KR20030022385A - 시탈로프람 제조방법 - Google Patents

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KR20030022385A
KR20030022385A KR10-2003-7002005A KR20037002005A KR20030022385A KR 20030022385 A KR20030022385 A KR 20030022385A KR 20037002005 A KR20037002005 A KR 20037002005A KR 20030022385 A KR20030022385 A KR 20030022385A
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하. 룬트벡 아크티에 셀스카브
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    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/34—Tobacco-abuse

Abstract

화학식 VIII 의 화합물, 1-[(3-디메틸아미노)프로프-3-일]-1-(4-플루오로페닐)-5-Z-1,3-디히드로이소벤조푸란(Z 는 할로겐)을 화학식 IV의 화합물 5-카르복시-1-(3-N,N-디메틸아미노)프로프-1-일)-1-(4-플루오로페닐)-1,3-디히드로이소벤조푸란으로 전환하고 화학식 IV의 화합물을 시탈로프람으로 전환하는 것을 포함하는 시탈로프람의 제조방법이 개시된다. 화학식 IV의 화합물의 제조방법 또한 개시된다.

Description

시탈로프람 제조방법{METHOD FOR THE PREPARATION OF CITALOPRAM}
시탈로프람은 근래에 시장에서 주지된 항우울제 약물이며 하기의 구조를 가진다:
이는 선택적이고, 중앙 활성 세로토닌(5-히드록시트립타민; 5HT) 재섭취 억제제이어서 항우울제 활성을 가진다. 상기 화합물의 항우울 활성은 여러 문헌, 예를 들어 J. HyttelProg, Neuro-Psychopharmacol. & Biol. Psychiat1982, 6, 277-295 및 A. GravemActa Psychiatr. Scand.1987, 75, 478-486에 보고되고 있다. 또한 상기 화합물은 EP-A 474,580에 치매 및 대뇌혈관 질환의 치료에 효과가 있음이 개시되어 있다.
시탈로프람은 US 4,136,193에 대응하는 DE 2,657,013에 최초로 개시되었다. 이 특허공보는 시탈로프람의 제조방법 한가지 및 시탈로프람의 제조에 사용할 수 있는 다른 방법의 골자를 개시하고 있다.
개시된 방법에 따라, 축합제로서 메틸술피닐메티드의 존재하에서 대응하는 1-(4-플루오로페닐)-1,3-디히드로-5-이소벤조푸란카르보니트릴을 3-(N,N-디메틸아미노)프로필-클로리드와 반응시킨다. 출발물질은 시안화 제 1 구리와의 반응으로 상응하는 5-브로모 유도체로부터 제조된다.
일반적인 용어로 개략화한 본 발명의 방법에 따르면, 시탈로프람은 탈수제의 존재하에서 하기 화학식 II의 화합물의 고리 폐쇄 후, 5-브로모 기와 시안화 제 1 구리의 교환으로 수득될 수 있다:
화학식 II인 출발물질은 예를 들어 4-플루오로페닐 마그네슘 클로라이드 및 N,N-디메틸아미노프로필 마그네슘 클로라이드 각각과의 2 개의 연속적인 그리그나드 반응(Grignard reaction)에 의해 5-브로모프탈리드로부터 수득될 수 있다.
신규하고 놀라운 시탈로프람 제조 방법 및 중간체가 US 특허 No. 4,650,884에 개시되어 있는데, 그에 의하면 중간체인 화학식 III을 강황산을 이용하여 탈수화로 고리폐쇄반응을 일으켜 시탈로프람을 수득한다:
중간체인 화학식 III 은 예를 들어 4-플루오로페닐 마그네슘 할로게니드 및 N,N-디메틸아미노프로필 마그네슘 할로게니드 각각과의 2 개의 연속적인 그리그나드 반응에 의해 5-시아노프탈리드로부터 제조되었다.
국제 특허 출원 WO 98,019,511, WO 98,019,512 및 WO 98,019,513에 다른 방법들이 개시되어 있다. WO 98,019,512 및 WO 98,019,513는 5-아미노, 5-알콕시카르보닐 또는 5-(sec-아미노카르보닐)프탈리드가 두 개의 연속적인 그리그나드 반응, 고리폐쇄 및 수득한 1,3-디히드로이소벤조푸란 유도체의 대응하는 5-시아노 화합물, 즉 시탈로프람으로의 전환되는 방법에 관한 것이다. 국제 특허 출원 WO 98,019,511은 (4-치환-2-히드록시메틸페닐-(4-플루오로메틸)메탄올 화합물을 고리 폐쇄 및 결과 5-치환 1-(4-플루오로페닐)-1,3-디히드로이소벤조푸란의 대응하는 5-시아노화합물으로 전환하고, 이를 (3-디메틸아미노)프로필할로게니드로 알킬화하여 시탈로프람을 수득하는 시탈로프람의 제조방법을 개시하고 있다.
