BG104487A - Метод за получаване на циталопрам - Google Patents

Description

Област на техниката

Настоящото изобретение се отнася до метод за получаване на добре познатия антидепресант циталопрам, 1-|3(диметиламино)пропил]-1 -(4-флуорофенил)-1,3-дихидро-5изобензофуранкарбонитрил.

Предшестващо състояние на техниката

Циталопрам е добре известно антидепресантно лекарство, което е на пазара от няколко години и има следната структура:

сн₃ сн₃

Формула I

То е селективен, централно активен серотонин (5хидрокситриптамин; 5-НТ) инхибитор, съответно имащ антидепресивни активности. Антидепресивната активност на съединението беше съобщена в няколко публикации, например

J.Hyttel, Prog. Neuro-Psychopharmacol. & Biol. Psychiat., 1982, 6, 277295 и Gravem, Acta Psychiatr. Scand., 1987, 75, 478-486.

Допълнително, беше разкрито, че съединението дава ефекти при

·· ·· · · · · · · ·· ·· ···· · · · ···· ········ ···· Λ • ··· ··· ······ tz лечението на деменция и цереброваскулвсрни‘Нарушения, ЕР-А 474580.

Първо, циталопрам беше разкрит в DE 2,657,271 съответстващ на US 4,136,193. Тази патентна публикация описва получаването на циталопрам чрез един метод и излага допълнителен метод, който може да бъде използван за получаването на циталопрам.

Съгласно описания метод, съответстващият 1-(4флуорофенил)-1,3-дихидро-5-изобензофуранкарбонитрил реагира с 3-(1М,М-диметиламино)пропил-хлорид в присъствието на метилсулфинилметид като кондензиращ агент. Изходният материал беше получен от съответстващото 5-бромо производно чрез рекакция с купроцианид.

Съгласно метода, който само се излага в общи линии, циталопрам може да бъде получен чрез затваряне на пръстена на съединението:

сн₃ сн₃

Формула II в присъствието на дехидратиращ агент и последваща обмяна на 5бромо групата с купроцианид. Изходният материал с формула II се получава от 5-бромофталид посредством две последователни реакции на Гринярд, т.е., с 4-флуорофенил магнезиев хлорид и Ν,Νдиметиламинопропил магнезиев хлорид, респективно.

В US патент N 4,650,884 бяха описани нов и изненадващ метод и междинен продукт за получаването на циталопрам, съгласно който, междинният продукт с формулата

MtMt • · · ·

CH₃

CH₃

Формула ill е подложен на реакция, при която пръстена се затваря чрез дехидратиране със силна сярна киселина, за да се получи циталопрам. Междинното съединение с формула III беше получено от 5-цианофталид чрез две последователни реакции на Гринярд, т.е., с 4-флуорофенил магнезиев халогенид и Ν,Ν-диметиламинопропил магнезиев халогенид, респективно.

Накрая, методи за получаване на отделните енантиомери на циталопрам са разкрити в US патент N 4,943,590, от който също става ясно, че затварянето на пръстена на междинното съединение с формула III могат да бъдат проведени през лабилен естер с основа.

Изненадващо, сега се установи, че циталопрам може да бъде произведен посредством нов благоприятен и сигурен метод, използвайки конвенционални изходни материали.

Техническа същност на изобретението

Настоящото изобретение се отнася до нов метод за получаването на циталопрам, състоящ се от етапите:

а) редукция на съединение с формула IV

Формула IV • · · · · · · · · ·· · • ··· · · · ······ • ········ А ···· ·· ·· ··· ·· ·· ” където R¹ е CN, Ο_ν6 алкилоксикарбонил, или C_v6 алкил аминокарбонил,

Ь) въздействие затваряне на пръстена на полученото съединение с формула V

където R¹ е дефинирана съединение с формула VI както по-горе, формула V при което се получава

Ϊ

формула VI където R¹ е дефинирана както по-горе

c) след това, ако R¹ е циано група, използвайки съединението с формула VI директно в следващия етап и, ако R¹ е Ο^θ алкилоксикарбонил, или алкиламинокарбонил,, превръщайки съединението с Фромула VI до съотвестващото съединение, където R¹ е циано група; и

d) алкилиране на полученото 5-циано съединение с формула VI (R¹ = CN) с 3-диметиламинопропилхалогенид в основни условия, при което се получава циталопрам,

който се изолира като основата, или негова фармацевтично приемлива сол.

