ITMI991152A1 - Procedimento per la preparazione del citalopram - Google Patents
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Description
La presente invenzione concerne un procedimento per la preparazione di un derivato dell'isobenzofurano. Più particolarmente, l'invenzione concerne un procedimento per la preparazione dell'1-[3-(dimetilamino) propil]-1- (4-fluorofenil)-1,3-diidro-5-isobenzofurancarbonitrile e dei suoi sali farmaceuticamente accettabili.
L' 1-[3-(dimetilamino)propil]-1-(4-fluorofenil)-1,3-diidro-5-isobenzo furancarbonitrìle, rappresentato dalla formula I,
è un principio farmacologicamente attivo, noto con la sua Denominazio ne Comune Internazionale citalopram e utilizzato, sotto forma di bromidrato, per la preparazione di composizioni farmaceutiche destinate al trattamento della depressione.
Il citalopram è stato descritto per la prima volta nella domanda di brevetto belga BE-850.401, ma il metodo di sintesi noto più agevole è riportato nel brevetto europeo EP-171.943. Tale metodo di sintesi prevede due reazioni di Grignard a partire dalla 5-cianoftalide, la prima con con un alogenuro di 4-fluorofenilmagnesio e la seconda, sul derivato ottenuto, con un alogenuro di [3-(dimetilamino)propil] magnesio, seguite da una ciclizzazione per disidratazione che fornisce il citalopram. La 5-cianoftalide di partenza, a sua volta, viene preparata a partire dall'acido carbossilico corrispondente, vale a dire dall'acido 1-oxo-l,3-diidro-5-isobenzofurancarbossilico, qui di seguito più brevemente designato 5-carbossi fialide.
Utilizzando questo metodo di sintesi si effettuano reazioni di Grignard su composti che presentano un gruppo ciano, il quale non è inerte nelle condizioni di una reazione di questo tipo, ma reagisce con i reattivi di Grignard con conseguente formazione di impurezze <">difficilmente separabili.
E' stato ora trovato che una 2-[1-[3-(dimetilamino)propri]-1-(4-fluoro fenil)-1,3-diidroisobenzofuran-5-il]tiazolina 4 ,4-disostituita può essere direttamente trasformata nell'[1-[3-(dimetilamino)propil]-1-(4-fluorofenil)-1,3-diidro-5-isobenzofurancarbonitrile (I) e nei suoi sali mediante decomposizione termica.
Così, secondo uno dei suoi aspetti, la presente invenzione concerne un procedimento per la preparazione dell'[1-[3-(dimetilamino)propil]-1-(4-fluorofenil)-1,3-diidro-5-isobenzofurancarbonitrile e dei suoi sali farmaceuticamente accettabili caratterizzato dal fatto che si sottopone una 2-[1-[3-(dimetilamino)propil]-1-(4-fluorofenil)-1,3-di idroisobenzofuran-5-il]tiazolina 4,4-disostituita di formula II
( II ) nella quale R ed R' rappresentano, indipendentemente, un gruppo alchile o, insieme, un gruppo 1,4-butilene o 1,5-pentilene, ad una decomposizione termica e si isola il composto di formula I così ottenuto sotto forma di base libera o di un suo sale, quindi, eventualmente, si trasforma la base libera in un suo sale farmaceuticamente accettabile oppure si neutralizza il sale e si ottiene la base libera che può essere trasformata in un suo sale farmaceuticamente accettabile.
La decomposizione termica del composto II è condotta preferibilmente in ambiente anidro in un solvente organico, preferibilmente polare aprotico, come N,N-dimetilformamide, N,N-dimetilacetamide, dimetil solfossido od acetonitrile.
La temperatura alla quale avviene la decomposizione termica che trasforma il gruppo 2-tiazolile 4,4-disostituito in un gruppo ciano può variare da 60°C a 140°C, preferibilmente da 80°C a 100°C. Di norma, è preferibile effettuare detta decomposizione termica mediante riscaldamento a riflusso in un opportuno solvente, preferibilmente acetonitrile .
Il citalopram così ottenuto viene isolato secondo metodi convenzionali, per esempio mediante neutralizzazione con una base, estrazione del prodotto con un opportuno solvente e separazione del citalopram base libera per evaporazione del solvente stesso.
Il citalopram può essere trasformato direttamente in un suo sale farmaceuticamente accettabile mediante trattamento di una soluzione della base libera con una soluzione dell'acido prescelto e cristallizzazione del sale ottenuto. Quando il .citalopram viene isolato sotto forma di un suo sale, la base libera può essere preparata per neutralizzazione di detto sale e trasformata in un altro suo sale farmaceuticamente accettabile. Preferibilmente, una soluzione del citalopram base libera in un solvente miscibile con acqua, preferibilmente acetone, viene trattata con una soluzione acquosa di acido bromidrico ed il citalopram bromidrato così ottenuto può essere utilizzato come ingrediente attivo di composizioni farmaceutiche.
