ITMI982242A1

ITMI982242A1 - Procedimento per la preparazione di un derivato dell'isobenzofurano

Info

Publication number: ITMI982242A1
Application number: IT002242A
Authority: IT
Inventors: Asta Leone Dall
Original assignee: Norpharma Spa
Priority date: 1998-10-20
Filing date: 1998-10-20
Publication date: 2000-04-20
Also published as: IT1302700B1; ZA200102822B; ITMI982242A0

Description

Descrizione dell'invenzione industriale

La presente invenzione concerne un procedimento per la preparazione di un derivato dell'ìsobenzofurano. Più particolarmente, l'invenzione concerne un procedimento per la preparazione dell'1-[3-(dimetilamino) propi1 ]-1-(4-fluorofenil)-1,3-diidro-5-isobenzofurancarbonitrile e dei suoi sali farmaceuticamente accettabili.

è un principio farmacologicamente attivo, noto con la sua Denominazio ne Comune Internazionale citalopram e utilizzato, sotto forma di bromidrato, per la preparazione di composizioni farmaceutiche destinate al trattamento della depressione.

Il citalopram è stato descritto per la prima volta nella domanda di brevetto belga BE-850.401, ma il metodo di sintesi noto più agevole è riportato nel brevetto europeo EP-171.943. Tale metodo di sintesi prevede due reazioni di Grignard a partire dal 5-cianoftalide, la prima con bromuro di 4-fluorofenilmagnesio e la seconda, sul derivato magnesiaco ottenuto, con bromuro di [3-(dimetilamino)propil]magnesio, seguite da una ciclizzazione per disidratazione che fornisce il citalopram. Il 5-cianoftalide di partenza, a sua volta, viene preparato a partire dall'acido carbossilico corrispondente, vale a dire dall'acido 2-oxo-l,3-diidro-5-isobenzofurancarbossilico, qui di seguito più brevemente designato 5-carbossiftalide.

Utilizzando questo metodo di sintesi si effettuano reazioni di Grignard su composti che presentano un gruppo ciano, il quale non è inerte nelle condizioni di una reazione di questo tipo, ma reagisce con i due composti di Grignard per dar luogo ad impurezze difficilmente separabili.

E<1 >stato ora sorprendentemente trovato che una 2-[1-[3-(dimetilami no)propìl]-1- (4-fluorofenil)-1,3-diidro-5-isobenzofuranìl]ossazolina 4,4-disostituita può essere direttamente trasformata nel citalopram e nei suoi sali per reazione con ossicloruro di fosforo in presenza di piridina .

E' stato inoltre trovato che, a partire direttamente dalla 5-carbos siftalide, attraverso la formazione della sua amide con un'etanolamina 1,1-disostituita e ciclizzazione, si ottiene un'ossazolina intermedia, molto stabile nelle condizioni di una reazione di Grignard, che permette la preparazione della 2-[1-[3-(dimetilamino)propil]-1-(4-fluo rofenil)-1,3-diidro-5-isobenzofuranil] ossazolina 4,4-disostituita e, dunque, del citalopram e dei suoi sali in forma pura e con ottime rese evitando la formazione di sottoprodotti indesiderati.

Così, secondo uno dei suoi aspetti, la presente invenzione concerne un procedimento per la preparazione del citalopram e dei suoi sali far maceuticamente accettabili, che comprende il far reagire una 2—[1—[3— (dimetilamino)propil]-1- (4-fluorofenil)-1,3-diidro-5-isobenzofuranil]

nella quale R ed R' rappresentano, indipendentemente, un gruppo (C1-C4) alchile o, insieme, un gruppo 1,4-butilene o 1,5-pentilene, con ossicloruro di fosforo in presenza di piridina e si isola il composto di formula I così ottenuto sotto forma di base libera o di un suo sale, quindi, eventualmente, si trasforma la base libera in un suo sale farmaceuticamente accettabile oppure si neutralizza il sale e si ottiene la base libera che può essere trasformata in un suo sale farmaceuticamente accettabile.

