JP5103388B2

JP5103388B2 - 環状アミン側鎖を含有する新規な四環式テトラヒドロフラン誘導体

Info

Publication number: JP5103388B2
Application number: JP2008516332A
Authority: JP
Inventors: シド−ヌニエス，ホセ・マリア; トラバンコ−スアレス，アンドレス・アベリノ
Original assignee: Janssen Pharmaceutica NV
Current assignee: Janssen Pharmaceutica NV
Priority date: 2005-06-17
Filing date: 2006-06-16
Publication date: 2012-12-19
Anticipated expiration: 2026-06-16
Also published as: DE602006012832D1; NZ564181A; EP1896456B1; EA014104B1; ES2342110T3; JP2008546668A; KR20080021793A; AU2006259020B2; WO2006134163A2; EA200800072A1; CA2611443C; CN101228154B; ATE460411T1; CN101228154A; CA2611443A1; WO2006134163A8; WO2006134163A3; AU2006259020C1; US20080262076A1; MX2007016247A

Description

発明の分野
本発明は、ドパミン受容体、特にドパミンＤ_２受容体に対して、セロトニン受容体、特に５−ＨＴ_２Ａ及び５−ＨＴ_２Ｃ受容体に対して結合親和性を有する環状アミン側鎖を含有する新規な置換四環式テトラヒドロフラン誘導体、ならびに本発明に従う化合物を含んでなる製薬学的組成物、薬剤として、特にある範囲の精神医学的及び神経学的障害、特にある種の精神病性、心臓血管性及び胃運動性障害の予防及び／又は処置用の薬剤としてのそれらの使用ならびにそれらの製造方法に関する。

背景の先行技術
１９９７年１０月２３日に公開された特許文献１（ＪａｎｓｓｅｎＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａＮ．Ｖ．）は、ＣＮＳ障害、心臓血管障害又は胃腸障害の処置もしくは予防における治療薬として用いることができる置換四環式テトラヒドロフラン誘導体を開示している。特に化合物はセロトニン５−ＨＴ_２受容体、特定的に５−ＨＴ_２Ａ及び５−ＨＴ_２Ｃ−受容体に親和性を示す。環状アミン側鎖を有する複数の化合物が開示され、それらは放棄によりこの出願から排除される。同じ化合物は非特許文献１においても開示されている。

１９９９年４月２２に公開された特許文献２（ＪａｎｓｓｅｎＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａＮ．Ｖ．）は、ジベンゾアゼピン、ジベンゾオキセピン、ジベンゾチエピン又はジベンゾスベラン環上に特定のハロゲン置換パターンを有する置換四環式テトラヒドロフラン誘導体を開示している。化合物はＣＮＳ障害、心臓血管障害又は胃腸障害の処置もしくは予防に有用であり、特許文献１に開示されている化合物より速い作用の開始を示す。直鎖状アミン側鎖を有する複数の化合物のドパミン拮抗性についての試験（ＡＴＮ試験）も報告され（ドパミンアゴニスト、アポモルフィンを用いて引き出される症状、例えば撹乱（ａｇｉｔａｔｉｏｎ）及び常同症を防ぐことによる）、その試験で特定のハロゲン置換がドパミン拮抗性に正に寄与することが示された。そのような効果は環状アミン側鎖を含有する化合物に関して示されてもいないし、示唆されてもいない。環状アミン側鎖を有する複数の化合物が開示され、それらは放棄により本出願から排除される。

２００３年６月１２日に公開された特許文献３（ＪａｎｓｓｅｎＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａＮ．Ｖ．）及び２００３年６月１２日に公開された特許文献４（ＪａｎｓｓｅｎＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａＮ．Ｖ．）の両方は、１つのエナンチオマー的に純粋な前駆体からのそれぞれトランス−、シス−縮合３，３ａ，８，１２ｂ−テトラヒドロ−２Ｈ−ジベンゾ［３，４：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｂ］フラン誘導体の４つのジアステレオ異性体のそれぞれの、立体化学的に純粋な形態における製造方法を開示している。特許文献３の化合物は５−ＨＴ_２受容体、特に５−ＨＴ_２Ａ及び５−ＨＴ_２Ｃ受容体に関する親和性を示す。特許文献４の化合物は、セロトニン５−ＨＴ_２Ａ、５−ＨＴ_２Ｃ及び５−ＨＴ_７受容体、Ｈ_１−受容体（ｐＩＣ_５０＝７．１５〜７．８９）、Ｄ２及び／又はＤ３受容体ならびにノルエピネフリン再吸収輸送体（ｐＩＣ_５０＝６．０３〜７．３４）に関する親和性を示す。後者の２つの公開文献において開示された化合物は、環状アミン側鎖を含有していない。

２００３年５月１５日に公開された特許文献５（ＪａｎｓｓｅｎＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａＮ．Ｖ．）は、特許文献１及び特許文献２に従う化合物のマンデル酸塩を開示している。該塩は驚くべきことに、高い温度及び相対湿度において、特許文献１及び特許文献２において開示された化合物より安定であることが見出された。
国際公開第９７／３８９９１号パンフレット国際公開第９９／１９３１７号パンフレット国際公開第０３／０４８１４６号パンフレット国際公開第０３／０４８１４７号パンフレット国際公開第０３／０４０１２２号パンフレットＣｉｄＪ．ｅｔａｌ．著，Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ＆ＭｅｄｉｃｉｎａｌＣｈｅｍｉｓｔｒｙＬｅｔｔｅｒｓ，１４（２００４）２７６５−２７７１

発明の記述
本発明の目的は、国際公開特許、国際公開第９７／３８９９１号パンフレット及び国際公開第９９／１９３１７号パンフレットの四環式テトラヒドロフラン誘導体の新規な類似体であって、該ＰＣＴ明細書において開示された化合物と比較して有利な薬理学的側面、特にＤ_２活性を有する類似体を提供することである。

この目的は本式（Ｉ）：

［式中：
ｉ、ｊはそれぞれゼロ、１、２、３及び４から独立して選ばれる整数であり；
各Ｒ^１及びＲ^２は
ハロ；シアノ；ヒドロキシ；カルボキシル；ニトロ；アミノ；モノ−もしくはジ（アルキル）アミノ；モノ−もしくはジ（アルキルカルボニル）アミノ；アミノスルホニル；モノ−もしくはジ（アルキル）アミノスルホニル；アルキル；アルケニル；アルキルオキシ；アルキルカルボニル及びアルキルオキシカルボニル
の群から独立して選ばれ；
Ａは式（ａ）、（ｂ）、（ｃ）及び（ｄ）から選ばれる基を示し：