В друг аспект, настоящото изобретение осигрява новите междинни съединения с формула V.

По-нататък изобретението се отнася до ново междинно съединение за получаването на циталопрам с формула VI, където R¹ е 0_νβ алкилоксикарбонил, или С_ьв алкиламинокарбонил.

В един друг аспект, настоящото изобретение се отнася до фармацевтичен състав с антитидепресивно своойство , съдържащ циталопрам, получен чрез метода на изобретението.

Навсякъде в описанието и претенциите, С_Ь6 алкил се отнася до разклонена, или неразклонена алкилна група, имаща от един до шест въглеродни атома включително, такива като метил, етил, 1пропил, 2-пропил, 1-бутил, 2-бутил, 2-метил-2-пропил, 2,2-диметил-1етил и 2-метил-1-пропил.

Използваният 3-диметиламинопропилхалогенид може да бъде хлорид, бромид, или йодид, за предпочитане хлорида.

Редукцията на съединението с формула IV може да бъде извършена с всеки подходящ редуциращ агент, за предпочитане чрез NaBH₄ в алкохол, такъв като етанол, или метанол в условия на основа, или с цинк във водна оцетна киселина.

Затварянето на пръстена на съединението с формула V може да бъде повлияно от киселина, или през лабилен естер с основа. Киселинното затваряне на пръстен се извършва чрез неорганична • · · · ·· · · · · · · · · • · · · ··· · · · · • · · · ···· · ·· · • ····· · ··· ·· · • »······· ···· ·· ·· ··· ·· ·· □ киселина, такава като сярна, ири фосфорна киселина, или органична киселина, такава като метилсулфонова, ртолуенсулфонова, или трифлуороцетна киселина. Затварянето на пръстена с основа може да бъде извършено през лабилен естер, такъв като метан сулфонил, р-толуен сулфонил, 10-камфорсулфонил, трифлуороацетил, или трифлуорометансулфонилов естер с добавяне на основа, такава като триетил амин, диметиланилин, пиридин, др. Реакцията се извършва в инертен разтворител, за предпочитане с охлаждане, по-специално около 0°С и се провежда за предпочитане с помощта на една процедура, т.е., с естерификация и едновременно добавяне на основата.

Когато R¹ е алкиламинокарбонилна група, превръщането до цианова група може да бъде извършено чрез конвенционални синтези на нитрил. Така, амидът от формула V, където R¹ е алкиламинокарбонилна група за предпочитане се превръща до циановото съединение, т.е., циталопрам, чрез реакция с дехидратиращ агент, най-добре тионил хлорид, или фосфор пентахлорид.

Когато R¹ е алкилоксикарбонилна група, превръщането до цианова група за предпочитане се осъществява през съответстващата амидна група, която след това се превръща до циановата група по същия начин както съединение с Формула VI, където R' е алкиламинокарбонилна група.

Реакцията на алкилоксикарбонил до амид се провежда чрез хидролиза с киселина, или основа и последващо превръщане до киселинен хлорид и амидиране чрез реакция с амоняк, или алкиламин, за предпочитане t-бутил амин. Киселинна хидролиза може да бъде осъществена чрез използване на всяка подходяща киселина, такава като Hbr, HCI, Hbr/оцетна киселина. Основна хидролиза може да бъде осъществена с всяка подходяща основа,

такава като К₂СО₃, NaOH, КОН,* й iypj П^е^зъш^чйтю $о амид може • ··· ····· също да бъде получено чрез ” реакция на естера (R¹ е алкилоксикарбонилна група) с амоняк, или алкиламин под налягане и нагряване. Полученият амид се превръща до циановата група, както се описва по-горе.

Алтернативно, естер, т.е., съединение с формула VI, където R¹ е алкилоксикарбонилна група моге да бъде хидролизирана и след това да реагира с хлоросулфонил изоцианат, за да се получи нитрила.

