ITMI991724A1

ITMI991724A1 - Procedimento per la preparazione di un derivato del 5-cianoisobenzofurano

Info

Publication number: ITMI991724A1
Application number: IT1999MI001724A
Authority: IT
Inventors: Asta Leone Dall; Umberto Casazza
Original assignee: Norpharma S P A
Priority date: 1999-08-02
Filing date: 1999-08-02
Publication date: 2001-02-02
Also published as: IT1313587B1; ITMI991724A0

Description

Descrizione dell'invenzione industriale

La presente invenzione concerne un procedimento per la prepara di un derivato dell'isobenzofurano. Più particolarmente, l'inven concerne un procedimento per la preparazione dell'1-[3-(dimetilamino propil]-1-(4-fluorofenil)-1,3-diidro-5-isobenzofurancarbonitrile e dei suoi sali farmaceuticamente accettabili.

L'1-[3-(dimetilamino)propil)-1-(4-fluorofenil)-1,3-diidro-5-isobenzo furancarbonitrile, rappresentato dalla formula I,

(I)

è un principio farmacologicamente attivo, noto con la sua Denominazio ne Comune Internazionale cltalopram e utilizzato, sotto forma di bromidrato, per la preparazione di composizioni farmaceutiche destinate al trattamento della depressione.

Il citaloprara è stato descritto per la prima volta nella domanda di brevetto belga BE-850.401, ma il metodo di sintesi noto più agevole è riportato nel brevetto europeo EP-171.943. Tale metodo di sintesi prevede due reazioni di Grignard a partire dalla 5-cianoftalide, la prima con con un alogenuro di 4-fluorofenilmagnesio e la seconda, sul derivato ottenuto, con un alogenuro di [3-(dimetilamino)propil] magnesio, seguite da una ciclizzazione per disidratazione che fornisce il citalopram. La 5-cianoftalide di partenza, a sua volta, viene preparata a partire dall'acido carbossilico corrispondente, vale a dire dall’acido 1-oxo-l,3-diidro-5-isobenzofurancarbossilico, qui di seguito più brevemente designato 5-carbossi fialide .

Utilizzando questo metodo di sintesi si effettuano reazioni di Grignard su composti che presentano un gruppo ciano, il quale non è inerte nelle condizioni di una reazione di questo tipo, ma reagisce con i reattivi di Grignard con conseguente formazione di impurezze difficilmente separabili.

È noto (Tetrahedron Letters, 1983, 24/13, 1437-1440 e Tetrahedron, 1985, 41/5, 837-860, in particolare pagine 840-841) che certe ossazoline possono essere trasformate in un gruppo ciano mediante reazione con ossicloruro dì fosforo in pìridina a 80°C. Una tale reazione, tuttavia, non porta sempre alla formazione del nitrile, ma può dare composti di addizione o anche non avvenire del tutto. In particolare, la letteratura non descrive la reazione con ossicloruro di fosforo di ossazoline complesse, sostituite con radicali contenenti un gruppo aminìco, un atomo di fluoro o il nucleo dell'isobenzofurano. È stato ora trovato che una 2-[1-[3-(dimetilamino)propri]-1-(4-fluorofenil)-1,3-diidroisobenzofuran-5-il]ossazollna 4,4-disostituita può essere direttamente trasformata nell'1-[3-(dimetilamino)propri]-1-(4-fluorofenil)-1,3-diidro-5-isobenzofurancarbonitrile I e nei suoi sali per reazione con un reattivo di Vilsmeier senza che si verifichino dannose reazioni collaterali che impediscono il corretto isolamento del prodotto finale in forma pura.

È stato inoltre trovato che il gruppo 1-[3-(dimetilamino)propil]-1(4-fluorofenil)-1,3-diidro-5-isobenzofuranile è sorprendentemente sta bile e che la reazione della 2-[1-[3-(dimetilamino)propil]-1-(4-fluoro fenil)-1,3~diidroisobenzofuran-5-il]ossazolina 4,4-disostituita con il reattivo di Vilsmeier per dare il corrispondente nitrile I avviene a temperature superiori a quelle descritte in letteratura.

È stato infine trovato che, grazie alla combinata stabilità dei gruppi 2-ossazolinile 4,4-disostituito e isobenzofuranile 1,1-disosti tuito, è possibile preparare la 2-[1-[3-(dimetilamino)propil]-1-(4-fluorofenil)-1,3-diidroisobenzofuran-5-il]ossazolina 4,4-disostituita e, dunque, il citalopram ed i suoi sali in forma pura a partire direttamente dalla 5-carbossiftalide, mediante formazione della sua amide con un'etanolamina 1,1-disostituita ed una ciclizzazione, attraverso ossazoline intermedie stabili nelle condizioni di una reazione di Grignard.

Così, secondo uno dei suoi aspetti, la presente invenzione concerne un procedimento per la preparazione dellΊ-[3-(dimetilamino)propil]-1-(4-fluorofenil)-1,3-diidro-5-isobenzofurancarbonitrile e dei suoi sali farmaceuticamente accettabili che comprende il far reagire una 2-[l-[3-(dimetilamino)propil]-1-(4-fluorofenil)-1,3-diidroisobenzofuran-5-il]ossazolina 4,4-disostituita di formula II

nella quale R ed R' rappresentano, indipendentemente, un gruppo (C1-C4alchile o, insieme, un gruppo 1,4-butilene o 1,5-pentilene, con un reattivo di Vilsmeier e si isola il citalopram così ottenuto sotto forma di base libera o di un suo sale, poi, eventualmente, si trasforma la base libera in un suo sale farmaceuticamente accettabile oppure si neutralizza il sale e si trasforma la base libera così ottenuta in un altro suo sale farmaceuticamente accettabile.

