RU2326879C2 - Способ получения 5-[[2(r)-[1(r)-[3,5-бис(трифторметил)фенил]этокси]-3(s)-(4-фторфенил)-4-морфолинил]метил]-1,2-дигидро-3h-1,2,4-триазол-3-она - Google Patents
Способ получения 5-[[2(r)-[1(r)-[3,5-бис(трифторметил)фенил]этокси]-3(s)-(4-фторфенил)-4-морфолинил]метил]-1,2-дигидро-3h-1,2,4-триазол-3-она Download PDFInfo
- Publication number
- RU2326879C2 RU2326879C2 RU2004133678/04A RU2004133678A RU2326879C2 RU 2326879 C2 RU2326879 C2 RU 2326879C2 RU 2004133678/04 A RU2004133678/04 A RU 2004133678/04A RU 2004133678 A RU2004133678 A RU 2004133678A RU 2326879 C2 RU2326879 C2 RU 2326879C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- formula
- compound
- compounds
- fluorophenyl
- trifluoromethyl
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 25
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 title abstract 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 title abstract 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 title abstract 2
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 37
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 24
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 claims abstract description 9
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 8
- 230000003993 interaction Effects 0.000 claims abstract description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract 2
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Substances [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 10
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 claims description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 claims description 5
- 239000003880 polar aprotic solvent Substances 0.000 claims description 5
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 5
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- ATALOFNDEOCMKK-OITMNORJSA-N aprepitant Chemical compound O([C@@H]([C@@H]1C=2C=CC(F)=CC=2)O[C@H](C)C=2C=C(C=C(C=2)C(F)(F)F)C(F)(F)F)CCN1CC1=NNC(=O)N1 ATALOFNDEOCMKK-OITMNORJSA-N 0.000 claims description 4
- 238000005406 washing Methods 0.000 claims description 4
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 claims description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 2
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims description 2
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 claims 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZLTYUAYWBAWZNO-UHFFFAOYSA-N 2-[1-[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]ethoxy]-3-(4-fluorophenyl)-2h-1,4-oxazine Chemical compound C=1C(C(F)(F)F)=CC(C(F)(F)F)=CC=1C(C)OC1OC=CN=C1C1=CC=C(F)C=C1 ZLTYUAYWBAWZNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 101000831616 Homo sapiens Protachykinin-1 Proteins 0.000 description 2
- 102100024304 Protachykinin-1 Human genes 0.000 description 2
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- ADNPLDHMAVUMIW-CUZNLEPHSA-N substance P Chemical compound C([C@@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N)C1=CC=CC=C1 ADNPLDHMAVUMIW-CUZNLEPHSA-N 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- AFBDSAJOMZYQAI-UHFFFAOYSA-N CC(c1cc(C(F)(F)F)cc(C(F)(F)F)c1)OC1OCCNC1c(cc1)ccc1F Chemical compound CC(c1cc(C(F)(F)F)cc(C(F)(F)F)c1)OC1OCCNC1c(cc1)ccc1F AFBDSAJOMZYQAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000002002 Neurokinin-1 Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010040718 Neurokinin-1 Receptors Proteins 0.000 description 1
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 1
- 150000001411 amidrazones Chemical class 0.000 description 1
- 229960001372 aprepitant Drugs 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- -1 hydrochloride compound Chemical class 0.000 description 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 description 1
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 239000003890 substance P antagonist Substances 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/12—Antidiarrhoeals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
- C07D265/28—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines
- C07D265/30—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines not condensed with other rings
- C07D265/32—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines not condensed with other rings with oxygen atoms directly attached to ring carbon atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
Abstract
Изобретение относится к новому способу получения соединения 5-[[2(R)-[1(R)-[3,5-бис(трифторметил)фенил]этокси]-3(S)-(4-фторфенил)-4-морфолинил]метил]-1,2-дигидро-3Н-1,2,4-триазол-3-она формулы 1, включающему взаимодействие гидрохлорида соединения формулы 2, в присутствии неорганического основания, толуола и полярного апротонного растворителя с соединением формулы 3, с получением соединения формулы 4, циклизацию соединения формулы 4 при температуре 140-150°С с получением соединения формулы 1. Техническим результатом является более практичный и экономичный способ получения соединения, которое используется как антагонист рецептора вещества Р (нейрокинина-1), с относительно высоким выходом. 11 з.п. ф-лы.
