ES2311228T3 - Nuevos derivados tetraciclicos de tetrahidrofurano. - Google Patents
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Abstract
Un compuesto de Fórmula (1) (Ver fórmula) una sal de adición básica o ácida farmacéuticamente aceptable del mismo, una forma estereoquímicamente isomérica del mismo y una forma N-óxido del mismo, donde : n es un número entero igual a cero, 1, 2, 3, 4, 5, ó 6; p es un número entero igual a cero, 1, 2, 3 ó 4; q es un número entero igual a cero, 1, 2, 3 ó 4; r es un número entero igual a cero, 1, 2, 3, 4 ó 5; R 1 y R 2 cada uno independientemente es seleccionado del grupo de hidrógeno; C1 - 6alquil; C1 - 6alquilcarbonil; halometilcarbonil; aril; alquilsulfonil y C1 - 6alquil sustituido con hidroxi, C1 - 6alquiloxi, carboxil, C1 - 6alquilcarboniloxi, C1 - 6alquiloxicarbonil o aril; o R 1 y R 2 tomados juntos con el átomo de nitrógeno al cual están unidos pueden formar un anillo morfilinil o un radical de Fórmula (a) a (e): (Ver fórmulas) donde: R9, R 10 , R 11 y R 12 cada uno independientemente son seleccionados del grupo de hidrógeno; halo; halometil y C1 - 6alquil; m es un número entero igual a cero, 1, 2, ó 3; R 13 , R 14 , R 15 y R 16 cada uno independientemente son seleccionados del grupo de hidrógeno; C1 - 6alquil; aril y arilcarbonil; o R 15 y R 16 tomados juntos pueden formar un radical bivalente C4 - 5alcanodiil; R 17 es seleccionado del grupo de hidrógeno; C1 - 6alquil; C1 - 6alquilcarbonil; halometilcarbonil; C1 - 6alquiloxicarbonil; aril; di(aril)metil; C1 - 6alquil sustituido con hidroxi, C1 - 6alquiloxi, carboxil, C1 - 6alquilcarboniloxi, C1 - 6alquiloxicarbonil y aril; cada R 3 independientemente es seleccionado del grupo de hidrógeno; halo; ciano; hidroxi; halometil; halometoxi; carboxil; nitro; amino; mono o di(C1 - 6alquil)amino; C1 - 6alquilcarbonilamino; aminosulfonil; mono o di (C1 - 6alquil)aminosulfonil; C1 - 6alquil; C1 - 6alquiloxi; C1 - 6alquilcarbonil y C1 - 6alquiloxicarbonil; cada R 4 independientemente es seleccionado del grupo de hidrógeno; halo; ciano; hidroxi; halometil; halometoxi; carboxil; nitro; amino; mono o di(C1 - 6alquil)amino; C1 - 6alquilcarbonilamino; aminosulfonil; mono o di (C1 - 6alquil)aminosulfonil; C1 - 6alquil; C1 - 6alquiloxi; C1 - 6alquilcarbonil y C1 - 6alquiloxicarbonil; cada R 5 independientemente es seleccionado del grupo de C1 - 6alquil; ciano y halometil; R 6 y R 7 cada uno independientemente del otro, son seleccionados del grupo de hidrógeno, hidroxi, C1 - 6alquil, halometil y C1 - 6alquiloxi; con la condición de que R 6 y R 7 no sean simultáneamente hidrógeno; o R 6 y R 7 tomados juntos pueden formar un radical metileno (=CH2); o, juntos con el átomo de carbono al cual están unidos, uno carbonil; y aril es fenil; o fenil sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados del grupo de halo, hidroxi, C1 - 6alquil y halometil.
Description
Nuevos derivados tetracíclicos de
tetrahidrofurano.
Esta invención se refiere a nuevos derivados
tetracíclicos de hidrofurano sustituidos con afinidades de unión
hacia los receptores de serotonina, en particular, receptores
5-HT_{2A} y 5-HT_{2C}, y hacia
los receptores de dopamina, en particular receptores de dopamina D2
y con propiedades de inhibición de recaptación de la norepinefrina
(NE), composiciones farmacéuticas que comprende los compuestos de
acuerdo con la invención, el uso de los mismos como una medicina,
en particular para la prevención y/o tratamiento de una amplia gama
de trastornos psiquiátricos y trastornos neurológicos, en particular
algunos trastornos sicóticos, cardiovasculares y gastrocinéticos y
procesos para su producción.
WO 97/38991, publicado el 23 de octubre de 1997
(Janssen Pharmaceutica N.V.) divulga derivados tetracíclicos de
hidrofurano sustituidos que pueden ser usados como agentes
terapéuticos en el tratamiento o prevención de trastornos del SNC,
enfermedades cardiovasculares o trastornos gastrointestinales. En
particular, los compuestos muestran afinidad por los receptores de
serotonina 5-HT_{2}, sobre todo por los receptores
5-HT_{2A} y 5-HT_{2C}.
WO 99/19317, publicado el 22 de abril, 1999
(Janssen Pharmaceutica N.V.) divulga derivados tetracíclicos de
hidrofurano sustituidos con un determinado patrón de sustitución de
halógeno en el anillo de dibenzoazepina, dibenzooxepina,
dibenzotiepina o dibenzosuberano. Los compuestos son útiles en el
tratamiento o prevención de trastornos del SNC, enfermedades
cardiovasculares o trastornos gastrointestinales y muestran un
principio de acción más rápido que los compuestos divulgados en WO
97/38991.
Ambos WO 03/048146, publicado el 12 de junio de
2003 (Janssen Pharmaceutica N.V.) y WO 03/048147, publicado el 12
de junio de 2003 (Janssen Pharmaceutica N.V.) revelan procesos para
la preparación de cada una de los cuatro diastereómeros de
derivados
3,3a,8,12b-tetrahidro-2H-dibenzo[3,4:6,7]ciclohepta[1,2-b]furano
fusionados trans, respectivamente cis- en una forma
estereoquímicamente pura de un único precursor enantioméricamente
puro. Los compuestos de WO 03/048146 muestran afinidad por los
receptores 5-HT_{2}, sobre todo por los receptores
5-HT_{2A} y 5-HT_{2C}. Los
compuestos de WO 03/048147 muestran afinidad por los receptores de
serotonina 5-HT_{2A}, 5-HT_{2C}
y 5-HT_{7}, los receptores H_{1}-(pIC_{50} =
7.15-7.89), los receptores D2 y/o D_{3} para los
transportadores de recaptación de norapinefrina (pIC_{50} =
6.03-7.34). Los compuestos divulgados en estas dos
últimas publicaciones no contienen una cadena lateral de amina
cíclica.
WO 03/040122, publicado el 15 de Mayo de 2003
(Janssen Pharmaceutica N.V.) revela sales de mandelato de los
compuestos de acuerdo con WO 97/38991 y WO 99/19317. Se descubrió
sorprendentemente que dichas sales son más estables a mayor
temperatura y humedad relativa que los compuestos divulgados en WO
97/38991 y WO 99/19317.
Compuestos del tipo específicamente descrito en
las solicitudes de patentes anteriores en general, tienen un amplio
espectro de propiedades psicotrópicas con propiedades antipsicóticas
atípicas, ansiolíticas, antidepresivas y de sociabilización con un
complejo perfil farmacológico. Así, por ejemplo los compuestos
típicamente tienen una afinidad por los receptores
5-HT_{2A} y 5-HT_{2C}, el
antagonismo 5-HT_{2A} central siendo conocido por
mejorar los síntomas negativos de la esquizofrenia, mientras que el
antagonismo 5-HT_{2C} central se cree que
contribuye a las propiedades ansiolíticas y de desinhibición. Los
compuestos también generalmente tienen afinidad por el receptor
D_{2}, el antagonismo D_{2} central siendo efectivo contra la
manía, excitación, agresión, y los síntomas positivos de la
esquizofrenia. Por último los compuestos tienen efectos inhibitorios
contra la absorción de norepinefrina, es decir, una afinidad por el
transportador de norepinefrina (NET), que contribuye a la actividad
antidepresiva. Es notable que los compuestos específicamente
descritos en las solicitudes anteriores se caracterizan
estructuralmente por un grupo metileno o un heteroátomo de oxígeno
en la posición 8 que une los anillos de benceno.
Hemos descubierto ahora una limitada subclase de
derivados tetracíclicos de hidrofurano que se caracterizan por la
presencia de ciertos grupos de sustitución en el átomo de carbono 8
del puente, en contraste a los compuestos específicamente descritos
en las anteriores solicitudes que tienen un heteroátomo o un grupo
metileno puente en esta posición. La presencia de tales grupos de
sustitución en los compuestos proporciona un mejor equilibrio de
propiedades para el tratamiento de la depresión, es decir, un mayor
efecto inhibidor contra la captación de norepinefrina y un bajo
efecto antagonista contra el receptor D_{2} (menor proporción
D_{2}/NET). Cabe señalar que este último efecto antagonista,
aunque en general inferior a aquellos de los compuestos en las
solicitudes anteriores, sigue siendo importante y contribuye al
perfil farmacológico útil de los compuestos de la presente
invención. Por otra parte de los compuestos tienen la invención se
ha constatado que tienen una mejor estabilidad metabólica, medida
por el ensayo de microsomas del hígado humano, que puede ser útil
por ejemplo en proporcionar compuestos con una vida media efectiva
más larga y, por ende, mayor duración de acción.
Fue el objeto de la presente invención
proporcionar compuestos que caen dentro del alcance de la solicitud
anterior WO 97/38991, pero no divulgados allí, que tienen
sorprendentes propiedades ventajosas sobre los compuestos
particularmente descritos en la mencionada solicitud.
Este objetivo fue alcanzado por los presentes
nuevos compuestos de acuerdo con la Fórmula (I):
una sal de adición básica o ácida
farmacéuticamente aceptable del mismo, una forma estereoquímicamente
isomérica del mismo y una forma N-óxido del mismo,
donde:
- n
- es un número entero igual a cero, 1, 2, 3, 4, 5, ó 6;
- p
- es un número entero igual a cero, 1, 2, 3 ó 4;
- q
- es un número entero igual a cero, 1, 2, 3 ó 4;
- r
- es un número entero igual a cero, 1, 2, 3, 4 ó 5;
R^{1} y R^{2} cada uno
independientemente es seleccionado del grupo de hidrógeno;
C_{1-6}alquil;
C_{1-6}alquilcarbonil; halometilcarbonil; aril;
alquilsulfonil y C_{1-6}alquil sustituido con
hidroxi, C_{1-6}alquiloxi, carboxil,
C_{1-6}alquilcar-
boniloxi, C_{1-6}alquiloxicarbonil o aril; o
boniloxi, C_{1-6}alquiloxicarbonil o aril; o
R^{1} y R^{2} tomados juntos
con el átomo de nitrógeno al cual están unidos pueden formar un
anillo morfilinil o un radical de Fórmula (a) hasta
(e):
donde:
R^{9}, R^{10}, R^{11} y
R^{12} cada uno independientemente son seleccionados del grupo de
hidrógeno; halo; halometil y
C_{1-6}alquil;
- m
- es un número entero igual a cero, 1, 2, ó 3;
R^{13}, R^{14}, R^{15} y
R^{16} cada uno independientemente son seleccionados del grupo de
hidrógeno; C_{1-6}alquil; aril y arilcarbonil; o
R^{15} y R^{16} tomados juntos pueden formar un radical
bivalente
C_{4-5}alcanodiil;
- R^{17}
- es seleccionado del grupo de hidrógeno; C_{1-6}alquil; C_{1-6}alquilcarbonil; halometilcarbonil; C_{1-6}alquiloxicar-bonil; aril; di(aril)metil; C_{1-6}alquil sustituido con hidroxi, C_{1-6}alquiloxi, carboxil, C_{1-6}alquilcarboniloxi, C_{1-6}alquiloxicarbonil y aril;
cada R^{3} independientemente es
seleccionado del grupo de hidrógeno; halo; ciano; hidroxi;
halometil; halometoxi; carboxil; nitro; amino; mono- o
di(C_{1-6}alquil)amino;
C_{1-6}alquilcarbonilamino aminosulfonil; mono- o
di(C_{1-6}alquil)aminosulfonil;
C_{1-6}alquil; C_{1-6}alquiloxi;
C_{1-6}alquilcarbonil y
C_{1-6}alquiloxicarbonil;
cada R^{4} independientemente es
seleccionado del grupo de hidrógeno; halo; ciano; hidroxi;
halometil; halometoxi; carboxil; nitro; amino; mono- o
di(C_{1-6}alquil)amino;
C_{1-6}alquilcarbonilamino; aminosulfonil; mono-
o di(C_{1-6}alquil)aminosulfonil;
C_{1-6}alquil; C_{1-6}alquiloxi;
C_{1-6}alquilcarbonil y
C_{1-6}alquiloxicarbonil;
cada R^{5} independientemente es
seleccionado del grupo de C_{1-6}alquil; ciano y
halometil;
R^{6} y R^{7} cada uno
independientemente del otro, son seleccionados del grupo de
hidrógeno, hidroxi, C_{1-6}alquil, halometil y
C_{1}-_{6}alquiloxi; con la condición de que
R^{6} y R^{7} no sean simultáneamente hidrógeno; o R^{6}
y R^{7} tomados juntos pueden formar un radical metileno
(=CH_{2}); o, juntos con el átomo de carbono al cual están unidos,
uno carbonil;
y
aril es fenil; o fenil sustituido
con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados del grupo de halo, hidroxi,
C_{1-6}alquil y
halometil.
\vskip1.000000\baselineskip
Más en particular, la invención se relaciona con
un compuesto de acuerdo con la Fórmula general (I), una sal de
adición básica o ácida farmacéuticamente aceptable del mismo, una
forma estereoquímicamente isomérica del mismo y una forma
N-óxido del mismo, donde n es 1.
Más en particular, la invención se relaciona con
un compuesto de acuerdo con la Fórmula general (I), una sal de
adición básica o ácida farmacéuticamente aceptable del mismo, una
forma estereoquímicamente isomérica del mismo y una forma
N-óxido del mismo, donde:
- n
- es un número entero igual a 1;
- p
- es un número entero igual a cero o 1;
- q
- es un número entero igual a cero o 1;
- r
- es un número entero igual a cero;
R^{1} y R^{2} cada uno
independientemente es seleccionado del grupo de hidrógeno;
C_{1-6}alquil; aril; alquilsulfonil y
C_{1-6}alquil sustituido con carboxil o
aril;
- R^{3}
- es seleccionado del grupo de hidrógeno; halo; amino; mono- o di(C_{1-6}alquil)amino y C_{1-6}alquiloxi;
- R^{4}
- es hidrógeno o halo;
R^{6} y R^{7} cada uno
independientemente del otro, son seleccionados del grupo de
hidrógeno; hidroxi; C_{1-6}alquil y
C_{1-6}alquiloxi; con la condición de que
R^{6} y R^{7} no sean simultáneamente hidrógeno; o R^{6}
y R^{7} tomados juntos forman metileno (=CH_{2}); o, juntos con
el átomo de carbono al cual están unidos, uno
carbonil.
