CZ294746B6 - Způsob výroby citalopramu - Google Patents

Způsob výroby citalopramu Download PDF

Info

Publication number
CZ294746B6
CZ294746B6 CZ20012958A CZ20012958A CZ294746B6 CZ 294746 B6 CZ294746 B6 CZ 294746B6 CZ 20012958 A CZ20012958 A CZ 20012958A CZ 20012958 A CZ20012958 A CZ 20012958A CZ 294746 B6 CZ294746 B6 CZ 294746B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
formula
compound
citalopram
aryl
hydroxy
Prior art date
Application number
CZ20012958A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ20012958A3 (cs
Inventor
Hans Petersen
Haleh Ahmadian
Robert Dancer
Original Assignee
H. Lundbeck A/S
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by H. Lundbeck A/S filed Critical H. Lundbeck A/S
Publication of CZ20012958A3 publication Critical patent/CZ20012958A3/cs
Publication of CZ294746B6 publication Critical patent/CZ294746B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/87—Benzo [c] furans; Hydrogenated benzo [c] furans
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/34—Tobacco-abuse

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)

Abstract

Způsob výroby citalopramu vzorce I, při němž se nechá reagovat 5-karboxyftalid postupně s Grignardovým reakčním činidlem 4-halogenfluorfenylu a Grignardovým reakčním činidlem 3-halogen-N,N-dimethylpropylaminu, načež se uzavře kruh ve výsledné sloučenině vzorce XI, za vzniku sloučeniny vzorce IV, která se pak převede na citalopram tak, že se i) sloučenina vzorce IV nechá reagovat s dehydratačním činidlem a sulfonamidem obecného vzorce H.sub.2.n.N-SO.sub.2.n.-R, kde R má význam, uvedený v popisu, nebo se ii) převede sloučenina vzorce IV na odpovídající amid vzorce V, a který se nechá reagovat s dehydratačním činidlem za vzniku citalopramu ve volné formě nebo ve formě jeho farmaceuticky přijatelné soli.ŕ

