ES2228920T3 - Metodo para la preparacion de citalopram. - Google Patents
Metodo para la preparacion de citalopram.Info
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Abstract
Un método para la Preparación de citalopram que comprende: hacer reaccionar 5-carboxiftalida sucesivamente con un reactivo de Grignard de 4-halo-fluorofenilo y un reactivo de Grignard de 3-halo-N, N-dimetil-propilamina y después efectuar el cierre de anillo del compuesto de Fórmula XI . para formar un compuesto de Fórmula IV seguido por conversión del compuesto de Fórmula IV en citalopram.
Description
Método para la preparación de citalopram.
La presente invención se refiere a un método para
la preparación del fármaco antidepresivo bien conocido citalopram,
1-[3-(dimetilamino)propil]-1-(4-fluorofenil)-1,3-dihidro-5-isoben-
zofurancarbonitrilo, métodos para la preparación de intermedios
utilizados en la preparación de citalopram y métodos para la
conversión de dichos intermedios en citalopram.
Citalopram es un fármaco antidepresivo bien
conocido que ya lleva en el mercado algunos años y tiene la
siguiente estructura:
Es un inhibidor selectivo de la reabsorción de
serotonina (5-hidroxitriptamina;
5-HT) con acción central, teniendo, por
consiguiente, actividades antidepresivas. La actividad
antidepresiva del compuesto se ha dado a conocer en diversas
publicaciones, vg. J. Hyttel Prog.
Neuro-Psychopharmacol. & Biol. Psychiat. 1982,
6, 277-295 y A. Gravem Acta Psychiatr. Scy. 1987,
75, 478-486. Además se ha descrito que el compuesto
presenta efectos en el tratamiento de demencia y trastornos
cerebrovasculares, EP-A 474580.
El citalopram fue descrito por primera vez en el
documento de patente DE 2.657.013, que corresponde a la patente US
4.136.193. Esta publicación de patente describe la Preparación de
citalopram por un método y menciona un método adicional que puede
ser utilizado para preparar citalopram.
De acuerdo con el procedimiento descrito, el
correspondiente
1-(4-fluorofenil)-1,3-dihidro-5-isobenzofurancarbonitrilo
se hace reaccionar con cloruro de
3-(N,N-dimetilamino)propilo en presencia de
metiluro de metilsulfinilo como agente condensante. El material de
partida se preparó a partir del correspondiente
5-bromo-derivado por reacción con
cianuro cuproso.
De acuerdo con el método, que sólo se esboza en
líneas generales, el citalopram puede obtenerse por cierre de
anillo del compuesto:
en presencia de un agente
deshidratante y subsiguiente intercambio del grupo
5-bromo con cianuro cuproso. El material de partida
de Fórmula II se obtiene a partir de 5-bromoftalida
por dos reacciones sucesivas de Grignard, es decir, con cloruro de
4-fluorenilmagnesio y cloruro de
N,N-dimetilaminopropilmagnesio,
respectivamente.
En el documento de patente US 4.650.884, se
describieron un método nuevo y sorprendente y un intermedio para la
preparación de citalopram, según el cual un intermedio de
Fórmula
se somete a una reacción de cierre
de anillo por deshidratación con ácido sulfúrico concentrado, con
el fin de obtener citalopram. El intermedio de Fórmula III se
preparó a partir de 5-cianoftalida por dos
reacciones de Grignard sucesivas, es decir, con halogenuro de
4-fluorofenilmagnesio y halogenuro de
N,N-dimetilaminopropilmagnesio,
respectivamente.