La 2-[1-[3-(dimetilamino)propilJ-1-(4-fluorofenil)-1,3-diidroisoben zofuran-5-il]tiazolina 4,4-disostituita di formula II utilizzata come materiale di partenza è un prodotto nuovo. Essa può essere preparata a partire dalla 5-carbossiftalide.
Così, secondo un altro dei suoi aspetti, la presente invenzione concerne un procedimento per la preparazione del citalopram e dei suoi sali farmaceuticamente accettabili, caratterizzato dal fatto che:
(a) si tratta un derivato funzionale della 5-carbossiftalide di formula III
!III)
con una 2-mercaptoetanamina 1,1-disostituita<' >di formula IV
(IV)
nella quale R ed R<1 >rappresentano, indipendentemente, un gruppo (C^-C^) alchile o, insieme, un gruppo 1,4-butilene o 1,5-pentilene;
(b) si ciclizza per disidratazione l'emide così ottenuta di formula V (V)
in cui R ed R' hanno il significato sopra definitor-ie) si sottopone la 2-{1-oxo-l,3-diidroisobenzofuran-5-il)tiazolina 4,4-disostituita così ottenuta di formula VI
(VI)
in cui R ed R' hanno il significato sopra definito, a due successive reazioni di Grignard, la prima con un alogenuro di 4-fluorofenilmagne sio e la seconda in si tu con un alogenuro di [3-(dimetilamino) propil]magnesio;
(d) si ciclizza mediante disidratazione la 2-[3-idrossimetil-4-[4-fluoro-a-idrossi-a- [3-(dimetilamino)propi1]benzil]fenil]tiazolina 4,4-disostituita così ottenuta di formula VII
in cui R ed R' hanno il significato sopra definito;
(e) si sottopone la 2-[1-[3-(dimetilamino)propil]-1-(4-fluorofenil)-1,3-diidroisobenzofuran-5-il]tiazolina 4,4-disostituita così ottenuta di formula II
(II)
nella quale R ed R' hanno il significato sopra definito, ad una decomposizione termica e si isola il citalopram di formula I così ottenuto sotto forma di base libera o di un suo sale. Poi, eventualmente, si trasforma la base libera in un suo sale farmaceuticamente accettabile oppure si neutralizza il sale e si trasforma la base libera cosi ottenuta in un altro suo sale farmaceuticamente accettabile.
Nel passaggio (a) si usa, come derivato funzionale della 5-carbossi fialide, un suo alogenuro, la sua anidride, una sua anidride mista, preferibilmente con il monoestere etilico dell'acido carbonico, un estere attivo, per esempio il 4-nitrofenilestere o anche l'acido libero, opportunamente attivato per esempio con dicicloesilcarbodi imide . Il cloruro è il derivato funzionale preferito, che può essere ottenuto per reazione dell'acido libero con cloruro di tionile e fatto reagire direttamente in situ con la 2-mercaptoetanamina 1,1-disostituita di formula IV.
Le 2-mercaptoetanamine 1,1-disostituite possono essere quelle di formule IV, in cui R ed R' sono identici e rappresentano ciascuno un gruppo alchìle contenente da 1 a 4 atomi di carbonio, preferibilmente metile od etile, oppure sono differenti e, preferibilmente, uno rappresenta metile e l'altro etile oppure, insieme, rappresentano un gruppo 1,4-butilene o 1,5-pentilene. Il reattivo preferito è il 2-amino-2-metil-l-propantiolo {formula IV, R = R'= metile).
La reazione del derivato funzionale della 5-carbossiftalide (III) con la 2-mercaptoetanamina 1,1-disostituita IV avviene ad una temperatura di 10÷40°C, preferibilmente a circa 20°C, in un solvente organico aprotico come un etere, per esempio il metil t-butiletere, il tetraidrofurano o il diossano, un idrocarburo, per esempio iì toluene, od un solvente clorurato come diclorometano, 1,2-dicloroetano o 1,1,1-tricloroetano .
Nel passaggio (b), l'amide di formula V viene ciclizzata per disidratazione, preferibilmente mediante trattamento con cloruro di tionile, operando ad una temperatura di 20+30°C, ottenendo cosi la 2-(1-oxo-1,3-diidroisobenzofuran-5-il)tiazolina 4,4-disostituita di formula VI, che viene isolata mediante diluizione con un solvente etereo, di preferenza tetraidrofurano, e precipitazione con acqua.