Description

Oblast techniky
Vynález se týká způsobu výroby známé antidepresivní látky citalopramu, chemicky jde o l—[3— (dimethylamino)propyl]-l-(4-fluorfenyl)-l,3-dihydro-5-izobenzofurankarbonitril.
Dosavadní stav techniky
Citalopram, který se již řadu let běžně dodává, je možno vyjádřit vzorcem I
Jde o selektivní, centrálně působící inhibitor zpětného příjmu serotoninu, to znamená 5-hydroxytryptaminu nebo 5-HT s antidepresivním účinkem. Antidepresivní účinnost uvedené látky byla popsána v řadě publikací, například J. Hyttel Prog. Neuro-Psychopharmacol, and Biol. Psychiat. 1982, 6, 277-295 a A. Gragen Acta Psychiatr. Scand. 1987, 75, 478-486. Bylo prokázáno, že uvedená látka je vhodná také pro léčení demence a cerebrovaskulámích poruch, tyto účinky byly popsány v EP-A 474 580.
Citalopram byl poprvé popsán v DE 2657013, který odpovídá US 4 136 193. Tyto dokumenty popisují způsob výroby citalopramu pomocí jednoho z možných postupů a navrhují další postup, který je rovněž možno použít pro výrobu citalopramu.
Podle popsaného postupuje odpovídající l-(4-fluorfenyl)-l,3-dihydro-5-izobenzofurankarbonitril nechá reagovat s 3-(N,N-dimethylamino)propylchloridem v přítomnosti methylsulfínylmethidu jako kondenzačního činidla. Výchozí látka se připraví z odpovídajícího 5-bromderivátu reakcí s kyanidem měďným.
Podle uvedeného postupu, který je pouze obecně popsán, je možno citalopram připravit uzávěrem kruhu ve sloučenině vzorce II
-1 CZ 294746 B6 v přítomnosti dehydratačního činidla s následnou náhradou 5-bromované skupiny kyanidem měďným. Výchozí látka vzorce II se získává z 5-bromftalidu dvěma po sobě následujícími Grignardovými reakcemi, a to s 4-fluorfenylmagneziumchloridem a s N,N-dimethylaminopropylmagneziumchloridem.
Nový a překvapující postup spolu s příslušným meziproduktem pro výrobu citalopramu byl popsán v US 4 650 884. Postupuje se tak, že se v meziproduktu vzorce III
(III) uzavře kruh dehydratační reakcí působením koncentrované kyseliny sírové za vzniku citalopramu. Meziprodukt vzorce III se připravuje z 5-kyanoftalidu dvěma po sobě následujícími Grignardovými reakcemi, a to s 4-fluorfenylmagneziumchloridem a s N,N-dimethylaminopropylmagneziumchloridem.
Další možné postupy byly popsány v mezinárodních patentových přihláškách WO 98 019511, WO 98 019512 a WO 98 019513. Mezinárodní přihlášky WO 98 019512 a WO 98 019513 se týkají postupů, při nichž se 5-amino-, 5-alkoxykarbonyl- nebo 5-(sek-aminokarbonyl)ftalid podrobí dvěma po sobě následujícím Grignardovým reakcím, uzávěru kruhu a transformaci výsledného 1,3-dihydroizobenzofuranového derivátu na odpovídající 5-kyanosloučeninu, to znamená citalopram.
Mezinárodní patentová přihláška WO 98 019511 popisuje způsob výroby citalopramu, při němž se v (4-substituovaném)-2-hydroxymethylfenyl-(4-fluorfenyl)methanolu uzavře kruh a výsledný 5-substituovaný l-(4-fluorfenyl)-l,3-dihydroizobenzofuran se převede na odpovídající 5kyanoderivát, který se alkyluje působením (3-dimethylamino)propylhalogenidu za vzniku citalopramu.
Mimo to jsou další postupy pro přípravu jednotlivých enantiomerů citalopramu popsány v US 4 943 590, z tohoto dokumentu také vyplývá, že uzávěr kruhu v meziproduktu vzorce III je možno uskutečnit přes labilní ester působením báze.
Nyní bylo neočekávaně zjištěno, že citalopram je možno vyrobit také novým příznivým a bezpečným postupem při použití vhodných výchozích látek.
-2 CZ 294746 B6
Podstata vynálezu
Podstatu vynálezu tvoří způsob výroby citalopramu vzorce I
postup spočívá v tom, že se 5-karboxyftalid nechá postupně reagovat s Grignardovým reakčním činidlem 4-halogenfluorfenylu a Grignardovým reakčním činidlem 3-halogen-N,N-dimethylpropylaminu, načež se uzavře kruh ve výsledné sloučenině vzorce XI
za vzniku sloučeniny vzorce IV
(IV) s následnou přeměnou sloučeniny vzorce IV na citalopram tak, že se
i) sloučenina vzorce IV nechá reagovat s dehydratačním činidlem a sulfonamidem obecného vzorce H2N-SO2-R, kde
R znamená
a) případně substituovanou skupinu NH2 nebo Cl-C6alkyloxyskupinu,
b) aryloxyskupinu nebo heteroaryloxyskupinu, např. substituovanou atomem halogenu, ClC4alkylovou skupinou, kyanoskupinou, hydroxyskupinou, Cl-C4alkoxyskupinou, trifluormethy lovou skupinou, nitroskupinou, aminoskupinou, Cl-C4alkylaminoskupinou nebo Cl-C4dialkylaminoskupinou, nebo
c) aryl nebo heteroaryl, popřípadě substituovaný atomem halogenu, Cl-C4alkylovou skupinou, kyanoskupinou, hydroxyskupinou, Cl-C4alkoxyskupinou, trifluormethylovou skupinou, nitroskupinou, aminoskupinou, Cl-C4alkylaminoskupinou nebo Cl-C4dialkylaminoskupinou, nebo se ii) převede sloučenina vzorce IV na odpovídající amid vzorce V
(V), kde
R1 a R2 nezávisle znamenají atom vodíku, Cl-C6alkyl, popřípadě substituovaný jedním nebo větším počtem substituentů ze skupiny aryl, heteroaryl, hydroxyskupina, Cl-C6alkoxyskupina, aryloxyskupina, heteroaryloxyskupina, aryl-Cl-C6alkoxyskupina nebo trisubstituovaný silyl, v němž substituenty jsou nezávisle Cl-C6alkyl, aryl, heteroaryl nebo aryl-Cl-C6alkyl, načež se amid vzorce V nechá reagovat s dehydratačním činidlem, čímž se získá citalopram ve volné formě nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
Přeměnu 5-karboxyderivátu vzorce IV na amid vzorce V je možno uskutečnit přes aktivovaný
(VI), kde R3 znamená atom halogenu, Cl-C6alkoxyskupinu, aryloxyskupinu, heteroaryloxyskupinu, aryl-Cl-C6alkoxyskupinu, heteroaryl-Cl-C6alkoxyskupinu, zbytek alkylkarbonátu, arylkarbonátu, alkylkarbamátu, arylkarbamátu, alkylthiokarbonátu, arylthiokarbonátu, alkylthiokarbamátu, arylthiokarbamátu, alkylacyloxyskupinu, arylacyloxyskupinu, heteroarylacyloxyskupinu, substituovaný nebo nesubstituovaný aryl nebo substituovaný nebo nesubstituovaný heteroaryl.
Součást podstaty vynálezu tvoří také způsob výroby meziproduktu vzorce IV, který spočívá v tom, že se 5-karboxyftalid nechá postupně reagovat s Grignardovým reakčním činidlem 4—
-4CZ 294746 B6 halogenfluorfenylu a Grignardovým reakčním činidlem 3-halogen-N,N-dimethylpropylaminu, načež se uzavře kruh ve výsledné sloučenině vzorce XI