마지막으로, 중간체인 화학식 III 의 고리 폐쇄가 염기를 갖는 불안정한 에스테르를 통해 일어나는 것이 밝혀진 미국 특허 US 4,943,590에 시탈로프람의 각각의 거울상 이성질체의 제조방법이 개시되어있다.
이제 놀랍게도 편리한 출발 물질을 사용하는 신규하고 유리하며 안전한 방법을 통해 시탈로프람이 제조될 수 있음이 밝혀졌다.
본 발명은 주지된 항우울제 약물인 시탈로프람, 1-[3-(디메틸아미노)프로필)-1-(4-플루오로페닐)-1,3-디히드로-5-이소벤조푸란카르보니트릴의 제조방법, 시탈로프람 제조에 사용되는 중간체의 제조방법 및 상기 중간체의 시탈로프람으로의 전환 방법에 관한 것이다.
따라서, 본 발명은 화학식 VIII의 화합물을 화합식 IV 의 화합물로 전환하고, 화학식 IV의 화합물을 시탈로프람으로 전환하는 것을 포함하는 화학식 I 을 갖는 시탈로프람의 신규한 제조방법에 관한 것이다:
[화학식 I]
(식중, Z 는 할로겐임)
특히, 본 발명은 하기를 포함하는 방법에 관한 것이다:
i) 화학식 IV의 화합물을 탈수제 및 R이 하기 의미를 갖는 H2N-SO2-R의 술폰아미드와 반응시킴:
a) 임의적으로 치환된 NH2또는 C1-6알킬옥시,
b) 아릴옥시 또는 임의로 할로겐, C1-4-알킬, 시아노, 히드록시, C1-4-알콕시, 트리플루오로메틸, 니트로, 아미노, C1-4-알킬아미노 또는 디-C1-4-알킬아미노로 임의 치환된 헤테로아릴옥시,
c) 아릴 또는 임의로 할로겐, C1-4-알킬, 시아노, 히드록시, C1-4-알콕시, 트리플루오로메틸, 니트로, 아미노, C1-4-알킬아미노 또는 디-C1-4-알킬아미노로 임의 치환된 헤테로아릴;
또는,
ii) 화학식 IV의 화합물을 대응하는 화학식 V 의 아미드로 전환하고, 화학식 V 아미드를 탈수제와 반응시켜 염기 또는 약학적으로 허용가능한 그 염으로서 시탈로프람을 수득함
(식중, R1및 R2는 각각 수소, C1-6알킬, 아릴 및 헤테로아릴을 포함하는 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환된 C1-6알킬, 히드록시, C1-6알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아릴-C1-6알콕시, 또는 치환기가 각각 C1-6알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 아릴-C1-6알킬인 삼치환 실릴임).
화학식 IV의 5-카르복시 유도체의 화학식 V의 아미드로의 전환은 화학식 VI의 활성화된 산 유도체를 통해 수행될 수 있다.
(식중, R3는 할로겐, C1-6알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아릴-C1-6알콕시, 헤테로아릴-C1-6알콕시, 알킬카르보네이트, 아릴카르보네이트, 알킬카르바메이트, 아릴카르바메이트, 알킬티오카르보네이트, 아릴티오카르보네이트, 알킬티오카르바메이트, 아릴티오카르바메이트, 알킬아실옥시, 아릴아실옥시, 치환 또는 비치환 아릴 또는 치환 또는 비치환 헤테로아릴임).
또 다른 면에서, 본 발명은 Z 가 할로겐인 화학식 VIII의 화합물의 화학식 IV의 화합물로의 전환을 포함하는 중간체인 화학식 IV의 제조방법에 관한 것이다.
또 다른 면에서, 본 발명은 화학식 VIII의 화합물을 화학식 VII 의 화합물으로의 전환시키는 것을 포함하는 중간체인 화학식 VII 의 화합물의 제조방법에 관한 것이다.