Алкилирането в етап d) се провежда чрез добавяне на 3диметиламинопропилхалогенид към съединението с формула VI (R¹ « CN) в подходящ разтворител, такъв като етер, за предпочитане

1,2-диметоксиетан (DME), THF, диглим, или диетилетер, в присъствието на основа, за предпочитане литиев диизопропиламин (LDA).

Методът, съгласно изобретението, може да бъде проведен с, или без изолиране на междинните съединения.

Други услония на реакция, разтворители и др. са конвенционални условия за всички реакции и могат лесно да бъдат определени от специалсти в областта на техниката.

Изходните материали от формула IV могат да бъдат приготвени от съответстващото фталидно съединение чрез реакция с реагент на Гринярд 4-халоген-флуорофенил така илюстрирано с магнезиевхалогенид в следващата реакционна схема:

Формула VII където R¹ е дефинирана както по-

горе

Когато R¹ е цианова група, изходния материал с формула VII може да бъде приготвен както е описано в Tirouflet, J., Bull. Soc. Sci. Bretagne 26,1959,35.

Може да бъде приготвен друг изходен материал с формула IV от 5-карбоксифталид чрез реакция с тионил хлорид и след това С_г6 алканол, или алкиламин. 5-карбоксифталид е на разположение в търговията и може да бъде получен чрез добре известни методики (Tirouflet, J., Bull. Soc. Sci. Bretagne 26,1959,35).

В предпочитания пример за изпълнение на изобретението, R¹ е цианова група.

В друг пример за изпълнение на изобретението, R¹ е алкилоксикарбонил, алкилната група за предпочитане е етил, пропил, или бутил, за предпочитане етил, 2-пропил, или t-бутил.

В друг още един пример за изпълнение на изобретението, R¹ е C_ve алкиламинокарбонил, С₁₆ алкилната група за предпочитане е етил, пропил, или бутил, за предпочитане етил, 2-пропил, или t-бутил, най-добре t-бутил

Съединението с обща формула I може да бъде използвано като свободната база, или като негова фармацевтична приемлива киселинна присъединителна сол. Могат да бъдат използвани като киселинни присъединителни соли, такива соли, образувани с органични, или неорганични соли . Примери на такива органични * 4β·»χ ί,4.·|.·.

соли са онези с малеинова, фумарова, бензоена, аскорбинова, янтарна, оксалова, бисметиленсалицилова, метансулфонова, етандисулфонова, оцетна, пропионова, винена, салицилова, лимонена, глюконова, млечна, малеинова, бадемена, канелена, цитраконова, аспаргинова, стеаринова, палмитинова, итаконова, гликолова, р-аминобензоена, глутаминова, бензолсулфонова и теофилин оцетна киселини, също както 8-халотеофилини, например

8-бромтеофилин. Примери на такива неорганични соли са онези с солна, бромоводородна, сярна, сулфаминова, фосфорна и азотна киселини.

Киселинните присъединителни соли на съединенията могат да бъдат получени чрез методи, познати в литературата. Основата реагира с етер изчисленото количество на киселина във водо смесваем разтворител, такъв като ацетон, или етанол, с последващо изолиране на солта чрез концентриране и охлаждане, или с излишък от киселината във водо несмесваем разтворител, такъв като етилетер, етилацетат, или дихлорометан със солта, отделяща се непринудено.

Фармацевтичните състави от изобретението могат да бъдат приложени по всеки подходящ начин и във всяка подходяща форма, например орално във формата на таблетки, капсули, прахове, или сиропи, ири парентерално във формата на обикновени стерилни разтвори за инжектиране.

фармацевтичните рецептури, съгласно изобретението могат да бъдат получени чрез конвенционални методи, познати в литературата. Например, таблетки могат да бъдат приготвени чрез смесване на активен ингредиент с обикновен примеси и/или разтворители и последващо пресоване на сместа в конвенционална машина за таблетиране. Примери на примеси, или разтворители включват: царевично нишесте, картофено нишесте, талк, магнезиев ·· 99 99 9999 99 99

9 9 9 9 9 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9 99 9 9 9 9 стеарат, желатин, лактоза, сйоли»^:и Мц©0ниТа^{: :}МЬгат да бъдат използвани всеки друг примес, или добака: оцветители, ароматизатори, консервиращи агенти и т.н., предвидено да са съвместими с активните ингредиенти.