ここで：
ｍはゼロ、１、２又は３に等しい整数であり；
ｎは２又は３に等しい整数であり；
ｐは１、２、３又は４に等しい整数であり；
ｑは１又は２に等しい整数であり；
ｒは１、２又は３に等しい整数であり；
ｓはゼロ、１又は２に等しい整数であり；
ｔは１又は２に等しい整数であり；
式（ａ）中の点線は、ｍが１、２又は３である場合の結合を示し；ｍがゼロの場合には点線は存在せず；
環Ｂは縮合ベンゼン環；又は酸素、窒素及び硫黄から選ばれる１、２又は３個のヘテロ原子を含有する縮合５もしくは６−員単環式環を示し；ここで各環Ｂは場合によりアルキルもしくはアルキルオキシで置換されていることができ；
Ｒ^３はヒドロキシ；カルボキシル；シアノ；オキソ；アルキル；アルキルオキシアルキル；アリールオキシアルキル；アルキルカルボニルオキシアルキル；アルキルオキシカルボニルオキシアルキル；モノ−もしくはジ（アルキル）アミノカルボニルオキシアルキル；モノ−もしくはジ（アリール）アミノカルボニルオキシアルキル；モノ−もしくはジ（アリールアルキル）アミノカルボニルオキシアルキル；アルキルオキシカルボニルアルキル；アリールオキシカルボニルアルキル；アルキルオキシカルボニルメチリデン；アルケニル；アリール；Ｈｅｔ；アルキルオキシ；アリールオキシ；アルキルカルボニルオキシ；アリールカルボニルオキシ；アリールアルキルカルボニルオキシ；Ｈｅｔ−カルボニルオキシ；アルキルカルボニル；Ｈｅｔ−カルボニル；アリール−Ｈｅｔ−カルボニル；アリールアルケニル−Ｈｅｔ−カルボニル；アルキルオキシカルボニル；アリールオキシカルボニル；モノ−もしくはジ（アルキル）アミノカルボニル；モノ−もしくはジ（アルキルオキシアルキル）アミノカルボニル；モノ−もしくはジ（アルキルチオアルキル）アミノカルボニル；モノ−もしくはジ（アリールアルキル）アミノカルボニル；モノ−もしくはジ（Ｈｅｔ−アルキル）アミノカルボニル；（モノ−もしくはジ（アルキル）アミノアルキル）（アルキル）アミノカルボニル；（アリール）（アルキルオキシカルボニルアルキル）アミノカルボニル；モノ−もしくはジ（アルケニル）アミノカルボニル；（アルキル）（アルケニル）アミノカルボニル；モノ−もしくはジ（アリール）アミノカルボニル；モノ−もしくはジ（Ｈｅｔ）アミノカルボニル；モノ−もしくはジ（アルキル）アミノ；モノ−もしくはジ（アルキルカルボニル）アミノ；モノ−もしくはジ（アルキルオキシカルボニル）アミノ；モノ−もしくはジ（アルキルオキシアルキルオキシカルボニル）アミノ；モノ−もしくはジ（アリールオキシアルキルカルボニル）アミノ；モノ−もしくはジ（アリールチオアルキルカルボニル）アミノ；モノ−もしくはジ（アリールアルキルカルボニル）アミノ；モノ−もしくはジ（Ｈｅｔ−アルキルカルボニル）アミノ；モノ−もしくはジ（アルキニルオキシカルボニル）アミノ；モノ−もしくはジ（アリールカルボニル）アミノ；モノ−もしくはジ（アリールアリールカルボニル）アミノ；モノ−もしくはジ（Ｈｅｔ−カルボニル）アミノ；モノ−もしくはジ（アリール−Ｈｅｔ−カルボニル）アミノ；モノ−もしくはジ（アルキルオキシカルボニル）アミノ；モノ−もしくはジ（アリールアルキルオキシカルボニル）アミノ；モノ−もしくはジ（アリールオキシカルボニル）アミノ；モノ−もしくはジ（アミノアルキルアミノチオカルボニル）アミノ；モノ−もしくはジ（アルキルアミノカルボニル）アミノ；モノ−もしくはジ（モノ−もしくはジ（アルキルオキシアルキル）アミノチオカルボニル）アミノ；モノ−もしくはジ（モノ−もしくはジ（アリールアルキル）アミノカルボニル）アミノ；モノ−もしくはジ（モノ−もしくはジ（アルキルスルホニルアルキル）アミノチオカルボニル）アミノ；モノ−もしくはジ（モノ−もしくはジ（Ｈｅｔ−アルキル）アミノチオカルボニル）アミノ；モノ−もしくはジ（モノ−もしくはジ（アルキルオキシカルボニルアルキル）アミノカルボニル）アミノ；モノ−もしくはジ（モノ−もしくはジ（アリール）アミノカルボニル）アミノ；モノ−もしくはジ（モノ−もしくはジ（アリール）アミノチオカルボニル）アミノ；モノ−もしくはジ（モノ−もしくはジ（アリールオキシアリール）アミノカルボニル）アミノ；モノ−もしくはジ（モノ−もしくはジ（Ｈｅｔ）アミノチオカルボニル）アミノ；及びモノ−もしくはジ（モノ−もしくはジ（Ｈｅｔ）アミノカルボニル）アミノの群から選ばれ；
Ｒ^４はアルキル；アルキルオキシアリールアルキル；アリールアルキル；アルキルオキシカルボニルアリールアルキル；アリールオキシアリールアルキル；Ｈｅｔ−アルキル；アリール−Ｈｅｔ−アルキル；アリールスルホニル−Ｈｅｔ−アルキル；アリールアルキルオキシアルキル；アリールオキシアルキル；Ｈｅｔ−アルキルオキシアルキル；アリールカルボニルオキシアルキル；Ｈｅｔ−カルボニルオキシアルキル；アルキルスルホニルオキシアルキル；アルキルカルボニルアルキル；アリールアルキルカルボニルアルキル；アリールカルボニルアルキル；Ｈｅｔ−カルボニルアルキル；アルケニル；アリールアルケニル；Ｈｅｔ−アルケニル；アルキルオキシアリール；Ｈｅｔ；アルキルカルボニル；アルキルオキシアルキルカルボニル；アリールアルキルカルボニル；アリールカルボニル；Ｈｅｔ−カルボニル；アリールアルキルオキシカルボニル；アリールオキシカルボニル；アルケニルオキシカルボニル；モノ−もしくはジ（アルキル）アミノカルボニル；モノ−もしくはジ（アルキル）アミノチオカルボニル；モノ−もしくはジ（アルキルオキシアルキル）アミノカルボニル；モノ−もしくはジ（アルキルチオアルキル）アミノカルボニル；モノ−もしくはジ（アリールアルキル）アミノカルボニル；モノ−もしくはジ（アリールアルキル）アミノチオカルボニル；モノ−もしくはジ（Ｈｅｔ−アルキル）アミノカルボニル；モノ−もしくはジ（アルキルオキシカルボニルアルキル）アミノカルボニル；モノ−もしくはジ（アルキルオキシカルボニルアルキル）アミノチオカルボニル；モノ−もしくはジ（アリール）アミノカルボニル；モノ−もしくはジ（アリール）アミノチオカルボニル；モノ−もしくはジ（Ｈｅｔ）アミノカルボニル；モノ−もしくはジ（アリールカルボニル）アミノチオカルボニル；モノ−もしくはジ（アリールカルボニル）アミノカルボニル；モノ−もしくはジ（Ｈｅｔ−カルボニル）アミノカルボニル；アルキルスルホニル；アリールアルキルスルホニル；アルケニルスルホニル；及びアリールスルホニルの群から選ばれるか；
あるいはｐ及びｑが両方とも２ではないか及び／又はｓがゼロではない場合、Ｒ^４はさらに水素、アルキル又はアルキルカルボニルオキシアルキルを示し；
Ｒ^５はアルキルを示し；
Ｒ^６はアルキル；アルキルオキシアルキル；アリールオキシアルキル；ヒドロキシカルボニルアルキル；アルキルオキシカルボニルアルキル；モノ−もしくはジ（アルキル）アミノカルボニルアルキル；モノ−もしくはジ（アルキル）アミノカルボニルオキシアルキル；モノ−もしくはジ（アリール）アミノカルボニルアルキル；モノ−もしくはジ（アルキル）アミノアルキル及びアルキルスルホニルオキシアルキルの群から選ばれ；
ＸはＣＲ^７Ｒ^８；Ｏ；Ｓ；Ｓ（＝Ｏ）；Ｓ（＝Ｏ）_２；及びＮＲ^９の群から選ばれ；
ここで：
Ｒ^７及びＲ^８はそれぞれ独立して水素；ヒドロキシ；アルキル；及びアルキルオキシの群から選ばれるか；あるいは
Ｒ^７及びＲ^８は一緒になって基メチレン；又は式−（ＣＨ_２）_２−；−（ＣＨ_２）_３−；−（ＣＨ_２）_４−；−（ＣＨ_２）_５−；−Ｏ−（ＣＨ_２）_２−Ｏ−；もしくは−Ｏ（ＣＨ_２）_３Ｏ−の２価の基を形成するか；あるいはそれらが結合している炭素原子と一緒になってカルボニル基を形成し；そして
Ｒ^９は水素；アルキル；アルキルカルボニル；アリールカルボニル；アリールアルキル；アリールアルキルカルボニル；アルキルスルホニル；アリールスルホニル及びアリールアルキルスルホニルから選ばれ；
アルキルは１〜１０個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状飽和炭化水素基、３〜８個の炭素原子を有する環状飽和炭化水素基あるいは１〜１０個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状部分及び３〜８個の炭素原子を有する環状部分を含有する飽和炭化水素基を示し；各基は場合によりハロ；ニトロ；シアノ；オキソ；ヒドロキシ；ホルミル；カルボキシル及びアミノ基の群から選ばれる１個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができ；
アルケニルは１〜１０個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状不飽和炭化水素基、３〜８個の炭素原子を有する環状不飽和炭化水素基あるいは１〜１０個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状部分及び３〜８個の炭素原子を有する環状部分を含有する不飽和炭化水素基を示し；該基は１個もしくはそれより多い二重結合を有し、且つ該基は場合によりハロ；ニトロ；シアノ；オキソ；ヒドロキシ；ホルミル；カルボキシル及びアミノ基の群から選ばれる１個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができ；
アリールはフェニル又はナフチルであり、それぞれ場合によりハロ；ニトロ；シアノ；ヒドロキシ；アルキルオキシ；アルキルチオ；ハロアルキル、アルキルオキシカルボニル及びアルキル基から選ばれる１個もしくはそれより多い置換基；あるいは式−（ＣＨ_２）_３−の２価の基で置換されていることができ；
Ｈｅｔは酸素、窒素及び硫黄から選ばれる１、２又は３個のヘテロ原子を含有し、場合によりベンゼン環あるいは酸素、窒素及び硫黄から選ばれる１、２又は３個のヘテロ原子を含有するさらに別の環に縮合していることができる飽和もしくは不飽和４、５もしくは６−員単環式環を示し；該環のそれぞれは場合によりシアノ、アルキル、ハロアルキル、アルキルオキシ、アルキルチオ、アルキルカルボニル、アルキルオキシカルボニル及びモノ−もしくはジ−アルキルアミノカルボニルアルキル基から選ばれる１個もしくはそれより多い置換基で置換されていることができ；そして
ハロはフルオロ；クロロ；ブロモ又はヨードを示す］
に従う新規な化合物であって、
但し、以下の化合物：
− ４−フェニル−１−（３，３ａ，８，１２ｂ−テトラヒドロ−２Ｈ−１−オキサ−ジベンゾ［ｅ，ｈ］アズレン−２−イルメチル）−ピペリジン；
− ４−フェニル−１−（１１−フルオロ−３，３ａ，８，１２ｂ−テトラヒドロ−２Ｈ−１−オキサ−ジベンゾ［ｅ，ｈ］アズレン−２−イルメチル）−ピペリジン；
− ４−フェニル−１−（５−フルオロ−３，３ａ，８，１２ｂ−テトラヒドロ−２Ｈ−１−オキサ−ジベンゾ［ｅ，ｈ］アズレン−２−イルメチル）−ピペリジン；
− （４−フルオロフェニル）−［１−（３，３ａ，８，１２ｂ−テトラヒドロ−２Ｈ−１−オキサ−ジベンゾ［ｅ，ｈ］アズレン−２−イルメチル）−ピペリジン−４−イル］−メタノン；
− （４−フルオロフェニル）−［１−（１１−フルオロ−３，３ａ，８，１２ｂ−テトラヒドロ−２Ｈ−１−オキサ−ジベンゾ［ｅ，ｈ］アズレン−２−イルメチル）−ピペリジン−４−イル］−メタノン；
− （４−フルオロフェニル）−［１−（５−フルオロ−３，３ａ，８，１２ｂ−テトラヒドロ−２Ｈ−１−オキサ−ジベンゾ［ｅ，ｈ］アズレン−２−イルメチル）−ピペリジン−４−イル］−メタノン；
− １−メチル−４−（３，３ａ，８，１２ｂ−テトラヒドロ−２Ｈ−１−オキサ−ジベンゾ［ｅ，ｈ］アズレン−２−イルメチル）−ピペラジン；
− １−メチル−４−（１１−フルオロ−３，３ａ，８，１２ｂ−テトラヒドロ−２Ｈ−１−オキサ−ジベンゾ［ｅ，ｈ］アズレン−２−イルメチル）−ピペラジン；
− １−メチル−４−（５，１１−ジフルオロ−３，３ａ，８，１２ｂ−テトラヒドロ−２Ｈ−１−オキサ−ジベンゾ［ｅ，ｈ］アズレン−２−イルメチル）−ピペラジン；
− ２−［４−（３，３ａ，８，１２ｂ−テトラヒドロ−２Ｈ−１−オキサ−ジベンゾ［ｅ，ｈ］アズレン−２−イルメチル）−ピペラジン−１−イル］−エタノール；
− ２−［４−（５，１１−ジフルオロ−３，３ａ，８，１２ｂ−テトラヒドロ−２Ｈ−１−オキサ−ジベンゾ［ｅ，ｈ］アズレン−２−イルメチル）−ピペラジン−１−イル］−エタノール；
− ２−［４−（１１−フルオロ−３，３ａ，８，１２ｂ−テトラヒドロ−２Ｈ−１−オキサ−ジベンゾ［ｅ，ｈ］アズレン−２−イルメチル）−ピペラジン−１−イル］−エタノール；
− ４−フェニル−１−（２，３，３ａ，１２ｂ−テトラヒドロ−１−オキサ−８−チア−ジベンゾ［ｅ，ｈ］アズレン−２−イルメチル）−ピペリジン；及び
− １−メチル−４−（２，３，３ａ，１２ｂ−テトラヒドロ−１−オキサ−８−チア−ジベンゾ［ｅ，ｈ］アズレン−２−イルメチル）−ピペラジン
を除く化合物、その製薬学的に許容され得る酸もしくは塩基付加塩、そのＮ−オキシド形態又はその第４級アンモニウム塩により達成される。

下記において、前記の化合物は本発明から、特に化合物、製薬学的組成物、方法及び使用に関連する範囲から排除されることが理解される。

本発明に従う化合物は、２−位に置換環状アミン側鎖が存在することにより構造的に特徴付けられる。この側鎖の存在は、上記で挙げたＰＣＴ明細書、国際公開第９７／３８９９１号パンフレット及び国際公開第９９／１９３１７号パンフレットにおける化合物に帰せられなかった活性であるＤ_２受容体に関する有力な親和性を有する化合物を与えることが見出され、その活性は本発明に従う化合物を躁病、興奮、攻撃性及び精神分裂病の陽性の（ｐｏｓｉｔｉｖｅ）症状のような精神病の処置における使用に特に適したものとする。対照的に、本発明に従う化合物はノルエピネフリン輸送体再吸収（ＮＥＴ）に対する有意な阻害活性を示さず、それはそれらが有用な抗うつ活性を有していないことを示す。そのような抗うつ活性の不在は、ある種の治療的側面のために化合物を選択する場合に有利であり得、特にそれは化合物がさらに５−ＨＴ_２Ａ及び５−ＨＴ_２Ｃ受容体に対する親和性を有するからである。本発明に従う化合物に関する活性のそのような側面は、上記のＰＣＴ明細書に記載されても示唆されてもいない。

熟練者は、そのような薬理学的側面に基づいて容易に化合物を選択することができる。いずれの化合物の選択も、本発明内に包含される。

例えば本発明は：
ｉ、ｊがそれぞれゼロ及び１から独立して選ばれる整数であり；
各Ｒ^１及びＲ^２が
ハロ；シアノ及びアルキルオキシの群から独立して選ばれ；
Ａが式（ａ）、（ｂ）、（ｃ）及び（ｄ）から選ばれる基を示し：
ここで：
ｍはゼロ、１又は２に等しい整数であり；
ｎは２に等しい整数であり；
ｐは２又は３に等しい整数であり；
ｑは２に等しい整数であり；
ｒは１又は２に等しい整数であり；
ｓはゼロ又は２に等しい整数であり；
ｔは１に等しい整数であり；
環Ｂは縮合ベンゼン環；又は１個の酸素ヘテロ原子を含有する縮合５−員単環式環を示し；ここで各環Ｂは場合によりアルキルもしくはアルキルオキシで置換されていることができ；
Ｒ^３はヒドロキシ；カルボキシル、シアノ；オキソ；アルキル；アルキルオキシアルキル；アリールオキシアルキル；アルキルオキシカルボニルオキシアルキル；モノ−もしくはジ（アルキル）アミノカルボニルオキシアルキル；モノ−もしくはジ（アリール）アミノカルボニルオキシアルキル；モノ−もしくはジ（アリールアルキル）アミノカルボニルオキシアルキル；アルキルオキシカルボニルアルキル；アルキルオキシカルボニルメチリデン；アルケニル；アリール；Ｈｅｔ；アルキルオキシ；アリールオキシ；アルキルカルボニルオキシ；アリールカルボニルオキシ；アリールアルキルカルボニルオキシ；アルキルカルボニル；Ｈｅｔ−カルボニル；アリール−Ｈｅｔ−カルボニル；アリールアルケニル−Ｈｅｔ−カルボニル；アルキルオキシカルボニル；モノ−もしくはジ（アルキル）アミノカルボニル；モノ−もしくはジ（アルキルチオアルキル）アミノカルボニル；モノ−もしくはジ（アリールアルキル）アミノカルボニル；モノ−もしくはジ（Ｈｅｔ−アルキル）アミノカルボニル；（モノ−もしくはジ（アルキル）アミノアルキル）（アルキル）アミノカルボニル；（アリール）（アルキルオキシカルボニルアルキル）アミノカルボニル；モノ−もしくはジ（アルケニル）アミノカルボニル；（アルキル）（アルケニル）アミノカルボニル；モノ−もしくはジ（アリール）アミノカルボニル；モノ−もしくはジ（Ｈｅｔ）アミノカルボニル；モノ−もしくはジ（アルキルカルボニル）アミノ；モノ−もしくはジ（アルキルオキシカルボニル）アミノ；モノ−もしくはジ（アルキルオキシアルキルオキシカルボニル）アミノ；モノ−もしくはジ（アリールチオアルキルカルボニル）アミノ；モノ−もしくはジ（アリールアルキルカルボニル）アミノ；モノ−もしくはジ（Ｈｅｔ−アルキルカルボニル）アミノ；モノ−もしくはジ（アルキニルオキシカルボニル）アミノ；モノ−もしくはジ（アリールカルボニル）アミノ；モノ−もしくはジ（アリールアリールカルボニル）アミノ；モノ−もしくはジ（Ｈｅｔ−カルボニル）アミノ；モノ−もしくはジ（アリール−Ｈｅｔ−カルボニル）アミノ；モノ−もしくはジ（アルキルオキシカルボニル）アミノ；モノ−もしくはジ（アリールアルキルオキシカルボニル）アミノ；モノ−もしくはジ（アリールオキシカルボニル）アミノ；モノ−もしくはジ（アミノアルキルアミノチオカルボニル）アミノ；モノ−もしくはジ（アルキルアミノカルボニル）アミノ；モノ−もしくはジ（モノ−もしくはジ（アルキルオキシアルキル）アミノチオカルボニル）アミノ；モノ−もしくはジ（モノ−もしくはジ（アリールアルキル）アミノカルボニル）アミノ；モノ−もしくはジ（モノ−もしくはジ（アルキルスルホニルアルキル）アミノチオカルボニル）アミノ；モノ−もしくはジ（モノ−もしくはジ（Ｈｅｔ−アルキル）アミノチオカルボニル）アミノ；モノ−もしくはジ（モノ−もしくはジ（アルキルオキシカルボニルアルキル）アミノカルボニル）アミノ；モノ−もしくはジ（モノ−もしくはジ（アリール）アミノカルボニル）アミノ；モノ−もしくはジ（モノ−もしくはジ（アリール）アミノチオカルボニル）アミノ；モノ−もしくはジ（モノ−もしくはジ（アリールオキシアリール）アミノカルボニル）アミノ；モノ−もしくはジ（モノ−もしくはジ（Ｈｅｔ）アミノチオカルボニル）アミノ；及びモノ−もしくはジ（モノ−もしくはジ（Ｈｅｔ）アミノカルボニル）アミノの群から選ばれ；
Ｒ^４はアルキル；アルキルオキシアリールアルキル；アリールアルキル；アルキルオキシカルボニルアリールアルキル；アリールオキシアリールアルキル；Ｈｅｔ−アルキル；アリール−Ｈｅｔ−アルキル；アリールスルホニル−Ｈｅｔ−アルキル；アリールオキシアルキル；Ｈｅｔ−アルキルオキシアルキル；アルキルスルホニルオキシアルキル；アリールカルボニルアルキル；アリールアルケニル；アルキルオキシアリール；Ｈｅｔ；アルキルカルボニル；アルキルオキシアルキルカルボニル；アリールカルボニル；Ｈｅｔ−カルボニル；アリールアルキルオキシカルボニル；アリールオキシカルボニル；アルケニルオキシカルボニル；モノ−もしくはジ（アルキル）アミノカルボニル；モノ−もしくはジ（アルキル）アミノチオカルボニル；モノ−もしくはジ（アルキルオキシアルキル）アミノカルボニル；モノ−もしくはジ（アルキルチオアルキル）アミノカルボニル；モノ−もしくはジ（アリールアルキル）アミノカルボニル；モノ−もしくはジ（アリールアルキル）アミノチオカルボニル；モノ−もしくはジ（Ｈｅｔ−アルキル）アミノカルボニル；モノ−もしくはジ（アルキルオキシカルボニルアルキル）アミノカルボニル；モノ−もしくはジ（アルキルオキシカルボニルアルキル）アミノチオカルボニル；モノ−もしくはジ（アリール）アミノカルボニル；モノ−もしくはジ（アリール）アミノチオカルボニル；モノ−もしくはジ（アリールカルボニル）アミノチオカルボニル；アルキルスルホニル；アリールアルキルスルホニル；アルケニルスルホニル；及びアリールスルホニルの群から選ばれるか；
あるいはｐ及びｑが両方とも２ではないか及び／又はｓがゼロではない場合、Ｒ^４はさらに水素、アルキル又はアルキルカルボニルオキシアルキルを示し；
Ｒ^５はアルキルを示し；
Ｒ^６はアルキル；アルキルオキシアルキル；アリールオキシアルキル；ヒドロキシカルボニルアルキル；アルキルオキシカルボニルアルキル；モノ−もしくはジ（アルキル）アミノカルボニルアルキル；モノ−もしくはジ（アルキル）アミノカルボニルオキシアルキル；モノ−もしくはジ（アリール）アミノカルボニルアルキル；モノ−もしくはジ（アルキル）アミノアルキル及びアルキルスルホニルオキシアルキルの群から選ばれ；
ＸがＣＲ^７Ｒ^８；Ｏ；Ｓ及びＮＲ^９の群から選ばれ；
ここで：
Ｒ^７及びＲ^８はそれぞれ独立して水素及びアルキルの群から選ばれ；そして
Ｒ^９はアルキルである
一般式（Ｉ）の本発明に従う化合物、その製薬学的に許容され得る酸もしくは塩基付加塩、そのＮ−オキシド又はその第４級アンモニウム塩に関する。