Con il noto termine reattivo di Vilsmeier si intende il composto che si forma facendo reagire un agente clorurante, preferibilmente un cloruro di un acido, per esempio il fosgene, il cloruro di ossalile, il cloruro di tionile, l'ossicloruro di fosforo, il pentacloruro di fosforo, il triclorometilcloroformiato, più brevemente designato anche "difosgene" o il bis(triclorometil) carbonato, più brevemente designato anche "trifosgene", con un’amide terziaria come la N,N-dimetilformamide o una N,N-dialchilalcanamide, per esempio la N,N-dimetilacetamide. Reattivo di Vilsmeier classico è il clorometilen dimetiliminio cloruro.

Il reattivo di Vilsmeier viene preferibilmente preparato estempora neamente nella stessa miscela che contiene l’ossazolina 4,4-disostitu_i ta di partenza e l'amide terziaria, aggiungendo l'agente clorurante. La reazione del composto IX, preferibilmente come base libera ma anche sotto forma di un suo sale, con il reattivo di Vilsmeier viene condotta in ambiente anidro in un solvente organico aprotico che sia inerte verso la struttura chimica del composto II.

L'ambiente anidro in cui avviene la reazione consiste in un solvente organico aprotico che può essere apolare, come un idrocarburo, per esempio toluene o xilene, o polare, o la stessa N,N-dimetilformamide o N,N-dimetilacetamide che forma il reattivo di Vilsmeier, in cui l'amide terziaria è in quantità almeno stechiometrica rispetto al cloruro dell'acido, vantaggiosamente in eccesso, per esempio in quantità doppia rispetto a quella stechiometrica.

L'addizione dell'agente clorurante avviene di preferenza a bassa temperatura, ma la reazione vera e propria viene effettuata ad una temperatura da 80 a 150°C, vantaggiosamente da 90 a 130°C, preferibilmente ad una temperatura di 100÷120°C. Tali intervalli di temperatura consentono di ridurre la durata della reazione a tempi inferiori a 4 ore e, in particolare, a tempi di circa 30+60 minuti.

Il citalopram così ottenuto viene isolato secondo metodi convenzionali, per esempio mediante neutralizzazione con una base, estrazione del prodotto da un opportuno solvente e separazione del citalopram base libera per evaporazione del solvente.

Il citalopram può essere trasformato direttamente in un suo sale farmaceuticamente accettabile mediante trattamento di una soluzione della base libera con una soluzione dell'acido prescelto e cristallizzazione del sale ottenuto. Quando il citalopram è isolato sotto forma di un suo sale, la base libera può essere preparata per neutralizzazione di detto sale e convertita in un altro suo sale, farmaceuticamente accettabile. Preferibilmente, una soluzione del citalopram base libera in un solvente miscibile con acqua, preferibilmente acetone, viene trattata con una soluzione acquosa di acido bromidrico ed il citalopram bromidrato così ottenuto può essere utilizzato come ingrediente attivo di composizioni farmaceutiche.

La 2-[1-[3-(dimetilamino)propil)]-1-(4-fluorofenil)-1,3-diidroisobenzo furan-5-illossazoìina 4,4-disostituita di formula II utilizzata come materiale di partenza può essere direttamente preparata dalla 5-carbossiftalide. Il metodo di preparazione del composto II a partire dalla 5-carbossiftalide e la trasformazione di detto composto II nel citalopram e nei suoi sali, qui di seguito anche indicata sintesi totale del citalopram, implica l'uso di nuovi intermedi ed, in particolare, l'uso di un nuovo metodo one-pot per l'ottenimento·di ossazoline 4,4-disostituite per reazione di un acido carbossilico con un'etanolamina 1,1-disostituita e ciclizzazione dell'amide così ottenuta.

Con l'espressione metodo one-pot si intende il metodo secondo il quale le diverse operazioni vengono effettuate nello stesso reattore senza isolamento di prodotti intermedi.

La sintesi totale del citalopram e dei suoi sali a partire dalla 5-carbossiftalide, i prodotti intermedi ed il metodo one-pot per la preparazione di ossazoline 4,4-disostituite fanno parte della presente invenzione.