(식중, X 는 할라이드, CN, OR5또는 SR6에서 선택되는데, 여기서 R5및 R6는 각각 C1-6알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 벤질에서 선택는데, 여기서 이들 C1-6알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 벤질기는 각각 할로겐, C1-4알킬, 시아노, 히드록시, C1-4알콕시, 트리플루오로메틸, 니트로, 아미노, C1-4알킬아미노 또는 디-C1-4알킬아미노, NR7R8로 치환 또는 비치환되며, 여기서 R7및 R8은 각각 수소, C1-6알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 벤질에서 선택되고, 이들 C1-6알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 벤질기는 각각 할로겐, C1-4알킬, 시아노, 히드록시, C1-4알콕시, 트리플루오로메틸, 니트로, 아미노, C1-4알킬아미노 또는 디-C1-4알킬아미노로 치환 또는 비치환되며;
Y 는 O, S 또는 NR9이며, 여기서 R9는 수소, C1-6알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 벤질이고, 이들 C1-6알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 벤질기는 할로겐, C1-4알킬, 시아노, 히드록시, C1-4알콕시, 트리플루오로메틸, 니트로, 아미노, C1-4알킬아미노 또는 디-C1-4알킬아미노로 치환 또는 비치환됨):
[화학식 VIII]
(식중, Z 는 할로겐임).
또 다른 면에서, 본 발명은 본 발명의 방법에 따라 제조된 시탈로프람을 염기 또는 임의의 편리한 염으로 포함하는 항우울제 약물 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 명세서 및 청구범위에서, '탈수제'라는 용어는 임의의 적당한 탈수제를 의미하며, 당업자라면 최적 시약을 용이하게 결정할 수 있다. 적당한 탈수제의 예들은 SOCl2, POCl3, PCl5, SOBr2, POBr3, PBr5, SOI2, POI3, PI5, P4O10, 옥살일클로라이드, 카르보닐디이미다졸 및 빌스메이어(Vilsmeier) 시제이다. 바람직하게는 클로로 함유 시제, 가장 바람직하게는 SOCl2또는 POCl3가 사용된다. 빌스메이어시제는 N,N-디메틸포름아미드(DMF) 및 탈수제를 혼합함으로써 형성되는 시제, 예를 들어 DMF/SOCl2및 DMF/POCl3이다.
본 발명의 명세서 및 청구범위에서, 'C1-6알킬'이라는 용어는 1 내지 6 탄소원자를 갖는 분지된 또는 분지되지 않은 알킬기를 의미하며, 메틸, 에틸, 1-프로필, 2-프로필, 1-부틸, 2-부틸, 2-메틸-2-프로필, 2,2-디메틸-1-에틸 및 2-메틸-1-프로필을 포함한다.
유사하게 C1-4알킬은 1 내지 4 탄소원자를 가지는 기를 의미하며, C1-6알콕시, C1-4알콕시 및 C1-4알킬아민은 알킬단위가 정의된 것과 같은 의미인 기를 나타낸다.
할로겐은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 의미한다.
본 발명의 i) 방법에서, 본 발명의 하나의 가능한 그러나 제한되지 않는 기작은 화학식 IV의 5-카르복시 화합물이 탈수제와 반응하여 대응하는 활성된 유도체를 형성하고, 그후 활성된 유도체는 술폰아미드, H2N-SO2-R과 반응하여 시탈로프람을 형성하는 것이다. 상기 후자의 반응 동안, 산의 촉매적 양이 필요할 수 있다.
본 방법에 사용되는 술폰아미드, H2N-SO2-R는 바람직하게는 술파미드, H2N-SO2-NH2이다.
본 방법에 사용되는 임의적으로 치환된 NH2는 바람직하게는 tert-부틸아민이다.
본 발명의 방법중 탈수제와의 반응은 용매없이 또는 술포란 또는 아세토니트릴같은 적당한 용매중에서 수행된다. ii)의 탈수 반응에서 용매가 사용될때,N,N-디메틸포름아미드의 촉매적 양이 필요할 수 있다.