さらに特定的に、本発明は：
ｉがゼロであり；
ｊが１であり；
Ｒ^１がハロであり；
Ａが式（ａ）の基を示し、ここで：
（ｉ）ｍは１であり；
ｒは１であり；そして
Ｒ^３はヒドロキシ、オキソ又はアルキルオキシカルボニルであるか；又は
（ｉｉ）ｍは２であり；
ｒは１であり；そして
Ｒ^３はヒドロキシ；アルキル；アルキルオキシアルキル；アルキルオキシカルボニル；アルキルオキシカルボニルアルキル；及びアルキレンジオキシの群から選ばれるか；あるいは
Ａが式（ｂ）の基を示し、ここで：
ｎは２であり；そして
環Ａは縮合ベンゼン環又は酸素へテロ原子を含有する縮合５−員環を示し；該環は場合によりアルキル又はアルキルオキシで置換されていることができるか；あるいは
Ａが式（ｃ）の基を示し、ここで：
ｐ及びｑはそれぞれ２に等しく；そして
Ｒ^４はＨｅｔ−アルキル；アルキルカルボニル；アリールカルボニル；及びアルキルアミノカルボニルの群から選ばれるか；あるいは
Ａが式（ｄ）の基を示し、ここで：
ｔは１であり；そして
Ｒ^６は場合によりヒドロキシルで置換されていることができるアルキルであり；そして
Ｘが−ＣＨ_２−又は−Ｏ−である
一般式（Ｉ）の本発明に従う化合物、その製薬学的に許容され得る酸もしくは塩基付加塩、そのＮ−オキシド又はその第４級アンモニウム塩に関する。

さらに特定的に、本発明は：
ｉがゼロであり；
ｊが１であり；
Ｒ^１がフルオロであり；
Ａが式（ａ）の基を示し、ここで：
（ｉ）ｍは１であり；
ｒは１であり；そして
Ｒ^３は３−ヒドロキシ、３−オキソ又は３−アルキルオキシカルボニルであるか；又は
（ｉｉ）ｍは２であり；
ｒは１又は２であり；そして
Ｒ^３は３−もしくは４−ヒドロキシ；ヒドロキシで置換された３−もしくは４−Ｃ_１−３アルキル；又は３−もしくは４−アルキルオキシアルキル；３−もしくは４−アルキルオキシカルボニル；３−もしくは４−アルキルオキシカルボニルアルキル；又は４，４−（ヒドロキシ）（アルキルオキシアルキル）；又は４，４−エチレンジオキシであるか；あるいは
Ａが式（ｂ）の基を示し、ここで：
ｎは２であり；そして
環Ａは縮合ベンゼン環又は酸素へテロ原子を含有する縮合５−員環を示し；該環はヒドロキシアルキル又はアルキルオキシで置換されているか；あるいは
Ａが式（ｃ）の基を示し、ここで：
ｐ及びｑはそれぞれ２であり；そして
Ｒ^４はフリルアルキル；シクロプロピルカルボニル；フェニルカルボニル；又はシクロプロピルアミノカルボニルであるか；あるいは
Ａが式（ｄ）の基を示し、ここで：
ｔは１であり；そして
Ｒ^６はヒドロキシルで置換されたアルキルであり；そして
Ｘが−ＣＨ_２−又は−Ｏ−である
一般式（Ｉ）に従う化合物、その製薬学的に許容され得る酸もしくは塩基付加塩、そのＮ−オキシド又はその第４級アンモニウム塩に関する。

特に以下の化合物が好ましい：
− １−（１１−フルオロ−３，３ａ，８，１２ｂ−テトラヒドロ−２Ｈ−１−オキサ−ジベンゾ［ｅ，ｈ］アズレン−２−イルメチル）−ピロリジン−３−オン；
− １−（１１−フルオロ−３，３ａ，８，１２ｂ−テトラヒドロ−２Ｈ−１−オキサ−ジベンゾ［ｅ，ｈ］アズレン−２−イルメチル）−ピロリジン−３−カルボン酸メチルエステル；
− １−（１１−フルオロ−３，３ａ，８，１２ｂ−テトラヒドロ−２Ｈ−１−オキサ−ジベンゾ［ｅ，ｈ］アズレン−２−イルメチル）−４−フラン−３−イルメチル−ピペラジン；
− シクロプロピル−［４−（１１−フルオロ−３，３ａ，８，１２ｂ−テトラヒドロ−２Ｈ−１−オキサ−ジベンゾ［ｅ，ｈ］アズレン−２−イルメチル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン；
− ［４−（１１−フルオロ−３，３ａ，８，１２ｂ−テトラヒドロ−２Ｈ−１−オキサ−ジベンゾ［ｅ，ｈ］アズレン−２−イルメチル）−ピペラジン−１−イル］−フェニル−メタノン；
− ４−（１１−フルオロ−３，３ａ，８，１２ｂ−テトラヒドロ−２Ｈ−１−オキサ−ジベンゾ［ｅ，ｈ］アズレン−２−イルメチル）−ピペラジン−１−カルボン酸シクロプロピルアミド；
− ［４−（１１−フルオロ−３，３ａ，８，１２ｂ−テトラヒドロ−２Ｈ−１−オキサ−ジベンゾ［ｅ，ｈ］アズレン−２−イルメチル）−モルホリン−２−イル］−メタノール；
− １−（１１−フルオロ−３，３ａ，８，１２ｂ−テトラヒドロ−２Ｈ−１−オキサ−ジベンゾ［ｅ，ｈ］アズレン−２−イルメチル）−ピペリジン−３−オール；
− ［１−（１１−フルオロ−３，３ａ，８，１２ｂ−テトラヒドロ−２Ｈ−１−オキサ−ジベンゾ［ｅ，ｈ］アズレン−２−イルメチル）−ピペリジン−３−イル］−メタノール；
− ［１−（１１−フルオロ−３，３ａ，８，１２ｂ−テトラヒドロ−２Ｈ−１−オキサ−ジベンゾ［ｅ，ｈ］アズレン−２−イルメチル）−ピペリジン−４−イル］−メタノール；
− ３−［１−（１１−フルオロ−３，３ａ，８，１２ｂ−テトラヒドロ−２Ｈ−１−オキサ−ジベンゾ［ｅ，ｈ］アズレン−２−イルメチル）−ピペリジン−４−イル］−プロパン−１−オール；
− １−（１１−フルオロ−３，３ａ，８，１２ｂ−テトラヒドロ−２Ｈ−１−オキサ−ジベンゾ［ｅ，ｈ］アズレン−２−イルメチル）−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル；
− ［１−（１１−フルオロ−３，３ａ，８，１２ｂ−テトラヒドロ−２Ｈ−１−オキサ−ジベンゾ［ｅ，ｈ］アズレン−２−イルメチル）−ピペリジン−４−イル］−酢酸エチルエステル；
− ［５−（１１−フルオロ−３，３ａ，８，１２ｂ−テトラヒドロ−２Ｈ−１−オキサ−ジベンゾ［ｅ，ｈ］アズレン−２−イルメチル）−オクタヒドロ−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル］−メタノール；
− １−（１１−フルオロ−３，３ａ，８，１２ｂ−テトラヒドロ−２Ｈ−１−オキサ−ジベンゾ［ｅ，ｈ］アズレン−２−イルメチル）−ピロリジン−３−オール；
− １−（１１−フルオロ−３，３ａ，８，１２ｂ−テトラヒドロ−２Ｈ−１−オキサ−ジベンゾ［ｅ，ｈ］アズレン−２−イルメチル）−ピペリジン−４−オール；
− ２−［１−（１１−フルオロ−３，３ａ，８，１２ｂ−テトラヒドロ−２Ｈ−１−オキサ−ジベンゾ［ｅ，ｈ］アズレン−２−イルメチル）−ピペリジン−４−イル］−エタノール；
− １−（１１−フルオロ−３，３ａ，８，１２ｂ−テトラヒドロ−２Ｈ−１−オキサ−ジベンゾ［ｅ，ｈ］アズレン−２−イルメチル）−４−メトキシメチル−ピペリジン−４−オール；
− ２−（１１−フルオロ−３，３ａ，８，１２ｂ−テトラヒドロ−２Ｈ−１−オキサ−ジベンゾ［ｅ，ｈ］アズレン−２−イルメチル）−６，７−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン；及び
− ８−（１１−フルオロ−３，３ａ，８，１２ｂ−テトラヒドロ−２Ｈ−１−オキサ−ジベンゾ［ｅ，ｈ］アズレン−２−イルメチル）−１，４−ジオキサ−８−アザ−スピロ［４．５］デカン。

さらに特定的に本発明は、本発明に従う化合物の、特に上記で挙げた化合物の［２Ｒ−（２α，３ａα，１２ｂβ）］−異性体に関する。

さらに特定的に、本発明は本発明に従う化合物の、特に上記で挙げた化合物のシュウ酸塩、特に（１：１）シュウ酸塩及びトリフルオロ酢酸塩、特に（１：１）トリフルオロ酢酸塩に関する。