\vskip1.000000\baselineskip
Más en particular, la invención se relaciona con
un compuesto de acuerdo con la Fórmula general (I), una sal de
adición básica o ácida farmacéuticamente aceptable del mismo, una
forma estereoquímicamente isomérica del mismo y una forma
N-óxido del mismo, donde R^{1} y R^{2} son cada uno
independientemente seleccionados del grupo de hidrógeno; metil;
etil; metoxi; fenil y bencil.
Más en particular, la invención se relaciona con
un compuesto de acuerdo con la Fórmula general (I), una sal de
adición básica o ácida farmacéuticamente aceptable del mismo, una
forma estereoquímicamente isomérica del mismo, y una forma
N-óxido del mismo, donde ambos R^{1} y R^{2} son metil; o
R es hidrógeno y R^{2} es metil.
Más en particular, la invención se relaciona con
un compuesto de acuerdo con la Fórmula general (I), una sal de
adición básica o ácida farmacéuticamente aceptable del mismo, una
forma estereoquímicamente isomérica del mismo y una forma
N-óxido del mismo, donde p es cero o 1 y R^{3} es
seleccionado del grupo de hidrógeno; fluoro; cloro; bromo; metoxi;
amino; metilamino y dimetilamino.
Más en particular, la invención se relaciona con
un compuesto de acuerdo con la Fórmula general (I), una sal de
adición básica o ácida farmacéuticamente aceptable del mismo, una
forma estereoquímicamente isomérica del mismo y una forma
N-óxido del mismo, donde q es cero ó 1 y R^{4} es
seleccionado del grupo de hidrógeno y fluoro.
Compuestos preferidos son aquellos compuestos
particulares de acuerdo con la invención donde R^{6} y R^{7}
son seleccionados del grupo de hidrógeno, metil, etil, isopropil,
hidroxi, metoxi e isopropoxi; o R^{6} y R^{7} tomados juntos
pueden formar metileno; o, juntos con el átomo de carbono al cual
están unidos, un carbonil.
Compuestos preferidos son también aquellos
compuestos particulares de acuerdo con la invención donde los átomos
de hidrógeno en los átomos de carbono 3a y 12b tienen una
configuración trans o aquellos compuestos que tienen la
configuración estereoquímica (2\alpha, 3a\alpha,
12b\beta).
Compuestos preferidos son también aquellos
compuestos de acuerdo con la invención donde los compuestos son
seleccionados del grupo de compuestos:
\medcirc
(5,11-difluoro-8-metileno-3,3a,8,12b-tetrahidro-2H-1-oxa-dibenzo[e,h]azulen-2-ilmetil)-dimetil-amina;
\medcirc
11-fluoro-2-metilaminometil-3,3a,8,12b-tetrahidro-2H-1-oxa-dibenzo[e,h]-azulen-8-ol;
\medcirc
11-fluoro-8-metil-2-metilaminometil-3,3a,8,12b-tetrahidro-2H-1-oxa-dibenzo-[e,h]azulen-8-ol;
\medcirc
2-dimetilaminometil-8-metil-3,3a,8,12b-tetrahidro-2H-1-oxa-dibenzo[e,h]-azulen-8-ol;
\medcirc
(11-fluoro-8-metoxi-8-metil-3,3a,8,12b-tetrahidro-2H-1-oxa-dibenzo[e,h]azulen-2-ilmetil)-dimetil-amina;
\medcirc
(11-fluoro-8-metil-3,3a,8,12b-tetrahidro-2H-1-oxa-dibenzo
[e,h]azulen-2-ilmetil)-dimetil-amina;
\medcirc
(8-metil-3,3a,8,12b-tetrahidro-2H-1-oxa-dibenzo[e,h]
azulen-2-ilmetil)-dimetil-amina;
y
\medcirc
(8-metil-3,3a,8,12b-tetrahidro-2H-1-oxa-dibenzo[e,h]
azulen-2-ilmetil)-metilamina.
Los compuestos más preferidos son también
aquellos compuestos de acuerdo con la invención donde los compuestos
son seleccionados del grupo de compuestos definidos por los números
de compuestos 27, 29, 34, 45, 66 y 74 como es descrito en la
solicitud, en particular en las Tablas 1 y 2.
En el marco de esta solicitud alquil define
radicales de hidrocarburos saturados de cadena lineal y ramificada
que tienen de 1 a 6 átomos de carbono tal como, por ejemplo, metil,
etil, propil, butil, 1-metilpropil,
1,1-dimetiletil, pentil, hexil;
C_{4}-_{5}alcanodiil define radicales de
hidrocarburos saturados de cadena lineal y ramificada bivalentes
que tienen de 4 a 5 átomos de carbono tal como, por ejemplo,
1,4-butanodiil, 1,5-pentanodiil;
halo es genérico para fluoro, cloro, bromo y iodo.
En el marco de esta solicitud, el término
halometil significa que incluye mono-, di-, y trihalometil. Ejemplos
de halometil son fluorometil, difluorometil y particularmente
trifluorometil.
Las sales farmacéuticamente aceptables son
definidas para comprender las formas de sales de adición ácidas no
tóxicas terapéuticamente activas que los compuestos de acuerdo con
la Fórmula (I) son capaces de formar. Dichas sales pueden ser
obtenidas por tratamiento de la forma básica de los compuestos de
acuerdo con la Fórmula (I) con los ácidos apropiados, por ejemplo
ácidos inorgánicos, por ejemplo ácido hidrohálico, en particular,
ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico
y ácido fosfórico; ácidos orgánicos, por ejemplo ácido acético,
ácido hidroxiacético, ácido propanoico, ácido láctico, ácido
piruvico, ácido oxálico, ácido malónico, ácido succínico ácido
maleico, ácido fumárico, ácido málico, ácido tartárico, ácido
cítrico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido
bencenosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, ácido
ciclámico, ácido salicílico, ácido
p-aminosalicílico, ácido pamoico o ácido
mandelico.
Los compuestos de acuerdo con la Fórmula (I),
que contienen protones ácidos también pueden ser convertidos en sus
formas de sales de adición de amina o metal no tóxicas
terapéuticamente activas mediante el tratamiento adecuado con bases
orgánicas e inorgánicas. Formas de sales básicas adecuadas
comprenden, por ejemplo, las sales de amonio, las sales de metales
alcalinos y alcalinos térreos, en particular, sales de litio, sodio,
potasio, magnesio y calcio, sales con bases orgánicas, por ejemplo
la benzatina,
N-metil-D-glucamina, sales de
hibramina, y sales con aminoácidos, por ejemplo arginina y
lisina.
Por el contrario, dichas formas de sales pueden
ser convertidas en formas libres por tratamiento con una base o
ácido apropiado.
El término sal de adición usado en el marco de
esta solicitud también comprende los solvatos que los compuestos de
acuerdo con la Fórmula (I), así como las sales de los mismos, son
capaces de formar. Tales solvatos son, por ejemplo, hidratos y
alcoholatos.
Las formas N-óxido de los compuestos de
acuerdo con la Fórmula (I), significa que comprenden aquellos
compuestos de Fórmula (I), donde uno o varios átomos de nitrógeno se
oxidan al denominado N-óxido, particularmente aquellos
N-óxidos donde uno o más nitrógenos terciarios (por ejemplo
en particular aquellos nitrógenos terciarios que portan los
sustituyentes R^{1} y R^{2}) son N-oxidados. Tales
N-óxidos pueden ser fácilmente obtenidos por una persona experta
sin capacidades inventivas y son alternativas obvias para los
compuestos de acuerdo con la Fórmula (I), ya que estos compuestos
son metabolitos, que son formados por oxidación en el cuerpo humano
tras la absorción. Como es generalmente conocido, la oxidación es
normalmente el primer paso involucrado en el metabolismo del
fármaco (Libro de Texto de Química Farmacéutica y Medicinal
Orgánica, 1977, páginas 70-75). Como es también
generalmente conocido, la forma de metabolito de un compuesto
también puede ser administrada a un ser humano en lugar de los
compuestos por sí, con mucho de los mismos efectos.
Los compuestos de Fórmula (I) pueden ser
convertidos a la correspondiente forma N-óxido siguiendo los
procedimientos conocidos del arte para la conversión de un nitrógeno
trivalente en su N-óxido. Dicha reacción de
N-oxidación en general puede llevarse a cabo reaccionado el
material de partida de Fórmula (I), con un peróxido orgánico o
inorgánico apropiado. Peróxidos inorgánicos apropiados comprenden,
por ejemplo, peróxido de hidrógeno, peróxidos de metales alcalinos
o alcalinos térreos, por ejemplo peróxido de sodio, peróxido de
potasio; peróxidos orgánicos apropiados pueden comprender peroxi
ácidos tal como, por ejemplo, ácido bencenocarboperoxoico o ácido
bencenocarboperoxoico halo sustituido, por ejemplo ácido
3-clorobencenocarboperoxoico, ácidos
peroxoalcanoicos, por ejemplo ácido peroxoacético,
alquilhidroperóxidos, por ejemplo, tert-butil hidroperóxido.
Solventes adecuados son, por ejemplo, agua, alcanoles inferiores,
por ejemplo etanol y similares, hidrocarburos, por ejemplo tolueno,
cetonas, por ejemplo 2-butanona, hidrocarburos
halogenados, por ejemplo diclorometano, y mezclas de tales
solventes.
El término "formas estereoquímicamente
isoméricas" como es usado de aquí en adelante define todas las
formas isoméricas posibles que los compuestos de Fórmula (I) pueden
poseer. Salvo que se mencione o se indique lo contrario, la
designación química de compuestos denota la mezcla de todas las
posibles formas estereoquímicamente isoméricas, dichas mezclas
conteniendo todos los diastereómeros y enantiómeros de la estructura
molecular básica. Más en particular, centros esterogénicos Pueden
tener la configuración R- o S-; sustituyentes en radicales
(parcialmente) saturados cíclicos bivalentes pueden tener la
configuración cis- o trans-. Los compuestos que abarcan dobles
enlaces pueden tener una estereoquímica E o Z- en dicho doble
enlace. Formas estereoquímicamente isoméricas de los compuestos de
Fórmula (I) son, evidentemente, destinados a ser abarcados dentro
del alcance de esta invención.
Siguiendo las convenciones de nomenclatura CAS,
cuando dos centros esterogénicos de configuración absoluta conocida
están presentes en una molécula, un descriptor R ó S es asignado
(sobre la base de la regla de la secuencia de
Cahn-Ingold-Prelog) al centro quiral
más bajo numerado, el centro de referencia. R* y S* cada uno indica
centros esterogénicos ópticamente puros con configuración absoluta
indeterminada. Si "\alpha" y "\beta" son usados: la
posición del sustituyente de más alta prioridad en el átomo de
carbono asimétrico en el sistema de anillo teniendo el menor número
de anillos, está arbitrariamente siempre en la posición
"\alpha" del plano medio determinado por el sistema de
anillo. La posición del sustituyente de más alta prioridad en el
otro átomo de carbono asimétrico en el sistema de anillo (átomo de
hidrógeno en los compuestos de acuerdo con la Fórmula (I)) relativo
a la posición del sustituyente de más alta prioridad en el átomo de
referencia se denomina "\alpha", si está en el mismo lado
del plano medio determinado por el sistema de anillo, o
"\beta", si está al otro lado del plano medio determinado por
el sistema de anillo.
La numeración del sistema de anillos
tetracíclicos presente en los compuestos de Fórmula (I), tal como
definidos por la nomenclatura del Chemical Abstracts se muestra en
la fórmula a continuación.
Los compuestos de Fórmula (I) tienen al menos
tres centros esterogénicos en su estructura química, es decir en el
átomo de carbono 2, 3a y 12b. Dicho centro asimétrico y cualquier
otro centro asimétrico que pueden estar presentes, son indicados por
los descriptores R y S.
Los compuestos de Fórmula (I) como las
preparaciones en los procesos descritos a continuación pueden ser
sintetizados en forma de mezclas racémicas de enantiómeros que
pueden ser separados uno de otro siguiendo los procedimientos de
resolución conocidos en el arte. Los compuestos racémicos de Fórmula
(I) pueden ser convertidos en las formas de sal diastereoméricas
correspondientes mediante la reacción con un ácido quiral adecuado.
Dichas formas de sal diastereoméricas son posteriormente separadas,
por ejemplo, por cristalización selectiva o fraccional y los
enantiómeros son liberados de ahí por álcali. Una manera
alternativa de separar las formas enantioméricas de los compuestos
de Fórmula (I) incluye la cromatografía líquida usando una fase
estacionaria quiral. Dichas formas estereoquímicamente isoméricas
puras pueden también ser derivadas de las correspondientes formas
estereoquímicamente isoméricas puras de los materiales de partida
apropiados, a condición de que la reacción ocurra
estereoespecíficamente. Preferiblemente si un estereoisómero
específico es deseado, dicho compuesto sería sintetizado mediante
métodos estereoespecíficos de preparación. Estos métodos emplearán
ventajosamente materiales de partida enantioméricamente puros.
Los compuestos de la presente invención muestran
afinidad por los receptores 5-HT_{2},
particularmente por los receptores 5-HT_{2A} y
5-HT_{2C} (nomenclatura según lo descrito por D.
Hoyer en "Serotonin (5-HT) in neurologic and
psychiatric disorders" editado por M.D. Ferrari y publicado en
1994 por la Comisión Boerhaave de la Universidad de Leiden). Las
propiedades antagonistas de la serotonina de los presentes
compuestos pueden ser demostradas por su efecto inhibidor en la
"Prueba de la 5-hidroxitriptofan en Ratas" la
cual es descrita en Drug Dev. Res., 13, 237-244
(1988). Además, los compuestos de la presente invención muestran
interesante actividad farmacológica en la "Prueba de mCPP en
Ratas", y en la "Prueba de Apomorfina, Triptamina,
Norepinefrina (ATN) Combinados en Ratas" la cual es descrita en
Arch. Int. Pharmacodyn, 227, 238-253 (1977). Los
compuestos también muestran afinidad por el receptor D_{2} y por
el transportador de norepinefrina, como se demostró por los
resultados de los ensayos descritos a continuación.
También, los compuestos de la presente invención
tienen propiedades fisicoquímicas favorables. Por ejemplo son
compuestos químicamente estables.
En vistas de su capacidad para antagonizar o
interferir con las acciones de la serotonina, dopamina y
norepinefrina, los compuestos de acuerdo con la invención son
útiles como una medicina, en particular en el tratamiento
profiláctico y/o terapéutico de condiciones mediadas por la
serotonina, dopamina y norepinefrina.
