CZ299920B6 - Zpusob výroby citalopramu - Google Patents
Zpusob výroby citalopramu Download PDFInfo
- Publication number
- CZ299920B6 CZ299920B6 CZ20011418A CZ20011418A CZ299920B6 CZ 299920 B6 CZ299920 B6 CZ 299920B6 CZ 20011418 A CZ20011418 A CZ 20011418A CZ 20011418 A CZ20011418 A CZ 20011418A CZ 299920 B6 CZ299920 B6 CZ 299920B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- formula
- compound
- citalopram
- thiazoline
- oxazoline
- Prior art date
Links
- WSEQXVZVJXJVFP-HXUWFJFHSA-N (R)-citalopram Chemical compound C1([C@@]2(C3=CC=C(C=C3CO2)C#N)CCCN(C)C)=CC=C(F)C=C1 WSEQXVZVJXJVFP-HXUWFJFHSA-N 0.000 title claims abstract description 25
- 229960001653 citalopram Drugs 0.000 title claims abstract description 25
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims description 6
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 44
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 39
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 37
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 25
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 11
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 11
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 10
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 claims abstract description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 10
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 claims abstract description 9
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 8
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- 125000002769 thiazolinyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- 239000003999 initiator Substances 0.000 claims abstract description 7
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims abstract description 6
- 239000002243 precursor Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 claims abstract description 5
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 5
- 230000007017 scission Effects 0.000 claims abstract description 5
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims abstract description 3
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims abstract description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 33
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 27
- -1 fluorophenyl magnesium halide Chemical class 0.000 claims description 24
- 238000006798 ring closing metathesis reaction Methods 0.000 claims description 18
- IMSODMZESSGVBE-UHFFFAOYSA-N 2-Oxazoline Chemical compound C1CN=CO1 IMSODMZESSGVBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- QTWUWCFGWYYRRL-UHFFFAOYSA-N 1-oxo-3h-2-benzofuran-5-carboxylic acid Chemical class OC(=O)C1=CC=C2C(=O)OCC2=C1 QTWUWCFGWYYRRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 239000012024 dehydrating agents Substances 0.000 claims description 13
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical group CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 238000003747 Grignard reaction Methods 0.000 claims description 10
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 10
- QQVDYSUDFZZPSU-UHFFFAOYSA-M chloromethylidene(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[N+](C)=CCl QQVDYSUDFZZPSU-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 9
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims description 8
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims description 7
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 239000012320 chlorinating reagent Substances 0.000 claims description 6
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 claims description 6
- 150000003511 tertiary amides Chemical class 0.000 claims description 6
- 238000005979 thermal decomposition reaction Methods 0.000 claims description 6
- CBDKQYKMCICBOF-UHFFFAOYSA-N thiazoline Chemical compound C1CN=CS1 CBDKQYKMCICBOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 claims description 4
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000003003 spiro group Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 claims description 3
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000002978 peroxides Chemical class 0.000 claims description 3
- MUVJHJAKRTYJRP-UHFFFAOYSA-N 3-[5-(4,5-dihydro-1,3-oxazol-2-yl)-1-(4-fluorophenyl)-3h-2-benzofuran-1-yl]-n,n-dimethylpropan-1-amine Chemical compound C=1C=C2C(CCCN(C)C)(C=3C=CC(F)=CC=3)OCC2=CC=1C1=NCCO1 MUVJHJAKRTYJRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- PCCDWPAOUMBBAI-UHFFFAOYSA-N 5-(4,5-dihydro-1,3-oxazol-2-yl)-3h-2-benzofuran-1-one Chemical compound C=1C=C2C(=O)OCC2=CC=1C1=NCCO1 PCCDWPAOUMBBAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- HCUYBXPSSCRKRF-UHFFFAOYSA-N diphosgene Chemical compound ClC(=O)OC(Cl)(Cl)Cl HCUYBXPSSCRKRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 claims description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 2
- 150000003549 thiazolines Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000001263 acyl chlorides Chemical group 0.000 claims 1
- BHEPBYXIRTUNPN-UHFFFAOYSA-N hydridophosphorus(.) (triplet) Chemical compound [PH] BHEPBYXIRTUNPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- QWPPOHNGKGFGJK-UHFFFAOYSA-N hypochlorous acid Chemical compound ClO QWPPOHNGKGFGJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229920000137 polyphosphoric acid Polymers 0.000 claims 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 abstract description 13
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 abstract description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 abstract 5
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 60
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 29
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 15
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 15
- 239000000047 product Substances 0.000 description 14
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 14
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 11
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 10
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 9
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 9
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 8
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 8
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- WIHMBLDNRMIGDW-UHFFFAOYSA-N 1-[3-(dimethylamino)propyl]-1-(4-fluorophenyl)-3h-2-benzofuran-5-carbonitrile;hydron;bromide Chemical compound [Br-].O1CC2=CC(C#N)=CC=C2C1(CCC[NH+](C)C)C1=CC=C(F)C=C1 WIHMBLDNRMIGDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical class NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- WNZQDUSMALZDQF-UHFFFAOYSA-N 2-benzofuran-1(3H)-one Chemical compound C1=CC=C2C(=O)OCC2=C1 WNZQDUSMALZDQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 5
- 229960000584 citalopram hydrobromide Drugs 0.000 description 5
- UFULAYFCSOUIOV-UHFFFAOYSA-N cysteamine Chemical class NCCS UFULAYFCSOUIOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229960003151 mercaptamine Drugs 0.000 description 5
- 229940058020 2-amino-2-methyl-1-propanol Drugs 0.000 description 4
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CBTVGIZVANVGBH-UHFFFAOYSA-N aminomethyl propanol Chemical compound CC(C)(N)CO CBTVGIZVANVGBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 4
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 3
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 3
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 3
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid Substances OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000003504 2-oxazolinyl group Chemical group O1C(=NCC1)* 0.000 description 2
- RUMSGGUQDBKXJG-UHFFFAOYSA-N 5-(4,4-dimethyl-5h-1,3-oxazol-2-yl)-3h-2-benzofuran-1-one Chemical compound CC1(C)COC(C=2C=C3COC(=O)C3=CC=2)=N1 RUMSGGUQDBKXJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen sulfide Chemical compound S RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical compound C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 238000010640 amide synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 2
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- CQDGTJPVBWZJAZ-UHFFFAOYSA-N monoethyl carbonate Chemical compound CCOC(O)=O CQDGTJPVBWZJAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UCPYLLCMEDAXFR-UHFFFAOYSA-N triphosgene Chemical compound ClC(Cl)(Cl)OC(=O)OC(Cl)(Cl)Cl UCPYLLCMEDAXFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N (2S)-2-Amino-3-hydroxypropansäure Chemical compound OC[C@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- UOCLXMDMGBRAIB-UHFFFAOYSA-N 1,1,1-trichloroethane Chemical compound CC(Cl)(Cl)Cl UOCLXMDMGBRAIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YXCRMKYHFFMNPT-UHFFFAOYSA-N 1-(4-fluorophenyl)-1,3-dihydro-2-benzofuran-5-carbonitrile Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C1C2=CC=C(C#N)C=C2CO1 YXCRMKYHFFMNPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XEEGWTLAFIZLSF-UHFFFAOYSA-N 1-oxo-3h-2-benzofuran-5-carbonitrile Chemical compound N#CC1=CC=C2C(=O)OCC2=C1 XEEGWTLAFIZLSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMJNTFXCTXAXTC-UHFFFAOYSA-N 2,2-difluoro-1,3-benzodioxole-5-carbonitrile Chemical group C1=C(C#N)C=C2OC(F)(F)OC2=C1 VMJNTFXCTXAXTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCYFGRCYSCXKNQ-UHFFFAOYSA-N 2-(1,3-dimethyl-2,6-dioxo-7-purinyl)acetic acid Chemical compound O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=C1N(CC(O)=O)C=N2 HCYFGRCYSCXKNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHFJUXYUXQYZSH-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-methylpropane-1-thiol Chemical compound CC(C)(N)CS WHFJUXYUXQYZSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUSPXLCLQIZFHL-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-3h-2-benzofuran-1-one Chemical compound BrC1=CC=C2C(=O)OCC2=C1 IUSPXLCLQIZFHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 244000144725 Amygdalus communis Species 0.000 description 1
- 235000011437 Amygdalus communis Nutrition 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000223760 Cinnamomum zeylanicum Species 0.000 description 1
- KTGRHKOEFSJQNS-UHFFFAOYSA-N Citalopram Oxalate Chemical compound OC(=O)C(O)=O.O1CC2=CC(C#N)=CC=C2C1(CCCN(C)C)C1=CC=C(F)C=C1 KTGRHKOEFSJQNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000005979 Citrus limon Nutrition 0.000 description 1
- 244000131522 Citrus pyriformis Species 0.000 description 1
- FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N Compound IV Chemical group O1N=C(C)C=C1CCCCCCCOC1=CC=C(C=2OCCN=2)C=C1 FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N Cyanide Chemical compound N#[C-] XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MTCFGRXMJLQNBG-UWTATZPHSA-N D-Serine Chemical compound OC[C@@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UWTATZPHSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N L-Cysteine Chemical compound SC[C@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-XIXRPRMCSA-N Mesotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-XIXRPRMCSA-N 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 1
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylaniline Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=C1 JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical class O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AEKNYBWUEYNWMJ-QWOOXDRHSA-N Pramiconazole Chemical compound O=C1N(C(C)C)CCN1C1=CC=C(N2CCN(CC2)C=2C=CC(OC[C@@H]3O[C@](CN4N=CN=C4)(CO3)C=3C(=CC(F)=CC=3)F)=CC=2)C=C1 AEKNYBWUEYNWMJ-QWOOXDRHSA-N 0.000 description 1
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000534944 Thia Species 0.000 description 1
- NDYLAABPGFMVIY-UHFFFAOYSA-M [Cl-].CN(C)CCC[Mg+] Chemical compound [Cl-].CN(C)CCC[Mg+] NDYLAABPGFMVIY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229950003769 acefylline Drugs 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- OQIQSTLJSLGHID-WNWIJWBNSA-N aflatoxin B1 Chemical compound C=1([C@@H]2C=CO[C@@H]2OC=1C=C(C1=2)OC)C=2OC(=O)C2=C1CCC2=O OQIQSTLJSLGHID-WNWIJWBNSA-N 0.000 description 1
- 125000005157 alkyl carboxy group Chemical group 0.000 description 1
- 235000020224 almond Nutrition 0.000 description 1
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 208000026106 cerebrovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 239000007806 chemical reaction intermediate Substances 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical group 0.000 description 1
- 235000019987 cider Nutrition 0.000 description 1
- 235000017803 cinnamon Nutrition 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- DOBRDRYODQBAMW-UHFFFAOYSA-N copper(i) cyanide Chemical compound [Cu+].N#[C-] DOBRDRYODQBAMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 229960003067 cystine Drugs 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- CZZYITDELCSZES-UHFFFAOYSA-N diphenylmethane Chemical group C=1C=CC=CC=1CC1=CC=CC=C1 CZZYITDELCSZES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N diphosphonate Chemical compound O=P(=O)OP(=O)=O YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 125000001977 isobenzofuranyl group Chemical group C=1(OC=C2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229910001623 magnesium bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 description 1
- 239000008267 milk Substances 0.000 description 1
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- SNMVRZFUUCLYTO-UHFFFAOYSA-N n-propyl chloride Chemical compound CCCCl SNMVRZFUUCLYTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 239000012454 non-polar solvent Substances 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 150000003891 oxalate salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000002918 oxazolines Chemical class 0.000 description 1
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentoxide Inorganic materials O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N phosphorus trichloride Chemical compound ClP(Cl)Cl FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SFLGSKRGOWRGBR-UHFFFAOYSA-N phthalane Chemical class C1=CC=C2COCC2=C1 SFLGSKRGOWRGBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005506 phthalide group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940126570 serotonin reuptake inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000003772 serotonin uptake inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 1
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L sodium carbonate Substances [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 238000000638 solvent extraction Methods 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000007979 thiazole derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000012485 toluene extract Substances 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D307/87—Benzo [c] furans; Hydrogenated benzo [c] furans
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
- C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
- C07D263/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D263/10—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D263/14—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms with radicals substituted by oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
Abstract
Zpusob výroby citalopramu, jeho enantiomeru a jeho adicních solí s kyselinami, který zahrnuje následující kroky: na slouceninu vzorce IV, kde X je O nebo S; R.sup.1.n. - R.sup.2.n. jsou každá nezávisle zvoleny ze skupiny atom vodíku a C.sub.1-6.n.alkyl, nebo R.sup.1.n. a R.sup.2.n. spolu tvorí C.sub.1-5.n.alkylenový retezec, za vytvorení spiro-kruhu; R.sup.3.n. je zvolena ze skupiny atom vodíku aC.sub.1-6.n.alkyl, R.sup.4.n. je zvolena ze skupiny atom vodíku, C.sub.1-6.n.alkyl, karboxylová skupina nebo její prekurzorová skupina, nebo R.sup.3 .n.a R.sup.4.n. spolu tvorí C.sub.2-5.n.alkylenovýretezec za vytvorení spiro-kruhu; se pusobí dehydratacním cinidlem, nebo alternativne, jestliže X je S, se provede teplotní štepení thiazolinového kruhu nebo se provede zpracování radikálovým iniciátorem, za vytvorení citalopramu, a meziprodukty používané pri tomto zpusobu.
Description
Předkládaný vynález se týká způsobu výroby dobře známého anlideprcsivního léčiva citalo(4-nuOi íéii\ί)-ι ,3-uibydio 5-isobenzofurankarboZpůsob výroby citalopramu
Oblast technikv pramu, tedy ! [3
IUU 1 IV Ll IJ I Ulil IlIV/pl U|J V .
nitrilu.
Dosavadní stav techniky
Citalopram jc známé antidepresivní léčivo, které je již na trhu po několik let a má následující
Jde o selektivní, centrálně působící inhibitor zpětného příjmu serotoninu (5-hydroxytryptamin; 5-HT). který' má antidepresivní účinky. Antidepresivní účinky této sloučeniny byly popisovány v několika publikacích, například J. Hyttel, Prog. Neuro-Psvchopharmacol. & Biol.
Psychiat., 1982, 6, 277 - 295 a A. Gravem. Acta Psychiatr. Scatuí 1987. 75. 478 486. Bylo také uváděno, že sloučenina má účinky při léčení demenee a cerebrovaskulamích onemocnění, viz například dokument EP-A 474 580.
Citalopram byl poprvé popsán v DE 2 657 271, který odpovídá patentu US 4 136 193. Tento patent popisuje přípravu citalopramu jedním způsobem a uvádí další způsob, který může být pro přípravu citalopramu použit.
Podle popsaného způsobu reaguje odpovídající 1 -(4-fluorfeny 1)-1,3 -dihydro-5-isobenzofurankarbonitril s 3-(N.N-diniethylainino)propyIchloridem v přítomnosti methylsulfmylmethidu jako
3o kondenzačního činidla. Výchozí materiál se připravoval zodpovídajícího 5-bromderivátu reakcí s kyanidem měďným.
Podle druhého způsobu, který se popisuje pouze obecně, může být citalopram získán uzavřením kruhu ze sloučeniny vzorce 11
cz bó v přítomnosti dehydratačního činidla a následnou záměnou skupiny 5 bromo na skupinu kyano s použitím kyanidu módného. Výchozí materiál vzorce II sc získá z 5-bromftalidu dvěma za sebou následujícími Grignardovými reakcemi, tj. s 4-fluorfcnylmagnesiumehloridem. popř.
N,N dimethylaminopropylmagnesiurnchloridem.
Nový a překvapivý způsob a meziprodukt pro výrobu eitaiopramu byly popsány v patentu
F (ΙΠ ) io uzavření kruhu dehydratací působením koncentrované kyseliny sírové pro získání eitaiopramu. Meziprodukt vzorce III byl připraven z 5-kyanoťtalidu dvěma za sebou následujícími Grignardovy mi reakcemi, tj, s 4-fluorfenyl magnesium halogen idem. popřípadě N,N-d i melhv lamí nop ropy Imagnesiumhalogenidcm.
i? Další způsoby se popisují v mezinárodních přihláškách WO 98/019511, WO 98/019512 a WO 98/019513. Spisy WO 98/019512 a WO 98/019513 se týkají způsobů, při kterých se 5-amino-, 5-karboxy- nebo 5-(sek-aminokarbonyl)ftalid vystaví dvěma za sebou následujícím Grignardovým reakcím, uzavření kruhu a převedení na výsledný 1.3 dihydroisobenzofuranový derivát za získání odpovídající 5-kyanosloučeniny, tj. eitaiopramu.
Mezinárodní přihláška WO 98/019511 popisuje způsob výroby eitaiopramu, při kterém se provede uzavření kruhu sloučeniny 4-substituovaný-2-hydroxymethylfenyl-(4-fluorfenyl)methanolu a získaný 5-substituovaný-l (4-fluorfenyl)-1,3-dihydroisobenzofuran se převede na odpovídající 5-kyanoderivát a alkylujc se (3-dimethylaniino)propyIlialogenidem za získání eitaiopramu.
Způsoby výroby jednotlivých enantiomerů eitaiopramu se konečně také popisují v patentu US 4 943 590, ze kterého je také zřejmé, že uzavření kruhu meziproduktu vzorce IH může být provedeno přes labilní ester použitím báze.
?o Nyní bylo zjištěno, že citalopram muže být získán s vysokým výtěžkem jako velmi čistý produkt novým způsobem, ve kterém se popřípadě substituovaný 2-[ t-[3 {dimethylamino)propyl]-1-(4~ fluorfenyl)-! ,3-dihydroisobenzofuran-5-yl]oxazolin nebo thiazol i n převede v jednom kroku na citalopram, přičemž se v podstatě nevyskytují nežádoucí vedlejší reakce.
Bylo také zjištěno, že je možné připravit popřípadě substituovaný 2-j l-[3-(dimethylamino)propylj— l —(4-fluorfenyl) 1,3-dihydroisobenzofuran- 5-ylj-oxazolinový nebo -thiazolinový meziprodukt přímo, přičemž se vychází z 5-karboxyftalidu. vytvořením jeho amidu s popřípadě substituovaným 2-hydroxyethylaminem nebo 2-merkaptoethylamínem a uzavřením kruhu. Meziprodukty oxazoliny a thiazol iny jsou za reakčních podmínek Grignardovy reakce stabilní.
Podstata vynálezu
Předkládaný vynález se tedy týká nového způsobu výroby eitaiopramu, jeho enantiomerů a jeho 4? adičníeh solí s kyselinami, který zahrnuje následující kroky:
Na sloučeninu vzorce IV
kde X je O nebo S;
R1 - R“ jsou každá nezávisle zvoleny ze skupinv atom vodíku a Cj 6 alkyl nebo R1 a R2 spolu tvoří Cy 5 alkylcnový řetězec, za vytvoření spiro-kruhu: R’ je zvolena ze skupiny atom vodíku a Cj 6 alkyl R1 je zvolena ze skupiny atom vodíku, Cj 6 alkyl karboxylová skupina nebo její prekurzorová skupina, nebo R a R1 spolu tvoří C? < alkylenový řetězec za vytvoření spiro-kruhu;
io se působí dchydratačním činidlem, nebo alternativně, jestliže X je S, se provede teplotní štěpení thiazolinového kruhu nebo se provede zpracování radikálovým iniciátorem jako je peroxid, nebo světlem, za vytvoření citalopramu vzorce 1
is ve formě báze nebo adicní soli s kyselinou, a potom se popřípadě uvedená fáze nebo adicní sůl s kyselinou převedou na farmaceuticky přijatelnou sůl
Dehydratační činidlo může být jakékoli vhodné dehydratační činidlo běžně užívané v oboru, jako je oxidochlorid fosforečný, thiony Ichlorid. chlorid fosforečný, PPA (kyselina póly fosforečná), a P4O[0. Reakce se může provádět v přítomnosti organické báze, jako je pyridin.