Description
Предпосылки изобретения
Настоящее изобретение относится к способам получения 5-[[2(R)-[1(R)-[3,5-бис(трифторметил)фенил]этокси]-3(S)-(4-фторфенил)-4-морфолинил]метил]-1,2-дигидро-3Н-1,2,4-триазол-3-она, апрепитанта,
который является полезным терапевтическим агентом, особенно как антагонист рецептора вещества Р (нейрокинина-1). Это соединение раскрыто как обладающее применимостью в области терапии в патенте США № 5719147.
Патенты США №№ 5637699, 6096742, 6229010 и 6297376 относятся к способам получения и раскрытию полиморфных форм этого соединения. В отличие от ранее известных способов, настоящее изобретение относится к более практическому и экономичному способу получения соединения с относительно высоким выходом и чистотой. Как таковая, существует потребность в способе получения соединения, который был бы рентабельным и предусматривал использование легкодоступных реагентов.
Краткое изложение сущности изобретения
Настоящее изобретение относится к способу получения соединения формулы 1:
включающему циклизацию соединения формулы 4:
при температуре 140-150°С с образованием соединения формулы 1.
В частности, такие соединения представляют собой антагонисты рецептора вещества Р (нейрокинина-1), которые пригодны, например, при лечении психиатрических заболеваний, воспалительных заболеваний и рвоты.
Подробное описание изобретения
Настоящее изобретение относится к способу получения соединения формулы 1:
Способ включает
циклизацию соединения формулы 4:
при температуре 140-150°С с образованием соединения формулы 1.
В частности, настоящее изобретение относится к способу получения соединения формулы 1:
Способ включает:
(а) взаимодействие гидрохлорида соединения формулы 2:
в присутствии неорганического основания и толуола с соединением формулы 3:
с образованием соединения формулы 4:
(b) промывание водной фазой, и
(c) циклизацию при температуре 140-150°С с образованием соединения формулы 1.
В частности, раскрывается способ получения соединения формулы 1а:
включающий взаимодействие гидрохлорида соединения формулы 2а:
в присутствии неорганического основания и толуола с соединением формулы 3:
с образованием соединения формулы 4а:
(b) промывание водной фазой, и
(с) циклизацию при температуре 140-150°С с образованием соединения формулы 1а.
Описанная в данном описании стадия промывания обычно предусматривает использование водной фазы, например воды, и может необязательно содержать соль. Представительные примеры солей, которые являются полезными, включают KCl, KHCO3, K2CO3, Na2CO3, NaHCO3, NaCl и аналогичные соли. KCl является предпочтительной солью.
В другом аспекте настоящего изобретения способ дополнительно включает стадию сушки перед циклизацией.
Использованный в настоящем описании термин «неорганическое основание» относится к соединениям, таким как карбонат натрия, карбонат цезия, гидроксид натрия, гидроксид калия, карбонат калия и т.п. В частности, предпочтительным неорганическим основанием является карбонат калия.
В частности, настоящее изобретение относится к способу, описанному выше, в котором соединение 2 или 2а взаимодействует с соединением 3 в присутствии неорганического основания, толуола и полярного апротонного растворителя. Использованный в настоящем описании термин «полярный апротонный растворитель» относится к растворителю, который ни отдает, ни принимает протоны и выбран, например, из группы, состоящей из: диметилформамид (ДМФ), диметилсульфоксид (ДМСО), N-метилпирролидон (NМП), ацетонитрил (МеСН), N,N-диметилацетамид (ДМАЦ) и гексаметилфосфорамид (ГМФА).
Способ, описанный в настоящем описании, неожиданно оказался эффективным, характеризуется минимальным образованием смеси изомеров и повышенной в результате этого производительностью и чистотой. Заявленный способ также предусматривает минимальное использование токсичных растворителей.