La invención por lo tanto se relaciona con un
compuesto de acuerdo con la Fórmula general (I), una sal de adición
básica o ácida farmacéuticamente aceptable del mismo, una forma
estereoquímicamente isomérica del mismo y una forma N-óxido
del mismo, para su uso como una medicina.
La invención por lo tanto también se relaciona
con el uso de un compuesto de acuerdo con la Fórmula general (I),
una sal de adición básica o ácida farmacéuticamente aceptable del
mismo, una forma estereoquímicamente isomérica del mismo y una
forma N-óxido del mismo para la fabricación de un medicamento
para el tratamiento profiláctico y/o terapéutico de condiciones
mediadas por la serotonina, dopamina y norepinefrina.
Más en particular, los compuestos de Fórmula
(I), una sal de adición básica o ácida farmacéuticamente aceptable
de los mismos, una forma estereoquímicamente isomérica de los mismos
y una forma N-óxido de los mismos, son útiles como agentes
terapéuticos en el tratamiento profiláctico y/o terapéutico de
trastornos del sistema nervioso central, en particular, la
ansiedad, depresión leve y depresión, trastornos bipolares incluida
la manía bipolar y depresión, trastornos sexuales y del sueño,
psicosis, psicosis límite, esquizofrenia, migraña, trastornos de la
personalidad o trastornos obsesivo-compulsivo,
autismo, fobias sociales o ataques de pánico, trastornos de
atención incluyendo trastorno de hiperactividad por déficit de
atención (ADHD), trastornos mentales orgánicos, trastornos mentales
en niños, agresión, trastornos de memoria y trastornos de actitud
en las personas mayores, adicción, obesidad, bulimia y trastornos
similares. En particular, los presentes compuestos pueden ser
usados como agentes ansiolíticos, antipsicóticos, antidepresivos,
anti-migraña y como agentes que tienen el potencial
de anular las propiedades adictivas de los fármaco de abuso.
Más en particular, los compuestos de Fórmula
(I), una sal de adición básica o ácida farmacéuticamente aceptable
de los mismos, una forma estereoquímicamente isomérica de los mismos
y una forma N-óxido de los mismos también pueden ser usados
como agentes terapéuticos en el tratamiento de trastornos motores.
Puede ser ventajoso usar los presentes compuestos en combinación con
agentes terapéuticos clásicos para tales trastornos.
Más en particular, los compuestos de Fórmula
(I), una sal de adición básica o ácida farmacéuticamente aceptable
de los mismos, una forma estereoquímicamente isomérica de los mismos
y una forma N-óxido de los mismos, también pueden servir en
el tratamiento o la prevención de daños al sistema nervioso causado
por un trauma, accidente cerebro vascular, enfermedades
neurodegenerativas, trastornos cognitivos como la demencia y
enfermedad de Alzheimer, y similares; trastornos cardiovasculares,
como alta presión arterial, trombosis, accidente cerebro vascular y
similares, y trastornos gastrointestinales como la disfunción de la
motilidad del sistema gastrointestinal y similares.
Más en particular, los compuestos de Fórmula
(I), una sal de adición básica o ácida farmacéuticamente aceptable
de los mismos, una forma estereoquímicamente isomérica de los mismos
y una forma N-óxido de los mismos, pueden ser usados para el
tratamiento y/o la profilaxis de la ansiedad, psicosis, depresión,
bipolar trastornos incluyendo depresión bipolar, migraña y
propiedades adictivas de fármacos de abuso.
En vistas de los usos anteriores de los
compuestos de Fórmula (I), la presente invención también
proporcionan un método de tratar animales de sangre caliente que
padecen de tales enfermedades, dicho método comprendiendo la
administración sistémica de una cantidad terapéutica de un compuesto
de Fórmula (I), una sal de adición básica o ácida farmacéuticamente
aceptable del mismo, una forma estereoquímicamente isomérica del
mismo y una forma N-óxido del mismo efectiva para tratar los
trastornos antes descritos, en particular, para tratar la ansiedad,
psicosis, depresión, migraña y propiedades adictivas de los fármacos
de abuso.
Aquellos expertos en el tratamiento de tales
enfermedades podrían determinar la cantidad diaria terapéutica
efectiva a partir de los resultados de las pruebas presentadas de
aquí en lo adelante. Una cantidad diaria terapéutica efectiva
podría ser desde alrededor de 0.01 mg/kg hasta alrededor de 10 mg/kg
de peso corporal, más preferiblemente desde alrededor de 0.05 mg/kg
hasta alrededor de 1 mg/kg de peso corporal.
Los compuestos de acuerdo con la invención, en
particular los compuestos de acuerdo con la Fórmula (I), las sales
de adición básicas o ácidas farmacéuticamente aceptables de los
mismos, las formas estereoquímicamente isoméricas de los mismos y
la forma N-óxido de los mismos, o cualquier subgrupo o combinación
de los mismos pueden ser formuladas en varias formas farmacéuticas
para los propósitos de administración. Como composiciones
apropiadas pueden ser citadas todas las composiciones usualmente
empleadas para la administración sistémica de fármacos. Para
preparar las composiciones farmacéuticas de esta invención, una
cantidad efectiva del compuesto particular, opcionalmente, en forma
de sal de adición, como el ingrediente activo es combinado en íntima
mezcla con un portador farmacéuticamente aceptable, cuyo portador
podrá tomar una gran variedad de formas de pendiendo de la forma de
preparación deseada para la administración. Estas composiciones
farmacéuticas son deseables en forma de dosis unitaria adecuada, en
particular, para la administración por vía oral, rectal, percutánea,
por inyección parenteral o por inhalación. Por ejemplo, en la
preparación de los compuestos en forma de dosificación oral,
cualquiera de los medios farmacéuticos usuales pueden ser empleados
como tal, por ejemplo, agua, glicoles, aceites, alcoholes y
similares en el caso de las preparaciones líquidas orales tal como
suspensiones, jarabes, elixires, emulsiones y soluciones; o
portadores sólidos tal como almidones, azúcares, caolín, diluyentes,
lubricantes, aglutinantes, agentes de desintegración y similares en
el caso de polvos, píldoras, cápsulas y tabletas. Debido a su
facilidad en la administración, tabletas y cápsulas representan las
formas unitarias de dosificación oral más ventajosas en cuyo caso
los portadores farmacéuticos sólidos son evidentemente empleados.
Por composiciones parenterales, el portador por lo general
comprenderá agua estéril, al menos en gran parte, aunque otros
ingredientes, por ejemplo, para ayudar a la solubilidad, pueden ser
incluidos. Las soluciones inyectables, por ejemplo, pueden ser
preparadas en las que el portador comprende solución salina,
solución de glucosa o una mezcla de solución salina y de solución
de glucosa. Las suspensiones inyectables pueden también ser
preparadas en cuyo caso portadores líquidos apropiados, agentes de
suspensión y similares pueden ser empleados. También se incluyen
las preparaciones en forma sólida que están destinadas a ser
convertidas, poco antes de su utilización, en preparaciones en
forma líquida. En las composiciones adecuados para la administración
percutánea, el portador opcionalmente comprende un agente para
aumentar la penetración y/o un agente humectante adecuado,
opcionalmente combinado con aditivos adecuados de cualquier
naturaleza en menores proporciones, los aditivos que no introduzcan
un efecto nocivo significativo sobre la piel. Dichos aditivos pueden
facilitar la administración para la piel y/o pueden ser útiles para
la preparación de composiciones deseadas. Estas composiciones pueden
ser administradas de varias maneras, por ejemplo, como un parche
transdérmico, como una mancha, como un ungüento.
Es especialmente ventajoso formular las citadas
composiciones farmacéuticas en forma de dosificación unitaria para
facilitar la administración y la uniformidad de la dosificación. La
forma de dosificación unitaria como es usado en este documento se
refiere a unidades físicamente discretas adecuadas como dosis
unitaria, cada unidad conteniendo una cantidad predeterminada de
ingrediente activo calculado para producir el efecto terapéutico
deseado en asociación con el portador farmacéutico requerido.
Ejemplos de formas de dosificación unitaria de este tipo son
tabletas (incluida las tabletas recubiertas o marcadas), cápsulas,
píldoras, paquetes de polvo, obleas, supositorios, suspensiones o
soluciones inyectables y similares, y segregados múltiples de los
mismos.
La invención también se relaciona con una
composición farmacéutica que comprende un portador farmacéuticamente
aceptable y, como ingrediente activo, una cantidad
farmacéuticamente efectiva de un compuesto de acuerdo con la
invención, en particular un compuesto de acuerdo con la Fórmula (I),
las sales de adición básicas o ácidas farmacéuticamente aceptables
del mismo, las formas estereoquímicamente isoméricas del mismo y la
forma N-óxido del mismo.
Para facilitar la administración, los compuestos
objetos pueden ser formulados en diversas formas farmacéuticas para
los propósitos de administración. Para preparar las composiciones
farmacéuticas de esta invención, una cantidad farmacéuticamente
efectiva del compuesto particular, opcionalmente en forma de sal,
como ingrediente activo es combinado en íntima mezcla con un
portador farmacéuticamente aceptable, que podrá adoptar una amplia
variedad de formas dependiendo de la forma de preparación deseada
para la administración. Estas composiciones farmacéuticas están
deseablemente en forma de dosificación unitaria adecuada, de
preferencia, para la administración por vía oral, rectal,
percutánea, o por inyección parenteral. Por ejemplo, en la
preparación de la composición en forma de dosificación oral,
cualquiera de los medios farmacéuticos usuales pueden ser empleados,
tal como, por ejemplo, agua, glicoles, aceites, alcoholes y
similares en el caso de las preparaciones líquidas orales tal como
suspensiones, jarabes, elixires y soluciones; o de portadores
sólidos tal como almidones, azúcares, caolín, lubricantes,
aglutinantes, agentes de desintegración como en el caso de polvos,
píldoras, cápsulas y tabletas. Debido a su facilidad en la
administración, las tabletas y cápsulas representan la forma
unitaria de dosificación oral más ventajosa, en cuyo caso los
portadores farmacéuticos sólidos son obviamente empleados. Para las
composiciones parenterales, el portador por lo general comprenderá
agua estéril, al menos en gran parte, aunque otros ingredientes,
por ejemplo, para ayudar a la solubilidad, pueden ser incluidos. Las
soluciones inyectables, por ejemplo, pueden ser preparadas en las
que el portador comprende solución salina, solución de glucosa o
una mezcla de solución salina y de solución de glucosa. Las
soluciones inyectables que contienen compuestos de Fórmula (I)
pueden ser formuladas en un aceite para la acción prolongada.
Aceites apropiados para este fin son, por ejemplo, aceite de maní,
aceite de sésamo, aceite de algodón, aceite de maíz, aceite de
soja, ésteres de glicerol sintético de cadena larga de ácidos grasos
y mezclas de estos y otros aceites. Las suspensiones inyectables
pueden también ser preparadas en cuyo caso portadores líquidos
apropiados, agentes de suspensión y similares pueden ser empleados.
En las composiciones adecuadas para la administración percutánea,
el portador opcionalmente comprende un agente que aumenta la
penetración y/o un agente humectante adecuado, opcionalmente,
combinados con aditivos adecuados de cualquier naturaleza en
proporciones menores, cuyos aditivos no causan efectos nocivos
significativos sobre la piel. Dichos aditivos pueden facilitar la
administración sobre la piel y/o pueden ser útiles para la
preparación de las composiciones deseadas. Estas composiciones
pueden ser administradas de varias maneras, por ejemplo, como un
parche transdérmico, como una mancha o como un ungüento. Sales de
adición ácidas o básicas de los compuestos de Fórmula (I), debido a
su incrementada solubilidad en agua sobre la forma ácida o básica
correspondiente, son más adecuadas en la preparación de
composiciones acuosas. Con el fin de aumentar la solubilidad y/o la
estabilidad de los compuestos de Fórmula (I) en las composiciones
farmacéuticas, puede ser ventajoso el empleo de ciclodextrinas
\alpha-, \beta-, o \gamma- o sus derivados, en particular
ciclodextrinas hidroxialquil sustituidas, por ejemplo
2-hidroxipropil-\beta-ciclodextrina.
También los co-solventes tal como alcoholes pueden
mejorar la solubilidad y/o la estabilidad de los compuestos de
Fórmula (I) en las composiciones farmacéuticas.
Los compuestos de acuerdo con la invención
generalmente pueden ser preparados por una sucesión de pasos, cada
uno de los cuales es conocido por la persona experta. La vía
mostrada en el siguiente esquema de reacción 1 puede ser usada para
la preparación de los compuestos de Fórmula (I) en los que R^{6}
es hidrógeno y R^{7} es C_{1}-_{6}alquil,
dicho compuestos estando representados por la Fórmula
(I-a).
En el esquema de reacción 1, W es un grupo
hidroxi, un grupo hidroxi protegido o un grupo de salida tal como
halo, benciloxi, benzoiloxi o un grupo sulfoniloxi tal como
p-toluenosulfoniloxi, metanosulfoniloxi o
trifluorometanosulfoniloxi; y R^{7a} es hidrógeno o
C_{1-6}alquil.
Esquema
1
Paso 1: La oxidación de un
compuesto de Fórmula (II) para formar una cetona de Fórmula (III).
La oxidación es efectuada por un reactivo oxidante adecuado tal
como KMnO_{4} o CrO_{3}. La reacción de oxidación puede ser
efectuada por ejemplo bajo condiciones básicas por ejemplo hidróxido
de potasio acuoso, en un solvente orgánico tal como diclorometano,
y en la presencia de HSO_{3}NBu_{4} a temperatura
ambiente.
Paso 2: reacción de una compuesto cetona
de Fórmula (III) con un reactivo organometálico de Fórmula
R^{7}-X (Fórmula IV) donde X es MgCl por ejemplo,
para formar un compuesto
C8-(hidroxi)-C8-(R^{7})-disustituido
de Fórmula (V). La reacción se efectúa generalmente en un solvente
orgánico tal como tetrahidrofurano.
Paso 3: Deshidratación de un compuesto de
Fórmula (V) para formar un compuesto
metileno-sustituido de Fórmula (VI). La
deshidratación puede ser efectuada, por ejemplo, por el tratamiento
con SOCl_{2} en un medio básico tal como piridina, por ejemplo a
una temperatura de 0ºC hasta la temperatura ambiente.
Paso 4: Hidrogenación de un compuesto de
Fórmula (VI) para formar un compuesto
R^{7}-sustituido de Fórmula (VII). La
hidrogenación es convenientemente llevada a cabo utilizando un
catalizador de paladio sobre carbono e hidrógeno en un solvente
orgánico tal como por ejemplo, metanol, isopropil alcohol, acetona
o etil acetato y bajo presión de hidrógeno, como por ejemplo presión
atmosférica, y temperatura ambiente.
