UA71676C2 - A method for the preparation of citalopram - Google Patents
A method for the preparation of citalopram Download PDFInfo
- Publication number
- UA71676C2 UA71676C2 UA2003010798A UA2003010798A UA71676C2 UA 71676 C2 UA71676 C2 UA 71676C2 UA 2003010798 A UA2003010798 A UA 2003010798A UA 2003010798 A UA2003010798 A UA 2003010798A UA 71676 C2 UA71676 C2 UA 71676C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- formula
- alkyl
- compound
- aryl
- group
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 45
- WSEQXVZVJXJVFP-HXUWFJFHSA-N (R)-citalopram Chemical compound C1([C@@]2(C3=CC=C(C=C3CO2)C#N)CCCN(C)C)=CC=C(F)C=C1 WSEQXVZVJXJVFP-HXUWFJFHSA-N 0.000 title claims abstract description 29
- 229960001653 citalopram Drugs 0.000 title claims abstract description 29
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 8
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 75
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 36
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims abstract description 35
- 230000009466 transformation Effects 0.000 claims abstract description 7
- -1 cyano- Chemical class 0.000 claims description 97
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 47
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 40
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 34
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 21
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 18
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 14
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 14
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims description 14
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 230000003993 interaction Effects 0.000 claims description 12
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 11
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 11
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 10
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000012024 dehydrating agents Substances 0.000 claims description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 claims description 7
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 claims description 7
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 claims description 7
- MYLBTCQBKAKUTJ-UHFFFAOYSA-N 7-methyl-6,8-bis(methylsulfanyl)pyrrolo[1,2-a]pyrazine Chemical compound C1=CN=CC2=C(SC)C(C)=C(SC)N21 MYLBTCQBKAKUTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 claims description 6
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 claims description 5
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 claims description 5
- 150000002900 organolithium compounds Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000002524 organometallic group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000005553 heteroaryloxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 4
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 claims description 4
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims description 3
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 claims description 3
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 claims description 3
- NVBFHJWHLNUMCV-UHFFFAOYSA-N sulfamide Chemical compound NS(N)(=O)=O NVBFHJWHLNUMCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N sulfolane Chemical compound O=S1(=O)CCCC1 HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 claims description 3
- YASAKCUCGLMORW-UHFFFAOYSA-N Rosiglitazone Chemical compound C=1C=CC=NC=1N(C)CCOC(C=C1)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O YASAKCUCGLMORW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 claims description 2
- YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N tert-butylamine Chemical compound CC(C)(C)N YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims 2
- 125000006527 (C1-C5) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 238000012876 topography Methods 0.000 claims 1
- 238000000844 transformation Methods 0.000 claims 1
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 11
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 10
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide Substances CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 7
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 5
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 5
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical class CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000003747 Grignard reaction Methods 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 3
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 3
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 description 3
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- GECQEQCYCDJXJC-UHFFFAOYSA-N 1-[3-(dimethylamino)propyl]-1-(4-fluorophenyl)-3h-2-benzofuran-5-carboxylic acid Chemical compound O1CC2=CC(C(O)=O)=CC=C2C1(CCCN(C)C)C1=CC=C(F)C=C1 GECQEQCYCDJXJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WNZQDUSMALZDQF-UHFFFAOYSA-N 2-benzofuran-1(3H)-one Chemical compound C1=CC=C2C(=O)OCC2=C1 WNZQDUSMALZDQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WOLPGGGWZDXCNM-UHFFFAOYSA-N 3-[5-bromo-1-(4-fluorophenyl)-3h-2-benzofuran-1-yl]-n,n-dimethylpropan-1-amine Chemical compound O1CC2=CC(Br)=CC=C2C1(CCCN(C)C)C1=CC=C(F)C=C1 WOLPGGGWZDXCNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007818 Grignard reagent Substances 0.000 description 2
- BAPJBEWLBFYGME-UHFFFAOYSA-N Methyl acrylate Chemical compound COC(=O)C=C BAPJBEWLBFYGME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- DOBRDRYODQBAMW-UHFFFAOYSA-N copper(i) cyanide Chemical compound [Cu+].N#[C-] DOBRDRYODQBAMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 2
- 150000004795 grignard reagents Chemical class 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- IUYHWZFSGMZEOG-UHFFFAOYSA-M magnesium;propane;chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].C[CH-]C IUYHWZFSGMZEOG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 238000006798 ring closing metathesis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IUXHPSPHPKXTPA-ONEGZZNKSA-N (e)-1-bromobut-1-ene Chemical compound CC\C=C\Br IUXHPSPHPKXTPA-ONEGZZNKSA-N 0.000 description 1
- YXCRMKYHFFMNPT-UHFFFAOYSA-N 1-(4-fluorophenyl)-1,3-dihydro-2-benzofuran-5-carbonitrile Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C1C2=CC=C(C#N)C=C2CO1 YXCRMKYHFFMNPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSEQXVZVJXJVFP-UHFFFAOYSA-N 1-[3-(dimethylamino)propyl]-1-(4-fluorophenyl)-1,3-dihydro-2-benzofuran-5-carbonitrile Chemical compound O1CC2=CC(C#N)=CC=C2C1(CCCN(C)C)C1=CC=C(F)C=C1 WSEQXVZVJXJVFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XEEGWTLAFIZLSF-UHFFFAOYSA-N 1-oxo-3h-2-benzofuran-5-carbonitrile Chemical compound N#CC1=CC=C2C(=O)OCC2=C1 XEEGWTLAFIZLSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMJNTFXCTXAXTC-UHFFFAOYSA-N 2,2-difluoro-1,3-benzodioxole-5-carbonitrile Chemical group C1=C(C#N)C=C2OC(F)(F)OC2=C1 VMJNTFXCTXAXTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropyl carbonochloridate Chemical compound CC(C)COC(Cl)=O YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUSPXLCLQIZFHL-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-3h-2-benzofuran-1-one Chemical compound BrC1=CC=C2C(=O)OCC2=C1 IUSPXLCLQIZFHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SKTFQHRVFFOHTQ-UHFFFAOYSA-N 8-bromo-1,3-dimethyl-7h-purine-2,6-dione Chemical compound O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=C1NC(Br)=N2 SKTFQHRVFFOHTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000144725 Amygdalus communis Species 0.000 description 1
- 235000011437 Amygdalus communis Nutrition 0.000 description 1
- ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N Boron Chemical compound [B] ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000223760 Cinnamomum zeylanicum Species 0.000 description 1
- 235000005979 Citrus limon Nutrition 0.000 description 1
- 244000131522 Citrus pyriformis Species 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 1
- OIFBSDVPJOWBCH-UHFFFAOYSA-N Diethyl carbonate Chemical compound CCOC(=O)OCC OIFBSDVPJOWBCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 241000220225 Malus Species 0.000 description 1
- 235000011430 Malus pumila Nutrition 0.000 description 1
- 235000015103 Malus silvestris Nutrition 0.000 description 1
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100412856 Mus musculus Rhod gene Proteins 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical class O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KJTLSVCANCCWHF-UHFFFAOYSA-N Ruthenium Chemical compound [Ru] KJTLSVCANCCWHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124639 Selective inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 101100242191 Tetraodon nigroviridis rho gene Proteins 0.000 description 1
- ALIGTYPNWJPIKT-UHFFFAOYSA-M [Cl-].FC1=CC=C([Mg+])C=C1 Chemical compound [Cl-].FC1=CC=C([Mg+])C=C1 ALIGTYPNWJPIKT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 125000005910 alkyl carbonate group Chemical group 0.000 description 1
- 235000020224 almond Nutrition 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 239000011260 aqueous acid Substances 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N benzyl chloroformate Chemical compound ClC(=O)OCC1=CC=CC=C1 HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 208000026106 cerebrovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 235000017803 cinnamon Nutrition 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 1
- VKFAUCPBMAGVRG-UHFFFAOYSA-N dipivefrin hydrochloride Chemical compound [Cl-].C[NH2+]CC(O)C1=CC=C(OC(=O)C(C)(C)C)C(OC(=O)C(C)(C)C)=C1 VKFAUCPBMAGVRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- PQLFROTZSIMBKR-UHFFFAOYSA-N ethenyl carbonochloridate Chemical compound ClC(=O)OC=C PQLFROTZSIMBKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 238000004255 ion exchange chromatography Methods 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- OTCKOJUMXQWKQG-UHFFFAOYSA-L magnesium bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].[Br-] OTCKOJUMXQWKQG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910001623 magnesium bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- LBSANEJBGMCTBH-UHFFFAOYSA-N manganate Chemical compound [O-][Mn]([O-])(=O)=O LBSANEJBGMCTBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- OBWFJXLKRAFEDI-UHFFFAOYSA-N methyl cyanoformate Chemical compound COC(=O)C#N OBWFJXLKRAFEDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- SNMVRZFUUCLYTO-UHFFFAOYSA-N n-propyl chloride Chemical compound CCCCl SNMVRZFUUCLYTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- GRSBAMVBFWRBBH-UHFFFAOYSA-N o-ethyl chloromethanethioate Chemical compound CCOC(Cl)=S GRSBAMVBFWRBBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N palmitic acid group Chemical group C(CCCCCCCCCCCCCCC)(=O)O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002978 peroxides Chemical class 0.000 description 1
- AHWALFGBDFAJAI-UHFFFAOYSA-N phenyl carbonochloridate Chemical compound ClC(=O)OC1=CC=CC=C1 AHWALFGBDFAJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SFLGSKRGOWRGBR-UHFFFAOYSA-N phthalane Chemical class C1=CC=C2COCC2=C1 SFLGSKRGOWRGBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- UCIWHYOLUNVRJP-UHFFFAOYSA-N prop-1-enyl trifluoromethanesulfonate Chemical compound CC=COS(=O)(=O)C(F)(F)F UCIWHYOLUNVRJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052707 ruthenium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002827 triflate group Chemical group FC(S(=O)(=O)O*)(F)F 0.000 description 1
- RHIQJVDJCXNLSP-UHFFFAOYSA-N trimethyl(prop-1-enyl)stannane Chemical compound CC=C[Sn](C)(C)C RHIQJVDJCXNLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D307/87—Benzo [c] furans; Hydrogenated benzo [c] furans
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
- A61P25/34—Tobacco-abuse
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Addiction (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Furan Compounds (AREA)
Description
Опис винаходу
Цей винахід відноситься до способу одержання добре відомого антидепресивного лікарського засобу 2 циталопраму, 1-ІЗ--диметиламіно)пропіл/)-1-(4-фторфеніл)-1,3-дигідро-5-ізобензофуранкарбонітрилу, до способів одержання проміжних сполук, застосовуваних при одержанні циталопраму, та до способів перетворення зазначених проміжних сполук у циталопрам.
