CZ20012959A3 - Způsob výroby citalopramu - Google Patents

Způsob výroby citalopramu Download PDF

Info

Publication number
CZ20012959A3
CZ20012959A3 CZ20012959A CZ20012959A CZ20012959A3 CZ 20012959 A3 CZ20012959 A3 CZ 20012959A3 CZ 20012959 A CZ20012959 A CZ 20012959A CZ 20012959 A CZ20012959 A CZ 20012959A CZ 20012959 A3 CZ20012959 A3 CZ 20012959A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
compound
formula
alkyl
aryl
halogen
Prior art date
Application number
CZ20012959A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ295863B6 (cs
Inventor
Hans Petersen
Haleh Ahmadian
Original Assignee
H. Lundbeck A/S
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by H. Lundbeck A/S filed Critical H. Lundbeck A/S
Publication of CZ20012959A3 publication Critical patent/CZ20012959A3/cs
Publication of CZ295863B6 publication Critical patent/CZ295863B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/87—Benzo [c] furans; Hydrogenated benzo [c] furans
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/34—Tobacco-abuse

Description

Způsob výroby citalopramu
Oblast techniky
Vynález se týká způsobu výroby známé antidepresivní látky citalopramu, chemicky jde o 1-[3-(dimethylamino) propyl] -1- (4-fluorfenyl) -1,3-dihydro-5-isobenzofurankarbonitril.
Dosavadní stav techniky
Citalopram, který se již řadu let běžně dodává, je možno vyjádřit vzorcem I
(I)
Jde o selektivní, centrálně působící inhibitor zpětného přijmu serotoninu, ~o znamená 5-hydroxytryptaminu nebo 5-H7 s antidepresivnim účinkem. Antidepresivní účinnost uvedené látky byla popsána v řadě publikací, například J. Hytzel ?rcc. NeuroPsychopharmacol. and Biol. Psychiat. 1982, 6, 277-295 a A. Graven Acta Psychiatr. Scand. 1987, 75, 478-486. Bylo prokázáno, že uvedená látka je vhodná také pro léčení demence a cerebrovaskulárních poruch, tyto účinky byly popsány v EP-A 474580.
I
Citalopram byl poprvé popsán v DE 2657013, který odpovídá US 4136193. Tyto dokumenty popisuji způsob výroby citalopramu pomocí jednoho z možných postupů a navrhují další postup, který je rovněž možno použít pro výrobu citalopramu.
Podle popsaného postupu je odpovídající l-(4-fluorfenyl)-1,3-dihydro-5-isobenzofurankarbonitril nechá reagovat s 3-(N,N-dimethylaminoJpropylchloridem v přítomnosti methylsulfinylmethidu jako kondenzačního činidla. Výchozí látka se připraví z odpovídajícího 5-bromderivátu reakci s kyanidem měďným.
Podle uvedeného postupu, který je pouze obecně popsán, je možno citalopram připravit uzávěrem kruhu ve sloučenině vzorce II
v přítomnosti dehydratačniho činidla s následnou náhradou 5-bromované skupiny kyanidem měďným. Výchozí látka vzorce II se získává z 5-bromftalidu dvěma po sobě následujícími Grignardovými reakcemi, a to s 4-fluorfenvlmagnesiumchloridem a s N,N-dimethylaminopropylmagnesiumchloridem.
Nový a překvapující postup spolu s příslušným meziproduktem pro výrobu citalopramu byl popsán v US 4650884. Postupuje se tak, že se v meziproduktu vzorce III
uzavře kruh dehydratační reakci působením koncentrované kyseliny sirové za vzniku citalopramu. Meziprodukt vzorce III se připravuje z 5-kyanoftalidu dvěma po sobě následujícími Grignardovým! reakcemi, a to s
4-f luorfenylmacnesiumchloridem a s N,N-dimethylaminopropyImagnesiumchlor idem.
Další možné postupy byly popsány v mezinárodních patentových přihláškách WO 99019511, WO 98019512 a WO 98019513. Mezinárodní přihlášky WO 98019512 a WO 98019513 se týkají postupů, při nichž se 5-amino-, Ξ-alkoxykarbonyl- nebo 5-(sek. aminokarbony1) ftalid podrobí dvěma po sobě následujícím Grignardovým reakcím, uzávěru kruhu a transformaci výsledného
1,3-dihydroisobenzofuranového derivátu na odpovídající 5-kyanosloučeninu, to znamená citalopram.
Mezinárodní patentová přihláška WO 98019511 popisuje způsob výroby citalopramu, při němž se v (4-substituovaném) -2-hydroxymethylfenyl-(4-fluorfenyl) methanolu uzavře kruh a výsledný 5-substitucvaný 1-(4-fluorfenvl)-1, 3-dihydroisobenzofuran se převede na odpovídající 5kyanoderivát, který se alkyluje působením (3-dimethylamino) propylhalogenidu za vzniku citalopramu.
• · «
Mimo to jsou další postupy pro přípravu jednotlivých enanciomerů citalopramu popsány v US 4943590, z tohoto dokumentu také vyplývá, že uzávěr kruhu v meziproduktu vzorce III je možno uskutečnit přes labilní ester působením baze.
Nyní bylo neočekávaně zjištěno, že citalopram je možno vyrobit také novým příznivým a bezpečným postupem při použití vhodných výchozích látek.
Podstata vynálezu
Podstatu vynálezu tvoří způsob výroby citalopramu
vzorce I N(X 0 1
„ N
V F íp
postup spočívá v tom, že se uskuteční přeměna sloučeniny vzorce VIII kde Z znamená
(vm) na sloučeninu vzor
HOOC
o (iv) s následnou přeměnou sloučeniny vzorce IV na citalopram.
Vynález se zvláště týká postupu, který spočívá v tom, že se
i) sloučenina vzorce IV nechá reagovat s dehydratačním činidlem a sulfonamidem obecného vzorce H2N-SO2-R, kde R znamená
a) případně substituovanou skupinu NH2 nebo Cl-C6alkyloxyskupinu,
b) aryloxyskupinu nebo heteroaryloxyskupinu, popř. substituovanou atomem halogenu, Cl-C4alkylovou skupinou, kyanoskupinou, hydroxyskupinou, Cl-C4alkoxyskupinou, trifluormethylovou skupinou, nitroskupinou, aminoskupinou, Cl-C4alkylaminoskupinou nebo Cl-C4dialkylaminoskupinou, nebo
c) aryl nebo heteroaryl, popřípadě substituovaný atomem halogenu, Cl-C4alkylovou skupinou, kyanoskupinou, hydroxyskupinou, Cl-C4alkoxyskupinou, trifluormethylovou skupinou, nitroskupinou, aminoskupinou,
Cl-C4alkylaminoskupinou nebo Cl-C4dialkylaminoskupinou, nebo se ii) převede sloučenina vzorce IV na odpovídající amid vzorce V
kde
R1 a R2 nezávisle znamenají atom vodíku, Cl-C6alkyl, popřípadě substituovaný jedním nebo větším počtem substituentů ze skupiny aryl, heteroaryl, hydroxyskupina, Cl-C6alkoxyskupina, aryloxyskupina, heteroaryloxyskupina, aryl-Cl-C6alkoxyskupina nebo trisubstituovaný silyl, v němž substituenty jsou nezávisle Cl-C6alkyl, aryl, heteroaryl nebo aryl-Cl-C6alkyl, načež se amid vzorce V nechá reagovat s dehydratačnim činidlem, čímž se získá citalopram ve volné formě nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
Přeměnu 5-karboxyderivátu vzorce IV na amid vzorce V je možno uskutečnit přes aktivovaný derivát kyseliny vzorce VI
kde R3 znamená atom halogenu, Cl-C6alkoxyskupinu, aryloxyskupinu, heteroaryloxvskupinu, aryl-Cl-C6alkoxyskupinu, heteroaryl-Cl-C6alkoxyskupinu, zbytek alkylkarbonátu, arylkarbonátu, alkylkarbamátu, arylkarbamátu, alkylthiokarbonátu, arylthiokarbonátu, alkyltniokarbamátu, arylthickarbamátu, alkylacyloxyskupinu, arylacyloxyskupinu, heteroarylacyloxyskupinu, substituovaný nebo nesubstituovaný aryl nebo substituovaný nebo nesubstituovaný heteroaryl.
Vynález se rovněž týká způsobu výroby meziproduktu vzorce IV, který spočívá v tom, že se uskuteční přeměna r
sloučeniny vzorce VIII, v němž Z znamená atom halogenu na sloučeninu vzorce IV.
Vynález se rovněž týká způsobu výroby meziproduktu obecného vzorce VII