Alternativně se může jako dehydratační činidlo použít Vilsmeierovo činidlo, tj. sloučenina, která se vytvoří reakcí chloračního činidla s výhodou chloridu kyseliny, například fosgenu. oxalylchloridu, thiony Ichloridu. oxidochloridu fosforečného, chloridu fosforečného, trichlormethylchloro25 formátu, označovaného také jako „difosgen“. nebo bis(trichlormcthyl)karbonátu, označovaného také jako „trifosgen. s terciárním amidem jako je Ν,Ν-dimethylformamid nebo N.N-dialkylalkanamid, např, N.N-dinicthylacetamid. Klasické Vilsmeierovo činidlo je ehlormethylendimelhylimíniumchlorid. Vilsmeierovo činidlo se s výhodou připravuje in šitu přidáním chloračního činidla ke směsi obsahující výchozí oxazolinový nebo thiazol i nový derivát vzorce IV a terciární amid.
Jestliže X je Sa převádění thiazoíinové skupiny na kyanovou skupinu se provádí teplotní transformací, tepelný rozklad sloučeniny IV se s výhodou provádí v bezvodém organickém
-3 CZ 299920 B6 rozpouštědle, výhodněji v aprotickém polárním rozpouštědle, jako je N.N-dimethylformamid.
N.N-dimethylacetamid, dimethylsulfoxid nebo acetonitril Teplota, při které se termálním rozkladem převádí 2—thiazoly lová skupina na kyanoskupinu je mezi 60 a 140 °C. Teplotní rozklad muže být vhodně prováděn za varu pod zpětným chladičem ve vhodném rozpouštědle, s výhodou acetonitrilu. Teplotní štěpení se muže vhodně provádět v přítomnosti kyslíku nebo oxidačního činidla. Sloučeniny vzorce IV, kde X je S a R1 je karboxvskupina nebo prekurzor karboxyskupiny mohou být také na eÍtalopram převáděny působením radikálového iniciátoru, jako je světlo nebo peroxidy.
ίο V dalším provedení se vynález týká výše popsaného způsobu, při kterém je sloučenina vzorce IV ve formě S enantiomeru.
Způsobem podle předkládaného vynálezu se získává eitalopram a S-eitalopram. které mohou být použity jako složky antidepresivního farmaceutického prostředku obsahujícího eitalopram nebo i? S-eitalopram.
Podle předkládaného vynálezu bylo překvapivě zjištěno, že oxazolinová nebo th iazol iová skupina mohou být zaváděny do polohy 5 ftalidu a tam zůstávají tylo skupiny v průběhu následujících reakcí stabilní.
Navíc bylo zjištěno, že 1,1-dísubstituovaná isobenzofurankarbonylová skupina v meziproduktu vzorce IV jc překvapivě stabilní, a že reakce 2-[ 1 [3-(dimethylaniino)propyIJ-H4-fIuorfenyl )l,3-dihydroisobenzofuran-5-yljoxazolinu nebo -thiazolinu s dehydratačním činidlem, zvláště Vilsmeierovým činidlem, za poskytnutí odpovídajícího nitrilu. tj. citalopramu. může být provádě25 na při vyšších teplotách, než se popisuje v souvislosti s těmito dehydratačními reakcemi v literatuře.
Bylo také zjištěno, že v důsledku kombinované stability popřípadě substituovaných 2oxazolinylových nebo 2-thiazolinylových skupin a 1,1 -disubstituované isobenzofuranylové skuto piny je možné připravit 2-[ l-[3-(dimethylamino)propylj--I-<4—Ouorfenyl>—1,3 dihydroisobenzofuran-5-yljoxazolinový nebo-thiazolinový meziprodukt IV a tím eitalopram a jeho soli v čisté formě, přičemž se vychází přímo z 5-karboxy ftalidu.
Způsobem podle vynálezu se eitalopram získává jako čistý produkt s dobrým výtěžkem, a tím se 55 snižuje nutnost používání nákladných purifikačních postupů.
Podle předkládaného vynálezu, může být sloučenina vzorce IV připravena z 5-karboxy ftalidu a převedena na eitalopram ajeho soli způsobem, který zahrnuje následující kroky:
to a) Provede se reakce funkčního derivátu 5-karboxy ftalidu vzorce V
(V) s 2-hydroxy- nebo 2-merkaptoethanaininem vzorce VI kde X. R - R1 jsou definovány výše.
(VI),
-4CZ 2Í/9920 B6 (b) u amidu vzorce VH, získaného tímto způsobem
kde X. R1 - R1 jsou definovány výše, se provede uzavření kruhu dehydratací:
(c) u 2 -(]-0XO-U-dihydroisobcnzofuran-5-yl)oxazolinu nebo thiazolinu vzorce Vlil, získaného tímto způsobem
(Vlil), kde X, R1 R1 jsou definovány výše, se provedou dvě za sebou následující Grignardovy reakce, první s tluorfenylmagiicsiumhalogcnidem, a druhá in silit s [3 (dimethylamíno)propyl]magncsiumhalogcnidem:
(d) u 2 [3-h\dro\ymeth\14 [(I-(4-fi uor feny l)-l -hydroxy [l(d i methy lam i no )butyl] fenyl Joxazolinu vzorce IX, získaného tímto způsobem
kde X, R1 - R4 jsou definovány výše, sc provede uzavření kruhu dehydratací:
(e) provede se reakce takto vytvořeného 2-[ l-[3-(dimethylamíno)propyll-1-(4 fluorfenylj-1,3dihydroisobenzofuran-5-yl]oxazoIinu nebo —thiazolinu vzorce IV
- s CZ 29992« 136
kde X. R1 - R4jsou definovány výše. s dehydratačniin činidlem, nebo alternativně jestliže X je S. provede se teplotní rozklad sloučeniny vzorce IV nebo působení radikálovým iniciátorem: a takto získaný citalopram se izoluje ve formě volné báze nebo její adiční soli s kyselinou; a (0 popřípadě se získaná volná báze nebo adiění sůl s kyselinou převede na farmaceuticky přijatelnou sůl.
Celková syntéza citalopramu popisovaná výše zahrnuje použití nových meziproduktů pro připralo vu meziproduktů oxazolinů nebo thia/olinu reakcí 5-karboxyftalidu s popřípadě substituovaným elhanolaminem nebo merkaptoethylaminem a uzavřením kruhu takto získaného amidu.
Funkční derivát 5-karboxyítalidu použitý v kroku (a) je ve formě halogenidu kyseliny, anhydridu, směsného anhydridu, aktivního esteru, například 4-nitrofenylesteru, něho volné kyseliny, vhodně aktivované například dicyklohexylkarbodiimidem. Výhodný funkční derivát je chlorid kyseliny, který může být získán reakcí volné kyseliny s thionylchloridem a přímo použit pro reakci in šitu s 2-hydroxyethylaminem nebo 2-merkaptoethylaminem vzorce VI. 5-karboxyftalid může být připraven z 5-kyanoftalidu.
Další výhodný funkční derivát je směsný anhydrid s monoesterem karboxylové kyseliny, s výhodou s monoethylesterem karboxylové kyseliny, které mohou být získány z 5-karboxyftalidu a ethylchlorolormátu a přímo použity pro reakci in šitu $ 2-hydroxyethylaminem nebo 2 merkaptoethylaminem vzorce VI.
Ve výchozí látce vzorce VI, se skupiny R1 - R4 s výhodou volí zc skupiny methy! nebo ethyl nebo atom vodíku, nebo je jeden z párů R1 a R’\ popřípadě R2 a R4 propojen za vytvoření skupiny 1,4-butylen nebo 1.5-pentylen. Nejvýhodněji jsou skupiny R1 a R\ popřípadě R' a R4 shodné. Výhodná reakční činidla jsou 2-amino-2-methyl-l propanol, 2-amino-2-mcthyl-1 -propanthiol, kyselina 2-amino-3-hydroxypropionová (R.S-serin, R-serin a S-serin) a R,S-cystein, to R-cystein a S-cystcin. Sloučeniny vzorce VI jsou komerčně dostupné nebo mohou být připraveny z komerčně dostupných sloučenin použitím běžných metod.
Reakce funkčního derivátu 5-karboxyftalidu V $ cthanolaminem nebo merkaptoethylaminem VI se provádí při teplotě 10 až 40 °C. s výhodou při teplotě 15 až 25 °C, v aprotickém organickém rozpouštědle jako je ether, například methyl-t-butylether, tetrahydrofuran nebo dioxan, keton, například aceton nebo methylisobutylketon. uhlovodík, například toluen, nebo chlorované rozpouštědlo. například dichlormethan, 1.2-díchlorethan nebo 1,1.1 -trichlorethan. $ výhodou se uhlovodík, vhodně toluen, používá, jestliže je funkční derivát chlorid, zatímco keton, vhodně aceton, se používá jestliže je funkční derivát směsný anhydrid. Reakce probíhá obvyklým způsobem tvorby amidů. Jestliže je však aktivovaný derivát kyseliny chlorid 5 karboxyťtalidchloridu, reakce se vhodně provádí v přítomnosti anorganické báze jako je uhličitan sodný nebo draselný, zatímco organická báze, jako jc triethylamin, může být použita, jestliže se jako funkční derivát použije například směsný anhydrid s monoethylesterem kyseliny uhličité.