(Xi) za vzniku sloučeniny vzorce IV.
Grignardovo reakční činidlo 4-halogenfluorfenylu je magneziumhalogenid, jako chlorid, bromid nebo jodid. S výhodou se užívá magneziumbromid. Grignardovým reakčním činidlem 3-halogen-N,N-dimethylpropylaminu je rovněž magneziumhalogenid, jako chlorid, bromid nebo jodid, s výhodou magneziumchlorid. Obě reakce se s výhodou provádějí postupně bez izolace meziproduktu, který je výsledkem první Grignardovy reakce.
Uzavření kruhu ve sloučenině vzorce XI se uskuteční působením kyseliny nebo přes labilní ester působením báze nebo v nepřítomnosti báze. Použitou kyselinou může být anorganická kyselina, například kyselina sírová nebo fosforečná, nebo organická kyselina, jako kyselina methylsulfonová, p-toluensulfonová nebo trifluoroctová. Uzavření kruhu je možno uskutečnit přes labilní ester, jako methansulfonylester, p-toluensulfonylester, 10-kafrosulfonylester, trifluoracetylester nebo trifluormethanosulfonylester za adice báze, jako je triethylamin, dimethylanilin, pyridin a podobně. Reakce se provádí v inertním rozpouštědle, s výhodou za chlazení a zvláště při teplotě 0 °C, s výhodou se provádí v jediné reakční nádobě, v níž se uskuteční esterifíkace a současná adice báze.
5-Karboxyftalid, který se užije jako výchozí látka, může být připraven podle US 3 607 884 nebo DE 2630927 reakcí koncentrovaného roztoku kyseliny tereftalové s formaldehydem v kapalném oxidu sírovém nebo elektrochemickou hydrogenací kyseliny trimellitové.
Vynález se také týká způsobu výroby citalopramu vzorce I
tak, že se nechá reagovat sloučenina vzorce IV
(IV) působením dehydratačního činidla a sulfonamidu vzorce H2N-SO2-R, kde
R znamená
a) případně substituovanou skupinu NH2 nebo Cl-C6alkyloxyskupinu,
b) aryloxyskupinu nebo heteroaryloxyskupinu, popř. substituovanou atomem halogenu, ClC4alkylovou skupinou, kyanoskupinou, hydroxyskupinou, Cl-C4alkoxyskupinou, trifluormethylovou skupinou, nitroskupinou, aminoskupinou, Cl-C4alkylaminoskupinou nebo Cl-C4dialkylaminoskupinou, nebo
c) aryl nebo heteroaryl, popřípadě substituovaný atomem halogenu, Cl-C4alkylovou skupinou, kyanoskupinou, hydroxyskupinou, Cl-C4alkoxyskupinou, trifluormethylovou skupinou, nitroskupinou, aminoskupinou, Cl-C4alkylaminoskupinou nebo Cl-C4dialkylaminoskupinou.
Vynález se rovněž týká farmaceutického prostředku s antidepresivním účinkem, který obsahuje citalopram ve volné formě nebo ve formě vhodné soli, vyrobený způsobem podle vynálezu.
V průběhu přihlášky a patentových nároků se pod pojmem „dehydratační činidlo“ rozumí jakékoliv vhodné dehydratační činidlo, přičemž každý odborník snadno zvolí optimální látku. Jako příklady vhodných dehydratačních činidel je možno uvést SOC12, POCI3, PCI5, SOBr2, POBr3, PBr5, SOI2, POI3, PI5, P4O10, oxalylchlorid, karbonyldiimidazol a Vilsmeierovo reakční činidlo. S výhodou se užívá činidlo s obsahem chloru, zvláště SOCI2 nebo POC13. Vilsmeierova reakční činidla jsou látky, vznikající smísením Ν,Ν-dimethylformamidu DMF a dehydratačního činidla, jako příklad je možno uvést DMF/SOCI2 a DMF/POC13.
V průběhu přihlášky vynálezu a patentových nároků znamená Cl-C6alkyl alkylovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem, obsahujícím 1 až 6 atomů uhlíku včetně, může tedy jít o methyl, ethyl, 1-propyl, 2-propyl, 1-butyl, 2-butyl, 2-methyl-2-propyl, 2,2-dimethyl-l-ethyl a 2-methyl- 1-propyl. Podobně Cl-C4alkyl znamená skupinu, která obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku včetně a obdobným způsobem jsou definovány také Cl-C6alkoxyskupina, Cl-C4alkoxyskupina a Cl-C4alkylamin.
Atomem halogenu může být atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu.
Při provádění způsobu i) podle vynálezu spočívá jeden z možných mechanizmů reakce v tom, že 5-karboxysloučenina vzorce IV reaguje s dehydratačním činidlem za vzniku odpovídajícího aktivovaného derivátu, který pak reaguje se sulfonamidem obecného vzorce H2N-SO2-R, čímž vzniká citalopram. V průběhu této druhé reakce může být zapotřebí použít katalytické množství kyseliny.
-6CZ 294746 B6
Sulfonamidem obecného vzorce H2N-SO2-R, použitým při provádění způsobu podle vynálezu je s výhodou sulfamid vzorce NH2-SO2-NH2.
Případně substituovaným aminem, použitým při provádění způsobu podle vynálezu, je s výhodou terc-butylamin.
Reakce s dehydratačními činidly se mohou při provádění způsobu podle vynálezu uskutečnit bez rozpouštědla nebo ve vhodném rozpouštědle, například v sulfolanu nebo v acetonitrilu. V případě, že se při dehydratační reakci ii) užije rozpouštědlo, může být zapotřebí použít katalytické množství N,N-dimethylformamidu.
V jednom z možných provedení způsobu podle vynálezu se výroba sloučeniny vzorce IV a její přeměna na citalopram uskutečňuje bez izolace sloučeniny vzorce IV vjediné reakční nádobě.
Podle jiného možného provedení způsobu podle vynálezu se před přeměnou na citalopram sloučenina vzorce IV alespoň částečně izoluje.
Sloučeninu vzorce I je možno použít ve volné formě nebo ve formě farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinou. Z adičních solí s kyselinami je možno použít soli s organickými nebo anorganickými kyselinami. Jako příklad organických solí lze uvést soli s kyselinou maleinovou, filmařovou, benzoovou, askorbovou, jantarovou, šťavelovou, bismethylensalicylovou, methansulfonovou, ethandisulfonovou, octovou, propionovou, vinnou, salicylovou, citrónovou, glukonovou, mléčnou, jablečnou, mandlovou, skořicovou, citrakonovou, asparagovou, stearovou, palmitovou, itakonovou, glykolovou, p-aminobenzoovou, glutamovou, benzensulfonovou a theofylinoctovou stejně jako soli s 8-halogentheofyliny, například s 8-bromtheofylinem. Jako příklad anorganických solí lze uvést soli s kyselinou chlorovodíkovou, bromovodíkovou, sírovou, sulfamovou, fosforečnou a dusičnou.
Adiční soli s kyselinami je možno připravit známými postupy. Postupuje se tak, že se volná látka nechá reagovat s vypočítaným množstvím kyseliny v rozpouštědle, mísitelném s vodou, například v acetonu nebo ethanolu s následnou izolací soli zahuštěním roztoku a jeho zchlazením, nebo se volná látka nechá reagovat s přebytkem kyseliny v rozpouštědle, nemísitelným s vodou, jako diethyletheru, ethylacetátu, nebo dichlormethanu, čímž dojde k samovolnému vyloučení výsledné soli.