La reazione del composto II con ossicloruro di fosforo viene condotta in ambiente anidro in presenza di una base organica, preferibilmente piridina, ancor più preferibilmente almeno in quantità stechiometrica rispetto al composto I di partenza. La stessa piridina può essere utilizzata come solvente.

L'addizione di ossicloruro di fosforo avviene di preferenza a bassa temperatura, ma la reazione vera e propria viene preferibilmente effettuata ad una temperatura da 25°C a 130°C, ancor più preferibilmente ad una temperatura di 80÷110<o>C; tali intervalli di temperatura non devono tuttavia essere considerati come elementi essenziali per l'attuazione dell'invenzione, ma come parametri preferenziali che consentono di ridurre la durata della reazione a 4÷8 ore .

Il citalopram così ottenuto può essere isolato secondo metodi convenzionali, che risulteranno evidenti a qualunque tecnico del settore, per esempio mediante neutralizzazione con una base, estrazione del prodotto da un opportuno solvente e separazione del citalopram base libera per evaporazione del solvente.

Il citalopram può essere trasformato direttamente in un suo sale farmaceuticamente accettabile mediante trattamento di una soluzione della base libera con una soluzione dell'acido prescelto e cristallizzazione del sale ottenuto.

Preferibilmente, una soluzione del citalopram come base libera in un solvente organico miscibile con acqua, preferibilmente acetone, viene trattata con una soluzione acquosa di acido bromidrico ed il citalopram bromidrato così ottenuto può essere utilizzato come ingrediente attivo di composizioni farmaceutiche.

La 2- [1-[3-{dimetilamino)propil]-1-(4-fluorofenil)-1,3-diidro-5-iso benzofuranil]ossazolina 4,4-disostituita di formula II utilizzata come materiale di partenza è un prodotto nuovo che può essere direttamente preparato dalla 5-carbossiftalide.

Così, secondo un altro dei suoi aspetti, la presente invenzione concerne un procedimento per la preparazione del citalopram e dei suoi sali farmaceuticamente accettabili, caratterizzato dal fatto che:

(a) si tratta un derivato funzionale della 5-carbossiztalide di formula III

0

con un’etanolamina 1,1-disostituita di formula IV

nella quale R ed R’ rappresentano, indipendentemente, un gruppo (C1-C4) alchile o, insieme, un gruppo 1,4-butilene o 1,5-pentilene;

(b) si ciclizza per disidratazione 1'amide così ottenuta di formula

in cui R ed R' hanno il significato sopra definito;

(c) si sottopone la 2-(2-oxo-l,3-diidroisobenzofuran-5-il)ossazolina 4,4-disostituita così ottenuta di formula VI

in cui R ed R' hanno il significato sopra definito, a due successive reazioni di Grignard, la prima con un alogenuro di 4-fluorofenilmagne sio e la seconda con un alogenuro di [3-(dimetilamino)propil]magne sio;

(d) si ciclizza mediante disidratazione la 2-[3-idrossimetil-4-[4fluorofenil-a-idrossi-a- [3-(dimetilamino)propil]benzil]]ossazolina 4 4 disostituita così ottenuta di formula VII

in cui R ed R' hanno il significato sopra definito;

(e) si fa reagire la 2-[1-[3-(dimetilamino)propil]-1-(4-fluorofe nil )-1,3-diidro-5-isobenzofurani1]ossazolina 4,4-disostituita così ottenuta di formula II

nella quale R ed R' hanno il significato sopra definito, con ossicloru ro di fosforo in presenza di una base organica, preferibilmente piridina, e si isola il composto di formula I così ottenuto sotto forma di base libera o di un suo sale. Poi, eventualmente, si trasforma la base libera in un suo sale farmaceuticamente accettabile oppure si neutralizza il sale e si ottiene la base libera che può essere trasformata in un altro suo sale farmaceuticamente accettabile.

