SK287008B6 - Spôsob prípravy citalopramu, citalopram pripravený týmto spôsobom a farmaceutický prostriedok s obsahom citalopramu - Google Patents

Spôsob prípravy citalopramu, citalopram pripravený týmto spôsobom a farmaceutický prostriedok s obsahom citalopramu Download PDF

Info

Publication number
SK287008B6
SK287008B6 SK322-2003A SK3222003A SK287008B6 SK 287008 B6 SK287008 B6 SK 287008B6 SK 3222003 A SK3222003 A SK 3222003A SK 287008 B6 SK287008 B6 SK 287008B6
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
formula
alkyl
compound
citalopram
substituted
Prior art date
Application number
SK322-2003A
Other languages
English (en)
Other versions
SK3222003A3 (en
Inventor
Hans Petersen
Haleh Ahmadian
Robert Dancer
Original Assignee
H. Lundbeck A/S
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by H. Lundbeck A/S filed Critical H. Lundbeck A/S
Publication of SK3222003A3 publication Critical patent/SK3222003A3/sk
Publication of SK287008B6 publication Critical patent/SK287008B6/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/87—Benzo [c] furans; Hydrogenated benzo [c] furans
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/34—Tobacco-abuse

Abstract

Opisuje sa spôsob prípravy citalopramu vzorca (I), ktorý zahrnuje reakciu 5-karboxyftalidu postupne s Grignardovým činidlom zo 4-halogén-fluórfenylu a Grignardovým činidlom z 3-halogén-N,N-dimetyl-propylamínu a potom cyklizáciu výslednej zlúčeniny vzorca (XI) na zlúčeninu vzorca (IV), po čom nasleduje konverzia zlúčeniny vzorca (IV) na citalopram. Tiež je opísaný aj spôsob prípravy zlúčeniny vzorca (IV).