Farmaceutické prostředky podle vynálezu je možno podávat jakýmkoliv vhodným způsobem a v jakékoliv vhodné formě, například perorálně ve formě tablet, kapslí, prášků nebo sirupů nebo také parenterálně ve formě běžných sterilních injekčních roztoků.
Farmaceutické prostředky podle vynálezu je možno připravit běžnými postupy. Například tablety je možno připravit tak, že se účinná látka smísí s běžnými pomocnými látkami a/nebo ředidly a vzniklá směs se lisuje na běžném tabletovacím stroji. Jako příklady pomocných látek nebo ředidel je možno uvést kukuřičný škrob, bramborový škrob, mastek, stearan hořečnatý, želatinu, laktózu, různé gumy a podobné látky. Je však možno použít i další pomocné látky nebo přísady, jako jsou barviva, aromatické látky, konzervační prostředky a podobně za předpokladu, že tyto látky jsou kompatibilní s účinnou látkou.
Roztoky pro injekční podání je možno připravit tak, že se účinná složka rozpustí spolu s dalšími přísadami v určitém podílu rozpouštědla pro injekční podání, s výhodou ve sterilním bodě, roztok se doplní na požadovaný objem, sterilizuje se a plní do vhodných ampulí nebo lahviček. Je možno přidat jakoukoliv vhodnou přísadu, běžně užívanou pro tento účel, například látky pro úpravu osmotického tlaku, konzervační prostředky, antioxidační látky a podobně.
Vynález bude dále podrobněji popsán v souvislosti s příklady provedení, které však nemají sloužit k omezení rozsahu vynálezu.
-7CZ 294746 B6
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
5-Karboxycitalopram
K míchané suspenzi nebo roztoku 1,0 g, 5,7 mmol 5-karboxyftalidu ve 20 ml bezvodého THF se pod dusíkem přidá 2,2 ml, 1,7 g, 14 mmol Ν,Ν,Ν',Ν'-tetramethylethylendiaminu. Pak se po kapkách přidává roztok přibližně 0,5 M p-fluorfenylmagneziumbromidu a přibližně 0,125 N magneziumbromidu přibližně v 60 ml THF tak dlouho, až reakční směs již neobsahuje 5-karboxyftalid. Pak se po kapkách přidává přibližně 15 ml přibližně 2 M roztoku 3-(N,N-dimethylamino)propylmagneziumchloridu ve směsi THF a heptanu tak dlouho, až reakční směs již neobsahuje vytvořený meziprodukt. Pak se roztok odpaří na křehkou pevnou látku. K této pevné látce se přidají 2 ml nasyceného vodného roztoku chloridu amonného a 20 ml vody a pH se upraví na 6 přidáním 10 M vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové. Pak se roztok promyje etherem. Při analýze vodné vrstvy pomocí HPLC bylo možno prokázat, že diol byl přítomen v dostatečné čistotě pro pokračování postupu (čistota vyšší než 90 %, byla určena plocha pod křivkou při HPLC při detekci UV, 220 nm). Hodnota pH byla upravena na nižších než 1 přidáním 10 M vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové a roztok byl míchán ještě 2 hodiny. Analýzou HPLC bylo prokázáno, že reakční směs obsahuje 5-karboxycitalopram s dostatečnou čistotou pro další použití (čistota vyšší než 80 %, byla určena plocha pod křivkou při HPLC při detekci UV, 220 nm).
Příklad 2
5-Kyano-l-(4-fluorfenyl)-l-(3-dimethylaminopropyl)-l,3-dihydroizobenzofuran (volný citalopram) g, 0,015 mol 5-karboxy-l-(4-fluorfenyl)-l-(3-dimethylaminopropyl)-l,3-dihydroizobenzofuranu a 1,65 g, 0,017 mol sulfamidu se rozpustí v 15 ml sulfolanu. Při teplotě místnosti se přidá 2,25 g, 0,019 mol thionylchloridu a teplota reakční sjněsi se na 2 hodiny zvýší na 130 °C. Pak se reakční směs nechá zchladnout na 75 °C a přidá se 25 ml vody. Teplota se udržuje ještě 15 minut na 75 °C a pak se reakční směs zchladí na teplotu místnosti. Hodnota pH se upraví na 9 přidáním hydroxidu amonného a pak se přidá ještě 75 ml n-heptanu. Teplota se zvýší na 70 °C, horká nheptanová vrstva se oddělí a výsledný produkt při chladnutí z této vrstvy krystalizuje. Výtěžek je 3,77 g produktu, čistota je vyšší než 97 % (plocha pod křivkou HPLC).
Příklad 3
5-Kyano-l-(4-fluorfenyl)-l-(3-dimethylaminopropyl)-l,3-dihydroizobenzofuranoxalát (oxalát citalopramu)
K míchanému roztoku nebo suspenzí 57 mmol 5-karboxyftalidu a 144 mmol Ν,Ν,Ν',Ν'-tetramethylethylendiaminu ve 200 ml THF se přidá roztok přibližně 0,5 M p-fluorfenylmagneziumbromidu a přibližně 0,125 M magneziumbromidu v THF po kapkách tak dlouho, až reakční směs již neobsahuje výchozí ftalid. Pak se po kapkách přidává přibližně 2 M roztok 3-(N,N-dimethylamino)propylmagneziumchloridu ve směsi THF a heptanu tak dlouho, až směs již neobsahuje vytvořený meziprodukt. Pak se v exothermní reakci v průběhu 5 minut po kapkách přidá 228 mmol methansulfonylchloridu. Po 30 minutách se přidá ještě 5 ml DMF a pak po kapkách v průběhu 10 minut ještě 228 mmol POC13 v mírně exothermní reakci, načež se směs míchá ještě 2 hodiny. Pak se po kapkách v průběhu 15 minut do směsi přidá 285 mmol terc-butylaminu a směs se míchá přes noc. Po této době se po kapkách přidá 5 ml DMF a pak ještě 2,3 mol POC13
-8CZ 294746 B6 v průběhu jedné hodiny. Směs se míchá přes noc, načež se 1 hodinu zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem. Pak se směs zchladí v lázni s vodou a ledem a v průběhu 1 hodiny se po kapkách opatrně přidá 200 ml vody v exothermní reakci. Vzniklá směs se alkalizuje na pH vyšší než 9 přidáním vodného roztoku amoniaku ve vodě s koncentrací 25 % hmotnostních. Pak se přidá ještě 100 ml toluenu a výsledná směs se zfíltruje. Zbytek na filtru se promyje toluenem, filtráty se spojí a organická vrstva se oddělí. Pak se organická vrstva dvakrát extrahuje vodným roztokem kyseliny sírové s koncentrací 10 % objemových. Extrakty se spojí, alkalízují se na pH vyšší než 9 přidáním vodného roztoku amoniaku ve vodě s koncentrací 25 % hmotnostních a pak se extrahují toluenem. Toluenové vrstvy se spojí, vysuší se a pak se odpaří, čímž se získá volný citalopram ve formě tmavě zbarveného oleje. Oxalát se připraví obvyklým způsobem. Výtěžek produktu je 9,2 g, čistota produktu je vyšší než 90 % (byla stanovena plocha pod křivkou HPLC).