本発明に従う特に好ましい化合物には以下の化合物が含まれる：
− ［２Ｒ−（２α，３ａα，１２ｂβ）］１−（１１−フルオロ−３，３ａ，８，１２ｂ−テトラヒドロ−２Ｈ−１−オキサ−ジベンゾ［ｅ，ｈ］アズレン−２−イルメチル）−ピロリジン−３−オン（化合物７）；
− ［２Ｒ−（２α，３ａα，１２ｂβ）］−（３’ＲＳ）１−（１１−フルオロ−３，３ａ，８，１２ｂ−テトラヒドロ−２Ｈ−１−オキサ−ジベンゾ［ｅ，ｈ］アズレン−２−イルメチル）−ピロリジン−３−カルボン酸メチルエステル．シュウ酸塩（１：１）（化合物１１）；
− ［２Ｒ−（２α，３ａα，１２ｂβ）］１−（１１−フルオロ−３，３ａ，８，１２ｂ−テトラヒドロ−２Ｈ−１−オキサ−ジベンゾ［ｅ，ｈ］アズレン−２−イルメチル）−４−フラン−３−イルメチル−ピペラジン．トリフルオロ酢酸塩（１：１）（化合物６１）；
− ［２Ｒ−（２α，３ａα，１２ｂβ）］シクロプロピル−［４−（１１−フルオロ−３，３ａ，８，１２ｂ−テトラヒドロ−２Ｈ−１−オキサ−ジベンゾ［ｅ，ｈ］アズレン−２−イルメチル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン．シュウ酸塩（１：１）（化合物７８）；
− ［２Ｒ−（２α，３ａα，１２ｂβ）］［４−（１１−フルオロ−３，３ａ，８，１２ｂ−テトラヒドロ−２Ｈ−１−オキサ−ジベンゾ［ｅ，ｈ］アズレン−２−イルメチル）−ピペラジン−１−イル］−フェニル−メタノン．シュウ酸塩（１：１）（化合物８２）；
− ［２Ｒ−（２α，３ａα，１２ｂβ）］４−（１１−フルオロ−３，３ａ，８，１２ｂ−テトラヒドロ−２Ｈ−１−オキサ−ジベンゾ［ｅ，ｈ］アズレン−２−イルメチル）−ピペラジン−１−カルボン酸シクロプロピルアミド．シュウ酸塩（１：１）（化合物９４）；
− ［２Ｒ−（２α，３ａα，１２ｂβ）］−（３’ＲＳ）［４−（１１−フルオロ−３，３ａ，８，１２ｂ−テトラヒドロ−２Ｈ−１−オキサ−ジベンゾ［ｅ，ｈ］アズレン−２−イルメチル）−モルホリン−２−イル］−メタノール．シュウ酸塩（１：１）（化合物１２８）；
− ［２Ｒ−（２α，３ａα，１２ｂβ）］−（３’ＲＳ）１−（１１−フルオロ−３，３ａ，８，１２ｂ−テトラヒドロ−２Ｈ−１−オキサ−ジベンゾ［ｅ，ｈ］アズレン−２−イルメチル）−ピペリジン−３−オール（化合物１４０）；
− ［２Ｒ−（２α，３ａα，１２ｂβ）］−（３’ＲＳ）［１−（１１−フルオロ−３，３ａ，８，１２ｂ−テトラヒドロ−２Ｈ−１−オキサ−ジベンゾ［ｅ，ｈ］アズレン−２−イルメチル）−ピペリジン−３−イル］−メタノール．シュウ酸塩（１：１）（化合物１４７）；
− ［２Ｒ−（２α，３ａα，１２ｂβ）］［１−（１１−フルオロ−３，３ａ，８，１２ｂ−テトラヒドロ−２Ｈ−１−オキサ−ジベンゾ［ｅ，ｈ］アズレン−２−イルメチル）−ピペリジン−４−イル］−メタノール（化合物１５０）；
− ［２Ｒ−（２α，３ａα，１２ｂβ）］３−［１−（１１−フルオロ−３，３ａ，８，１２ｂ−テトラヒドロ−２Ｈ−１−オキサ−ジベンゾ［ｅ，ｈ］アズレン−２−イルメチル）−ピペリジン−４−イル］−プロパン−１−オール．シュウ酸塩（１：１）（化合物１５５）；
− ［２Ｒ−（２α，３ａα，１２ｂβ）］１−（１１−フルオロ−３，３ａ，８，１２ｂ−テトラヒドロ−２Ｈ−１−オキサ−ジベンゾ［ｅ，ｈ］アズレン−２−イルメチル）−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル（化合物１６１）；
− ［２Ｒ−（２α，３ａα，１２ｂβ）］［１−（１１−フルオロ−３，３ａ，８，１２ｂ−テトラヒドロ−２Ｈ−１−オキサ−ジベンゾ［ｅ，ｈ］アズレン−２−イルメチル）−ピペリジン−４−イル］−酢酸エチルエステル．シュウ酸塩（１：１）（化合物１６４）；及び
− ［２Ｒ−（２α，３ａα，１２ｂβ）］−（２’ＲＳ，３ａ’ＲＳ，７ａ’ＲＳ）［５−（１１−フルオロ−３，３ａ，８，１２ｂ−テトラヒドロ−２Ｈ−１−オキサ−ジベンゾ［ｅ，ｈ］アズレン−２−イルメチル）−オクタヒドロ−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル］−メタノール．シュウ酸塩（１：１）（化合物２７４）。

最も特定的に好ましい本発明に従う化合物には以下の化合物が含まれる：
− ［２Ｒ−（２α，３ａα，１２ｂβ）］−（３’ＲＳ）１−（１１−フルオロ−３，３ａ，８，１２ｂ−テトラヒドロ−２Ｈ−１−オキサ−ジベンゾ［ｅ，ｈ］アズレン−２−イルメチル）−ピロリジン−３−オール．シュウ酸塩（１：１）（化合物１）；
− ［２Ｒ−（２α，３ａα，１２ｂβ）］１−（１１−フルオロ−３，３ａ，８，１２ｂ−テトラヒドロ−２Ｈ−１−オキサ−ジベンゾ［ｅ，ｈ］アズレン−２−イルメチル）−ピペリジン−４−オール．シュウ酸塩（１：１）（化合物１４４）；
− ［２Ｒ−（２α，３ａα，１２ｂβ）］２−［１−（１１−フルオロ−３，３ａ，８，１２ｂ−テトラヒドロ−２Ｈ−１−オキサ−ジベンゾ［ｅ，ｈ］アズレン−２−イルメチル）−ピペリジン−４−イル］−エタノール（化合物１５３）；
− ［２Ｒ−（２α，３ａα，１２ｂβ）］２−（１１−フルオロ−３，３ａ，８，１２ｂ−テトラヒドロ−２Ｈ−１−オキサ−ジベンゾ［ｅ，ｈ］アズレン−２−イルメチル）−６，７−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン．トリフルオロ酢酸塩（１：１）（化合物２７２）；
− ［２Ｒ−（２α，３ａα，１２ｂβ）］１−（１１−フルオロ−３，３ａ，８，１２ｂ−テトラヒドロ−２Ｈ−１−オキサ−ジベンゾ［ｅ，ｈ］アズレン−２−イルメチル）−４−メトキシメチル−ピペリジン−４−オール．トリフルオロ酢酸塩（１：１）（化合物２７６）；及び
− ［２Ｒ−（２α，３ａα，１２ｂβ）］８−（１１−フルオロ−３，３ａ，８，１２ｂ−テトラヒドロ−２Ｈ−１−オキサ−ジベンゾ［ｅ，ｈ］アズレン−２−イルメチル）−１，４−ジオキサ−８−アザ−スピロ［４．５］デカン（化合物２７７）。

発明の詳細な記述
本出願の枠内で、アルキルは例えばメチル、エチル、プロピル、ブチル、１−メチルプロピル、１，１−ジメチルエチル、ペンチル、ヘキシル；シクロプロピル、メチルシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルを含む。

本出願の枠内で、「本発明に従う化合物」を用いて一般式（Ｉ）に従う化合物、その製薬学的に許容され得る酸もしくは塩基付加塩、その立体化学的異性体、そのＮ−オキシド形態又はその第４級アンモニウム塩を意味する。

製薬学的に許容され得る酸付加塩は、式（Ｉ）に従う化合物が形成することができる治療的に活性な無毒性の酸付加塩の形態を含むと定義される。式（Ｉ）に従う化合物の塩基形態を適した酸、例えば無機酸、例えばハロゲン化水素酸、特に塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸及びリン酸；有機酸、例えば酢酸、ヒドロキシ酢酸、プロパン酸、乳酸、ピルビン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、マンデル酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シクラミン酸、サリチル酸、ｐ−アミノサリチル酸、パモ酸及びマンデル酸で処理することにより、該塩を得ることができる。

逆に、適した塩基を用いる処理により、該酸付加塩の形態を遊離の形態に転換することができる。

酸性プロトンを含有する式（Ｉ）に従う化合物を、適した有機及び無機塩基を用いる処理により、治療的に活性な無毒性の金属もしくはアミン付加塩の形態（塩基付加塩）に転換することもできる。適した塩基塩の形態は、例えばアンモニウム塩、アルカリ及びアルカリ土類金属塩、特にリチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム及びカルシウム塩、有機塩基、例えばベンザチン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミンとの塩、ヒブラミン塩（ｈｙｂｒａｍｉｎｅｓａｌｔｓ）ならびにアミノ酸、例えばアルギニン及びリシンとの塩を含む。

逆に、適した酸を用いる処理により、該塩の形態を遊離の形態に転換することができる。

本出願の枠内で用いられる付加塩という用語は、式（Ｉ）に従う化合物ならびにその塩が形成することができる溶媒和物も含んでなる。そのような溶媒和物は、例えば水和物及びアルコラートである。

式（Ｉ）に従う化合物のＮ−オキシド形態は、１個もしくは数個の窒素原子がいわゆるＮ−オキシドに酸化された式（Ｉ）の化合物、特に１個もしくはそれより多い第３級窒素（例えば特にＲ^１及びＲ^２置換基を有する第３級窒素）がＮ−オキシド化されたＮ−オキシドを含むものとする。そのようなＮ−オキシドは、発明的な技術なしで熟練者が容易に得ることができ、これらの化合物は吸収されると人間の体内における酸化により生成する代謝産物であるので、それらは式（Ｉ）に従う化合物のための明らかな代替物である。一般的に既知の通り、酸化は通常、薬剤代謝に含まれる第１段階である（ＴｅｘｔｂｏｏｋｏｆＯｒｇａｎｉｃＭｅｄｉｃｉｎａｌａｎｄＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＣｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９７７，ｐａｇｅｓ７０−７５）。やはり一般的に既知の通り、化合物の代謝産物形態を化合物自体の代わりに人間に投与することができ、十分に同じ効果を有する。

本発明に従う化合物は、少なくとも１個の酸化可能な窒素（第３級アミン部分）を有する。従って人間の代謝においてＮ−オキシドは非常に生成し易い。

３価の窒素をそのＮ−オキシド形態に転換するための当該技術分野において既知の方法に従い、式（Ｉ）の化合物を対応するＮ−オキシド形態に転換することができる。該Ｎ−オキシド化反応は一般に、式（Ｉ）の出発材料を適した有機もしくは無機過酸化物と反応させることにより行なうことができる。適した無機過酸化物は、例えば過酸化水素、アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属過酸化物、例えば過酸化ナトリウム、過酸化カリウムを含み；適した有機過酸化物はペルオキシ酸、例えばベンゼンカルボペルオキソ酸又はハロ置換ベンゼンカルボペルオキソ酸、例えば３−クロロベンゼンカルボペルオキソ酸、ペルオキソアルカン酸、例えばペルオキソ酢酸、アルキルヒドロペルオキシド、例えばｔ−ブチルヒドロ−ペルオキシドを含むことができる。適した溶媒は、例えば水、低級アルカノール類、例えばエタノールなど、炭化水素、例えばトルエン、ケトン類、例えば２−ブタノン、ハロゲン化炭化水素、例えばジクロロメタン及びそのような溶媒の混合物である。

式（Ｉ）に従う化合物の第４級アンモニウム塩は、式（Ｉ）に従う化合物の塩基性窒素と適した第４級化剤、例えば場合により置換されていることができるアルキルハライド、アリールハライド又はアリールアルキルハライド、特にヨウ化メチル及びヨウ化ベンジルの間の反応により生成し得る該化合物を定義する。良い離脱基を有する他の反応物、例えばアルキルトリフルオロメタンスルホネート、アルキルメタンスルホネート及びアルキルｐ−トルエンスルホネートを用いることもできる。第４級アンモニウム塩は、少なくとも１個の正に帯電した窒素を有する。製薬学的に許容され得る対イオンにはクロロ、ブロモ、ヨード、トリフルオロアセテート及びアセテートイオンが含まれる。

本発明は本質的に、本発明に従う薬理学的に活性な化合物の誘導化合物（通常「プロドラッグ」と呼ばれる）も含んでなり、それらは生体内で分解して本発明に従う化合物を与える。プロドラッグは通常（しかし必ずではなく）標的受容体において、それらが分解して与える化合物より低い力価のものである。プロドラッグは、所望の化合物がその投与を困難にするか、又は無効にする化学的もしくは物理的性質を有する場合に特に有用である。例えば所望の化合物はわずかにしか可溶性でないかもしれず、それは粘膜上皮を横切ってあまり輸送されないかもしれず、あるいはそれは望ましくない短い血漿半減期を有するかもしれない。プロドラッグについてのさらなる議論は、Ｓｔｅｌｌａ，Ｖ．Ｊ．ｅｔａｌ．著，“Ｐｒｏｄｒｕｇｓ”，ＤｒｕｇＤｅｌｉｖｅｒｙＳｙｓｔｅｍｓ，１９８５年，ｐｐ．１１２−１７６及びＤｒｕｇｓ，２９，１９８５年，ｐｐ．４５５−４７３に見出すことができる。本発明に従う薬理学的に活性な化合物のプロドラッグ形態は一般に、エステル化又はアミド化された酸基を有する式（Ｉ）に従う化合物、その製薬学的に許容され得る酸もしくは塩基付加塩、その立体化学的異性体及びそのＮ−オキシド形態であろう。そのようなエステル化された酸基に含まれるのは式−ＣＯＯＲ^ｘの基であり、ここでＲ^ｘはＣ_１−６アルキル、フェニル、ベンジル又は以下の基：