Description

Oblasť techniky
Vynález sa týka spôsobu prípravy dobre známeho antidepresívneho liečiva citalopramu, l-[3-(dimetylamino)propyl]-l-(4-fluórfenyl)-l,3-dihydro-5-izobenzofuián-karbonitrilu, spôsobu prípravy medziproduktov použitých na prípravu citalopramu a spôsobov konverzie týchto medziproduktov na citalopram.
Doterajší stav techniky
Citalopram je dobre známe antidepresívne liečivo, ktoré je na trhu už niekoľko rokov a má nasledujúci vzorec
ω·
Je to selektívny, centrálne pôsobiaci inhibítor reabsorpcie serotonínu (5-hydroxytryptamín; 5-HT), ktorý má antidepresívne účinky. Antidepresívny účinok tejto látky je opísaný v niekoľkých publikáciách, napríklad v J. Hyttel, Prog. Neuro-Psychopharmacol. & Biol. Psychiat., 1982, 6, 277 až 295 a A. Gravem, Acta Psychiatr. Scand., 1987, 75, 478 až 486. Táto zlúčenina je tiež opísaná v EP-A 474 580 ako látka, ktorá je účinná na liečenie demencie a mozgovo-cievnych porúch.
Citalopram bol prvýkrát opísaný v DE 2 657 013, ktorý zodpovedá patentu US 4 136 193. Táto patentová prihláška opisuje jeden spôsob prípravy citalopramu a naznačuje ďalší spôsob, ktorý možno na prípravu citalopramu použiť.
Podľa opísaného spôsobu príslušný l-(4-fluórfenyl)-l,3-dihydro-5-izobenzo-furánkarbonitril reaguje s 3-(jV,A'-dimetylamino)propylchloridom v prítomnosti metyl-sulfinylmetidu ako kondenzačného činidla. Východisková zlúčenina sa pripraví z príslušného 5-brómderivátu reakciou s kyanidom meďným.
Spôsobom, ktorý bol len naznačený, sa citalopram môže získať cyklizáciou zlúčeniny vzorca (II)
vá zlúčenina vzorca (II) sa získa z 5-brómftalidu pomocou dvoch po sebe nasledujúcich Grignardových reakciách, t j. so 4-fluórfenyl-magnéziumchloridom a potom s .V./Z-dimetylaminopropylmagnéziumchloridom.
Nový a prekvapujúci spôsob a medziprodukty na prípravu citalopramu boli opísané v US patente č. 4 650 884, podľa ktorého sa medziprodukt vzorca (III)
podrobí cyklizačnej reakcii pomocou dehydratácie so silnou kyselinou sírovou s cieľom získať citalopram. Medziprodukt vzorca (III) sa pripravil z 5-kyanoftalidu pomocou dvoch po sebe nasledujúcich Grignardových reakciách, t. j. so 4-fluórfenylmagnéziumhalogenidom a potom s Λ/,Χ-dimetylaminopropylmagnéziumhalogenidom.
Ďalšie spôsoby sú opísané v medzinárodných patentových prihláškach WO 98/019511, WO 98/019512, WO 98/019513. WO 98/019512 a WO 98/019513 sa vzťahujú na spôsoby, kde 5-amino-, 5-alkoxykarbonylalebo 5-(sek-aminokarbonyl)-ftalid sa podrobí dvom po sebe nasledujúci Grignardovým reakciám, cyklizačnej reakcii a konverzii výsledného 1,3-dihydroizobenzofuránového derivátu na príslušnú 5-kaynozlúčeninu, t. j. citalopram. Medzinárodná patentová prihláška WO 98/019511 opisuje spôsob výroby citalopramu, kde sa
4-substituovaná-2-hydroxymetylfenyl-(4-fluórfenyl)metanolová zlúčenina podrobí cyklizačnej reakcii a výsledný 5-substituovaný l-(4-fluórfenyl)-l,3-dihydroizobenzofurán sa konvertuje na príslušný 5-kyanoderivát, ktorý sa potom alkyluje s (3-dimetylamino)propylhalogenidom s cieľom získať citalopram.
Napokon spôsoby prípravy jednotlivých enantiomérov citalopramu sú opísané v US patente č. 4 943 590, z ktorého vyplýva, že cyklizačná reakcia medziproduktu vzorca (III) sa môže uskutočniť cez nestály ester s bázou.
Teraz sa neočakávane zistilo, že citalopram sa môže pripraviť novým výhodným a bezpečným spôsobom použitím bežných východiskových zlúčenín.
Podstata vynálezu
Podstatou vynálezu je spôsob prípravy citalopramu vzorca (I)
(D, ktorý zahrnuje:
reakciu 5-karboxyftalidu postupne s Grignardovým činidlom z 4-halogén-fluórfenylu a Grignardovým činidlom z 3-halogén-V,N-dimetyl-propylamínu a potom uskutočnenie cyklizácie výslednej zlúčeniny vzorca (XI) za vzniku zlúčeniny vzorca (IV)
po čom nasleduje konverzia zlúčeniny vzorca (IV) na citalopram.
Vo výhodnom uskutočnení vynález poskytuje spôsob, ktorý zahrnuje:
i) reakciu zlúčeniny vzorca (IV) s dehydratačným činidlom a sulfónamidom všeobecného vzorca H2N-SO2-R, kde Rje:
a) nesubstituovaný alebo substituovaný NH2, alebo Ci.6alkyloxy,
b) aryloxy alebo heteroaryloxy, ktoré môžu byť substituované halogénom, C|.4- alkylom, kyanoskupinou, hydroxyskupinou, C i^alkoxyskupinou, trifluórmetylom, nitroskupinou, aminoskupinou, Ci.4alkylaminoskupinou alebo di-CMalkylaminoskupinou, alebo
c) aryl alebo heteroaryl, ktoré môžu byť substituované halogénom, Ci_4alkylom, kyanoskupinou, hydroxyskupinou, Ci_4alkoxyskupinou, trifluórmetylom, nitro-skupinou, aminoskupinou, CMalkyalminoskupinou alebo di-Ci.4alkylaminoskupinou;
alebo ii) konverziu zlúčeniny vzorca (IV) na príslušný amid všeobecného vzorca (V)
(V), kde R1 a R2 sú nezávisle vodík, Ci_6alkyl, Ci.6alkyl substituovaný jedným alebo viacerými substituentmi vybranými zo skupiny zahrnujúcej aryl a heteroaryl, hydroxy, C|.6alkoxy, aryloxy, heteroaryloxy, aryl-Ct.6alkoxy alebo trisubstituovaný silyl, kde substituenty sú nezávisle C^alkyl, aryl, heteroaryl alebo aryl-Ci_6alkyl, a potom reakciu amidu všeobecného vzorca (V) s dehydratačným činidlom za vzniku citalopramu vo forme bázy alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli.
Konverzia 5-karboxyderivátu zlúčeniny vzorca (IV) na amid všeobecného vzorca (V) sa môže uskutočniť cez aktivovaný derivát kyseliny všeobecného vzorca (VI)
kde R3 je halogén, C^ealRoxy, aryloxy, heteroaryloxy, aryl-Ci_salkoxy, heteroaryl- Ci_salkoxy, alkylkarbonát, arylkarbonát, alkylkarbamát, arylkarbamát, alkyltiokarbonát, aryltiokarbonát, alkyltiokarbamát, aryltiokarbamát, alkylacyloxy, arylacyloxy, heteroarylacyloxy, substituovaný alebo nesubstituovaný aryl alebo substituovaný alebo nesubstituovaný heteroaryl.