본 발명의 바람직한 구현예에서, 시탈로프람 및/또는 화학식 IV 또는 화학식 VII의 화합물의 제조방법은 하기를 포함한다:
a) 화학식 VIII의 5-할로 유사체와 Mg 또는 오르가노리튬 화합물, 예를 들어, n-BuLi, 또는 Mg 및/또는 Mn 및/또는 Li 및 알킬 또는 아릴 기로 구성되는 유기 금속 착물과의 반응, 그 후 CO2, CS2또는 화학식 IX의 화합물과의 반응시키고, 시탈로프람 또는 화학식 IV의 화합물의 제조방법에서 그 후 물, 수산화나트륨 같은 히드록사이드 또는 산 수용액과 반응시킴;
[화학식 VIII]
(식중, Z는 할로겐임)
(식 중, 여기서 A 및 X 는 각각 할라이드, CN, OR5또는 SR6에서 선택되는데, 여기서 R5및 R6는 각각 C1-6알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 벤질에서 선택되는데, 여기서 이들 C1-6알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 벤질기는 각각 할로겐, C1-4알킬, 시아노, 히드록시, C1-4알콕시, 트리플루오로메틸, 니트로, 아미노, C1-4알킬아미노 또는 디-C1-4알킬아미노, NR7R8로 치환 또는 비치환되며, 여기서 R7및 R8은 각각 수소, C1-6알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 벤질에서 선택되고, 이들 C1-6알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 벤질기는 각각 할로겐, C1-4알킬, 시아노, 히드록시, C1-4알콕시, 트리플루오로메틸, 니트로, 아미노, C1-4알킬아미노 또는 디-C1-4알킬아미노로치환 또는 비치환되며; Y 는 O, S 또는 NR9이며, 여기서 R9는 수소, C1-6알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 벤질이고, 이들 C1-6알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 벤질기는 각각 할로겐, C1-4알킬, 시아노, 히드록시, C1-4알콕시, 트리플루오로메틸, 니트로, 아미노, C1-4알킬아미노 또는 디-C1-4알킬아미노로 치환 또는 비치환됨)
b) 니켈 또는 팔라듐 기재 촉매같은 금속 촉매의 존재하에서 화학식 VIII의 화합물을 임의적으로 치환된 비닐 또는 아세틸렌 기와 커플링하고, 비닐 또는 아세틸렌기를 카르복시기로 산화반응하여 화학식 IV의 화합물을 수득함.
[화학식 VIII]
(식중, Z 는 Br 또는 I임)
방법 a)에서, 유기 금속 착물의 예들은 식 (R4)3MgLi 의 트리알킬마그네사이트, 식 (R4)3MnLi의 트리알킬망가네이트 및 식 (R4)3MnMgBr의 혼합된 마그네슘 및 망간 착물이며, 여기서 R4는 동일하거나 상이한 C1-6알킬 또는 아릴기를 가리킨다.트리알킬마그네사이트는 그리그나드시약 R4MgX(X는 할로겐) 및 오르가노리튬, 예를 들어 n-부틸리튬으로부터 그 자리에서 제조될 수 있다. 트리알킬망가네이트는 MnCl2및 오르가노리튬, 예를 들어 n-부틸리튬으로부터 그 자리에서 제조될 수 있다. (R4)3MnMgBr는 그리그나드시약 R4MgX 및 MnCl2으로부터 제조될 수 있다. 화학식 VIII의 출발 5-브로모 화합물은 US 4136193에 개시된 것처럼 수득될 수 있다.
방법 a)에서, 출발물질인 화학식 IX의 예들은 에틸클로로포르메이트, 페닐클로로포르메이트, 벤질 클로로포르메이트, 비닐 클로로포르메이트, 이소부틸 클로로프로메이트, 에틸 클로로티오포르메이트, 메틸 시아노포르메이트, 카르보닐디이미다졸 및 디에틸 카르보네이트이다. 출발물질인 화학식 IX은 상업적으로 이용가능하거나 문헌 방법에 따라 제조될 수 있다.
방법 b)에서, 니켈 기재 촉매는 Ni(PPh3)3및 (σ-아릴)-Ni(PPh3)2Cl 같이 촉매로서 작용할 수 있는 착물을 함유하는 임의의 적당한 Ni(0) 또는 Ni(II)일수 있고, 팔라듐 기재 촉매는 Pd(PPh3)4, Pd2(dba)3및 Pd(PPh)2Cl2같은 촉매를 함유하는 임의의 적당한 Pd(0) 또는 Pd(II)일 수 있다. 산화제는 루테늄 촉매의 존재하에서 퍼옥사이드 같은 임의의 적당한 시약일 수 있다. B가 트리플레이트기인 출발물질는 WO 0,013,648 에 개시된 것과 같이 수득될 수 있다. 화학식 VIII의 화합물과 커플링된 비닐 또는 아세틸렌 기의 예들은 메틸 아크릴레이트, 1-브로모부트-1-엔, 프로핀, 트리메틸(프로프-1-에닐)스타난, E-1-헥세닐보로닉 산 및 프로프-1-에닐 트리플루오로메틸술포네이트이다.
화학식 I 의 화합물은 유리 염기 또는 약학적으로 허용가능한 산 부가염으로 사용될 수 있다. 산 부가염으로서, 유기 또는 무기 산을 갖는 형성된 상기 염들이 사용될 수 있다. 상기 유기 염의 예들은 말레산, 푸마르산, 벤조산, 아스코브산, 숙신산, 옥살산, 비스메틸렌살리실산, 메탄술폰산, 에탄디술폰산, 아세트산, 프로피온산, 타르타르산, 살리실산, 시트르산, 글루콘산, 젓산, 말산, 만델산, 신남산, 시트라콘산, 아스파르산, 스테아르산, 팔믹산, 이타콘산, 글리콜산, p-아미노벤조산, 글루탐산, 벤젠 술폰산 및 테오필린 아세트산을 가지는 염뿐만 아니라 8-할로테오필린, 예를 들어 8-브로모테오필린이다. 상기 무기 염의 예들은 염산, 브롬산, 황산, 술팜산, 인산 및 질산을 갖는 염이다.