kde
X znamená zbytek halogenidu, skupinu CN, OR5 nebo SR5, kde R5 a R6 se nezávisle voli ze skupiny Cl-C6alkyl, aryl, heteroaryl nebo benzyl, přičemž každá z těchto skupin je nesubstituované nebo je substituována substituenty ze skupiny atom halogenu, Cl-C4alkyl, kyanoskupina, hydroxyskupina, Cl-C4alkoxyskupina, trifluormethyl, nitroskupina, aminoskupina, Cl-C4alkylaminoskupina nebo di-Cl-C4alkylaminoskupina, nebo znamená X skupinu NR7R8, kde R7 a R8 se nezávisle voli ze skupiny atom vodíku, Cl-C6alkyl, aryl, heteroaryl nebo benzyl, přičemž každá z těchto skupin je nesubstituované nebo je substituována substituenty ze skupiny atom halogenu, Cl-C.4alkyl, kyanoskupina, hydroxyskupina, Cl-C4alkoxyskupina, trifluormethyl, nitroskupina, aminoskupina, Cl-C4alkylaminoskupina nebo di-Cl-C4alkylaminoskupina,
Y znamená 0, S nebo NR9, kde R9 znamená atom vodíku,
Cl-C6alkyl, aryl, heteroaryl nebo benzyl, přičemž každá z těchto skupin je nesubstituované nebo je substituována • · • · · • · substituenty ze skupiny atom halogenu, Cl-C4alkyl, kyanoskupina, hydroxyskupina, Cl-C4alkoxyskupina, trifluormethyl, nitroskupina, aminoskupina, Cl-C4alkylaminoskupina nebo di-Cl-C4alkylaminoskupina, postup spočívá v tom, že se uskuteční přeměna sloučeniny obecného vzorce VIII
kde Z znamená atom halogenu, na sloučeninu vzorce VII.
Součást podstaty vynálezu tvoří také farmaceutický prostředek s antidepresivním účinkem, který jako svou účinnou složku obsahuje citalopram ve volné formě nebo ve formě vhodné soli, vyrobený způsobem podle vynálezu.
V průběhu přihlášky a patentových nároků se pod pojmem „dehydratační činidlo rozumí jakékoliv vhodné dehydratační činidlo, přičemž každý odborník snadno zvolí optimální látku. Jako příklady vhodných dehydratačních činidel je možno uvést SOC12, POCÍ3, PC15, SOBr2, POBr3, PBr5, SOI2, POI3, PI5, P4O10, oxalylchlorid, karbonyldiimidazol a Vilsmeierovo reakční činidlo. S výhodou se užívá činidlo s obsahem chloru, zvláště SOC12 nebo POC13. Vilsmeierova reakční činidla jsou látky, vznikající smísením N, N-dímethylformamidu DMF a • · dehydratačního činidla, jako příklad je možno uvést DMF/SOClz a DMF/POCI3.
V průběhu přihlášky vynálezu a patentových nároků znamená Cl-C6alkyl alkylovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem, obsahujícím 1 až 6 atomů uhlíku včetně, může tedy jít o methy, ethyl, 1-propyl, 2-propyl, 1-butyl, 2-butyl, 2-methyl-2-propyl, 2,2, -dimethyl-1-ethyl a 2-methyl-l-propyl. Podobně Cl-C4alkyl znamená skupinu, která obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku včetně a obdobným způsobem jsou definovány také Cl-C6alkoxyskupina, Cl-C4alkoxyskupina a Cl-C4alkylamin.
Atomem halogenu může být atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu.
Při provádění způsobu i) podle vynálezu spočívá jeden z požných mechanismů reakce v tom, že 5-karboxysloučenina vzorce IV reaguje s dehydratačním činidlem za vzniku odpovídajícího aktivovaného derivátu, který pak reaguje se sulfonamidem obecného vzorce H2N—S02—R, čímž vzniká citalopram. V průběhu této druhé reakce může být zapotřebí použít katalytické množství kyseliny.
Sulfonamidem obecného vzorce H2N-SO2-R, použitým při provádění způsobu podle vynálezu je s výhodou sulfamid vzorce NH2-SO2-NH2.
Případně substituovaným aminem, použitým při provádění způsobu podle vynálezu, je s výhodou terč.butylamin.
• ·
Reakce s dehydratačními činidly se mohou při provádění způsobu podle vynálezu uskutečnit bez rozpouštědla nebo ve vhodném rozpouštědle, například v sulfolanu nebo v acetonitrilu. V případě, že se při dehydratační reakci ii) užije rozpouštědlo, může být zapotřebí použít katalytické množství
N,N-dimethylformamidu.
Ve výhodném provedení vynálezu se způsob výroby cítalopramu a/nebo sloučenin vzorce IV nebo vzorce VII provádí tak, že se
a) nechá reagovat 5-halogenanalog obecného vzorce VIII
kde Z znamená atom halogenu, s Mg nebo organolithnou sloučeninou, například s n-butyllithiem, n-BuLi nebo s organokovovým komplexem, obsahujícím Mg a/nebo Mn a/nebo Li a alkylové nebo arylové skupiny a pak postupně s CO2, Cs2 nebo sloučeninou obecného vzorce IX,
kde
A a X nezávisle znamenají zbytek halogenidu, skupinu CN, OR3 nebo SR6, kde R5 a Rs se nezávisle volí ze skupiny * φ · • · * »
Cl-C6alkyl, aryl, heteroaryl nebo benzyl, přičemž každá z těchto skupin je nesubstituovaná nebo je substituována substituenty ze skupiny atom halogenu, Cl-C4alkyl, kyanoskupina, hydroxyskupina, Cl-C4alkoxyskupina, trifluormethyl, nitroskupina, aminoskupina, Cl-C4alkylaminoskupina nebo di-Cl-C4alkylaminoskupina, nebo znamená X skupinu NR7R8, kde R7 a R8 se nezávisle voli ze skupiny atom vodíku, Cl-C6alkyl, aryl, heteroaryl nebo benzyl, přičemž každá z těchto skupin je nesubstituovaná nebo je substituována substituenty ze skupiny atom halogenu, Cl-C4alkyl, kyanoskupina, hydroxyskupina, Cl-C4alkoxyskupina, trifluormethyl, nitroskupina, aminoskupina, Cl-C4alkylaminoskupina nebo di-Cl-C4alkylaminoskupina,
Y znamená O, S nebo NR9, kde R9 znamená atom vodíku, Cl-C6alkyl, aryl, heteroaryl nebo benzyl, přičemž každá z těchto skupin je nesubstituovaná nebo je substituována substituenty ze skupiny atom halogenu, Cl-C4alkyl, kyanoskupina, hydroxyskupina, Cl-C4alkoxyskupina, trifluormethyl, nirroskupina, aminoskupina, Cl-C4alkylaminoskupina nebo di-Cl-C4alkylaminoskupina, ze sloučeniny vzorce IV je citalopram možno připravit reakcí s vodou, hydroxidem, například hydroxidem sodným nebo působením vodného roztoku kyseliny,
b) sloučenina obecného vzorce VIII
NMe, • · · · kde Z znamená atom bromu nebo jodu, se nechá reagovat s případně substituovanou vinylovou nebo acetylenovou skupinou v přítomnosti katalyzátoru na bázi kovu, například niklu nebo paladia s následnou oxidací vinylové nebo acetylenové skupiny na karboxylovou skupinu za vzniku sloučeniny vzorce IV.
Jako příklad organokovových komplexů pro postup a) lze uvést trialkylhořečnaté sloučeniny obecného vzorce (R4)3MgLi nebo vzorce (R4)3MnLi a směsné komplexy hořčíku a manganu obecného vzorce (R4)3MnMgBr, kde R4 znamená Cl-C6alkylové skupiny nebo arylové skupiny, které mohou být stejné nebo odlišné. Trialkylhořečnaté sloučeniny mohou být připraveny in sítu z Grignardova reakčního činidla obecného vzorce R4MgX, kde X znamená atom halogenu, a organolithné sloučeniny, například butyllithia.
Trialkylmanganát může být vytvořen in šitu z chloridu manganatého a organolithné sloučeniny, například n-butyllithia. (R4)3MnMgBr je možno připravit z Grignardova reakčního činidla R4MgX a MnCl2. Výchozí 5-bromderivát vzorce VIII je možno připravit způsobem podle US 4136193.
Jako příklady výchozích látek vzorce IX při provádění postupu a) lze uvést ethylchlormravenčan, fenylchlormravenčan, benzylchlormravenčan, vinylchlormravenčan, isobutylchlormravenčan, ethylchlorthiolmravenčan, methylkyanomravenčan, karbonyldiimidazol a diethylkarbonát. Výchozí látky vzorce IX se běžně dodávají nebo je možno je připravit postupy, známými z literatury.