-6CZ 299920 B6
V kroku (b) se provede u amidu vzorce Vil uzavření kruhu dehydratací, s výhodou působením thiony leh loridu. Amid vzorce V se do dehydratačního činidla přidává při nízké teplotě, tedy nižší než 10 °C\ s výhodou nižší než 5 °C. nejvýhodněji mezi 10 a 3 °C. Jestliže se použije thionylchlorid, teplota je s výhodou nižší než 0 °C. s výhodou přibližně -10 °C. Potom se teplota ponechá vzrůst na 20 °C a reakce se ukončí při teplotě od 20 do 40 °C, s výhodou 25 až 35 nC, ~>o „λ -»n iivj » huui iuj i tiž. JU V .
Jestliže se použije jako dehydratační činidlo thionylchlorid, 2-( 1-oxo-l.3-dihydroisobenzoío furan-5-y Ijoxazolin nebo -th iazol in vzorce Vlil se získá ve formě hydrochloridu, který může být izolován zředěním etherovým rozpouštědlem, s výhodou tetrahydro fůra nem. Odpovídající báze může být izolována srážením z vodného alkalického roztoku hydrochloridu.
Výše popsané kroky (a) a (b) mohou být prováděny jako reakce v jednom reaktoru, tedy bez i? izolace amidu vzorce VII.
V kroku (c) se takto získaná sloučenina vzorce Vlil podrobí dvěma za sebou následujícím Grignardovým reakcím. Konkrétně se za obvyklých podmínek provede reakce s 4-fkiorfcnylmagnesiumhalogenidem, vhodně chloridem nebo bromidem, s výhodou bromidem, a s výhodou s použitím tetrahydrofuranu jako rozpouštědla. Na reakční směs se potom působí [3—(dimethylaininojpropyljmagnesiumhalogenidem. vhodně chloridem nebo bromidem, s výhodou chloridem, rozpuštěným ve stejném rozpouštědle, jako bylo použito pro předcházející Grignardovu reakcí, s výhodou v tetrahydrofuranu. s použitím obvyklých podmínek pro provádění Grignardových reakcí.
2-| 3-HydroxymethyM-[(l-(4-fluorfcnyl)-l -hydroxy-[4-( dimethylam ino)butyl] feny Ijoxazolin nebo thiazol in vzorce IX získaný tímto způsobem může být běžnými způsoby izolován.
V kroku (d) sc provádí uzavření kruhu sloučeniny IX odstraněním molekuly vody. foto odstranění může být uskutečněno kyselinou nebo přes labilní ester bází. Kyselé uzavření kruhu se provádí so anorganickou kyselinou, jako je kyselina sírová nebo fosforečná, nebo organickou kyselinou, jako je kyselina methylsulfonová, p- toluensulfonová. nebo trifluoroctová. Bazické uzavření kruhu se provádí přes labilní ester, jako je methansulťonyl-. p-toluensuHonyl- 10-kafrsulfonyl-, trifluoracetyl- nebo trifluormethansulfonylester v přítomnosti báze jako je triethylamin, dimethy lanilin, pyridin, atd. Tato reakce se provádí v jednom reaktoru, tj. esterifikací v přítomnosti baze.
V kroku (e) se působení dehydratačního činidla na sloučeninu vzorce IV provádí tak, jak bylo popsáno výše. Reakce sloučeniny vzorce IV vc formě volné báze nebo její soli s Vilsmeierovým činidlem se provádí v bezvodém organickém rozpouštědle. Bezvodé organické rozpouštědlo může býl nepolární rozpouštědlo jako je uhlovodík, například toluen nebo xylen, nebo polární
4(i rozpouštědlo, nebo jím může být Ν,Ν-dimethylformamid nebo Ν,Ν-dimethylacetamid, které tvoří Vilsmeierovo činidlo, přičemž terciární amid je přítomen v alespoň stechiometrickém množství vzhledem k chloridu kyseliny, s výhodou v nadbytku, například ve dvojnásobku stechiometrického množství. Chloracní činidlo se obecně přidává při nízkých teplotách, ale reakce samotná probíhá při teplotě od 80 do 150 °C, s výhodou 90 až 130 °C, nebo výhodněji 100 až
4? 120 °C. Tato teplotní rozmezí umožní ukončení reakce v průběhu 4 h, zvláště v průběhu 30 až min.
Uzavření kruhu v kroku d) a následná dehydratace pro převedení oxazolínu nebo thiazolinu na skupinu CN v kroku e) může být ve výhodném provedení prováděno v jednom stupni bez izolace meziproduktu vzorce IV, například použitím thiony leh loridu jako dehydratačního činidla.
Jak bylo uvedeno výše, takto získaný citalopram může být izolován ve formě volné báze nebo soli a převeden na zvolený konečný produkt, s výhodou hydrobromíd citalopramu.
-7CZ 299920 B6
Způsob podle předkládaného vynálezu umožní přípravu citalopramu a jeho solí. při které se vychází ze sloučenin nesoucích oxazolinové nebo thiazolinové skupiny, které jsou cennými a přímými prekurzory kyanoskupiny, které jsou za podmínek Grignardovy reakce stabilní. Teplotní rozklad oxazolinových nebo thiazolinových skupin ve sloučenině vzorce IV může být velmi jednoduchý a snadný.
Navíc umožňuje způsob pudle předkládaného vynálezu přípravu dvou enantiomerů citalopramu a jejich solí, přičemž se vychází zodpovídajících enantiomerů sloučeniny vzorce IV, nebo při použití celkové syntézy z 5-karboxyftalidu. rozdělením sloučeniny vzorce IX. Sloučeniny vzorce ίο IV nebo IX, ve kterých R' a R1 znamenají methyl a R1 a R2 jsou atom vodíku, jsou zvláště vhodné.
Meziprodukty vzorců IV a IX ve formě enantiomerů mohou být získány použitím běžných separačních postupů nebo podle popisu v US-A 4 943 590.
Je výhodné zpracovávat sloučeniny vzorce IX jako raeemát s opticky aktivní kyselinou, například s kyselinou (-)- nebo (+) vinnou nebo kyselinou (-)- nebo (+)—kafr—10--sulionovou, aby bylo možno oddělit směs diastercoisomerních solí a izolovat opticky aktivní sloučeninu vzorce IX ve formě volné báze nebo jako soli.
Celková syntéza citalopramu a jeho solí přímo z 5-karboxyftalidu je jedním z výhodných provedení a zahrnuje řadu meziproduktů, které jsou dalším předmětem předkládaného vynálezu.
Podle dalšího provedení se vynález týká sloučenin vzorce IV získatelných podle kroku (d) a sloučenin vzorců Vlil a IX, které se získávají podle kroků (b) a (c).
Soli sloučenin IV, Vlil a IX mohou být jakékoli adiční soli s kyselinami, včetně farmaceuticky přijatelných adičních solí s kyselinami, například hydrochloridu, hydrobromidu, vodíku.
Další podmínky reakce, rozpouštědla apod. jsou běžné podmínky pro provádění takových reakcí a odborník v oboru jc může snadno určit.
Sloučenina obecného vzorce I může být použita jako volná báze nebo jako farmaceuticky přijatelná adiční sůl s kyselinou. Jako adiční soli s kyselinou mohou být použity soli vytvořené s organickými nebo anorganickými kyselinami. Příklady takových organických solí jsou soli s kyselinou maleinovou. fumarovou, benzoovou, askorbovou, jantarovou, šfavclovou, bismethylensalicylovou, methansulfonovou, ethandisulfonovou, octovou, propionovou, vinnou, salicylovou, citrónovou, glukonovou, mléčnou, jablečnou, mandlovou, skořicovou, citrakonovou. asparagovou. stearovou. palmitovou. itakonovou, glykolovou, p aminobenzoovou. glutamovou. benzensulfonovou a theofylinoctovou, stejně jako s 8 haloetheofyliny, například 8 -bromtheofýli•to nem. Příklady těchto anorganických solí jsou soli s kyselinou chlorovodíkovou, bromovodíkovou, sírovou, sulfamovou, fosforečnou a dusičnou.
Adiční soli s kyselinami sloučenin podle vynálezu mohou být připraveny způsoby známými v oboru. Báze se ponechá reagovat buď s vypočteným množstvím kyseliny v rozpouštědle mísitelném s vodou jako je aceton nebo ethanol, s následnou izolací soli zakoncentrováním a ochlazením, nebo s nadbytkem kyseliny v rozpouštědle nctnísitelném ve vodě. jako je ethylether. ethylacetát nebo dichlormethan, přičemž sůl se odděluje samovolně.
farmaceutické prostředky podle vynálezu mohou být podávány jakýmkoli vhodným způsobem, například orálně ve formě tablet, kapslí, prášků nebo sirupů, nebo parenterálně ve formě obvyklých sterilních roztoků pro injekce.
Farmaceutické prostředky podle vynálezu mohou být připraveny běžnými metodami známými v oboru. Například tablety je možno vyrábět míšením účinné složky s běžnými pomocnými
-8' látkami a/nebo řed i vy a následným lisováním směsi na běžném tabletovacím stroji. Mezi příklady pomocných látek nebo řed i v patří: kukuřičný škrob, bramborový škrob, talek. stearan hořečnatý, želatina, laktóza. gumy apod. Další adjuvans nebo dodatečná barv iva. aromatické látky, ochranné látky apod. mohou být použity za předpokladu, že jsou kompatibilní s účinnými složkami.
Roztoky pro injekce mohou být připravovány rozpouštěním účinné složky a případných aditiv v části rozpouštědla pru injekce, s výhodou sieriiní vodě. nastavením požadovaného objemu roztoku, sterilizací roztoku a plněním do vhodných arnpulí nebo lahviček. Je možno přidat jakékoli vhodné běžné aditivum, jako jsou látky pro úpravu osmotického tlaku, ochranné látky, ío antioxidanty apod.
