 Hz), 5,18 (1H, d, J=13 Hz), 5,28 (1H, d, J=13 Hz), 7,17 (2H, t, J=8,5 Hz), 7,60 (2H, dd, J=8,5 Hz J=6 Hz), 7,75 (1H, d, J=7,5 Hz), 7,82 (1H, s), 7,88 (1H, d, J=7,5 Hz).
Analýza pro C20H22N1F1O2.1,2 C2H2O4
C 61,79 H 5,65 N 3,22 %
C 61,62 H 5,86 N 3,45 %.
Příklad 7
5-formyl-l-(3-dimethylaminopropyl)-1-(4-fluorfenyl)-1,3-dihydroisobenzofuranoxim g, 0,1 mol 5-formyl-l-(3-dimethylaminopropyl)-1• · · ·
-(4-fluorfenyl)-1,3-dihydroisobenzofuranu se rozpustí ve 150 ml ethanolu. Přidá se 14 g, 0,2 mol hydroxylaminhydrochloridu ve 150 ml vody a pH se upraví na hodnotu 10 přidáváním 28% vodného roztoku hydroxidu sodného. Směs se míchá ještě 14 hodin, pak se ethanol odpaří ve vakuu, přidá se 200 ml ethylacetátu a 100 ml vody a fáze se oddělí. Odpařením rozpouštědla z organické fáze se získá výsledný oxim ve formě oleje. Ve výtěžku 96 % se získá celkem 33 g produktu.
A NMR (DMSO-d6, 250 MHz): 1,15-1,43 (2H, m) , 2,02 (6H, s), 2,15 (4H, t+t, J=7 Hz), 5,10 (1H, d, J=12,5 Hz), 5,18 (1H, d, J=12,5 Hz), 7,10-7,30 (4H, m) , 7,50-7,63 (3H, m) , 8,19 (1H, s), 11,34 (1H, s).
Oxalát výsledného produktu se nechá překrystalovat z acetonu.
3Η NMR (DMSO-dg, 250 MHz): 1,36-1, 63 (2H,m) , 2,20 (2H, t, J=8 Hz), 2,65 (6H, s), 3,00 (2H, t, J=8 Hz), 5,11 (1H, d, J=12,5 Hz), 5,21 (1H, d, J=12,5 Hz), 7,16 (2H, t, J=8,5 Hz), 7,45-7,63 (5H, m), 8,15 (1H, s), 9,35-10,05 (2H, široký vrchol).
Analýza pro C20H23N2O2F1.1, 05 Ο2Η2Ο4 vypočteno C 60,75 H 5,79 N 6,41 % nalezeno C 60,55 H 6,06 N 5,93 %.
Příklad 8
1-(3-dimethylaminopropyl)-1-(4-fluorfenyl)-1,3-dihydroisobenzofuran-5-karbonitril a jeho oxalát
Metoda A): 12 g 5-formyl-l-(3-dimethylaminopropyl)-l-(4-fluorfenyl)-1,3-dihydroisobenzofuranoximu nebo jeho oxalátu se rozpustí ve 20 ml anhydridu kyseliny octové a 80 ml pyridinu. Roztok se zahřívá 2 hodiny na teplotu ···· · « ·· • · · · · · · • · · · ·
varu pod zpětným chladičem. Těkavé materiály se odpaří ve vakuu a zbytek se odpařuje společně 2krát 100 ml toluenu. Takto získaný materiál se rozpustí v acetonu a přidá se 5 g kyseliny šťavelové. Pak se roztok nechá stát ještě 14 hodin při teplotě 14 °C. Filtrací se získá výsledný produkt jako hydrogenoxalát, výtěžek je 66 %, získá se celkem 9,6 g produktu. Teplota měknutí při DSC je 155 °C.
Metoda B): 1,0 g 5-formyl-1-(3-dimethylaminopropyl)-1-(4-fluorfenyl)-1,3-dihydroisobenzofuranoximu oxaiátu se uvede do suspenze v 10 ml toluenu. Pak se přidá ještě 2 ml sulfonylchloridu a směs se 15 minut zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem. Odpařením těkavých složek ve vakuu se získá olejovitá kapalina, která se rozpustí v 10 ml toluenu. Roztok se promyje 5 ml 2N vodného roztoku hydroxidu sodného a 5 ml vody. Toluenová fáze se odpaří, čímž se získá volný produkt ve formě oleje. Ve výtěžku 83 % se získá celkem 0,62 g produktu s čistotou vyšší než 98,0 % při HPLC (plocha pod křivkou).