Циталопрам є добре відомим антидепресивним лікарським засобом, що є у продажу вже протягом декількох років і має наступну структуру: ща
Со -
Ф
Е Формула І
Він є селективним, що впливає на центральну нервову систему, інгібітором зворотного захоплення серотоніну (5-гідрокситриптаміну; 5-НТ) і, відповідно, виявляє антидепресивну активність. Про антидепресивну активність даної сполуки повідомлялося в ряді публікацій, наприклад, -). Нубеї, Ргод. Меиго-Рзуспорпагтасої. 8
Віої. Резуспіаї, 1982, 6, 277-295 та А. Сгамет, Ада Рзуспіаїг. Зсапа., 1987, 75,478-486. Зазначену сполуку додатково розкрито у ЕР-А 474580, де описується Її дія при лікуванні деменції та цереброваскулярних порушень.
Циталопрам був уперше розкритий у ОЕ 2 657 013, що відповідає 05 4 136 193. Зазначена патентна публікація описує одержання циталопраму одним із способів і надає у загальних рисах інший метод, який може сч дв Використовуватися для одержання циталопраму.
Згідно з описаним способом відповідний 1-(4-фторфеніл)-1,3-дигідро-5-ізобензофуранкарбонітрил піддають (о) реакції з 3-(М,М-диметиламіно)пропіл хлоридом у присутності метилсульфінілметиду в якості конденсуючого агента. Початковий матеріал одержують з відповідного 5-бромопохідного реакцією з ціанідом міді(І).
У відповідності зі способом, який охарактеризований тільки в загальних рисах, циталопрам можна одержати с шляхом замикання циклу сполуки:
Ве снОн - фі он Ге) т с ч- і - е Формула ІІ у присутності дегідратуючого агента з наступним обміном атома брому в положенні 5 з ціанідом міді(І).
Вихідний матеріал формули ІІ одержують з 5-бромфталіду двома послідовними реакціями Гріньяра, тобто з « 4-фторфенілмагнійхлоридом і М,М-диметиламінопропілмагнійхлоридом, відповідно.
Новий і несподіваний спосіб і проміжна сполука для одержання циталопраму були описані в патенті США Мо 4 ші с 650 884, згідно з яким проміжну сполуку формули ЇЇ ч ам сн,оН но ФІ осн -
Фе -І - Е Формула І! піддають реакції замикання циклу дегідратацією сильною сірчаною кислотою для одержання циталопраму. б Проміжну сполуку формули ІІ одержують з 5-ціанофталіду двома послідовними реакціями Гріньяра, тобто з -і 20 4-хлорофенілмагнійгалогенідом і М,М-диметиламінопропілмагнійгалогенідом, відповідно.
Подальші способи описані в міжнародних патентних заявках УМО 98019511, МУО 98019512 і МО 98019513. ши Заявки УУО 98019512 і МО 98019513 відносяться до способів, у яких 5-аміно-, 5-алкоксикарбоніл- або 5-(втор. амінокарбоніл)фталід піддають двом послідовним реакціям Гріньяра, циклізації і перетворенню утвореного похідного 1,3-дигідроїзобензофурану у відповідну 5-ціаносполуку, тобто циталопрам. У міжнародній патентній 29 заявці МУО 98019511 описано спосіб промислового виробництва циталопраму, де сполуку
ГФ) (4-заміщений-2-гідроксиметилфеніл-(4-фторфеніл)метанол піддають замиканню циклу й утворений 5-заміщений 1-(4-фторфеніл)-1,3-дигідроїзобензофуран перетворюють у відповідне 5-ціанопохідне, яке алкілують о (З-диметиламіно)пропілгалогенідом для одержання циталопраму.
Нарешті, способи одержання індивідуальних енантіомерів циталопраму описані в патенті США Мо 4 943 590, з 60 якого також випливає, що замикання циклу проміжної сполуки формули Ії можна проводити через лабільний естер основою.
Тепер несподівано було виявлено, що циталопрам можна одержати новим зручним і безпечним способом з використанням загальноприйнятих вихідних матеріалів. де Цей винахід, відповідно, відноситься до нового способу одержання циталопраму, який має формулу
Ме воду - ; Ф
Е Формула який включає: перетворення сполуки формули МІ
Фі о - й Формула МІЇЇ де 7 являє собою галоген, у сполуку формули ІМ: ноос (Ж - я п ій Формула ЇМ з наступним перетворенням сполуки формули ІМ у циталопрам.
Зокрема, винахід відноситься до такого способу, який включає: с ї) реакцію сполуки формули ІМ з дегідратуючим агентом і сульфонамідом формули НьМ-505-К, де К являє собою: і) а) необов'язково заміщену МН»о- або С. в-алкокси-групу; б) арилокси- або гетероарилокси-групу, необов'язково заміщену огалогеном, С 34-алкілом, ціано-, гідрокси-, Сі.4-алкокси-групою, трифторметилом, нітро-, аміно-, С. ./-алкіламіно- або ди-С. ./-алкіламіно-групою, Ге зо або в) арил або гетероарил, необов'язково заміщений галогеном, С 344-алкілом, ціано-, гідрокси-, -
Сі л-алкокси-групою, трифторметилом, нітро-, аміно-, С../-алкіламіно-або ди-С. /-алкіламіно-групою; Ге або ї) перетворення сполуки формули ІМ у відповідний амід формули УМ: -- рі
КЕ ї- о
Фо; сі - с Формула У . и"? у якій В ї В2 незалежно один від одного являють собою водень, С. в-алкіл, Сі.д-алкіл, заміщений одним або декількома замісниками, обраними з групи, яка включає арил і гетероарил, гідрокси-, С. в-алкокси-, арилокси-, гетероарилокси-, арил- С. в-алкокси-групу, або тризаміщений силіл, де замісники незалежно один від одного -І являють собою С 1. в-алкіл, арил, гетероарил або арил-С. в-алкіл, з наступною взаємодією аміду формули М з з дегідратуючим агентом, у результаті чого одержують циталопрам у виді основи або його фармацевтично прийнятної солі.