Paso 5: N-alquilación de un
compuesto de Fórmula (VII) con una amina de Fórmula (XXII). La
N-alquilación puede convenientemente ser llevada a cabo en
un disolvente de reacción inerte tal como, por ejemplo, metanol,
tetrahidrofurano, metilisobutilcetona,
N,N-dimetilformamida, acetonitrilo o
dimetilsulfóxido, y opcionalmente en presencia de una base adecuada
tal como óxido de calcio. La agitación y una elevada temperatura,
por ejemplo, una temperatura de reflujo, puede aumentar la tasa de
la reacción. Alternativamente, dicha N-alquilación puede
también ser llevada a cabo utilizando el procedimiento descrito por
Monkovic y otros. (J. Med. Chem. (1973), 16 (4), p.
403-407), lo que implica el uso de un recipiente de
reacción a presión. Los compuestos de Fórmula (I) en el que R^{6}
que es C_{1-6}alquiloxi puede ser preparado por el
tratamiento de un compuesto de Fórmula (V), como se indica más
arriba con un agente C_{1}-_{6}alquilatante, por
ejemplo un C_{1}-_{6}alquil haluro, en
presencia de hidruro de sodio, y la posterior reacción con una amina
de Fórmula (IX) de forma análoga.
La siguiente vía (Esquema 2) describe un proceso
alternativo para la preparación de compuestos de Fórmula
(I-a), incluyendo también la preparación de
compuestos de Fórmula (I) en los que R^{6} y R^{7} junto con el
carbono al cual están unidos, forman un grupo carbonil, representado
por la Fórmula (I-b), compuestos de Fórmula (I) en
los cuales R^{6} es hidroxi y R^{7} es un grupo
C_{1-6}alquil, representado por la Fórmula
(I-c), y los compuestos de Fórmula (I) en los cuales
R^{6} y R^{7} forman un grupo metileno, representado por la
Fórmula (I-d), donde R^{7a} es hidrógeno.
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(Esquema pasa a página
siguiente)
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Esquema
2
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Los pasos de la vía sintética anterior pueden
ser efectuados de una manera similar a aquella descrita para los
pasos análogos en el Esquema 1.
Alternativamente, los compuestos de Fórmula
(I-b) pueden ser preparados mediante la reacción de
un compuesto de Fórmula (III), donde W en la Fórmula (III) es
cualquier grupo de salida, tal como por ejemplo halo o
4-metilfenilsulfoniloxi. La preparación de los
compuestos de Fórmula (III-a) es llevada a cabo
reaccionado un compuesto de Fórmula (III) con una azida, tal como
por ejemplo azida de sodio (NaN_{3}), en presencia de un solvente
orgánico tal como por ejemplo dimetilformamida, por ejemplo a
100ºC, para formar el correspondiente análogo de azido de Fórmula
(III-a). Un compuesto de Fórmula
(III-b) puede ser preparado a partir de un compuesto
de Fórmula (III-a) por ejemplo por hidrogenación
catalítica, por ejemplo usando platino o paladio sobre carbono bajo
atmósfera de hidrógeno en un solvente inerte tal como metanol o
alternativamente usando trifenilfosfina en un solvente orgánico tal
como metanol. Un compuesto de Fórmula (I-b) puede
ser preparado por una persona experta a partir de un compuesto de
Fórmula (III-b) siguiendo los procedimientos
conocidos del arte tal como alquilación del átomo de nitrógeno con
un reactivo de alquilación adecuado o por alquilación del átomo de
nitrógeno por reacción de aminación reductiva con un compuesto de
carbonil adecuado.
Alternativamente, los compuestos de Fórmula
(I-c) pueden ser preparados mediante la reacción de
un compuesto de Fórmula (V) con una amina de Fórmula (XII) de una
manera similar a aquella descrita para el paso 5 en el Esquema
1.
Alternativamente, los compuestos de Fórmula
(I-d) pueden ser preparados mediante la reacción de
un compuesto de Fórmula (VI) con una amina de Fórmula (XXII) de una
manera similar a aquella descrita para el paso 5 en el Esquema
1.
Alternativamente, los compuestos de Fórmula
(I-b) pueden ser preparados de acuerdo con el
Esquema 3 mostrado a continuación:
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Esquema
3
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La conversión anterior puede ser efectuada de
una manera similar a aquella descrita para el paso análogo en el
Esquema 1 usando preferiblemente un reactivo oxidante tal como
CrO_{3} en ácido acético de reflujo.
Compuestos de Fórmula (I) en los cuales R^{6}
y R^{7} son cada uno C_{1-6}alquiloxi,
representados por la Fórmula (I-e), pueden ser
preparados siguiendo la vía sintética mostrada a continuación
(Esquema 4) en la cual R^{6b} y R^{7b} cada uno representa un
grupo C_{1-6}alquiloxi:
\newpage
Esquema
4
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\vskip1.000000\baselineskip
Por ejemplo, aquellos compuestos de Fórmula
(I-e) en los que R^{6b} y R^{7b} cada uno
representa un grupo metoxi pueden ser preparados reaccionado los
compuestos de Fórmula (III) con dimetoxisulfona en metanol y ácido
clorhídrico, de acuerdo con el procedimiento descrito por Tochter
y otros, Justus Liebigs Annalen der Chemie (1967), 705,
169-84. Otros compuestos de Fórmula
(I-e) pueden ser preparados reaccionado los
compuestos de Fórmula (III) con el alcanol apropiado en presencia
de un catalizador ácido apropiado tal como ácido camfosulfónico o
ácido p-toluenosulfónico bajo reflujo y destilación
azeotrópica. Los compuestos de Fórmula (IX) pueden ser convertidos
en los compuestos finales de Fórmula (I-e) de una
manera análoga a aquella descrita en el Esquema 1, paso 5 para la
conversión de compuestos de Fórmula (VII) en compuestos de Fórmula
(I-a).
Los compuestos de Fórmula (I) en los cuales
R^{6} y R^{7} son cada uno metil, representados por la Fórmula
(I-f), pueden ser preparados siguiendo la vía
sintética mostrada a continuación (Esquema 5) en la cual R^{6c} y
R^{7c} cada uno representa un grupo metil:
\newpage
Esquema
5
Los compuestos de Fórmula (I-f)
pueden ser preparados reaccionado los compuestos de Fórmula (III)
con dicloruro de dimetiltitanio en diclorometano, de acuerdo con el
procedimiento descrito por Reetz y otros, Chemische Berichte
(1985), 118(3), 1050-7. Los compuestos de
Fórmula (X) pueden ser convertidos en los compuestos finales de
Fórmula (I-f) de una manera análoga a aquella
descrita en el Esquema 1, paso 5 para la conversión de compuestos de
Fórmula (VII) en compuestos de Fórmula (I-a).
Los compuestos de Fórmula (I) en los cuales
R^{6} es un grupo C_{3-6}alquil y R^{7} es un
grupo C_{1-6}alquil pueden ser preparados en una
manera análoga a partir de los compuestos de Fórmula (X)
correspondientes.
Los compuestos de Fórmula (I) también pueden ser
convertidos uno en otro siguiendo las reacciones de transformación
conocidas en el arte. Por ejemplo,
- a)
- un compuesto de Fórmula (I), donde R^{1} y R^{2} tomados juntos con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un radical de Fórmula (b), pueden ser convertidos en la amina primaria correspondiente por tratamiento con hidrazina o álcali acuoso;
- b)
- un compuesto de Fórmula (I), donde R^{1} o R^{2} es trifluorometilcarbonil, pueden ser convertidos en la amina primaria o secundaria correspondiente por hidrólisis con álcali acuoso;
- c)
- un compuesto de Fórmula (I), donde R^{1} o R^{2} es C_{1}-_{6}alquil sustituido con C_{1-6}alquilcarboniloxi puede ser hidrolizado en un compuesto de Fórmula (I) donde R^{1} o R^{2} es C_{1-6}alquil sustituido con hidroxi;
- d)
- un compuesto de Fórmula (I), donde R^{1} y R^{2} son ambos hidrógeno puede ser mono- o di-N-alquilatado a la forma amina correspondiente;
- e)
- un compuesto de Fórmula (I), donde R^{1} y R^{2} son ambos hidrógeno pueden ser N-acilados a la amida correspondiente;
- f)
- un compuesto de Fórmula (I), que contiene un grupo C_{1}-_{6}alquiloxicarbonil puede ser hidrolizado al ácido carboxílico correspondiente;
- g)
- un compuesto de Fórmula (I) en el cual R^{3} o R^{4} es fluoro puede ser tratado con un reactivo R^{3a}M o R^{4a}M apropiado donde M es hidrógeno o un metal por ejemplo sodio y R^{3a} y R^{4a} cada uno tiene el significado para respectivamente R^{3} y R^{4} además del fluoro.
Los compuestos intermedios mencionados aquí
anteriormente son comercialmente disponibles o pueden ser hechos
siguiendo los procedimientos conocidos del arte. Por ejemplo, los
compuestos intermedios de Fórmula (II) pueden ser preparados de
acuerdo con el procedimiento descrito por Monkovic y otros. (J. Med.
Chem. (1973), 16(4), p. 403-407).
Los compuesto intermedios de Fórmula (II) donde
n es 1 y r es 0, dichos compuesto intermedios siendo representados
por la Fórmula (II-a), también pueden ser preparados
por la reacción de un derivado epóxido de Fórmula (XI) con un
reactivo de Grignard de Fórmula (XII) donde X adecuadamente es halo,
formando así un compuesto intermedio de Fórmula (XIII) que puede
ser posteriormente ciclizado de acuerdo con métodos conocidos en el
arte tal como el descrito en Monkovic y otros. (J. Med. Chem.
(1973), 16(4), p. 403-407).
Epóxidos de Fórmula (XI) pueden ser preparados
usando los procedimientos conocidos en el arte tal como epoxidación
de un compuesto intermedio de Fórmula (XIV) con un peróxido adecuado
tal como ácido m-cloroperbenzoico.
Los compuestos intermedios de Fórmula (VI) donde
n es 1 y r es 0 también pueden ser preparados por ciclización de un
compuesto intermedio de Fórmula (XV) de acuerdo con métodos
conocidos en el arte tal como el descrito en Monkovic y otros. (J.
Med. Chem. (1973), 16(4), p. 403-407).
Los compuestos de Fórmula (X) anteriores en los
que R^{6c} es un grupo C_{3-6} alquil y R^{7c}
es un grupo C_{1-6}alquil pueden ser preparados
de acuerdo con el Esquema de reacción mostrado a continuación en el
cual R^{x} es un grupo C_{1-6}alquil y R^{6d}
es un grupo C_{1-4}alquil:
Paso 1: un compuesto de
Fórmula (XVI) es tratado con un compuesto alquillitio, en un
solvente de reacción inerte como por ejemplo tetrahidrofurano, y un
compuesto de Fórmula ClCO_{2}R^{x} para formar un compuesto de
Fórmula
(XVII);
Paso 2: un compuesto de Fórmula (XVII) es
reaccionado con un metal álcali (por ejemplo potasio)
C_{1-6}alcóxido, en un solvente de reacción inerte
tal como por ejemplo tetrahidrofurano, y con un compuesto de Fórmula
R^{7c}-X donde X es por ejemplo yodo para formar
un compuesto de Fórmula (XVIII);
Paso 3: un compuesto de Fórmula (XVIII)
es tratado con di-isobutilaluminio
hidruro(DIBAL-H) para formar un compuesto de
Fórmula (XIX);
Paso 4: un compuesto de Fórmula (XIX) es
sometido a una reacción tipo Wittig para formar un compuesto de
Fórmula (XX);
Paso 5: un compuesto de Fórmula (XX) es
hidrogenado por ejemplo con platino o paladio sobre carbono en un
solvente orgánico tal como por ejemplo, metanol, isopropil alcohol,
acetona o etil acetato y bajo presión de hidrógeno, como por ejemplo
presión atmosférica, y temperatura ambiente para formar un compuesto
de Fórmula (XXI).
Los compuestos de Fórmula (XXI) pueden luego ser
epoxidados y ciclizados de acuerdo con el procedimiento descrito
anteriormente para formar un compuesto de Fórmula (X).
Los siguientes ejemplos pretenden ilustrar y no
limitar el alcance de la presente invención.
De aquí en lo adelante, "DCM" es definido
como diclorometano, "DIPE" es definido como diisopropil etil
éter, IPA es definido como isopropil alcohol, "DMF" es
definido como N,N-dimetilformamida, "EtOAc" es definido
como etil acetato, "EtOH" es definido como etanol, "MeOH"
es definido como metanol "THF" es definido como
tetrahidrofurano, "TFA" es definido como ácido
trifluoroacético.
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[2R-(2\alpha,3a\alpha,12b\beta)]-11-fluoro-2-hidroximetil-3,3a,8,12b-tetrahidro-2H-dibenzo[3,4:6,7]ciclohepta[1,2-b]furano
(0.0757 mol), hidruro de sodio 60% en aceite mineral (0.08327 mol), (bromometil)-benceno (0.1514 mol) y THF seco (300 ml) fueron mezclados a temperatura ambiente y luego calentados durante 3 horas a la temperatura de reflujo. Después de enfriar hasta la temperatura ambiente, fue añadida agua y las capas fueron separadas. La fase orgánica fue secada (Na_{2}SO_{4}) y los volátiles fueron evaporados al vacío. El residuo así obtenido fue purificado por cromatografía de columna corta abierta. Las fracciones del producto fueron recogidas y el solvente fue evaporado, produciendo cuantitativamente el compuesto intermedio 1.
(0.0757 mol), hidruro de sodio 60% en aceite mineral (0.08327 mol), (bromometil)-benceno (0.1514 mol) y THF seco (300 ml) fueron mezclados a temperatura ambiente y luego calentados durante 3 horas a la temperatura de reflujo. Después de enfriar hasta la temperatura ambiente, fue añadida agua y las capas fueron separadas. La fase orgánica fue secada (Na_{2}SO_{4}) y los volátiles fueron evaporados al vacío. El residuo así obtenido fue purificado por cromatografía de columna corta abierta. Las fracciones del producto fueron recogidas y el solvente fue evaporado, produciendo cuantitativamente el compuesto intermedio 1.
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A una solución del compuesto intermedio 1
(0.15234 mol) en DCM (1500 ml) agitada a temperatura ambiente, una
solución de permanganato de potasio (0.27421 mol), hidróxido de
potasio (0.1112 mol) y Bu_{4}N^{(+)}HSO_{4}^{(-)} (0.02285
mol) en agua (1500 ml) fue añadida, luego la mezcla de reacción fue
agitada durante 16 horas a temperatura ambiente y luego acidificada
con HCl 1 N. Pequeñas porciones de NaHSO_{3} fueron añadidas hasta
que el color cambió de marrón a amarillo pálido. La capa del fondo
fue separada, lavada con salmuera y con agua, luego secada sobre
Na_{2}SO_{4} y el solvente fue evaporado. El residuo aceitoso
restante fue purificado por cromatografía de columna corta abierta
(eluente: EtOAc/Heptano 1/9). Las fracciones del producto fueron
recogidas y el solvente fue evaporado, produciendo el compuesto
intermedio 2.