Claims (19)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Způsob výroby citalopramu, vyznačuj ící se t i m, že se a) sloučenina obecného vzorce IV kde R znamenáR2- skupinu vzorce kde Rl a R2 nezávisle znamenají nižší alkyl, aryl nebo heteroaryl nebo společně tvoří 4- nebo 5-členný řetězec, popřípadě obsahující atom síry, kyslíku nebo dusíku, nebo- 4,5-dihydro-l,3-oxazol-2-yl, popřípadě substituovaný v poloze 4 a/nebo 5 jedním nebo větším počtem nižších alkylových skupin, arylových nebo heteroarylových skupin, podrobí reduktivní hydrolýze, načež seb) výsledný 5-formylový derivát vzorce VFW MM íAwwřt·; il~«22 převede na odpovídající 5-kyanosloučeninu, to znamená na citalopram vzorce I který se izoluje ve volné formě nebo ve formě farmaceuticky přijatelné soli.své
- 2. Způsob podle nároku 1, vyznačující se t í. m, že se přeměna 5-formylové sloučeniny vzorce V na citalopram uskuteční přeměnou formylové skupiny reakcí s reakčním činidlem obecného vzorce R3-X-NH2, kde R3 znamená atom vodíku, nižší alkyl, aryl nebo heteroaryl a X znamená atom kyslíku, dusíku nebo síry, s následnou dehydratací působením dehydratačního činidla.
- 3.s eZpůsob podle nároku 1 nebo 2, t í m, že R znamená skupinu vyznačuj i c i
- 4. Způsob podle nároku 3, vyznačující se t í m, že R1 a R2 znamenají nižší alkyl, nebo společně tvoří 4- nebo 5-členný řetězec, popřípadě obsahující atom síry, kyslíku nebo dusíku.ť:<č¥·;
- 5. Způsob podle nároku 4, vyznačující se tím, že Rl a R2 znamenají methylové skupiny nebo tvoří spolu s atomem dusíku, na nějž jsou vázány morfolinylovou skupinu.
- 6. Způsob podle nároku 1 nebo 2, vyznačuj ící se t í m, že R znamená 4,5-dihydro-l, 3-oxazol-2-ylovou skupinu, popřípadě substituovanou.
- 7. Způsob podle nároku 6, vyznačující se tím, že R znamená 4,5-dihydro-4,4-dimethyl-l,3-oxazol-2-yl.
- 8. Způsob podle některého z nároků 1 až 7, vyznačující se tím, že se užije meziprodukt vzorce IV, připravený uzávěrem kruhu v odpovídající sloučenině obecného vzorce VI kde R má význam, uvedený v nároku 1.
- 9. Způsob podle nároku 8,vyznačující se tím, že se užije sloučenina obecného vzorce VI, připravená z odpovídajícího 5-substituovaného ftalidového derivátu dvěma po sobě následujícími Grignardovými • · · reakcemi, to znamená působením Grignardova reakčního činidla na bázi 4-halogenfluorfenylu a Grignardova reakčního činidla, kterým je 3-halogen-N,N-dimethylpropylamin.
- 10. Způsob podle nároku 6 a 8, vyznačuj ící se t i m, že se užije sloučenina vzorce VI, připravená ze 4-dimethylamino-l-(4-fluorfenyl)butan-l-onu Grjígnardovou reakcí s příslušně chráněným 2-(hydroxymethy)-4-(1,3-oxazol-2-yl)fenylmagnesiumhalogenidovým derivátem.
- 11. Způsob podle nároků 8 až 10, vyznačuj ící se ti m, že se užije sloučenina vzorce VI, v níž byl kruh uzavřen působením anorganické kyseliny, například kyseliny sirové nebo fosforečné, nebo působením organické kyseliny, jako kyseliny methylsulfonové, p-toluensulfonové nebo trifluoroctové.