の１つである。

アミド化された基には式−ＣＯＮＲ^ｙＲ^ｚの基が含まれ、ここでＲ^ｙはＨ、Ｃ_１−６アルキル、フェニル又はベンジルであり、Ｒ^ｚは−ＯＨ、Ｈ、Ｃ_１−６アルキル、フェニル又はベンジルである。アミノ基を有する本発明に従う化合物をケトン又はアルデヒド、例えばホルムアルデヒドを用いて誘導体化し、マンニッヒ塩基（Ｍａｎｎｉｃｈｂａｓｅ）を形成することができる。この塩基は水溶液中で一次速度論を以って加水分解されるであろう。

本出願の枠内で、本発明に従う化合物は本質的にそのすべての立体化学的異性体を含むものとする。本明細書で用いられる「立体化学的異性体」という用語は、式（Ｉ）の化合物が有し得るすべての可能な立体化学的異性体を定義する。他にことわるか又は指示しなければ、化合物の化学的名称はすべての可能な立体化学的異性体の混合物を示し、該混合物は基となる分子構造のすべてのジアステレオマー及びエナンチオマーを含有する。さらに特定的に、ステレオジェン中心はＲ−もしくはＳ−立体配置を有することができ；２価環状（部分的）飽和基上の置換基はシス−もしくはトランス−立体配置のいずれかを有することができる。二重結合を含む化合物は、該二重結合においてＥ又はＺ−立体化学を有し得る。従って式（Ｉ）の化合物のすべての立体化学的異性体は明らかに本発明の範囲内に包含されることが意図されている。

ＣＡＳ命名法協定に従うと、１個の分子中に２個の既知の絶対立体配置のステレオジェン中心が存在する場合、最低の番号が付けられるキラル中心、参照中心にＲ又はＳの記述字（ｄｅｓｃｒｉｐｔｏｒ）が指定される（Ｃａｈｎ−Ｉｎｇｏｌｄ−Ｐｒｅｌｏｇ順位則に基づいて）。第２のステレオジェン中心の立体配置は相対的記述字［Ｒ＊，Ｒ＊］又は［Ｒ＊，Ｓ＊］を用いて示され、ここでＲ＊は常に参照中心として規定され、［Ｒ＊，Ｒ＊］は同じキラリティーを有する中心を示し、［Ｒ＊，Ｓ＊］は同じでないキラリティーの中心を示す。例えば分子中の最低の番号が付けられるキラル中心がＳ立体配置を有し、第２の中心がＲである場合、立体記述字はＳ−［Ｒ＊，Ｓ＊］と規定される。「α」及び「β」が用いられる場合：最低の環番号を有する環系中の不斉炭素原子上の最高優先置換基の位置は、随意に常に環系により決定される平均平面の「α」位にある。環系中の他の不斉炭素原子上の最高優先置換基（式（Ｉ）に従う化合物中の水素原子）の、参照原子上の最高優先置換基の位置に対する位置は、それが環系により決定される平均平面の同じ側上にある場合には「α」、あるいはそれが環系により決定される平均平面の他の側上にある場合には「β」と呼ばれる。

本出願の枠内で、本発明に従う化合物は本質的に、その化学元素のすべての同位体の組み合わせを含むことが意図されている。本出願の枠内で、特に式（Ｉ）に従う化合物に関連して言及される場合、化学元素は、自然に存在するか又は合成的に製造される、自然の豊富さを有するか又は同位体的に濃縮された形態におけるこの元素のすべての同位体及び同位体混合物を含む。特に水素が挙げられる場合、^１Ｈ、^２Ｈ、^３Ｈ及びそれらの混合物を指すことが理解され；炭素が挙げられる場合、^１１Ｃ、^１２Ｃ、^１３Ｃ、^１４Ｃ及びそれらの混合物を指すことが理解され；窒素が挙げられる場合、^１３Ｎ、^１４Ｎ、^１５Ｎ及びそれらの混合物を指すことが理解され；酸素が挙げられる場合、^１４Ｏ、^１５Ｏ、^１６Ｏ、^１７Ｏ、^１８Ｏ及びそれらの混合物を指すことが理解され；フッ素が挙げられる場合、^１８Ｆ、^１９Ｆ及びそれらの混合物を指すことが理解される。

従って本発明に従う化合物は本質的に、１個もしくはそれより多い非−放射性原子がその放射性同位体の１つにより置き換えられている放射性標識化合物とも呼ばれる放射性化合物を含んで、１個もしくはそれより多い元素の１種もしくはそれより多い同位体を有する化合物及びその混合物を含む。「放射性標識化合物」という用語により、少なくとも１個の放射性原子を含有する式（Ｉ）に従う化合物、その製薬学的に許容され得る酸もしくは塩基付加塩、そのＮ−オキシド形態又はその第４級アンモニウム塩を意味する。例えば化合物をポジトロン又はγ放射放射性同位体で標識することができる。放射性リガンド−結合法（膜受容体アッセイ）のために、^３Ｈ−原子又は^１２５Ｉ−原子は置き換えられるべく選ばれる原子である。画像法のために、最も普通に用いられるポジトロン放射（ＰＥＴ）放射性同位体は^１１Ｃ、^１８Ｆ、^１５Ｏ及び^１３Ｎであり、それらのすべては加速器により製造され、それぞれ２０、１００、２及び１０分の半減期を有する。これらの放射性同位体の半減期は非常に短いので、それらの製造のために加速器をその場に（ｏｎｓｉｔｅ）有している研究所でそれらを用いることのみが実行可能であり、かくしてそれらの使用を制限する。これらの中で最も広く用いられるのは^１８Ｆ、^９９ｍＴｃ、^２０１Ｔｌ及び^１２３Ｉである。これらの放射性同位体の取り扱い、それらの製造、単離及び分子における導入は、熟練者に既知である。

特に放射性原子は水素、炭素、窒素、硫黄、酸素及びハロゲンの群から選ばれる。好ましくは、放射性原子は水素、炭素及びハロゲンの群から選ばれる。

特に放射性同位体は、^３Ｈ、^１１Ｃ、^１８Ｆ、^１２２Ｉ、^１２３Ｉ、^１２５Ｉ、^１３１Ｉ、^７５Ｂｒ、^７６Ｂｒ、^７７Ｂｒ及び^８２Ｂｒの群から選ばれる。好ましくは、放射性同位体は、^３Ｈ、^１１Ｃ及び^１８Ｆの群から選ばれる。

ＣｈｅｍｉｃａｌＡｂｓｔｒａｃｔｓ命名法により定義される式（Ｉ）の化合物中に存在する四環式環−系の番号付けを下記の式において示す。

式（Ｉ）の化合物は、それらの化学構造中に少なくとも３個のステレオジェン中心、すなわち炭素原子２、３ａ及び１２ｂを有する。該不斉中心及び存在し得る他の不斉中心は記述字Ｒ及びＳにより示される。

下記に記載する方法で製造される式（Ｉ）の化合物は、エナンチオマーのラセミ混合物の形態で合成され得、それを当該技術分野において既知の分割法に従って互いから分離することができる。式（Ｉ）のラセミ化合物を、適したキラル酸との反応により対応するジアステレオマー塩の形態に転換することができる。該ジアステレオマー塩の形態を、続いて例えば選択的又は分別結晶化により分離し、アルカリによりそこからエナンチオマーを遊離させる。式（Ｉ）の化合物のエナンチオマーの形態を分離する別の方法は、キラル固定相を用いる液体クロマトグラフィーを含む。該純粋な立体化学的異性体を、適した出発材料の対応する純粋な立体化学的異性体から誘導することもでき、但し、反応は立体特異的に起こる。好ましくは、特定の立体異性体が望まれる場合、該化合物は立体特異的製造方法により合成されるであろう。これらの方法は有利にはエナンチオマー的に純粋な出発材料を用いるであろう。

薬理学
本発明の化合物は５−ＨＴ_２受容体に関する、特に５−ＨＴ_２Ａ及び５−ＨＴ_２Ｃ受容体（Ｄ．Ｈｏｙｅｒにより“Ｓｅｒｏｔｏｎｉｎ（５−ＨＴ）ｉｎｎｅｕｒｏｌｏｇｉｃａｎｄｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃｄｉｓｏｒｄｅｒｓ” Ｍ．Ｄ．Ｆｅｒｒａｒｉ編集，１９９４年，ＢｏｅｒｈａａｖｅＣｏｍｍｉｓｓｉｏｎｏｆｔｈｅＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙｏｆＬｅｉｄｅｎ出版において記載された命名法）に関する親和性及びＤ_２受容体に関する親和性を示す。本化合物のセロトニン拮抗性を、ＤｒｕｇＤｅｖ．Ｒｅｓ．，１３，１９８８年，２３７−２４４に記載されている「ラットについての５−ヒドロキシトリプトファン試験」におけるそれらの阻害効果により示すことができる。

本発明の化合物は好ましい物理化学的性質も有する。例えばそれらは化学的に安定な化合物である。

５−ＨＴ_２受容体を遮断する、そして特に５−ＨＴ_２Ａ及び５−ＨＴ_２Ｃ受容体ならびにＤ_２受容体を遮断するそれらの能力を見ると、本発明に従う化合物は薬剤として、特にこれらの受容体のいずれかに媒介される状態の予防的及び治療的処置における薬剤として有用である。

従って、本発明は、薬剤としての使用のための一般式（Ｉ）に従う化合物、その製薬学的に許容され得る酸もしくは塩基付加塩、そのＮ−オキシド形態又はその第４級アンモニウム塩に関する。

本発明は、５−ＨＴ_２受容体により媒介される状態の予防的もしくは治療的もしくは両方の処置用の薬剤の製造のための一般式（Ｉ）に従う化合物、その製薬学的に許容され得る酸もしくは塩基付加塩、そのＮ−オキシド形態又はその第４級アンモニウム塩の使用にも関する。

本発明は、Ｄ_２受容体に媒介される状態の予防的もしくは治療的もしくは両方の処置用の薬剤の製造のための一般式（Ｉ）に従う化合物、その製薬学的に許容され得る酸もしくは塩基付加塩、そのＮ−オキシド形態又はその第４級アンモニウム塩の使用にも関する。

本発明は、５−ＨＴ_２及び／又はＤ_２受容体により媒介される状態の予防的もしくは治療的もしくは両方の処置用の薬剤の製造のための一般式（Ｉ）に従う化合物、その製薬学的に許容され得る酸もしくは塩基付加塩、そのＮ−オキシド形態又はその第４級アンモニウム塩の使用にも関する。

これらの薬理学的及び物理化学的性質を見ると、式（Ｉ）の化合物は、不安、双極性障害、睡眠−及び性的障害、精神病、境界精神病（ｂｏｒｄｅｒｌｉｎｅｐｓｙｃｈｏｓｉｓ）、精神分裂病、片頭痛、人格障害又は強迫障害（ｏｂｓｅｓｓｉｖｅ−ｃｏｍｐｕｌｓｉｖｅｄｉｓｏｒｄｅｒｓ）、社会恐怖症又はパニック発作、器質性精神障害、ＡＤＨＤのような子供における精神障害、攻撃性、老人における記憶障害及び態度障害（ａｔｔｉｔｕｄｅｄｉｓｏｒｄｅｒ）、嗜癖、肥満、過食症及び類似の障害のような中枢神経系障害の処置又は予防における治療薬として有用である。特に本化合物を抗不安薬、抗精神病薬、抗精神分裂病薬、抗−片頭痛薬として、及び薬物の乱用の嗜癖性を制圧する可能性を有する薬剤として用いることができる。

式（Ｉ）の化合物を運動障害の処置における治療薬として用いることもできる。そのような障害のための古典的な治療薬と組み合わせて本化合物を用いるのが、有利であり得る。

式（Ｉ）の化合物は、外傷、発作、神経変性性疾患などにより引き起こされる神経系への損傷；高血圧、血栓症、発作などのような心臓血管障害；ならびに胃腸系の運動性の機能不全などのような胃腸障害の処置又は予防においても役立つことができる。

式（Ｉ）の化合物の上記の使用を見ると、本発明はそのような疾患に苦しむ温血動物の処置方法も提供することになり、該方法は、上記の障害の処置において、特に不安、精神病、片頭痛及び薬物の乱用の嗜癖性の処置において有効な治療的量の式（Ｉ）の化合物を全身的に投与することを含んでなる。

かくして本発明は薬剤としての使用のための上記で定義された式（Ｉ）の化合物にも関し、特に式（Ｉ）の化合物を不安、精神病、片頭痛及び薬物の乱用の嗜癖性の処置用の薬剤の製造のために用いることができる。

そのような疾患の処置における熟練者は、下記に示される試験結果から、有効な１日の治療的量を決定できるはずである。有効な１日の治療的量は、体重のｋｇ当たり約０．０１ｍｇ〜約１０ｍｇ、より好ましくは体重のｋｇ当たり約０．０５ｍｇ〜約１ｍｇであろう。

本発明は、製薬学的に許容され得る担体及び活性成分として本発明に従う化合物、特に式（Ｉ）に従う化合物、その製薬学的に許容され得る酸もしくは塩基付加塩、そのＮ−オキシド形態又はその第４級アンモニウム塩の治療的に有効な量を含んでなる製薬学的組成物にも関する。