Così, secondo un altro dei suoi aspetti, la presente invenzione concerne un procedimento per la preparazione del citalopram e dei suoi sali farmaceuticamente accettabili, caratterizzato dal fatto che:

(a) si tratta un derivato funzionale della 5-carbossiftalide di formula III

in cui R ed R' hanno il significato sopra definito;

(c) si sottopone la 2-(1-oxo-l,3-diidroisobenzofuran-5-il)ossazolina 4,4-disostituita così ottenuta di formula VI

in cui R ed R' hanno il significato sopra definito, a due successive reazioni di Grignard, la prima con un alogenuro di 4-fluorofenilmagne sio e la seconda in situ con un alogenuro di [3-(dimetilamino) propil]magnesio,

(d) si ciclizza mediante disidratazione la 2-[3-idrossimetil-4-[4fluoro-a-idrossi-tx-[3-(dimetilamino)propi1]benzi1]fenil]ossazolina 4,4-disostituita cosi ottenuta di formula VII

in cui R ed R' hanno il significato sopra definito;

(e) si fa reagire la 2-[1-[3-(dimetilamino)propri]-1-(4-fluorofenil)-1,3-diidroisobenzofuran-5-il]ossazolina 4,4-disostituita così ottenuta

nella quale R ed R' hanno il significato sopra definito, con un reattivo di Vilsmeier e si isola il citalopram cosi ottenuto sotto forma di base libera o di un suo sale. Poi, eventualmente, si trasforma la base libera in un suo sale farmaceuticamente accettabile oppure si neutralizza il sale e si trasforma la base libera cosi ottenuta in un altro suo sale farmaceuticamente accettabile.

Nel passaggio (a) si usa, come derivato funzionale della 5-carbossi fialide, un suo alogenuro, la sua anidride, una sua anidride mista, preferibilmente con il monoestere etilico dell'acido carbonico, un estere attivo, per esempio il 4-nitrofenilestere o anche l'acido' libero, opportunamente attivato per esempio con dicicloesilcarbodi imide. Il cloruro è il derivato funzionale preferito, che può essere ottenuto per reazione dell'acido libero con cloruro di tionile e fatto reagire direttamente in situ con l'etanolamina 1,1-disostituita di formula IV.

Un altro derivato funzionale estremamente vantaggioso è l'anidride mista con un monoestere dell'acido carbonico, preferibilmente con l'acido carbonico monoetilestere, che può essere ottenuto dalla 5-car bossiftalide e dal cloroformiato d'etile e fatto reagire direttamente in situ con 1'etanolamina 1,1-disostituita di formula IV.

Le etanolamine 1,1-disostituite possono essere quelle di formule IV, in cui R ed R' sono identici e rappresentano ciascuno un gruppo alchile contenente da 1 a 4 atomi di carbonio, preferibilmente metile od etile, oppure sono differenti e, preferibilmente, uno rappresenta metile e l'altro etile oppure, insieme, rappresentano un gruppo 1,4-butilene o 1,5-pentilene. Il reattivo preferito è il 2-amino-2-metil-1-propanolo (formula IV, R = R’= metile).

La reazione del derivato funzionale della 5-carbossiftalide (III) con 1’etanolamina 1,1-disostituita IV avviene ad una temperatura di 10÷40°C, preferibilmente a 15+25°C, in un solvente organico aprotico come un etere, per esempio metil t-butiletere, tetraidrofurano o diossano, un chetone, per esempio acetone o metilisobutilchetone, un idrocarburo, per esempio toluene, od un solvente clorurato come diclorometano, 1,2-dìcloroetano o 1,1,1-trìcloroetano.

Nel passaggio (b), l'amìde dì formula V viene ciclizzata per disidra fazione, preferibilmente mediante trattamento con cloruro di tionile, aggiungendo il cloruro di tionile all'amide di formula V a bassa tempe ratura, vale a dire a meno di 10°C, vantaggiosamente a meno di 0°C, preferibilmente a -10°C, quindi lasciando salire la temperatura fino a 20°C ed operando ad una temperatura di 20÷40°C, preferibilmente a 25÷ 35°C.

La reazione di disidratazione avviene in due fasi. Nella prima, per azione del cloruro dì tionile sull'amide di formula V, a bassa temperatura, si forma un clorosolfito di formula Va

in cui R ed R' hanno il significato sopra definito, mentre nella seconda fase, semplicemente aumentando la temperatura, vale a dire operando ad una temperatura di 20÷40°C, preferibilmente a 25÷35°C, la ciclizzazione avviene in situ attraverso la formazione dell'enamide di

in cui R ed R' hanno il significato sopra definito. Preferibilmente l'aggiunta di cloruro di tionile viene effettuata a -10°C, poi la temperatura viene aumentata a circa 20°C e la ciclizzazione avviene a 28÷30°C. Si ottiene così la 2-(1-oxo-l,3-diidroisobenzofuran-5-il}os sazolina 4,4-disostituita di formula VI, che viene isolata mediante diluizione con un solvente etereo, di preferenza tetraidrofurano, e successiva precipitazione con acqua.

Nel passaggio (c), il prodotto cosi ottenuto viene sottoposto a due reazioni di Grignard successive. In particolare il prodotto di formula VI viene fatto reagire nelle condizioni classiche con un alogenuro di 4-fluorofenilmagnesio, generalmente il cloruro o il bromuro, più vantaggiosamente il bromuro, utilizzando preferibilmente tetraidrofura no come solvente. Quando il prodotto di partenza di formula VI ha reagito, la miscela di reazione, contenente il derivato magnesiaco di formula Via

in cui Hai' è un alogeno, generalmente cloro o bromo, preferibilmente cloro, disciolto nello stesso solvente utilizzato per la reazione di Grignard precedente, preferibilmente tetraidrofurano, sempre nelle condizioni abituali di una reazione di Grignard. Si ottiene così un derivato magnesiaco rispondente alla formula Vie

in cui R, R', Hal e Hal' hanno il significato sopra definito, che viene decomposto in si tu in ambiente leggermente acido, preferibilmen te per acido acetico. Si ottiene cosi la 2-[3-idrossimetil-4-[4-fluoroa-idrossi-a-[3-(dimetilamino)propil]benzil]fenil]ossazolina 4,4-disosti tuita di formula VII, che può essere isolata secondo le tecniche convenzionali.