Могат да бъдат приготвени разтвори за инжектиране чрез разтваряне на активния ингредиент и възможни добавки в част от разтворителя за инжектиране, за предпочитане стерилизирана вода, регулирайки разтвора до желания обем, стерилизация на разтвора и пълнене в подходящи ампули, или канюли. Може да бъде добавена всяка подходяща добавка конвенционално използвана в литературата, такива като тонизиращи агенти, консервиращи агенти, антиокислители и др.

Примери

Изобретението допълнително се илюстрира чрез следните примери.

Пример 1 (4-циано-2-хидроксиметилфенил)(4-флуорофенил)метанол.

Разтвор от 4-флуорофенилмагнезиев бромид, приготвен от 4флуоробромбензол (605 д, 3.45 мола) и матнезиеви стружки (107 д, 4.4 мола) в сух THF (1200 mL) се прибавя на капки към суспензия от 5-цианофталид (500 д, 3.14 мола) в сух THF (3000 mL). Температурата се поддържа под 5°С. След като завърши добавянето , реакционната смес се разбърква през цялата нощ при стайна температура.

Към реакционната смес се добавя етанол (4500 mL) и NaBH₄ (238 g, 6.30 мола) се добавя към сместа на порции от 50 грама и се разбърква през цялата нощ при стайна температура.

Около 2/3 от разтворителите се отстраняват in vacuo и към реакционната смес се прибавя вода (4000 mL). Полученият разтвор • · · ·· · · ···· ·· · · се екстрахира с EtOAc (2 х «Сл^д · и^а^ението на •··· ·· ·· ··· ·· ·· разтворителите остава непречистено исканото съединение (780 д) като масло, което се счита за достатъчно чисто за по-нататъшна

реакция.

Чиста проба се получава след колонна хроматография върху силикагел, използвайки EtOAc/n-Хептан (1/1) като елуент. Исканото съединение се получава като кристали след изпаряване на елуента. DSC начало: 116.5°С

Ή NMR (DMSO-d₆, 500 Mhz): 4.42 (1H, dd J = 13 Hz, J = 5 Hz), 4.53 ( 1H, dd J = 13 Hz, J = 5 Hz), 5.45 (1H, t J=5Hz), 5.98 (1H, d J=3 Hz), 6.14 (1H, d J=3 Hz), 7.15 (2H, t J=10 Hz), 7.35 (2H, m), 7.74 (1H, d J=8.5 Hz), 7.77 (1H, d J=8.5 Hz), 7.83 (1H, s).

Изчислено аналитично за C^H^N^O^ С, 70.02; Η, 4.71; Ν, 5.45. Установено С, 70.01; Η, 4.71; Ν, 5.51

1-(4-флуорофенил)-1,3-дихидроизофуран-5жарбонитрил.

Непречистен (4-циано-2-хидроксиметилфенил) (4флуорофенил)метанол (700 д) се разтваря в Н₃РО₄ (60%, 3000mL) и се нагрява до 80°С за 3 часа. Прибавя се толуен (1000 mL) и фазите се отделят. Водната фаза допълнително се екстрахира с толуен (1000 mL). Толуеновите фази се съединяват, а разтворителите се отстраняват in vacuo. Оставащите кристали изкристализват отново от EtOH (99%). Добив 219 g (29%). DSC начало: 97°С, ¹Н nmr 9dmso-d₆, 500 Mhz): 5.15 (1H,d J = 12.5 Hz), 5.32 (1H, d J = 12.5 Hz), 6.27 (1H, s), 7.21 (2H, t J=10 Hz), 7.25 (1H, d J=8.5 Hz), 7.40 (2H, m), 7.71 (1H, d J=8.5 Hz), 7.90 (1H, s).

Аналитично изчислено за C^H^N^O,; C, 75.30; H, 4.22; N, 5.86. Установено C, 75.01; H, 4.22; N, 5.83.