• 9 · t « • ·
Při prováděni postupu b) může být katalyzátorem na bázi niklu jakýkoliv vhodný komplex, obsahující Ni(0) nebo Ni(II) a působící jako katalyzátor, je možno použít například Ni(PPh3)3 a (σ-aryl)-Ni(PPh3) 2C1, z katalyzátorů na bázi paladia je možno užít jakýkoliv katalyzátor, obsahující Pd(0) nebo Pd(II), například Pd(PPh3)4, Pd2(dba)3 a Pd(PPh)2Cl2. Oxidačním činidlem může být jakékoliv vhodné činidlo, například peroxid v přítomnosti katalyzátoru na bázi ruthenia. Výchozí látku, v níž B znamená zbytek triflátu, je možno připravit způsobem podle WO 0013648. Příkladem vinylových nebo acetylenových skupin, vázaných na sloučeninu vzorce VIII mohou být methylakrylát, 1-brombut-l-en, propin, trimethyl(prop-1-enyl)cínan, kyselina E-l-hexenylboritá a prop-1-enyltrifluormethylsulfonát.
Sloučeninu vzorce I je možno použít ve volné formě nebo ve formě farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinou. Z adičních solí s kyselinami je možno použít soli s organickými nebo anorganickými kyselinami. Jako příklad organických solí lze uvést soli s kyselinou maleinovou, fumarovou, benzoovou, askorbovou, jantarovou, šťavelovou, bismethylensalicylovou, methansulfonovou, ethandisulfonovou, octovou, propionovou, vinnou, salicylovou, citrónovou, glukonovou, mléčnou, jablečnou, mandlovou, skořicovou, citrakonovou, asparagovou, stearovou, palmitovou, itakonovou, glykolovou, p-aminobenzoovou, glutamovou, benzensulfonovou a theofylinoctovou stejně jako soli s 8-halogentheofyliny, například s 8-bromtheofylinem. Jako příklad anorganických solí lze uvést soli s kyselinou chlorovodíkovou, • ·Ί bromovodíkovou, sírovou, sulfamovou, fosforečnou a dusičnou.
Adiční soli s kyselinami je možno připravit známými postupy. Postupuje se tak, že se volná látka nechá reagovat s vypočítaným množstvím kyseliny v rozpouštědle, mísitelném s vodou, například v acetonu nebo etanolu s následnou izolací soli zahuštěním roztoku a jeho zchlazením, nebo se volná látka nechá reagovat s přebytkem kyseliny v rozpouštědle, nemísitelném s vodou, jako diethyletheru, ethylacetátu, nebo dichlormethanu, čímž dojde k samovolnému vyloučení výsledné soli.
Farmaceutické prostředky podle vynálezu je možno podávat jakýmkoliv vhodným způsobem a v jakékoliv vhodné formě, například perorálně ve formě tablet, kapslí, prášků nebo sirupů nebo také parenterálně ve formě běžných sterilních injekčních roztoků.
Farmaceutické prostředky podle vynálezu je možno připravit běžnými postupy. Například tablety je možno připravit tak, že se účinná látka smísí s běžnými pomocnými látkami a/nebo ředidly a vzniklá směs se lisuje na běžném tabletovacím stroji. Jako příklady pomocných látek nebo ředidel je možno uvést kukuřičný škrob, bramborový škrob, mastek, stearan hořečnatý, želatinu, laktózu, různé gumy a podobné látky. Je však možno použít i další pomocné látky nebo přísady, jako jsou barviva, aromatické látky, konzervační prostředky a podobně za předpokladu, že tyto látky jsou kompatibilní s účinnou látkou.
• ···· • · ·· ·* ·♦ • « « v ·· • ‘ · *e · • * * · · · ·
Ί 5 - *·*·»···
-*- 'Z ·*· ··· a· ·· ·*· ···
Roztoky pro injekční podání je možno připravit tak, že se účinná složka rozpustí spolu s dalšími přísadami v určitém podílu rozpouštědla pro injekční podání, s výhodou ve sterilním bodě, roztok se doplní na požadovaný objem, sterilizuje se a plní do vhodných ampulí nebo lahviček. Je možno přidat jakoukoliv vhodnou přísadu, běžně užívanou pro tento účel, například látky pro úpravu osmotického tlaku, konzervační prostředky, antioxidační látky a podobně.
Vynález bude dále podrobněji popsán v souvislosti s příklady provedení, které však nemají sloužit k omezení rozsahu vynálezu.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
5-karboxy-l-(4-fluorfenyl)-1-(3-dimethylaminopropyl)-1,3-dihydroisobenzofuran
Postup a) - Mg ml roztoku 1-(4-fluorfenyl)-1-(3-dimethylaminopropyl) -1,3-dihydroisobenzofuran-5-ylmagnesiumbromidu v bezvodém THF, připraveného běžnými postupy z 9 g, 0,024 mol 5-brom-l-(4-fluorfenyl)-l-(3-dimethylaminopropyl)-1,3-dihydroisobenzofuranu a 0,73 g, 0,03 mol hořčíku se přidá k 5 g bezvodého pevného oxidu uhličitého. Po přidání se směs nechá stát 16 hodin při teplotě místnosti.
Těkavé látky se odstraní ve vakuu a odparek se smísí se 100 ml vody. Hodnota pH se upraví na 5,5 přidáním 4 N
4 • 4 vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové. Pak se vodná fáze extrahuje 100 ml toluenu.
Toluen se odpaří ve vakuu, čímž se získá výsledná látka ve formě oleje. Výtěžek je 6 g.
Postup a) - n-BuLi
K roztoku 9 g, 0,024 mol 5-brom-l-(4-fluorfenyl)-1-(3-dimethylaminopropyl)-1,3-dihydroisobenzofuranu ve 150 ml terč.butylmethyletheru se přidá 40 ml 1,6 M roztoku n-BuLi v hexanech při teplotě -78 až -65 °C. Teplota roztoku se nechá stoupnout v průběhu 2 hodin na -30 °C. Reakční směs se přidá k 50 g bezvodého pevného oxidu uhličitého. Po skončeném přidávání se směs nechá stát 16 hodin při teplotě místnosti. Těkavé materiály se odpaří ve vakuu a odparek se smísí se 100 ml vody. Hodnota pH se upraví na 5,5 přidáním 4 N vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové. Vodná fáze se extrahuje 100 ml toluenu. Toluen se odpaří ve vakuu, čímž se získá 7,5 g výsledného produktu ve formě oleje.
Postup a) - trialkylhořečnatý derivát ml, 1,6 M roztoku n-BuLi v hexanu se přidá k 8,0 ml, 2 M roztoku isopropylmagnesiumchloridu v diethyletheru ve 25 ml THF při teplotě 0 °C. Výsledná směs se míchá 1 hodinu při teplotě 0 °C, pak se zchladí na -78 °C a přidá se roztok 5,0 g, 13,0 mmol 5-brom-l-(4-fluorfenyl)-1-(3-dimethylaminopropyl)-1,3-dihydroisobenzofuranu ve 25 ml THF. Směs se nechá zteplat v průběhu 1 hodiny až na -10 °C a pak se znovu zchladí na -78 °C a přidá se 5,7 g, 130 mmol CO2. Pak se směs nechá zteplat na teplotu místnosti a odpaří se.
Odparek se chromatografuje na iontoměniči DowexR-50 v kyselé formě, jako eluční činidlo se užije 1 Μ NH3, čímž se získá výsledný produkt ve formě hustého oleje.
Příklad 2
5-kyano-l-(4-fluorfenyl)-1-(3-dimethylaminopropyl)-1,3-dihydroisobenzofuran (volný citalopram) g, 0,015 mol 5-karboxy-l-(4-fluorfenyl)-1-(3-dimethylaminopropyl)-1,3-dihydroisobenzofuranu a 1,65 g, 0,017 mol sulfamidu se rozpustí v 15 ml sulfolanu. Při teplotě místnosti se přidá 2,25 g, 0,019 mol thionylchloridu a teplota reakční směsi se na 2 hodiny zvýší na 130 °C. Pak se reakční směs nechá zchladnout na 75 °C a přidá se 25 ml vody. Teplota se udržuje ještě 15 minut na 75 °C a pak se reakční směs zchladí na teplotu místnosti. Hodnota pH se upraví na 9 přidáním hydroxidu amonného a pak se přidá ještě 75 ml n-heptanu. Teplota se zvýší na 70 °C, horká n-heptanová vrstva se oddělí a výsledný produkt při chladnutí z této vrstvy krystalizuje. Výtěžek je 3,77 g produktu, čistota je vyšší než 97 % (plocha pod křivkou HPLC).