V ďalšom uskutočnení vynález poskytuje spôsoby prípravy medziproduktu vzorca (IV), ktorý zahrnuje reakciu 5-karboxy ftalidu postupne s Grignardovým činidlom zo 4-halogén-fluórfenylu a Grignardovým činidlom z 3-halogén-N,N-dimetylpropylamínu a potom uskutočnenie cyklizácie výslednej zlúčeniny vzorca (XI)
za vzniku zlúčeniny vzorca (IV).
Grignardovo činidlo zo 4-halogén-fluórfenylu je magnéziumhalogenid, napríklad chlorid, bromid alebo jodid. Výhodné je použitý magnéziumbromid. Grignardovo činidlo z 3-halogén-V,7V-dimetylpropylamínu je magnéziumhalogenid, napríklad chlorid, bromid alebo jodid, výhodne magnéziumchlorid. Výhodne sa tieto dve reakcie uskutočnia postupne bez izolácie medziproduktu vzniknutého v prvej Grignardovej reakcii.
Cyklizácia zlúčeniny vzorca (XI) sa uskutoční pomocou kyseliny alebo cez nestály ester s bázou alebo bez nej. Kyslá cyklizácia sa uskutočni pomocou anorganickej kyseliny, ako je napríklad kyselina sírová alebo fosforečná, alebo organickej kyseliny, ako je napríklad kyselina metylsulfónová, p-toluénsulfónová alebo trifluóroctová. Bázická cyklizácia sa uskutoční cez nestály ester, ako je napríklad, metánsulfonyl-, p-toluén
SK 287008 Β6 sulfonyl-, 10-gáforsulfonýl-, trifluóracetyl- alebo triíluórmetánsulfonylester pridaním bázy, ako je napríklad trietylamín, dimetylanilín, pyridín a pod. Reakcia sa uskutoční v inertnom rozpúšťadle, výhodne za chladenia, najmä pri teplote 0 °C, a výhodne sa uskutoční v jedno-hmcovom spôsobe, t. j. esterifíkáciou a súčasným pridaním bázy.
5-Karboxyftalid použitý ako východiskový materiál sa môže získať spôsobom opísaným v US patente č. 3 607 884 alebo v nemeckom patente č. 2630927, t. j. reakciou koncentrovaného roztoku kyseliny tereftálovej s formaldehydom v kvapalnom SO3 alebo elektrochemickou hydrogenáciou kyseliny trimelitovej.
V ďalšom uskutočnení, vynález poskytuje spôsob prípravy citalopramu vzorca (I)
a) nesubstituovaný alebo substituovaný NH2, alebo C^alkyloxy,
b) aryloxy alebo heteroaryloxy, ktoré môžu byť substituované halogénom, Cm- alkylom, kyanoskupinou, hydroxyskupinou, C ^alkoxyskupinou, trifluórmetylom, nitroskupinou, aminoskupinou, CMalkylaminoskupinou alebo di-CMalkylaminoskupinou, alebo
c) aryl alebo heteroaryl, ktoré môžu byť substituované halogénom, C i ^alkylom, kyanoskupinou, hydroxyskupinou, C ^alkoxyskupinou, trifluórmetylom, nitroskupinou, aminoskupinou, Ci.4alkyalminoskupinou alebo di-C|.4alkylaminoskupinou.
V ešte ďalšom uskutočnení predkladaný vynález poskytuje antidepresívny farmaceutický prostriedok obsahujúci citalopram vo forme bázy alebo jeho akejkoľvek vhodnej soli vyrobenej spôsobom podľa vynálezu.
V celom opise a patentových nárokoch termín „dehydratačné činidlo“ znamená akékoľvek vhodné dehydratačné činidlo a odborník v danej oblasti techniky môže ľahko určiť optimálne činidlo. Príkladmi vhodných dehydratačných činidiel sú SOC12, POC13, PC15, SOBr2, POBr3, PBr5, SOI2, POI3, PI5, P4O10, oxalyl-chlorid, karbonyldiimidazol a Vilsmeierove činidlá. Výhodne je použité činidlo s obsahom chlóru, najvýhodnejšie SOC12 alebo POC13. Vilsmeierove činidlá sú činidlá vytvorené zmiešaním V,N-dimetylformamidu (DMF) a dehydratačných činidiel, príkladmi ktorých sú DMF/SOC12 a DMF/POC13.
V celom opise a patentových nárokoch C|.6alkyl znamená rozvetvenú alebo nerozvetvenú alkylovú skupinu s jedným až šiestimi uhlíkovými atómami vrátane, ako je napríklad metyl, etyl, 1-propyl, 2-propyl, 1-butyl, 2-butyl, 2-metyl-2-propyl, 2,2-dimetyl-l-etyl a 2-metyl-1-propyl. Podobne CMalkyl znamená takú skupinu, ktorá obsahuje jeden až štyri uhlíkové atómy vrátane a Ci_6alkoxy, C1.4alkoxy a Ci_4alkylamín znamenajú také skupiny, kde alkylový zvyšok je určený skôr.
Halogén znamená atóm fluóru, chlóru, brómu alebo jódu.
V spôsobe i) podľa vynálezu jeden možný, ale nelimitujúci reakčný postup je taký, že 5-karboxyzlúčenina vzorca (IV) reaguje s dehydratačným činidlom s cieľom vytvoriť príslušný aktivovaný derivát, ktorý potom reaguje so sulfón-amidom, H2N-SO2-R, za vzniku citalopramu. Počas druhej reakcie môže byť nevyhnutné použiť katalytické množstvo kyseliny.
Sulfónamid, H2N-SO2-R, použitý v spôsobe je výhodne sulfamid, NH2-SO2-NH2.
Voliteľne substituovaný NH2 použitý v spôsobe je výhodne terc-butylamín.
Reakcie s dehydratáčnými činidlami v spôsobe podľa vynálezu sú uskutočnené bez rozpúšťadlá alebo vo vhodnom rozpúšťadle, ako je napríklad sulfolan alebo acetonitril. Keď je rozpúšťadlo použité v dehydratačnej reakcii ii), potom môže byť nevyhnutné použiť katalytické množstvo N,//-dimetylformamidu.
V jednom uskutočnení vynálezu výroba zlúčeniny vzorca (IV) a konverzia zlúčeniny vzorca (IV) na citalopramje uskutočnená bez izolácie zlúčeniny vzorca (IV) takzvanou, jedno-hmcovou syntézou“.
V ďalšom uskutočnení vynálezu sa zlúčenina vzorca (IV) aspoň čiastočne izoluje pred konverziou na citalopram.
Zlúčeniny vzorca (I) sa môžu použiť vo forme voľných báz alebo ako ich farmaceutický prijateľné adičné soli s kyselinami. Ako adičné soli s kyselinami možno použiť soli tvorené s organickými alebo anorganickými kyselinami. Príklady takýchto organických adičných solí s kyselinami zahŕňajú soli tvorené s kyselinou maleínovou, fumárovou, benzoovou, askorbovou, jantárovou, šťaveľovou, bismetylénsalicylovou, metánsulfónovou, etándisulfónovou, octovou, propiónovou, vínnou, salicylovou, citrónovou, glukónovou, mliečnou, jablčnou, mandľovou, škoricovou, citrakónovou, asparágovou, steárovou, palmitovou, itakónovou, glykolovou, p-aminobenzoovou, glutámovou, benzénsulfónovou a teofylínoctovou, ako aj s 8-halogénteofylínmi, napríklad s 8-brómteofylínom. Príkladmi anorganických adičných solí sú soli s kyselinou chlorovodíkovou, bromovodíkovou, sírovou, sulfámovou, fosforečnou a dusičnou.