Nel passaggio (d), la ciclizzazione del composto VII così ottenuto viene effettuata formando un epossido mediante eliminazione di una molecola di acqua. Tale eliminazione può avvenire attraverso la formazione di un monoestere attivo del diolo, vantaggiosamente un solfonato come il p-toluensolfonato o, preferibilmente, il metansolfo nato, che si comporta da gruppo uscente rimovibile in ambiente alcalino, per esempio con un idrossido alcalino, per dare la 2—[1—[3— (dimetilamino)propil]-1-(4-fluorofenil)-1,3-diidroisobenzofuran-5-il]os sazolina 4,4-disostituita di formula II.

II passaggio (e), vale a dire la reazione del prodotto II con il reattivo di Vilsmeier, viene condotto come sopra descritto ed il citalopram viene cosi ottenuto con buone rese globali, senza che esso contenga i sottoprodotti indesiderati del tipo di quelli che si ottengono operando secondo il metodo descritto in EP-171.943. Come sopra indicato, il citalopram così ottenuto può essere isolato sotto forma di base libera o di uno dei suoi sali e trasformato nel prodotto finale prescelto, preferibilmente il citalopram bromidrato.

Il procedimento della presente invenzione permette così di preparare il citalopram ed i suoi sali a partire da nuove ossazoline disostituite, che costituiscono validi e diretti precursori del gruppo ciano, perfettamente stabili nelle condizioni di reazione di Grignard. Inoltre il procedimento della presente invenzione permette di preparare i due enantiomeri del citalopram ed i loro sali a partire dai corrispondenti enantiomeri del composto di formula II oppure, quando si applica la sintesi totale a partire dalla 5-carbossiftalide, mediante risoluzione del composto di formula VII. In tal caso, è preferibile usare ossazoline 4,4-disostituite di formula II o VII in cui R ed R' sono identici oppure, insieme, formano un gruppo 1,4-butilene o 1,5-pentilene. Composti di formula II o VII, in cui R ed R' rappresentano ambedue metile, sono particolarmente indicati.

Così, è vantaggioso trattare il composto di formula II o VII, come racemo, con un acido otticamente attivo, per esempio con acido (-J- o (+)-tartarico oppure (-)- o (+)-canfosolfonico, al fine di separare la miscela diastereoisomerica dei due sali e di isolare il composto otticamente attivo di formula II o VII sotto forma di base libera o di un suo sale.

La sintesi totale del citalopram e dei suoi sali a partire direttamente dalla 5-carbossiftalide, di cui lo Schema 1 riassuntivo rappresenta un modo di procedere vantaggioso, utilizza una serie di intermedi che costituiscono un ulteriore oggetto della presente invenzione.

Così, secondo un altro dei suoi aspetti, la presente invenzione concerne i composti di formula V e VI, ottenibili secondo il passaggio (a) ed, eventualmente, (b) della sintesi del citalopram, nonché ì composti di formula II e VII ed i loro sali, ottenibili secondo il passaggio {c) ed, eventualmente, (d) della sintesi totale del citalopram e dei suoi sali secondo la presente invenzione.

I sali del composto II o VII possono essere farmaceuticamente accettabili, come il cloridrato, il bromidrato, 1'idrogenosolfato, l'acetato, il citrato, il metansolfonato, o anche non farmaceuticamente accettabili, per esempio il pìcrato.

Infine, la presente invenzione permette di effettuare la sintesi totale del citalopram e dei suoi sali conducendo i passaggi (a) e (b) suddetti secondo il metodo one-pot, vale a dire senza isolare l'amide intermedia di formula V.

Così, secondo un suo aspetto ulteriore, la presente invenzione concerne un procedimento di sintesi totale del citalopram e dei suoi sali farmaceuticamente accettabili secondo i passaggi (a)-(e) sopra illustrati, caratterizzato dal fatto che i passaggi (a) e (b) vengono effettuati one-pot, vale a dire conducendo tutte le operazioni nello stesso reattore, facendo reagire un derivato funzionale della 5carbossiftali.de di formula III con un'etanolamina 1,1-disostituita di formula IV, in cui R ed R' hanno il significato sopra definito, in un solvente organico, aggiungendo cloruro di tionile alla miscela contenente l'amide di formula V, raffreddata ad una temperatura inferiore a 10°C, lasciando salire la temperatura ed isolando il prodotto di formula VI così ottenuto.

Più specificatamente, la presente invenzione concerne un procedimento per la preparazione di una 2-(1-oxo-l,3-diidroisobenzo furan-5-il)ossazolina 4,4-disostituita di formula VI, in cui R ed R' hanno il significato sopra definito, e dei suoi sali, caratterizzato dal fatto che si tratta un derivato funzionale della 5-carbossiftalide di formula III con un'etanolamina 1,1-disostituita di formula IV, in cui R ed R' hanno il significato sopra definito, in un solvente organico, aggiungendo cloruro di tionile alla miscela risultante ad una temperatura inferiore a 10°C, vantaggiosamente inferiore a 5°C, preferibilmente ad una temperatura di -10++3°C, lasciando salire la temperatura, isolando il prodotto di formula VI così ottenuto e trasformandolo eventualmente in uno dei suoi sali.