Ге») Перетворення 5-карбоксипохідного формули ІМ в амід формули М може бути проведено через активоване похідне кислоти формули МІ: -І з
В
4) о
Ж» о й З
ІФ) | Формула МІ іме) де ВЗ являє особою галоген, С 1-6-алкокси-, арилокси-, гетероарилокси-, арил-Сі в-алкокси-, бор гетероарил-С. у-алкокси-групу, алкілкарбонатну, арилкарбонатну, алкілкарбаматну, арилкарбаматну, алкілтіокарбонатну, арилтіокарбонатну, алкілтіокарбаматну, арилтіокарбаматну групу, алкілацилокси-, арилацилокси-групу, заміщений або незаміщений арил або заміщений або незаміщений гетероарил.
Відповідно до іншого аспекту цей винахід відноситься до способів одержання проміжної сполуки формули ІМ, які включають перетворення сполуки формули МІЙ, де 7 являє собою галоген, на сполуку формули ІМ. 65 Відповідно до ще одного аспекту цей винахід відноситься до способів одержання проміжної сполуки формули
МІ:
х (у
М й са
Е Формула МІ де Х обраний з галогеніду, СМ, ОВ? або 5859 де 5 і 9 незалежно один від одного є обраними з 70 С. д-алкілу, арилу, гетероарилу або бензилу, і кожна з цих С. в-алкільної, арильної, гетероарильної або бензильної груп є незаміщеною або заміщеною галогеном, С. ./-алкілом, ціано-, гідрокси-, Сі /-алкокси-групою, трифторметилом, нітро-, аміно, С.і./-алкіламіно- або ди- С../-алкіламіно-групою, МАВ, де В і 28 незалежно один від одного є обраними з водню, С.і.в6-алкілу, арилу, гетероарилу або бензилу, і кожна з цих С. .в-алкільної, арильної, гетероарильної або бензильної груп є незаміщеною або заміщеною галогеном, С..4-алкілом, ціано-, 75 гідрокси-, Сі /Х-алкокси-групою, трифторметилом, нітро-, аміно-, С. /-алкіламіно- або ди-С. /-алкіламіно-групою;
У являє собою О, 5 або МБ 7, де ВЗ є обраним з водню, С. в-алкілу, арилу, гетероарилу або бензилу, і кожна з цих С..в-алкільної, арильної, гетероарильної або бензильної груп є незаміщеною або заміщеною галогеном, Сі.4-алкілом, ціано-, гідрокси-, Сі. «-алкокси-групою, трифторметилом, нітро-, аміно-, С. /-алкіламіно- або ди-С. 4-алкіламіно-групою; який включає: перетворення сполуки формули МІ 2.
СО й ; Формула МІЇ (5) де 7 являє собою галоген, на сполуку формули МІ.
Відповідно до ще одного аспекту цей винахід відноситься до антидепресивної фармацевтичної композиції, яка містить циталопрам як основу або його будь-яку звичайну сіль, одержані за способом цього винаходу. ікс,
Всюди в описі та у формулі винаходу термін "дегідратуючий агент" відноситься до будь-якого придатного М дегідратуючого агента, і фахівець у даній галузі може легко визначити оптимальний агент. Прикладами придатних дегідратуючих агентів є ЗОСІ», РОСІЗ, РСівБ, ЗОВ», РОВгз3, РВг5, ЗОЇ», РОЇїз, Рів, Р/О»о, ре) оксалілхлорид, карбонілдіїмідазол і реактиви Вільсмейєра. Переважно застосовують хлоровмісний агент, "пе найбільш переважно застосовують ЗОСІ» або РОСІз. Реактиви Вільсмейєра являють собою реактиви, одержані
Зо змішуванням М,М-диметилформаміду (ДМФА) і дегідратуючих агентів, прикладами яких є ДМФА/5ОСІ » і ї-
ДМФА/РОСІ з.
Всюди в описі й у формулі винаходу С..в-алкіл відноситься до розгалуженої або нерозгалуженої алкільної групи, що містить від одного до шести атомів вуглецю включно, такої як метил, етил, 1-пропіл, 2-пропіл, « 1-бутил, 2-бутил, 2-метил-2-пропіл, 2,2-диметил-1-етил і 2-метил-1-пропіл. Подібно до цього С../-алкіл відноситься до такої ж групи, що містить від одного до чотирьох атомів вуглецю включно, а С 1-6-алКОКСИ, о) с С. д-алкокси і Су. /-алкіламін позначають такі групи, у яких алкільна частина має визначене вище значення. "» Галоген означає фтор, хлор, бром або йод. " У способі ії) за винаходом одним із можливих, але не обмежувальним механізмом реакції є той, при якому 5-карбоксисполука формули ІМ реагує з дегідратуючим агентом для того, щоб утворити відповідне активоване похідне, котре потім реагує із сульфонамідом НоМ-505-К, утворюючи при цьому циталопрам. Під час останньої ш- реакції може бути необхідною каталітична кількість кислоти. - Сульфонамід НоМ-505-К, використовуваний у цьому процесі, переважно являє собою сульфамід
НьМ-5О2-МН».
Ме, Необов'язково заміщена група МН 5, використовувана в цьому процесі, переважно являє собою -1020 трет-бутиламін.
Реакції з дегідратуючими агентами в способі згідно з винаходом проводять без розчинника або в придатному м. розчиннику, такому як сульфолан або ацетонітрил. Коли в реакції дегідратації ії) використовується розчинник, тоді може бути необхідною присутність каталітичної кількості М,М-диметилформаміду.
У кращих варіантах здійснення винаходу способи одержання циталопраму та/або сполуки формули ІМ або 29 формули МІЇ включають:
ГФ) а) взаємодію 5-галогенового аналога формули МІП: 2 іме) С о ММ 60
Формула МІ де 7 являє собою галоген, 65 з Ма або літійорганічною сполукою, наприклад, з н-Виї і, або з металоорганічним комплексом, що складається з Ма, і/або МН, і/або | і та алкільних або арильних груп, і потім із СО», Сб» або зі сполукою формули ІХ:
Формула ЇХ де А та Х незалежно один від одного є обраними з галогеніду, СМ, ОВ або 585. де В? і 29 незалежно один від одного є обраними з С. .в-алкілу, арилу, гетероарилу або бензилу, і кожна з цих С. .в-алкільної, арильної, гетероарильної або бензильної груп є незаміщеною або заміщеною галогеном, См-алкілом, ціано-, гідрокси-,
С. 4-алкокси-групою, трифторметилом, нітро-, аміно-, Сі 4-алкіламіно- або ди-Сі 4-алкіламіно-групою, МАВ, де В" і ВЗ незалежно один від одного є обраними з водню, С..в-алкілу, арилу, гетероарилу або бензилу, і 70 кожна з цих С. в-алкільної, арильної, гетероарильної або бензильної груп є незаміщеною або заміщеною галогеном, Сі.4-алкілом, ціано-, гідрокси-, Сі.4-алкокси-групою, трифторметилом, нітро-, аміно-, С-.4-алкіламіно- або ди-С. /-алкіламіно-групою; М являє собою О, 5 або МК 9. де З є обраним з водню, Сі. в-алкілу, арилу, гетероарилу або бензилу, і кожна з цих С. .в-алкільної, арильної, гетероарильної або бензильної груп є незаміщеною або заміщеною галогеном, Сі.4-алкілом, ціано-, гідрокси-, С-.-алкокси-групою, трифторметилом, 75 нітро-, аміно-, С. л-алкіламіно- або ди-С. /-алкіламіно-групою; і в способах одержання циталопраму або сполук формули ІМ з наступною взаємодією з водою, гідроксидом, таким як Маон, або водним розчином кислоти; б) сполучення сполуки формули МІ: ї
МИ
Формула УП с с ' й с. й де 7 являє собою Вг або І, з необов'язково заміщеною вінільною або ацетиленовою групою в присутності Го) металевого каталізатора, такого як каталізатор на основі нікелю або паладію, з наступним окиснюванням вінільної або ацетиленової групи до карбоксильної групи з утворенням у результаті сполуки формули ІМ.