投与の容易さのために、本化合物を投与目的のための種々の製薬学的形態に調製することができる。本発明に従う化合物、特に式（Ｉ）に従う化合物、その製薬学的に許容され得る酸もしくは塩基付加塩、そのＮ−オキシド形態又はその第４級アンモニウム塩あるいはそれらのサブグループもしくは組み合わせを投与目的のための種々の製薬学的形態に調製することができる。適した組成物として、薬剤を全身的に投与するために通常用いられるすべての組成物を挙げることができる。本発明の製薬学的組成物の調製のために、場合により付加塩の形態にあることができる特定の化合物の活性成分として有効な量を、製薬学的に許容され得る担体と緊密な混合物において合わせ、その担体は、投与のために望ましい調製物の形態に依存して多様な形態をとることができる。望ましくはこれらの製薬学的組成物は、特に経口的、直腸的、経皮的、非経口的注入によるか又は吸入による投与に適した単位投薬形態にある。例えば経口的投薬形態における組成物の調製において、通常の製薬学的媒体のいずれか、例えば懸濁剤、シロップ、エリキシル剤、乳剤及び溶液のような経口用液体調製物の場合、水、グリコール、油、アルコールなど；あるいは粉剤、丸薬、カプセル及び錠剤の場合、澱粉、糖類、カオリン、希釈剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤などのような固体担体を用いることができる。それらの投与の容易さのために、錠剤及びカプセルは最も有利な経口的投薬単位形態物を与え、その場合には固体の製薬学的担体が用いられるのは明らかである。非経口用組成物の場合、担体は通常少なくとも大部分において無菌水を含んでなるが、例えば溶解性を助けるための他の成分が含まれることができる。例えば担体が食塩水、グルコース溶液又は食塩水とグルコース溶液の混合物を含んでなる注入可能な溶液を調製することができる。例えば担体が食塩水、グルコース溶液又は食塩水とグルコース溶液の混合物を含んでなる注入可能な溶液を調製することができる。長期間の作用のために、式（Ｉ）の化合物を含有する注入可能な溶液を油中で調製することができる。この目的のために適した油は、例えばピーナツ油、ゴマ油、綿実油、コーン油、大豆油、長鎖脂肪酸の合成グリセロールエステルならびにこれらの及び他の油の混合物である。注入可能な懸濁剤も調製することができ、その場合には適した液体担体、懸濁化剤などを用いることができる。使用の直前に液体形態の調製物に転換されることが意図されている固体形態の調製物も含まれる。経皮投与に適した組成物において、担体は場合により浸透促進剤及び／又は適した湿潤剤を含んでなることができ、それらは場合により皮膚に有意な悪影響を導入しない小さい割合におけるいずれかの性質の適した添加剤と組み合わされていることができる。該添加剤は皮膚への投与を容易にすることができるか、及び／又は所望の組成物の調製の助けとなることができる。これらの組成物を種々の方法で、例えば経皮パッチとして、スポット−オン（ｓｐｏｔ−ｏｎ）として、軟膏として投与することができる。式（Ｉ）の化合物の酸もしくは塩基付加塩は、対応する塩基もしくは酸の形態より向上したそれらの水溶性のために、水性組成物の調製により適している。

投与の容易さ及び投薬量の均一性のために、前記の製薬学的組成物を単位投薬形態物において調製するのが特に有利である。本明細書で用いられる単位投薬形態物は、１回の投薬量として適した物理的に分離された単位を指し、各単位は所望の治療効果を生むために計算されたあらかじめ決められた量の活性成分を、必要な製薬学的担体と一緒に含有する。そのような単位投薬形態物の例は錠剤（刻み付き又はコーティング錠を含む）、カプセル、丸薬、粉剤小包、ウェハース、座薬、注入可能な溶液又は懸濁剤など、ならびに分離されたそれらの複数である。

本発明に従う化合物は有力な経口的に投与可能な化合物であるので、経口的に投与するための該化合物を含んでなる製薬学的組成物は特に有利である。

製薬学的組成物中における式（Ｉ）の化合物の溶解性及び／又は安定性を強化するために、α−、β−もしくはγ−シクロデキストリン又はそれらの誘導体、特にヒドロキシアルキル置換シクロデキストリン、例えば２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンを用いるのが有利であり得る。アルコールのような補助−溶媒も製薬学的組成物中における本発明に従う化合物の溶解性及び／又は安定性を向上させることができる。

製造
一般に式（ＩＩＩ）の中間化合物を用いて式（ＩＩ）の中間化合物をＮ−アルキル化することにより式（Ｉ）の化合物を製造することができ、ここでＷはハロ、例えばブロモ又は有機スルホニル基、例えばｐ−トルエンスルホニルのような適した離脱基である。

中間化合物（ＩＩ）及び（ＩＩＩ）において、ｉ、ｊ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｘ及び環状部分Ａは、式（Ｉ）の化合物において定義された通りである。該Ｎ−アルキル化は、反応に不活性な溶媒、例えばメタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、メチルイソブチルケトン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド又はアセトニトリル中で、且つ酸化カルシウムのような適した塩基の存在下で簡便に行なうことができる。攪拌及び高められた温度、例えば還流温度は、反応の速度を増すことができる。

あるいはまた、Ｍｏｎｋｏｖｉｃｅｔａｌ．（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１６（４），１９７３年，ｐ．４０３−４０７）により記載された方法を用いて該Ｎ−アルキル化を行なうこともでき、その方法は加圧反応容器の使用を含む。

式（Ｉ）の化合物の別の製造方法は、下記に記載する方法を含む。

Ａが式（ａ）の基であり、ここでＲ^３はＨｅｔ−カルボニル；アリール−Ｈｅｔ−カルボニル；アリールアルケニル−Ｈｅｔ−カルボニルであり、ここでＨｅｔ−部分は環窒素へテロ原子を介してカルボニルに結合しているか；あるいはＲ^３はモノ−もしくはジ（アルキル）アミノカルボニル；モノ−もしくはジ（アルキルチオアルキル）アミノカルボニル；モノ−もしくはジ（アリールアルキル）アミノカルボニル；モノ−もしくはジ（Ｈｅｔ−アルキル）アミノカルボニル；モノ−もしくはジ（モノ−もしくはジ（アルキル）アミノアルキル）アミノカルボニル；（アリール）（アルキルオキシカルボニルアルキル）アミノカルボニル；（アルキル）（アルケニル）アミノカルボニル；又はモノ−もしくはジ（アリール）アミノカルボニルである式（Ｉ）の化合物は式（Ｉｂ）により示され、式中、−ＮＲ^ａＲ^ｂはＮ−Ｈｅｔ−；Ｎ−アリール−Ｈｅｔ−；Ｎ−アリールアルケニル−Ｈｅｔ−；あるいはモノ−もしくはジ（アルキル）アミノ；モノ−もしくはジ（アルキルチオアルキル）アミノ；モノ−もしくはジ（アリールアルキル）アミノ；モノ−もしくはジ（Ｈｅｔ−アルキル）アミノ；モノ−もしくはジ（モノ−もしくはジ（アルキル）アミノアルキル）アミノ；アリール（アルキルオキシカルボニル）アルキルアミノ；（アルキル）（アルケニル）アミノ；又はモノ−もしくはジ（アリール）アミノであり、それはＬがハロ、例えばクロロのような離脱基である式（ＩＶ）の化合物をジクロロメタンのような適した溶媒中で、例えばポリマー−担持トリスアミン、ＭＰ−カーボネート、ポリマー−担持イソシアナート及びＭｅ_２ＮＣＨＯを含むポリマー−担持ＤＩＥＡと一緒に、式（Ｖ）の化合物と反応させることにより製造することができる。

Ａが式（ｃ）の基であり、ここでＲ^４はヒドロキシアルキル、アルキルオキシカルボニルアルキル、アリールスルホニル又はＨｅｔである式（Ｉ）の化合物は式（Ｉｃ）により示され、式中、Ｒ^ｃはヒドロキシアルキル、アルキルオキシカルボニルアルキル、アリールスルホニル又はＨｅｔであり、それは式（ＶＩ）の化合物を、Ｌ^１がハロ、例えばクロロのような離脱基である式（ＶＩＩ）の化合物と、ジメチルホルムアミド、ジクロロメタン、アセトニトリル又はジメチルスルホキシドのような適した溶媒中で、必要なら水素化ナトリウム又は炭酸カリウムのような塩基の存在下で反応させることにより製造することができる。

Ａが式（ｃ）の基であり、ここでＲ^４はアルケニルオキシカルボニル、アリールオキシカルボニル又はアリールアルキルオキシカルボニルである式（Ｉ）の化合物は式（Ｉｄ）により示され、式中、Ｒ^ｄはアルケニル、アリール又はアリールアルキルであり、それは式（ＶＩ）の化合物を、Ｌ^２がハロ、例えばクロロのような離脱基である式（ＶＩＩＩ）の化合物と、ジクロロメタンのような適した溶媒中で、水素化ナトリウムのような塩基の存在下で反応させることにより製造することができる。

Ａが式（ｃ）の基であり、ここでＲ^４はアルキル、アリールアルケニル、Ｈｅｔ−アルキル、アリール−Ｈｅｔ−アルキル、アルキルオキシアリールアルキル、アリールアルキル、アリールオキシアリールアルキル、アルキルオキシアリールアルキル又はアリールスルホニル−Ｈｅｔ−アルキルである式（Ｉ）の化合物は式（Ｉｅ）により示され、式中、Ｒ^ｅはアルキル、アリールアルケニル、Ｈｅｔ−アルキル、アリール−Ｈｅｔ−アルキル、アルキルオキシアリールアルキル、アリールアルキル、アリールオキシアリールアルキル、アルキルオキシアリールアルキル又はアリールスルホニル−Ｈｅｔ−アルキルであり（ＣＨ_２Ｒ^ｅは最終的なＲ^４基を形成する）、それは式（ＶＩ）の化合物を式（ＩＸ）の化合物と、例えばポリマー担持ナトリウムシアノボロハイドライド（ＰＳ−ＣＮＢＨ_４Ｎａ）及びポリマー担持スルホン酸（ＰＳ−ＳＯ_３Ｈ）の存在下に、テトラヒドロフラン／酢酸及びＴＦＡを含むジクロロメタン中で反応させることにより製造することができる。

Ａが式（ｃ）の基であり、ここでＲ^４はモノ−もしくはジ（アルキル）アミノカルボニル、モノ−もしくはジ（アリールアルキル）アミノカルボニル、モノ−もしくはジ（アルキルチオアルキル）アミノカルボニル、モノ−もしくはジ（Ｈｅｔ−アルキル）アミノカルボニル又はモノ−もしくはジ（アルキルオキシアルキル）アミノカルボニルである式（Ｉ）の化合物は式（Ｉｆ）により示され、式中、Ｒ^ｆはアルキル、アリールアルキル、アルキルチオアルキル、Ｈｅｔ−アルキル又はアルキルオキシアルキルであり、それは式（ＶＩ）の化合物を式（Ｘ）の化合物と、トリエチルアミンのような塩基の存在下に、且つジクロロメタン又はアセトニトリルのような適した溶媒中で反応させることにより製造することができる：

Ａが式（ａ）の基であり、ここでｒは１であり、そしてＲ^３はアルキルオキシカルボニルアミノ、アルキニルオキシカルボニルアミノ、アルキルオキシアルキルオキシカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、モノ−もしくはジアルキルアミノカルボニルアミノ、Ｈｅｔ−カルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アリールアルキルカルボニルアミノ、アリール−Ｈｅｔ−カルボニルアミノ、アルキルカルボニルアミノ、アリールアリールカルボニルアミノ、Ｈｅｔ−アルキルカルボニルアミノ、アリールチオアルキルカルボニルアミノ又はアリールアルキルオキシ−カルボニルアミノである式（Ｉ）の化合物は式（Ｉｇ）により示され、式中、Ｒ^ｇはアルキルオキシ、アルキニルオキシ、アルキルオキシアルキルオキシ、アリールオキシ、モノ−もしくはジアルキルアミノ、Ｈｅｔ、アリール、アリールアルキル、アリール−Ｈｅｔ、アルキル、アリールアリール、Ｈｅｔ−アルキル、アリールチオアルキル又はアリールアルキルオキシであり、それは式（ＸＩ）の化合物を、Ｌ^３がハロ、例えばクロロのような離脱基である式（ＸＩＩ）の化合物と、Ｒ−ＤＩＥＡ、Ｒ−トリスアミン及びＲ−ＮＣＯを用い、ジクロロメタンのような適した溶媒中で反応させることにより製造することができる：

Ａが式（ａ）の基であり、ここでｒは１であり、そしてＲ^３はアルキルアミノカルボニルアミノ、アリールアルキルアミノカルボニルアミノ、アリールアミノカルボニルアミノ、アリールオキシアリールアミノカルボニルアミノ、アリールアミノチオカルボニルアミノ、Ｈｅｔ−アミノチオカルボニルアミノ、アルキルオキシカルボニルアルキルアミノカルボニルアミノ、アミノアルキルアミノチオカルボニルアミノ、Ｈｅｔ−アルキルアミノチオカルボニルアミノ、アルキルオキシアルキルアミノチオカルボニルアミノ又はアルキルスルホニルアルキルアミノチオカルボニルアミノである式（Ｉ）の化合物は式（Ｉｈ）により示され、式中Ｒ^ｈは、Ｘが酸素である場合、アルキル、アリールアルキル、アリール、アリールオキシアリール又はアルキルオキシカルボニルアルキルであり、Ｘが硫黄である場合、アリール、Ｈｅｔ−、アミノアルキル、Ｈｅｔ−アルキル、アルキルオキシアルキル又はアルキルスルホニルアルキルであり、それは式（ＸＩ）の化合物を、カルボニルアミノ化合物の製造のためにはＸがＯであるか、又はチオカルボニルアミノ化合物の製造のためにはＸがＳである式（ＸＩＩＩ）の化合物ならびにＲ−ＤＩＥＡ、Ｒ−トリスアミン、Ｒ−ＮＣＯと、ジクロロメタンのような適した溶媒中で反応させることにより製造することができる：