La reazione tra il derivato funzionale della 5-carbossiftalide e 1'etanolamina 1,1-disostituita è condotta in un solvente organico del tipo di quelli sopra illustrati per il passaggio (a) della sintesi totale. Di preferenza si usa un idrocarburo, generalmente il toluene, quando il derivato funzionale è il cloruro, mentre è preferibile usare un chetone, generamente l'acetone, quando il derivato funzionale è un'anidride mista. La reazione avviene nel modo classico di formazione delle amidi, tenendo presente che, nel caso dell'uso del cloruro della 5-carbossiftalide, è consigliabile operare in presenza di una base preferibilmente inorganica come il carbonato di sodio o di potassio, mentre si può usare una base organica come la trietilamina se, come derivato funzionale, si usa per esempio l'anidride mista con l'acido carbonico monoetilestere.

La ciclizzazione avviene come sopra descritto, aggiungendo cloruro di tionile in quantità circa 2 volte molare rispetto alla 5-carbossif talide, ad una temperatura inferiore a 10°C, vantaggiosamente inferiore a 5°C, preferibilmente ad una temperatura di -10÷+3°C> e lasciando quindi salire la temperatura della miscela risultante per semplice esotermia. Normalmente, a 10÷40°C o a 20+40°C, la ciclizzazione è completa ed il prodotto di formula VI può essere isolato secondo le tecniche convenzionali ed eventualmente trasformato in uno dei suoi sali.

I seguenti esempi illustrano l'invenzione senza, tuttavia, limitarla.

ESEMPIO 1

A una miscela di 19 g (0,0479 m) di 4,4-dimetil-2-[1-[3-(dimetil amino)propi 1]-1-(4-fluorofenil)-1,3-diidroisobenzofuran-5-il]ossazolina in 50 mi di N,N-dimetilformamide, raffreddata a -20°C, si aggiungono 8,93 mi (0,0958 m) di P0C13, senza permettere che la temperatura della miscela stessa salga al di sopra di -10°C. Al termine dell'aggiunta, si lascia salire la temperatura fino a 10÷15°C, poi si scalda la miscela a 110+115“C per 45+60 minuti, si raffredda subito a 20+25°C, si aggiungono 80 mi di acqua demineralizzata e si aggiusta il pH a 9 con una soluzione concentrata di idrossido di ammonio. La miscela viene estratta a fondo con toluene, eseguendo l'operazione quattro volte con, rispettivamente, 80, 60, 50 e 40 mi di toluene, poi si riuniscono le fasi organiche che vengono 'decolorate mediante trattamento con carbone per 30 minuti. Dopo filtrazione del carbone, si evapora il solvente fino ad ottenere 13,5 g di un olio. Si riprende il residuo oleoso con 80 mi di acetone ed alla soluzione ottenuta si aggiungono 4 mi di una soluzione di acido bromidrico al 48%. Si concentra sotto vuoto la miscela così ottenuta, poi si riprende il residuo oleoso con 40 mi di acetone. Dopo una notte a 4÷5°C, sì filtra il solido precipitato, si lava prima con toluene poi con acetone e si secca. Si ottengono così 9,4 g di citalopram bromidrato.

Le acque madri vengono concentrate a secco, il residuo ripreso con 20 mi di acetone, la soluzione viene mantenuta a 4÷5°C per 4 ore, quindi si filtra, si lava con poco acetone e si secca. Si ottengono così altri 1,44 g di citalopram bromidrato.

ESEMPIO 2

Sintesi totale del citalopram bromidrato

(a) 2-[ [ (1-oxo-l, 3-diidroisobenzofuran-5-il) carbonili amino] -2-metil-l-propanolo Ad una miscela di 185 mi di tionile cloruro e 5, 5 mi di N, N-dimetil formamide si aggiungono 52, 5 g ( 0, 295 m) di 5-carbossiftalide . Sotto agitazione si riscalda a 60°C per 30 minuti, quindi si porta a riflusso e si mantiene per 6 ore . Si distilla sotto vuoto il tionile cloruro ottenendo un residuo solido . Si riprende il cloruro acido con 75 mi toluene, si concentra sotto vuoto e si riprende con 45 mi di toluene per 2 volte, riconcentrando ogni volta. Ad una soluzione di 80 g {0,89"? m) di 2-amino-2-metil-l-propanolo in 130 mi di tetraidro furano, raffreddata a 5°C, si addiziona, in circa 1 ora, a porzioni, la soluzione del cloruro acido mantenendo la temperatura a 5÷+10°C. Si lascia sotto agitazione per 2 ore a circa 20°C, quindi si evapora sotto vuoto a 50°C fino a residuo, che si riprende con 240 mi di acqua deionizzata. Dopo circa 1 ora di agitazione si filtra e si lava con acqua deionizzata. Si essicca il prodotto ottenuto sotto vuoto a 50°C per 15 ore. Resa: 57 g (77%) di prodotto bianco con p.f.= 156+158°C e purezza (HPLC) *= 96,8%.