Se describen procedimientos adicionales en las
solicitudes de patentes internacionales números WO 98019511, WO
98019512 y WO 98019513. WO 98019512 y WO 98019513 se refieren a
métodos en los que una 5-amino-,
5-alcoxicarbonil- o 5-(sec-aminocarbonil)ftalida se somete a dos reacciones de Grignard sucesivas, cierre de anillo y conversión del derivado de 1,3-dihidroisobenzofurano resultante en el correspondiente compuesto 5-ciano, es decir, citalopram. La solicitud de patente internacional Nº. WO 98019511 describe un procedimiento para la fabricación de citalopram, en el que un compuesto de (4-sustituido-2-hidroximetilfenil-(4-fluorofenil)metanol se somete a cierre de anillo y el 1-(4-fluorofenil)-1,3-dihidroisobenzofurano 5-sustituido resultante se convierte en el correspondiente derivado 5-ciano, que se alquila con un halogenuro de (3-dimetilamino)propilo con el fin de obtener citalopram.
5-alcoxicarbonil- o 5-(sec-aminocarbonil)ftalida se somete a dos reacciones de Grignard sucesivas, cierre de anillo y conversión del derivado de 1,3-dihidroisobenzofurano resultante en el correspondiente compuesto 5-ciano, es decir, citalopram. La solicitud de patente internacional Nº. WO 98019511 describe un procedimiento para la fabricación de citalopram, en el que un compuesto de (4-sustituido-2-hidroximetilfenil-(4-fluorofenil)metanol se somete a cierre de anillo y el 1-(4-fluorofenil)-1,3-dihidroisobenzofurano 5-sustituido resultante se convierte en el correspondiente derivado 5-ciano, que se alquila con un halogenuro de (3-dimetilamino)propilo con el fin de obtener citalopram.
Por ultimo, en el documento de patente US
4.943.590, se describen métodos para preparar los enantiómeros
individuales de citalopram, según los cuales también parece ser que
el cierre de anillo del intermedio de Fórmula III puede llevarse a
cabo a través de un éster lábil con una base.
Ahora se ha encontrado sorprendentemente que se
puede producir citalopram por un nuevo procedimiento favorable y
seguro, utilizando materiales de partida convenientes.
Por consiguiente, la presente invención se
refiere a un nuevo método para la preparación de citalopram que
tiene la Fórmula I
que
comprende:
hacer reaccionar 5-carboxiftalida
sucesivamente con reactivo de Grignard de
4-halo-fluorofenilo y un reactivo de
Grignard de
3-halo-N,N-propilamina
y efectuar después cierre de anillo del compuesto resultante de
Fórmula XI
para dar un compuesto de Fórmula
IV
seguido por la conversión del
compuesto de Fórmula
IV
en citalopram.
En particular, la invención se refiere a un
método de este tipo, que comprende:
i) reacción del compuesto de Fórmula IV con un
agente deshidratante y una sulfonamida de Fórmula
H_{2}N-SO_{2}-R, en la que R
es:
- a)
- Un NH_{2} opcionalmente sustituido, o alquil C_{1-6} -oxi,
- b)
- ariloxi o heteroariloxi opcionalmente sustituido con halógeno, alquilo C_{1-4}, ciano, hidroxi, alcoxi C_{1-4}, trifluorometilo, nitro, amino, alquil C_{1-4}-amino o di-alquil C_{1-4}-amino, o
- c)
- arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido con halógeno, alquilo C_{1- 4}, ciano, hidroxi, alcoxi C_{1-4}, trifluorometilo, nitro, amino, alquil C_{1-4}-amino o di-alquil C_{1-4}-amino;
o
ii) conversión del compuesto de Fórmula IV en la
correspondiente amida de Fórmula V
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R^{1} y R^{2} son
independientemente hidrógeno, alquilo C_{1-6},
alquilo C_{1-6} sustituido con uno o más
sustituyentes seleccionados del grupo formado por arilo y
heteroarilo, hidroxi, alcoxi C_{1-6}, ariloxi,
heteroariloxi, aril-alcoxi
C_{1-6}, o sililo trisustituido cuyos
sustituyentes son independientemente alquilo
C_{1-6}, arilo, heteroarilo o
aril-alquilo C_{1-6} y después
hacer reaccionar la amida de Fórmula V con un agente
deshidratante
con lo que se obtiene citalopram en forma de base
o de una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
La conversión del derivado
5-carboxílico de Fórmula IV en la amida de Fórmula V
se puede llevar a cabo a través del derivado de ácido activado de
Fórmula VI:
en la que R^{3} es halógeno,
alcoxi C_{1-6}, ariloxi, heteroariloxi,
aril-alcoxi C_{1-6},
heteroaril-alcoxi C_{1-6},
alquilcarbonato, arilcarbonato, alquilcarbamato, arilcarbamato,
alquiltiocarbonato, ariltiocarbamato, alquiltiocarbamato,
ariltiocarbamato, alquilaciloxi, arilaciloxi, heteroarilaciloxi,
arilo sustituido o no sustituido o heteroarilo sustituido o no
sustituido.