Adičné soli s kyselinami možno pripraviť spôsobmi, ktoré sú v danej oblasti techniky známe. Báza reaguje buď s vypočítaným množstvom kyseliny v prostredí rozpúšťadla miešateľného s vodou, ako je napríklad acetón alebo etanol s následným izolovaním soli skoncentrovaním a ochladením, alebo báza reaguje s prebytkom kyseliny v prostredí rozpúšťadla nemiešateľného s vodou, napríklad v prostredí dietyléteru, etylacetátu alebo dichlórmetánu, pričom sa soľ vylučuje spontánne.
Farmaceutické prostriedky podľa tohto vynálezu možno podávať akýmkoľvek vhodným spôsobom a v akejkoľvek vhodnej forme, napríklad orálne vo forme tabliet, kapsúl, práškov alebo sirupov, alebo parenterálne vo forme bežných sterilných injekčných roztokov.
Farmaceutické prostriedky podľa tohto vynálezu možno pripraviť bežnými spôsobmi, známymi v danej oblasti techniky. Napríklad tablety možno pripraviť zmiešaním účinnej zložky s bežnými adjuvans a/alebo zrieďovadlami a následným lisovaním zmesi v bežných tabletovacích strojoch. Príklady adjuvans alebo zrieďovadiel zahŕňajú kukuričný škrob, zemiakový škrob, mastenec, stearan horečnatý, želatínu, laktózu, gumy a podobne. Možno použiť akékoľvek ďalšie adjuvans alebo prísady, ako sú farbivá, chuťové a konzervačné látky a podobne, pokiaľ sú kompatibilné s účinnými zložkami.
Roztoky pre injekcie možno pripraviť rozpustením účinnej zložky a prípadných prísad v časti rozpúšťadla pre injekcie, výhodne v sterilnej vode, upravením roztoku na požadovaný objem, sterilizáciou roztoku a naplnením do vhodných ampuliek alebo liekoviek. Možno pridať akékoľvek bežne používané prísady, napríklad na úpravu osmotického tlaku, konzervačné prísady, antioxidanty a podobne.
Vynález je ďalej ilustrovaný pomocou nasledujúcich príkladov, ktoré by sa nemali chápať ako limitujúce rozsah vynálezu.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
-Karboxy-citalopram
Do miešanej suspenzie/roztoku 5-karboxyftalidu (1,0 g, 5,7 mmol) v suchom THF (20 ml) pod dusíkovou atmosférou sa pridal jV,V,.V,M-tetrametyletyléndiamín (2,2 ml, 1,7 g, 14 mmol). Potom sa pridával roztok p-fluórfenylmagnéziumbromidu (približne 0,5M) a bromidu horečnatého (približne 0,125M) v THF (približne 60 ml) až kým nezreagoval 5-karboxyftalid. Potom sa po kvapkách pridal roztok 3-(N,7V-dimetylamino)propylmagnéziumchloridu v zmesi THF/heptán (približne 2M, približne 15 ml) až kým nezreagoval predchádzajúci medziprodukt. Roztok sa potom odparil za vzniku lámavej tuhej látky. Tuhá látka sa potom spracovala s nasýteným vodným roztokom chloridu amónneho (2 ml) a vodou (20 ml) a pH sa upravilo na 6 vodným roztokom kyseliny chlorovodíkovej (10M). Roztok sa premyl éterom. HPLC analýza vodnej vrstvy preukázala, že diol bol prítomný v postačujúcej čistote na ďalšie spracovanie (>90 % čistota, HPLC piková plocha - UV 220 nm). pH sa upravilo na < -1 vodným roztokom kyseliny chlorovodíkovej (10M) a roztok sa miešal 2 hodiny. HPLC analýza preukázala, že 5-karboxy-citalopram bol prítomný v postačujúcej čistote na ďalšie použitie (>80 % čistota, HPLC piková plocha - UV 220 nm).
Príklad 2
5-Kyano-l-(4-fluórfenyl)-l-(3-dimetylaminopropyl)-l,3-dihydro-izobenzofurán(Citalopram, voľná báza)
5-Karboxy-l-(4-fluórfenyl)-l-(3-dimetylaminopropyl)-l,3-dihydro-izobenzofurán (5 g, 0,015 mol) a sulfamid (1,65 g, 0,017 mol) sa rozpustili v sulfolane (15 ml). Pri teplote miestnosti sa pridal tionylchlorid (2,25 g, 0,019 mol) a teplota reakčnej zmesi sa zvýšila na 130 °C počas 2 hodín. Potom sa reakčná zmes nechala ochladiť na 75 °C a pridala sa voda (25 ml). Teplota sa udržiavala na teplote 75 °C 15 minút a potom sa reakčná zmes ochladila na teplotu miestnosti. pH sa upravilo na 9 hydroxidom amónnym a potom sa pridal n-heptán (75 ml). Teplota sa potom zvýšila na 70 °C a izolovala sa horúca n-heptánová vrstva, z ktorej za chladenia vykryštalizovala v nadpise uvedená zlúčenina. Výťažok 3,77 g. Čistota (HPLC piková plocha) > > 97 %.
SK 287008 Β6
Príklad 3
5-Kyano-l-(4-fluórfenyl)-l-(3-dimetylaminopropyl)-l,3-dihydro-izobenzofurán, oxalát (Citalopram, oxalát)
K miešanému roztoku/suspenzii 5-karboxyftalidu (57 mmol) a Ä/,.V,VW-tetrametyletyléndiamínu (144 mmol) v THF (200 ml) sa pridal roztok p-fluórfenyl-magnéziumbromidu (približne 0,5M) a bromidu horečnatého (približne 0,125M) v THF (približne 60 ml) až kým nezreagovala väčšina východiskového ftalidu. Potom sa po kvapkách pridal roztok 3-(A,.V-dimetylaniino)propylmagnéziumchloridu (približne 2M v zmesi THF/heptán) až kým nezreagovala väčšina predchádzajúceho medziproduktu. Potom sa po kvapkách počas 5 minút za exotermickej reakcie pridal metánsulfonylchlorid (228 mmol). Po 30 minútach sa pridal DMF 5 ml), potom sa pridal po kvapkách počas 10 minút POC13 (228 mmol) za mierne exotermickej reakcie a zmes sa miešala 2 hodiny. Potom sa počas 15 minút po kvapkách pridal terc-butylamín (285 mmol) a zmes sa miešala cez noc. Potom sa po kvapkách pridal DMF (5 ml), nasledovalo pridanie POC13 (2,3 mol) počas 1 hodiny. Zmes sa miešala cez noc a potom sa zahrievala do refluxu 1 hodinu. Zmes sa ochladila v kúpeli ľad/voda a opatrne sa pridala po kvapkách voda (200 ml) počas 1 hodiny za exotermickej reakcie. Zmes sa zalkalizovala na pH >9 vodným roztokom amoniaku vo vode (25 %, hmotnosť/objem). Pridal sa toluén (100 ml) a zmes sa prefiltrovala. Zvyšok sa premyl ďalším toluénom, spojené filtráty sa oddelili a organická fáza sa zozbierala. Organická fáza sa potom extrahovala dvakrát vodným roztokom H2SO4 (10 %, objemové). Spojené kyslé extrakty sa alkalizovali na pH >9 vodným roztokom amoniaku vo vode (25 %, hmotnosť/objem) a potom sa extrahovali s toluénom. Spojené toluénové vrstvy sa vysušili a odparili za vzniku citalopramovej bázy vo forme tmavého oleja. Oxalátová soľ sa pripravila použitím štandardných spôsobov za vzniku citalopram, oxalátu. Výťažok 9,2 g. Čistota (HPLC piková plocha) >90 %.