У способі а) прикладами металоорганічних комплексів є триалкілмагнезати формули (К7)зМаї, «со зо триалкілмангенати формули (87)з3Мпіі й змішані комплекси магнію і мангенату формули (Е7)зМиМоВг, де В" означає С..в-алкільні або арильні групи, які можуть бути однаковими або різними. Триалкілмагнезат може бути - одержаний іп зіш з реактиву Гріньяра В 'МОоХ (Х являє собою галоген) і літійорганічної сполуки, наприклад, (Те) н-бутиллітію. Триалкілмангенат може бути генерований іп зіш з МисСі» і літійорганічної сполуки, наприклад, н-бутиллітію. Сполука (К")У3МпМаовВг може бути приготовлена з реактиву Гріньяра Е"МОХ і Мписі». --
Вихідна 5-бромосполука формули МІ! може бути одержана так, як описано в патенті США Мо 4 136 193. -
У способі а) прикладами вихідних речовин формули ІХ є: етилхлороформіат, фенілхлороформіат, бензилхлороформіат, вінілхлороформіат, ізобутилхлороформіат, етилхлоротіоформіат, метилціаноформіат, карбонілдіїімідазол і діетилкарбонат. Вихідні матеріали формули ІХ комерційно доступні або можуть бути « одержані за способами, описаними в літературі.
У способі б) каталізатор на основі ніселю може являти собою будь-який придатний Мі(0)- або МКІІ)-вмісний - с комплекс, який діє як каталізатор, такий як М(РРА 3)з і (а-арил)-М(РРИз)»СІ, а каталізатор на основі паладію а може являти собою будь-який придатний Ра(0)- або Ра(ІІ)-вмісний каталізатор, такий як РЯ(РРИ 3з)4, Ра(ава)» і "» РЯ(РРИ)»СІ»ь. Окиснювальний агент може являти собою будь-який придатний агент, такий як пероксид у присутності рутенієвого каталізатора. Вихідні сполуки, у яких В являє собою трифлатну групу, можуть бути одержані так, як описано в публікації ХО 0013648. Прикладами вінільних і ацетиленових сполук, які сполучаться -і зі сполукою формули МІ, є метилакрилат, 1-бромбут-1-ен, опропін, триметил(проп-1-еніл)станнан, - Е-1-гексилборонова кислота і проп-1-енілтрифторметилсульфонат.
Сполука формули І може бути використана у виді вільної основи або у виді її фармацевтично прийнятної (о) кислотно-адитивної солі. У якості кислотно-адитивних солей можуть бути використані солі, утворені з - 50 органічними або неорганічними кислотами. Прикладами таких органічних солей є солі малеїнової, фумарової, бензойної, аскорбінової, бурштинової, щавлевої, біс-метиленсаліцилової, метансульфонової, 4) етандисульфонової, оцтової, пропіонової, винної, саліцилової, лимонної, глюконової, молочної, яблучної, мигдалевої, коричної, цитраконової, аспарагінової, стеаринової, пальмітинової, ітаконової, гліколевої, р-амінобензойної, глутамінової, бензолсульфонової та теофіліноцтової кислот, а також утворені з 8-галогентеофілінами, наприклад, 8-бромотеофіліном. Прикладами адитивних солей неорганічної кислоти за винаходом є солі хлористоводневої, бромистоводневої, сірчаної, сульфамінової, фосфорної та азотної кислот. о Кислотно-адитивні солі сполук можуть бути одержані за відомими у даній галузі способами. Основу піддають іме) реакції або з розрахованою кількістю кислоти в розчиннику, який змішується з водою, такому як ацетон або етанол, з наступним виділенням солі концентруванням і охолодженням, або з надлишком кислоти в розчиннику, 60 який не змішується з водою, такому як етиловий ефір, етилацетат або дихлорометан, при цьому виділення солі здійснюється спонтанно.
Фармацевтичні композиції за винаходом можуть вводитися будь-яким придатним способом і в будь-якій придатній формі, наприклад, перорально у формі таблеток, капсул, порошків або сиропів або парентерально у формі звичайних стерильних розчинів для ін'єкцій. 65 Фармацевтичні форми за винаходом можуть бути приготовлені за звичайними способами, відомими в практиці. Наприклад, таблетки можуть бути приготовлені змішанням активного інгредієнта зі звичайними адювантами та/або розріджувачами і наступним пресуванням суміші в звичайній таблетувальній машині.
Приклади ад'ювантів або розріджувачів включають кукурудзяний крохмаль, картопляний крохмаль, тальк, стеарат магнію, желатин, лактозу, камеді тощо. Будь-які інші ад'юванти або добавки, барвники, ароматизатори,
Консерванти тощо можуть використовуватися за умови їхньої сумісності з активними інгредієнтами.
Розчини для ін'єкцій можуть бути приготовлені розчиненням активного інгредієнта і можливих добавок у частині розчинника для ін'єкцій, переважно стерильної води, доведенням розчину до потрібного об'єму, стерилізацією розчину і заповненням їм придатних ампул або пляшечок. Можуть бути додані будь-які придатні добавки, звичайно використовувані в практиці, такі як засоби для досягнення ізотонічності, консерванти, /о антиоксиданти тощо.
Далі винахід ілюструється наступними прикладами, які не повинні розглядатися як такі, що обмежують обсяг винаходу.
Приклад 1 5-карбокси-1-(4-фторфеніл)-1-(3-диметиламінопропіл)-1,3-дигідроїзобензофуран
Спосіб а) - Ма
Розчин 1-(4-фторфеніл)-1--3-диметиламінопропіл)-1,3-дигідроїзобензофуран-б-іл магній броміду в сухому
ТгФ (9Омл) (одержаного за звичайними способами з 5-бром-1-(4-фторфеніл)-1--(3-диметиламінопропіл)-1,3-дигідроїзобензофурану (Ог, 0,024моль) і магнію (0,73ЗГг,
О,ОЗмоль)) додають до сухого твердого СО» (50г). Після додавання суміш залишають при кімнатній температурі 2о на 16 годин. Леткі речовини видаляють у вакуумі, залишок поміщають у воду (100Омл). Доводять рН до 5,5, додаючи НСЇІ (водна, 4 М). Водну фазу екстрагують толуолом (100мл). Толуол видаляють у вакуумі, одержують зазначену в заголовку сполуку у вигляді олії. Вихід бг.
Спосіб а) - н-«Ви і
До розчину 5-бром-1-(4-фторфеніл)-1-(3-диметиламінопропіл)-1,3-дигідроїзобензофурану (9г, 0,024моль) у сч трет-бутилметиловому ефірі (150 мл) додають Н-Виї і (1,6М у гексанах, 40мл) при температурі від -78 до -6570.
Дають температурі розчину піднятися до -307С протягом 2 годин. Реакційну суміш додають до сухого твердого і)
СО» (50г). Після додавання суміш залишають при кімнатній температурі на 16 годин. Леткі речовини видаляють у вакуумі, залишок поміщають у воду (10Омл). Доводять рН до 5,5, додаючи НС (водна, 4 М). Водну фазу екстрагують толуолом (100мл). Толуол видаляють у вакуумі, одержуючи зазначену в заголовку сполуку у вигляді («о зо олії. Вихід 7,5г.
Спосіб а) - триалкілмагнезат -
Додають н-Виї і (20мл, 1,6М угексані) до розчину ізопропілмагнійхлориду (8,0мл, 2М в діетиловому ефірі) У Ге
ТГФ (25мл) при 07"С. Одержану суміш перемішують при 0"С протягом 1 години, потім охолоджують до -787С і додають розчин 5-бром-1-(4-фторфеніл)-1--З-диметиламінопропіл)-1,3-дигідроїзобензофурану (5,0г, 13, 0ммоль) (7 зв У ТГФ (25мл). Суміші дають нагрітися до -107С протягом 1 години, потім знову охолоджують до -787С і додають ї-
СО» (5,7г, 130ммоль). Суміші дають нагрітися до кімнатної температури і потім випаровують. Іонообмінною хроматографією залишку (Юожмехет-50, кисла форма) при елююванні за допомогою 1М розчину МНу одержують продукт у вигляді густої олії.