(b) 4,4-dimeti1-2-(1-oxo-l,3-diidroisobenzofuran-5-il)ossazolina A 80 mi di tionile cloruro, raffreddati a -10°C, si aggiungono, sotto agitazione, a porzioni, 56 g (0,22 m) di 2-[[(1-oxo-l,3-diidroi isobenzofuran-5-il)carbonil)amino]-2-metil-l-propanolo. Si tiene a -10°C per 15 minuti, poi si riscalda leggermente fino a 28÷+30°C e si lascia in queste condizioni per 5 ore. Si raffredda la miscela sotto agitazione a 5°C e si addizionano lentamente 480 mi di tetraidro furano. Si tiene la sospensione ottenuta sotto agitazione per 1 ora a 5°C. Si filtra, si lava con 85 mi di tetraidrofurano, quindi si sospende il solido umido in 300 mi di acqua deionizzata e si corregge il pH mediante aggiunta di ammoniaca acquosa 28% fino a pH 9+10. Si filtra e si lava con acqua deionizzata, quindi si risospende il prodotto umido in acqua deionizzata, si filtra e si lava con acqua deionizzata fino a scomparsa degli ioni Cl·-. Si essicca sotto vuoto a 50°C per 12 ore. Resa: 47,3 g (78%) di prodotto bianco con p.f.= 109+111°C e purezza (HPLC) = 99,0%.

Ad una soluzione di 41 g (0,177 m) di 4,4-dimetil-2-{1-oxo-l,3-di idroisobenzofuran-5-il)ossazolina ottenuta alla fine del passaggio (b), in 300 mi di tetraidrofurano, raffreddata a -10°C, in atmosfera di azoto si aggiungono lentamente, a -5÷-10°C, 540 g di soluzione al 20% di p-fluorofenilmagnesio bromuro in tetraidrofurano. Si lascia salire la temperatura a 5°C e si mantiene sotto agitazione per 1 ora a 5++10°C. Dopo controllo per HPLC per verificare che il prodotto di partenza sia inferiore all'1% (area), si tiene sotto agitazione a circa 20°C per 15 ore, sempre in atmosfera d'azoto. Si raffredda la miscela a -5°C e, sotto azoto, si addizionano lentamente, a -2÷-5<e>C, 140 g di soluzione al 30% di (3-(dimetilamino)propil]magnesio cloruro in tetraidrofurano. Si lascia salire la temperatura a 5°C e si mantiene sotto agitazione per 1 ora a 5++10°C. Dopo controllo per HPLC, da cui risulta che il residuo dell'intermedio di reazione è inferiore al 5% (area), si aggiungono lentamente, sotto agitazione, a 10÷+15°C, circa 1000 g di soluzione acquosa al 15% di ammonio cloruro. Si tiene con agitazione per 30 minuti, quindi si separano le fasi; si estrae la fase inferiore con 350 250 mi di toluene e si accantona la fase toluenica. Alla fase superiore si addizionano 350 mi dì acqua deionizzata e si porta a pH 5+6 mediante aggiunta di acido acetico. Si evapora poi il solvente sotto vuoto a 50°C ed alla fase acquosa residua si unisce l'estratto toluenico. Sotto agitazione si porta il pH della miscela a 9+10 con ammoniaca 28%. Si separano le fasi e si lava la fase acquosa con 100 mi di toluene. Si riuniscono le fasi organiche e si aggiunge una miscela di 220 mi di acido acetico e 350 mi di acqua deionizzata (pH finale » 4). Si separano le fasi; si raccoglie quella acquosa e si tratta con carbone decolorante, si filtra, quindi si addizionano 450 mi di toluene e si porta a pH 9 con aggiunta di ammoniaca 28%. Si riuniscono le fasi tolueniche e si lavano con 3 x 150 mi di acqua deionizzata. Si concentra sotto vuoto la fase organica e circa 50°C. Resa: 53 g (73%) di prodotto bianco con p.f. « 136+138°C e purezza (HPLC) = 95,8%.

sazolina ottenuta alla fine del passaggio (c), in 110 mi di metilene cloruro, si addizionano 10 mi di trietilamina. Si raffredda la miscela a 5°C e si aggiunge lentamente una soluzione di 2 mi di metansolfonil cloruro in 20 mi di metilene cloruro, mantenendo la temperatura a 5÷ 7°C. Si porta la temperatura a 25°C e si tiene in queste condizioni per 2 ore. Si raffredda a circa 5°C, si addizionano 50 mi di NaOH 0,IN e si separano le fasi; si raccoglie quella organica e si lava con 3 x 50 mi di acqua deionizzata. Si concentra sotto vuoto la fase organica a 40<e>C e si riprende il residuo con 100 mi di toluene. Si riconcentra sotto vuoto a circa 50°C. Resa; 6,5 g (94%) di olio giallo con purezza (HPLC) = 97% (area).

ESEMPIO 3

4,4-dimetìl-2- (1-oxo-l,3-diidroisobenzofuran-5-il)ossazolina (metodo one-pot)

Ad una miscela di 25 mi (0,344 m) di tionile cloruro e 0,2 mi di N,N-dimetilacetamide si aggiungono 5 g (0,028 m) di 5-carbossiftalide.