Nel passaggio (a) si usa, come derivato funzionale della 5-carbossi ftalide, un suo alogenuro, la sua anidride, una sua anidride mista, preferibilmente con il monoestere etilico dell'acido carbonico, un estere attivo, per esempio il 4-nitrofenilestere o anche l'acido libero, opportunamente attivato per esempio con dicicloesilcarbodi imide. Il cloruro è il derivato funzionale preferito, che può essere ottenuto per reazione dell'acido libero con cloruro di tionile e fatto reagire direttamente con l’etanolamina sostituita di formula IV.

Le etanolamine 1,1-disostituite possono essere quelle di formule IV, in cui R ed R' sono identici e rappresentano ciascuno un gruppo alchile contenente da 1 a 4 atomi di carbonio, preferibilmente metile od etile, oppure sono differenti e, preferibilmente, uno rappresenta metile e l'altro etile oppure, insieme, rappresentano un gruppo 1,4-butilene o 1,5-pentilene. Il reattivo preferito è il 2-amino-2-metil-1-propanolo (formula IV, R = R'= metile).

La reazione del derivato funzionale della 5-carbossiftalide III con 1'etanolamina 1,1-disostituita IV avviene ad una temperatura di 10÷ 40°C, preferibilmente a 15÷25°C, in un solvente organico aprotico come un etere, per esempio il metil t-butiletere, il tetraidrofurano o il diossano, un idrocarburo, per esempio il toluene, od un. solvente clorurato come diclorometano, 1,2-dicloroetano o 1,1,1-tricloroetano. Nel passaggio (b), l'amide della 5-carbossiftalide col 1'etanolamina 1,1-disostituita di formula V, viene ciclizzata per disidratazione, preferibilmente mediante trattamento con cloruro di tionile, operando ad una temperatura di 20÷40°C, preferibilmente a 25÷35°C, ottenendo così la 2- (2-oxo-l,3-diidroisobenzofuran-5-il)ossazolina 4,4-disosti tuita di formula VI, che può essere isolata mediante diluizione con un solvente etereo, di preferenza tetraidrofurano, e precipitazione con acqua .

Nel passaggio (c), il prodotto così ottenuto viene sottoposto a due reazioni di Grignard successive. In particolare il prodotto di formula VI viene fatto reagire con un alogenuro, preferibilmente il bromuro di 4-fluorofenilmagnesio, utilizzando preferibilmente il tetraidrofurano come solvente. Quando il prodotto di partenza di formula VI ha reagito, la miscela di reazione, contenente il derivato magnesiaco di formula Via

in cui R ed R' hanno il significato sopra definito e Hai rappresenta un alogeno, preferibilmente bromo, viene trattata con un alogenuro di [3- (dimetilamino)propil]magnesio di formula VIb

in cui Hai' è un alogeno, preferibilmente cloro, disciolto nello stesso solvente utilizzato per la reazione di Grignard precedente, preferibilmente tetraidrofurano. Si ottiene così un derivato magnesiaco rispondente alla formula VIc

in cui R, R’, Hai e Hai' hanno il significato sopra definito, che viene decomposto in situ in ambiente leggermente acido, preferibilmen te per acido acetico. Si ottiene così la 2-[3-idrossimetil-4-[4-fluo rofenil-a-idrossi-a-[3-(dimetilamino)propil]benzil]]ossazolina 4,4-di sostituita di formula VII, che può essere isolata secondo le tecniche convenzionali.

Nel passaggio (d), la ciclizzazione del composto VII così ottenuto viene effettuata formando un epossido mediante eliminazione di una molecola di acqua. Tale eliminazione può avvenire attraverso la formazione di un monoestere attivo del diolo, vantaggiosamente un solfonato come il p-toluensolfonato o, preferibilmente, il metansolfo nato, che si comporta da gruppo uscente, che viene rimosso in ambiente alcalino, per esempio con un idrossido alcalino, per dare la 2-[l-[3-(dimetilamino)propil]-1-(4-fluorofenil)-1,3-diidro-5-isobenzofuranil] ossazolina 4,4-disostituita di formula II.