Claims (13)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY vyznačující se tím, že se uskutečni přeměna sloučeniny obecného vzorce VIII na sloučeninu vzorce IV
    HOOC s následnou přeměnou sloučeniny vzorce IV na citalopram.
  2. 2. Způsob podle nároku 1, vyznačuj ící tím, že se s e
    i) sloučenina vzorce IV nechá reagovat s dehydratačním činidlem a sulfonamidem obecného vzorce H2N-SO2-R, kde R znamená
    a) případně substituovanou skupinu NH2 nebo
    Cl-C6alkyloxyskupinu,
    b) aryloxyskupinu nebo heteroaryloxyskupinu, popř. substituovanou atomem halogenu, Cl-C4alkylovou skupinou, kyanoskupinou, hydroxyskupinou, Cl-C4alkoxyskupinou, trifluormethylovou skupinou, nitroskupinou, aminoskupinou, Cl-C4alkylaminoskupinou nebo Cl-C4díalkylaminoskupinou, nebo
    c) aryl nebo heteroaryl, popřípadě substituovaný atomem halogenu, Cl-C4alkylovou skupinou, kyanoskupinou, hydroxyskupinou, Cl-C4alkoxyskupinou, trifluormethylovou skupinou, nitroskupinou, aminoskupinou,
    Cl-C4alkylaminoskupinou nebo Cl-C4dialkylaminoskupinou, nebo se ii) převede sloučenina vzorce IV na odpovídající amid vzorce V kde
    R1 a R2 nezávisle znamenají atom vodíku, Cl-C6alkyl, popřípadě substituovaný jedním nebo větším počtem substituentů ze skupiny aryl, heteroaryl, hydroxyskupina, Cl-C6alkoxyskupina, aryloxyskupina, heteroaryloxyskupina, aryl-Cl-C6alkoxyskupina nebo trisubstituovaný silyl, v němž substituenty jsou nezávisle Cl-C6alkyl, aryl, heteroaryl nebo aryl-Cl-C6alkyl, načež se amid vzorce V nechá reagovat s dehydratačním činidlem, čímž se získá citalopram ve volné formě nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
  3. 3. Způsob podle nároku 2, vyznačující se tím, že se sloučenina vzorce IV nechá reagovat s SOC12 a sulfamidem.
  4. 4. Způsob podle nároku 3, vyznačující se tím, že se reakce provádí v sulfolanu.
  5. 5. Způsob podle nároku 2, vyznačující se tím, že se sloučenina vzorce IV nechá reagovat s POCI3 a terč.butylaminem.
  6. 6. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se sloučenina vzorce IV připraví tak, že se i) nechá reagovat sloučenina vzorce VIII (Vlil) kde Z znamená atom halogenu, s Mg nebo organolithnou sloučeninou, například s n-butyllithiem, n-BuLi nebo s organokovovým komplexem, obsahujícím Mg a/nebo Mn a/nebo Li a alkylové nebo arylové skupiny za vzniku prvního meziproduktu, načež se ii) tento první meziprodukt nechá reagovat postupně s
    C02, Cs2 nebo sloučeninou obecného vzorce IX, kde
    A a X nezávisle znamenají zbytek halogenidu, skupinu CN, OR5 nebo SR6, kde R5 a R° se nezávisle volí ze skupiny Cl-C6alkyl, aryl, heteroaryl nebo benzyl, přičemž každá z těchto skupin je nesubstituovaná nebo je substituována substituenty ze skupiny atom halogenu, Cl-C4alkyl, kyanoskupina, hydroxyskupina, Cl-C4alkoxyskupina, trifluormethyl, nitroskupina, aminoskupina, Cl-C4alkylaminoskupina nebo di-Cl-C4alkylaminoskupina, nebo znamená X skupinu NR7R3, kde R7 a R8 se nezávisle volí ze skupiny atom vodíku, Cl-C6alkyl, aryl, heteroaryl nebo benzyl, přičemž každá z těchto skupin je nesubstituovaná nebo je subszituována substituenty ze skupiny atom halogenu, Cl-C4alkyl, kyanoskupina, hydroxyskupina, Cl-C4alkoxyskupina, trifluormethyl, nitroskupina, aminoskupina, Cl-C4alkylaminoskupina nebo di-Cl-C4alkylaminoskupina,
    Y znamená 0, S nebo NR9, kde R9 znamená atom vodíku, Cl-C6alkyl, aryl, heteroaryl nebo benzyl, přičemž každá z těchto skupin je nesubstituovaná nebo je substituována substituenty ze skupiny atom halogenu, Cl-C4alkyl, kyanoskupina, hydroxyskupina, Cl-C4alkoxyskupina, trifluormethyl, nitroskupina, aminoskupina, Cl-C4alkylaminoskupina nebo di-Cl-C4alkylaminoskupina, za vzniku druhého meziproduktu, • * • · iii) tento druhý meziprodukt se nechá reagovat s vodou, hydroxidem, například hydroxidem sodným nebo s vodným roztokem kyseliny.
  7. 7. Způsob podle nároku 1, v tím, že se užije sloučenina sloučeniny vzorce yznačujicí se
    IV, získaná vazbou vzorce (vra) kde Z znamená atom bromu nebe nebo acetylenovou s popřípadě substituovanou vinylovou skupinou v přítomnosti katalyzátoru na bázi kovu, jako niklu nebo paladia s následnou oxidací vinylové nebo acetylenové skupiny na karboxylovou skupinu za vzniku sloučeniny vzorce IV.
    Způsob výroby sloučeniny vzorce IV (IV) vyznačující se tím, že se uskuteční přeměna sloučeniny obecného vzorce VIII • · * ·
    NMe2
    F (™) kde Z znamená atom halogenu, na sloučeninu vzorce IV.
  8. 9. Způsob podle nároku 8,vyznačující se tím, že se sloučenina vzorce IV získá tak, že se
    i) nechá reagovat sloučenina vzorce VIII kde Z znamená atom halogenu, s Mg nebo organolithnou sloučeninou, například s n-butyllithiem, n-BuLi nebo s organokovovým komplexem, obsahujícím Mg a/nebo Mn a/nebo Li a alkylové nebo arylové skupiny za vzniku prvního meziproduktu, načež se ii) tento první meziprodukt nechá reagovat postupně s CO2, CS2 nebo sloučeninou obecného vzorce IX, • · · · · **· ··· · ··· « i kde