Claims (7)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Spôsob prípravy citalopramu vzorca (I) vyznačujúci sa tým, že sa na:
    5-karboxyftalid pôsobí postupne Grignardovým činidlom zo 4-halogén-fluórfenylu a Grignardovým činidlom z 3-halogén-/V,V-dimetyl-propylamínu a potom sa uskutoční cyklizácia výslednej zlúčeniny vzorca (XI) (xi) za vzniku zlúčeniny vzorca (IV)
  2. 2. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že sa na:
    i) zlúčeninu vzorca (IV) pôsobí dehydratačným činidlom a sulfónamidom všeobecného vzorca H2N-SO2-R, kde R je:
    a) nesubstituovaný alebo substituovaný NH2, alebo Ci.6alkyloxy,
    b) aryloxy alebo heteroaryloxy, ktoré môžu byť substituované halogénom, Ci_4-alkylom, kyanoskupinou, hydroxyskupinou, Ci-4alkoxyskupinou, trifluórmetylom, nitroskupinou, aminoskupinou, Ci.4alkylaminoskupinou alebo di-Ci.4alkylaminoskupinou, alebo
    c) aryl alebo heteroaryl, ktoré môžu byť substituované halogénom, Ci^alkylom, kyanoskupinou, hydroxyskupinou, CMalkoxyskupinou, trifluórmetylom, nitroskupinou, aminoskupinou, Ci.4alkyalminoskupinou alebo di-C 1_4alkylaminoskupinou;
    alebo ii) sa uskutočni konverzia zlúčeniny vzorca (TV) na príslušný amid všeobecného vzorca (V) kde R1 a R2 sú nezávisle vodík, C^alkyl, C|.6alkyl substituovaný jedným alebo viacerými substituentmi vybranými zo skupiny zahrnujúcej aryl a heteroaryl, hydroxy, C|.6alkoxy, aryloxy, heteroaryloxy, aryl-C].6alkoxy alebo trisubstituovaný silyl, kde substituenty sú nezávisle Ci.6alkyl, aryl, heteroaryl alebo aryl-Ci_čalkyl, a potom sa na amid všeobecného vzorca (V) pôsobí dehydratačným činidlom za vzniku citalopramu vo forme bázy alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli.
  3. 3. Spôsob podľa nároku 2, vyznačujúci sa tým, že na zlúčeninu vzorca (IV) sa pôsobí SOC12 a sulfamidom.
  4. 4. Spôsob podľa nároku 3, vyznačujúci sa tým, že reakcia sa uskutočňuje v sulfolane.
  5. 5. Spôsob podľa nároku 2, vyznačujúci sa tým, že na zlúčeninu vzorca (IV) sa pôsobí POCI3 a terc-butylamínom.
  6. 6. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že príprava zlúčeniny vzorca (IV) a konverzia zlúčeniny vzorca (IV) sa uskutoční bez izolácie zlúčeniny vzorca (IV).
    7. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa ziou na citalopram aspoň čiastočne izoluje. 8. Spôsob prípravy citalopramu vzorca (I) tým, že zlúčenina vzorca (IV) sa pred konver- C© Xs/ F (I),
    vyznačujúci sa tým, že sa na zlúčeninu vzorca (IV) (IV) pôsobí dehydratačným činidlom a sulfónamidom všeobecného vzorca H2N-SO2-R, kde R je:
    a) nesubstituovaný alebo substituovaný NH2, alebo CI.6alkyloxy,
    b) aryloxy alebo heteroaryloxy, ktoré môžu byť substituované halogénom, Ci_4- alkylom, kyanoskupinou, hydroxyskupinou, CMalkoxyskupinou, trifluórmetylom, nitroskupinou, aminoskupinou, Cwalkylaminoskupinou alebo di-Ci.4alkylaminoskupinou, alebo
    c) aryl alebo heteroaryl, ktoré môžu byť substituované halogénom, Ci_4alkylom, kyanoskupinou, hydroxyskupinou, Cj^alkoxyskupinou, trifluórmetylom, nitroskupinou, aminoskupinou, Ci.4alkyalminoskupinou alebo di-Ci_4alkylaminoskupinou.
  7. 9. Spôsob prípravy zlúčeniny vzorca (IV), vyznačujúci sa tým, že sa na 5-karboxyftalid 5 pôsobí postupne Grignardovým činidlom zo 4-halogén-fluórfenylu a Grignardovým činidlom z 3-halogénN,iV-dimetyl-propylaminu a potom sa uskutoční cyklizácia výslednej zlúčeniny vzorca (XI)
SK322-2003A 2000-08-18 2001-08-14 Spôsob prípravy citalopramu, citalopram pripravený týmto spôsobom a farmaceutický prostriedok s obsahom citalopramu SK287008B6 (sk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DKPA200001231 2000-08-18
PCT/DK2001/000542 WO2002016342A1 (en) 2000-08-18 2001-08-14 Method for the preparation of citalopram