En otro aspecto, la invención se refiere a
métodos para la preparación del intermedio de Fórmula IV, que
comprenden la reacción de 5-carboxiftalida
sucesivamente con un reactivo de Grignard de
4-halofluorofenilo y un reactivo de Grignard de
3-halo-N,N-dimetil-propilamina
y después efectuar el cierre de anillo del compuesto resultante de
Fórmula XI
para dar un compuesto de Fórmula
IV
El reactivo de Grignard de
4-halógeno-fluorofenilo es un haluro
de magnesio, tal como el cloruro, bromuro o yoduro. Preferiblemente
se utiliza el bromuro de magnesio. El reactivo de Grignard de
3-halógeno-N,N-dimetilpropilamina
es un haluro de magnesio, tal como el cloruro, bromuro o yoduro,
preferiblemente el cloruro de magnesio. Preferiblemente las dos
reacciones se llevan a cabo sucesivamente sin aislamiento del
intermedio resultante de la primera reacción de Grignard.
El cierre de anillo del compuesto de Fórmula XI
se efectúa con un ácido o a través de un éster lábil con o sin una
base. El cierre de anillo en condiciones ácidas se realiza con un
ácido inorgánico tal como ácido sulfúrico o fosfórico, o un ácido
orgánico, tal como ácido metilsulfónico,
p-toluenosulfónico o trifluoroacético. El cierre de
anillo en condiciones básicas se efectúa a través de un éster
lábil, tal como el éster de metanosulfonilo,
p-toluenosulfonilo,
10-canforsulfonilo, trifluoroacetilo o trifluorometanosulfonilo con la adición de una base, tal como trietilamina, dimetilanilina, piridina, etc. La reacción se efectúa en un disolvente inerte, preferiblemente con enfriamiento, en particular aproximadamente 0ºC, y se lleva a cabo preferiblemente como un procedimiento en un solo recipiente, es decir, con esterificación y adición simultánea de la base.
10-canforsulfonilo, trifluoroacetilo o trifluorometanosulfonilo con la adición de una base, tal como trietilamina, dimetilanilina, piridina, etc. La reacción se efectúa en un disolvente inerte, preferiblemente con enfriamiento, en particular aproximadamente 0ºC, y se lleva a cabo preferiblemente como un procedimiento en un solo recipiente, es decir, con esterificación y adición simultánea de la base.
La 5-carboxiftalida utilizada
como material de partida se puede obtener por los métodos descritos
en el documento de patente US Nº 3.607.884 o de patente alemana Nº
2630927, es decir, haciendo reaccionar una solución concentrada de
ácido tereftálico con formaldehído en SO3 líquido o por
hidrogenación electroquímica de ácido trimelítico.
En otro aspecto adicional, la invención se
refiere a un método para la preparación de citalopram
que comprende hacer reaccionar un
compuesto de Fórmula
IV
con un agente deshidratante y una
sulfonamida de Fórmula
H_{2}N-SO_{2}-R, en la que R
es
- (a)
- Un NH_{2} opcionalmente sustituido, o alquil C_{1-6} -oxi,
- (b)
- ariloxi o heteroariloxi opcionalmente sustituido con halógeno, alquilo C_{1-4}, ciano, hidroxi, alcoxi C_{1-4}, trifluorometilo, nitro, amino, alquil C_{1-4}-amino o di-alquil C_{1-4}-amino, o
- (c)
- arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido con halógeno, alquilo C_{1-4}, ciano, hidroxi, alcoxi C_{1-4}, trifluorometilo, nitro, amino, alquil C_{1-4}-amino o di-alquil C_{1-4}-amino.