2-[1-[3,5-бис(трифторметил)фенил]этокси-3-(4-фторфенил)-1,4-оксазин], исходный материал 2, и (2R,2-альфа-R,3a)-2-[1-[3,5-бис(трифторметил)фенил]этокси-3-(4-фторфенил)-1,4-оксазин], исходный материал 2а, могут быть получены в соответствии с РСТ WO 01/94324 A1 (опубликованной 13 декабря 2001 г.) и US 2002/0052494 A1 (опубликованным 2 мая 2002) или при использовании их модификаций. Исходный материал может быть использован непосредственно или после очистки. Методы очистки включают кристаллизацию, перегонку, хроматографию с нормальной или обращенной фазой. Следующий пример приведен в иллюстративных целях и не предназначен для ограничения объема притязаний раскрытого изобретения.
Пример 1
[2R-[2α(R*),3α]]-5-[[2-[1-[3,5-бис(трифторметил)фенил]этокси]-3-(4-фторфенил)-4-морфолинил]метил]-1,2-дигидро-3Н-1,2,4-триазол-3-он
Смесь исходного материала в виде гидрохлорида (2R,2-альфа-R,3a)-2-[1-[3,5-бис(трифторметил)фенил]этокси-3-(4-фторфенил)-1,4-оксазина (2а) (1,00 кг; 2,11 моль) и карбоната калия (1,02 кг; 7,39 моль) в ДМСО (2,2 л) и толуоле (1,0 л) охлаждают до 15°С. Добавляют суспензию амидразона 3 (367 г; 2,22 моль) в толуоле (1,5 л). Смесь перемешивают, а затем распределяют между толуолом (4,0 л) и водой (5,0 л). Фазы разделяют при 40°С. Органический слой (содержащий 4а) промывают водой (5,0 л) при 40°С, а затем частично концентрируют при атмосферном давлении, в результате чего получают промежуточное соединение 4а, которое используют на следующей стадии без выделения. Образующийся раствор, содержащий промежуточное соединение 4а, нагревают до 140°С в течение 3 часов, а затем позволяют ему остыть до комнатной температуры. Твердые вещества фильтруют и сушат в вакууме при 40°С. Продукт (1,00 кг) растворяют в метаноле (10,0 л) и добавляют 50 г Darco. Смесь нагревают при 60°С в течение 1 ч, а затем фильтруют при указанной температуре. Фильтрату позволяют медленно остыть до комнатной температуры. Воду (5,0 л) добавляют медленно в течение 1 ч. Суспензию охлаждают до 5°С и твердые вещества отфильтровывают и сушат в вакууме при 40°С, в результате чего получают 0,96 кг (85% общий выход) продукта [2R-[2α(R*),3α]]-5-[[2-[1-[3,5-бис(трифторметил)фенил]этокси]-3-(4-фторфенил)-4-морфолинил]метил]-1,2-дигидро-3Н-1,2,4-триазол-3-она, (т.е. 5-[[2(R)-[1(R)-[3,5-бис(трифторметил)фенил]этокси]-3(S)-(4-фторфенил)-4-морфолинил]метил]-1,2-дигидро-3Н-1,2,4-триазол-3-он).