- 12. Způsob podle některého z nároků 8 až 10, vyznačující se tím, že se užije sloučenina vzorce VI, v níž byl kruh uzavřen působením zásady přes labilní ester, s výhodou za současné esterifikace a adice baze.
- 13. Způsob podle nároku 12, vyznačující se tím, že labilním esterem je methansulfonylester, p-toluensulfonylester, 10-kafrosulfonylester, trifluoracetylester nebo trifluormethansulfonylesrer a jako baze se užije triethylamin, dimethylanilin nebo pyridin.
- 14. Způsob podle některého z nároků 11 až 13, vyznačující se tím, že před další reakcí se meziprodukt vzorce VI rozdělí na své enanciomery za získání enancíomeru, poskytujícího S-citalopram.kde R má význam uvedený v nároku 1.* · « * « « • ·· · · «· a·· s antidepresivním účinkem, tím, že jako svou účinnou připravený způsobem podle nároku
- 15 pro přípravu nároku
- 16 pro přípravu
- 17. Farmaceutický prostředek vyznačující se složku obsahuje cítalopram, některého z nároků 1 až 14.
- 18. Použití meziproduktu z citalopramu.
- 19. Použití meziproduktu z citalopramu.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
PCT/DK1999/000210 WO1999030548A2 (en) | 1999-04-14 | 1999-04-14 | Method for the preparation of citalopram |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CZ20013693A3 true CZ20013693A3 (cs) | 2002-02-13 |
CZ296537B6 CZ296537B6 (cs) | 2006-04-12 |
Family
ID=8156954
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CZ20013693A CZ296537B6 (cs) | 1999-04-14 | 1999-04-14 | Zpusob výroby citalopramu a meziprodukty |
Country Status (29)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US6849749B2 (cs) |
EP (1) | EP1173431B2 (cs) |
JP (1) | JP3798940B2 (cs) |
KR (1) | KR100604156B1 (cs) |
CN (1) | CN1142926C (cs) |
AR (1) | AR018204A1 (cs) |
AT (1) | ATE237604T1 (cs) |
AU (1) | AU759716B2 (cs) |
BR (1) | BR9917346A (cs) |
CA (1) | CA2291129C (cs) |
CZ (1) | CZ296537B6 (cs) |
DE (1) | DE69907037T3 (cs) |
DK (1) | DK1173431T4 (cs) |
EA (1) | EA004033B1 (cs) |
ES (1) | ES2195554T5 (cs) |
HK (1) | HK1048122B (cs) |
HU (1) | HU227473B1 (cs) |
IL (1) | IL145615A0 (cs) |
IS (1) | IS2697B (cs) |
IT (1) | ITMI991580A1 (cs) |
MX (1) | MXPA01010134A (cs) |
NO (1) | NO327719B1 (cs) |
NZ (1) | NZ514671A (cs) |
PL (1) | PL198024B1 (cs) |
PT (1) | PT1173431E (cs) |
SI (1) | SI1173431T2 (cs) |
SK (1) | SK285604B6 (cs) |
TR (1) | TR200102957T2 (cs) |
WO (1) | WO1999030548A2 (cs) |
Families Citing this family (45)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP1123284B1 (en) | 1998-10-20 | 2003-01-08 | H. Lundbeck A/S | Method for the preparation of citalopram |
IL143422A0 (en) | 1998-12-23 | 2002-04-21 | Lundbeck & Co As H | Method for the preparation of 5-cyanophthalide |
AR022329A1 (es) | 1999-01-29 | 2002-09-04 | Lundbeck & Co As H | Metodo para la preparacion de 5-cianoftalida |
DK1173431T4 (da) | 1999-04-14 | 2010-01-04 | Lundbeck & Co As H | Fremgangsmåde til fremstilling af citalopram |
ITMI991581A1 (it) * | 1999-06-25 | 2001-01-15 | Lundbeck & Co As H | Metodo per la preparazione di citalopram |
ITMI991579A1 (it) | 1999-06-25 | 2001-01-15 | Lundbeck & Co As H | Metodo per la preparazione di citalopram |
AR021155A1 (es) * | 1999-07-08 | 2002-06-12 | Lundbeck & Co As H | Tratamiento de desordenes neuroticos |
EP1228056B1 (en) | 1999-10-25 | 2004-09-22 | H. Lundbeck A/S | Method for the preparation of citalopram |