1-(3-Диметиламинопропил)~ 1-(4-флуорофенил)-1,3дихкщроизобензофуран-5-карбонитрил.

n-BuLi (1.6 N в хексан, 320 ml) се добавят към диизопропиламин (55 g, 0.5 мола), разтворен в DM Е (150 mL) при ft ft • ft ft ft ft ft ft ft ft ft ft

50°С в азотна атмосфера. 1-(4-флуорофенил)-1,3дихидроизобензофуран-5-карбонитрил (62 д, 0.26 мола) се разтваря в DM Е (500 mL) и се добавя на капки, докато температурата се поддържа под -40°С. След прибавянето (45 min) тъмночервеният разтвор се разбърква при -50°С на една порция и охладеният се Q отстранява. След 60 min разтворът се затопля до 50°С за 120 min.

Реакционната смес се излива в ледена вода (1L) и се екстрахира с толуен (2x500 mL). Органичната фаза се екстрахира с HCI (4 N, 500 mL). Киселият разтвор става алкален (рН=10) с NaOH (10 N) и се екстрахира с толуен (500 mL), който се измива с вода (3x200 ml) Толуеновата фаза се изсушава с безбоден Na₂SO₄ (50 g), третиран с активен въглерод и разтворителите се отстраняват in vacuo. Исканото съединение се получава сато масло (64-71 д, 76-84%).

¹Н NMR (DMSO-d₆, 500 Mhz); 1.20 (1Н. m) 1.30 (1 Н, m), 2.00 (6H, s), 2.10-2.20 (4H, m), 5.12 (1H, d, J = 13.5 Hz), 5.20 (1H, d , J = 13.5 Hz), 7.13 ® (2 H, t, J=8.5 Hz), 7=58 (2 H, dt, J=1.2 Hz J =8-5 Hz), 7.70-7.78 (3H,

m).

Солта на оксаловата киселина изклистализира от ацетон. DSC начало : 156°С. Аналитично изчислено За C₂₂H₂₃N₂F₁O₅; С, 63.75: Н, 5.60: N, 6.76. Установено С, 61.60: Н, 5.62: N, 6.63.

Пример 2 (4-Етоксикарбонил-2-хидроксиметилфенил)(4флуорофенил)метанол.

Разтвор на 4-флуорофенилмагнезиев бромид , приготвен от 4флуоробромобензол (21 д, 0.12 мола) и магнезиеви стружки (3.4 д, ···· ··· · · · · • · · · ···· · · · · • ··· ·· · ··· ·· · • ··· · · · · · 4 Ο ···· ·· ·· ··· ·· ··

0.14 мола) в сух THF (150 ml), се прибавя на капки към суспензия от

5-етоксикарбонилфталид (20.6 д, 0.1 мола) в сух THF (150 ml).

Температурата се поддържа под 5°С. След приключване на прибавянето, реакционната смес се разбърква през цялата нощ при стайна температура.

Към реакционната смес се добавя етанол (300 ml) и NaBH₄ (7.6 g, 0.2 мола) се добавя към сместа на порции от около 1 грам и се разбърква за 4 часа при стайна температура. Разтворителите се отстраняват in vacuo се прибавя амониев хлорид ( наситен, воден 300 ml) към останалото масло. pH на получения разтвор се регулира до 7.2 с водна 4 N Hcl и се екстрахира с EtOAc (2x100 ml). След изпаряване на разтворителите остава непречистено исканото съединение като масло (30 д), което се счита достатъчно чисто за по-нататъшна реакция.

¹Н NMR (DMSO-d₆, 500 Mhz): 1.3 (3H,t J=7 Hz, 4.3 (2H, d J=7Hz), 4.35-

4.5 (2H, m), 4.55-4.65 (2H, m), 5.35 (1H, tJ=3Hz)), 5.95 (1H, d J=3 Hz), 6.05 (1H, dJ=3 Hz), 7.13 (2H, t J=10Hz), 7.33 (2H, m), 7.64 (1H, d J =8.5 Hz), 7.90 (1H, d J =8.5 Hz), 8.10 (1H, s).

Етил 1-(4-флуорофенил)-1,3-дихидроизобензофуран-5карбоксилат.

H епречистен (4-етоксикарбонил-2-хидроксиметилфенил) (4флуорофенил)метанол (30 g) се разтваря в Н₃РО₄ (60%, 250 ml) и разтворът се нагрява до 80°С за 1.5 часа. Добавя се вода (300ml) и

EtOAc (100 ml) и фазите се разделят. Водната фаза допълнително се екстрахира с EtOAc (100 ml). Органичните фази се обединяват и разтворителите се отстраняват in vacuo. Добивът на оставащото понякога онечистено масло е 30 д.