Nel passaggio (c), il prodotto così ottenuto viene sottoposto a due -reazioni di Grignard successive. In particolare il prodotto di formula VI viene fatto reagire nelle condizioni classiche con un alogenuro di 4-fluorofenilmagnesio, preferibilmente il cloruro o il bromuro, utilizzando preferibilmente tetraidrofurano come solvente. Quando il prodotto di partenza di formula VI ha reagito, la miscela di reazione, contenente il derivato magnesiaco di formula Via
(Via)
in cui R ed R' hanno il significato sopra definito e Hai rappresenta un alogeno, viene trattato con un alogenuro di [3-(dimetilamino) propil]magnesio di formula VIb
(CH3)2N— CH2— CH2— CH2MgHal’ (VIb) in cui Hai' è un alogeno, preferibilmente cloro o bromo, disciolto nello stesso solvente utilizzato per la reazione di Grignard precedente, preferibilmente tetraidrofurano, sempre nelle condizioni abituali di una reazione di Grignard. Si ottiene così un derivato magnesiaco rispondente alla formula Vie
(Vie)
in cui R, R', Hai e Hai’ hanno il significato sopra definito, che viene decomposto in si tu in ambiente leggermente acido, preferibilmen te per acido acetico. Si ottiene così la 2-[3-idrossimetìl-4-[4-fluo ro-ct-idrossi-a-[3-(dimetilamino)propil]benzi1]fenil]tiazolina 4,4-diso stituita di formula VII, che può essere isolata secondo le tecniche convenzionali.
Nel passaggio (d), la ciclizzazione del composto VII così ottenuto viene effettuata formando un epossido mediante eliminazione di una molecola di acqua. Tale eliminazione può avvenire attraverso la formazione di un monoestere attivo del diolo, vantaggiosamente un solfonato come il p-toluensolfonato o, preferibilmente, il metansolfo nato, che si comporta da gruppo uscente, che viene rimosso in ambiente alcalino, per esempio con un idrossido alcalino, per dare la 2-[l-[3-(dimetilamino)propil]-1- (4-fluorofenil)-1,3-diidroisobenzofuran-5-il] tiazolina 4,4-disostituita di formula II.
Il passaggio (e), vale a dire la decomposizione termica del prodotto II, viene condotto come sopra descritto ed il citalopram viene così ottenuto con buone rese globali, senza che esso contenga i sottoprodotti indesiderati del tipo di quelli che si ottengono operando secondo il metodo descritto in letteratura. Come sopra indicato, il citalopram così ottenuto può essere isolato sotto forma di base libera o di uno dei suoi sali e trasformato nel prodotto finale prescelto, preferibilmente.il citalopram bromidrato.
Il procedimento della presente invenzione permette così di preparare il citalopram ed i suoi sali a partire da nuove tiazoline disostituite, che costituiscono validi e diretti precursori del gruppo ciano, perfettamente stabili nelle condizioni di reazione di Grignard. Inoltre il procedimento della presente invenzione, che utilizza una serie di nuovi intermedi, in particolare il composto II e, quando si applica la sintesi totale a partire dalla 5-carbossiftalide, i composti V, VI e VII, permette di preparare i due enantiomeri del citalopram ed i loro sali a partire dai corrispondenti enantiomeri del composto di formula II o VII. In tal caso, è preferibile usare tiazoline 4,4-disostituite di formula II o VII in cui R ed R' sono identici oppure, insieme, formano un gruppo 1,4-butilene o 1,5-pentilene, al fine di evitare l'uso di miscele diastereoisomeriche.
Così, è vantaggioso trattare il composto di formula II o VII, in cui R ed R' sono identici oppure, insieme, formano un gruppo 1,4-butilene o 1,5-pentilene, come racemo, con un acido otticamente attivo, per esempio con acido (-)- o (+)-tartarico oppure (-)- o (+)-canfosolfoni co, al fine di separare la miscela diastereoisomerica dei due sali e di isolare il composto otticamente attivo di formula II o VII sotto forma di base libera o di un suo sale.
Così, secondo un altro dei suoi aspetti, la presente invenzione concerne i nuovi composti di formula II, V, VI e VII, in cui R ed R' hanno il significato sopra definito, ma preferibilmente sono identici, oppure, insieme, rappresentano un gruppo 1,4-butilene o 1,5-pentilene, ed i sali dei composti II e VII. I sali del composto II o VII possono essere farmaceuticamente accettabili, per esempio il cloridrato, il bromidrato, 1'idrogenosolfato, l'acetato, il metansolfonato, o anche non farmaceuticamente accettabili, per esempio il picrato. I sali preferiti del composto di formula II o VII sono quelli con acidi otticamente at tivi, ad esempio l'acido {-)- o (+)-tartarico o (-)- o (+)-canfosolfonico.