Claims (8)

  1. NÁROKY
    1. Způsob výroby citalopramu vzorce I vyznačující se tím, že se nechá reagovat 5-karboxyftalid postupně sGrignardovým reakčním činidlem 4-halogenfluorfenylu a Grignardovým reakčním činidlem 3-halogen-N,N-dimethylpropylaminu, načež se uzavře kruh ve výsledné sloučenině vzorce XI
    OH
    -9CZ 294746 B6 za vzniku sloučeniny vzorce IV která se pak převede na citalopram tak, že se
    i) sloučenina vzorce IV nechá reagovat s dehydratačním činidlem a sulfonamidem obecného vzorce H2N-SO2-R, kde
    R znamená
    a) případně substituovanou skupinu NH2 nebo Cl-C6alkyloxyskupinu,
    b) aryloxyskupinu nebo heteroaryloxyskupinu, např. substituovanou atomem halogenu, ClC4alkylovou skupinou, kyanoskupinou, hydroxyskupinou, Cl-C4alkoxyskupinou, trifluormethylovou skupinou, nitroskupinou, aminoskupinou, Cl-C4alkylaminoskupinou nebo C 1-C4dialkylaminoskupinou, nebo
    c) aryl nebo heteroaryl, popřípadě substituovaný atomem halogenu, C 1-C4alkylovou skupinou, kyanoskupinou, hydroxyskupinou, Cl-C4alkoxyskupinou, trifluormethylovou skupinou, nitroskupinou, aminoskupinou, Cl-C4alkylaminoskupinou nebo Cl-C4dialkylaminoskupinou, nebo se ii) převede sloučenina vzorce IV na odpovídající amid vzorce V kde
    R1 a R2 nezávisle znamenají atom vodíku, Cl-C6alkyl, popřípadě substituovaný jedním nebo větším počtem substituentů ze skupiny aryl, heteroaryl, hydroxyskupina, Cl-C6alkoxyskupina, aryloxyskupina, heteroaryloxyskupina, aryl-Cl-C6alkoxyskupina nebo trisubstituovaný silyl, v němž substituenty jsou nezávisle Cl-C6alkyl, aryl, heteroaryl nebo aryl-Cl-C6alkyl, načež se amid vzorce V nechá reagovat s dehydratačním činidlem, čímž se získá citalopram ve volné formě nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
    -10CZ 294746 B6
  2. 2. Způsob podle nároku 1, vyznačující se t í m, že se sloučenina vzorce IV nechá reagovat s SOC12 a sulfamidem.
  3. 3. Způsob podle nároku 2, vyznačující se t í m , že se reakce provádí v sulfolanu.
  4. 4. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se sloučenina vzorce IV nechá reagovat s POC13 a terc-butylaminem.
  5. 5. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se výroba sloučeniny vzorce IV a přeměna sloučeniny vzorce IV provádí bez izolace sloučeniny vzorce IV.
  6. 6. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se před přeměnou na citalopram sloučenina vzorce IV alespoň částečně izoluje.
  7. 7. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se nechá reagovat sloučenina vzorce IV
    HOOC (IV) působením dehydratačního činidla a sulfonamidu vzorce H2NSO2-R, kde
    R znamená
    a) případně substituovanou skupinu NH2 nebo Cl-C6alkyloxyskupinu,
    b) aryloxyskupinu nebo heteroaryloxyskupinu, popř. substituovanou atomem halogenu, ClC4alkylovou skupinou, kyanoskupinou, hydroxyskupinou, Cl-C4alkoxyskupinou, trifluormethylovou skupinou, nitroskupinou, aminoskupinou, Cl-C4alkylaminoskupinou nebo Cl-C4dialkylaminoskupinou, nebo
    c) aryl nebo heteroaryl, popřípadě substituovaný atomem halogenu, C 1-C4alkylovou skupinou, kyanoskupinou, hydroxyskupinou, Cl-C4alkoxyskupinou, trifluormethylovou skupinou, nitroskupinou, aminoskupinou, Cl-C4alkylaminoskupinou nebo Cl-C4dialkylaminoskupinou.
    -11 CZ 294746 B6
  8. 8. Způsob podle nároku 1,vyznačující se tím, že se použije sloučenina vzorce IV, připravená tak, že se 5-karboxyftalid postupně nechá reagovat s Grignardovým reakčním činidlem 4-halogenfluorfenylu a Grignardovým reakčním činidlem 3-halogen-N,N-dimethylpropylaminu, načež se uzavře kruh ve výsledné sloučenině vzorce XI
CZ20012958A 2000-08-18 2001-08-15 Způsob výroby citalopramu CZ294746B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DKPA200001231 2000-08-18