화합물의 산부가염은 공지된 기술에 따라 제조될 수 있다. 염기는 아세톤 또는 에탄올 같이 물과 섞일 수 있는 용매중 계산된 양의 산과 반응하고, 그 후 농축 및 냉각으로 염을 분리하거나 디에틸에테르, 에틸아세테이트 또는 디클로로메탄과 같은 물과 섞일 수 없는 용매중 과량의 산과 반응시키고 동시에 염을 분리한다.
본 발명의 약학적 조성물은 임의의 적당한 방법 및 임의의 적당한 형태(예를 들어 정제, 캡슐, 분말 또는 시럽의 형태로 경구투여 또는 주사용 일반적인 살균 용액의 형태로 비경구 투여)로 투여될 수 있다.
본 발명의 약학적 제제는 당업계에 통상적인 방법으로 제조될 수 있다. 예를 들어, 정제는 활성 성분을 통상적인 보조제 및/또는 희석액과 혼합하고, 그 후 혼합물을 통상적인 정제 머신으로 압축하여 제조될 수 있다. 보조제 또는 희석액의 예들은 옥수수 전분, 감자 전분, 활석, 마그네슘 스테아레이트, 젤라틴, 락토오스, 검 등을 함유한다. 임의의 다른 보조제 또는 추가적 색소, 아로마, 방부제 등이 활성성분과 호환가능한 경우 사용될 수 있다.
주사용 용액은 활성성분 및 가능한 부가물을 주사용 용액, 바람직하게는 살균수의 일부에 용해시키고, 목적 부피로 용액을 조절하고, 용액을 살균하고 적당한 앰플 또는 바이알에 충전시켜 제조될 수 있다. 통상적으로 탄성제, 방부제, 항산화제 등과 같은 임의의 적당한 부가물이 추가될 수 있다.
본 발명은 하기 실시예로 더욱 상세히 설명되나, 이로 인하여 본 발명의 범위가 제한되어 해석되는 것은 아니다.
실시예 1
5-카르복시-1-(4-플루오로페닐)-1-(3-디메틸아미노프로필)-1.3-디히드로-이소벤조푸란
방법 a) - Mg.
건조 THF(90ml) 중 1-(4-플루오로페닐)-1-(3-디메틸아미노프로필)-1,3-디히드로-이소벤조푸란-5-일 마그네슘 브로마이드 용액(5-브로모-1-(4-플루오로페닐)-1-(3-디메틸아미노프로필)-1,3-디히드로-이소벤조푸란(9g, 0.024 몰) 및 마그네슘(0.73g, 0.03 몰)로부터 통상적인 방법으로 제조)을 건조 고체 CO2(50 g)에첨가하였다. 첨가후, 혼합물을 실온에서 16 시간동안 방치하였다.
휘발성 물질을 진공하에서 제거하고, 잔류물을 물(100ml)로 포획하였다. pH를 HCl(4N 수용액)을 첨가하여 5.5 로 조절하였다. 수상을 톨루엔(100ml)으로 추출하였다. 톨루엔을 진공하에서 제거하고, 표제화합물을 오일상으로 수득하였다. 수율: 6 그램
방법 b) -n-BuLi
tert-부틸 메틸 에테르(150 ml) 중 5-브로모-1-(4-플루오로페닐)-1-(3-디메틸아미노프로필)-1,3-디히드로-이소벤조푸란(9g, 0.024 몰) 용액에 n-BuLi(헥산 중 1.6 M, 40 ml)를 -78 ℃ 내지 -65 ℃에서 첨가하였다. 용액의 온도는 2 시간 동안 -30 ℃까지 승온하였다. 반응 혼합물을 건조 고체 CO2(50 g)에 첨가하였다. 첨가후, 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 방치하였다. 휘발성 물질을 진공하에서 제거하고, 잔류물을 물(100ml)로 포획하였다. pH를 HCl(4N 수용액)을 첨가하여 5.5 로 조절하였다. 수상을 톨루엔(100ml)으로 추출하였다. 톨루엔을 진공하에서 제거하고, 표제화합물을 오일상으로 수득하였다. 수율: 7.5 그램
방법 a) -트리알킬마그네사이트
n-BuLi(20mL, 헥산중 1.6 M)을 0 ℃ 에서 THF (25ml) 중 이소프로필마그네슘 클로라이드 용액(8.0 ml, 디에틸에테르 중 2 M)에 첨가하였다. 결과혼합물을 0 ℃ 에서 1 시간 동안 교반하고, 그 후 -78 ℃로 냉각하고, THF (25ml) 중 5-브로모-1-(4-플루오로페닐)-1-(3-디메틸아미노프로필)-1,3-디히드로-이소벤조푸란(5.0g, 13 mmol) 용액을 첨가하였다. 혼합물을 1 시간 동안 -10 ℃까지 승온하고, 다시 -78℃ 까지 냉각하고 CO2(5.7 g, 130 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 승온시키고 증발시켰다. 1 M NH3으로 유출하는 잔류물의 이온교환 크로마토그래피(Dowex-50, 산 형)으로 산물을 진한 오일로 수득한다.