    A a X nezávisle znamenají zbytek halogenidu, skupinu CN, OR5 nebo SR5, kde R5 a R° se nezávisle volí ze skupiny Cl-C6alkyl, aryl, heteroaryl nebo benzyl, přičemž každá z těchto skupin je nesubstituovaná nebo je substituována substituenty ze skupiny atom halogenu, Cl-C4alkyl, kyanoskupina, hydroxyskupina, Cl-C4alkoxyskupina, trifluormethyl, nitroskupina, aminoskupina, Cl-C4alkylaminoskupina nebo di-Cl-C4alkylaminoskupina, nebo znamená X skupinu NR7R=, kde R; a R8 se nezávisle volí ze skupiny atom vodíku, Cl-C6alkyl, aryl, heteroaryl nebo benzyl, přičemž každá z těchto skupin je nesubstituovaná nebo je substituována substituenty ze skupiny atom halogenu, Cl-C4alkyl, kyanoskupina, hydroxyskupina, Cl-C4alkoxyskupina, trifluormethyl, nitroskupina, aminoskupina, Cl-C4alkylaminoskupina nebo di-Cl-C4alkylaminoskupina,
    Y znamená 0, S nebo NR9, kde R9 znamená atom vodíku, Cl-C6alkyl, aryl, heteroaryl nebo benzyl, přičemž každá z těchto skupin je nesubstituovaná nebo je substituována substituenty ze skupiny atom halogenu, Cl-C4alkyl, kyanoskupina, hydroxyskupina, Cl-C4alkoxyskupina, trifluormethyl, nitroskupina, aminoskupina, Cl-C4alkylaminoskupina nebo di-Cl-C4alkylaminoskupina, za vzniku druhého meziproduktu, iii) tento druhý meziprodukt se nechá reagovat s vodou, hydroxidem, například hydroxidem sodným nebo s vodným roztokem kyseliny.
  9. 10. Způsob podle nároku 8, vyznačující se tím, že se užije sloučenina vzorce IV, získaná vazbou sloučeniny vzorce VIII (vm) kde Z znamená atom, bromu nebo jodu s popřípadě substituovanou vinylovou nebo acetylenovou skupinou v přítomnosti katalyzátoru na bázi kovu, jako niklu nebo paladia s následnou oxidací vinylové nebo acetylenové skupiny na karboxylovou skupinu za vzniku sloučeniny vzorce IV.
  10. 11. Způsob výroby sloučeniny vzorce VII,
    X znamená zbytek halogenidu, skupinu CN, OR5 nebo SR0, kde R5 a R6 se nezávisle volí ze skupiny Cl-C6alkyl, aryl, heteroaryl nebo benzyl, přičemž každá z těchto skupin je nesubstituovaná nebo je substituována substituenty ze skupiny atom halogenu, Cl-C4alkyl, kyanoskupina, hydroxyskupina, Cl-C4alkoxyskupina, trifluormethyl, nitroskupina, aminoskupina, Cl-C4alkylaminoskupina nebo di-Cl-C4alkylaminoskupina, nebo znamená X skupinu NR7R8, kde R7 a R8 se nezávisle volí ze skupiny atom vodíku, Cl-C6alkyl, aryl, heteroaryl nebo benzyl, přičemž každá z těchto skupin je nesubstituovaná nebo je substituována substituenty ze skupiny atom halogenu, Cl-C4alkyl, kyanoskupina, hydroxyskupina, Cl-C4alkoxyskupina, trifluormethyl, nitroskupina, aminoskupina, Cl-C4alkylaminoskupina nebo di-Cl-C4alkylaminoskupina,
    Y znamená 0, S nebo NR9, kde R9 znamená atom vodíku, Cl-C6alkyl, aryl, heteroaryl nebo benzyl, přičemž každá z těchto skupin je nesubstituovaná nebo je substituována substituenty ze skupiny atom halogenu, Cl-C4alkyl, kyanoskupina, hydroxyskupina, Cl-C4alkoxys-kupina, trifluormethyl, nitroskupina, aminoskupina, Cl-C4alkylaminoskupina nebo di-Cl-C4alkylaminoskupina, vyznačující se tím, že se uskuteční přeměna sloučeniny obecného vzorce VIII kde Z znamená atom halogenu, na sloučeninu vzorce VII.
  11. 12. Způsob podle nároku 11, vyznačující se tím, že se sloučenina vzorce VII získá tak, že se i) nechá reagovat sloučenina vzorce VIII
    NMe2 (vni) kde Z znamená atom halogenu, s Mg nebo organolithnou sloučeninou, například s n-butyllithiem, n-BuLi nebo s organokovovým komplexem, obsahujícím Mg a/nebo Mn a/nebo Li a alkylové nebo arylové skupiny za vzniku prvního meziproduktu, načež se ii) tento první meziprodukt nechá reagovat postupně s CO2, Cs2 nebo sloučeninou obecného vzorce IX, kde
    A a X nezávisle znamenají zbytek halogenidu, skupinu CN, OR5 nebo SR6, kde R5 a Rs se nezávisle volí ze skupiny Cl-C6alkyl, aryl, heteroaryl nebo benzyl, přičemž každá z těchto skupin je nesubstituovaná nebo je substituována substituenty ze skupiny atom halogenu, Cl-C4alkyl, kyanoskupina, hydroxyskupina, Cl-C4alkoxyskupina, trifluormethyl, nitroskupina, aminoskupina, Cl-C4alkylaminoskupina nebo di-Cl-C4alkylaminoskupina, nebo znamená X skupinu NR7R8, kde R7 a R8 se nezávisle volí ze skupiny atom vodíku, Cl-C6alkyl, aryl, heteroaryl nebo benzyl, přičemž každá z těchto skupin je nesubstituovaná nebo je substituována substituenty ze skupiny atom halogenu, Cl-C4alkyl, kyanoskupina, hydroxyskupina, Cl-C4alkoxyskupina, trifluormethyl, nitroskupina, aminoskupina, Cl-C4alkylaminoskupina nebo di-Cl-C4alkylaminoskupina,
    Y znamená O, S nebo NR9, kde R9 znamená atom vodíku, Cl-C6alkyl, aryl, heteroaryl nebo benzyl, přičemž každá z těchto skupin je nesubstituovaná nebo je substituována substituenty ze skupiny atom halogenu, Cl-C4alkyl, kyanoskupina, hydroxyskupina, Cl-C4alkoxyskupina, trifluormethyl, nitroskupina, aminoskupina, Cl-C4alkylaminoskupina nebo di-Cl-C4alkylaminoskupina, za získání sloučeniny vzorce VII.
  12. 13. Citalopram ve volné formě nebo ve formě jakékoliv vhodné soli, získaný způsobem podle některého z nároků 1 až 7 .
  13. 14. Farmaceutický prostředek, vyznačuj ící se t i m, že jako svou účinnou složku obsahuje citalopram ve volné formě nebo ve formě jakékoliv vhodné soli podle nároku 13.
CZ20012959A 2000-08-18 2001-08-15 Způsob výroby citalopramu CZ295863B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DKPA200001231 2000-08-18