·· · · ···· · ·· · 4Д • ··· · · · · · · ·· · Ι*τ • ··· ····· ······ ····· ·· ·· ¹Н NMR (DMSO-d_e 500 Mhz); 1.3 (ЗН, t J=7Hz), 4.3 (2Н, d J=7Hz) , 5.17 (1H, d J=13 Hz), 5=35 (1H, d J=13Hz), 6.25 (1H,s), 7.20 (3H, d+t J=8.5Hz), 7.41 (2H, m), 7.86 (1H, d J=8.5 Hz), 7.97 (1H, s).

1-(4-флуорофенил)-1,3-дихидроизобензофуран-5-карбоксилна киселина

Непречистен етил 1-(4-флуорофенил-1,3дихидроизобензофуран-5-карбоксилат (30g) се разтваря в EtOH (96%, 150 ml) и водна 2N NaOH (150 ml). Разтворът се нагрява с обратен хладник за 1 час. 1/2 от обема се отстранява in vacuo. Водната фаза се екстрахира с EtOAc (2x100 ml). Водната фаза става кисела (рН=1, концентр. Hcl), а след охлаждане до 5°С белите кристали се отфилтруват. Добив 16 д. Целият добив е 66%, изхождайки от 5-етоксикарбонилфталид. Мр 187-190°С.

¹Н NMR (DMSO-d_e, 500 Mhz) 5.15 (1Н, d J=13Hz), 5.33 (1H, d J=13 Hz), 6.23 (1Н, s), 7.18 (3H, d+t J=8.5Hz), 7.40 (2Н, m), 7.84 (1H, d J=8.5 Hz), 7.94 (1H, s), 12.95 (1H, bs).

След това получените съединения се превръщат до съответстващото цианово съединение, което отново се алкилира, както се описва в Пример 1.

Claims (24)

1. Метод За получаването на циталопрам, състоящ се от етапите а) редукция на съединение с Формула IV където алкиламинокарбонил,

Ь) влияние на Затваряне Формула V

Формула IV алкилоксикарбонил, или С.

1-6 на пръстен на полученото съединение с където R¹ е дифинирана съединение с формула VI както по-горе, при

Формула V което се получава

F където R¹ е дефинирано както по-горе;

Формула VI

c) тогава, ако R¹ е циано група^’ използвайки .‘съединението с Формула VI директно в следващия етап и, ако R¹ е Ο,,θ алкилоксикарбонил, или С_гв алкиламинокарбонил, превръщайки съединението с Формула VI до съответстващото съединение, където R¹ е циано група; и

d) алкилиране на полученото 5-циано съединение с Формула VI (R¹ = CN) с 3-диметиламинопропилхалогенид в основни условия, при което се получава циталопрам.

NC

F

Формула I който се изолира като базата или негова фармацевтично приемлива сол.

2. Метод, съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че R¹ eCN.

3. Метод, съгласно претенция 1 характеризиращ се това, че R¹ е C_v6 алкилоксикарбонил.

ф

4. Метод , съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че R¹ е Ομθ алкиламинокарбонил.

5. Метод, съгласно претенция 3, или 4, характеризиращ се това, че C_v6 алкил е етил-, пропил-, или бутил, за предпочитане етил, 2пропил, или t-бутил, най-добре t-бутил.

6. Метод, съгласно всяка една от претенции 1-5, характеризиращ се с това,че редукцията на съединението с Формула IV се осъществява чрез използване на NaBH₄ в алкохол, като етанол, метанол в основни условия.

·> ·· ·· ···· ·· ·· • · · ♦ · · · ···· • · · · · · ·· · · · ·

7. Метод, съгласно всяка една:о.т пре’тЬмЦии^: ϊ-б,характеризиращ се с това, че затварянето на пръстена на съединението с Формула V се влияе от киселинно затваряне на пръстена, осъществено чрез неорганична киселина, като сярна, или фосфорна киселина, или органична киселина, като метилсулфонова, р-толуенсулфонова, или трифлуороцетнакиселина.