Промежуточное соединение 4а: [α]D 25=+84° (c=1,02, метанол); 1Н ЯМР(400 МГц, CDCl3) δ 7,64 (с, 2Н), 7,34 (шир.т, J~7, 2Н), 7,16 (с, 1Н), 7,03 (т, J=8,4, 2Н), 5,8 (оч.шир.с, 2Н), 4,88 (кв, J=6,6, 1Н), 4,33 (д, J=2,8, 1Н), 4,24 (тд, J=11,6, 2,0, 1Н), 3,77 (с, 2Н), 3,66 (ддд, J=11,6, 3,2, 1,6, 1Н), 3,46 (д, J=2,8, 1Н), 3,31 (д, J=14,5, 1Н), 2,96 (шир.д, J=11,6, 1Н), 2,59 (д, J=14,5, 1Н), 2,50 (тд, J=12,1, 3,2, 1Н), 1,47 (д, J=6,6, 3Н). Элементный анализ: рассчитано для С24Н25F7N4O4: C 50,89; H 4,45; F 23,48; N 9,89. Найдено: С 50,48; H 4,40; F 23,43; N 9,84. Конечный продукт 1а: Т пл.: 255°С; [α]D 25=+69° (c=1,00; метанол); 1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 7,70 (с, 1Н), 7,51 (м, 2Н), 7,32 (с, 2Н), 7,04 (т, J=8,7, 2Н), 4,94 (кв, J=6,3, 1Н), 4,35 (д, J=2,8, 1Н), 4,28 (тд, J=11,5. 2,8, 1Н), 3,66 (ддд, J=11,5, 3,3, 1,6, 1Н), 3,54 (д, J=14,3, 1Н), 3,48 (д, J=2,8, 1Н), 2,88 (шир.д, J=11,9, 1Н), 2,86 (д, J=14,3, 1Н), 2,49 (тд, J=11,9, 3,6, 1Н), 1,44 (д, J=6,3, 3Н); 13С ЯМР (100 МГц, CD3OD) δ 164,1 (д, J=245,9), 158,7, 147,6, 147,0, 134,1 (д, J=3,1), 132,7 (д, J=33,4), 132,4 (д, J=8,0), 127,8 (м), 124,6 (кв, J=272,0), 122,3 (м), 116,1 (д, J=21,6), 97,1, 73,7, 70,5, 60,4, 53,6, 52,2, 24,7. Элементный анализ, рассчитано для С23Н21F7N4O3: C 51,69; H 3,96; F 24,88: N 10,48. Найдено: C 51,50; H 3,82: F 24,73; N 10,44. МСВР: 534,1480 (измерено); 534,1502 (рассчитано для С23Н21F7N4O3).
Все патенты и патентные публикации, цитированные в описании, включены в качестве ссылок во всем объеме. Хотя изобретение описано и проиллюстрировано со ссылкой на некоторые конкретные варианты его осуществления, специалистам будет ясно, что различные изменения могут быть осуществлены без отклонения от существа и объема притязаний изобретения.
Claims (12)
1. Способ получения 5-[[2(R)-[1(R)-[3,5-бис(трифторметил)фенил]этокси]-3(S)-(4-фторфенил)-4-морфолинил]метил]-1,2-дигидро-3Н-1,2,4-триазол-3-она формулы 1
включающий:
взаимодействие гидрохлорида соединения формулы 2
в присутствии неорганического основания, толуола и полярного апротонного растворителя с соединением формулы 3
с получением соединения формулы 4
циклизация соединения формулы 4 при температуре 140-150°С с получением соединения формулы 1.
2. Способ по п.1, в котором полярный апротонный растворитель выбран из группы, состоящей из диметилформамида, диметилсульфоксида, N-метилпирролидона, ацетонитрила, N,N-диметилацетамида и гексаметилфосфорамида.
3. Способ по п.2, в котором полярным апротонным растворителем является диметилформамид или диметилсульфоксид.
4. Способ по п.1, дополнительно включающий промывание соединения формулы 4 водной фазой перед циклизацией.
5. Способ по п.4, в котором водная фаза включает водный раствор соли.
6. Способ по п.5, в котором водный раствор соли содержит, по меньшей мере, одно соединение, выбранное из группы, состоящей из KCl, КНСО3, К2СО3, Na2СО3, NaHCO3 и NaCl.
7. Способ по п.6, в котором водный раствор соли содержит KCl.
8. Способ по п.1, дополнительно включающий сушку перед циклизацией.
9. Способ по п.1, в котором неорганическое основание выбрано из группы, состоящей из карбоната натрия, карбоната цезия, гидроксида натрия, гидроксида калия и карбоната калия.
10. Способ по п.9, в котором неорганическим основанием является карбонат калия.