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La siguiente reacción fue realizada bajo una
atmósfera de N_{2}: cloruro de metil magnesio 3M en THF (0.090
mol) fue añadido a través de una jeringuilla a una solución del
compuesto intermedio 2 (0.04590 mol) en THF (350 ml) a temperatura
ambiente. La mezcla de reacción fue adicionalmente agitada durante 6
horas a temperatura ambiente. Una solución acuosa saturada
NH_{4}Cl fue añadida y el solvente orgánico fue evaporado al
vacío. El concentrado obtenido fue tomado en DCM, lavado con
salmuera y con agua, luego secado (Na_{2}SO_{4}) y concentrado
(vacío), produciendo el compuesto intermedio 3 como una mezcla de
diastereoisómeros en la posición 8 (usado como tal en el próximo
paso de la reacción sin purificación adicional).
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Cloruro de tionil (0.13350 mol) fue añadido en
forma de gotas a una solución agitada del compuesto intermedio 3
(0.04450 mol) en piridina (170 ml) a 0ºC. Después de alcanzar la
temperatura ambiente, la mezcla de reacción fue adicionalmente
agitada toda la noche y luego los volátiles fueron evaporados al
vacío. El residuo así obtenido fue tomado en DCM y lavado con una
solución acuosa saturada de NaHCO_{3}, con salmuera y con agua.
La capa orgánica separada fue secada (Na_{2}SO_{4}) y el
solvente fue evaporado (vac.), produciendo el compuesto intermedio
4 (usado en el próximo paso de la reacción sin purificación
adicional).
Una mezcla del compuesto intermedio 4 (0.044
mol), H_{2} (1 atm.) y Pd/C 10% (cant. cat.) en MeOH/EtOAc (100
ml) fue agitado durante 24 horas a 1 atm., luego el catalizador fue
eliminado, una nueva porción catalítica de Pd/C 10% fue añadida y
la mezcla fue agitada durante unas 12 horas adicionales bajo una
atmósfera de H_{2} (30 psi). El catalizador fue filtrado y el
solvente fue evaporado. El residuo así obtenido fue purificado por
cromatografía de columna corta abierta. Las fracciones del producto
fueron recogidas y el solvente fue evaporado, produciendo el
compuesto intermedio 5 (mezcla de diastereoisómeros en la posición
8).
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Una mezcla del compuesto intermedio 5 (0.04022
mol), trietilamina (0.16088 mol) y
4-metil-bencenosulfonil cloruro
(0.08044 mol) en DCM seco (300 ml) fue agitada bajo una atmósfera de
N_{2} durante 12 horas a temperatura ambiente, luego fue añadida
agua y las capas fueron separadas. La capa orgánica fue secada
(Na_{2}SO_{4}), el sólido fue filtrado y el solvente fue
evaporado (vac.). El residuo así obtenido fue purificado por
cromatografía de columna corta abierta. Las fracciones del producto
fueron recogidas y el solvente fue evaporado, produciendo el
compuesto intermedio 6 (mezcla de diastereoisómeros en la posición
8).
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La siguiente reacción fue realizada bajo una
atmósfera de N_{2}: Cloruro de magnesio (0.3342 mol) fue añadido
a una solución de
8-bromo-5,11-dihidro-10H-dibenzo[a,d]-ciclohepten-10-ona
(0.2786 mol) en THF seco (1600 ml) y la mezcla de reacción fue
agitada a temperatura ambiente durante 0.5 horas.
R-2,2-dimetil-1,3-dioxolano-4-carboxialdehído
(0.4736 mol) fue añadido en forma de gotas durante 5 min. (a través
de un embudo), luego tert-butóxido de potasio
(0.05566 mol) fue añadido en una porción y la mezcla fue agitada a
temperatura ambiente durante 16 horas. Agua (320 ml) fue añadida
lentamente, la mezcla fue agitada durante 10 min. (reacción
exotérmica moderada) y luego HCl (80 ml, 2 N) fue añadido. La
mezcla fue agitada durante 15 min. y fue extraída con DCM. La capa
orgánica fue secada (Na_{2}SO_{4}) y el solvente fue evaporado.
El residuo fue purificado por cromatografía de columna corta
abierta (eluente: DCM). Las fracciones del producto fueron recogidas
y el solvente fue evaporado, produciendo 103.28 g (93%) del
compuesto intermedio 7 como una mezcla de Z/E isómeros.
Borohidruro de sodio (0.5173 mol) fue añadido en
forma de porciones a una solución del compuesto intermedio 7
(0.2587 mol) en EtOH absoluto (4000 ml) y THF seco (600 ml) y la
mezcla de reacción fue agitada a temperatura ambiente durante 2
días. Una solución acuosa NH_{4}Cl 10% (500 ml)fue añadida
lentamente, luego agua (500 mL) fue añadida, luego el solvente
orgánico fue evaporado (al vacío) y el concentrado fue extraído con
DCM. La capa orgánica fue secada (Na_{2}SO_{4}) y el solvente
fue evaporado. El residuo fue purificado por cromatografía de
columna corta abierta (eluente: DCM/MeOH 98/2), luego purificado por
cromatografía líquida de alta resolución (eluente: DCM/MeOH 98/2).
Dos fracciones del producto fueron recogidas y para cada una los
solventes fueron evaporados, produciendo 29 g del compuesto
intermedio 8 y 32 g del compuesto intermedio 9.
Ácido acético, anhídrido (0.0775 mol) fue
añadido a una solución del compuesto intermedio 9 (0.0705 mol),
trietilamina (0.0774 mol) y
4-N,N-dimetil-aminopiridina
(0.0035 mol) en DCM seco (400 ml) y la mezcla de reacción fue
agitada a temperatura ambiente durante 16 horas, luego la mezcla fue
lavada con una solución de NH_{4}Cl 10%. La capa orgánica fue
secada y el solvente fue evaporado. El residuo fue purificado por
cromatografía de columna corta abierta (eluente: DCM/MeOH 100/0,
98/2). Las fracciones del producto fueron recogidas y el solvente
fue evaporado, produciendo 32.5 g (94%) del compuesto intermedio
10.
Una mezcla del compuesto intermedio 10 (0.0802
mol) en ácido acético 64 ml) y agua (40 ml) fue agitada a 55ºC
durante 8 horas, luego agua (200 ml) fue añadida y la mezcla de
reacción fue extraída 3 veces con DCM (3x 250 ml). La capa orgánica
fue secada (Na_{2}SO_{4}) y el solvente fue evaporado. El
residuo fue purificado por cromatografía de columna corta abierta
(eluente: DCM/MeOH 100/0, 98/2, 96/4). Las fracciones del producto
fueron recogidas y el solvente fue evaporado, produciendo 31.34 g
del compuesto intermedio 11.
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Una mezcla del compuesto intermedio 11 (0.0730
mol) y trietilamina (0.0803 mol) en DCM seco (800 ml) fue enfriada
en un baño de hielo. Dibutiloxoestaño (0.0073 mol), luego
4-metil-bencenosulfonil cloruro
(0.1095 mol) fueron añadidos y la mezcla de reacción se dejó
alcanzar la temperatura ambiente. La mezcla fue agitada a
temperatura ambiente durante 16 horas. Solución acuosa de
NH_{4}Cl 10% fue añadida. La capa orgánica fue separada, secada
(Na_{2}SO_{4}) y el solvente fue evaporado, produciendo 40.84 g
del compuesto intermedio 12.
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Ácido metanosulfónico (0.1241 mol) fue añadido a
una solución del compuesto intermedio 12 (0.0730 mol) en tolueno
(400 ml) y la mezcla de reacción fue agitada a temperatura ambiente
durante 2 días, luego lavada con carbonato de sodio (1M). La capa
orgánica fue secada y el solvente fue evaporado. El residuo fue
purificado por cromatografía de columna corta abierta (eluente:
DCM), produciendo 15.27 g (42%) del compuesto intermedio 13.
Una mezcla del compuesto intermedio 13 (0.0305
mol), N,N-dimetilamina (0.820 mol) y óxido de calcio (0.421
mol) en THF seco (500 ml) fue agitada a 140ºC (temperatura del baño
de aceite) durante 16 horas en un frasco presurizado. Después de
enfriar a t.a. los residuos sólidos fueron filtrados y el filtrado
fue evaporado hasta secarse. El residuo así obtenido fue purificado
por cromatografía de columna corta abierta (eluente:
DCM/(MeOH/NH_{3}) 98/2). Las fracciones del producto fueron
recogidas y el solvente fue evaporado, produciendo 8.10 g del
compuesto intermedio 14.
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Óxido de cromo (VI) (0.04405 mol) fue añadido a
una solución del compuesto intermedio 14 (0.01101 mol) en ácido
acético (100 ml), luego la mezcla de reacción fue agitada y refluida
durante 3 horas. Después de enfriar hasta la temperatura ambiente,
el solvente fue evaporado (vac.) y el residuo resultante fue tomado
en EtOAc y agua. Una solución acuosa saturada de NH_{4}Cl fue
cuidadosamente añadida hasta que la evolución del gas se detuvo. La
capa orgánica fue separada, lavada con salmuera y con agua, luego
secada (Na_{2}SO_{4}), filtrada y el solvente fue evaporado
(vac.). El residuo así obtenido fue purificado por cromatografía de
columna corta abierta sobre gel de sílice (eluente: mezclas de
DCM/(MeOH/NH_{3})). Las fracciones deseadas del producto fueron
recogidas y el solvente fue evaporado, produciendo 2.1 g del
compuesto intermedio 15.
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La siguiente reacción fue realizada bajo una
atmósfera de N_{2}: metilcloruro de magnesio 3M en THF (0.015
mol) fue añadido a temperatura ambiente a una solución del compuesto
intermedio 15 (0.00543 mol) en THF seco (40 ml). La mezcla de
reacción fue agitada a temperatura ambiente durante 16 h y luego fue
cuidadosamente añadida agua y las capas fueron separadas. La capa
orgánica fue secada (Na_{2}SO_{4}), filtrada y el solvente fue
evaporado (vac.). El residuo fue purificado por cromatografía de
columna corta abierta (eluente: DCM/(MeOH/NH_{3})). Las
fracciones del producto fueron recogidas y el solvente fue
evaporado, produciendo el compuesto intermedio 16 (mezcla de
diastereoisómeros).
\vskip1.000000\baselineskip
[2R-(2\alpha,3a\alpha,12b\beta)]-11-fluoro-2-hidroximetil-3,3a,8,12b-tetrahidro-2H-dibenzo-[3,4:6,7]ciclohepta[1,2-b]furano
(4.1 g, 0.0144 mol) fue disuelto en DCM (20 ml). Trietilamina (0.0173 mol) fue añadida y la mezcla fue enfriada en un baño de hielo. Una solución de 4-metil-bencenosulfonil cloruro (0.0159 mol) en DCM (10 ml) fue añadida durante \pm 5 min. La mezcla fue agitada durante 2 horas a 0ºC, luego se dejó calentar hasta la temperatura ambiente. La mezcla de reacción fue agitada toda la noche a temperatura ambiente. Agua (20 ml) fue añadida. Las capas fueron separadas. La fase orgánica fue agitada en una solución acuosa de carbonato de potasio 10% durante una hora. Las capas fueron separadas. La capa orgánica fue secada (MgSO_{4}), filtrada y el solvente evaporado. El residuo fue agitado en tolueno (30 ml). Una solución acuosa de carbonato de potasio 10% (30 ml) fue añadida. Las capas fueron separadas. La capa orgánica fue secada (MgSO_{4}), filtrada y el solvente evaporado, produciendo 5.8 g (92%) del compuesto intermedio 17.
(4.1 g, 0.0144 mol) fue disuelto en DCM (20 ml). Trietilamina (0.0173 mol) fue añadida y la mezcla fue enfriada en un baño de hielo. Una solución de 4-metil-bencenosulfonil cloruro (0.0159 mol) en DCM (10 ml) fue añadida durante \pm 5 min. La mezcla fue agitada durante 2 horas a 0ºC, luego se dejó calentar hasta la temperatura ambiente. La mezcla de reacción fue agitada toda la noche a temperatura ambiente. Agua (20 ml) fue añadida. Las capas fueron separadas. La fase orgánica fue agitada en una solución acuosa de carbonato de potasio 10% durante una hora. Las capas fueron separadas. La capa orgánica fue secada (MgSO_{4}), filtrada y el solvente evaporado. El residuo fue agitado en tolueno (30 ml). Una solución acuosa de carbonato de potasio 10% (30 ml) fue añadida. Las capas fueron separadas. La capa orgánica fue secada (MgSO_{4}), filtrada y el solvente evaporado, produciendo 5.8 g (92%) del compuesto intermedio 17.
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El compuesto intermedio 17 (60 g, 137 mmol) fue
disuelto en DCM (600 ml) y agitado a temperatura ambiente durante
15 min. Luego, una solución de permanganato de potasio (37.76 g, 233
mmol), hidróxido de potasio (4.22 g, 75 mmol) y hidrosulfato de
tetrametilamonio (5.58 g, 16 mmol) en agua (600 ml) fue añadido. La
mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante 16 horas. Luego,
la mezcla marrón oscura fue acidificada con HCl 1N y pequeñas
porciones de NaHSO_{3} fueron añadidas hasta que el color marrón
desapareció. La capa del fondo fue separada, lavada con salmuera,
agua, secada (Na_{2}SO_{4}) y evaporada al vacío. El aceite
incoloro resultante fue purificado por cromatografía de columna
corta abierta (gel de sílice, eluente: EtOAc/Heptano 1:9) para dar
48.29 g del compuesto intermedio 18.
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Al compuesto intermedio 18 (48.28 g, 107 mmol)
en THF seco (1000 mL) agitado a temperatura ambiente,
clorometil-magnesio (107 ml de una solución 3 M en
THF, 321 mmol) fue añadida en forma de gotas bajo a N_{2}
atmósfera. La mezcla de reacción fue agitada a temperatura ambiente
durante 5 horas. Luego, NH_{4}Cl (100 ml de solución acuosa
saturada) fue cuidadosamente añadida y la mezcla resultante fue
agitada durante 15 min a temperatura ambiente. DCM fue añadida
(1000 mL) y la capa orgánica fue separada, secada (Na_{2}SO_{4})
y evaporada al vacío para dar un residuo que fue triturado con
dietil éter. El precipitado blanco formado fue filtrado, lavado con
dietil éter frío (3 x 50 ml) y secado al vacío para dar 33.75 g del
compuesto intermedio 19 como una mezcla diastereoisomérica 1:1.