Il passaggio (e), vale a dire la reazione del prodotto II con ossicloruro di fosforo in presenza di piridina, viene condotto come sopra descritto ed il citalopram viene così ottenuto con buone rese globali, senza che esso contenga i sottoprodotti indesiderati del tipo di quelli che si ottengono operando secondo il metodo descritto in EP-171.943. Come sopra indicato, il citalopram così ottenuto può essere isolato sotto forma di base libera o di uno dei suoi sali e trasformato nel prodotto finale prescelto, preferibilmente il citalopram bromidrato.

Il procedimento della presente invenzione permette di preparare il citalopram ed i suoi sali a partire da nuove ossazoline disostituite, che costituiscono validi e diretti precursori del gruppo ciano, perfettamente stabili nelle condizioni di reazione di Grignard.

Inoltre, il procedimento della presente invenzione permette di preparare i due enantiomeri del citalopram e dei loro sali a partire dai corrispondenti enantiomeri del composto di formula II, oppure, quando si applica la sintesi totale a partire dalla 5-carbossiftalide, mediante risoluzione del composto di formula VII. In tal caso, è preferibile usare ossazoline 4,4-disostituite di formula II o VII.

Infine, la sintesi totale del citalopram e dei suoi sali a partire direttamente dalla 5-carbossiftalide, riassunta nello Schema 1, utilizza tutta una serie di nuovi intermedi che costituiscono un ulteriore oggetto della presente invenzione.

Così, ulteriori oggetti della presente invenzione sono rappresentati dai composti di formula V, VI, VII, II e dal loro uso quali intermedi nella sintesi del citalopram.

Un ulteriore oggetto della presente invenzione è infine costituito dal procedimento per la preparazione di un composto di formula

R"—CN

in cui R" rappresenta un generico sostituente alchilico od arilico, per reazione di un composto di formula

in cui R ed R' rappresentano, indipendentemente, un gruppo (C1-C4) alchile o, insieme, un gruppo 1,4-butilene o 1,5-pentilene ed R" ha il significato sopra indicato, con ossicloruro di fosforo in presenza di una base organica, preferibilmente piridina.

I seguenti esempi illustrano l'invenzione senza, tuttavia, limitarla.

ESEMPIO 1

Trasformazione di un gruppo 2-ossazolinile 4,4-disostituito in un gruppo ciano

Ad una soluzione di 15,6 g di 4,4-dimetil-2-[1-[3-(dimetilamino)pro pil]-1- (4-fluorofenil)-1,3-diidro-5-isobenzofuranil]ossazolina in 110 mi di piridina, raffreddata a circa 0°C, si addizionano lentamente 20 mi di fosforo ossicloruro, mantenendo la temperatura a 5÷+10°C. Si riscalda fino a 90÷100°C interni e si mantiene in queste condizioni per 5 ore. Si tratta la miscela con 200 g di ghiaccio e si porta a pH 9 mediante aggiunta di 130 mi di ammoniaca acquosa al 25%. Si estrae rispettivamente con 200 100 100 mi di toluene e si lavano gli estratti riuniti con 3 x 10 mi di acqua deionizzata. Alla fase organica si addizionano 200 mi di acqua deionizzata e si porta, sotto agitazione, a pH 4,3 mediante aggiunta dì 250 mi dì acido acetico. Si separano le fasi; si lava la fase acquosa con 100 50 ml di toluene, quindi si decolora con carbone. Dopo filtrazione, si addizionano alla fase acquosa 200 mi di toluene e si porta a pH 9 con l'aggiunta di 260 mi di ammoniaca acquosa al 25%. Si separano le fasi, si raccoglie quella organica e si estrae quella acquosa con 100 mi di toluene. Si concentrano sotto vuoto le fasi tolueniche riunite fino a residuo oleoso. All'olio residuo si aggiungono 130 mi di acetone, quindi alla soluzione ottenuta si addiziona HBr 48% fino a pH 2,3. Si evapora il solvente sotto vuoto, si riprende il residuo con 50 mi di acetone e si innesca la cristallizzazione. Dopo circa 15 ore a 5°C si filtra e si lava con acetone freddo. Si ottengono 11,4 g (72%) di citalopram bromidrato con purezza (HPLC) = 97,5%. Dalle acque madri si recuperano altri 2,4 g di prodotto.