실시예 2
5-시아노-1-(4-플루오로페닐)-1-(3-디메틸아미노프로필)-1,3-디히드로-이소벤조푸란(시탈로프람, 유리 염기)
5-카르복시-1-(4-플루오로페닐)-1-(3-디메틸아미노프로필)-1,3-디히드로-이소벤조푸란(5 g, 0.015 mole) 및 술파미드(1.65 g, 0.017 mole)을 술포란(15ml)에 용해시켰다. 티오닐클로라이드(2.25 g, 0.019 몰)을 실온에서 첨가하고, 반응 혼합물의 온도를 2 시간동안 130 ℃ 까지 승온하였다. 반응 혼합물을 75 ℃ 까지 냉각하고 물(25 ml)를 첨가하였다. 온도를 15 분 동안 75 ℃로 유지하고, 그후 반응 혼합물을 실온으로 냉각하였다. pH를 수산화 암모늄으로 9로 조절하고, n-헵탄(75 ml)를 첨가하였다. 온도를 70 ℃ 까지 승온하고, 고온의 n-헵탄층을 냉각중 결정화된 표제 화합물로부터 분리하였다. 수율: 3.77 그램, 순도: (HPLC 피크 지역) > 97 %.
본 발명은 편리한 출발 물질을 사용하는 신규하고 유리하며 안전한 시탈로프람의 제조방법을 제공한다.

Claims (14)

  1. 화학식 VIII의 화합물을 화학식 IV의 화합물로 전환하고, 화학식 IV의 화합물을 시탈로프람으로 전환하는 것을 포함하는 화학식 I의 시탈로프람의 제조 방법:
    [화학식 I]
    [화학식 VIII]
    (식중, Z 는 할로겐임),
    [화학식 IV]
  2. 제 1 항에 있어서, 하기를 특징으로 하는 방법:
    i) 화학식 IV의 화합물을 탈수제 및 R이 하기 의미를 갖는 식 H2N-SO2-R의 술폰아미드와 반응시킴;
    a) 임의적으로 치환된 NH2또는 C1-6알킬옥시,
    b) 아릴옥시 또는 임의로 할로겐, C1-4-알킬, 시아노, 히드록시, C1-4-알콕시, 트리플루오로메틸, 니트로, 아미노, C1-4-알킬아미노 또는 디-C1-4-알킬아미노로 임의 치환된 헤테로아릴옥시,
    c) 아릴 또는 임의로 할로겐, C1-4-알킬, 시아노, 히드록시, C1-4-알콕시, 트리플루오로메틸, 니트로, 아미노, C1-4-알킬아미노 또는 디-C1-4-알킬아미노로 임의 치환된 헤테로아릴;
    또는,
    ii) 화학식 IV의 화합물을 대응하는 화학식 V 의 아미드로 전환하고, 화학식 V 아미드를 탈수제와 반응시켜 염기 또는 약학적으로 허용가능한 그 염으로서 시탈로프람을 수득함:
    [화학식 V]
    (식중, R1및 R2는 각각 수소, C1-6알킬, 아릴 및 헤테로아릴을 포함하는 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환된 C1-6-알킬, 히드록시, C1-6-알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아릴-C1-6-알콕시, 또는 치환기가 각각 C1-6-알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 아릴-C1-6-알킬인 삼치환 실릴임).
  3. 제 2 항에 있어서, 화학식 IV의 화합물을 SOCl2및 술파미드와 반응시키는 것을 특징으로하는 방법.
  4. 제 3 항에 있어서, 반응이 술포란 중에서 수행되는 것을 특징으로하는 방법.
  5. 제 2 항에 있어서, 화학식 IV 의 화합물을 POCl3및 tert-부틸아민과 반응시키는 것을 특징으로 하는 방법.