Приклад 2 « 5-ціано-1-(4-фторфеніл)-1-(3-диметиламінопропіл)-1,3-дигідроїзобензофуран з с (Циталопрам, вільна основа) . 5-карбокси-1-(4-фторфеніл)-1-(3-диметиламінопропіл)-1,3-дигідроїзобензофуран (5г, 0,015моль) і сульфамід и?» (1,65г, 0,017моль) розчиняють у сульфолані (15мл). При кімнатній температурі додають тіонілхлорид (2,25г, 0,019моль) і температуру реакційної суміші підвищують до 1307"С протягом 2 годин. Реакційній суміші дають охолонути до 757С і додають воду (25мл). Температуру підтримують при 757С протягом 15 хвилин, а потім -І реакційну суміш охолоджують до кімнатної температури. Доводять рН до 9 за допомогою гідроксиду амонію та потім додають н-гептан (75мл). Температуру піднімають до 70"С і відокремлюють гарячий н-гептановий шар, з - якого при охолодженні кристалізується зазначена в заголовку сполука. Вихід З3,77г. Чистота (ВЕРХ, площа піка) б більше 97965
Claims (12)
1. Спосіб одержання циталопраму: М ; формула Ф Щи й то Ше че Е який включає: б5 перетворення сполуки формули МІ:
ий ; формула МІЇЇ Це) ММ е ФІ по 70 Е де 7 являє собою галоген, на сполуку формули ІМ: нос » формула ІМ Ше | о пе
М. щ со Е з наступним перетворенням сполуки формули ІМ на циталопрам.
2. Спосіб за п. 1, який відрізняється тим, що: Ге! ї) сполуку формули ІМ піддають реакції з дегідратуючим агентом і сульфонамідом формули Н»М-505-К, де К о являє собою: а) необов'язково заміщену МНо-групу або С. в-алкоксигрупу; б) арилокси- або гетероарилоксигрупу, необов'язково заміщену галогеном, С /4.4-алкілом, ціано-, гідрокси-, Сі л-алкоксигрупою, трифторметилом, нітро-, аміно-, Сі.4-алкіламіно- або ді-С. -алкіламіногрупою, або (Се) в) арил або гетероарил, необов'язково заміщений галогеном, С 3-алкілом, ціано-, гідрокси-, м Сі л-алкоксигрупою, трифторметилом, нітро-, аміно-, Сі.4-алкіламіно- або ді-С. /-алкіламіногрупою; або (Се) ї) сполуку формули ІМ перетворюють на відповідний амід формули У: - МК: ; формула М і - ех о | . а
М. « де | - с то . и? Е - 75 де В! і В2 незалежно один від одного являють собою водень, С 1.в-алкіл, Сі.вд-алкіл, заміщений одним або декількома замісниками, вибраними з групи, яка включає арил і гетероарил, гідрокси-, С. в-алкокси-, арилокси-, -й арил-С. в-алкоксигрупу, або тризаміщений силіл, де замісники незалежно один від одного являють собою б Сі в-алкіл, арил, гетероарил або арил-Сі в-алкіл, з наступною взаємодією аміду формули М з дегідратуючим агентом, -і у результаті чого одержують циталопрам у вигляді основи або його фармацевтично прийнятної солі.
Ф
3. Спосіб за п. 2, де сполуку формули ІМ піддають реакції з ЗОСІ» і сульфамідом.
4. Спосіб за п. 3, який відрізняється тим, що реакцію проводять у сульфолані.
5. Спосіб за п. 2, де сполуку формули ІМ піддають реакції з РОСІ» і трет-бутиламіном.
6. Спосіб за п. 1, який відрізняється тим, що сполуку формули ІМ одержують: ї) взаємодією сполуки формули МІП: ГФ) Е ; формула МІ! іме) Це) ММ е 60 ФІ по 65 Е де 7 являє собою галоген,
з магній - або літійорганічною сполукою, наприклад з н-Виїі, або з металоорганічним комплексом, що складається з Ма і/або Мп, і/або І і й алкільних або арильних груп, з одержанням першої проміжної сполуки; ї) наступною взаємодією зазначеної першої проміжної сполуки з СО», Сб» або зі сполукою формули ІХ: Кк ; формула ІХ й-А че де А та Х незалежно один від одного є вибраними з галогеніду, СМ, ОК або зв, де вів незалежно один від одного є вибраними з С). в-алкілу, арилу, гетероарилу або бензилу, і кожна з цих С..в-алкільної, арильної, 70 тетероарильної або бензильної груп є незаміщеною або заміщеною галогеном, С).4-алкілом, Цціано-, гідрокси-, Сі.--алкюоксигрупою, трифторметилом, нітро-, аміно-, С.і./-алкіламіно- або ді-С.і /-алкіламіногрупою, МАВ, де В ії 28 незалежно один від одного є вибраними з водню, Сі.в-алкілу, арилу, гетероарилу або бензилу, і кожна з цих С. в-алкільної, арильної, гетероарильної або бензильної груп є незаміщеною або заміщеною галогеном, С. /-алкілом, ціано-, гідрокси-, С. л-алкоксигрупою, трифторметилом, нітро-, аміно-, й й й й й
Сі.л-алкіламіно- або ді-С.- -алкіламіногрупою; М являє собою ОО, 5 або МК 9. де З є вибраним з водню,
С. д-алкілу, арилу, гетероарилу або бензилу, і кожна з цих С. в-алкільної, арильної, гетероарильної або бензильної груп є незаміщеною або заміщеною галогеном, С..4-алкілом, ціано-, гідрокси-, Сі. /-алкоксигрупою, трифторметилом, нітро-, аміно-, Сі.4-алкіламіно- або ді-С. /-алкіламіногрупою; з одержанням другої проміжної сполуки формули МІ: т » формула МІЇ х Ше о | сч 5 й й о шк то (Се) Е - її) Її наступною взаємодією зазначеної другої проміжної сполуки з водою, гідроксидом, таким як Маон, або (се) водним розчином кислоти. -
7. Спосіб за п. 1, який відрізняється тим, що сполуку формули ІМ одержують шляхом сполучення сполуки формули МІ: ї- ї ; формула МІЇЇ Це) ММ в, « -- -
- . и? Е -1 де 7 являє собою Вг або І, з необов'язково заміщеною вінільною або ацетиленовою групою в присутності металевого каталізатора, такого як каталізатор на основі нікелю або паладію, з наступним окиснюванням - вінільної або ацетиленової групи до карбоксильної групи з утворенням у результаті сполуки формули ІМ.
Ф
8. Спосіб одержання сполуки формули ІМ: нос » формула ІМ -| ще о 4) ше М - шк о ї іме) Е який включає: 60 перетворення сполуки формули МІ: б5 ий ; формула МІЇЇ Це) ММ е дет - 70 Е де 7 являє собою галоген, на сполуку формули ІМ.
9. Спосіб за п. 8, який відрізняється тим, що сполуку формули ІМ одержують: ї) взаємодією сполуки формули МІП: ї ; формула МІЇЇ Це) ММ е дет по Е де 7 являє собою галоген, с з магній - або літійорганічною сполукою, наприклад з н-Виїі, або з металоорганічним комплексом, що о складається з Ма і/або Мп, і/або І і й алкільних або арильних груп, з одержанням першої проміжної сполуки; ї) наступною взаємодією зазначеної першої проміжної сполуки з СО», Сб» або зі сполукою формули ІХ: х ; формула ІХ й-А ісе) х у де А і Х незалежно один від одного є вибраними з галогеніду, СМ, ОВ? або 525 де тб? незалежно один с від одного є вибраними з С). в-алкілу, арилу, гетероарилу або бензилу, і кожна з цих С..в-алкільної, арильної, гетероарильної або бензильної груп є незаміщеною або заміщеною галогеном, С.-алкілом, ціано-, же гідрокси-, Сі.--алкюоксигрупою, трифторметилом, нітро-, аміно-, С.і./-алкіламіно- або ді-С.і /-алкіламіногрупою, м МАВ, де В ії 28 незалежно один від одного є вибраними з водню, Сі.в-алкілу, арилу, гетероарилу або бензилу, і кожна з цих С. в-алкільної, арильної, гетероарильної або бензильної груп є незаміщеною або заміщеною галогеном, С. 4-алкілом, ціано-, гідрокси-, С. /-алкоксигрупою, трифторметилом, нітро-, аміно-, Сі л-алкіламіно- або ді-С.- ./-алкіламіногрупою; М являє собою О, 5 або МК 9. де З є вибраним з водню, «
С. вд-алкілу, арилу, гетероарилу або бензилу, і кожна з цих С. в-алкільної, арильної, гетероарильної або У бензильної груп є незаміщеною або заміщеною галогеном, С. 5-алкілом, ціано-, гідрокси-, С. /Х-алкокси-групою, 1-4 1-4 з» трифторметилом, нітро-, аміно-, Сі.4-алкіламіно- або ді-С. /-алкіламіногрупою; я з одержанням другої проміжної сполуки формули МІЇ; її) і наступною взаємодією зазначеної другої проміжної сполуки з водою, гідроксидом, таким як Маон, або водним розчином кислоти. -І 10. Спосіб за п. 8, який відрізняється тим, що сполуку формули ІМ одержують сполученням сполуки формули -3з МІ: ий ; формула МІЇЇ (о) а -І 50 ІМ е, 4) -щ ей Ф) Е з де 7 являє собою Вг або І, з необов'язково заміщеною вінільною або ацетиленовою групою в присутності металевого каталізатора, такого як каталізатор на основі нікелю або паладію, з наступним окиснюванням во вінільної або ацетиленової групи до карбоксильної групи з утворенням у результаті сполуки формули ІМ.