ESEMPIO 2

Sintesi totale del citalopram bromidrato

(a) 2-(1,3-diidroisobenzofuran-5-ilcarbonilamino)-2-metil-l-propano lo

Ad una miscela di 300 mi di tionile cloruro e 10 mi di N,N-dimetil formamide si aggiungono 55 g (0,309 m) di 5-carbossìftalide. Sotto agitazione si riscalda a 60°C per 30 minuti, quindi si porta a riflusso e si mantiene per 6 ore. Si distilla sotto vuoto il tionile cloruro ottenendo un residuo solido. Si riprende il cloruro acido con 450 mi tetraidrofurano. Ad una soluzione di 120 g (1,346 m) di 2-amino-2-metil-l-propanolo in 230 mi di tetraidrofurano, raffreddata a 5°C, si addiziona, a porzioni, la soluzione del clcruro acido mantenendo la temperatura a 5÷+10°C. Si lascia sotto agitazione per 2 ore a circa 20°C, quindi si evapora sotto vuoto a 50°C fino a residuo, che si riprende con 400 mi di acqua deionizzata. Dopo circa 30 minuti di forte agitazione, si filtra e si lava con acqua deionizzata. Si essicca il prodotto ottenuto sotto vuoto a 50°C per 15 ore. Resa: 66 g (86%) di prodotto bianco con p.f.» 156÷158°C e purezza (HPLC) = 97,3%. (b) 4,4-dimeti1-2-(2-oxo-l,3-diidroisobenzofuran-5-ilJossazolina A 100 mi di tionile cloruro, raffreddati a -10°C, si aggiungono, sotto agitazione, a porzioni, 65 g (0,26 m) di 2-(1,3-diidroisobenzo furan-5-ilcarbonilamino )-2-metil-l-propanolo. Si lascia salire la temperatura fino a circa 20°C e si tiene per 30 minuti, quindi si riscalda a 28÷+30°C e si lascia in queste condizioni per 3 ore. Si raffredda la miscela sotto agitazione a 5°C e si addizionano lentamente 560 mi di tetraidrofurano. Si tiene la sospensione ottenuta sotto agitazione per 1 ora a 5°C. Si filtra, si lava con 100 mi di tetraidrofurano, quindi si sospende il solido umido in 500 mi di acqua deionizzata e si corregge il pH mediante aggiunta di ammoniaca acquosa 28% fino a pH 9÷10. Si filtra, si lava con acqua deionizzata e si essicca sotto vuoto a 50°C per 12 ore. Resa: 57,6 g (95%) di prodotto bianco con p.f.= 109÷111°C e purezza (HPLC) = 95,5%.

(c) 4 , 4-dimetil-2-[3-idrossimetil-4-[4-fluorofeniì-a-idrossi-ct-[3-(dimetilamino)propil ]benzi1]Jossazolina