11. Способ по п.1, в котором соединение формулы 1 представляет собой соединение формулы 1а
12. Способ по п.1, в котором соединение 2 представляет собой соединение формулы 2а
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US37373402P | 2002-04-18 | 2002-04-18 | |
| US60/373,734 | 2002-04-18 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2004133678A RU2004133678A (ru) | 2005-05-27 |
| RU2326879C2 true RU2326879C2 (ru) | 2008-06-20 |
Family
ID=29251070
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2004133678/04A RU2326879C2 (ru) | 2002-04-18 | 2003-04-17 | Способ получения 5-[[2(r)-[1(r)-[3,5-бис(трифторметил)фенил]этокси]-3(s)-(4-фторфенил)-4-морфолинил]метил]-1,2-дигидро-3h-1,2,4-триазол-3-она |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US7847095B2 (ru) |
| EP (1) | EP1499611B1 (ru) |
| JP (1) | JP4271586B2 (ru) |
| KR (1) | KR100982901B1 (ru) |
| CN (1) | CN1293077C (ru) |
| AR (1) | AR039625A1 (ru) |
| AU (1) | AU2003228578B2 (ru) |
| BR (1) | BR0309277A (ru) |
| CA (1) | CA2482466C (ru) |
| EG (1) | EG24127A (ru) |
| HR (1) | HRP20040974A2 (ru) |
| IL (1) | IL164586A (ru) |
| MX (1) | MXPA04010182A (ru) |
| NO (1) | NO330362B1 (ru) |
| NZ (1) | NZ535883A (ru) |
| PL (1) | PL217076B1 (ru) |
| RU (1) | RU2326879C2 (ru) |
| TW (1) | TWI341313B (ru) |
| UA (1) | UA84399C2 (ru) |
| WO (1) | WO2003089429A1 (ru) |
| ZA (1) | ZA200408193B (ru) |
Families Citing this family (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SE0400850D0 (sv) * | 2004-03-30 | 2004-03-31 | Astrazeneca Ab | Novel Compounds |
| EP2266980A1 (en) | 2005-10-05 | 2010-12-29 | Ranbaxy Laboratories Limited | Polymorphic form of aprepitant intermediate |
| EP1942734A4 (en) * | 2005-10-06 | 2010-04-07 | Reddys Lab Ltd Dr | PREPARATION OF THE APREPITANT |
| EP1984359A1 (en) * | 2006-02-03 | 2008-10-29 | Glenmark Pharmaceuticals Limited | Amorphous and crystalline forms of aprepitant and processes for the preparation thereof |
| WO2008026216A2 (en) * | 2006-08-28 | 2008-03-06 | Hetero Drugs Limited | Process for purification of aprepitant |
| US8940890B2 (en) | 2010-05-24 | 2015-01-27 | Chengdu Di'ao Pharmaceutical Group Co., Ltd. | Preparation method of 5-[[2(R)-[1(R)-[3,5-bis(trifluoromethyl) phenyl]ethoxy]-3(S)-4-fluorophenyl-4-morpholinyl]methyl]-1,2-dihydro-3H-1,2,4-triazole-3-one |
| HUP1000325A2 (en) * | 2010-06-18 | 2012-01-30 | Druggability Technologies Ip Holdco Jersey Ltd | Nanostructured aprepitant compositions and process for their preparation |
| WO2012146692A1 (en) | 2011-04-29 | 2012-11-01 | Sandoz Ag | Novel intermediates for the preparation of highly pure aprepitant or fosaprepitant |
| CN103030668B (zh) * | 2011-10-09 | 2016-06-15 | 江苏豪森药业集团有限公司 | 一种制备福沙匹坦二甲葡胺的方法 |
| PL2817305T3 (pl) * | 2012-02-23 | 2017-06-30 | Piramal Enterprises Limited | Udoskonalony sposób wytwarzania aprepitantu |
| CZ304770B6 (cs) * | 2012-03-13 | 2014-10-08 | Zentiva, K.S. | Způsob výroby 3-(((2R,3S)-2-((R)-1-(3,5-bis(trifluormethyl)fenyl)ethoxy)-3-(4-fluorfenyl)morfolino)methyl)-1H-1,2,4-triazol-5(4H)-onu (Aprepitantu) v polymorfní formě II |