En otro aspecto adicional, la presente invención
se refiere a una composición farmacéutica antidepresiva, que
comprende citalopram en forma de base o de cualquiera de sus sales
convenientes, producido por el procedimiento de la invención.
En toda la memoria descriptiva y las
reivindicaciones, la terminología "agente deshidratante" se
refiere a cualquier agente deshidratante adecuado y cualquier
experto en la técnica puede determinar fácilmente el agente óptimo.
Son ejemplos de agentes deshidratantes adecuados SOCl_{2},
POCl_{3}, PCl_{5}, SOBr_{2}, POBr_{3}, PBr_{5},
SOI_{2}, POI_{3}, PI_{5}, P_{4}O_{10}, cloruro de
oxalilo, carbonildiimidazol y reactivos de Vilsmeier.
Preferiblemente se utiliza un agente que contenga cloro, lo más
preferiblemente SOCl_{2} o POCl_{3}. Los reactivos de Vilsmeier
son reactivos formados mezclando
N,N-dimetilformamida (DMF) y agentes
deshidratantes, ejemplos de los cuales son DMF/SOCl_{2} y DMF/
POCl_{3}.
En toda la memoria y las reivindicaciones,
alquilo C_{1-6} se refiere a un grupo alquilo
ramificado o no ramificado que tiene de uno a seis átomos de
carbono inclusive, tal como metilo, etilo,
1-propilo, 2-propilo,
1-butilo, 2-butilo,
2-metil-2-propilo,
2,2-dimetil-1-etilo
y 2-metil-1-propilo.
De modo similar, alquilo C_{1-4} se refiere a un
grupo de esa clase que tiene de uno a cuatro átomos de carbono
inclusive y alcoxi C_{1-6}, alcoxi
C_{1-4} y alquil
C_{1-4}-amino designan grupos de
su clase en los que el resto alquilo es el que se ha definido.
Halógeno significa flúor, cloro, bromo o
yodo.
En el método i) de la invención, un mecanismo
posible pero no limitante de la reacción es que el compuesto
5-carboxílico de Fórmula IV reacciona con el agente deshidratante con el fin de formar un derivado activado correspondiente, que después reacciona con la sulfonamida, H_{2}N-SO_{2}-R, con lo que se forma citalopram. Durante esta última reacción, puede ser necesaria una cantidad catalítica de un ácido.
5-carboxílico de Fórmula IV reacciona con el agente deshidratante con el fin de formar un derivado activado correspondiente, que después reacciona con la sulfonamida, H_{2}N-SO_{2}-R, con lo que se forma citalopram. Durante esta última reacción, puede ser necesaria una cantidad catalítica de un ácido.
La sulfonamida,
H_{2}N-SO_{2}-R, utilizada en el
procedimiento es, preferiblemente, sulfamida,
NH_{2}-SO_{2}-NH_{2}.
El NH_{2} opcionalmente sustituido utilizado en
el procedimiento es preferiblemente
terc-butilamina.
Las reacciones con agentes deshidratantes en el
método de la invención se llevan a cabo netas o en un disolvente
adecuado, tal como sulfolano o acetonitrilo. Cuando se utiliza un
disolvente en la reacción de deshidratación de ii), puede ser
necesaria una cantidad catalítica de
N,N-dimetilformamida.
En una realización de la invención, la
fabricación del compuesto de Fórmula IV y la conversión del
compuesto de Fórmula IV en citalopram se efectúa sin aislamiento
del compuesto de Fórmula IV, lo que se conoce como "síntesis en un
solo recipiente".
En otra realización de la invención, el compuesto
de Fórmula IV es aislado, al menos parcialmente, antes de la
conversión en citalopram.