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ20012959A3 true CZ20012959A3 (cs) 2002-04-17
CZ295863B6 CZ295863B6 (cs) 2005-11-16

Family

ID=8159660

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20012958A CZ294746B6 (cs) 2000-08-18 2001-08-15 Způsob výroby citalopramu
CZ20012959A CZ295863B6 (cs) 2000-08-18 2001-08-15 Způsob výroby citalopramu

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20012958A CZ294746B6 (cs) 2000-08-18 2001-08-15 Způsob výroby citalopramu

Country Status (41)

Country Link
US (2) US6426422B1 (cs)
EP (2) EP1309581B1 (cs)
JP (2) JP2004506730A (cs)
KR (2) KR100887206B1 (cs)
CN (3) CN1222517C (cs)
AR (3) AR029597A1 (cs)
AT (4) ATE281447T1 (cs)
AU (6) AU2001279608B2 (cs)
BE (2) BE1013443A6 (cs)
BG (2) BG65965B1 (cs)
CA (2) CA2354877C (cs)
CH (2) CH691968A5 (cs)
CL (2) CL2008002412A1 (cs)
CZ (2) CZ294746B6 (cs)
DE (4) DE60106933T2 (cs)
DK (4) DK200101219A (cs)
EA (2) EA005946B1 (cs)
ES (4) ES2230347T3 (cs)
FI (2) FI20011621A (cs)
FR (2) FR2813077B1 (cs)
GB (2) GB2365865B (cs)
GR (1) GR1004074B (cs)
HK (3) HK1044538B (cs)
HR (2) HRP20030065A2 (cs)
HU (2) HUP0103291A3 (cs)
IE (2) IES20010761A2 (cs)
IL (2) IL144817A0 (cs)
IS (2) IS2120B (cs)
ME (2) MEP2208A (cs)
MX (2) MXPA03000913A (cs)
NL (2) NL1018775C1 (cs)
NO (2) NO326570B1 (cs)
NZ (2) NZ523877A (cs)
PL (2) PL359969A1 (cs)
PT (2) PT1309582E (cs)
RS (2) RS50258B (cs)
SI (2) SI1309582T1 (cs)
SK (2) SK287236B6 (cs)
UA (2) UA72340C2 (cs)
WO (2) WO2002016342A1 (cs)
ZA (1) ZA200106683B (cs)