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK3222003A3 SK3222003A3 (en) 2003-08-05
SK287008B6 true SK287008B6 (sk) 2009-09-07

Family

ID=8159660

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK320-2003A SK287236B6 (sk) 2000-08-18 2001-08-14 Spôsob prípravy citalopramu
SK322-2003A SK287008B6 (sk) 2000-08-18 2001-08-14 Spôsob prípravy citalopramu, citalopram pripravený týmto spôsobom a farmaceutický prostriedok s obsahom citalopramu

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK320-2003A SK287236B6 (sk) 2000-08-18 2001-08-14 Spôsob prípravy citalopramu

Country Status (41)

Country Link
US (2) US6426422B1 (sk)
EP (2) EP1309581B1 (sk)
JP (2) JP2004506730A (sk)
KR (2) KR100887206B1 (sk)
CN (3) CN1222517C (sk)
AR (3) AR029597A1 (sk)
AT (4) ATE281447T1 (sk)
AU (6) AU2001279608B2 (sk)
BE (2) BE1013443A6 (sk)
BG (2) BG65965B1 (sk)
CA (2) CA2354877C (sk)
CH (2) CH691968A5 (sk)
CL (2) CL2008002412A1 (sk)
CZ (2) CZ294746B6 (sk)
DE (4) DE60106933T2 (sk)
DK (4) DK200101219A (sk)
EA (2) EA005946B1 (sk)
ES (4) ES2230347T3 (sk)
FI (2) FI20011621A (sk)
FR (2) FR2813077B1 (sk)
GB (2) GB2365865B (sk)
GR (1) GR1004074B (sk)
HK (3) HK1044538B (sk)
HR (2) HRP20030065A2 (sk)
HU (2) HUP0103291A3 (sk)
IE (2) IES20010761A2 (sk)
IL (2) IL144817A0 (sk)
IS (2) IS2120B (sk)
ME (2) MEP2208A (sk)
MX (2) MXPA03000913A (sk)
NL (2) NL1018775C1 (sk)
NO (2) NO326570B1 (sk)
NZ (2) NZ523877A (sk)
PL (2) PL359969A1 (sk)
PT (2) PT1309582E (sk)
RS (2) RS50258B (sk)
SI (2) SI1309582T1 (sk)
SK (2) SK287236B6 (sk)
UA (2) UA72340C2 (sk)
WO (2) WO2002016342A1 (sk)
ZA (1) ZA200106683B (sk)

Families Citing this family (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AR022329A1 (es) 1999-01-29 2002-09-04 Lundbeck & Co As H Metodo para la preparacion de 5-cianoftalida
KR100604156B1 (ko) * 1999-04-14 2006-07-25 하. 룬트벡 아크티에 셀스카브 시탈로프람의 제조방법
ITMI991581A1 (it) * 1999-06-25 2001-01-15 Lundbeck & Co As H Metodo per la preparazione di citalopram
CA2291133C (en) 1999-10-25 2003-06-17 H. Lundbeck A/S Method for the preparation of citalopram
AR026063A1 (es) 1999-11-01 2002-12-26 Lundbeck & Co As H Metodo para la preparacion de 5-carboxiftalida.
SI1246812T1 (en) 1999-12-28 2004-08-31 H. Lundbeck A/S Method for the preparation of citalopram
CA2395733C (en) 1999-12-30 2007-03-20 H. Lundbeck A/S Method for the preparation of citalopram
SI1254129T1 (en) * 2000-01-14 2004-02-29 H. Lundbeck A/S Method for the preparation of 5-cyanophthalide
NL1017417C1 (nl) 2000-03-03 2001-03-16 Lundbeck & Co As H Werkwijze voor de bereiding van Citalopram.
AU2001239210A1 (en) * 2000-03-13 2001-09-24 H. Lundbeck A/S Stepwise alkylation of 5-substituted 1-(4-fluorophenyl)-1,3-dihydroisobenzofurans
EP1265883A1 (en) 2000-03-13 2002-12-18 H. Lundbeck A/S Method for the preparation of citalopram
IES20010206A2 (en) 2000-03-13 2002-03-06 Lundbeck & Co As H Method for the preparation of citalopram
AU2001239213A1 (en) 2000-03-14 2001-09-24 H Lundbeck A/S Method for the preparation of citalopram
CA2402869A1 (en) * 2000-03-16 2001-09-20 Hans Petersen Method for the preparation of 5-cyano-1-(4-fluorophenyl)-1,3-dihydroisobenzofurans
AR032455A1 (es) 2000-05-12 2003-11-12 Lundbeck & Co As H Metodo para la preparacion de citalopram, un intermediario empleado en el metodo, un metodo para la preparacion del intermediario empleado en el metodo y composicion farmaceutica antidepresiva
FI20011621A (fi) 2000-08-18 2002-02-19 Lundbeck & Co As H Menetelmä sitalopraamin valmistamiseksi
WO2001045483A2 (en) 2000-12-22 2001-06-28 H. Lundbeck A/S Method for the preparation of pure citalopram
AU2003222435A1 (en) * 2002-01-07 2003-07-24 Sun Pharmaceutical Industries Limited Process for the preparation of 1-(3-(dimethylamino)propyl)-1-(4-fluorophenyl)- 1,3-dihydro-5-isobenzofuran carbonitrile
TWI306846B (en) * 2002-08-12 2009-03-01 Lundbeck & Co As H Method for the separation of intermediates which may be used for the preparation of escitalopram
AU2003223105A1 (en) * 2003-03-24 2004-10-18 Hetero Drugs Limited Novel crystalline forms of (s)-citalopram oxalate
US20050143350A1 (en) * 2003-11-19 2005-06-30 Seed John C. Combination drug therapy to treat obesity
CN100569765C (zh) 2003-12-19 2009-12-16 杭州民生药业集团有限公司 西酞普兰中间体晶体碱
US9339500B2 (en) * 2008-03-04 2016-05-17 Intra-Cellular Therapies, Inc. Methods of treating vasomotor symptoms
US20100087664A1 (en) * 2008-10-07 2010-04-08 Ravindra Vedantham Preparation of citalopram and salts thereof
JP6222973B2 (ja) * 2013-04-19 2017-11-01 日本テルペン化学株式会社 ジベンジルトリチオカーボネート誘導体
CN103936702A (zh) * 2014-05-07 2014-07-23 成都诺维尔生物医药有限公司 艾司西酞普兰杂质j的合成方法