El compuesto de Fórmula I se puede utilizar en
forma de base libre o de una de sus sales farmacéuticamente
aceptables. Como sales de adición de ácidos, se pueden usar las
sales de formadas con ácidos orgánicos o inorgánicos. Ejemplos de
tales sales orgánicas son las formadas con ácido maleico, fumárico,
benzoico, ascórbico, succínico, oxálico, bismetilensalicílico,
metanosulfónico, etanodisulfónico, acético, propiónico, tartárico,
salicílico, cítrico, glucónico, láctico, málico, mandélico,
cinámico, citracónico, aspártico, esteárico, palmítico, itacónico,
glicólico, p-aminobenzoico, glutámico,
bencenosulfónico y teofilinacético, así como las
8-haloteofilinas, por ejemplo,
8-bromoteofilina. Ejemplos de tales sales
inorgánicas son las formadas con ácido clorhídrico, bromhídrico,
sulfúrico, sulfámico, fosfórico y nítrico.
Las sales de adición de ácidos de los compuestos
se pueden preparar por métodos conocidos en la técnica. La base se
hace reaccionar, o bien con la cantidad estimada de ácido en un
disolvente miscible en agua, tal como acetona o etanol, con
aislamiento subsiguiente de la sal por concentración y enfriamiento,
o con un exceso del ácido en un disolvente inmiscible en agua, tal
como éter dietílico, acetato de etilo o diclorometano, con lo que
la sal se separa espontáneamente.
Las composiciones farmacéuticas de la invención
se pueden administrar de cualquier modo adecuado y en cualquier
forma adecuada, por ejemplo oralmente en forma de comprimidos,
cápsulas, polvos o jarabes, parenteralmente en forma de soluciones
estériles habituales para inyección.
Las formulaciones farmacéuticas de la invención
se pueden preparar por métodos convencionales en la técnica. Por
ejemplo, se pueden preparar comprimidos mezclando el ingrediente
activo con coadyuvantes y/o diluyentes habituales y comprimiendo
subsiguientemente la mezcla en una máquina prensadora convencional.
Ejemplos de coadyuvantes o diluyentes comprenden: almidón de maíz,
almidón de patata, talco, estearato de magnesio, gelatina, lactosa,
gomas y similares. Se puede agregar cualquier otro coadyuvante o
aditivo, colorantes, aromas, conservantes, etc. siempre que sean
compatibles con los ingredientes activos.
Las soluciones para inyectables se pueden
preparar disolviendo el ingrediente activo y posibles aditivos en
una parte del disolvente para el inyectable, preferiblemente agua
estéril, ajustando la solución hasta el volumen deseado,
esterilizando la solución y rellenando con ella ampollas o viales
adecuados. Se puede añadir cualquier aditivo adecuado utilizado
convencionalmente en la técnica, tal como agentes de tonicidad,
conservantes, antioxidantes, etc.
La invención se ilustra además por los siguientes
ejemplos, que no deberán interpretarse como limitantes del alcance
de la invención.
A una suspension/solución agitada de
5-carboxiftalida (1,0 g, 5,7 mmol) en THF seco (20
mL) en atmósfera de nitrógeno, se añadió
N,N,N',N'-tetrametiletilendiamina (2,2 mL, 1,7 g, 14
mmol). Se añadió gota a gota una solución de bromuro de
p-fluorofenilmagnesio (aprox. 0,5 M) y bromuro de
magnesio (aprox. 0,125 M) en THF (aprox. 60 mL) hasta que
desapareció la 5-carboxiftalida. Luego se añadió
gota a gota una solución de cloruro de
3-(N,N-dimetilamino)propilmagnesio en
THF/heptano (aprox. 2 M, aprox. 15 mL) hasta que desapareció el
intermedio previo. Luego, la solución se evaporó para dar un sólido
crujiente. Este sólido se trató con una solución acuosa saturada de
cloruro de amonio (2 mL) y agua (20 mL), y el pH se ajustó a pH 6
con solución acuosa de ácido clorhídrico (10 M). La solución se
lavó con éter. El análisis HPLC de la capa acuosa indicó que estaba
presente el diol con una pureza suficiente para continuar (> 90%
de pureza, área bajo el pico de HPLC - UV 220 nm). El pH se ajustó
a pH < -1 con solución acuosa de ácido clorhídrico (10 M) y la
solución se agitó durante 2 h. El análisis por HPLC indicó que
estaba presente el
5-carboxi-citalopram con una pureza
suficiente para su uso posterior (> 80% de pureza, área bajo el
pico de HPLC - UV 220 nm).