Families Citing this family (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AR022329A1 (es) 1999-01-29 2002-09-04 Lundbeck & Co As H Metodo para la preparacion de 5-cianoftalida
KR100604156B1 (ko) * 1999-04-14 2006-07-25 하. 룬트벡 아크티에 셀스카브 시탈로프람의 제조방법
ITMI991581A1 (it) * 1999-06-25 2001-01-15 Lundbeck & Co As H Metodo per la preparazione di citalopram
CA2291133C (en) 1999-10-25 2003-06-17 H. Lundbeck A/S Method for the preparation of citalopram
AR026063A1 (es) 1999-11-01 2002-12-26 Lundbeck & Co As H Metodo para la preparacion de 5-carboxiftalida.
SI1246812T1 (en) 1999-12-28 2004-08-31 H. Lundbeck A/S Method for the preparation of citalopram
CA2395733C (en) 1999-12-30 2007-03-20 H. Lundbeck A/S Method for the preparation of citalopram
SI1254129T1 (en) * 2000-01-14 2004-02-29 H. Lundbeck A/S Method for the preparation of 5-cyanophthalide
NL1017417C1 (nl) 2000-03-03 2001-03-16 Lundbeck & Co As H Werkwijze voor de bereiding van Citalopram.
AU2001239210A1 (en) * 2000-03-13 2001-09-24 H. Lundbeck A/S Stepwise alkylation of 5-substituted 1-(4-fluorophenyl)-1,3-dihydroisobenzofurans
EP1265883A1 (en) 2000-03-13 2002-12-18 H. Lundbeck A/S Method for the preparation of citalopram
IES20010206A2 (en) 2000-03-13 2002-03-06 Lundbeck & Co As H Method for the preparation of citalopram
AU2001239213A1 (en) 2000-03-14 2001-09-24 H Lundbeck A/S Method for the preparation of citalopram
CA2402869A1 (en) * 2000-03-16 2001-09-20 Hans Petersen Method for the preparation of 5-cyano-1-(4-fluorophenyl)-1,3-dihydroisobenzofurans
AR032455A1 (es) 2000-05-12 2003-11-12 Lundbeck & Co As H Metodo para la preparacion de citalopram, un intermediario empleado en el metodo, un metodo para la preparacion del intermediario empleado en el metodo y composicion farmaceutica antidepresiva
FI20011621A (fi) 2000-08-18 2002-02-19 Lundbeck & Co As H Menetelmä sitalopraamin valmistamiseksi
WO2001045483A2 (en) 2000-12-22 2001-06-28 H. Lundbeck A/S Method for the preparation of pure citalopram
AU2003222435A1 (en) * 2002-01-07 2003-07-24 Sun Pharmaceutical Industries Limited Process for the preparation of 1-(3-(dimethylamino)propyl)-1-(4-fluorophenyl)- 1,3-dihydro-5-isobenzofuran carbonitrile
TWI306846B (en) * 2002-08-12 2009-03-01 Lundbeck & Co As H Method for the separation of intermediates which may be used for the preparation of escitalopram
AU2003223105A1 (en) * 2003-03-24 2004-10-18 Hetero Drugs Limited Novel crystalline forms of (s)-citalopram oxalate
US20050143350A1 (en) * 2003-11-19 2005-06-30 Seed John C. Combination drug therapy to treat obesity
CN100569765C (zh) 2003-12-19 2009-12-16 杭州民生药业集团有限公司 西酞普兰中间体晶体碱
US9339500B2 (en) * 2008-03-04 2016-05-17 Intra-Cellular Therapies, Inc. Methods of treating vasomotor symptoms
US20100087664A1 (en) * 2008-10-07 2010-04-08 Ravindra Vedantham Preparation of citalopram and salts thereof
JP6222973B2 (ja) * 2013-04-19 2017-11-01 日本テルペン化学株式会社 ジベンジルトリチオカーボネート誘導体
CN103936702A (zh) * 2014-05-07 2014-07-23 成都诺维尔生物医药有限公司 艾司西酞普兰杂质j的合成方法

Family Cites Families (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1143702A (cs) 1965-03-18
GB1526331A (en) * 1976-01-14 1978-09-27 Kefalas As Phthalanes
GB8419963D0 (en) 1984-08-06 1984-09-12 Lundbeck & Co As H Intermediate compound and method
GB8814057D0 (en) 1988-06-14 1988-07-20 Lundbeck & Co As H New enantiomers & their isolation
DE3926765A1 (de) 1989-08-12 1991-02-14 Hoechst Ag Verfahren zur verminderung von primaerem und sekundaerem amin in einem tertiaeren amin
DK213290D0 (da) 1990-09-06 1990-09-06 Lundbeck & Co As H Treatment of cerebrovascular disorders
US5296507A (en) 1990-09-06 1994-03-22 H.Lundbeck A/S Treatment of cerbrovascular disorders
DE19626659A1 (de) 1996-07-03 1998-01-08 Basf Ag Verfahren zur Herstellung von Phthaliden
DE19627697A1 (de) 1996-07-10 1998-01-15 Basf Ag Verfahren zur Herstellung von Phthaliden
ZA9711376B (en) 1996-12-20 1998-07-21 Lundbeck & Co As H Indole or dihydroindole derivatives
DK1015416T3 (da) 1997-07-08 2001-11-05 Lundbeck & Co As H Fremgangsmåde til fremstilling af citalopram
UA62985C2 (en) 1997-11-10 2004-01-15 Lunnbeck As H A method for the preparation of citalopram
BR9714925A (pt) 1997-11-11 2003-07-22 Lundbeck & Co As H Método para preparação de citalopran, composto e composição farmacêutica antidepressiva
NZ510858A (en) 1998-10-20 2003-11-28 H Method for the preparation of citalopram
PL203275B1 (pl) * 1998-12-23 2009-09-30 Lundbeck & Co As H Sposób wytwarzania 5-cyjanoftalidu
AR022329A1 (es) 1999-01-29 2002-09-04 Lundbeck & Co As H Metodo para la preparacion de 5-cianoftalida
KR100604156B1 (ko) 1999-04-14 2006-07-25 하. 룬트벡 아크티에 셀스카브 시탈로프람의 제조방법
ITMI991579A1 (it) 1999-06-25 2001-01-15 Lundbeck & Co As H Metodo per la preparazione di citalopram
ITMI991581A1 (it) * 1999-06-25 2001-01-15 Lundbeck & Co As H Metodo per la preparazione di citalopram
SK287139B6 (sk) 1999-10-25 2010-01-07 H. Lundbeck A/S Spôsob prípravy citalopramu
US6310222B1 (en) 1999-11-01 2001-10-30 Sumika Fine Chemicals Co., Ltd. Production method of 5-phthalancarbonitrile compound, intermediate therefor and production method of the intermediate
IES20010143A2 (en) 2000-02-24 2001-07-25 Lundbeck & Co As H Method for the preparation of citalopram
NL1017415C1 (nl) 2000-02-24 2001-05-18 Lundbeck & Co As H Werkwijze voor de bereiding van Citalopram.
GB0005477D0 (en) 2000-03-07 2000-04-26 Resolution Chemicals Limited Process for the preparation of citalopram
FI20011621A (fi) 2000-08-18 2002-02-19 Lundbeck & Co As H Menetelmä sitalopraamin valmistamiseksi
WO2001045483A2 (en) 2000-12-22 2001-06-28 H. Lundbeck A/S Method for the preparation of pure citalopram
KR100430746B1 (ko) 2000-12-28 2004-05-10 하. 룬트벡 아크티에 셀스카브 순수한 시탈로프람의 제조방법