| ITMI20130273A1 (it) * | 2013-02-26 | 2014-08-27 | Olon Spa | Procedimento per la preparazione di aprepitant |
| CN103288813A (zh) * | 2013-06-04 | 2013-09-11 | 四川百利药业有限责任公司 | 一种阿瑞匹坦的制备方法 |
| CN107954998B (zh) * | 2016-10-14 | 2022-08-12 | 江苏豪森药业集团有限公司 | 福沙匹坦中间体的制备方法 |
| CN106967057A (zh) * | 2017-06-01 | 2017-07-21 | 四川制药制剂有限公司 | 一种阿瑞匹坦高效制备工艺 |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5719147A (en) | 1992-06-29 | 1998-02-17 | Merck & Co., Inc. | Morpholine and thiomorpholine tachykinin receptor antagonists |
| US5637699A (en) | 1992-06-29 | 1997-06-10 | Merck & Co., Inc. | Process for preparing morpholine tachykinin receptor antagonists |
| IL111960A (en) * | 1993-12-17 | 1999-12-22 | Merck & Co Inc | Morpholines and thiomorpholines their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| TW385308B (en) | 1994-03-04 | 2000-03-21 | Merck & Co Inc | Prodrugs of morpholine tachykinin receptor antagonists |
| GB9513972D0 (en) * | 1995-07-08 | 1995-09-06 | Merck Sharp & Dohme | Pharmaceutical compositions |
| ZA985765B (en) | 1997-07-02 | 1999-08-04 | Merck & Co Inc | Polymorphic form of a tachykinin receptor antagonist. |
| GB9813025D0 (en) | 1998-06-16 | 1998-08-12 | Merck Sharp & Dohme | Chemical synthesis |
-
2003
- 2003-04-09 AR ARP030101248A patent/AR039625A1/es not_active Application Discontinuation
- 2003-04-10 TW TW092108229A patent/TWI341313B/zh not_active IP Right Cessation
- 2003-04-17 JP JP2003586150A patent/JP4271586B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2003-04-17 RU RU2004133678/04A patent/RU2326879C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2003-04-17 CA CA2482466A patent/CA2482466C/en not_active Expired - Fee Related
- 2003-04-17 MX MXPA04010182A patent/MXPA04010182A/es active IP Right Grant
- 2003-04-17 BR BR0309277-1A patent/BR0309277A/pt not_active IP Right Cessation
- 2003-04-17 WO PCT/US2003/011956 patent/WO2003089429A1/en active Application Filing
- 2003-04-17 CN CNB038084465A patent/CN1293077C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2003-04-17 EP EP03726338.1A patent/EP1499611B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-04-17 US US10/511,691 patent/US7847095B2/en active Active
- 2003-04-17 UA UA20041109407A patent/UA84399C2/ru unknown
- 2003-04-17 NZ NZ535883A patent/NZ535883A/en not_active IP Right Cessation
- 2003-04-17 KR KR1020047016622A patent/KR100982901B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2003-04-17 PL PL373348A patent/PL217076B1/pl unknown
- 2003-04-17 AU AU2003228578A patent/AU2003228578B2/en not_active Ceased
- 2003-04-19 EG EG2003040353A patent/EG24127A/xx active
-
2004
- 2004-10-11 ZA ZA200408193A patent/ZA200408193B/en unknown
- 2004-10-14 IL IL164586A patent/IL164586A/en not_active IP Right Cessation
- 2004-10-15 HR HR20040974A patent/HRP20040974A2/hr not_active Application Discontinuation
- 2004-11-17 NO NO20045001A patent/NO330362B1/no not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| NO20045001L (no) | 2004-11-17 |
| NO330362B1 (no) | 2011-04-04 |
| US20050215786A1 (en) | 2005-09-29 |
| IL164586A (en) | 2010-11-30 |
| EP1499611B1 (en) | 2015-02-11 |
| IL164586A0 (en) | 2005-12-18 |