  6. 제 1 항에 있어서, 화학식 IV 의 화합물을 하기의 방법으로 수득하는 것을 특징으로 하는 방법:
    i) 화학식 VIII의 화합물을 Mg 또는 오르가노리튬 화합물, 예를들어, n-BuLi, 또는 Mg 및/또는 Mn 및/또는 Li 및 알킬 또는 아릴 기로 구성되는 유기 금속 착물과 반응시켜 첫번째 중간체를 수득하고,
    [화학식 VIII]
    (식중, Z는 할로겐임)
    ii) 그 후 첫번째 중간체를 CO2, CS2또는 화학식 IX의 화합물과의 반응시켜 두번째 중간체를 수득하고,
    [화학식 IX]
    (식 중, A 및 X 는 각각 할라이드, CN, OR5또는 SR6에서 선택되는데, 여기서R5및 R6는 각각 C1-6알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 벤질에서 선택되는데, 여기서 이들 C1-6알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 벤질기는 각각 할로겐, C1-4알킬, 시아노, 히드록시, C1-4알콕시, 트리플루오로메틸, 니트로, 아미노, C1-4알킬아미노 또는 디-C1-4알킬아미노, NR7R8로 치환 또는 비치환되며, 여기서 R7및 R8은 각각 수소, C1-6알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 벤질에서 선택되고, 이들 C1-6알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 벤질기는 각각 할로겐, C1-4알킬, 시아노, 히드록시, C1-4알콕시, 트리플루오로메틸, 니트로, 아미노, C1-4알킬아미노 또는 디-C1-4알킬아미노로 치환 또는 비치환되며; Y 는 O, S 또는 NR9이며, 여기서 R9는 수소, C1-6알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 벤질이고, 이들 C1-6알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 벤질기는 각각 할로겐, C1-4알킬, 시아노, 히드록시, C1-4알콕시, 트리플루오로메틸, 니트로, 아미노, C1-4알킬아미노 또는 디-C1-4알킬아미노로 치환 또는 비치환됨)
    iii) 그 후, 상기 두번째 중간체를 물, 수산화나트륨 같은 히드록사이드 또는 산 수용액과 반응시킴.
  7. 제 1 항에 있어서, 니켈 또는 팔라듐 기재 촉매같은 금속 촉매의 존재하에서 화학식 VIII의 화합물을 임의적으로 치환된 비닐 또는 아세틸렌 기와 커플링하고, 비닐 또는 아세틸렌기를 카르복시기로 산화반응하여 화학식 IV의 화합물을 수득하는 것을 특징으로 하는 방법:
    [화학식 VIII]
    (식중, Z 는 Br 또는 I임).
  8. 화학식 VIII의 화합물을 화학식 IV의 화합물로 전환하는 것을 포함하는 화학식 IV의 제조방법:
    [화학식 IV]
    [화학식 VIII]
    (식중, Z 는 할로겐).
  9. 제 8 항에 있어서, 화학식 IV의 화합물을 하기로 수득하는 것을 특징으로 하는 방법:
    i) 화학식 VIII의 화합물과 Mg 또는 오르가노리튬 화합물, 예를들어, n-BuLi, 또는 Mg 및/또는 Mn 및/또는 Li 및 알킬 또는 아릴 기로 구성되는 유기 금속 착물과의 반응시켜 첫번째 중간체를 수득하고,
    [화학식 VIII]
    (식중, Z는 할로겐임)
    ii) 그 후 첫번째 중간체를 CO2, CS2또는 화학식 IX의 화합물과의 반응시켜 두번째 중간체를 수득하고,
    [화학식 IX]
    (식 중, A 및 X 는 각각 할라이드, CN, OR5또는 SR6에서 선택되는데,여기서R5및 R6는 각각 C1-6알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 벤질에서 선택되는데, 여기서 이들 C1-6알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 벤질기는 각각 할로겐, C1-4알킬, 시아노, 히드록시, C1-4알콕시, 트리플루오로메틸, 니트로, 아미노, C1-4알킬아미노 또는 디-C1-4알킬아미노, NR7R8로 치환 또는 비치환되며, 여기서 R7및 R8은 각각 수소, C1-6알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 벤질에서 선택되고, 이들 C1-6알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 벤질기는 각각 할로겐, C1-4알킬, 시아노, 히드록시, C1-4알콕시, 트리플루오로메틸, 니트로, 아미노, C1-4알킬아미노 또는 디-C1-4알킬아미노로 치환 또는 비치환되며; Y 는 O, S 또는 NR9이며, 여기서 R9는 수소, C1-6알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 벤질이고, 이들 C1-6알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 벤질기는 각각 할로겐, C1-4알킬, 시아노, 히드록시, C1-4알콕시, 트리플루오로메틸, 니트로, 아미노, C1-4알킬아미노 또는 디-C1-4알킬아미노로 치환 또는 비치환됨)
    iii) 그 후, 상기 두번째 중간체를 물, 수산화나트륨 같은 히드록사이드 또는 산 수용액과 반응시킴.