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ20012958A3 CZ20012958A3 (cs) 2002-04-17
CZ294746B6 true CZ294746B6 (cs) 2005-03-16

Family

ID=8159660

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20012959A CZ295863B6 (cs) 2000-08-18 2001-08-15 Způsob výroby citalopramu
CZ20012958A CZ294746B6 (cs) 2000-08-18 2001-08-15 Způsob výroby citalopramu

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20012959A CZ295863B6 (cs) 2000-08-18 2001-08-15 Způsob výroby citalopramu

Country Status (41)

Country Link
US (2) US6509483B2 (cs)
EP (2) EP1309581B1 (cs)
JP (2) JP2004506729A (cs)
KR (2) KR100887207B1 (cs)
CN (3) CN1159307C (cs)
AR (3) AR029597A1 (cs)
AT (4) ATE281447T1 (cs)
AU (6) AU2001279609B2 (cs)
BE (2) BE1013443A6 (cs)
BG (2) BG65964B1 (cs)
CA (2) CA2354880C (cs)
CH (2) CH691968A5 (cs)
CL (2) CL2008002412A1 (cs)
CZ (2) CZ295863B6 (cs)
DE (4) DE60106933T2 (cs)
DK (4) DK1309582T3 (cs)
EA (2) EA005811B1 (cs)
ES (4) ES2228920T3 (cs)
FI (2) FI20011621L (cs)
FR (2) FR2813078B1 (cs)
GB (2) GB2365865B (cs)
GR (1) GR1004074B (cs)
HK (2) HK1044538B (cs)
HR (2) HRP20030065A2 (cs)
HU (2) HUP0103291A3 (cs)
IE (2) IES20010760A2 (cs)
IL (2) IL144817A0 (cs)
IS (2) IS2121B (cs)
ME (2) MEP2308A (cs)
MX (2) MXPA03000913A (cs)
NL (2) NL1018776C1 (cs)
NO (2) NO326570B1 (cs)
NZ (2) NZ523877A (cs)
PL (2) PL359825A1 (cs)
PT (2) PT1309581E (cs)
RS (2) RS50258B (cs)
SI (2) SI1309581T1 (cs)
SK (2) SK287008B6 (cs)
UA (2) UA72340C2 (cs)
WO (2) WO2002016341A1 (cs)
ZA (1) ZA200106683B (cs)

Families Citing this family (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AR022329A1 (es) 1999-01-29 2002-09-04 Lundbeck & Co As H Metodo para la preparacion de 5-cianoftalida
WO1999030548A2 (en) * 1999-04-14 1999-06-24 H. Lundbeck A/S Method for the preparation of citalopram
ITMI991581A1 (it) * 1999-06-25 2001-01-15 Lundbeck & Co As H Metodo per la preparazione di citalopram
SI1298124T1 (sl) 1999-10-25 2007-08-31 Lundbeck & Co As H Postopek za pripravo citaloprama
AR026063A1 (es) 1999-11-01 2002-12-26 Lundbeck & Co As H Metodo para la preparacion de 5-carboxiftalida.
EA004742B1 (ru) 1999-12-28 2004-08-26 Х.Лундбекк А/С Способ получения циталопрама
SK11052002A3 (sk) 1999-12-30 2003-01-09 H. Lundbeck A/S Spôsob prípravy medziproduktu pri príprave citalopramu
EA005134B1 (ru) * 2000-01-14 2004-12-30 Х.Лундбекк А/С Способ получения 5-цианофталида
IES20010157A2 (en) 2000-03-03 2002-03-06 Lundbeck & Co As H Method for the preparation of citalopram
SK14602002A3 (sk) * 2000-03-13 2003-02-04 H. Lundbeck A/S Spôsob výroby citalopramu a medziprodukty
SK14522002A3 (sk) * 2000-03-13 2003-03-04 H. Lundbeck A/S Spôsob prípravy citalopramu a citalopram pripravený týmto spôsobom
NL1017500C1 (nl) 2000-03-13 2001-04-26 Lundbeck & Co As H Werkwijze voor de bereiding van Citalopram.
IL151488A0 (en) 2000-03-14 2003-04-10 Lundbeck & Co As H Method for the preparation of citalopram
AT5093U1 (de) * 2000-03-16 2002-03-25 Lundbeck & Co As H Verfahren zur herstellung von
AR032455A1 (es) 2000-05-12 2003-11-12 Lundbeck & Co As H Metodo para la preparacion de citalopram, un intermediario empleado en el metodo, un metodo para la preparacion del intermediario empleado en el metodo y composicion farmaceutica antidepresiva
FI20011621L (fi) 2000-08-18 2002-02-19 Lundbeck & Co As H Menetelmä sitalopraamin valmistamiseksi
SK286283B6 (sk) 2000-12-22 2008-06-06 H. Lundbeck A/S Spôsob výroby čisteného citalopramu
AU2003222435A1 (en) * 2002-01-07 2003-07-24 Sun Pharmaceutical Industries Limited Process for the preparation of 1-(3-(dimethylamino)propyl)-1-(4-fluorophenyl)- 1,3-dihydro-5-isobenzofuran carbonitrile
TWI306846B (en) 2002-08-12 2009-03-01 Lundbeck & Co As H Method for the separation of intermediates which may be used for the preparation of escitalopram
AU2003223105A1 (en) * 2003-03-24 2004-10-18 Hetero Drugs Limited Novel crystalline forms of (s)-citalopram oxalate
US20050143350A1 (en) * 2003-11-19 2005-06-30 Seed John C. Combination drug therapy to treat obesity
CN100569765C (zh) 2003-12-19 2009-12-16 杭州民生药业集团有限公司 西酞普兰中间体晶体碱
WO2009111031A2 (en) * 2008-03-04 2009-09-11 Intra-Cellular Therapies, Inc. Methods of treating vasomotor symptoms
US20100087664A1 (en) * 2008-10-07 2010-04-08 Ravindra Vedantham Preparation of citalopram and salts thereof
JP6222973B2 (ja) * 2013-04-19 2017-11-01 日本テルペン化学株式会社 ジベンジルトリチオカーボネート誘導体
CN103936702A (zh) * 2014-05-07 2014-07-23 成都诺维尔生物医药有限公司 艾司西酞普兰杂质j的合成方法
CN117550960A (zh) * 2014-10-14 2024-02-13 先正达参股股份有限公司 用于制备1-(3,5-二氯-4-氟-苯基)-2,2,2-三氟-乙酮的方法