8. Метод, съгласно всяка една от претенции 1-6, характеризиращ се с това, че затварянето на пръстена на съединението с Формула V се осъществява чрез базично затваряне на пръстена през лабилен естер, за предпочитане с едновременна естерификация и довабяне на основа.

9. Метод, съгласно претенция 8, характеризиращ се с това, че лабилният естер е метан сулфонил, р-толуен сулфонил, 10камфорсулфонил, трифлуорацетил, или трифлуорометансулфонилов естер и основата е триетил амин, диметиланилин, или пиридин.

10. Метод, съгласно претенция 3, характеризиращ се с това, че превръщането на C_ve алкилоксикарбонила до цианова група се осъществява през съответстващата аминна група.

11. Метод, съгласно претенция 10, характеризиращ се с това, че реакцията на С_Ь6 алкилоксикарбонил до амид се провежда чрез хидролиза с киселина, или основа, последващо превръщане до кисел хлорид и амидиране чрез реакция с амоняк, или алкиламин, за предпочитане t-бутил амин.

12. Метод, съгласно претенция 11, характеризиращ се с това, че хидролизата се осъщества чрез използване на подходяща киселина като, Hbr, HCI, Hbr/оцетна киселина.

13. Метод, съгласно претенция 11, характеризиращ се с това, че хидролизата се осъществява чрез използване на подходяща основа, за предпочитане К₂СО₃, NaOH, или КОН.

14. Метод, съгласно претенция* 4 О/хара^ериз^ращ’се с това, че реакцията на C_V6 алкилоксикарбонил до амид се провежда чрез реакция на естера с амоняк, или алкиламин под налягане и нагряване.

15. Метод, съгласно всяка една от претенции 4 и 10-14, характеризиращ се с това, че амидът се превръща до циановата група чрез реакция с дехидратиращ агент, за предпочитане тионил хлорид, или фосфорен пентахлорид.

16. Метод, съгласно всяка една от претенции 1-15, характиризиращ се с това, че 3-диметиламинопропилхалогенид, използван като алкилиращ агент в етап d) е хлорид, бромид, или йодид, за предпочитане хлорид.

17. Метод, съгласно всяка една от претенции 1-16, характеризиращ се с това, че алкилирането в етап d) се провежда в етер, за предпочитане 1,2-диметоксиетан, THF, диглим, или диетилетер..

18. Метод, съгласно всяка една от претенции 1-17, характеризиращ се с това, че алкилирането в етап d) се провежда в присъствието на основа, за предпочитане литиевдиизопропиламин.

19. Метод, съгласно всяка една от претенции 1-18, характиризиращ се това, че изходният материал с Формула/И се получава от съответстващото фталидно съединение чрез реакция с реагент на Гринярд 4-халоген-флуорофенил, за предпочитане 4флуорофенилмагнезиев халогенид, най-добре магнезиев бромид.

20. Метод, съгласно претенция 1, характеризиращ се с това,че R¹ е цианова група, изходният материал с формула IV се получава от съответстващото фталидно съединение чрез реакция с 4флуорофенилмагнезиев халогенид, реакцията в а) се осъществява чрез NaBH₄ в алкохол, затварянето на пръстена в Ь) се влияе от неорганична киселина и алкилирането в d) се провежда чрез чинийт ·· ·· ·· ···· ·· ·· • · · · ··· · · · · • · · · · ··· · · · · използване на диметиламинопропИАХлорйдд^:атер*₽лр^ъствието на литиевдиизопропиламин.

21. Съединение с формула V където R¹ е

Формула V

CN, С_Ь6 алкилоксикарбонил, или алкиламинокарбонил.

22. Съединение с формула VI

Формула VI където R¹ е C_1Sалкилоксикарбонил, или C_vs алкиламинокарбонил.

23. Антидепресивно фармацевтично съединение, състоящо се от циталопрам, получен чрез метода, съгласно всяка една от претенции 1-20.

24. Метод за получаването на циталопрам, състоящ се от алкилиране на съединение с Фжормула VI

F формула VI ·· ···· където R¹ е с 3-диметил-аминопропилхалогенид в основни условия, в които реакцията се провежда в етер, за предпочитане 1,2диметоксиетан, THF, диглим, или диетилетер, в присъствието на литиевдиизопропиламин.