  10. 제 8 항에 있어서, 니켈 또는 팔라듐 기재 촉매같은 금속 촉매의 존재하에서 화학식 VIII의 화합물을 임의적으로 치환된 비닐 또는 아세틸렌 기와 커플링하고, 비닐 또는 아세틸렌기를 카르복시기로 산화반응하여 화학식 IV의 화합물을 수득하는 것을 특징으로 하는 방법:
    [화학식 VIII]
    (식중, Z 는 Br 또는 I임).
  11. 화학식 VIII의 화합물을 화학식 VII 의 화합물으로 전환시키는 것을 포함하는 화학식 VII 화합물의 제조방법:
    [화학식 VII]
    (식중, X 는 할라이드, CN, OR5또는 SR6에서 선택되는데, 여기서R5및 R6는 각각 C1-6알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 벤질에서 선택되는데, 여기서 이들 C1-6알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 벤질기는 각각 할로겐, C1-4알킬, 시아노, 히드록시,C1-4알콕시, 트리플루오로메틸, 니트로, 아미노, C1-4알킬아미노 또는 디-C1-4알킬아미노, NR7R8로 치환 또는 비치환되며, 여기서 R7및 R8은 각각 수소, C1-6알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 벤질에서 선택되고, 이들 C1-6알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 벤질기는 각각 할로겐, C1-4알킬, 시아노, 히드록시, C1-4알콕시, 트리플루오로메틸, 니트로, 아미노, C1-4알킬아미노 또는 디-C1-4알킬아미노로 치환 또는 비치환되며;
    Y 는 O, S 또는 NR9이며, 여기서 R9는 수소, C1-6알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 벤질이고, 이들 C1-6알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 벤질기는 각각 할로겐, C1-4알킬, 시아노, 히드록시, C1-4알콕시, 트리플루오로메틸, 니트로, 아미노, C1-4알킬아미노 또는 디-C1-4알킬아미노로 치환 또는 비치환됨)
    [화학식 VIII]
    (식중, Z 는 할로겐임).
  12. 제 11 항에 있어서, 화학식 VII의 화합물을 하기로 수득하는 것을 특징으로하는 방법:
    i) 화학식 VIII의 화합물을 Mg 또는 오르가노리튬 화합물, 예를들어, n-BuLi, 또는 Mg 및/또는 Mn 및/또는 Li 및 알킬 또는 아릴 기로 구성되는 유기 금속 착물과 반응시켜 첫번째 중간체를 수득하고,
    [화학식 VIII]
    (식중, Z는 할로겐임)
    ii) 그 후 첫번째 중간체를 CO2, CS2또는 화학식 IX의 화합물과의 반응시켜 화학식 VII를 수득함
    [화학식 IX]
    (식 중, A 및 X 는 각각 할라이드, CN, OR5또는 SR6에서 선택되는데, 여기서R5및 R6는 각각 C1-6알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 벤질에서 선택되는데, 여기서 이들 C1-6알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 벤질기는 각각 할로겐, C1-4알킬, 시아노, 히드록시, C1-4알콕시, 트리플루오로메틸, 니트로, 아미노, C1-4알킬아미노 또는 디-C1-4알킬아미노, NR7R8로 치환 또는 비치환되며, 여기서 R7및 R8은 각각 수소, C1-6알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 벤질에서 선택되고, 이들 C1-6알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 벤질기는 각각 할로겐, C1-4알킬, 시아노, 히드록시, C1-4알콕시, 트리플루오로메틸, 니트로, 아미노, C1-4알킬아미노 또는 디-C1-4알킬아미노로 치환 또는 비치환되며; Y 는 O, S 또는 NR9이며, 여기서 R9는 수소, C1-6알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 벤질이고, 이들 C1-6알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 벤질기는 각각 할로겐, C1-4알킬, 시아노, 히드록시, C1-4알콕시, 트리플루오로메틸, 니트로, 아미노, C1-4알킬아미노 또는 디-C1-4알킬아미노로 치환 또는 비치환됨).
  13. 제 1 항 내지 제 7 항중 어느 한 항의 방법에 따라 제조된 염기 또는 임의의 편리한 염으로서의 시탈로프람.
  14. 제 10 항의 염기 또는 임의의 편리한 염으로서 시탈로프람을 함유하는 약학적 조성물.
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