Also Published As

Publication number Publication date
DK200101219A (da) 2002-02-19
SK287236B6 (sk) 2010-04-07
GB0119734D0 (en) 2001-10-03
CN1339435A (zh) 2002-03-13
KR100887206B1 (ko) 2009-03-06
GB2365865A (en) 2002-02-27
PL359825A1 (en) 2004-09-06
DK200101216A (da) 2002-02-19
CZ20012958A3 (cs) 2002-04-17
DE60106933D1 (de) 2004-12-09
DE60106932T2 (de) 2005-11-03
EA005811B1 (ru) 2005-06-30
HK1047086A1 (en) 2003-02-07
CZ294746B6 (cs) 2005-03-16
CA2354877A1 (en) 2002-02-18
WO2002016341A1 (en) 2002-02-28
SI1309582T1 (en) 2005-06-30
IL144817A0 (en) 2002-06-30
US6426422B1 (en) 2002-07-30
RS50287B (sr) 2009-09-08
YU6903A (sh) 2006-05-25
AR029597A1 (es) 2003-07-10
AU2001100271A4 (en) 2001-09-13
CZ295863B6 (cs) 2005-11-16
IES20010761A2 (en) 2002-02-20
FI20011622A (fi) 2002-02-19
DE60106932D1 (de) 2004-12-09
DK1309581T3 (da) 2005-03-14
NL1018776C1 (nl) 2001-10-24
EP1309582A1 (en) 2003-05-14
EA200300279A1 (ru) 2003-08-28
CA2354880C (en) 2003-06-03
HRP20030064A2 (en) 2005-02-28
NO20013943D0 (no) 2001-08-14
BG65965B1 (bg) 2010-07-30
AU2001100278B4 (en) 2001-11-29
NO20013942L (no) 2002-02-19
GB2362647A (en) 2001-11-28
BE1013443A6 (fr) 2002-01-15
JP2004506730A (ja) 2004-03-04
FR2813077B1 (fr) 2004-08-20
US20020026062A1 (en) 2002-02-28
NO20013943L (no) 2002-02-19
HK1044538B (zh) 2006-07-07
BG65964B1 (bg) 2010-07-30
IS2120B (is) 2006-06-15
EP1309582B1 (en) 2004-11-03
AU2001100278A4 (en) 2001-09-13
MXPA03000913A (es) 2003-06-24
HUP0103295A2 (hu) 2002-05-29
MEP2208A (xx) 2010-02-10
CN1339436A (zh) 2002-03-13
AU7960901A (en) 2002-03-04
CL2008002673A1 (es) 2009-01-02
HK1044538A1 (en) 2002-10-25
NO326772B1 (no) 2009-02-16
CH691968A5 (de) 2001-12-14
WO2002016342A1 (en) 2002-02-28
EP1309581B1 (en) 2004-11-03
SI1309581T1 (en) 2005-04-30
UA72340C2 (uk) 2005-02-15
ATE281448T1 (de) 2004-11-15
AU2001279608B2 (en) 2006-10-05
CN1159307C (zh) 2004-07-28
PT1309582E (pt) 2005-03-31
AU2001279609B2 (en) 2007-09-06
HRP20030065A2 (en) 2005-02-28
AU2001100271B4 (en) 2001-11-29
IS2121B (is) 2006-06-15
AR066694A2 (es) 2009-09-09
BG107583A (bg) 2004-01-30
US20020025982A1 (en) 2002-02-28
NZ523853A (en) 2004-07-30
PT1309581E (pt) 2005-03-31
GR20010100398A (el) 2002-05-24
KR20030022378A (ko) 2003-03-15
CH691969A5 (de) 2001-12-14
DE10140028A1 (de) 2002-04-18
CN1239490C (zh) 2006-02-01
NZ523877A (en) 2004-08-27
HK1068069A1 (en) 2005-04-22
EA005946B1 (ru) 2005-08-25
GB2362647B (en) 2002-09-18
RS50258B (sr) 2009-07-15
IS6047A (is) 2001-10-20
IL144816A0 (en) 2002-06-30
NO20013942D0 (no) 2001-08-14
AR029598A1 (es) 2003-07-10
CN1515564A (zh) 2004-07-28
AT5026U1 (de) 2002-02-25
YU11503A (sh) 2006-05-25
AU7960801A (en) 2002-03-04
CL2008002412A1 (es) 2009-01-02
FI20011622A0 (fi) 2001-08-09
DE60106933T2 (de) 2005-12-01
IES20010760A2 (en) 2002-02-20
HUP0103291A2 (hu) 2002-05-29
MXPA03001329A (es) 2003-06-06
CN1222517C (zh) 2005-10-12
DE10140029A1 (de) 2002-05-02
HUP0103295A3 (en) 2005-01-28
EA200300277A1 (ru) 2003-08-28
US6509483B2 (en) 2003-01-21
FI20011621A (fi) 2002-02-19
IS6048A (is) 2001-10-19
ZA200106683B (en) 2002-08-05
ES2170735A1 (es) 2002-08-01
CA2354877C (en) 2006-05-02
ES2230347T3 (es) 2005-05-01
SK3222003A3 (en) 2003-08-05
JP2004506729A (ja) 2004-03-04
GB0119733D0 (en) 2001-10-03
HUP0103291A3 (en) 2003-02-28
BE1013444A6 (fr) 2002-01-15
CA2354880A1 (en) 2002-01-22
PL359969A1 (en) 2004-09-06
ATE281447T1 (de) 2004-11-15
UA71676C2 (en) 2004-12-15
KR20030022385A (ko) 2003-03-15
BG107584A (bg) 2004-01-30
GB2365865B (en) 2002-07-17
IL144816A (en) 2005-09-25
FR2813078A1 (fr) 2002-02-22
FR2813077A1 (fr) 2002-02-22
ES2170734A1 (es) 2002-08-01
NO326570B1 (no) 2009-01-12
ES2170735B2 (es) 2003-09-16
FI20011621A0 (fi) 2001-08-09
HK1047086B (zh) 2005-04-22
AT4946U1 (de) 2002-01-25
KR100887207B1 (ko) 2009-03-06
ES2170734B2 (es) 2003-09-16
DK1309582T3 (da) 2005-03-14
MEP2308A (xx) 2010-02-10
NL1018775C1 (nl) 2001-10-24
GR1004074B (el) 2002-11-26
FR2813078B1 (fr) 2004-04-02
ES2228920T3 (es) 2005-04-16
SK3202003A3 (en) 2003-08-05
EP1309581A1 (en) 2003-05-14
SK287008B6 (sk) 2009-09-07
HU0103291D0 (en) 2001-10-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ20012959A3 (cs) Způsob výroby citalopramu
FI108538B (fi) Menetelmä sitalopraamin valmistamiseksi
AU2001279608A1 (en) Method for the preparation of citalopram
ES2301541T3 (es) Metodo para la preparacion de citalopram.
ITMI20011785A1 (it) Metodo per la preparazione di citalopram
BG104487A (bg) Метод за получаване на циталопрам

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20100815