Claims (13)
- RIVENDICAZIONI 1. Procedimento per la preparazione del 1-[3-(dimetilamino)propil]-1-(4-fluorofenil)-1,3-diidro-5-isobenzofurancarbonitrile di formula I (I) e dei suoi sali farmaceuticamente accettabili caratterizzato dal fatto che si sottopone a decomposizione termica una 2-[1-[3-(dimetilamino) propil]-1- (4-fluorofenil)-1,3-diidroisobenzofuran-5-il]tiazolina 4,4-disostituita di formula IIdove R ed R’ rappresentano, indipendentemente, un gruppo (C1-C4)alchile o, insieme, un gruppo 1,4-butilene o 1,5-pentilene, e si isola il composto di formula I così ottenuto sotto forma di base libera o di un suo sale, poi, eventualmente, si trasforma la base libera in un suo sale farmaceuticamente accettabile oppure si neutralizza il sale e si trasforma la base libera così ottenuta in un altro suo sale farmaceuticamente accettabile.
- 2. Procedimento secondo la rivendicazione 1, in cui la decomposizio ne termica viene condotta in un solvente organico anidro.
- 3. Procedimento secondo la rivendicazione 2, in cui detto solvente è scelto tra N,N-dimetilformamide, N,N-dimetilacetamide, dimetilsolfos sido ed acetonitrile.
- 4. Procedimento secondo la rivendicazione 1 in cui detta decomposizione termica avviene ad una temperatura da 60°C a 140°C.
- 5. Procedimento secondo la rivendicazione 4, in cui detta temperatura è compresa tra 80°C a 100°C.
- 6. Procedimento secondo la rivendicazione 1, in cui detta decomposi zione termica avviene mediante riscaldamento a riflusso in acetonitrile.
- 7. Procedimento secondo una delle rivendicazioni 1-6, in cui come materiale di partenza si usa uno dei due enantiomeri del composto di formula II, in cui R ed R' sono identici e rappresentano un gruppo (C1— C4)alchile o, insieme, un gruppo 1,4-butilene o 1,5-pentilene.
- 8. Procedimento secondo una delle rivendicazioni 1-7, dove come materiale di partenza si usa un composto di formula II, in cui R ed R' sono entrambi metile.
- 9. Procedimento per la preparazione del citalopram e dei suoi sali farmaceuticamente accettabili, caratterizzato dal fatto che: (a) si tratta un derivato funzionale della 5-carbossiftalide di formula III (III) con una 2-mercaptoetanamina 1,1-disostituita di formula IV (IV) nella quale R ed R' rappresentano, indipendentemente, un gruppo (C^-C^) alchile o, insieme, un gruppo 1,4-butilene·o 1,5-pentilene; (b) si ciclizza per disidratazione 1'amide cosi ottenuta di formula V (V) in cui R ed R' hanno il significato sopra definito; (c) si sottopone la 2-(1-oxo-l,3-diidroisobenzofuran-5-il)tiazolina 4,4-disostituita così ottenuta di formula VI (VI ) in cui R ed R' hanno il significato sopra definito, a due successive reazioni di Grignard, la prima con un alogenuro di 4-fluorofenilmagne sio e la seconda in si tu con un alogenuro di [3-(dimetilamino) propi1]magnesio; (d) si ciclizza mediante disidratazione la 2-[3-idrossimetil-4-[4-fluoro-ot-idrossi-a-[3-(dimetilamino)propii]benzil]fenil]tiazolina 4,4-disostituita così ottenuta di formula VII (VII ) in cui R ed R' hanno il significato sopra definito; (e) si sottopone la 2-[1-[3-(dimetilamino)propri]-1-(4-fluorofenil)-1,3-diidroisobenzofuran-5-il}tiazolina 4,4-disostituita così ottenuta di formula II (II ) nella quale R ed R' hanno il significato sopra definito, ad una decomposizione termica e si isola il citalopram di formula I così ottenuto sotto forma di base libera o di un suo sale, Poi , eventualmente, si trasforma la base libera in un suo sale farmaceuticamente accettabile oppure si neutralizza il sale e si trasforma la base libera così ottenuta in un altro suo sale farmaceuticamente accettabile.
- 10. Un composto di formula II (I I ) dove R ed R' rappresentano, indipendentemente, un gruppo (C-L-C,)alchile o, insieme, un gruppo 1,4-butilene o 1,5-pentilene, od un suo sale.
- 11. Un composto di formula V (V) in cui R ed R' hanno il significato della rivendicazione 1.
- 12. Un comoosto di formula VI MI 99 A 001 1<5 >2 (VI) in cui R ed R' hanno il significato della rivendicazione 1.
- 13. Un composto di formula VII (VII ) ir. cui R ed R<1 >hanno il significato della rivendicazione 1, od un suo sale.
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