EA002801B1 (ru) * | 1999-10-25 | 2002-10-31 | Х.Лундбекк А/С | Способ получения циталопрама |
US6310222B1 (en) | 1999-11-01 | 2001-10-30 | Sumika Fine Chemicals Co., Ltd. | Production method of 5-phthalancarbonitrile compound, intermediate therefor and production method of the intermediate |
AR026063A1 (es) | 1999-11-01 | 2002-12-26 | Lundbeck & Co As H | Metodo para la preparacion de 5-carboxiftalida. |
SI1246812T1 (en) | 1999-12-28 | 2004-08-31 | H. Lundbeck A/S | Method for the preparation of citalopram |
TR200201688T2 (tr) | 1999-12-30 | 2002-11-21 | H. Lundbeck A/S | Sitalopram hazırlama yöntemi. |
SK286879B6 (sk) | 2000-01-14 | 2009-07-06 | H. Lundbeck A/S | Spôsob prípravy 5-kyanoftalidu |
US6433196B1 (en) | 2000-02-17 | 2002-08-13 | Sumika Fine Chemicals Co., Ltd. | Production method of citalopram, intermediate therefor and production method of the intermediate |
IES20010143A2 (en) * | 2000-02-24 | 2001-07-25 | Lundbeck & Co As H | Method for the preparation of citalopram |
NL1017415C1 (nl) | 2000-02-24 | 2001-05-18 | Lundbeck & Co As H | Werkwijze voor de bereiding van Citalopram. |
NL1017417C1 (nl) | 2000-03-03 | 2001-03-16 | Lundbeck & Co As H | Werkwijze voor de bereiding van Citalopram. |
GB0005477D0 (en) * | 2000-03-07 | 2000-04-26 | Resolution Chemicals Limited | Process for the preparation of citalopram |
GB2357762B (en) * | 2000-03-13 | 2002-01-30 | Lundbeck & Co As H | Crystalline base of citalopram |
CZ20023100A3 (cs) * | 2000-03-13 | 2003-02-12 | H. Lundbeck A/S | Způsob výroby citalopramu |
NL1017500C1 (nl) | 2000-03-13 | 2001-04-26 | Lundbeck & Co As H | Werkwijze voor de bereiding van Citalopram. |
MXPA02008869A (es) | 2000-03-13 | 2003-02-10 | Lundbeck & Co As H | Metodo para la preparacion de citalopram. |
EP1265882B1 (en) | 2000-03-14 | 2004-01-14 | H. Lundbeck A/S | Method for the preparation of citalopram |
CA2402869A1 (en) * | 2000-03-16 | 2001-09-20 | Hans Petersen | Method for the preparation of 5-cyano-1-(4-fluorophenyl)-1,3-dihydroisobenzofurans |
AR032455A1 (es) | 2000-05-12 | 2003-11-12 | Lundbeck & Co As H | Metodo para la preparacion de citalopram, un intermediario empleado en el metodo, un metodo para la preparacion del intermediario empleado en el metodo y composicion farmaceutica antidepresiva |
IL144817A0 (en) | 2000-08-18 | 2002-06-30 | Lundbeck & Co As H | Method for the preparation of citalopram |
IT1319686B1 (it) * | 2000-12-12 | 2003-10-23 | C D Farmasint S R L | Procedimento di preparazione di citalopram. |
ES2228824T3 (es) | 2000-12-22 | 2005-04-16 | H. Lundbeck A/S | Metodo de preparacion de citalopram puro. |
EA003459B1 (ru) | 2000-12-28 | 2003-06-26 | Х.Лундбекк А/С | Способ получения чистого циталопрама |
WO2002060886A1 (en) | 2001-01-30 | 2002-08-08 | Orion Corporation, Fermion | Process for the preparation of 1-(3-dimethylaminopropyl)-1-(4-fluorophenyl)-1,3-dihydroisobenzofuran-5-carbonitrile |
GB0105627D0 (en) * | 2001-03-07 | 2001-04-25 | Cipla Ltd | Preparation of phthalanes |
CA2445843A1 (en) * | 2001-05-01 | 2002-11-07 | H. Lundbeck A/S | The use of enantiomeric pure escitalopram |
CA2451915C (en) | 2001-07-31 | 2010-09-21 | H. Lundbeck A/S | Crystalline composition containing escitalopram |