Ad una soluzione di 41 g (0,177 m) di 4,4-dimetil-2-(2-oxo-l,3-di idroisobenzofuran-5-il)ossazolina ottenuta alla fine del passaggio (b), in 300 mi di tetraidrofurano, raffreddata a -10°C, in atmosfera di azoto si aggiungono lentamente, a -5+-10°C, 540 g di soluzione al 20% di p-fluorofenilmagnesio bromuro in tetraidrofurano. Si lascia salire la temperatura a 5°C e si mantiene sotto agitazione per 1 ora a 5÷+10°C. Dopo controllo per HPLC per verificare che il prodotto di partenza sia inferiore all'1% (area), si tiene sotto agitazione a circa 20°C per 15 ore, sempre in atmosfera d'azoto. Si raffredda la miscela a -5°C e, sotto azoto, sì addizionano lentamente, a -2+-5°C, 140 g di soluzione al 30% di [3-(dimetilamino)propiljmagnesio cloruro in tetraidrofurano. Si lascia salire la temperatura a 5°C e si mantiene sotto agitazione per 1 ora a 5÷+10°C. Dopo controllo per HPLC, da cui risulta che il residuo dell'intermedio di reazione è inferiore al 5% (area), si aggiungono lentamente, sotto agitazione, a 10÷+15°C, circa 1000 g di soluzione acquosa al 15% di ammonio cloruro. Si tiene con agitazione per 30 minuti, quindi si separano le fasi; si estrae la fase inferiore con 350 250 mi di toluene e si accantona la fase toluenica. Alla fase superiore si addizionano 350 mi di acqua deionizzata e si porta a pH 5÷6 mediante aggiunta di acido acetico. Si evapora poi il solvente sotto vuoto a 50°C ed alla fase acquosa residua si unisce l'estratto toluenico. Sotto agitazione si porta il pH della miscela a 9+10 con ammoniaca 28%. Si separano le fasi e si lava la fase acquosa con 100 mi di toluene. Si riuniscono le fasi organiche e si aggiunge una miscela di 220 mi di acido acetico e 350 mi di acqua deionizzata (pH finale » 4). Si separano le fasi; si raccoglie quella acquosa e si tratta con carbone decolorante, si filtra, quindi si addizionano 450 mi di toluene e si porta a pH 9 con aggiunta di ammoniaca 28%. Si riuniscono le fasi tolueniche e si lavano con 3 x 150 mi di acqua deionizzata. Si concentra sotto vuoto la fase organica e circa 50°C. Resa: 53 g (73%) di prodotto bianco con p.f. = 136÷138°C e purezza (HPLC) = 95,8%.

(d) 4,4-dimetil-2-[1—[3—(dimetilamino)propi l]-1-(4-fluorofenil)-1,3-diidro-5-isobenzofuranil]ossazolina

Ad una soluzione di 7,05 g (0,017 m) di 4,4-dimetil-2-[3-idrossi metil-4- [4-fluorofenil-a-idrossi-a-[3-(dimetilamino)propil]benzilJ]os sazolina ottenuta alla fine del passaggio (c), in 110 mi di metilene cloruro, si addizionano 10 mi di trietilamina. Si raffredda la miscela a 5°C e si aggiunge lentamente una soluzione di 2 mi di metansoìfonil cloruro in 20 mi di metilene cloruro, mantenendo la temperatura a 5÷ 7°C. Si porta la temperatura a 25°C e si tiene in queste condizioni per 2 ore. Si raffredda a circa 5°C, si addizionano 50 mi di NaOH 0,IN e si separano le fasi; si raccoglie quella organica e si lava con 3 x 50 mi di acqua deionizzata. Si concentra sotto vuoto la fase organica a 40°C e si riprende il residuo con 100 mi di toluene. Si riconcentra sotto vuoto a circa 50°C. Resa: 6,5 g (94%) di olio giallo con purezza (HPLC) = 97% (area).

(e) Citalopram bromidrato

Operando come descritto nell'Esempio 1, a partire da 6,5 g della 4,4-dimeti1-2- [1-(3-(dimetilamino)propil]-1-(4-fluorofenil)1,3-diidro-5-isobenzofuranil]ossazolina ottenuta alla fine del passaggio (d), si ottiene il citalopram bromidrato con una resa del 90,1%.

Claims

RIVENDICAZIONI 1. Procedimento per la preparazione del citalopram e dei suoi sali farmaceuticamente accettabili, che comprende la reazione di un composto di formula II

dove R ed R' rappresentano, indipendentemente, un gruppo (C1-C4)alchile o, insieme, un gruppo 1,4-butilene o 1,5-pentìlene, con ossicloruro di fosforo in presenza di una base organica ed il successivo isolamento del citalopram così ottenuto sotto forma di base libera o di un suo sale.
2. Procedimento secondo la rivendicazione 1, in cui, opzionalmente, si trasforma la base libera in un suo sale farmaceuticamente accettabile oppure si neutralizza il sale e si ottierìe la base libera che può essere trasformata in un altro suo sale farmaceuticamente accettabile.
3. Procedimento secondo la rivendicazione 1, in cui detta base organica è piridina.
4. Procedimento secondo la rivendicazione 3, in cui la piridina viene utilizzata almeno in quantità stechiometrica.
5. Procedimento secondo la rivendicazione 3, in cui la piridina viene utilizzata come solvente.
6. Procedimento secondo una delle rivendicazioni 1-5, in cui come materiale di partenza si usa uno dei due enantiomeri del composto di formula II.
7. Procedimento per la preparazione del citalopram, caratterizzato dal fatto che: (a) si tratta un derivato funzionale della 5-carbossiftalide con un’etanolamina 1,1-disostituita di formula IV