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A una solución del compuesto intermedio 19
(49.52 g, 106 mmol) en piridina (200 mL), agitada a -5ºC bajo una
atmósfera de N_{2}, cloruro de tionil (19.27 ml, 264 mmol) fue
añadido en forma de gotas. La mezcla resultante fue gradualmente
calentada hasta la temperatura ambiente y agitada durante 16 horas.
Los volátiles fueron evaporados al vacío y el residuo resultante
fue tomado en DCM (200 ml) y secuencialmente lavado con NaHCO_{3}
(2 x 100 ml de solución acuosa saturada), HCl 1 N (2 x 100 ml) y
salmuera (100 ml). La capa orgánica lavada fue secada
(Na_{2}SO_{4}) y evaporada al vacío. El residuo así obtenido fue
purificado por cromatografía de columna corta abierta (gel de
sílice, eluente DCM/heptano 1:1) para dar 40 g del compuesto
intermedio 20 como un sirope blanco.
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A una suspensión de Pd/C 10% (0.05 equiv.) en
acetona (200 mL) bajo una atmósfera de N_{2}, una solución del
compuesto intermedio 20 (40 g, 88.78 mmol) en acetona (200 ml) fue
añadida a temperatura ambiente. El frasco fue evacuado y llenado
con hidrógeno hasta que la presión alcanzó 20 psi. La suspensión
resultante fue agitada a temperatura ambiente durante 16 horas. El
catalizador fue filtrado y el filtrado fue evaporado al vacío para
dar 40 g de una mezcla del compuesto intermedio 6 como una mezcla de
diastereoisómeros y el compuesto intermedio 21; este último fue
aislado a partir de la mezcla por precipitación con dietil éter para
dar el compuesto intermedio 21 (17 g) como un sólido blanco.
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Borohidruro de sodio (5 mmol) fue añadido en
forma de porciones a una solución del compuesto intermedio 18 (2.5
mmol) en MeOH (15 ml) y THF seco (30 ml) y la mezcla de reacción fue
agitada a temperatura ambiente durante 4 horas. Una solución acuosa
saturada de NH_{4}Cl (50 ml) fue añadida lentamente y la mezcla
resultante fue agitada durante 15 min. a temperatura ambiente. Los
volátiles fueron evaporados (al vacío) y el concentrado fue tomado
en DCM y lavado con salmuera y agua. La capa orgánica fue separada,
secada (Na_{2}SO_{4}) y el solvente fue evaporado. El residuo
fue purificado por cromatografía de columna corta abierta (eluente:
DCM/MeOH 98/2), produciendo 0.9 g del compuesto intermedio 22 como
una mezcla de diastereoisómeros.
A una solución del compuesto intermedio 22 (1.92
mmol) en THF (50 ml) a temperatura ambiente, hidruro de sodio (2.5
mmol) fue añadido en forma de porciones. La mezcla fue agitada a
temperatura ambiente durante 30 minutos. Metilyoduro (12.5 mmol)
fue añadido y la mezcla resultante fue refluida durante 6 horas.
Después de enfriar hasta la temperatura ambiente, fue añadida agua
y los volátiles fueron evaporados al vacío. DCM fue añadido y las
capas fueron separadas. Las capas orgánicas fueron lavadas con
salmuera, secadas (Na_{2}SO_{4}), filtradas y concentradas al
vacío proporcionando un residuo que fue purificado por cromatografía
de columna corta abierta proporcionando 0.3 g del compuesto
intermedio 23 como una mezcla de diastereoisómeros.
Una mezcla del compuesto intermedio 18 (0.0066
mol) y tetrahidroborato de sodio (0.033 mol) en EtOH (100 ml) fue
agitada durante 3 horas a temperatura ambiente (si fuera necesario,
THF (20 ml) fue añadido para mejorar la solubilidad) y luego el
solvente fue evaporado bajo presión reducida. El residuo fue
disuelto en DCM y la solución fue lavada con agua y con salmuera.
La capa orgánica fue secada (Na_{2}SO_{4}), filtrada y el
solvente fue evaporado. El aceite residual fue purificado por
cromatografía de columna corta abierta (eluente: DCM). Las
fracciones puras fueron recogidas y el solvente fue evaporado,
produciendo 2.2 g del compuesto intermedio 24.
Una mezcla del compuesto intermedio 24 (0.00055
mol) y azida de sodio (0.001155 mol) en DMF (10 ml) fue agitada
durante 16 horas a 85ºC y luego la mezcla de reacción fue
particionada entre agua y DCM. La capa orgánica fue lavada con agua
y con salmuera, secada (Na_{2}SO_{4}), filtrada y el solvente
fue evaporado. El aceite residual fue purificado por cromatografía
de columna corta abierta (eluente: DCM/(MeOH/NH_{3}) 95/5). Las
fracciones del producto fueron recogidas y el solvente fue
evaporado, produciendo 0.15 g (84%) del compuesto intermedio 25.
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Reacción realizada bajo una atmósfera de
N_{2}: una solución del compuesto final 13 (0.00325 mol) en THF
(50 ml) fue enfriada hasta -30ºC. Luego, metilcloruro de magnesio
(0.0190 mol) fue añadido en forma de gotas y la mezcla de reacción
resultante fue agitada durante 60 min a temperatura ambiente (el
baño de enfriamiento fue eliminado). La mezcla de reacción fue
agitada a temperatura ambiente durante 8 horas. La mezcla de
reacción fue tratada con una solución acuosa saturada de
NH_{4}Cl, luego extraída dos veces con DCM. Las capas orgánicas
combinadas fueron lavadas con salmuera, secadas, filtradas, y el
solvente fue evaporado. El residuo fue purificado (eluente:
DCM/(MeOH/NH_{3}) 95/5). Las fracciones puras fueron recogidas y
el solvente fue evaporado, produciendo el compuesto final 41.
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Una solución del compuesto final 41 (0.00081
mol) en piridina (6 ml) fue agitada a 0ºC. Cloruro de tionil (1.2
ml) fue añadido en forma de gotas. La mezcla de reacción fue agitada
durante 25 minutos a 0ºC, luego vertida sobre hielo y esta mezcla
fue extraída dos veces con DCM. Las capas orgánicas combinadas
fueron lavada con salmuera, secadas (Na_{2}SO_{4}), filtradas y
el solvente evaporado al vacío, produciendo 0.200 g del compuesto
final 26.
A una suspensión de Pd/C 10% (cantidad
catalítica) en EtOH (100 ml), el compuesto final 26 (0.00136 mol)
fue añadido a temperatura ambiente. Esta mezcla fue hidrogenada
durante 6 horas bajo presión de H_{2}. Después de la absorción
del H_{2} (1 equiv), el catalizador fue filtrado y el filtrado fue
evaporado al vacío. El residuo fue purificado por cromatografía
circular (eluente: DCM/MeOH desde 100/0 a 95/5). Dos grupos de
fracciones de diatereómeros fueron recogidas y su solvente fue
evaporado. Cada residuo fue disuelto en Et_{2}O seco y una
solución de ácido oxánico (1.2 equivalentes) en Et_{2}O fue
añadida. La mezcla resultante fue agitada durante 15 min y los
precipitados blancos obtenidos fueron filtrados y lavados con
Et_{2}O seco frío proporcionando cada uno las sales del ácido
etanodioico correspondiente (1:1) 0.029 g del compuesto final 64 y
0.19 g el compuesto final 66.
Una mezcla del compuesto intermedio 6 (0.01546
mol), N,N-dimetilamina (0.030 mol) y óxido de calcio (1 g)
en THF (100 ml) fue calentada durante 8 horas en un frasco de
reactor presurizado parr a 130ºC (temperatura del baño de aceite).
Después de enfriar hasta la temperatura ambiente, los sólidos fueron
filtrados y el solvente fue evaporado. El residuo obtenido fue
tomado en DCM y luego lavado con una solución acuosa saturada de
carbonato de sodio, con salmuera y con agua. La capa orgánica fue
separada, secada (Na_{2}SO_{4}), filtrada y el solvente fue
evaporado (al vacío). El residuo resultante fue purificado por
cromatografía de columna flash. Dos fracciones del producto fueron
recogidas y el solvente fue evaporado, produciendo el compuesto
final 68 y el compuesto final 65. Una fracción del compuesto final
68 fue tomado en dietil éter (100 ml) y MeOH (20 ml) y convertidos
en la sal de hidrocloruro correspondiente mediante la adición de
i-PrOH/HCl (saturada solución, 15 ml). El
precipitado blanco así obtenido fue filtrado y lavado con dietil
éter seco frío (3 x 100 ml) para dar el compuesto final 67.
A una solución del compuesto intermedio 21 (17
g, 37.56 mmol) en THF (200 ml), óxido de calcio (14.64 g, 375.6
mmol) y N,N-dimetilamina 1 M en THF (375 ml, 375 mmol) fueron
añadidos a temperatura ambiente. La mezcla resultante fue calentada
a 130ºC (temperatura del baño de aceite) en un frasco de presión
Parr durante 8 horas. Después de enfriar la reacción hasta la
temperatura ambiente, el sólido fue filtrado y el filtrado fue
evaporado al vacío. El residuo así obtenido fue tomado en DCM (100
ml) y lavado con NaHCO_{3} (solución acuosa saturada, 2 x 100
ml), salmuera (2 x 100 ml) y agua (100 ml). La capa orgánica fue
secada (Na_{2}SO_{4}) y concentrada al vacío proporcionando un
residuo que fue purificado por cromatografía de columna corta
abierta (gel de sílice, eluente: DCM/MeOH(NH_{3}) sat
2.5%) para dar 10.5 g del compuesto final 68 como un aceite
incoloro. El compuesto final 68 fue tomado en dietil éter (100 ml) y
MeOH (20 ml) y convertidos en la sal de hidrocloruro
correspondiente mediante la adición de ^{i}PrOH/HCl (solución
saturada, 15 ml). El precipitado blanco fue filtrado y lavado con
dietil éter seco frío (3 x 100 ml) para dar 11.05 g del compuesto
final 67 como un sólido blanco.
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A una solución del compuesto intermedio 18 (6.25
g, 13.81 mmol) en THF (50 ml), óxido de calcio (5.38 g, 138 mmol) y
N,N-dimetilamina 1 M en THF (138 ml, 138 mmol) fueron
añadidos a temperatura ambiente. La mezcla resultante fue calentada
a 140ºC (temperatura del baño de aceite) en un frasco de presión
Parr durante 16 horas. Después de enfriar la reacción hasta la
temperatura ambiente, el sólido fue filtrado y el filtrado fue
evaporado al vacío. El residuo así obtenido fue tomado en DCM (100
ml) y lavado con NaHCO_{3} (solución acuosa saturada, 2 x 100
ml), salmuera (2 x 100 ml) y agua (100 ml). La capa orgánica fue
secada (Na_{2}SO_{4}) y concentrada al vacío proporcionando un
residuo que fue purificado por cromatografía de columna corta
abierta (gel de sílice, eluente: DCM/MeOH(NH_{3}) sat
2.5%) para dar 0.290 g del compuesto final 20 como un aceite
incoloro.
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Óxido de cromo (VI) (0.1076 mol) fue añadido en
porciones pequeñas a una solución de
11-fluoro-3,3a,8,12b-tetrahidro-N,N-dimetil-2H-dibenzo[3,4:6,7]ciclohepta[1,2-b]furan-2-metanamina
[2R-(2\alpha,3a\alpha,12b\beta)] (0.0269 mol) en ácido
acético- (200 ml), luego la mezcla de reacción fue agitada y
refluida durante 6 horas. Después de enfriar hasta la temperatura
ambiente, el solvente fue evaporado y el residuo obtenido fue
tomado en EtOAc/NaHCO_{3} (solución acuosa saturada). La capa
orgánica fue separada y la capa acuosa fue extraída 2 veces con
EtOAc. Las capas orgánicas fueron combinadas, lavadas con salmuera,
secadas (Na_{2}SO_{4}), filtradas y el solvente fue evaporado.
El residuo así obtenido fue purificado por cromatografía de columna
corta abierta, luego las fracciones del producto fueron recogidas y
el solvente fue evaporado, produciendo 3.56 g (40.6%) del compuesto
final 13.
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Una mezcla del compuesto final 13 (0.0045 mol)
en metóxido de sodio 33% en MeOH (1.46 ml), MeOH (15 ml) y dioxano
(10 ml) fue calentada durante 16 horas a 130ºC (temperatura del baño
de aceite) en un frasco de reactor de presión Parr. Después de
enfriar hasta la temperatura ambiente el solvente fue evaporado. El
residuo resultante fue disuelto en DCM, lavado con agua y con
salmuera, luego secado (Na_{2}SO_{4}) y el solvente fue
evaporado. El residuo fue purificado por cromatografía de columna
corta abierta, luego las fracciones del producto fueron recogidas y
el solvente fue evaporado, produciendo 1.04 g del compuesto final 15
como una mezcla de diastereoisómeros en la posición 2.
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El compuesto final 13 (0.00372 mol) fue disuelto
en 1,4-dioxano (50 ml), y NH_{4}OH 30% en agua (7
ml) fue añadida. La mezcla de reacción fue agitada durante 22 horas
a 80ºC en un frasco de reactor de presión Parr, luego agitada
durante 16 horas a 140ºC. La mezcla de reacción fue enfriada hasta
la temperatura ambiente y agua/DCM fueron añadidas. La capa
orgánica fue separada, lavada dos veces con una solución acuosa
saturada de NaHCO_{3}, luego con salmuera, secada
(Na_{2}SO_{4}), filtrada y el solvente fue evaporado. El residuo
resultante fue purificado por cromatografía de columna. Las
fracciones deseadas fueron recogidas y el solvente fue evaporado,
produciendo 0.460 g del compuesto final 18.
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La siguiente reacción fue realizada bajo una
atmósfera de N_{2}: 1,1-dimetiletil nitrito
(0.00279 mol) fue añadido en forma de gotas a una solución de
cloruro de cobre (II) (0.00223 mol) en acetonitrilo seco (q.s.) y
después de 5 min. El compuesto final 18 (0.00186 mol) fue añadido en
forma de porciones y luego la mezcla de reacción fue agitada y
refluida durante 1 hora. La mezcla fue apagada con HCl acuosa 1 N y
extraída dos veces con DCM. Los extractos orgánicos fueron
combinados, lavados con salmuera, secados (Na_{2}SO_{4}),
filtrados y el solvente fue evaporado. El residuo fue purificado por
cromatografía radial (eluente: DCM/(MeOH/NH_{3}) 100/0, 98/2).
Las fracciones del producto fueron recogidas y el solvente fue
evaporado, produciendo 0.203 g del compuesto final 14.