Family Cites Families (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1143702A (sk) 1965-03-18
GB1526331A (en) * 1976-01-14 1978-09-27 Kefalas As Phthalanes
GB8419963D0 (en) 1984-08-06 1984-09-12 Lundbeck & Co As H Intermediate compound and method
GB8814057D0 (en) 1988-06-14 1988-07-20 Lundbeck & Co As H New enantiomers & their isolation
DE3926765A1 (de) 1989-08-12 1991-02-14 Hoechst Ag Verfahren zur verminderung von primaerem und sekundaerem amin in einem tertiaeren amin
DK213290D0 (da) 1990-09-06 1990-09-06 Lundbeck & Co As H Treatment of cerebrovascular disorders
US5296507A (en) 1990-09-06 1994-03-22 H.Lundbeck A/S Treatment of cerbrovascular disorders
DE19626659A1 (de) 1996-07-03 1998-01-08 Basf Ag Verfahren zur Herstellung von Phthaliden
DE19627697A1 (de) 1996-07-10 1998-01-15 Basf Ag Verfahren zur Herstellung von Phthaliden
ZA9711376B (en) 1996-12-20 1998-07-21 Lundbeck & Co As H Indole or dihydroindole derivatives
DK1015416T3 (da) 1997-07-08 2001-11-05 Lundbeck & Co As H Fremgangsmåde til fremstilling af citalopram
UA62985C2 (en) 1997-11-10 2004-01-15 Lunnbeck As H A method for the preparation of citalopram
BR9714925A (pt) 1997-11-11 2003-07-22 Lundbeck & Co As H Método para preparação de citalopran, composto e composição farmacêutica antidepressiva
NZ510858A (en) 1998-10-20 2003-11-28 H Method for the preparation of citalopram
PL203275B1 (pl) * 1998-12-23 2009-09-30 Lundbeck & Co As H Sposób wytwarzania 5-cyjanoftalidu
AR022329A1 (es) 1999-01-29 2002-09-04 Lundbeck & Co As H Metodo para la preparacion de 5-cianoftalida
KR100604156B1 (ko) 1999-04-14 2006-07-25 하. 룬트벡 아크티에 셀스카브 시탈로프람의 제조방법
ITMI991579A1 (it) 1999-06-25 2001-01-15 Lundbeck & Co As H Metodo per la preparazione di citalopram
ITMI991581A1 (it) * 1999-06-25 2001-01-15 Lundbeck & Co As H Metodo per la preparazione di citalopram
SK287139B6 (sk) 1999-10-25 2010-01-07 H. Lundbeck A/S Spôsob prípravy citalopramu
US6310222B1 (en) 1999-11-01 2001-10-30 Sumika Fine Chemicals Co., Ltd. Production method of 5-phthalancarbonitrile compound, intermediate therefor and production method of the intermediate
IES20010143A2 (en) 2000-02-24 2001-07-25 Lundbeck & Co As H Method for the preparation of citalopram
NL1017415C1 (nl) 2000-02-24 2001-05-18 Lundbeck & Co As H Werkwijze voor de bereiding van Citalopram.
GB0005477D0 (en) 2000-03-07 2000-04-26 Resolution Chemicals Limited Process for the preparation of citalopram
FI20011621A (fi) 2000-08-18 2002-02-19 Lundbeck & Co As H Menetelmä sitalopraamin valmistamiseksi
WO2001045483A2 (en) 2000-12-22 2001-06-28 H. Lundbeck A/S Method for the preparation of pure citalopram
KR100430746B1 (ko) 2000-12-28 2004-05-10 하. 룬트벡 아크티에 셀스카브 순수한 시탈로프람의 제조방법