Vynález bude dále ilustrován na následujících příkladech.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Výroba hydrobromidu eitalopramu
Ke směsi 4.4—dimethy ΐ 2-[ 1 —13—(dimethy lamino)propy IJ—1 —<4—íluorfenyl)— 1,3-dihydroisoben7o(uran-5-yl]o\azolinu (19 g, 0,0479 mol) v N,N-dimclhyIformaniídu (50 ml), ochlazené na -20 °C, bylo přidáno 8,93 ml PQCl· (0,0958 mol), přičemž teplota byla udržována nižší než -10 °C. Na konci přidávání se ponechá teplota vzrůst na 10 až 15 °C, a potom byla směs zahřívána na 110 až 115 °C 45 až 60 min a potom ihned ochlazena na 20 až 25 °C. Směs se zpracuje působením 80 ml de ion i zované vody a pH se nastaví na 9 přidáním koncentrovaného roztoku hydroxidu amonného. Produkt se důkladně extrahuje toluenem, přičemž tato operace se provede čtyřikrát s 80. 60, 50 a 40 ml toluenu, a potom se organické fáze oddělí a odbarví aktivním uhlím 30 min. Aktivní uhlí se odfiltruje a rozpouštědlo se odpaří, přičemž vznikne 13.5 g oleje. Olejovitý zbytek se převede do 80 ml acetonu a získaný roztok se smísí s 48% roztokem HBr (4 ml). Získaná směs se koncentruje ve vakuu a olejovitý zbytek se vloží do acetonu (40 ml) a roztok se ponechá stát přes noc při 4 až 5 °C. Pevná látka se odfiltruje, promyje nejprve toluenem, potom acetonem a usuší se. Tak se získá 9.4 g hydrobromidu eitalopramu.
Matečné louhy se za koncentruj i do sucha, zbytek se vloží do 20 ml acetonu, roztok se udržuje 4 h při 4 až 5 °C„ potom se promyje malým množstvím acetonu a usuší. Tím se získá dalších 1,44 g hydrobromidu eitalopramu.
-to Příklad 2
Syntéza hydrobromidu eitalopramu z 5-karboxyftalidu (a) 2-ll(l-oxo 1,3-dihydroisobenzofuran-5-yl)karbonyl]amino]-2-methyl-l - propanol
K míchané směsí thionylehloridu (1850 ml) a Ν,Ν-dimethylformamidu (5,5 ml) se přidá 5-kar45 boxyftalid (525 g. 2.95 mol). Míchaná směs se zahřívá pod zpětným chladičem 6 h. Thionylchlorid se oddestiluje za sníženého tlaku za poskytnutí chloridu kyseliny jako zbytku. Zbytek je vložen do toluenu (750 ml) a zakoneentrován za sníženého tlaku. Zbytek je vložen do toluenu (2x 450 ml), zakoneentrován za sníženého tlaku, potom vložen do tetrahydrofuranu (2500 ml).
K roztoku 2-amino-2-methyl-l-propanolu (800 g, 8.97 mol) v tetrahydrofuranu (1300 ml) se při 5 °C přidá po kapkách roztok chloridu kyseliny, za udržování teploty mezi 5 až 10 °C. Potom se směs míchá při teplotě přibližně 20 °C 2 h. Kontroluje se alkalická reakce směsi a potom se rozpouštědlo odpaří ve vakuu při 50 °C. Zbytek se převede do deionizované vody (2400 ml) a
-9 CZ 299920 B6 míchá 1 h. Pevný produkt je izolován filtrací a promyt deionizovanou vodou. Produkt se suší při °C ve vakuu. Výtěžek: 570 g (77 %). teplota tání = 156 až 158 °C a čistota (HPLC, plocha vrcholu) > 90 %.
(b) 4.4-Dimcthy 1--2-( 1-oxo-1,3-dihydroisobenzofuran-5-yl)oxazolin
K míchanému thiony Ichloridu (800 ml), při 0 °C. se po částech přidává 7-[[(1 nvn-lty^dihydroisobenzofuran-5-yl)karbonyl]amino]-2-methyl-1-propanol (560 g. 2,25 mol), za udržování teploty pod 10 °C. Teplota se ponechá stoupnout a potom se směs zahřívá mezi 28 až 30 °C 5 h.
I hionylchlorid se oddestiluje za sníženého tlaku při teplotě 60 °C. Zbytek se vloží do toluenu (2x io 700 ml) a koncentruje za sníženého tlaku při 60 °C. Pevná látka se odfiltruje, promyje toluenem (2x 100 ml) a suší ve vakuu. Produkt je suspendován v deionizované vodě (3000 ml). Suspenze se ochladí, pH se upraví do alkalické oblasti přidáním 28% vodného amoniaku (1000 ml). Produkt se odfiltruje, promyje deionizovanou vodou a suší při 50 °C ve vakuu. Výtěžek: 407 g (78 %), teplota tání = 109 až 111 °C a čistota (HPLC. plocha vrcholu) >95 %.
(c) 4.4- Dimethy 1-2-f 3-hydroxy methy l-4-[4-fluor-a-hydroxy-a-l3-d imethy lamí no)propyl]benzyllfenyl]oxazolin
V atmosféře dusíku se míchá roztok 4,4-dimethy 1-2-( 1-oxo-l,3-dihydroisobenzofuran-5-yl)oxazolinu (135 g, 0,58 mol) (získaný v kroku (b)), v tetrahydrofuranu (900 ml), při -15 °C.
Potom se pomalu přidává 20% roztok fluorfenylmagnesiumbromidu v tetrahydrofuranu (1130 g), za udržování teploty mezi -15 až -10 °C. Teplota se ponechá zvýšit na 5 až 10 °C a udržuje se na 5 až 10 °C l h. Provádí se analýza HPLC pro ověření, že množství výchozího materiálu je nižší než 1 % (plocha vrcholů). Potom se míchaný roztok ochladí na -5 °C a pomalu se přidá 30% roztok (3 (dímethylamino)propyl)magnesiumchloridu v tetrahydrofuranu (430 g), za udržování teploty mezi -5 a - 2 °C. Teplota sc ponechá vzrůst na 5 až 10 °C a udržuje se při 5 až 10 °C 1 h. Po kontrole HPLC pro zjištění, že zbytek meziproduktu reakce tvoří méně než 5% (plocha vrcholů), se pomalu přidá 15% vodný roztok chloridu amonného (přibližně lOOOg) a směs se míchá 30 min. Fáze jsou odděleny a dolní fáze se extrahuje toluenem (1000 + 700 ml). K horní fázi se přidá deionizovaná voda (1050 ml) a pH se upraví na 5 až 6 přidáním kyseliny octové.
Rozpouštědlo jc odpařeno při 50 °C ve vakuu a ke zbylé vodné fázi jsou přidány toluenové extrakty. Po ochlazení se pH směsi upraví na 9 až 10 30% vodným amoniakem. Fáze jsou odděleny a vodná fáze je extrahována toluenem (300 ml). Organické fáze jsou spojeny a přidá se směs kyseliny octové (660 ml) a deionizované vody (1050 ml) (konečné pH přibližně 4.2). Fáze jsou odděleny; vodná fáze se oddělí, smísí s aktivním uhlím pro odbarvení a filtruje. K tomuto zfiltro?5 vánému roztoku se přidá toluen (1200 ml), roztok se ochladí na 10 až 15 °C a pil suspenze se nastaví na pH 10 přidáním 30% vodného amoniaku. Fáze jsou odděleny a vodná fáze je extrahována toluenem (300 ml). Toluenové fáze jsou spojeny a promyty deionizovanou vodou (150 ml). Produkt je ponechán krystalizovat při teplotě okolí tři hodiny a potom při 5 °C 15 h. Produkt se odfiltruje a promyje bezvodým toluenem. Výtěžek: 154 g.
Další množství 18 g produktu se izoluje z matečných louhů.
Celkový výtěžek: 154 + 18 g (71 %) s čistotou (HPLC. plocha vrcholu) >95 %.
(d) 4,4-Dimethy 1-2-f t-[3 (dimethylamino)propyl] 1 -(4—fluorfenyl}— 1 ,3-dihydroisobenzofuran-5-yl]oxazolin
K míchanému roztoku 4,4 dimethy1-2-[3-hydroxymethyM-14-fluor-a-hydroxy-a-[3-(dimethyTamino)propyl]benzyl]fenyl]oxazolinu (141 g, 0,34 mol), (získanému ke konci kroku (c)), v methylenchloridu (2200ml), se přidá triethylamin (200 ml). Míchaná směs se ochladí na 5 °C a přidá se roztok methansulfonylchloridu (40 ml, 0,515 mol) v methylenchloridu (400 ml), za udržováni teploty mezi 5 až 7 °C. Teplota se přivede na 25 °C a směs se udržuje za těchto podmínek 2 li. Směs se ochladí a přidá sc 0,lM roztok NaOH (1000 ml). Fáze jsou odděleny a organická fáze se promyje deionizovanou vodou (3x 1000 ml). Organická fáze se koncentruje za
- 10CZ 299920 B6 sníženého tlaku při 50 °C. za vzniku olejovitého zbytku. Výtěžek: 130 g (96 %) s čistotou (HPLC. plocha vrcholu) >85 %.
(e) Hydrobromid citalopramu
K míchanému roztoku 4,4—diincthyl—2—[ I —[3—(dimcthvlamino)propyI]—1 —(4—fluorfeny!)—1.3—dih vd ro i soben zofuran—5—v ! Joxazo! ί n it (287 a. 0.724 m o!) v p v r i d i n u (1000 ml), se při 5 °C pomal u přidává oxidochlorid fosforečný (135 ml. 1,474 mol), zatímco teplota se udržuje na 5 až 10 °C. Směs se zahřívá pod zpětným chladičem (115 až 116 °C) 3 až 4 h. Směs se ochladí na přibližně 10 °C a smísí s deionizovanou vodou (3200 ml), a pH je upraveno na přibližně pH 9 přidáním ío 28% vodného amoniaku (800 ml). Produkt je extrahován toluenem (1500 + 1000 + 500 + 500 ml) a spojené organické fáze se odbarví aktivním uhlím. Organická fáze se zakoncentruje za sníženého tlaku pří 60 až 70 °C za získání olejovitého zbytku, do kterého se přidá aceton (3000 ml). Roztok acetonu se ochladí na 10 °C a smísí s 60 ml 48% HBr na hodnotu pH 4 až 5. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a zbytek se převede do acetonu (800 ml). Směs se zahřívá i? na 40 až 50 °C a potom ochladí na 5 °C. Po 15 h při 5 °C se produkt odfiltruje, promyje chladným acetonem (500 ml) a usuší vc vakuu při 50 °C. Získá se 175 až 180 g hydrobromidu citalopramu s čistotou (HPLC. plocha vrcholu) >90 %.