Ａが式（ｃ）の基であり、ここでＲ^４はアルキルアミノチオカルボニル、アルキルオキシカルボニルアミノチオカルボニル、アリールアミノチオカルボニル、アリールアルキルアミノチオカルボニル又はアリールカルボニルアミノチオカルボニルである式（Ｉ）の化合物は式（Ｉｉ）により示され、式中、Ｒ^ｉはアルキル、アルキルオキシカルボニル、アリール、アリールアルキル又はアリールカルボニルであり、それは式（ＶＩ）の化合物を式（ＸＩＶ）の化合物及びポリスチレン−イソシアナートと、ジクロロメタンのような適した溶媒中で反応させることにより製造することができる：

Ａが式（ｃ）の基であり、ここでＲ^４はアルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル又はアルキルオキシカルボニルアルキルアミノカルボニルである式（Ｉ）の化合物は式（Ｉｊ）により示され、式中、Ｒ^ｊはアルキル、アリール又はアルキルオキシカルボニルアルキルであり、それは前の方法に類似の方法で、式（ＶＩ）の化合物を式（ＸＶ）の化合物及びポリスチレン−イソシアナートと、ジクロロメタンのような適した溶媒中で反応させることにより製造することができる：

Ａが式（ｃ）の基であり、ここでｐ及びｑはそれぞれ２であり、そしてＲ^４はアルキルスルホニルオキシアルキルである式（Ｉ）化合物は式（Ｉｋ）により示され、式中、Ｒ^ｋはアルキルスルホニルを示し、それは式（ＸＶＩ）の化合物を、Ｌ^４がハロ、例えばクロロのような離脱基である式（ＸＶＩＩ）の化合物と、トリエチルアミンのような塩基の存在下に、且つジクロロメタンのような適した溶媒中で反応させることにより製造することができる：

Ａが式（ｄ）の基であり、ここで基Ｒ^６は３−位にあり、且つアルキルオキシカルボニルメチル又はヒドロキシカルボニルメチルである式（Ｉ）の化合物は、それぞれ式（Ｉｍ−１）及び（Ｉｍ−２）により示され、式中、Ｒ^ｍ１はアルキルであり、それは式（ＸＶＩＩＩ）の化合物を、例えばテトラヒドロフランのような適した溶媒中でカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドのような塩基を用いる処理により反応させて閉環させ、式（Ｉｍ−１）及び（Ｉｍ−２）の化合物の混合物を生成させることにより製造することができ、それを通常の方法で、例えばカラムクロマトグラフィーにより分離することができる：

式（Ｉｍ−１）の化合物を、例えばテトラヒドロフランのような適した溶媒中で水素化アルミニウムリチウムを用いる還元により、式（Ｉｍ−３）により示されるＲ^６が２−ヒドロキシエチルである式（Ｉ）の化合物に転換することができる。得られる式（Ｉｍ−３）の化合物を、例えばトリエチルアミンのような塩基の存在下に、且つジクロロメタンのような適した溶媒中で、例えばアルキルスルホニルハライド、例えばクロリドを用いる処理により、式（Ｉｍ−４）により示されるＲ^６がアルキルスルホニルオキシエチルである式Ｉの化合物に転換することができる。式（Ｉｍ−４）の化合物を、例えばメタノール又は（ＣＨ_３）_２ＣＨＯのような適した溶媒中で、Ｍがアルカリ金属、例えばナトリウムである式Ｒ^ｍ２−Ｍの化合物を用いる処理により、Ｒ^６がアルキルオキシエチル又はアリールオキシエチルである式（Ｉ）の化合物に転換することができ、それは式（Ｉｍ−５）により示され、式中、Ｒ^ｍ２はアルキル又はアリールである。あるいはまた、式（Ｉｍ−４）の化合物を、例えばテトラヒドロフランのような適した溶媒中で、酸化カルシウムのような塩基の存在下に、式Ｒ^ｍ３Ｈの化合物を用いる処理により、Ｒ^６がモノ−もしくはジアルキルアミノエチルである式（Ｉ）の化合物に転換することができ、それは式（Ｉｍ−６）により示され、式中、Ｒ^ｍ３はモノ−もしくはジアルキルアミノである。

あるいはまた式（Ｉｍ−２）の化合物を、１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール、（ＣＨ_３）_２ＣＨＯ及びジシクロヘキサンカルボジイミドの存在下で式Ｒ^ｍ４Ｈの化合物を用いる処理により、Ｒ^６がモノ−もしくはジ−アルキルアミノカルボニルメチル又はアリールアミノカルボニルメチルである式（Ｉ）の化合物に転換することができ、それは式（Ｉｍ−７）により示され、式中、Ｒ^ｍ４はモノ−もしくはジ−アルキルアミノ又はアリールアミノである。

式（ＸＶＩＩＩ）の化合物は通常の方法で、例えば下記で実施例において記載する通りに製造することができる。

式（Ｉ）の化合物を当該技術分野において既知の変換反応に従って互いに転換することもでき、例えば：
（ａ）Ｒ^３がヒドロキシである式（Ｉ）の化合物を、例えばトリエチルアミンのような塩基の存在下に、一般にジクロロメタン及び／又はＤＭＳＯのような溶媒中で、ＣｌＣＯＣＯＣｌのような酸化剤を用いる処理により、Ｒ^３がオキソである対応する式（Ｉ）の化合物に転換することができる；
（ｂ）Ｒ^３がオキソである式（Ｉ）の化合物を、一般にテトラヒドロフランのような溶媒中で、ＣＨ_３ＭｇＣｌのようなグリニヤル試薬を用いる処理により、Ｒ^３がｇｅｍ（ヒドロキシ）（アルキル）である対応する式（Ｉ）の化合物に転換することができる；
（ｃ）Ｒ^３がヒドロキシである式（Ｉ）の化合物を、例えば水素化ナトリウムのような塩基の存在下に、一般に１，２−ジメトキシエタンのような溶媒中で、アルキルハライド、例えばアルキルヨーダイドのような適したアルキル化剤を用いる処理により、Ｒ^３がアルキルオキシである対応する式（Ｉ）の化合物に転換することができる；
（ｄ）Ｒ^３がヒドロキシである式（Ｉ）の化合物を、例えばトリフェニルホスフィン及びＣＨ_３ＣＨ_２ＣＯＮ＝ＮＣＯＣＨ_２ＣＨ_３の存在下に、一般にテトラヒドロフランのような溶媒中で、対応するフェノールのような適したアリール化剤を用いる処理により、Ｒ^３がアリールオキシである対応する式（Ｉ）の化合物に転換することができ；類似の方法で、Ｒ^３がヒドロキシアルキルである式（Ｉ）の化合物を、Ｒ^３がアリールオキシアルキルである対応する式（Ｉ）の化合物に転換することができる；
（ｅ）Ｒ^３がアルキルオキシカルボニルである式（Ｉ）の化合物を、塩基性条件下、例えば水酸化ナトリウム又は水酸化リチウムの存在下における一般にジオキサンのような水性溶媒中での加水分解により、Ｒ^３がヒドロキシカルボニルである対応する式（Ｉ）の化合物に転換することができる；
（ｆ）Ｒ^３がアルキルオキシカルボニル又はアルキルオキシカルボニルアルキルである式（Ｉ）の化合物を、一般にテトラヒドロフラン又はジエチルエーテルのような溶媒中で、例えば水素化アルミニウムリチウムの存在下における還元により、Ｒ^３がヒドロキシアルキルである対応する式（Ｉ）の化合物に転換することができる；
（ｇ）Ｒ^２がハロ（例えばヨード）である式（Ｉ）の化合物を、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４のようなパラジウム化合物の存在下に、適した溶媒、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中で、シアニド化合物、例えばシアン化亜鉛を用いる処理により、Ｒ^２がシアノである対応する式（Ｉ）の化合物に転換することができる；
（ｉ）Ｒ^３がヒドロキシである式（Ｉ）の化合物を、例えばポリマー−担持−ＤＩＰＥＡ、−ＤＩＥＡ又は−トリスアミンの存在下に、一般にジクロロメタンのような溶媒中で、アシルハライド、例えば塩化アシルのような適したアシル化剤を用いる処理により、Ｒ^３がアルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ又はアリールアルキルカルボニルオキシである対応する式（Ｉ）の化合物に転換することができる；（ｉｉ）Ｒ^３がヒドロキシアルキルである式（Ｉ）の化合物を、４−ジメチルアミノピリジンのような塩基の存在下に、一般にジクロロメタンのような溶媒中で、アシルハライド、例えば塩化アシルのような適したアシル化剤を用いる処理により、Ｒ^３がアルキルオキシカルボニルオキシアルキルである対応する式（Ｉ）の化合物に転換することができる；
（ｈ）Ａが式（ａ）の基であり、ｍが２であり、そして２個のＲ^３基がそれぞれヒドロキシル及び１−プロペニルである式（Ｉ）の化合物は下記の式（Ｉｎ−１）により示され、それを、適した溶媒、例えばジクロロメタン中で例えばＩ（Ｐｙ）_２．ＢＦ_４を用いる処理により式（Ｉｎ−２）の化合物に転換することができ、それを次いで適した溶媒、例えばメタノール中で例えばナトリウムメトキシドを用いる処理により、Ａが式（ｂ）の基であり、環Ｂがヒドロキシ−メチル基により置換されている式（Ｉ）の化合物に転換することができ、それは下記の式（Ｉｎ−３）により示される；

（ｊ）Ａが式（ａ）の基であり、ここでＲ^３はヒドロキシアルキルである式（Ｉ）の化合物を、例えばトリエチルアミン又は４−ジメチルアミノピリジンのような塩基の存在下に、一般にジクロロメタンのような溶媒中で、Ｒ^ｏがアルキル、アリール又はアリールアルキルである適したＲ^ｏＮＣＯ化合物を用いる処理により、Ｒ^３がアルキルアミノ−カルボニルオキシアルキル、アリールアミノカルボニルオキシアルキル又はアリールアルキルアミノカルボニルオキシアルキルである対応する式（Ｉ）の化合物に転換することができる；類似の方法で、Ｒ^６がヒドロキシアルキルである式（Ｉ）の化合物を、Ｒ^６がアルキルアミノカルボニルオキシアルキルである対応する式（Ｉ）の化合物に転換することができる。

上記で挙げた中間化合物は商業的に入手可能であるか、又は当該技術分野において既知の方法に従って製造することができる。例えばＭｏｎｋｏｖｉｃｅｔａｌ．（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１６（４），１９７３年，ｐ．４０３−４０７）により記載されている方法に従って、式（ＩＩＩ）の中間化合物を製造することができる。

あるいはまた、式（ＸＩＸ）のエポキシド誘導体を、Ｘが適切にはハロである式（ＸＸ）のグリニヤル試薬と反応させ、かくして式（ＸＸＩ）の中間化合物を生成させ、それを続いてＭｏｎｋｏｖｉｃｅｔａｌに記載されている方法のような当該技術分野において既知の方法に従って環化することにより、式（ＩＩＩ）の中間化合物を製造することもできる。

式（ＸＩＸ）のエポキシドは、ｍ−クロロ過安息香酸のような適した過酸化物を用いる式（ＸＸＩＩ）の中間化合物のエポキシド化のような、当該技術分野において既知の方法を用いて製造することができる。

当該技術分野において既知の方法の適用により、式（Ｉ）の化合物の純粋な立体化学的異性体を得ることができる。選択的結晶化及びクロマトグラフィー法、例えば向流分配、液体クロマトグラフィーなどのような物理的方法により、ジアステレオマーを分離することができる。

実験部分
下記で、「ＤＭＦ」はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドとして定義され、「ＤＣＭ」はジクロロメタンとして定義され、「ＤＩＰＥ」はジイソプロピルエーテルとして定義され、「ＤＭＳＯ」はジメチルスルホキシドとして定義され、「Ｅｔ_２Ｏ」はジエチルエーテルとして定義され、「ＥｔＯＡｃ」は酢酸エチルとして定義され、「ＥｔＯＨ」はエタノールとして定義され、「ＭｅＯＨ」はメタノールとして定義され、「ＴＦＡ」はトリフルオロ酢酸として定義され、「ＴＨＦ」はテトラヒドロフランとして定義される。

Ａ．中間化合物の製造
実施例Ａ１
中間体１の製造

［２Ｒ−（２α，３ａα，１２ｂβ）］−１１−フルオロ−２−ヒドロキシメチル−３，３ａ，８，１２ｂ−テトラヒドロ−２Ｈ−ジベンゾ［３，４：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｂ］フラン（４．１ｇ，０．０１４４モル）をＤＣＭ（２０ｍｌ）中に溶解した。トリエチルアミン（０．０１７３モル）を加え、混合物を氷−浴上で冷却した。ＤＣＭ（１０ｍｌ）中の４−メチル−ベンゼンスルホニルクロリド（０．０１５９モル）の溶液を±５分かけて加えた。混合物を０℃で２時間攪拌し、次いで室温に温めた。反応混合物を室温で終夜攪拌した。水（２０ｍｌ）を加えた。層を分離した。有機相を１０％炭酸カリウム水溶液中で１時間攪拌した。層を分離した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物をトルエン（３０ｍｌ）中で攪拌した。１０％炭酸カリウム水溶液（３０ｍｌ）を加えた。層を分離した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、溶媒を蒸発させ、５．８ｇ（９２％）の［２Ｒ−（２α，３ａα，１２ｂβ）］１１−フルオロ−３，３ａ，８，１２ｂ−テトラヒドロ−２Ｈ−ジベンゾ［３，４：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｂ］フラン−２−メタノール−４−メチルベンゼンスルホネート、中間体１を与えた。この中間体の製造の代わりの方法は、国際公開第０３／０４８１４６号パンフレットに記載されている［ＣＡＳ番号＝５４３７４１−４０−８］。