11. Спосіб одержання сполуки формули МІ: б5 ч ; формула МІЇ х Ше | о шій І - шк то Е де Х є вибраним з галогеніду, СМ, ОВ? або 525, де 5 і Б9 незалежно один від одного є вибраними з
С. д-алкілу, арилу, гетероарилу або бензилу, і кожна з цих С. в-алкільної, арильної, гетероарильної або 79 бензильної груп є незаміщеною або заміщеною галогеном, С. ./-алкілом, ціано-, гідрокси-, Сі ./-алкоксигрупою, трифторметилом, нітро-, аміно-, С. /-алкіламіно- або ді-С. /-алкіламіногрупою, Ме 8, де В і З незалежно один від одного є вибраними з водню, С.-в-алкілу, арилу, гетероарилу або бензилу, і кожна з цих Сі в-алкільної, арильної, гетероарильної або бензильної груп є незаміщеною або заміщеною галогеном, Сі л-алкілом, ціано-, гідрокси-, Сі .-алкоксигрупою, трифторметилом, нітро-, аміно-, С. /-алкіламіно- або ді-С4.4-алкіламіногрупою; У являє собою О, 5 або МЕ 9, де КЗ є вибраним з водню, С..в-алкілу, арилу, гетероарилу або бензилу, і кожна з цих С..в-алкільної, арильної, гетероарильної або бензильної груп є незаміщеною або заміщеною галогеном, С..4-алкілом, ціано-, гідрокси-, Сі. 4-алкоксигрупою, трифторметилом, нітро-, аміно-, С. /-алкіламіно- сч або ді-С. /-алкіламіногрупою; який включає: о перетворення сполуки формули МІ ї ; формула МІЇЇ Це) (Се) ІЧ ня м дк | (Се) ой чи: і - Е де 7 являє собою галоген, на сполуку формули МІ. «
12. Спосіб за п. 11, який відрізняється тим, що сполуку формули МІЇ одержують: - ї) взаємодією сполуки формули МІП: с ий » формула МІЇЇ ;» о ММ е - ей (о)
-0.720 Р де 7 являє собою галоген, ФО з магній - або літійорганічною сполукою, наприклад з н-Виїі, або з металоорганічним комплексом, що складається з Ма і/або Мп, і/або І і й алкільних або арильних груп, з одержанням першої проміжної сполуки; ї) наступною взаємодією зазначеної першої проміжної сполуки з СО», Сб» або зі сполукою формули ІХ: БЕХ ; формула ІХ о И7 че де А та Х незалежно один від одного є вибраними з галогеніду, СМ, ОВ або 5259 де 22і 9 незалежно один від одного є вибраними з С. .в-алкілу, арилу, гетероарилу або бензилу, і кожна з цих С/і.в-алкільної, арильної, 60 гетероарильної або бензильної груп є незаміщеною або заміщеною огалогеном, С.4-алкілом, ціано-, гідрокси-, Сі.--алкюоксигрупою, трифторметилом, нітро-, аміно-, С.і./-алкіламіно- або ді-С.і /-алкіламіногрупою, МАВ, де В ії 28 незалежно один від одного є вибраними з водню, Сі.в-алкілу, арилу, гетероарилу або бензилу, і кожна з цих С. в-алкільної, арильної, гетероарильної або бензильної груп є незаміщеною або б заміщеною галогеном, Сі.-алкілом, ціано-, гідрокси-, С.і/5-алкоксигрупою, трифторметилом, нітро-, аміно-, Сі л-алкіламіно- або ді-С.- ./-алкіламіногрупою; М являє собою О, 5 або МК 9 де ВЗ є вибраним з водню,
С. д-алкілу, арилу, гетероарилу або бензилу, і кожна з цих С. в-алкільної, арильної, гетероарильної або бензильної груп є незаміщеною або заміщеною галогеном, С..4-алкілом, ціано-, гідрокси-, Сі. /-алкоксигрупою, трифторметилом, нітро-, аміно-, Сі.4-алкіламіно- або ді-С. /-алкіламіногрупою; з одержанням сполуки формули МІ. Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних мікросхем", 2004, М 12, 15.12.2004. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і науки України. с щі 6) (Се) ча (Се) «- і - -
с . и? -І - (о) - 50 4) іме) 60 б5
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DKPA200001231 | 2000-08-18 | ||
| PCT/DK2001/000541 WO2002016341A1 (en) | 2000-08-18 | 2001-08-14 | Method for the preparation of citalopram |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA71676C2 true UA71676C2 (en) | 2004-12-15 |
Family
ID=8159660
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UA2003010797A UA72340C2 (uk) | 2000-08-18 | 2001-08-14 | Спосіб одержання циталопраму |
| UA2003010798A UA71676C2 (en) | 2000-08-18 | 2001-08-14 | A method for the preparation of citalopram |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UA2003010797A UA72340C2 (uk) | 2000-08-18 | 2001-08-14 | Спосіб одержання циталопраму |
Country Status (41)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US6426422B1 (uk) |
| EP (2) | EP1309581B1 (uk) |
| JP (2) | JP2004506730A (uk) |
| KR (2) | KR100887206B1 (uk) |
| CN (3) | CN1222517C (uk) |
| AR (3) | AR029597A1 (uk) |
| AT (4) | ATE281447T1 (uk) |
| AU (6) | AU2001279608B2 (uk) |
| BE (2) | BE1013443A6 (uk) |
| BG (2) | BG65965B1 (uk) |
| CA (2) | CA2354877C (uk) |
| CH (2) | CH691968A5 (uk) |
| CL (2) | CL2008002412A1 (uk) |
| CZ (2) | CZ294746B6 (uk) |
| DE (4) | DE60106933T2 (uk) |
| DK (4) | DK200101219A (uk) |
| EA (2) | EA005946B1 (uk) |
| ES (4) | ES2230347T3 (uk) |
| FI (2) | FI20011621A (uk) |
| FR (2) | FR2813077B1 (uk) |
| GB (2) | GB2365865B (uk) |
| GR (1) | GR1004074B (uk) |
| HK (3) | HK1044538B (uk) |
| HR (2) | HRP20030065A2 (uk) |
| HU (2) | HUP0103291A3 (uk) |
| IE (2) | IES20010761A2 (uk) |
| IL (2) | IL144817A0 (uk) |
| IS (2) | IS2120B (uk) |
| ME (2) | MEP2208A (uk) |
| MX (2) | MXPA03000913A (uk) |
| NL (2) | NL1018775C1 (uk) |
| NO (2) | NO326570B1 (uk) |
| NZ (2) | NZ523877A (uk) |
| PL (2) | PL359969A1 (uk) |
| PT (2) | PT1309582E (uk) |
| RS (2) | RS50258B (uk) |
| SI (2) | SI1309582T1 (uk) |
| SK (2) | SK287236B6 (uk) |
| UA (2) | UA72340C2 (uk) |
| WO (2) | WO2002016342A1 (uk) |
| ZA (1) | ZA200106683B (uk) |
Families Citing this family (26)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AR022329A1 (es) | 1999-01-29 | 2002-09-04 | Lundbeck & Co As H | Metodo para la preparacion de 5-cianoftalida |
| KR100604156B1 (ko) * | 1999-04-14 | 2006-07-25 | 하. 룬트벡 아크티에 셀스카브 | 시탈로프람의 제조방법 |
| ITMI991581A1 (it) * | 1999-06-25 | 2001-01-15 | Lundbeck & Co As H | Metodo per la preparazione di citalopram |
| CA2291133C (en) | 1999-10-25 | 2003-06-17 | H. Lundbeck A/S | Method for the preparation of citalopram |
| AR026063A1 (es) | 1999-11-01 | 2002-12-26 | Lundbeck & Co As H | Metodo para la preparacion de 5-carboxiftalida. |
| SI1246812T1 (en) | 1999-12-28 | 2004-08-31 | H. Lundbeck A/S | Method for the preparation of citalopram |
| CA2395733C (en) | 1999-12-30 | 2007-03-20 | H. Lundbeck A/S | Method for the preparation of citalopram |
| SI1254129T1 (en) * | 2000-01-14 | 2004-02-29 | H. Lundbeck A/S | Method for the preparation of 5-cyanophthalide |
| NL1017417C1 (nl) | 2000-03-03 | 2001-03-16 | Lundbeck & Co As H | Werkwijze voor de bereiding van Citalopram. |
| AU2001239210A1 (en) * | 2000-03-13 | 2001-09-24 | H. Lundbeck A/S | Stepwise alkylation of 5-substituted 1-(4-fluorophenyl)-1,3-dihydroisobenzofurans |
| EP1265883A1 (en) | 2000-03-13 | 2002-12-18 | H. Lundbeck A/S | Method for the preparation of citalopram |