ATE286037T1 (de) * | 2001-08-02 | 2005-01-15 | Infosint Sa | Verfahren zur herstellung von 5-substituierten isobenzofuranen |
IS7239A (is) * | 2001-12-14 | 2004-04-29 | H. Lundbeck A/S | Aðferð til framleiðslu á essítalóprami |
WO2003057132A2 (en) | 2002-01-07 | 2003-07-17 | Sun Pharmaceutical Industries Limited | Process for the preparation of 1-[3-(dimethylamino)propyl]-1-(4-fluorophenyl)- 1,3-dihydro-5-isobenzofuran carbonitrile |
TWI306846B (en) * | 2002-08-12 | 2009-03-01 | Lundbeck & Co As H | Method for the separation of intermediates which may be used for the preparation of escitalopram |
GB2385051B (en) * | 2002-08-29 | 2003-12-24 | Max India Ltd | Improved process for the preparation of 5-substituted-1 (4-fluorophenyl)-1,3-dihydro isobenzofurans |
US6812355B2 (en) | 2002-10-22 | 2004-11-02 | Sekhsaria Chemicals Limited | Process for the manufacture of citalopram hydrobromide from 5-bromophthalide |
TR200504022T1 (tr) * | 2003-03-24 | 2006-08-21 | Hetero Drugs Limited | (S)-sitalopram oksalatın yeni sıvı kristal formları. |
EP1486492A3 (en) | 2003-06-10 | 2005-02-23 | Sun Pharmaceuticals Industries Ltd. | A process for hydrogenolysis of [1-(3-dimethylamino)propyl)]-1-(4-fluorophenyl)-1,3-dihydro-5-halo-isobenzofuran. |
EP2141156A1 (en) | 2004-08-23 | 2010-01-06 | Sun Pharma Global FZE | Process for Preparation of Citalopram and Enantiomers |
CN111533662B (zh) * | 2020-04-07 | 2022-08-23 | 福建海西新药创制有限公司 | 一种西酞普兰中间体的合成方法 |
CN114763343A (zh) * | 2021-01-14 | 2022-07-19 | 浙江华海药业股份有限公司 | 一种西酞普兰或s-西酞普兰的纯化方法 |
Family Cites Families (43)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB1143702A (cs) | 1965-03-18 | |||
GB1526331A (en) * | 1976-01-14 | 1978-09-27 | Kefalas As | Phthalanes |
GB8419963D0 (en) | 1984-08-06 | 1984-09-12 | Lundbeck & Co As H | Intermediate compound and method |
GB8814057D0 (en) | 1988-06-14 | 1988-07-20 | Lundbeck & Co As H | New enantiomers & their isolation |
DK213290D0 (da) | 1990-09-06 | 1990-09-06 | Lundbeck & Co As H | Treatment of cerebrovascular disorders |
DE19626659A1 (de) | 1996-07-03 | 1998-01-08 | Basf Ag | Verfahren zur Herstellung von Phthaliden |
DE19627697A1 (de) | 1996-07-10 | 1998-01-15 | Basf Ag | Verfahren zur Herstellung von Phthaliden |
ZA9711376B (en) | 1996-12-20 | 1998-07-21 | Lundbeck & Co As H | Indole or dihydroindole derivatives |
DE19706648A1 (de) | 1997-02-20 | 1998-08-27 | Bayer Ag | Verfahren zur Herstellung von aromatischen Nitrilen |
WO1998019513A2 (en) | 1997-07-08 | 1998-05-14 | H. Lundbeck A/S | Method for the preparation of citalopram |
UA62985C2 (en) | 1997-11-10 | 2004-01-15 | Lunnbeck As H | A method for the preparation of citalopram |
HUP0002953A3 (en) | 1997-11-11 | 2002-12-28 | Lundbeck & Co As H | Method for preparation of citalopram and intermediates used for them |
EP1123284B1 (en) † | 1998-10-20 | 2003-01-08 | H. Lundbeck A/S | Method for the preparation of citalopram |
IL143422A0 (en) | 1998-12-23 | 2002-04-21 | Lundbeck & Co As H | Method for the preparation of 5-cyanophthalide |
AR022329A1 (es) | 1999-01-29 | 2002-09-04 | Lundbeck & Co As H | Metodo para la preparacion de 5-cianoftalida |
DE10015280A1 (de) | 1999-03-29 | 2001-01-04 | Nissan Chemical Ind Ltd | Verfahren zur Herstellung von Benzonitrilverbindungen |
DK1173431T4 (da) | 1999-04-14 | 2010-01-04 | Lundbeck & Co As H | Fremgangsmåde til fremstilling af citalopram |