| HRP20040974A2 (en) | 2005-06-30 |
| AU2003228578A1 (en) | 2003-11-03 |
| RU2004133678A (ru) | 2005-05-27 |
| CA2482466A1 (en) | 2003-10-30 |
| TW200400189A (en) | 2004-01-01 |
| UA84399C2 (en) | 2008-10-27 |
| BR0309277A (pt) | 2005-02-22 |
| AU2003228578B2 (en) | 2009-07-30 |
| JP2005529881A (ja) | 2005-10-06 |
| KR20050007299A (ko) | 2005-01-17 |
| CN1646525A (zh) | 2005-07-27 |
| WO2003089429A1 (en) | 2003-10-30 |
| EP1499611A1 (en) | 2005-01-26 |
| AR039625A1 (es) | 2005-03-02 |
| JP4271586B2 (ja) | 2009-06-03 |
| PL373348A1 (en) | 2005-08-22 |
| ZA200408193B (en) | 2006-06-28 |
| KR100982901B1 (ko) | 2010-09-20 |
| TWI341313B (en) | 2011-05-01 |
| CA2482466C (en) | 2012-11-20 |
| CN1293077C (zh) | 2007-01-03 |
| US7847095B2 (en) | 2010-12-07 |
| PL217076B1 (pl) | 2014-06-30 |
| EP1499611A4 (en) | 2006-05-03 |
| NZ535883A (en) | 2007-12-21 |
| MXPA04010182A (es) | 2005-02-03 |
| EG24127A (en) | 2008-07-08 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2326879C2 (ru) | Способ получения 5-[[2(r)-[1(r)-[3,5-бис(трифторметил)фенил]этокси]-3(s)-(4-фторфенил)-4-морфолинил]метил]-1,2-дигидро-3h-1,2,4-триазол-3-она | |
| BR112019019605A2 (pt) | composto, processos para preparar compostos, e, método | |
| JPH08295678A (ja) | １−（フェニル）−１−ヒドロキシ−２−アミノ−３−フルオロプロパン誘導体製造用中間体 | |
| EP1087966B1 (en) | Chemical synthesis of morpholine derivatives | |
| CA2627724A1 (en) | Process for the preparation of betamimetic benzoxazinone derivatives | |
| WO2012041263A2 (en) | A method of manufacturing 2-({(5s)-2-oxo-3-[4-(3-oxo-4-morpholinyl)phenyl]- l,3-oxazolidin-5-yl}methyl)-lh-isoindol-l,3(2h)-dione with a high optical purity | |
| RU2123004C1 (ru) | Способ получения 3-{2-/4-(6-фторбензо [d] изоксазол-3-ил)пиперидин-1-ил /этил}-2-метил-6,7,8,9-тетрагидро-4h-пиридо /1,2-а/ пиримидин-4-она и промежуточные соединения для его получения | |
| TWI225055B (en) | Process for the preparation of 5-substituted isobenzofurans | |
| JPS6317883A (ja) | １，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸の不斉エステル誘導体及びその製法 | |
| JP2004503543A (ja) | １，２，４−トリアゾリン−５−オン誘導体の製造方法 | |
| JP3361334B2 (ja) | トランスー（５ｒ）−２，４，５−トリ置換２−オキサゾリンの製造方法 | |
| RU2295521C2 (ru) | Фотохромные оксазиновые соединения и способы их производства | |
| US6403793B2 (en) | Intramolecular glycosidation process for the synthesis of (2R, 2-alpha-R, 3a)-2-[1-(3,5- bis (trifluoromethyl) phenyl)ethoxy]-3-(4-fluorophenyl)-1,4-oxazine | |
| KR102134179B1 (ko) | 카보네이트를 이용한 시탈로프람 및 에스시탈로프람의 새로운 제조 방법 | |
| US5162534A (en) | Process for the preparation of thiazoline derivatives | |
| JP2724383B2 (ja) | （ｓ）−ベンゾオキサジン誘導体の製法 | |
| GB2281297A (en) | Quinazoline compounds | |
| JP2675924B2 (ja) | アミノケトン類の製造方法 | |
| KR100310786B1 (ko) | 광학활성 퀴놀론카르복실산 유도체의 제조방법 | |
| JPH083146A (ja) | 環状アミド系化合物の製造方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD4A | Correction of name of patent owner | ||
| PC43 | Official registration of the transfer of the exclusive right without contract for inventions |
Effective date: 20130530 |
|
| PD4A | Correction of name of patent owner | ||
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20150418 |