Dalších 15 g s čistotou (HPLC, plocha vrcholu) >90 % se izoluje z matečných louhů.
Výtěžek: 190 až 195 g (65 až 67 %) s čistotou (1IPLC, plocha vrcholu) >90 %.
(f) Krystal izace hydrobromidu citalopramu
Směs surového hydrobromidu citalopramu (190 g) a deionizované vody (380 ml) se zahřívá při
50 až 60 °C. dokud není pevná látka rozpuštěna. Roztok se smísí s aktivním uhlím (12 g), zfiltruje a promyje deionizovanou vodou (50 ml). Zfiltrovaný roztok se ochladí na 20 °C a míchá při teplotě okolí 5 h, a potom při 5 °C 15 h. Krystaly jsou odfiltrovány, promyty chladnou vodou (200 ml) a sušeny ve vakuu při 60 °C 4 11.
Příklad 3
Výroba oxalátu citalopramu
Míchaný roztok 4,4—dimethyl—2—[ l — [3—<di methy lam ino)propylj-1-(4-11 uorfenyl)-) ,3-dihydro55 isobenzofuran-5-yIjoxazolinu (2,3 g. 0,0058 mol) v thionylchloridu (20 ml) se zahřívá pod zpětným chladičem 3 h. Organická fáze se koncentruje za sníženého tlaku a zbytek se vloží do toluenu (20 ml) a deionizované vody (20 ml), a pH směsi se upraví na přibližně 9 přidáním vodného roztoku NaOH (2 M). Láze se oddělí a organická fáze se promyje deionizovanou vodou (2x 10 ml).
Organická fáze se koncentruje za sníženého tlaku za poskytnutí olejovitého zbytku 1,8 g. Oxa I át o vá s ů I se vy sráz í z aceton u.
Příklad 4
4,4-Dimethyl-2-( 1-oxo-1,3-dihydroisobenzofuran-5-yl)oxazolin (metoda prováděná v jednom reaktoru)
Ke směsi thionylchloridu (25 ml, 0.344 mol) a Ν,Ν-dimethylacelamidu (0,2 ml) sc přidá 5-karso boxyftalid (5 g, 0,028 mol). Míchaná směs se zahřívá 30 min při 60 °C a potom se přivede k varu pod zpětným chladičem (přibližně 80 °C) a za těchto podmínek se udržuje 6 h. Thionylchlorid se oddestiluje ve vakuu až do dosažení vnitřní teploty přibližně 90 °C. Koncentrovaná směs se převede do toluenu (25 ml) a destiluje ve vakuu, za poskytnutí zbytku, který' se znovu dvakrát
- 11 CZ 299920 B6 převede do toluenu (10 ml) a potom se roztok zakoncentruje. Zbylý chlorid kyseliny se převede do tetrahydrofuranu (25 ml) a směs se zahřívá při 60 °C, dokud se nedosáhne úplného rozpuštění.
Roztok chloridu kyseliny v tetrahydrofuranu se po kapkách přidává ke směsi bezvodého mikronizovaného uhličitanu draselného (5 g, 0.036 mol ). 2-amino 2 methyl-1-propanolu (3,06 ml,
0.032 mol) a tetrahydrofuranu (15 ml), a ochladí se na přibližně 0 °C. přičemž teplota se udržuje na 5 až 10 °C. Po 30 min za těchto podmínek se provede kontrola HPLC pro ověření ukončení tvorby amidu. Směs se ochladl na 0 až 3 V a ke směsi se po kápkách přidá thionylehlorid (2 ml. 0.027 mol). Na konci přidávání potvrdí kontrola HPLC, že je ukončeno uzavření kruhu amidu. Ke směsi se přidá pomalu 50 ml deionizované vody při 5 až 10 °C. Organická rozpouštědla jsou io oddestilována ve vakuu a pH se nastaví na 5 25% amoniakem. Směs se zahřívá I h při 50 °C. potom se teplota nechá poklesnout na přibližně 20 °C při této hodnotě se udržuje 2 h, potom se sníží na 10 až 15 °C a při této teplotě se směs udržuje 1 hodinu. Směs se disperguje mícháním, potom se /filtruje, promyje vodou a suší ve vakuu při 40 °C‘. Výtěžek: 3,87 g produktu. Celkový výtěžek: 59.8 %.
Příklad 5
4,4 Dimethy 1-2-(1 -oxo- I,3-dihydroisobenzofuran-5-yl)oxazolin (metoda prováděná v jednom reaktoru)
Aceton (40 ml) se míchá a přidá se 5-karboxyftalid (2 g. 0,011 mol) při teplotě přibližně 20 °C. Směs se ochladí na -10 °C a přidá se ethylchloroformát (1,18 ml, 0.012 mol). Ke konci přidávání sc přidá roztok triethylaminu (1,56 ml, 0.011 mol) v acetonu (3,50 ml), za udržování teploty na nebo pod teplotou -10 °C. Teplota směsi sc ponechá zvýšit na 10 až 13 °C a po 30 min se přivede na 10 °C, a ke směsi se rychle přidá roztok 2-amino-2-methyl-l-propanolu (3,0 g, 0,034 mol) v acetonu (5 ml). Teplota se ponechá zvýšit na 15 až 20 °C. přičemž je reakce ukončena, jak lze ověřit HPLC. K takto získané směsi ochlazené na -5 °C, se přidá thionylehlorid (2,5 ml, 0.034 mol), teplota se ponechá vzrůst na přibližně 20 °C a po 30 min je uzavření kruhu dokončeno. Reakční směs se zakoncentruje ve vakuu za získání zbytku, který se smíchá s vodou sn (20 ml). Směs se znovu zakoncentruje a ke zbytku se přidá další množství vody (10 ml), pH se přivede do alkalické oblasti přidáním 25% amoniaku a směs se ochladí na 5 °C. Produkt se odfiltruje, promyje vodou a suší ve vakuu. Výtěžek: 1,70 g. Celkový výtěžek: 66,8 %.
Claims (15)
- 40 1. Způsob výroby citalopramu. jeho enantiomerů a jeho adičních soli s kyselinami, vyznačující se t í m , že zahrnuje následující kroky: na sloučeninu vzorce IV- 17 .CZ 299920 Bó kde X je O nebo S;R1 až R“ jsou každá nezávisle zvoleny ze skupiny atom vodíku a C| <, alkyl, nebo R1 a R2 spolu tvoří C; < alky lenový řetězec, za vytvoření spiro-kruhu; R1 je zvolena ze skupiny atom vodíku a Cj alkyl, R4 je zvolena ze skupiny atom vodíku, Cj 6 alkyl, karboxylová skupina nebo její prekurzorová skupina, nebo R? a R4 spolu tvoří (X a alkylenový řetězec za vytvoření spiro-kruhu;se působí dehydratačnim činidlem, nebo alternativně, jestliže X je S. se provede teplotní štěpení thiazolinového kruhu nebo se provede zpracování radikálovým iniciátorem, za vytvoření citalopramu vzorce I κι ve formě báze nebo adicní soli s kyselinou, a potom se popřípadě uvedená báze nebo adicní sůl s kyselinou převedou na farmaceuticky přijatelnou sůl.
- 2. Způsob podle nároku 1, vy z n a č u j í c í se t í m . že zahrnuje následující kroky:(a) provede se reakce funkčního derivátu 5-karboxyftalidu vzorce V (V) s 2-hydroxy- nebo 2-merkaptocthanaininem vzorce VI (VI), kde X, R1 až R4 jsou definovány výše, (b) ti amidu vzorce VIL získaného tímto způsobem (VII) 1 kde X. R1 až R1 jsou definovány výše, se provede uzavření kruhu dehydratací;(e) u 2-(]-oxo-l,3-dihydroisobenzofuran-5-yl)oxaz.olinu nebo -thiazolinu vzorce Vlil, získaného tímto způsobem- 13 CZ 299920 B6 (VIII), kde X, R! až R'1 jsou definovány výše, se provedou dvě za sebou následující Grignardovy reakce, první s fluorfcnylmagncsiumhalogenidem, a druhá iti šitu s [3-(dimethv lamino)propyllmagnesiumhalogenidem;(d) u 2-[3-hydroxymethy 1-4-((l —(4—tluorfeny i)- l-hydroxy-(4-<d i methy lamí no)butyl jfenyl Joxazolinu nebo - thiazolinu vzorce IX. získaného tímto způsobem kde X, R1 až R4jsou definovány výše, se provede uzavření kruhu dehydratací;io (e) provede se reakce takto vytvořeného 2 [1 [3-(dimethylamino)propyl]-1 —(4—fluorfenyl)—l ,3— dihydroisobenzofuran-5-ylJoxazolinu nebo -thiazolinu vzorce IV kde X. R1 až R4 jsou definovány výše, s dehydratačním činidlem, nebo alternativně jestliže X jeS. provede se teplotní rozklad sloučeniny vzorce IV nebo působení radikálovým iniciátorem; a takto získaný citalopram se izoluje ve formě volné báze nebo soli; a (f) popřípadě se získaná sloučenina převede na farmaceuticky přijatelnou sůl.