Se disolvieron
5-carboxi-1-(4-fluorofenil)-1-(3-dimetilaminopropil)-1,3-dihidro-isobenzo-furano
(5 g, 0,015 moles) y sulfamida (1,65 g, 0,017 moles) en sulfolano
(15 mL). Se añadió cloruro de tionilo (2,25 g, 0,019 moles) a
temperatura ambiente y la temperatura de la mezcla de reacción se
elevó a 130ºC durante 2 horas. La mezcla de reacción se dejó
enfriar a 75ºC y se añadió agua (25 ml). La temperatura se mantuvo
a 75ºC durante 15 min, y después la mezcla de reacción se enfrió a
temperatura ambiente. El pH se ajustó a 9 con hidróxido de amonio y
después se añadió n-heptano (75 ml). La temperatura
se elevó a 70ºC y se aisló la capa de n-heptano
caliente, en la que cristalizó el compuesto del título al dejarla
enfriar. Rendimiento 3,77 g. Pureza (área bajo el pico de HPLC)
>97%.
A una solución/suspension agitada de
5-carboxiftalida (57 mmol) y
N,N,N',N'-tetrametiletilendiamina (144 mmol) en THF
(200 mL), se añadió gota a gota una solución de bromuro de
p-fluorofenilmagnesio (aprox. 0,5 M) y bromuro de
magnesio (aprox. 0,125 M) en THF hasta que desapareció la ftalida de
partida. Se añadió gota a gota una solución de cloruro de
3-(N,N-dimetilamino)propilmagnesio (aprox. 2
M en THF/heptano) hasta que desapareció el intermedio previo. Se
añadió gota a gota cloruro de metanosulfonilo (228 mmol) a lo largo
de 5 minutos en una reacción exotérmica. Después de 30 minutos, se
añadió DMF (5 ml), seguida por POCl_{3} (228 mmol) gota a gota a
lo largo de 10 minutos en una reacción débilmente exotérmica y la
mezcla se agitó durante 2 h. Se añadió gota a gota
t-butilamina (285 mmol) a lo largo de 15 minutos y
la mezcla se agitó durante una noche. Se añadió gota a gota DMF (5
ml), seguida por POCl_{3} (2,3 mol) a lo largo de 1 h. La mezcla
se agitó durante una noche y luego se calentó a reflujo durante 1 h.
La mezcla se enfrió en un baño de hielo/agua, y se añadió gota a
gota cuidadosamente agua (200 ml) a lo largo de 1 h en una reacción
exotérmica. La mezcla se alcalinizó a pH > 9 con una solución
acuosa de amoníaco en agua (25% p/v). Se añadió tolueno (100 ml) y
la mezcla se filtró. El residuo se lavó con más tolueno, los
filtrados reunidos se separaron y la fase orgánica se recogió. La
fase orgánica se extrajo dos veces con una solución acuosa de
H_{2}SO_{4} (10% v/v). Los extractos ácidos combinados se
alcalinizaron a pH >9 con una solución acuosa de amoníaco en
agua (25% p/v) y se extrajeron con tolueno. Las capas de tolueno
reunidas se secaron y evaporaron para dar la base de citalopram como
un aceite oscuro. La sal de oxalato se preparó utilizando
procedimientos clásicos para dar oxalato de citalopram. Rendimiento
9,2 g. Pureza (área bajo el pico de HPLC) >90%.