Family Cites Families (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1143703A (cs) 1965-03-18
GB1526331A (en) * 1976-01-14 1978-09-27 Kefalas As Phthalanes
GB8419963D0 (en) 1984-08-06 1984-09-12 Lundbeck & Co As H Intermediate compound and method
GB8814057D0 (en) 1988-06-14 1988-07-20 Lundbeck & Co As H New enantiomers & their isolation
DE3926765A1 (de) 1989-08-12 1991-02-14 Hoechst Ag Verfahren zur verminderung von primaerem und sekundaerem amin in einem tertiaeren amin
US5296507A (en) 1990-09-06 1994-03-22 H.Lundbeck A/S Treatment of cerbrovascular disorders
DK213290D0 (da) 1990-09-06 1990-09-06 Lundbeck & Co As H Treatment of cerebrovascular disorders
DE19626659A1 (de) 1996-07-03 1998-01-08 Basf Ag Verfahren zur Herstellung von Phthaliden
DE19627697A1 (de) 1996-07-10 1998-01-15 Basf Ag Verfahren zur Herstellung von Phthaliden
ZA9711376B (en) 1996-12-20 1998-07-21 Lundbeck & Co As H Indole or dihydroindole derivatives
PT1015416E (pt) 1997-07-08 2002-03-28 Lundbeck & Co As H Metodo para a producao de citalopram
UA62985C2 (en) 1997-11-10 2004-01-15 Lunnbeck As H A method for the preparation of citalopram
CN1286687A (zh) 1997-11-11 2001-03-07 H·隆德贝克有限公司 制备西酞普兰的方法
JP3892667B2 (ja) 1998-10-20 2007-03-14 ハー・ルンドベック・アクチエゼルスカベット シタロプラムの製造方法
AU764161B2 (en) 1998-12-23 2003-08-14 H. Lundbeck A/S Method for the preparation of 5-cyanophthalide
AR022329A1 (es) * 1999-01-29 2002-09-04 Lundbeck & Co As H Metodo para la preparacion de 5-cianoftalida
WO1999030548A2 (en) 1999-04-14 1999-06-24 H. Lundbeck A/S Method for the preparation of citalopram
ITMI991579A1 (it) * 1999-06-25 2001-01-15 Lundbeck & Co As H Metodo per la preparazione di citalopram
ITMI991581A1 (it) * 1999-06-25 2001-01-15 Lundbeck & Co As H Metodo per la preparazione di citalopram
AU742554B2 (en) 1999-10-25 2002-01-03 H. Lundbeck A/S Method for the preparation of citalopram
US6310222B1 (en) 1999-11-01 2001-10-30 Sumika Fine Chemicals Co., Ltd. Production method of 5-phthalancarbonitrile compound, intermediate therefor and production method of the intermediate
FR2805812A1 (fr) 2000-02-24 2001-09-07 Lundbeck & Co As H Procede de preparation du citalopram
IES20010143A2 (en) 2000-02-24 2001-07-25 Lundbeck & Co As H Method for the preparation of citalopram
GB0005477D0 (en) * 2000-03-07 2000-04-26 Resolution Chemicals Limited Process for the preparation of citalopram
FI20011621L (fi) 2000-08-18 2002-02-19 Lundbeck & Co As H Menetelmä sitalopraamin valmistamiseksi
SK286283B6 (sk) 2000-12-22 2008-06-06 H. Lundbeck A/S Spôsob výroby čisteného citalopramu
MXPA01013336A (es) 2000-12-28 2002-07-09 Lundbeck & Co As H Proceso para la preparacion de citalopram puro.