Also Published As

Publication number Publication date
DK200101219A (da) 2002-02-19
SK287236B6 (sk) 2010-04-07
GB0119734D0 (en) 2001-10-03
CN1339435A (zh) 2002-03-13
KR100887206B1 (ko) 2009-03-06
GB2365865A (en) 2002-02-27
PL359825A1 (en) 2004-09-06
DK200101216A (da) 2002-02-19
CZ20012958A3 (cs) 2002-04-17
DE60106933D1 (de) 2004-12-09
DE60106932T2 (de) 2005-11-03
EA005811B1 (ru) 2005-06-30
HK1047086A1 (en) 2003-02-07
CZ294746B6 (cs) 2005-03-16
CA2354877A1 (en) 2002-02-18
WO2002016341A1 (en) 2002-02-28
SI1309582T1 (en) 2005-06-30
IL144817A0 (en) 2002-06-30
US6426422B1 (en) 2002-07-30
RS50287B (sr) 2009-09-08
YU6903A (sh) 2006-05-25
AR029597A1 (es) 2003-07-10
AU2001100271A4 (en) 2001-09-13
CZ295863B6 (cs) 2005-11-16
IES20010761A2 (en) 2002-02-20
FI20011622A (fi) 2002-02-19
DE60106932D1 (de) 2004-12-09
DK1309581T3 (da) 2005-03-14
NL1018776C1 (nl) 2001-10-24
EP1309582A1 (en) 2003-05-14
EA200300279A1 (ru) 2003-08-28
CA2354880C (en) 2003-06-03
HRP20030064A2 (en) 2005-02-28
NO20013943D0 (no) 2001-08-14
BG65965B1 (bg) 2010-07-30
AU2001100278B4 (en) 2001-11-29
NO20013942L (no) 2002-02-19
GB2362647A (en) 2001-11-28
BE1013443A6 (fr) 2002-01-15
JP2004506730A (ja) 2004-03-04
FR2813077B1 (fr) 2004-08-20
US20020026062A1 (en) 2002-02-28
NO20013943L (no) 2002-02-19
HK1044538B (zh) 2006-07-07
BG65964B1 (bg) 2010-07-30
IS2120B (is) 2006-06-15
EP1309582B1 (en) 2004-11-03
AU2001100278A4 (en) 2001-09-13
MXPA03000913A (es) 2003-06-24
HUP0103295A2 (hu) 2002-05-29
MEP2208A (xx) 2010-02-10
CN1339436A (zh) 2002-03-13
AU7960901A (en) 2002-03-04
CL2008002673A1 (es) 2009-01-02
HK1044538A1 (en) 2002-10-25
NO326772B1 (no) 2009-02-16
CH691968A5 (de) 2001-12-14
WO2002016342A1 (en) 2002-02-28
EP1309581B1 (en) 2004-11-03
SI1309581T1 (en) 2005-04-30
CZ20012959A3 (cs) 2002-04-17
UA72340C2 (uk) 2005-02-15
ATE281448T1 (de) 2004-11-15
AU2001279608B2 (en) 2006-10-05
CN1159307C (zh) 2004-07-28
PT1309582E (pt) 2005-03-31
AU2001279609B2 (en) 2007-09-06
HRP20030065A2 (en) 2005-02-28
AU2001100271B4 (en) 2001-11-29
IS2121B (is) 2006-06-15
AR066694A2 (es) 2009-09-09
BG107583A (bg) 2004-01-30
US20020025982A1 (en) 2002-02-28
NZ523853A (en) 2004-07-30
PT1309581E (pt) 2005-03-31
GR20010100398A (el) 2002-05-24
KR20030022378A (ko) 2003-03-15
CH691969A5 (de) 2001-12-14
DE10140028A1 (de) 2002-04-18
CN1239490C (zh) 2006-02-01
NZ523877A (en) 2004-08-27
HK1068069A1 (en) 2005-04-22
EA005946B1 (ru) 2005-08-25
GB2362647B (en) 2002-09-18
RS50258B (sr) 2009-07-15
IS6047A (is) 2001-10-20
IL144816A0 (en) 2002-06-30
NO20013942D0 (no) 2001-08-14
AR029598A1 (es) 2003-07-10
CN1515564A (zh) 2004-07-28
AT5026U1 (de) 2002-02-25
YU11503A (sh) 2006-05-25
AU7960801A (en) 2002-03-04
CL2008002412A1 (es) 2009-01-02
FI20011622A0 (fi) 2001-08-09
DE60106933T2 (de) 2005-12-01
IES20010760A2 (en) 2002-02-20
HUP0103291A2 (hu) 2002-05-29
MXPA03001329A (es) 2003-06-06
CN1222517C (zh) 2005-10-12
DE10140029A1 (de) 2002-05-02
HUP0103295A3 (en) 2005-01-28
EA200300277A1 (ru) 2003-08-28
US6509483B2 (en) 2003-01-21
FI20011621A (fi) 2002-02-19
IS6048A (is) 2001-10-19
ZA200106683B (en) 2002-08-05
ES2170735A1 (es) 2002-08-01
CA2354877C (en) 2006-05-02
ES2230347T3 (es) 2005-05-01
SK3222003A3 (en) 2003-08-05
JP2004506729A (ja) 2004-03-04
GB0119733D0 (en) 2001-10-03
HUP0103291A3 (en) 2003-02-28
BE1013444A6 (fr) 2002-01-15
CA2354880A1 (en) 2002-01-22
PL359969A1 (en) 2004-09-06
ATE281447T1 (de) 2004-11-15
UA71676C2 (en) 2004-12-15
KR20030022385A (ko) 2003-03-15
BG107584A (bg) 2004-01-30
GB2365865B (en) 2002-07-17
IL144816A (en) 2005-09-25
FR2813078A1 (fr) 2002-02-22
FR2813077A1 (fr) 2002-02-22
ES2170734A1 (es) 2002-08-01
NO326570B1 (no) 2009-01-12
ES2170735B2 (es) 2003-09-16
FI20011621A0 (fi) 2001-08-09
HK1047086B (zh) 2005-04-22
AT4946U1 (de) 2002-01-25
KR100887207B1 (ko) 2009-03-06
ES2170734B2 (es) 2003-09-16
DK1309582T3 (da) 2005-03-14
MEP2308A (xx) 2010-02-10
NL1018775C1 (nl) 2001-10-24
GR1004074B (el) 2002-11-26
FR2813078B1 (fr) 2004-04-02
ES2228920T3 (es) 2005-04-16
SK3202003A3 (en) 2003-08-05
EP1309581A1 (en) 2003-05-14
HU0103291D0 (en) 2001-10-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK287008B6 (sk) Spôsob prípravy citalopramu, citalopram pripravený týmto spôsobom a farmaceutický prostriedok s obsahom citalopramu
US6365747B1 (en) Method for the preparation of citalopram
US7030252B2 (en) Method for the preparation of citalopram
AU2001279609A1 (en) Method for the preparation of citalopram
SK285813B6 (sk) Spôsob prípravy citalopramu, farmaceutický prostriedok s obsahom citalopramu a medziprodukt
US6660873B2 (en) Method for the preparation of citalopram
AU2001258239A1 (en) Method for the preparation of citalopram
SK287140B6 (sk) Spôsob prípravy citalopramu a medziprodukt na jeho výrobu
BG64446B1 (en) Method for the preparation of citalopram, intermediates for its materialization and antidepressive agent

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Patent lapsed due to non-payment of maintenance fees

Effective date: 20100814