- 3. Způsob výroby citalopramu podle nároku 1 nebo 2. vyznačující se tím, že na sloučeninu vzorce IV se působí dehydratačním činidlem zvoleným ze skupiny oxidochlorid- 14 CZ 299920 B6 fosforečný, thionylehlorid, chlorid fosforečný, kyselina polyfosforečná, a P;Oio neboVilsmeierovo činidlo.
- 4. Způsob podle nároku 3, vy značující se tím. že Vilsmeierovo činidlo jc vytvo5 řcno reakcí chloračního činidla s terciárním amidem.
- 5. Způsob podle nároku 4. vyznačující se tím. že chlorační činidlo je acylchlorid zvolený ze skupiny fosgen, oxalylchlorid, thionylehlorid, oxidochlorid fosforečný, chlorid fosforečný a trichlormethylchloroformát a terciární amid je zvolený ze skupiny N,N-di methyl formio amid nebo N,N- dialkylalkanamid, např. N,N-dimethylacetamíd.
- 6. Způsob podle některého z nároků 3 až 5, vyznačující se tím. že Vilsmeierovo činidlo je vytvořeno in silu přidáním chloračního činidla ke směsi obsahující výchozí oxazolinový nebo thiazolinový derivát vzorce IV a terciární amid.
- 7. Způsob výroby citalopramu podle nároku I nebo 2. vyznačující se tím, že teplotní štěpení thiazolinového kruhu sloučeniny vzorce IV. kde X je S, se provádí v přítomnosti kyslíku nebo oxidačního činidla.2o
- 8. Způsob výroby citalopramu podle nároku I nebo 2, vyznačující se tím, že thiazolinový kruh sloučeniny vzorce IV. kde X je S a R4 je karboxyskupina nebo prekurzor karboxyskupiny, se zpracovává působením radikálového iniciátoru, jako je světlo nebo peroxidy.
- 9. Způsob výroby podle nároku 2. vyznačující se tím, že krok b) se provede reakcí ?5 uzavření kruhu amidu vzorce VII dehydratací, s výhodou působením thionylchloridu při nízké teplotě, tedy nižší než
- 10 °C, s výhodou nižší než 0 °C, nejvýhodněji při -10 °C. potom se teplota ponechá vzrůst na 20 °C a reakce se ukončí při teplotě od 20 do 40 °C s výhodou 25 až 35 °C, nej výhodněji 28 až 30 °C.30 10. Způsob podle některého z nároků 1 až ó, vyznačující se tím, Že sloučenina vzorce IV je ve formě S-enantiomeru,
- 11. Způsob podle nároku 2, vyznačující se tím, že sloučenina vzorce IX je ve formě S-enantiomeru.
- 12. Sloučenina obecného vzorce VIII nebo některý z jejích enantiomerů a její adiční soli s kyselinou, vzorce kde X, R1 až R4 jsou definovány v nároku I.4(1
- 13. Sloučenina obecného vzorce IX nebo některý z jejích enantiomerů a její adiční soli s kyselinou, vzorce- 15 CZ 299920 B6 (IX), kde X, R1 až R4 jsou definovány v nároku 1.
- 14. Sloučenina obecného vzorce IV nebo některý’ z jejích enantiomerů a její adicní soli 5 s kyselinou, vzorce kde X, R1 až R1 jsou definovány v nároku 1.
- 15. Způsob podle nároku 2. vyznačující se tím. žc kroky a) a b) se provádějí o v jediném reaktoru.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT002242 IT1302700B1 (it) | 1998-10-20 | 1998-10-20 | Procedimento per la preparazione di un derivato dell'isobenzofurano |
| IT1999MI001152 IT1312319B1 (it) | 1999-05-25 | 1999-05-25 | Procedimento per la preparazione del citalopram. |
| IT99MI001724 IT1313587B1 (it) | 1999-08-02 | 1999-08-02 | Procedimento per la preparazione di un derivato del5-cianoisobenzofurano. |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ20011418A3 CZ20011418A3 (cs) | 2001-10-17 |
| CZ299920B6 true CZ299920B6 (cs) | 2008-12-29 |
Family
ID=27274104
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20011418A CZ299920B6 (cs) | 1998-10-20 | 1999-10-19 | Zpusob výroby citalopramu |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6365747B1 (cs) |
| EP (1) | EP1123284B1 (cs) |
| JP (1) | JP3892667B2 (cs) |
| KR (1) | KR100411505B1 (cs) |
| CN (1) | CN1129592C (cs) |
| AR (1) | AR018693A1 (cs) |
| AT (1) | ATE230738T1 (cs) |
| AU (1) | AU746665B2 (cs) |
| BG (1) | BG64704B1 (cs) |
| BR (1) | BR9915158B1 (cs) |
| CA (1) | CA2291134C (cs) |
| CZ (1) | CZ299920B6 (cs) |
| DE (1) | DE69904853T2 (cs) |
| DK (1) | DK1123284T3 (cs) |
| EA (1) | EA002977B1 (cs) |
| ES (1) | ES2189502T3 (cs) |
| HK (1) | HK1042297B (cs) |
| HU (1) | HU228576B1 (cs) |
| IL (1) | IL142346A0 (cs) |
| IS (1) | IS2256B (cs) |
| NO (1) | NO327038B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ510858A (cs) |
| PL (1) | PL199423B1 (cs) |
| SK (1) | SK285719B6 (cs) |
| WO (1) | WO2000023431A1 (cs) |
Families Citing this family (50)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CZ300408B6 (cs) | 1998-12-23 | 2009-05-13 | H. Lundbeck A/S | Zpusob výroby 5-kyanoftalidu |
| AR022329A1 (es) | 1999-01-29 | 2002-09-04 | Lundbeck & Co As H | Metodo para la preparacion de 5-cianoftalida |
| TR200102957T2 (tr) † | 1999-04-14 | 2004-12-21 | H. Lundbeck A/S | Sitalopram hazırlanması için metod. |
| ITMI991581A1 (it) * | 1999-06-25 | 2001-01-15 | Lundbeck & Co As H | Metodo per la preparazione di citalopram |
| ITMI991579A1 (it) | 1999-06-25 | 2001-01-15 | Lundbeck & Co As H | Metodo per la preparazione di citalopram |
| AR021155A1 (es) * | 1999-07-08 | 2002-06-12 | Lundbeck & Co As H | Tratamiento de desordenes neuroticos |
| AU742554B2 (en) | 1999-10-25 | 2002-01-03 | H. Lundbeck A/S | Method for the preparation of citalopram |
| DK1298124T3 (da) | 1999-10-25 | 2007-07-09 | Lundbeck & Co As H | Fremgangsmåde til fremstilling af citalopram |
| AR026063A1 (es) | 1999-11-01 | 2002-12-26 | Lundbeck & Co As H | Metodo para la preparacion de 5-carboxiftalida. |
| IL150335A0 (en) | 1999-12-28 | 2002-12-01 | Lundbeck & Co As H | Method for the preparation of citalopram |
| PT1246813E (pt) | 1999-12-30 | 2004-02-27 | Lundbeck & Co As H | Metodo para a preparacao de citalopram |
| KR100660802B1 (ko) * | 2000-01-14 | 2006-12-26 | 하. 룬트벡 아크티에 셀스카브 | 5-시아노프탈리드의 제조 방법 |
| IT1317729B1 (it) | 2000-01-18 | 2003-07-15 | Norpharma S P A | Procedimento per la preparazione della 5-carbossiftalide. |
| NL1017415C1 (nl) | 2000-02-24 | 2001-05-18 | Lundbeck & Co As H | Werkwijze voor de bereiding van Citalopram. |
| NL1017417C1 (nl) | 2000-03-03 | 2001-03-16 | Lundbeck & Co As H | Werkwijze voor de bereiding van Citalopram. |
| GB0005477D0 (en) | 2000-03-07 | 2000-04-26 | Resolution Chemicals Limited | Process for the preparation of citalopram |
| JP2003527385A (ja) * | 2000-03-13 | 2003-09-16 | ハー・ルンドベック・アクチエゼルスカベット | ５−置換された１−（４−フルオロフェニル）−１，３−ジヒドロイソベンゾフランの段階的アルキル化法 |
| GB2357762B (en) * | 2000-03-13 | 2002-01-30 | Lundbeck & Co As H | Crystalline base of citalopram |
| IES20010206A2 (en) | 2000-03-13 | 2002-03-06 | Lundbeck & Co As H | Method for the preparation of citalopram |
| HUP0300274A2 (hu) | 2000-03-13 | 2003-06-28 | H. Lundbeck A/S | Eljárás citalopram előállítására |
| PL360107A1 (en) | 2000-03-14 | 2004-09-06 | H.Lundbeck A/S | Method for the preparation of citalopram |
| ES2159271B1 (es) * | 2000-03-16 | 2002-05-01 | Lundbeck & Co As H | Metodo para la preparacion de 5-ciano-1-(4-fluorofenil)-1,3-dihidroisobenzofuranos |
| US6977306B2 (en) * | 2000-05-02 | 2005-12-20 | Sumitomo Chemical Company, Limited | Citalopram hydrobromide crystal and method for crystallization thereof |
| AR032455A1 (es) | 2000-05-12 | 2003-11-12 | Lundbeck & Co As H | Metodo para la preparacion de citalopram, un intermediario empleado en el metodo, un metodo para la preparacion del intermediario empleado en el metodo y composicion farmaceutica antidepresiva |
| IL144817A0 (en) * | 2000-08-18 | 2002-06-30 | Lundbeck & Co As H | Method for the preparation of citalopram |
| KR100439329B1 (ko) * | 2000-12-22 | 2004-07-07 | 하. 룬트벡 아크티에 셀스카브 | 순수한 시탈로프람의 제조방법 |
| PL353369A1 (en) * | 2000-12-28 | 2003-11-17 | H.Lundbeck A/S | Process for the preparation of pure citalopram |
| EP1355897A1 (en) | 2001-01-30 | 2003-10-29 | Orion Corporation Fermion | Process for the preparation of 1-(3-dimethylaminopropyl)-1-(4-fluorophenyl)-1,3-dihydroisobenzofuran-5-carbonitrile |
| MEP5908A (xx) * | 2001-05-01 | 2010-02-10 | Lundbeck & Co As H | Upotreba enantiomerno čistog escitaloprama |
| RS8304A (en) | 2001-07-31 | 2006-12-15 | H.Lundbeck A/S. | Crystalline composition containing escitalopram |