nella quale R ed R’ rappresentano, indipendentemente, un gruppo (C1-C4) alchile o, insieme, un gruppo 1,4-butilene o 1,5-pentilene; (b) si ciclizza per disidratazione l’amide così ottenuta di formula

in cui R ed R' hanno il significato sopra definito; (c) si sottopone il composto così ottenuto di formula VI

in cui R ed R<1 >hanno il significato sopra definito, a due successive reazioni di Grignard, la prima con un alogenuro di 4-fluorofenilmagne sio e la seconda con un alogenuro di [3-(dimetilamino)propil]magnesio; (d) si ciclizza mediante disidratazione il composto così ottenuto di formula VII

in cui R ed R' hanno il significato sopra definitor-ie) si fa reagire il composto così ottenuto di formula II

nella quale R ed R' hanno il significato sopra definito, con ossicloruro di fosforo in presenza di una base organica, preferibilmente piridina, e si isola il composto di formula I così ottenuto sotto forma di base libera o di un suo sale.
8. Procedimento secondo la rivendicazione 7, caratterizzato dal fatto che, nel passaggio (a), come derivato funzionale della 5-carbossiftalide si usa il cloruro.
9. Procedimento secondo una delle rivendicazioni 7 e 8, caratterizzato dal fatto che, nel passaggio (a), come etanolamina 1,1-disostituita, si usa il 2-amino-2-metil-l-propanolo.
10. Procedimento secondo una delle rivendicazioni 2-9, caratterizzato dal fatto che, nel passaggio (b), la disidratazione viene effettuata con cloruro di tionile.
11. Procedimento secondo una delle rivendicazioni 7-10, caratterizzato dal fatto che, nel passaggio (d), la disidratazione viene effettuata attraverso l’introduzione di un gruppo uscente su uno dei due ossidrili del composto di formula VII.
12. Procedimento secondo la rivendicazione 11, caratterizzato dal fatto che detto gruppo uscente è il metansolfonilossi.
13. Procedimento secondo la rivendicazione 7, in cui detto alogenuro di 4-fluorofenilmagnesio è il bromuro.
14. Procedimento secondo la rivendicazione 7, in cui detto alogenuro di [3-(dimetilamino)propil]magnesio è il cloruro.
15. Un composto di formula V

in cui R ed R' rappresentano, indipendentemente, un gruppo (c1c4) alchile o, insieme, un gruppo 1,4-butilene o 1,5-pentilene.
16. Un composto di formula VI

in cui R ed R' rappresentano, indipendentemente, un gruppo (C1-C4) alchile o, insieme, un gruppo 1,4-butilene o 1,5-pentilene.
17. Un composto di formula VII

in cui R ed R' rappresentano, indipendentemente, un gruppo (C1-C4) alchile o, insieme, un gruppo 1,4-butilene o 1,5-pentilene.
18. Un composto di formula II

dove R ed R' rappresentano, indipendentemente, un gruppo (C1-C4 ) alchile o, insieme, un gruppo 1,4-butilene 01,5-pentilene.
19. Uso di uno qualsiasi dei composti secondo le rivendicazioni IS-IS quale intermedio nella sintesi del citalopram.
20. Procedimento per la preparazione di un composto di formula R"—CN in cui R" rappresenta un generico sostituente alchilico od arilico, per reazione di un composto di formula

in cui R ed R' rappresentano, indipendentemente, un gruppo (C1-C4) alchile o, insieme, un gruppo 1,4-butilene o 1,5-pentilene ed R" ha il significato sopra indicato, con ossicloruro di fosforo in presenza di una base organica, preferibilmente piridina.