Claims (9)
1. Un método para la Preparación de
citalopram
que
comprende:
hacer reaccionar 5-carboxiftalida
sucesivamente con un reactivo de Grignard de
4-halo-fluorofenilo y un reactivo de
Grignard de
3-halo-N,N-dimetil-propilamina
y después efectuar el cierre de anillo del compuesto de Fórmula
XI
para formar un compuesto de Fórmula
IV
\vskip1.000000\baselineskip
seguido por conversión del
compuesto de Fórmula IV en
citalopram.
2. Un método según la reivindicación 1,
caracterizado porque:
i) el compuesto de Fórmula IV se hace reaccionar
con un agente deshidratante y una sulfonamida de Fórmula
H_{2}N-SO_{2}-R, en la que R
es
- a)
- Un NH_{2} opcionalmente sustituido, o alquil C_{1-6} -oxi,
- b)
- ariloxi o heteroariloxi opcionalmente sustituido con halógeno, alquilo C_{1-4}, ciano, hidroxi, alcoxi C_{1-4}, trifluorometilo, nitro, amino, alquil C_{1-4}-amino o di-alquil C_{1-4}-amino, o
- c)
- arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido con halógeno, alquilo C_{1-4}, ciano, hidroxi, alcoxi C_{1-4}, trifluorometilo, nitro, amino, alquil C_{1-4}-amino o di-alquil C_{1-4}-amino;
o
ii) el compuesto de Fórmula IV se convierte en la
correspondiente amida de Fórmula V
en la que R^{1} y R^{2} son
independientemente hidrógeno, alquilo C_{1-6},
alquilo C_{1-6} sustituido con uno o más
sustituyentes seleccionados del grupo formado por arilo y
heteroarilo, hidroxi, alcoxi C_{1-6}, ariloxi,
heteroariloxi, aril-alcoxi
C_{1-6}, o sililo trisustituido en el que los
sustituyentes son independientemente alquilo
C_{1-6}, arilo, heteroarilo o
aril-alquilo C_{1-6} y después
hacer reaccionar la amida de Fórmula V con un agente
deshidratante;
con lo que se obtiene citalopram en forma de base
o de una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
3. El método según la reivindicación 2, en el que
el compuesto de Fórmula IV se hace reaccionar con SOCl_{2} y
sulfamida.
4. El método de la reivindicación 3,
caracterizado porque la reacción se realiza en
sulfolano.
5. El método según la reivindicación 2, en el que
el compuesto de Fórmula IV se hace reaccionar con POCl_{3} y
terc-butilamina.
6. El método de la reivindicación 1,
caracterizado porque la producción del compuesto de Fórmula
IV y la conversión del compuesto de Fórmula IV se efectúa sin
aislamiento del compuesto de Fórmula IV.
7. El método de la reivindicación 1,
caracterizado porque el compuesto de Fórmula IV es aislado,
al menos parcialmente, antes de la conversión en citalopram.
8. Un método para la preparación de
citalopram
que comprende hacer reaccionar un
compuesto de Fórmula
IV
con un agente deshidratante y una
sulfonamida de Fórmula
H_{2}N-SO_{2}-R, en la que R
es
- a)
- Un NH_{2} opcionalmente sustituido, o alcoxi C_{1-6},
- b)
- ariloxi o heteroariloxi opcionalmente sustituido con halógeno, alquilo C_{1-4}, ciano, hidroxi, alcoxi C_{1-4}, trifluorometilo, nitro, amino, alquil C_{1-4}-amino o di-alquil C_{1-4}-amino, o
- c)
- arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido con halógeno, alquilo C_{1-4}, ciano, hidroxi, alcoxi C_{1-4}, trifluorometilo, nitro, amino, alquil C_{1-4}-amino o di-alquil C_{1-4}-amino.
9. Un método para la preparación de un compuesto
de Fórmula IV, caracterizado porque el compuesto de Fórmula
IV se obtiene por reacción de 5-carboxiftalida
sucesivamente con un reactivo de Grignard de
4-halo-fluorofenilo y un reactivo de
Grignard de
3-halo-N,N-dimetilpropilamina
y efectuando después el cierre de anillo del compuesto resultante
de Fórmula XI
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