ITMI991579A1 (it) | 1999-06-25 | 2001-01-15 | Lundbeck & Co As H | Metodo per la preparazione di citalopram |
ITMI991581A1 (it) | 1999-06-25 | 2001-01-15 | Lundbeck & Co As H | Metodo per la preparazione di citalopram |
ITMI991486A1 (it) | 1999-07-06 | 2001-01-06 | Vis Farmaceutici S P A | Processo per la sintesi di citalopram |
EP1228056B1 (en) | 1999-10-25 | 2004-09-22 | H. Lundbeck A/S | Method for the preparation of citalopram |
AU8027000A (en) | 1999-10-29 | 2001-05-14 | Exxon Research And Engineering Company | Process for catalytic partial oxidation using particulate catalysts |
US6310222B1 (en) | 1999-11-01 | 2001-10-30 | Sumika Fine Chemicals Co., Ltd. | Production method of 5-phthalancarbonitrile compound, intermediate therefor and production method of the intermediate |
AR026063A1 (es) | 1999-11-01 | 2002-12-26 | Lundbeck & Co As H | Metodo para la preparacion de 5-carboxiftalida. |
SI1246812T1 (en) | 1999-12-28 | 2004-08-31 | H. Lundbeck A/S | Method for the preparation of citalopram |
TR200201688T2 (tr) | 1999-12-30 | 2002-11-21 | H. Lundbeck A/S | Sitalopram hazırlama yöntemi. |
SK286879B6 (sk) | 2000-01-14 | 2009-07-06 | H. Lundbeck A/S | Spôsob prípravy 5-kyanoftalidu |
US6433196B1 (en) | 2000-02-17 | 2002-08-13 | Sumika Fine Chemicals Co., Ltd. | Production method of citalopram, intermediate therefor and production method of the intermediate |
NL1017415C1 (nl) * | 2000-02-24 | 2001-05-18 | Lundbeck & Co As H | Werkwijze voor de bereiding van Citalopram. |
IES20010143A2 (en) | 2000-02-24 | 2001-07-25 | Lundbeck & Co As H | Method for the preparation of citalopram |
NL1017417C1 (nl) | 2000-03-03 | 2001-03-16 | Lundbeck & Co As H | Werkwijze voor de bereiding van Citalopram. |
CZ20023100A3 (cs) | 2000-03-13 | 2003-02-12 | H. Lundbeck A/S | Způsob výroby citalopramu |
MXPA02008869A (es) | 2000-03-13 | 2003-02-10 | Lundbeck & Co As H | Metodo para la preparacion de citalopram. |
NL1017500C1 (nl) | 2000-03-13 | 2001-04-26 | Lundbeck & Co As H | Werkwijze voor de bereiding van Citalopram. |
GB2357762B (en) | 2000-03-13 | 2002-01-30 | Lundbeck & Co As H | Crystalline base of citalopram |
EP1265882B1 (en) | 2000-03-14 | 2004-01-14 | H. Lundbeck A/S | Method for the preparation of citalopram |
CA2402869A1 (en) | 2000-03-16 | 2001-09-20 | Hans Petersen | Method for the preparation of 5-cyano-1-(4-fluorophenyl)-1,3-dihydroisobenzofurans |
AR032455A1 (es) | 2000-05-12 | 2003-11-12 | Lundbeck & Co As H | Metodo para la preparacion de citalopram, un intermediario empleado en el metodo, un metodo para la preparacion del intermediario empleado en el metodo y composicion farmaceutica antidepresiva |
CA2383963A1 (en) | 2000-07-06 | 2002-01-17 | Eva Bolzonella | Method for the preparation of citalopram |
IL144817A0 (en) | 2000-08-18 | 2002-06-30 | Lundbeck & Co As H | Method for the preparation of citalopram |
ES2228824T3 (es) | 2000-12-22 | 2005-04-16 | H. Lundbeck A/S | Metodo de preparacion de citalopram puro. |
EA003459B1 (ru) | 2000-12-28 | 2003-06-26 | Х.Лундбекк А/С | Способ получения чистого циталопрама |
CA2451915C (en) | 2001-07-31 | 2010-09-21 | H. Lundbeck A/S | Crystalline composition containing escitalopram |
-
1999
- 1999-04-14 DK DK99913120T patent/DK1173431T4/da active