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La siguiente reacción fue realizada bajo
N_{2}: Una solución del compuesto intermedio 16 (0.00274 mol) en
THF seco (20 ml) fue enfriada hasta -20ºC y
n-butillitio (0.005 mol) fue añadido en forma de
gotas. La mezcla de reacción fue agitada y se dejó alcanzar la
temperatura ambiente toda la noche. Agua fue añadida. La capa
orgánica fue separada, lavada con salmuera y con agua, luego secada
(Na_{2}SO_{4}), filtrada y el solvente fue evaporado al vacío.
El residuo resultante fue purificado por cromatografía de columna
corta abierta (eluente: mezclas de DCM/MeOH/NH_{3}(sat.)).
Las fracciones del producto fueron recogidas y el solvente fue
evaporado, produciendo el compuesto final 81 (mezcla de 2
diastereoisómeros (2/1)).
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Una mezcla del el compuesto final 3 (22 mmol) y
MeOH (150 ml) fue agitada bajo una atmósfera de N_{2}. Borohidruro
de sodio (53.96 mmol) fue añadido en forma de porciones. La mezcla
de reacción fue agitada a temperatura ambiente durante 1 hora. Una
cantidad adicional de borohidruro de sodio (13.5 mmol) fue añadida.
La mezcla fue agitada durante 30 minutos a temperatura ambiente
bajo una atmósfera de N_{2}. El solvente fue evaporado (vacío;
40ºC). El residuo fue agitado en agua/DCM. La capa acuosa separada
fue extraída con DCM (2x). Las capas orgánicas combinadas fueron
lavadas con agua, secadas (Na_{2}SO_{4}), filtradas y el
solvente fue evaporado (vacío; 40ºC). Este residuo (7 g) fue
purificado por cromatografía de columna sobre gel de sílice
(eluente: DCM/MeOH 95/5). Las fracciones deseadas fueron recogidas
y el solvente fue evaporado, produciendo 1.064 g del compuesto final
36 como una mezcla de diastereoisómeros en la posición 8.
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El compuesto final 36 (0.0028 mol) fue disuelto
en MeOH (5 ml). Esta solución fue purificada por cromatografía
líquida de alta resolución sobre Kromasil KR 100-10
(eluente: MeOH/CH_{3}CN/(NH_{4}OAc 0.5M pH7.0) 19:19:62). Las
fracciones deseadas fueron recogidas y evaporadas, produciendo el
compuesto final 33 y el compuesto final 34.
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A una solución del compuesto intermedio 23 (0.3
g, 0.64 mmol) en THF (20 ml), óxido de calcio (100 mg, 2.56 mmol) y
N,N-dimetilamina 2 M en THF (5 ml, 10 mmol) fueron añadidos a
temperatura ambiente. La mezcla resultante fue calentada a 130ºC
(temperatura del baño de aceite) en un frasco de presión Parr
durante 8 horas. Después de enfriar la reacción hasta la
temperatura ambiente, el sólido fue filtrado y el filtrado fue
evaporado al vacío. El residuo así obtenido fue tomado en DCM (100
ml) y lavado con NaHCO_{3} (solución acuosa saturada, 2 x 100
ml), salmuera (2 x 100 ml) y agua (100 ml). La capa orgánica fue
secada (Na_{2}SO_{4}) y concentrada al vacío proporcionando un
residuo que fue purificado por cromatografía de columna corta
abierta (gel de sílice, eluente. DCM/MeOH(NH_{3}) sat
2.5%) para dar un residuo que fue convertido en su sal de oxalato
correspondiente mediante tratamiento con ácido oxálico (1.2
equivalentes) en Et_{2}O a temperatura ambiente proporcionando el
compuesto final 60 como un sólido blanco.
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El compuesto final 34 (0.367 mmol) fue disuelto
en acetona (2 ml) mientras se calentaba. Ácido
(+)-[R-(R*,R*)]-2,3-dihidroxibutanodioico
(0.066 g) fue disuelto en acetona (3 ml) mientras se calentaba. Las
dos soluciones fueron combinadas. Más acetona (10 ml) fue añadida y
la mezcla fue hervida, luego se dejó enfriar. La mezcla fue agitada
a temperatura ambiente durante 2 horas. El precipitado fue filtrado
(filtro de cristal) y secado (vacío; temperatura ambiente; 3 horas),
produciendo 126 mg (74%) del compuesto final 35.
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[2R-(2\alpha,3a\alpha,12b\beta)]-2-N-(metilaminometil)-11-fluoro-3,3a,8,12b-tetrahidro-2H-dibenzo[3,4:6,7]ciclohepta[1,2-b]furano,
descrito en WO03/048146, (0.00336 mol) fue agitado en DCM (20 ml).
Una solución de permanganato de potasio (0.01011 mol), hidróxido de
potasio (0.00169 mol) y N,N,N,N-tetrabutilamonio sulfato
(1:1) (0.00034 mol) en agua (20 ml) fue añadida en forma de gotas.
La mezcla de reacción fue agitada durante 22 horas a temperatura
ambiente. El precipitado fue filtrado sobre dicalite, enjuagado con
DCM y las capas fueron separadas. La fase orgánica fue lavada una
vez con una solución acuosa saturada de NaHSO_{3}. La capa
orgánica fue separada, y la capa de agua fue extraída tres veces
con DCM. Las capas orgánicas combinadas fueron lavadas con agua,
secadas, filtradas y los solventes evaporados (vacío, 40ºC). El
residuo (0.981 g) fue disuelto en metanol, luego purificado por
HPLC sobre Kromasil KR100-10 RP-18
(eluente: 0.2% DIPA/(CH_{3}CN + 0.2% DIPA) elusión en gradiente).
Las fracciones del producto fueron recogidas y el solvente fue
evaporado (Rotavap, 30ºC), produciendo 0.269 g del compuesto final
4. Este compuesto fue agitado en dietil éter (1 3 ml, p.a.) y
convertidos en la sal del ácido clorhídrico (1:1) con 6 N
HCl/2-propanol (0.150 ml).
2-Propanona (5 gotas, p.a.) fue añadida. La mezcla
fue agitada durante una hora a temperatura ambiente. El precipitado
fue filtrado y secado (vacío, 60ºC, 3 horas), produciendo 0.200 g
(17%) del compuesto
final 3.
final 3.
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Una solución del compuesto intermedio 25
(0.00046 mol) en MeOH (100 ml) fue hidrogenada a temperatura
ambiente durante 30 minutos con Pd/C (0.5 g) como un catalizador.
Después de la absorción del H_{2} (1 equiv.), la suspensión
resultante fue filtrada sobre celita y el filtrado fue evaporado
bajo presión reducida. El aceite residual fue purificado por
cromatografía de columna corta abierta (eluente: DCM/(MeOH/NH_{3})
9/1). Las fracciones del producto fueron recogidas y el solvente
fue evaporado. El residuo obtenido fue convertido en la sal del
ácido etanodioico y luego los sólidos resultantes fueron recogidos,
produciendo 0.026 g del compuesto final 104.
Una mezcla del el compuesto final 112 (hecho de
acuerdo con B 13) (0.00049 mol), etanosulfonil cloruro (0.00054
mol) y trietilamina (0.00064 mol) en DCM (10 ml) fue agitada durante
2 horas a temperatura ambiente y luego la mezcla de reacción fue
particionada entre agua (30 ml) y DCM (50 ml). La capa orgánica fue
lavada con agua (30 ml) y con salmuera (30 ml), secado
(Na_{2}SO_{4}), filtrados y el solvente fue evaporado. El aceite
residual fue purificado por cromatografía de columna corta abierta
(eluente: DCM). Las fracciones del producto fueron recogidas y el
solvente fue evaporado, produciendo 0.085 g del compuesto final
122.
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Una mezcla del compuesto final 75 (hecho de
acuerdo con el compuesto final 4) (0.00086 mol), etil éster del
ácido cloro acético, (0.00096 mol) y carbonato de potasio (0.00257
mol) en acetonitrilo (5 ml) fue calentada durante 10 minutos a
150ºC bajo irradiación con microondas. La mezcla fue enfriada hasta
la temperatura ambiente y DCM fue añadido. La mezcla fue filtrada.
El residuo del filtro fue lavado con DCM. El solvente del filtrado
fue evaporado. El residuo fue purificado por cromatografía de
columna corta abierta en un Manifold (eluente: DCM/EtOAc 100/0 y
80/20). Las fracciones del producto fueron recogidas y el solvente
fue evaporado, produciendo 0.307 g (90%) del compuesto final
131.
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Una solución de hidróxido de sodio (0.00085 mol)
en agua (1 ml) fue añadida al compuesto final 131 (0.00077 mol) en
dioxano (10 ml). La mezcla de reacción fue agitada durante 24 horas
a temperatura ambiente. Na_{2}SO_{4} fue añadida. El sólido fue
eliminado por filtración. El solvente del filtrado fue evaporado. El
residuo fue tratado con dietil éter, filtrado y secado, produciendo
0.255 g (85%) del compuesto final 103.
\newpage
Las Tablas 1 y 2 listan los compuestos de
Fórmula (I) los cuales fueron preparados de acuerdo con uno de los
siguientes ejemplos.
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Los compuestos en la Tabla 3 a continuación
fueron analizados por cromatografía líquida a alta
presión/espectros-
copia de masas de alta resolución (LCMS) de acuerdo con el siguiente procedimiento.
copia de masas de alta resolución (LCMS) de acuerdo con el siguiente procedimiento.
El gradiente HPLC fue suministrado por un HP
1100 de Agilent con un calentador de columna fijado a 40ºC. El
flujo de la columna fue pasado a través de un detector con arreglo
de fotodiodos (PDA) y luego dividido a un detector de Dispersión de
la Luz (ELSD y a un espectrómetro de masas Tiempo de Vuelo (ToF) de
Waters-Micromass con una fuente de ionización por
electro spray operado simultáneamente en modo de ionización positivo
y negativo.
HPLC de fase inversa fue llevada a cabo en un
cartucho XDB-C18 (3.5 \mum, 4.6 x 30 mm) de
Agilent, con una tasa de flujo de 1 ml/min. Tres fases móviles
(fase móvil A: 0.5 g/l solución de acetato de amonio, fase móvil B:
acetonitrilo; fase móvil C: metanol) fueron empleadas para correr
una condición de gradiente desde 80% A, 10% B, 10% C a 50% B y 50%
C en 6.0 min., a 100% B a 6.5 min., mantenido hasta 7.0 min y
reequilibrado con 80% A, 10% B y 10% C a 7.6 min. que fue mantenido
hasta 9.0 min. Un volumen de inyección de 5 \muL fue usado.
Espectro de Masas de Alta Resolución fueron
adquiridos mediante escaneo de 100 a 750 en 1 s usando un tiempo
residencia de 1 s. El voltaje de la aguja capilar fue 3kV y la
fuente de temperatura fue mantenida a 140ºC. Nitrógeno fue usado
como el gas nebulizador. El voltaje del cono fue 30 V para ambos
modos de ionización positivo y negativo.
Leucina-encefalina fue la referencia usada para el
spray de cierre. La adquisición de datos fue realizada con un
sistema de datos MassLynx-Openlynx de
Waters-Micromass.
Los resultados de los análisis son dados en la
Tabla 3 en los cuales el pico de la masa detectado corresponde en
cada caso a la base libre +H^{+}.
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(Tabla pasa a página
siguiente)
La interacción de los compuestos de Fórmula (I)
con los receptores 5-HT_{2A} y
5-HT_{2C} fue evaluada en experimentos con
radioligandos in vitro. En general, una baja concentración de
un radioligando con una alta afinidad por el receptor se incuba con
una muestra de una preparación de tejido enriquecido en un
determinado receptor (1 a 5 mg de tejido) en un medio tamponado (0,2
a 5 ml). Durante la incubación, los radioligandos se unen al
receptor. Cuando el equilibrio de unión es alcanzado, el receptor
unido por radiactividad es separado del no unido por radiactividad,
y el receptor unido por radiactividad es contado. La interacción de
los compuestos de prueba con los receptores es evaluada en
experimentos de unión de competencia. Varias concentraciones del
compuesto de prueba se añaden a la mezcla de incubación conteniendo
la preparación de tejidos y al radioligando. La unión del
radioligando será inhibida por el compuesto de prueba en proporción
a su afinidad de unión y su concentración. Las afinidades de los
compuestos por los receptores 5-HT_{2} fueron
medidas por medio de estudios de unión de radioligandos realizados
con: (a) receptor 5-HT_{2A} clonado humano,
expresado en las células L929 utilizando [^{125}I]R91150
como radioligando y (b) receptor 5-HT_{2c} clonado
humano, expresado en células CHO utilizando
[^{3}H]mesulergina como radioligando.
Corteza cerebral de rata fue recogida y
homogeneizada utilizando un Ultra-Turrax T25 y un
homogeneizador Dual en solución tampón de homogenización helada que
contiene Tris, NaCl y KCl (50 mM, 120 mM y 5 mM, respectivamente,
pH 7.4) antes de la dilución a una adecuada concentración de
proteína optimizada para uniones específicas y no específicas. La
unión fue realizada con radioligando [^{3}H] Nixosetina (NEN,
NET-1084, actividad específica ~ 70 Ci/mmol)
diluido en una solución tampón helada de ensayo que contiene Tris,
NaCl y KCl (50 mM, 300 mM y 5 mM, respectivamente, pH 7,4 ) a una
concentración de 20 nmol/L. El radioligando preparado (50 \mul)
fue luego incubado (60 min, 25ºC) con preparaciones de membrana
pre-diluidas a una concentración de proteínas
adecuada (400 \mul), y con 50 \mul, ya sea de 10% DMSO control,
Mazindol (concentración final 10^{-6} mol/L), o el compuesto de
prueba. Actividad de unión a la membrana fue detectada por
filtración a través de un recolector Packard Filtermate en GF/B
Unifilterplates, lavada con solución tampón Tris-HCl
helada, que contiene NaCl y KCl (50 mM, 120 mM y 4 mM; pH 7.4; 6 x
0,5 ml). Los filtros se dejaron secar durante 24 h antes de añadir
el líquido de centelleo. El líquido se dejó saturar los filtros
durante 24 h antes del conteo en un contador de centelleo Topcount.
El porcentaje específico de unión y las curvas de unión de
competencia fueron calculadas utilizando el software
S-Plus (Insightful).