| IES20010206A2 (en) | 2000-03-13 | 2002-03-06 | Lundbeck & Co As H | Method for the preparation of citalopram |
| AU2001239213A1 (en) | 2000-03-14 | 2001-09-24 | H Lundbeck A/S | Method for the preparation of citalopram |
| CA2402869A1 (en) * | 2000-03-16 | 2001-09-20 | Hans Petersen | Method for the preparation of 5-cyano-1-(4-fluorophenyl)-1,3-dihydroisobenzofurans |
| AR032455A1 (es) | 2000-05-12 | 2003-11-12 | Lundbeck & Co As H | Metodo para la preparacion de citalopram, un intermediario empleado en el metodo, un metodo para la preparacion del intermediario empleado en el metodo y composicion farmaceutica antidepresiva |
| FI20011621A (fi) | 2000-08-18 | 2002-02-19 | Lundbeck & Co As H | Menetelmä sitalopraamin valmistamiseksi |
| WO2001045483A2 (en) | 2000-12-22 | 2001-06-28 | H. Lundbeck A/S | Method for the preparation of pure citalopram |
| AU2003222435A1 (en) * | 2002-01-07 | 2003-07-24 | Sun Pharmaceutical Industries Limited | Process for the preparation of 1-(3-(dimethylamino)propyl)-1-(4-fluorophenyl)- 1,3-dihydro-5-isobenzofuran carbonitrile |
| TWI306846B (en) * | 2002-08-12 | 2009-03-01 | Lundbeck & Co As H | Method for the separation of intermediates which may be used for the preparation of escitalopram |
| AU2003223105A1 (en) * | 2003-03-24 | 2004-10-18 | Hetero Drugs Limited | Novel crystalline forms of (s)-citalopram oxalate |
| US20050143350A1 (en) * | 2003-11-19 | 2005-06-30 | Seed John C. | Combination drug therapy to treat obesity |
| CN100569765C (zh) | 2003-12-19 | 2009-12-16 | 杭州民生药业集团有限公司 | 西酞普兰中间体晶体碱 |
| US9339500B2 (en) * | 2008-03-04 | 2016-05-17 | Intra-Cellular Therapies, Inc. | Methods of treating vasomotor symptoms |
| US20100087664A1 (en) * | 2008-10-07 | 2010-04-08 | Ravindra Vedantham | Preparation of citalopram and salts thereof |
| JP6222973B2 (ja) * | 2013-04-19 | 2017-11-01 | 日本テルペン化学株式会社 | ジベンジルトリチオカーボネート誘導体 |
| CN103936702A (zh) * | 2014-05-07 | 2014-07-23 | 成都诺维尔生物医药有限公司 | 艾司西酞普兰杂质j的合成方法 |
Family Cites Families (27)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1143702A (uk) | 1965-03-18 | |||
| GB1526331A (en) * | 1976-01-14 | 1978-09-27 | Kefalas As | Phthalanes |
| GB8419963D0 (en) | 1984-08-06 | 1984-09-12 | Lundbeck & Co As H | Intermediate compound and method |
| GB8814057D0 (en) | 1988-06-14 | 1988-07-20 | Lundbeck & Co As H | New enantiomers & their isolation |
| DE3926765A1 (de) | 1989-08-12 | 1991-02-14 | Hoechst Ag | Verfahren zur verminderung von primaerem und sekundaerem amin in einem tertiaeren amin |
| DK213290D0 (da) | 1990-09-06 | 1990-09-06 | Lundbeck & Co As H | Treatment of cerebrovascular disorders |
| US5296507A (en) | 1990-09-06 | 1994-03-22 | H.Lundbeck A/S | Treatment of cerbrovascular disorders |
| DE19626659A1 (de) | 1996-07-03 | 1998-01-08 | Basf Ag | Verfahren zur Herstellung von Phthaliden |
| DE19627697A1 (de) | 1996-07-10 | 1998-01-15 | Basf Ag | Verfahren zur Herstellung von Phthaliden |
| ZA9711376B (en) | 1996-12-20 | 1998-07-21 | Lundbeck & Co As H | Indole or dihydroindole derivatives |
| DK1015416T3 (da) | 1997-07-08 | 2001-11-05 | Lundbeck & Co As H | Fremgangsmåde til fremstilling af citalopram |
| UA62985C2 (en) | 1997-11-10 | 2004-01-15 | Lunnbeck As H | A method for the preparation of citalopram |
| BR9714925A (pt) | 1997-11-11 | 2003-07-22 | Lundbeck & Co As H | Método para preparação de citalopran, composto e composição farmacêutica antidepressiva |
| NZ510858A (en) | 1998-10-20 | 2003-11-28 | H | Method for the preparation of citalopram |
| PL203275B1 (pl) * | 1998-12-23 | 2009-09-30 | Lundbeck & Co As H | Sposób wytwarzania 5-cyjanoftalidu |
| AR022329A1 (es) | 1999-01-29 | 2002-09-04 | Lundbeck & Co As H | Metodo para la preparacion de 5-cianoftalida |
| KR100604156B1 (ko) | 1999-04-14 | 2006-07-25 | 하. 룬트벡 아크티에 셀스카브 | 시탈로프람의 제조방법 |
| ITMI991579A1 (it) | 1999-06-25 | 2001-01-15 | Lundbeck & Co As H | Metodo per la preparazione di citalopram |
| ITMI991581A1 (it) * | 1999-06-25 | 2001-01-15 | Lundbeck & Co As H | Metodo per la preparazione di citalopram |
| SK287139B6 (sk) | 1999-10-25 | 2010-01-07 | H. Lundbeck A/S | Spôsob prípravy citalopramu |
| US6310222B1 (en) | 1999-11-01 | 2001-10-30 | Sumika Fine Chemicals Co., Ltd. | Production method of 5-phthalancarbonitrile compound, intermediate therefor and production method of the intermediate |
| IES20010143A2 (en) | 2000-02-24 | 2001-07-25 | Lundbeck & Co As H | Method for the preparation of citalopram |
| NL1017415C1 (nl) | 2000-02-24 | 2001-05-18 | Lundbeck & Co As H | Werkwijze voor de bereiding van Citalopram. |
| GB0005477D0 (en) | 2000-03-07 | 2000-04-26 | Resolution Chemicals Limited | Process for the preparation of citalopram |
| FI20011621A (fi) | 2000-08-18 | 2002-02-19 | Lundbeck & Co As H | Menetelmä sitalopraamin valmistamiseksi |
| WO2001045483A2 (en) | 2000-12-22 | 2001-06-28 | H. Lundbeck A/S | Method for the preparation of pure citalopram |
| KR100430746B1 (ko) | 2000-12-28 | 2004-05-10 | 하. 룬트벡 아크티에 셀스카브 | 순수한 시탈로프람의 제조방법 |
-
2001
- 2001-08-09 FI FI20011621A patent/FI20011621A/fi unknown
- 2001-08-09 IL IL14481701A patent/IL144817A0/xx not_active IP Right Cessation
- 2001-08-09 FI FI20011622A patent/FI20011622A/fi unknown
- 2001-08-09 CA CA002354877A patent/CA2354877C/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-08-09 IL IL14481601A patent/IL144816A/xx not_active IP Right Cessation
- 2001-08-09 CA CA002354880A patent/CA2354880C/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-08-10 HU HU0103291A patent/HUP0103291A3/hu unknown
- 2001-08-10 IS IS6047A patent/IS2120B/is unknown
- 2001-08-10 IS IS6048A patent/IS2121B/is unknown
- 2001-08-13 HU HU0103295A patent/HUP0103295A3/hu unknown
- 2001-08-13 IE IE20010761A patent/IES20010761A2/en not_active IP Right Cessation
- 2001-08-13 IE IE20010760A patent/IES20010760A2/en not_active IP Right Cessation
- 2001-08-14 SK SK320-2003A patent/SK287236B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2001-08-14 UA UA2003010797A patent/UA72340C2/uk unknown
- 2001-08-14 EP EP01957785A patent/EP1309581B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-08-14 PT PT01957786T patent/PT1309582E/pt unknown
- 2001-08-14 NO NO20013943A patent/NO326570B1/no not_active IP Right Cessation
- 2001-08-14 SK SK322-2003A patent/SK287008B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2001-08-14 NZ NZ523877A patent/NZ523877A/en unknown
- 2001-08-14 KR KR1020037002005A patent/KR100887206B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2001-08-14 UA UA2003010798A patent/UA71676C2/uk unknown