| IS7239A (is) * | 2001-12-14 | 2004-04-29 | H. Lundbeck A/S | Aðferð til framleiðslu á essítalóprami |
| AU2003222435A1 (en) | 2002-01-07 | 2003-07-24 | Sun Pharmaceutical Industries Limited | Process for the preparation of 1-(3-(dimethylamino)propyl)-1-(4-fluorophenyl)- 1,3-dihydro-5-isobenzofuran carbonitrile |
| US7192939B2 (en) * | 2002-01-30 | 2007-03-20 | Montana State University | Pestalotiopsis microsporia isolates and compounds derived therefrom |
| CA2381341A1 (en) * | 2002-04-09 | 2003-10-09 | Torcan Chemical Ltd. | Process and intermediates for preparing escitalopram |
| AR040970A1 (es) | 2002-08-12 | 2005-04-27 | Lundbeck & Co As H | Metodo para la separacion de intermediarios que pueden ser utilizados para la preparacion de escitalopram |
| US6812355B2 (en) | 2002-10-22 | 2004-11-02 | Sekhsaria Chemicals Limited | Process for the manufacture of citalopram hydrobromide from 5-bromophthalide |
| AU2003287919B2 (en) * | 2002-12-23 | 2009-11-12 | H. Lundbeck A/S | Escitalopram hydrobromide and a method for the preparation thereof |
| EP1486492A3 (en) | 2003-06-10 | 2005-02-23 | Sun Pharmaceuticals Industries Ltd. | A process for hydrogenolysis of [1-(3-dimethylamino)propyl)]-1-(4-fluorophenyl)-1,3-dihydro-5-halo-isobenzofuran. |
| CN100569765C (zh) * | 2003-12-19 | 2009-12-16 | 杭州民生药业集团有限公司 | 西酞普兰中间体晶体碱 |
| TWI339651B (en) | 2004-02-12 | 2011-04-01 | Lundbeck & Co As H | Method for the separation of intermediates which may be used for the preparation of escitalopram |
| ITMI20040717A1 (it) * | 2004-04-09 | 2004-07-09 | Adorkem Technology Spa | Procedimento chemo-enzimatico per la preparazione dell'escitalopram |
| JP2006008603A (ja) * | 2004-06-25 | 2006-01-12 | Sumitomo Chemical Co Ltd | 光学活性シタロプラムの製造方法、その中間体およびその製造方法 |
| EP2141156A1 (en) | 2004-08-23 | 2010-01-06 | Sun Pharma Global FZE | Process for Preparation of Citalopram and Enantiomers |
| WO2006090409A1 (en) * | 2005-02-28 | 2006-08-31 | Kekule Pharma Ltd., | An improved process for the preparation of 5 - carboxyphthalide |
| WO2007026377A2 (en) * | 2005-05-04 | 2007-03-08 | Pharmed Medicare Private Limited | Synthesis of vilsmeier haack reagent from di (trichlo-romethyl) carbonate for chlorination reaction. |
| CN101157674B (zh) * | 2005-07-12 | 2010-04-14 | 西陇化工股份有限公司 | 西酞普兰盐的提纯方法 |
| US8258291B2 (en) * | 2006-10-25 | 2012-09-04 | Mamtek International Limited | Process for the preparation of sucralose by the chlorination of sugar with triphosgene (BTC) |
| WO2009111031A2 (en) * | 2008-03-04 | 2009-09-11 | Intra-Cellular Therapies, Inc. | Methods of treating vasomotor symptoms |
| US9346777B2 (en) * | 2012-09-06 | 2016-05-24 | MediSynergics, LLC | Antiprotozoal compounds |
| US9284291B2 (en) * | 2014-07-29 | 2016-03-15 | MediSynergies, LLC | Kappa opioid receptor compounds |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4943590A (en) * | 1988-06-14 | 1990-07-24 | H. Lundbeck A/S | Pharmaceutically useful (+)-1-(3-dimethylaminopropyl)-1-(4'-fluorophenyl)-1,3-dihydrosobenzofuran-5-carbonitrile and non-toxic acid addition salts thereof |
| CZ291440B6 (cs) * | 1997-07-08 | 2003-03-12 | H. Lundbeck A/S | Způsob výroby citalopramu |
| CZ292911B6 (cs) * | 1997-11-11 | 2004-01-14 | H. Lundbeck A/S | Způsob výroby citalopramu |
| CZ296533B6 (cs) * | 1997-11-10 | 2006-04-12 | H. Lundbeck A/S | Zpusob výroby citalopramu |
Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1143703A (cs) | 1965-03-18 | |||
| GB1526331A (en) | 1976-01-14 | 1978-09-27 | Kefalas As | Phthalanes |
| GB8419963D0 (en) | 1984-08-06 | 1984-09-12 | Lundbeck & Co As H | Intermediate compound and method |
| DK213290D0 (da) * | 1990-09-06 | 1990-09-06 | Lundbeck & Co As H | Treatment of cerebrovascular disorders |
| DE19626659A1 (de) | 1996-07-03 | 1998-01-08 | Basf Ag | Verfahren zur Herstellung von Phthaliden |
| DE19627697A1 (de) | 1996-07-10 | 1998-01-15 | Basf Ag | Verfahren zur Herstellung von Phthaliden |
| CZ300408B6 (cs) | 1998-12-23 | 2009-05-13 | H. Lundbeck A/S | Zpusob výroby 5-kyanoftalidu |
| AR022329A1 (es) | 1999-01-29 | 2002-09-04 | Lundbeck & Co As H | Metodo para la preparacion de 5-cianoftalida |
| TR200102957T2 (tr) | 1999-04-14 | 2004-12-21 | H. Lundbeck A/S | Sitalopram hazırlanması için metod. |
| AU742554B2 (en) | 1999-10-25 | 2002-01-03 | H. Lundbeck A/S | Method for the preparation of citalopram |
| US6310222B1 (en) | 1999-11-01 | 2001-10-30 | Sumika Fine Chemicals Co., Ltd. | Production method of 5-phthalancarbonitrile compound, intermediate therefor and production method of the intermediate |
-
1999
- 1999-10-19 IL IL14234699A patent/IL142346A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1999-10-19 AU AU63260/99A patent/AU746665B2/en not_active Ceased
- 1999-10-19 WO PCT/DK1999/000576 patent/WO2000023431A1/en active IP Right Grant
- 1999-10-19 AT AT99950506T patent/ATE230738T1/de active
- 1999-10-19 HU HU0104128A patent/HU228576B1/hu unknown
- 1999-10-19 BR BRPI9915158-8A patent/BR9915158B1/pt not_active IP Right Cessation
- 1999-10-19 NZ NZ510858A patent/NZ510858A/en not_active IP Right Cessation
- 1999-10-19 DE DE69904853T patent/DE69904853T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-10-19 PL PL347189A patent/PL199423B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1999-10-19 SK SK535-2001A patent/SK285719B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1999-10-19 DK DK99950506T patent/DK1123284T3/da active
- 1999-10-19 EA EA200100457A patent/EA002977B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1999-10-19 JP JP2000577159A patent/JP3892667B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1999-10-19 CA CA002291134A patent/CA2291134C/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-10-19 KR KR10-2001-7004889A patent/KR100411505B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1999-10-19 ES ES99950506T patent/ES2189502T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-10-19 CZ CZ20011418A patent/CZ299920B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1999-10-19 US US09/830,109 patent/US6365747B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-10-19 CN CN99812369A patent/CN1129592C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1999-10-19 EP EP99950506A patent/EP1123284B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-10-20 AR ARP990105305A patent/AR018693A1/es active IP Right Grant
-
2001
- 2001-03-30 IS IS5911A patent/IS2256B/is unknown
- 2001-04-19 NO NO20011936A patent/NO327038B1/no not_active IP Right Cessation
- 2001-04-20 BG BG105457A patent/BG64704B1/bg unknown
-
2002
- 2002-05-16 HK HK02103712.9A patent/HK1042297B/zh not_active IP Right Cessation
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4943590A (en) * | 1988-06-14 | 1990-07-24 | H. Lundbeck A/S | Pharmaceutically useful (+)-1-(3-dimethylaminopropyl)-1-(4'-fluorophenyl)-1,3-dihydrosobenzofuran-5-carbonitrile and non-toxic acid addition salts thereof |
| CZ291440B6 (cs) * | 1997-07-08 | 2003-03-12 | H. Lundbeck A/S | Způsob výroby citalopramu |
| CZ296533B6 (cs) * | 1997-11-10 | 2006-04-12 | H. Lundbeck A/S | Zpusob výroby citalopramu |
| CZ292911B6 (cs) * | 1997-11-11 | 2004-01-14 | H. Lundbeck A/S | Způsob výroby citalopramu |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ299920B6 (cs) | Zpusob výroby citalopramu | |
| JP3526581B2 (ja) | シタロプラムの製造方法 | |
| AU759716B2 (en) | Method for the preparation of citalopram | |
| US6509483B2 (en) | Method for the preparation of citalopram | |
| US20020120005A1 (en) | Method for the preparation of pure citalopram | |
| SK9242001A3 (en) | Method for the preparation of citalopram | |
| JP2003519691A (ja) | ５−シアノフタリドの製造方法 | |
| KR20010092799A (ko) | 시탈로프람의 제조방법 | |
| ITMI991724A1 (it) | Procedimento per la preparazione di un derivato del 5-cianoisobenzofurano |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20141019 |