Sotto agitazione si riscalda a 60°C per 30 minuti, quindi si porta a riflusso (circa 80°C) e si mantiene per 6 ore. Si distilla sotto vuoto il tionile cloruro fino ad una temperatura interna di circa 90°C. Si riprende il concentrato con 25 mi di toluolo e si distilla sotto vuoto fino a residuo, che si riprende altre 2 volte con 10 mi di toluolo e si riconcentra. Si riprende il cloruro acido residuo con 25 mi di tetraidrofurano, si riscalda a 60°C fino a completa dissoluzione. A parte si prepara una miscela di 5 g (0,036 m) di potassio carbonato anidro micronizzato, 3,06 mi (0,032 m) di 2-amino-2-metil-l-propanolo e 15 mi di tetraidrofurano. Si raffredda la miscela ottenuta a circa 0°C ed in questa si cola la sospensione del cloruro acido, mantenendo la temperatura a 5++10°C. Dopo circa 30 minuti in queste condizioni si controlla per HPLC la completa trasformazione in amide. Sulla miscela di reazione, raffreddata a 0÷+3°C, si colano 2 mi di tionile cloruro (0,027 m). Ad aggiunta ultimata, con un controllo per HPLC si verifica la completa ciclizzazione dell'amide. Nella miscela, a 5÷+10°C, si aggiungono lentamente 50 mi di acqua. Si distilla sotto vuoto il solvente e si corregge il pH a 5 con ammoniaca 25%. Si riscalda a 50°C per 1 ora, si lascia scendere la temperatura a circa 20°C e si mantiene per 2 ore, poi si raffredda a 10++15°C e si mantiene per 1 ora. Si disperde sotto agitazione, si filtra e si lava con acqua. Si essicca sotto vuoto a 40°C. Resa: 3,87 g di prodotto. Resa globale: 59,8%.

ESEMPIO 4

4,4-dimetil-2-(1-oxo-l,3-diidroisobenzofuran-5-il)ossazolina (metodo one-pot)

A 40 mi di acetone si aggiungono, sotto agitazione, a circa 20°C, 2 g {0,011 m) di 5-carbossiftalide, si raffredda a -10°C e si addizionano 1,18 mi (0,012 m) di etile cloroformiato. Ad aggiunta ultimata si carica, senza superare -10°C, una soluzione di 1,56 mi (0,011 m) di trietilamina in 3,50 mi di acetone. Si lascia salire la temperatura a 10÷+13°C e, dopo 30 minuti, si raffredda ulteriormente a -10°C. Si aggiunge rapidamente una soluzione di 3,0 g (0,034 m) di 2-amino-2-metil-l-propanolo in 5 mi di acetone. Si lascia salire la temperatura a 15÷-s-20°C e si verifica per HPLC il completamento della reazione. Alla miscela ottenuta, raffreddata a -5<e>C, si aggiungono 2,5 mi (0,034 m) di tienile cloruro e si lascia salire la temperatura a circa 20°C; dopo 30 minuti la ciclizzazione è completa. Si concentra sotto vuoto la miscela di reazione fino a residuo, al quale si addizionano 20 mi di acqua. Si distilla il solvente residuo e si addizionano altri 10 mi di acqua portando a pH basico con ammoniaca 25%. Si raffredda a 5°C e si filtra, lavando con acqua, quindi si essicca sotto vuoto. Resa: 1,70 g di prodotto. Resa globale: 66,8%.

Claims

RIVENDICAZIONI 1. Procedimento per la preparazione del citalopram e dei suoi sali farmaceuticamente accettabili che comprende il far reagire una 2—[1—[3— {dimetriamino)propi1]-1-(4-fluorofenil)-1,3-diidroisobenzofuran-5-il]os sazolina 44-disostituita di formula II

nella quale R ed R' rappresentano, indipendentemente, un gruppo (C1-C4)alchile o, insieme, un gruppo 1,4-butilene o 1,5-pentilene, con un reattivo di Vilsmeier.
2. Procedimento secondo la rivendicazione 1, in cui detto reattivo di Vilsmeier è formato in situ mediante reazione tra un agente clorurante ed un'amide terziaria.
3. Procedimento secondo la rivendicazione 2, in cui detto agente clorurante è un cloruro di un acido.
4. Procedimento secondo la rivendicazione 2, in cui detta amide terziaria è la N,N-dimetilformamide.
5. Procedimento secondo una delle rivendicazioni da 1 a 4, in cui detto agente clorurante è scelto tra il gruppo formato da fosgene, cloruro di ossalile, cloruro di tionile, ossicloruro di fosforo, pentacloruro di fosforo, triclorometil cloroformiato e bis(tricloro metil)carbonato.
6. Procedimento secondo una delle rivendicazioni da 1 a 5, in cui come materiale di partenza si usa uno dei due enantiomeri del composto di formula II, in cui R ed R' sono identici oppure, insieme, rappresentano un gruppo 1,4-butilene o 1,5 pentilene.
7. Procedimento secondo una delle rivendicazioni da 1 a 6, in cui detto materiale di partenza è un composto di formula II, in cui R ed R' sono entrambi metile.
8. Procedimento per la preparazione dell'1-[3-(dimetilamino)propil] -1-(4-fluorofenil)-1,3-diidro-5-isobenzofurancarbonitrile e dei suoi sali farmaceuticamente accettabili, caratterizzato dal fatto che:

in cui R ed R' hanno il significato sopra definito; (c) si sottopone la 2-(1-oxo-l,3-diidroisobenzofuran-5-il)ossazolina 4,4-disostituita così ottenuta di formula VI

in cui R ed R'hanno il significato sopra definito, a due successive reazioni di Grignard, la prima con un alogenuro di 4-fluorofenilmagnesio e la seconda in situ con un alogenuro di [3-(dimetilamino) propil]magnesio; (d) si ciclizza mediante disidratazione la 2-[3-idrossimetil-4-[4-fluoro-a-idrossi-ct-(3-(dimetilamino)propi1]benzil]fenil]ossazolina 4,4-disostituita così ottenuta di formula VII

in cui R ed R’ hanno il significato sopra definito; (e) si fa reagire la 2-[1-[3-(dimetilamino)propil]-1-(4-fluorofenil)-1,3-diidroisobenzofuran-5-il]ossazolina 4,4-disostituita così ottenuta

nella quale R ed R' hanno il significato sopra definito, con un reattivo di Vilsmeier e si isola il citalopram così ottenuto sotto forma di base libera o di un suo sale.
9. Procedimento secondo la rivendicazione 8, caratterizzato dal fatto che, nel passaggio (a), come derivato funzionale dell'acido di formula III si usa il cloruro o l'anidride mista con acido carbonico monoetilestere .
10. Procedimento secondo una delle rivendicazioni 8 e 9, caratterizzato dal fatto che, nel passaggio (a), come etanolamina 1,1-disostituita si usa il 2-amino-2-metil-l-propanolo.
11. Procedimento secondo una delle rivendicazioni da 8 a 10, caratterizzato dal fatto che, nel passaggio (b), la disidratazione viene effettuata con cloruro di tionile.
12. Procedimento secondo la rivendicazione 11, caratterizzato dal fatto che la disidratazione è effettuata trattando l'amide di formula V con cloruro di tionile a temperatura inferiore a 10°C, operando poi a 20+40°C.
13. Procedimento secondo la rivendicazione 12, caratterizzato dal fatto che l'aggiunta di cloruro di tionile all'amide di formula V viene effettuata a -10°C e la temperatura viene aumentata fino a 28÷30°C.
14. Procedimento secondo una delle rivendicazioni da 8 a 13, caratterizzato dal fatto che, nel passaggio (d), la disidratazione viene effettuata attraverso l'introduzione di un gruppo uscente su uno dei due ossidrili del composto di formula VII.
15. Procedimento secondo la rivendicazione 14, caratterizzato dal fatto che detto gruppo uscente è il metansolfonilossi.
16. Procedimento secondo una delle rivendicazioni da 8 a 15, caratterizzato dal fatto che i passaggi (a) e (b) vengono effettuati one-pot, facendo reagire un derivato funzionale della 5-carbossì ftalide di formula III con un'etanolamina 1,1-disostituita di formula IV, in cui R ed R' hanno il significato definito nella rivendicazione 8, in un solvente organico, aggiungendo cloruro di tionile alla miscela contenente 1'amide di formula V, raffreddata ad una temperatura inferiore a 10°C, lasciando poi salire la temperatura<' >ed isolando il prodotto di formula VI così ottenuto.
17. Procedimento per la preparazione di una 2-(1-oxo-l,3-diidroiso benzofuran-5-il)ossazolina 4,4-disostituita di formula VI

nella quale R ed R' rappresentano, indipendentemente, un gruppo (C2— C4)alchile o, insieme, un gruppo 1,4-butilene o 1,5-pentilene, e dei suoi sali, caratterizzato dal fatto che si tratta un derivato funzionale delle 5-carbossiftalide di formula III

nella quale R ed R' hanno il significato sopra definito, in un solvente organico, aggiungendo cloruro di tionile alla miscela risultante, ad una temperatura inferiore a 10°C, lasciando poi salire la temperatura, isolando il prodotto così ottenuto e trasformandolo eventualmente in uno dei suoi sali.
18. Procedimento secondo una delle rivendicazioni 16 e 17, caratterizzato dal fatto che il derivato funzionale della 5-carbossi ftalide è il cloruro ed il solvente organico è un idrocarburo.
19. Procedimento secondo la rivendicazione 18, in cui detto idrocarburo è il toluene.
20. Procedimento secondo una delle rivendicazioni 16 e 17, caratteri^ zato dal fatto che il derivato funzionale della 5-carbossiftalide è l'ani dride mista con l'acido carbonico monoetilestere e il solvente è un chetone.
21. Procedimento secondo la rivendicazione 20, caratterizzato dal fatto che detto chetone è l'acetone.
22. Procedimento secondo una delle rivendicazioni da 16 a 21, caratterizzato dal fatto che l'aggiunta di cloruro di tionile viene effettuata ad una temperatura di -10÷+3°C e che la temperatura viene lasciata salire per semplice isotermia.
23. Procedimento secondo la rivendicazione 22, caratterizzato dal fatto che la temperatura viene lasciata salire fino a 20+40°C