- 2001-08-14 AU AU2001279608A patent/AU2001279608B2/en not_active Ceased
- 2001-08-14 GR GR20010100398A patent/GR1004074B/el unknown
- 2001-08-14 NO NO20013942A patent/NO326772B1/no not_active IP Right Cessation
- 2001-08-14 EA EA200300279A patent/EA005946B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2001-08-14 WO PCT/DK2001/000542 patent/WO2002016342A1/en active IP Right Grant
- 2001-08-14 DK DK200101219A patent/DK200101219A/da not_active Application Discontinuation
- 2001-08-14 DK DK200101216A patent/DK200101216A/da not_active Application Discontinuation
- 2001-08-14 SI SI200130272T patent/SI1309582T1/xx unknown
- 2001-08-14 US US09/930,107 patent/US6426422B1/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-08-14 ZA ZA200106683A patent/ZA200106683B/xx unknown
- 2001-08-14 RS YU6903A patent/RS50258B/sr unknown
- 2001-08-14 ME MEP-22/08A patent/MEP2208A/xx unknown
- 2001-08-14 WO PCT/DK2001/000541 patent/WO2002016341A1/en active IP Right Grant
- 2001-08-14 RS YUP-115/03A patent/RS50287B/sr unknown
- 2001-08-14 PL PL35996901A patent/PL359969A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2001-08-14 DE DE60106933T patent/DE60106933T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-08-14 NZ NZ523853A patent/NZ523853A/en unknown
- 2001-08-14 ES ES01957785T patent/ES2230347T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-08-14 GB GB0119734A patent/GB2365865B/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-08-14 KR KR1020037001900A patent/KR100887207B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2001-08-14 MX MXPA03000913A patent/MXPA03000913A/es active IP Right Grant
- 2001-08-14 AT AT01957785T patent/ATE281447T1/de not_active IP Right Cessation
- 2001-08-14 AT AT01957786T patent/ATE281448T1/de not_active IP Right Cessation
- 2001-08-14 DK DK01957785T patent/DK1309581T3/da active
- 2001-08-14 AU AU7960901A patent/AU7960901A/xx active Pending
- 2001-08-14 JP JP2002521443A patent/JP2004506730A/ja not_active Withdrawn
- 2001-08-14 US US09/930,110 patent/US6509483B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-08-14 EA EA200300277A patent/EA005811B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2001-08-14 ME MEP-23/08A patent/MEP2308A/xx unknown
- 2001-08-14 AU AU2001279609A patent/AU2001279609B2/en not_active Ceased
- 2001-08-14 GB GB0119733A patent/GB2362647B/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-08-14 PL PL35982501A patent/PL359825A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2001-08-14 MX MXPA03001329A patent/MXPA03001329A/es active IP Right Grant
- 2001-08-14 ES ES01957786T patent/ES2228920T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-08-14 SI SI200130273T patent/SI1309581T1/xx unknown
- 2001-08-14 DK DK01957786T patent/DK1309582T3/da active
- 2001-08-14 PT PT01957785T patent/PT1309581E/pt unknown
- 2001-08-14 AU AU7960801A patent/AU7960801A/xx active Pending
- 2001-08-14 JP JP2002521442A patent/JP2004506729A/ja not_active Withdrawn
- 2001-08-14 DE DE60106932T patent/DE60106932T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-08-14 EP EP01957786A patent/EP1309582B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-08-15 CZ CZ20012958A patent/CZ294746B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2001-08-15 AU AU2001100271A patent/AU2001100271B4/en not_active Expired
- 2001-08-15 CZ CZ20012959A patent/CZ295863B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2001-08-16 FR FR0110855A patent/FR2813077B1/fr not_active Expired - Fee Related
- 2001-08-16 CH CH01521/01A patent/CH691968A5/de not_active IP Right Cessation
- 2001-08-16 DE DE10140029A patent/DE10140029A1/de not_active Withdrawn
- 2001-08-16 AU AU2001100278A patent/AU2001100278B4/en not_active Expired
- 2001-08-16 AR ARP010103923A patent/AR029597A1/es not_active Application Discontinuation
- 2001-08-16 CH CH01522/01A patent/CH691969A5/de not_active IP Right Cessation
- 2001-08-16 AR ARP010103924A patent/AR029598A1/es not_active Application Discontinuation
- 2001-08-16 DE DE10140028A patent/DE10140028A1/de not_active Withdrawn
- 2001-08-16 BE BE2001/0548A patent/BE1013443A6/fr not_active IP Right Cessation
- 2001-08-16 NL NL1018775A patent/NL1018775C1/nl not_active IP Right Cessation
- 2001-08-16 FR FR0110857A patent/FR2813078B1/fr not_active Expired - Fee Related
- 2001-08-16 NL NL1018776A patent/NL1018776C1/nl not_active IP Right Cessation
- 2001-08-17 CN CNB011339489A patent/CN1222517C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2001-08-17 AT AT0065101U patent/AT5026U1/de not_active IP Right Cessation
- 2001-08-17 CN CNB011339470A patent/CN1159307C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2001-08-17 AT AT0065001U patent/AT4946U1/de not_active IP Right Cessation
- 2001-08-17 ES ES200101919A patent/ES2170734B2/es not_active Expired - Fee Related
- 2001-08-17 ES ES200101920A patent/ES2170735B2/es not_active Expired - Fee Related
- 2001-08-17 CN CNB2004100018711A patent/CN1239490C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2001-08-20 BE BE2001/0550A patent/BE1013444A6/fr not_active IP Right Cessation
-
2002
- 2002-08-22 HK HK02106176.1A patent/HK1044538B/zh not_active IP Right Cessation
- 2002-09-04 HK HK05100254A patent/HK1068069A1/xx not_active IP Right Cessation
- 2002-09-04 HK HK02106522.2A patent/HK1047086B/zh not_active IP Right Cessation
-
2003
- 2003-02-03 HR HR20030065A patent/HRP20030065A2/xx not_active Application Discontinuation
- 2003-02-03 HR HR20030064A patent/HRP20030064A2/xx not_active Application Discontinuation
- 2003-02-24 BG BG107584A patent/BG65965B1/bg unknown
- 2003-02-24 BG BG107583A patent/BG65964B1/bg unknown
-
2008
- 2008-04-25 AR ARP080101772A patent/AR066694A2/es unknown
- 2008-08-14 CL CL2008002412A patent/CL2008002412A1/es unknown
- 2008-09-09 CL CL2008002673A patent/CL2008002673A1/es unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| UA71676C2 (en) | A method for the preparation of citalopram | |
| JP3389571B2 (ja) | シタロプラムの製造方法 | |
| EP1173431B2 (en) | Method for the preparation of citalopram | |
| US20020077353A1 (en) | Method for the preparation of citalopram | |
| SK6812000A3 (en) | Method for the preparation of citalopram, pharmaceutical composition containing the same and intermediates | |
| AU2001279608A1 (en) | Method for the preparation of citalopram | |
| ES2301541T3 (es) | Metodo para la preparacion de citalopram. | |
| ZA200107956B (en) | Method for the preparation of citalopram. |