Also Published As

Publication number Publication date
DK1309581T3 (da) 2005-03-14
ES2230347T3 (es) 2005-05-01
NO20013943D0 (no) 2001-08-14
NO20013943L (no) 2002-02-19
IL144816A0 (en) 2002-06-30
IL144817A0 (en) 2002-06-30
BG107583A (bg) 2004-01-30
SI1309581T1 (en) 2005-04-30
US6509483B2 (en) 2003-01-21
CZ20012959A3 (cs) 2002-04-17
FI20011621A7 (fi) 2002-02-19
PL359825A1 (pl) 2004-09-06
ES2170734B2 (es) 2003-09-16
CN1339436A (zh) 2002-03-13
HK1044538B (zh) 2006-07-07
MXPA03001329A (es) 2003-06-06
CN1159307C (zh) 2004-07-28
SK287008B6 (sk) 2009-09-07
BG65964B1 (bg) 2010-07-30
ES2170735B2 (es) 2003-09-16
AU7960901A (en) 2002-03-04
EA200300277A1 (ru) 2003-08-28
KR100887206B1 (ko) 2009-03-06
JP2004506730A (ja) 2004-03-04
DE60106932D1 (de) 2004-12-09
DK200101216A (da) 2002-02-19
NO326772B1 (no) 2009-02-16
GR1004074B (el) 2002-11-26
EP1309582A1 (en) 2003-05-14
WO2002016342A1 (en) 2002-02-28
IL144816A (en) 2005-09-25
HRP20030064A2 (en) 2005-02-28
CZ20012958A3 (cs) 2002-04-17
IS6047A (is) 2001-10-20
DK200101219A (da) 2002-02-19
RS50258B (sr) 2009-07-15
FR2813077A1 (fr) 2002-02-22
AU2001100271B4 (en) 2001-11-29
GB2365865A (en) 2002-02-27
IES20010761A2 (en) 2002-02-20
HK1044538A1 (en) 2002-10-25
HU0103291D0 (en) 2001-10-28
PT1309582E (pt) 2005-03-31
AU7960801A (en) 2002-03-04
EA005811B1 (ru) 2005-06-30
CN1515564A (zh) 2004-07-28
DE60106933T2 (de) 2005-12-01
GR20010100398A (el) 2002-05-24
EP1309581B1 (en) 2004-11-03
AR029598A1 (es) 2003-07-10
FI20011621A0 (fi) 2001-08-09
NZ523853A (en) 2004-07-30
AU2001279608B2 (en) 2006-10-05
CA2354880C (en) 2003-06-03
HK1047086B (zh) 2005-04-22
ES2170735A1 (es) 2002-08-01
GB2365865B (en) 2002-07-17
YU11503A (sh) 2006-05-25
SK3222003A3 (en) 2003-08-05
DE60106933D1 (de) 2004-12-09
IS6048A (is) 2001-10-19
DE10140028A1 (de) 2002-04-18
SI1309582T1 (en) 2005-06-30
GB0119733D0 (en) 2001-10-03
NL1018776C1 (nl) 2001-10-24
WO2002016341A1 (en) 2002-02-28
NO20013942L (no) 2002-02-19
RS50287B (sr) 2009-09-08
YU6903A (sh) 2006-05-25
UA72340C2 (uk) 2005-02-15
ES2170734A1 (es) 2002-08-01
PL359969A1 (en) 2004-09-06
HK1047086A1 (en) 2003-02-07
EA005946B1 (ru) 2005-08-25
NL1018775C1 (nl) 2001-10-24
HUP0103291A3 (en) 2003-02-28
CZ295863B6 (cs) 2005-11-16
EA200300279A1 (ru) 2003-08-28
ZA200106683B (en) 2002-08-05
FR2813077B1 (fr) 2004-08-20
SK3202003A3 (en) 2003-08-05
NO20013942D0 (no) 2001-08-14
FR2813078A1 (fr) 2002-02-22
FI20011622L (fi) 2002-02-19
CN1239490C (zh) 2006-02-01
DK1309582T3 (da) 2005-03-14
FI20011621L (fi) 2002-02-19
US6426422B1 (en) 2002-07-30
NZ523877A (en) 2004-08-27
FI20011622A7 (fi) 2002-02-19
BG107584A (bg) 2004-01-30
BG65965B1 (bg) 2010-07-30
GB2362647B (en) 2002-09-18
FR2813078B1 (fr) 2004-04-02
ATE281448T1 (de) 2004-11-15
EP1309581A1 (en) 2003-05-14
HRP20030065A2 (en) 2005-02-28
DE60106932T2 (de) 2005-11-03
JP2004506729A (ja) 2004-03-04
US20020026062A1 (en) 2002-02-28
CL2008002673A1 (es) 2009-01-02
AT5026U1 (de) 2002-02-25
UA71676C2 (en) 2004-12-15
CN1222517C (zh) 2005-10-12
IS2121B (is) 2006-06-15
CN1339435A (zh) 2002-03-13
MEP2208A (xx) 2010-02-10
FI20011622A0 (fi) 2001-08-09
HUP0103295A2 (hu) 2002-05-29
KR100887207B1 (ko) 2009-03-06
US20020025982A1 (en) 2002-02-28
BE1013444A6 (fr) 2002-01-15
IS2120B (is) 2006-06-15
HUP0103295A3 (en) 2005-01-28
KR20030022385A (ko) 2003-03-15
HUP0103291A2 (hu) 2002-05-29
IES20010760A2 (en) 2002-02-20
AU2001100271A4 (en) 2001-09-13
AU2001100278A4 (en) 2001-09-13
CA2354880A1 (en) 2002-01-22
EP1309582B1 (en) 2004-11-03
AU2001100278B4 (en) 2001-11-29
KR20030022378A (ko) 2003-03-15
AU2001279609B2 (en) 2007-09-06
MXPA03000913A (es) 2003-06-24
CH691969A5 (de) 2001-12-14
NO326570B1 (no) 2009-01-12
ATE281447T1 (de) 2004-11-15
BE1013443A6 (fr) 2002-01-15
MEP2308A (xx) 2010-02-10
GB0119734D0 (en) 2001-10-03
AR029597A1 (es) 2003-07-10
GB2362647A (en) 2001-11-28
DE10140029A1 (de) 2002-05-02
CA2354877C (en) 2006-05-02
SK287236B6 (sk) 2010-04-07
AR066694A2 (es) 2009-09-09
PT1309581E (pt) 2005-03-31
HK1068069A1 (en) 2005-04-22
CH691968A5 (de) 2001-12-14
ES2228920T3 (es) 2005-04-16
AT4946U1 (de) 2002-01-25
CA2354877A1 (en) 2002-02-18
CL2008002412A1 (es) 2009-01-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ294746B6 (cs) Způsob výroby citalopramu
SK285813B6 (sk) Spôsob prípravy citalopramu, farmaceutický prostriedok s obsahom citalopramu a medziprodukt
CZ296537B6 (cs) Zpusob výroby citalopramu a meziprodukty
AU2001279609A1 (en) Method for the preparation of citalopram
CZ292992B6 (cs) Způsob výroby citalopramu

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20100815