Membranas congeladas de las células CHO
transfectadas del receptor de dopamina D_{2L} humano fueron
descongeladas, brevemente homogenizadas utilizando un
homogeneizador Ultra-Turrax T25 y diluido en
solución tampón de ensayo Tris-HCl que contiene
NaCl, CaCl_{2}, MgCl_{2}, KCl (50, 120, 2, 1, y 5 mM,
respectivamente, ajustada a pH 7,7 con HCl) a una concentración de
proteínas apropiada optimizada para uniones específicas y no
específicas. Radioligando [^{3}H] Spiperona (NEN, actividad
específica ~ 70 Ci/mmol) fue diluido en solución tampón de ensayo a
una concentración de 2 nmol/L. El radioligando preparado (50
\mul), junto con 50 \mul, ya sea de 10% DMSO control,
Butaclamol (concentración final 10^{-6} mol/l), o compuesto de
interés, fue luego incubado (30 min, 37ºC) con 400 \mul de la
solución de membrana preparada. La membrana con actividad de unión
fue filtrada a través de un recolector Packard Filtermate en GF/B
Unifilterplates y lavada con solución tampón
Tris-HCl helado (50 mM; pH 7,7; 6 x 0.5 ml). Los
filtros se dejaron secar antes de añadir el líquido de centelleo y
en un contador Topcount de centelleo. Porcentaje de unión específico
y las curvas de unión de competencia fueron calculadas utilizando un
software S-Plus (Insightful).
\newpage
Los compuestos de acuerdo con la invención
fueron probados para la estabilidad metabólica en el siguiente
ensayo utilizando microsomas hepáticos humanos en comparación con el
compuesto A del arte anterior, antes mencionado.
Preparaciones de sub-tejido
celular son hechas por separación centrífuga después de la
homogenización mecánica de los tejidos. El tejido es enjuagado en
0.1 M de solución tampón de Tris-HCl helada (pH 7.4)
para lavar el exceso de sangre. El tejido es luego secado sobre
papel, pesado y picado toscamente utilizando tijeras quirúrgicas.
Los pedazos de tejido son homogenizados en 3 volúmenes de solución
tampón de fosfato helada (pH 7.4) 0.1 M por 7 x 10 seg. El
recipiente se mantiene en/sobre hielo durante el proceso de
homogenización. Los homogenizados de tejido se centrifugan a 9000 x
g durante 20 minutos a 4ºC. El sobrenadante resultante puede
almacenarse a -80ºC y es designado "S9".
La fracción S9 puede ser centrifugada a 100.000
x g durante 60 minutos (4ºC). El sobrenadante resultante es
aspirado, formado en alícuotas y designado "citosol". La
pelotica es resuspendida en 0.1 M solución tampón de fosfato (pH
7.4) en un volumen final de 1 mL por cada 0.5 g de peso del tejido
original y designada "microsomas". La incubación es llevada
cabo en el siguiente sistema:
La reacción se inicia mediante la adición de 0.8
mM de NADP es incubada durante 15 min. El volumen de ensayo total es
de 250 microlitros.
La reacción se detiene por la adición de 2
volúmenes de DMSO (o acetonitrilo).
Las muestras son centrifugadas (10 min, 900 x g)
y el sobrenadante almacenado a temperatura ambiente (cuando se
detuvo con DMSO; no más de 24 h) o -20ºC (cuando se detuvo con
acetonitrilo; no más de 24 h) antes del análisis. El material
sobrenadante es luego analizado por LC-MS para
determinar la extensión de metabolismo del compuesto de prueba en
los microsomas
Los resultados se recogen en la siguiente Tabla
6.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
"Ingrediente activo" (I.A.), usado a lo
largo de estos ejemplos se relaciona con un compuesto de Fórmula
(I), una sal de adición ácida farmacéuticamente aceptable, una forma
estereoquímicamente isomérica del mismo o una forma
N-óxido.
\vskip1.000000\baselineskip
Metil 4-hidroxibenzoato (9 g) y
propil 4-hidroxibenzoato (1 g) fueron disueltos en
agua hirviendo purificada (4 l). En 3 l de esta solución fueron
disueltos primero ácido 2,3-dihidroxibutanodioico
(10 g) y después el I.A. (20 g). Esta última solución fue combinada
con la parte restante de la antigua solución y
1,2,3-propanotriol (12 l) y sorbitol 70% solución
(3 l) fueron añadidos al mismo. Sacarina de sodio (40 g) fueron
disueltos en agua (500 ml) y frambuesa (2 ml) y esencia de grosella
silvestre (2 ml) fueron añadidos. Esta última solución fue
combinada con la anterior, agua fue añadida q.s. a un volumen de 20
l proporcionando una solución oral que comprende 5 mg del
ingrediente activo por cucharadita (5 ml). La solución resultante
fue llenada en contenedores apropiados.
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla del I.A. (100 g), lactosa (570 g) y
almidón (200 g) fue mezclada bien y después humidificada con una
solución de sodio dodecil sulfato (5 g) y polivinilpirrolidona (10
g) en agua (200 ml). La mezcla de polvo húmedo fue tamizada, secada
y tamizada de nuevo. Luego fue añadida celulosa microcristalina (100
g) y aceite hidrogenado vegetal (15 g). Todo fue bien mezclado y
comprimido en tabletas, dando 10.000 tabletas, que contienen cada
una 10 mg de ingrediente activo.
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución del Metil celulosa (10 g) en
etanol desnaturalizado (75 ml), fue añadida una solución de etil
celulosa (5 g) en diclorometano (150 ml). Luego fueron añadidos
diclorometano (75 ml) y 1,2,3-propanotriol (2.5
ml). Polietileno glicol (10 g) fue fundido y disuelto en
diclorometano (75 ml). Esta última solución fue añadida a la
anterior y luego fueron añadidos octadecanoato de magnesio (2.5 g),
polivinilpirrolidona (5 g) y suspensión de color concentrada (30
ml) y el conjunto fue homogenizado. Los núcleos de la tableta fueron
recubiertos con la mezcla así obtenida en un aparato de
recubrimiento.
\vskip1.000000\baselineskip
4-Metil hidroxibenzoato (1,8 g)
y propil 4-hidroxibenzoato (0.2 g) fueron disueltos
en agua hirviendo (500 ml) para inyección. Después de enfriar hasta
alrededor de 50ºC fueron añadidos agitando ácido láctico (4 g),
propileno glicol (0.05 g) y I.A. (4 g). La solución fue enfriada
hasta la temperatura ambiente y se complementa con agua para
inyección q.s. a 1000 ml, lo que da una solución que comprende 4
mg/ml del I.A.. La solución fue esterilizada por filtración y se
llena en envases estériles.
Claims (15)
1. Un compuesto de Fórmula (1)
una sal de adición básica o ácida
farmacéuticamente aceptable del mismo, una forma estereoquímicamente
isomérica del mismo y una forma N-óxido del mismo, donde
:
- n
- es un número entero igual a cero, 1, 2, 3, 4, 5, ó 6;
- p
- es un número entero igual a cero, 1, 2, 3 ó 4;
- q
- es un número entero igual a cero, 1, 2, 3 ó 4;
- r
- es un número entero igual a cero, 1, 2, 3, 4 ó 5;
R^{1} y R^{2} cada uno
independientemente es seleccionado del grupo de hidrógeno;
C_{1-6}alquil;
C_{1-6}alquilcarbonil; halometilcarbonil; aril;
alquilsulfonil y C_{1-6}alquil sustituido con
hidroxi, C_{1-6}alquiloxi, carboxil,
C_{1-6}alquilcar-
boniloxi, C_{1-6}alquiloxicarbonil o aril; o
boniloxi, C_{1-6}alquiloxicarbonil o aril; o
R^{1} y R^{2} tomados juntos
con el átomo de nitrógeno al cual están unidos pueden formar un
anillo morfilinil o un radical de Fórmula (a) a
(e):
donde:
R9, R^{10}, R^{11} y R^{12}
cada uno independientemente son seleccionados del grupo de
hidrógeno; halo; halometil y
C_{1-6}alquil;
- m
- es un número entero igual a cero, 1, 2, ó 3;
R^{13}, R^{14}, R^{15} y
R^{16} cada uno independientemente son seleccionados del grupo de
hidrógeno; C_{1-6}alquil; aril y arilcarbonil; o
R^{15} y R^{16} tomados juntos pueden formar un radical
bivalente
C_{4-5}alcanodiil;
- R^{17}
- es seleccionado del grupo de hidrógeno; C_{1-6}alquil; C_{1-6}alquilcarbonil; halometilcarbonil; C_{1-6}alquiloxicar-bonil; aril; di(aril)metil; C_{1-6}alquil sustituido con hidroxi, C_{1-6}alquiloxi, carboxil, C_{1-6}alquilcarboniloxi, C_{1-6}alquiloxicarbonil y aril;
cada R^{3} independientemente es
seleccionado del grupo de hidrógeno; halo; ciano; hidroxi;
halometil; halometoxi; carboxil; nitro; amino; mono o
di(C_{1-6}alquil)amino;
C_{1-6}alquilcarbonilamino; aminosulfonil; mono o
di(C_{1-6}alquil)aminosulfonil;
C_{1-6}alquil; C_{1-6}alquiloxi;
C_{1-6}alquilcarbonil y
C_{1-6}alquiloxicarbonil;
cada R^{4} independientemente es
seleccionado del grupo de hidrógeno; halo; ciano; hidroxi;
halometil; halometoxi; carboxil; nitro; amino; mono o
di(C_{1-6}alquil)amino;
C_{1-6}alquilcarbonilamino; aminosulfonil; mono o
di(C_{1-6}alquil)aminosulfonil;
C_{1-6}alquil; C_{1-6}alquiloxi;
C_{1-6}alquilcarbonil y
C_{1-6}alquiloxicarbonil;
cada R^{5} independientemente es
seleccionado del grupo de C_{1-6}alquil; ciano y
halometil;
R^{6} y R^{7} cada uno
independientemente del otro, son seleccionados del grupo de
hidrógeno, hidroxi, C_{1-6}alquil, halometil y
C_{1-6}alquiloxi; con la condición de que
R^{6} y R^{7} no sean simultáneamente hidrógeno; o R^{6} y
R^{7} tomados juntos pueden formar un radical metileno
(=CH_{2}); o, juntos con el átomo de carbono al cual están unidos,
uno carbonil;
y
aril es fenil; o fenil sustituido
con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados del grupo de halo, hidroxi,
C_{1-6}alquil y
halometil.
2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, caracterizado porque n es 1.
3. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 2, caracterizado porque
- n
- es un número entero igual a 1;
- p
- es un número entero igual a cero o 1;
- q
- es un número entero igual a cero o 1;
- r
- es un número entero igual a cero;
R^{1} y R^{2} cada uno
independientemente es seleccionado del grupo de hidrógeno;
C_{1-6}alquil; aril; alquilsulfonil y
C_{1-6}alquil sustituido con carboxil o
aril;
- R^{3}
- es seleccionado del grupo de hidrógeno; halo; amino; mono o di(C_{1-6}alquil)amino y C_{1-6}alquiloxi;
- R^{4}
- es hidrógeno o halo;
R^{6} y R^{7} cada uno
independientemente del otro, son seleccionados del grupo de
hidrógeno; hidroxi; C_{1-6}alquil y
C_{1-6}alquiloxi; con la condición de que
R^{6} y R^{7} no sean simultáneamente hidrógeno; o R^{6} y
R^{7} tomados juntos forman metileno (=CH_{2}); o, juntos con el
átomo de carbono al cual están unidos, uno
carbonil.
4. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque R^{1} y
R^{2} son cada uno independientemente seleccionados del grupo de
hidrógeno; metil; etil; metoxi; fenil y bencil.
5. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque ambos
R^{1} y R^{2} son metil; o R^{1} es hidrógeno y R^{2} es
metil.
6. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque p es cero o
1 y R^{3} es seleccionado del grupo de hidrógeno; fluoro; cloro;
bromo; metoxi; amino; metilamino y dimetilamino.
7. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado porque q es cero o
1 y R^{4} es seleccionado del grupo de hidrógeno y fluoro.
8. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 7, caracterizado porque R^{6} y
R^{7} son seleccionados del grupo de hidrógeno, metil, etil,
isopropil, hidroxi, metoxi e isopropoxi; o R^{6} y R^{7} tomados
juntos pueden formar metileno; o, juntos con el átomo de carbono al
cual están unidos, uno carbonil.
9. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 8, caracterizado porque los átomos
de hidrógeno en los átomos de carbono 3a y 12b tienen una
configuración trans o un compuesto de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 8, caracterizado porque los
compuestos tienen la configuración estereoquímica (2\alpha,
3a\alpha, 12b\beta).
\newpage
10. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 9, caracterizado porque los
compuestos son seleccionados del grupo de compuestos:
\medcirc
(5,11-difluoro-8-metileno-3,3a,8,12b-tetrahidro-2H-1-oxa-dibenzo-[e,h]azulen-2-ilmetil)-dimetil-amina;
\medcirc
11-fluoro-2-metilaminometil-3,3a,8,12b-tetrahidro-2H-1-oxa-dibenzo-[e,h]azulen-8-ol;
\medcirc
11-fluoro-8-metil-2-metilaminometil-3,3a,8,12b-tetrahidro-2H-1-oxa-dibenzo[e,h]azulen-8-ol;
\medcirc
2-dimetilaminometil-8-metil-3,3a,8,12b-tetrahidro-2H-1-oxa-dibenzo[e,h]azulen-8-ol;
\medcirc
(11-fluoro-8-metoxi-8-metil-3,3a,8,12b-tetrahidro-2H-1-oxa-dibenzo[e,h]azulen-2-ilmetil)-dimetil-amina;
\medcirc
(11-fluoro-8-metil-3,3a,8,12b-tetrahidro-2H-1-oxa-dibenzo[e,h]azulen-2-ilmetil)-dimetil-anilina;
\medcirc
(8-metil-3,3a,8,12b-tetrahidro-2H-1-oxa-dibenzo[e,h]azulen-2-ilmetil)-dimetil-amina;
y
\medcirc
(8-metil-3,3a,8,12b-tetrahidro-2H-1-oxa-dibenzo[e,h]azulen-2-ilmetil)-metil-amina.
11. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera
de las reivindicaciones 1-10 para su uso como una
medicina.
12. El uso de un compuesto de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones 1-10 para la
fabricación de un medicamento para tratar las condiciones mediadas
por serotonina, dopamina y norepinefrina.
13. El uso de un compuesto de acuerdo con
reivindicación 12 para la fabricación de un medicamento para el
tratamiento y/o profilaxis de la ansiedad, psicosis, depresión,
migraña y propiedades adictivas de drogas de abuso.
14. Una composición farmacéutica que comprende
un portador farmacéuticamente aceptable y, como ingrediente activo,
una cantidad farmacéuticamente efectiva de un compuesto de acuerdo
con una cualquiera de las reivindicaciones 1-10.
15. Un proceso para la preparación de una
composición como la reivindicada en la reivindicación 14,
caracterizado porque un portador farmacéuticamente aceptable
es íntimamente mezclado con una cantidad farmacéuticamente efectiva
de un compuesto como el reivindicado en una cualquiera de las
reivindicaciones 1-10.
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