- 1999-04-14 PL PL350803A patent/PL198024B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1999-04-14 MX MXPA01010134A patent/MXPA01010134A/es active IP Right Grant
- 1999-04-14 JP JP2000538553A patent/JP3798940B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1999-04-14 IL IL14561599A patent/IL145615A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1999-04-14 AT AT99913120T patent/ATE237604T1/de active
- 1999-04-14 TR TR2001/02957T patent/TR200102957T2/xx unknown
- 1999-04-14 CN CNB998167266A patent/CN1142926C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1999-04-14 NZ NZ514671A patent/NZ514671A/en unknown
- 1999-04-14 DE DE69907037T patent/DE69907037T3/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-04-14 ES ES99913120T patent/ES2195554T5/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-04-14 AU AU31378/99A patent/AU759716B2/en not_active Ceased
- 1999-04-14 SI SI9930277T patent/SI1173431T2/sl unknown
- 1999-04-14 WO PCT/DK1999/000210 patent/WO1999030548A2/en active IP Right Grant
- 1999-04-14 CZ CZ20013693A patent/CZ296537B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1999-04-14 EP EP99913120A patent/EP1173431B2/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-04-14 EA EA200101081A patent/EA004033B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1999-04-14 KR KR1020017012976A patent/KR100604156B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1999-04-14 CA CA002291129A patent/CA2291129C/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-04-14 SK SK1440-2001A patent/SK285604B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1999-04-14 PT PT99913120T patent/PT1173431E/pt unknown
- 1999-04-14 BR BR9917346-8A patent/BR9917346A/pt not_active Application Discontinuation
- 1999-04-14 HU HU0200678A patent/HU227473B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1999-07-07 AR ARP990103310A patent/AR018204A1/es active IP Right Grant
- 1999-07-15 IT IT1999MI001580A patent/ITMI991580A1/it unknown
-
2001
- 2001-09-28 IS IS6091A patent/IS2697B/is unknown
- 2001-10-15 NO NO20015017A patent/NO327719B1/no not_active IP Right Cessation
- 2001-10-15 US US09/977,920 patent/US6849749B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2003
- 2003-01-14 HK HK03100330.6A patent/HK1048122B/zh not_active IP Right Cessation
-
2004
- 2004-10-04 US US10/958,067 patent/US7030252B2/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CZ20013693A3 (cs) | Způsob výroby citalopramu | |
SK285813B6 (sk) | Spôsob prípravy citalopramu, farmaceutický prostriedok s obsahom citalopramu a medziprodukt | |
CZ296533B6 (cs) | Zpusob výroby citalopramu | |
SK287139B6 (sk) | Spôsob prípravy citalopramu | |
CZ294746B6 (cs) | Způsob výroby citalopramu | |
HRP20020743A2 (en) | Method for the preparation of citalopram | |
SK17542002A3 (sk) | Spôsob prípravy citalopramu, medziprodukt a antidepresívny farmaceutický prostriedok s obsahom citalopramu | |
US6566540B2 (en) | Method for the preparation of citalopram or S-citalopram | |
ZA200107956B (en) | Method for the preparation of citalopram. | |
CZ292992B6 (cs) | Způsob výroby citalopramu | |
BG65271B1 (bg) | Метод за получаване на циталопрам | |
MXPA01006361A (en) | Method for the preparation of citalopram |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20140414 |