実施例Ａ２
中間体２の製造

トルエン（６ｍｌ）中の化合物１５６（０．００１２６５モル）の混合物に、塩化チオニル（０．００６３２５モル）を０℃でゆっくり加え、反応混合物を７０℃で１０時間加熱し、次いでそれを室温に冷ました。揮発性物質を真空中で蒸発させた。トルエン（１０ｍｌ）を加え、混合物を真空中で蒸発させ、中間体２を与えた。

実施例Ａ３
中間体３の製造

ＴＨＦ中の中間体１（０．０２３モル）、ピペラジン（０．２３モル）及び酸化カルシウム（２．３モル）の混合物を１４０℃（油浴温度）で１６時間攪拌且つ加熱し、次いで反応混合物を室温に冷ました。固体を濾過し、濾液を蒸発させた。残留物をＥｔＯＡｃ中に取り上げ、水で２回洗浄した。有機層を分離し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、溶媒を蒸発させ（真空）、中間体３を褐色の油として与えた。

実施例Ａ４
ａ）中間体４の製造

ＴＨＦ（１５ｍｌ）中の中間体１（０．００６８モル）、２−アミノ−エタノール（０．０６８モル）及び酸化カルシウム（０．０６８モル）の混合物を１２０℃（油浴温度）で１６時間加熱した。得られる懸濁液を、セライトを介して濾過し、濾液を減圧下で蒸発させた。残留物をＤＣＭ／水に分配し；有機層を分離し、ＮａＨＣＯ_３、水及びブラインで洗浄し、次いで乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留油をシリカゲル上の短解放カラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ９５／５）により精製した。生成物画分を集め、溶媒を蒸発させ、２．２ｇ（９９％）の中間体４を与えた。

ｂ）中間体５の製造

水（３０ｍｌ）中の中間体４（０．００６７モル）、（Ｅ）−４−ブロモ−２−ブテン酸，エチルエステル（０．００６７モル）及びトリエチルアミン（０．００６７モル）の混合物を３時間攪拌し且つ還流させ、次いで反応混合物を室温に冷ました。水酸化ナトリウム（０．０１０モル）を加え、混合物を３０分間攪拌し、次いでＤＣＭ／水に分配した。有機層を分離し、水及びブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、溶媒を蒸発させ、２．８ｇの中間体５を与えた（さらなる精製なしで次の反応段階でそのまま用いた）。

実施例Ａ５
中間体６の製造

４−メチルモルホリン（０．０７８モル）及びＤＣＭ中のカルボノクロリド酸（ｃａｒｂｏｎｏｃｈｌｏｒｉｄｉｃａｃｉｄ），４−ニトロフェニルエステル（０．０１５７ｇ）の溶液を、無水ＤＣＭ（２００ｍｌ）中のポリマー−結合４−メルカプトフェノール（Ａｌｄｒｉｃｈ，カタログ番号５１１７１４，０．０３９モル；負荷量１．３ミリモル／ｇ）の懸濁液にゆっくり加えた。圧力を除去し、混合物を室温で終夜攪拌した。固体を濾過し、ＴＨＦ／ＤＣＭ（無水）で洗浄し、乾燥し（真空）、中間体６を与えた。

実施例Ａ６
ａ）中間体７の製造

ＴＨＦ（２０ｍｌ）及びメタノール（１０ｍｌ）中の４−オキソ−３−（２−プロペニル）−１−ピペリジンカルボン酸，１，１−ジメチルエチルエステル（１．６７ミリモル）の混合物に、室温でテトラヒドロホウ酸ナトリウム（３．３３ミリモル）を分けて加えた。得られる混合物を室温で３時間攪拌し、次いで飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液を用いてクエンチングし、１０分間攪拌した。有機層を分離し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、溶媒を蒸発させ、０．４１１ｇの中間体７を与えた。

ｂ）中間体８の製造

中間体７（０．０１０１９モル）にＴＦＡ（０．１０２モル，ＤＣＭ中の３０％溶液）を加え、得られる溶液を室温でＮ_２下に、４時間攪拌した。２０％炭酸カリウム水溶液を加え、得られる溶液を室温で１時間攪拌した。有機層を分離し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、溶媒を減圧下で蒸発させ、２．４５ｇの中間体８を与えた（無色の油，さらなる精製なしでそのまま用いた）。

実施例Ａ７
ａ）中間体９の製造

ＤＣＭ（５０ｍｌ）中のＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００５年，Ｖｏｌ．４８Ｎｏ．６，１７０９−１７１２頁に記載されている

（０．０１０６モル）、ビス（ピリジン）ヨードニウムテトラフルオロボレート（０．０１１７モル）及びＴＦＡ（０．０２１２モル）の混合物を、Ｎ_２雰囲気下に、室温で１時間攪拌した。反応混合物をＮａ_２Ｓ_２Ｏ_３（２ｘ５０ｍｌ）及びブライン（２ｘ５０ｍｌ）で洗浄した。有機層を分離し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物（油）をシリカゲル上の短解放カラムクロマトグラフィー（溶離剤：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ９／１）により精製した。生成物画分を集め、溶媒を蒸発させ、３．９ｇ（６８．４％）の中間体９を与えた。

実施例Ａ８
中間体１０の製造

ＴＨＦ（十分な量）中の中間体１（０．０１８２４モル）、４−ピペリジルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１０ｇ）及び酸化カルシウム（十分な量）の混合物を１３０℃（油浴温度）で８時間攪拌且つ加熱した。混合物を室温に冷まし、次いで濾過した。溶媒を蒸発させた。残留物をＥｔＯＡｃ中に取り上げ、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で洗浄した。有機層を分離し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、溶媒を蒸発させた（真空）。残留物をＤＣＭ中の２５％ＴＦＡ溶液中に取り上げた（脱保護）。混合物を室温で３時間攪拌し、溶媒を蒸発させた。残留物をＤＣＭ中に取り上げ、次いで飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で２回洗浄した。有機層を分離し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、溶媒を蒸発させた（真空）。残留物を短解放カラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物画分を集め、溶媒を蒸発させ、中間体１０を与えた。

実施例Ａ９
中間体１１の製造

［２Ｒ−（２α，３ａα，１２ｂβ）］１１−フルオロ−３，３ａ，８，１２ｂ−テトラヒドロ−Ｎ−メチル−２Ｈ−ジベンゾ［３，４：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｂ］フラン−２−メタナミン（国際公開第０３／０４８１４６号パンフレットに記載されている）（０．０１１４モル）及び１−ピペラジン−エタノール（０．０３４２モル）を、マイクロ波条件下で照射した（出力：５００ワット；１５０℃；１５分）。次いで得られる混合物をＥｔＯＡｃで希釈した。有機溶液を水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残留物をシリカゲル上の短解放カラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ９７／３）。生成物画分を集め、溶媒を蒸発させ、２．５ｇの中間体１１をオレンジ色の油として与え、それをさらなる精製なしで用いた。

Ｂ．最終的化合物の製造
実施例Ｂ１
化合物１の製造

ＴＨＦ（３０ｍｌ）中の中間体１（０．００２５３モル）、３−ピロリジノール（０．００７５９モル）及び酸化カルシウム（０．２５０ｇ）の混合物を１４０℃（油浴温度）で８時間攪拌且つ加熱し、次いで冷却された混合物を濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物を調製的高性能液体クロマトグラフィーにより精製した。生成物画分を集め、溶媒を蒸発させた。残留物（遊離の塩基）をジエチルエーテル中に溶解し、エタン二酸塩（１：１）に転換した。沈殿を濾過し、次いで乾燥し、化合物１を与えた。

実施例Ｂ２
化合物１４４の製造

中間体１（０．０００９６モル）、４−ピペリジノール（０．００１２モル）、酸化カルシウム（０．０１３モル）及び乾燥ＴＨＦ（十分な量）を１４０℃（油浴温度）で１６時間加熱した。混合物を室温に冷まし、固体を濾過した。溶媒を蒸発させ（真空）、残留物をＤＣＭ中に取り上げ、飽和Ｎａ_２ＣＯ_３水溶液及び水で洗浄した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、溶媒を蒸発させた（真空）。残留物を短解放カラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＤＣＭ／（ＭｅＯＨ／ＮＨ_３）１００／０，９８／２）により精製した。生成物画分を集め、溶媒を蒸発させた。残留物をＥｔ_２Ｏ中でエタン二酸を用いて処理し、エタン二酸塩に転換した。得られる沈殿を濾過し、冷Ｅｔ_２Ｏで洗浄し、真空中で乾燥して０．０７０ｇの化合物１４４を与えた。

実施例Ｂ３
化合物１５３及び１５４の製造

アセトニトリル（十分な量）中の中間体１（０．０００９１モル）、４−ピペリジンエタノール（０．００４５６モル）及び酸化カルシウム（０．００４５モル）の混合物を、密封管中で１００℃において３日間攪拌且つ加熱した。セライトパッドを介して反応混合物を濾過し、濾液を蒸発させた。かくして得られる残留物を短解放カラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ９８．５／１．５）により精製した。生成物画分を集め、溶媒を蒸発させ、０．３４３ｇの化合物１５３を与えた。この画分の一部を、Ｅｔ_２Ｏ中でシュウ酸を用いる処理によりエタン二酸塩に転換し、生成する沈殿を濾過し、冷Ｅｔ_２Ｏで洗浄し、乾燥し、化合物１５４を与えた。

実施例Ｂ４
化合物２７２の製造

中間体１（０．０００４４モル）及び

（０．０００８８モル）［ＪｏｕｒｎａｌｏｆＨｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃＣｈｅｍｉｓｔｒｙ（１９６８），５（４），４６７−９に記載されている］、炭酸カリウム（０．０００８８モル）及びＤＭＦ（十分な量）の混合物を、マイクロ波条件下で１６０℃において２０分間照射し、溶媒をＮ_２−流下で蒸発させた。残留物をＴＨＦ中に溶解し、次いでポリスチレン−メチルイソシアナート（３当量，Ａｌｄｒｉｃｈ，ｒｅｆ４７３６８−５：２００〜４００メッシュ；負荷量１．８５ミリモル／ｇ）（０．０００４４モル）を加え、反応混合物を５時間振盪させた。樹脂を濾過し、濾液を蒸発させた。残留物をＭｅＯＨ（５ｍｌ）中に溶解し、ポリスチレン−ＳＯ_３Ｈ（３当量，Ｆｌｕｋａ，ｒｅｆ０６４２３，２０〜５０メッシュ，負荷量４．６ミリモル／ｇ）（０．０００４４モル）を加え、次いで混合物を３時間振盪させ、ＭｅＯＨ／ＮＨ_３（飽和）で２回洗浄して処理した。混合物を濾過し、濾液を蒸発させた。残留物を調製的高性能液体クロマトグラフィーにより精製した。生成物画分を集め、溶媒を蒸発させた。残留物を対応するエタン二酸塩に転換し、化合物２７２を与えた。

実施例Ｂ５
化合物２７６の製造

アセトニトリル（１０ｍｌ）中の中間体１（１モル当量）、１，２，３，４−テトラヒドロ−６，７−ジメトキシ−イソキノリン，塩酸塩（３モル当量）及び炭酸カリウム（２モル当量）の混合物を、マイクロ波オーブン（６００Ｗ）中で１３０℃において４５分間攪拌且つ加熱した。溶媒を蒸発させ、残留物をＤＣＭ中に取り上げ、次いで固体を濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物を逆相高性能液体クロマトグラフィーにより精製した。生成物画分を集め、溶媒を蒸発させ、化合物２７６を与えた。

実施例Ｂ６
化合物２７７及び２７８の製造

アセトニトリル（２０ｍｌ）中の中間体１（０．００１３７モル）、１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン（０．００６８２モル）及び酸化カルシウム（０．００６９６モル）の混合物を、密封管中で１００℃において２日間加熱し、次いでセライトパッドを介して懸濁液を濾過し、濾液を減圧下で蒸発させた。残留物を短解放カラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ９９／１）により精製した。生成物画分を集め、溶媒を蒸発させ、０．３００ｇの化合物２７７（遊離の塩基）を与えた。残留物の一部を、Ｅｔ_２Ｏ中でシュウ酸を用いる処理によりエタン二酸塩に転換し、生成する沈殿を濾過により集め、冷Ｅｔ_２Ｏで洗浄し、真空中で乾燥して化合物２７８を与えた。

実施例Ｂ７
ａ）化合物１６１及び１６２の製造

アセトニトリル（２０ｍｌ）中の中間体１（０．０００４５６モル）、４−ピペリジンカルボン酸，エチルエステル（０．００４５８モル）及び酸化カルシウム（０．００２３２モル）の混合物を、密封管中で１００℃において３日間加熱し、次いでセライト上で懸濁液を濾過し、濾液を減圧下で蒸発させた。残留物を短解放カラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ１００／１→９９／１）により精製し、次いでフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ９９／１）によりさらに精製した。生成物画分を集め、溶媒を蒸発させ、０．２８８ｇの化合物１６１を与えた。残留油をエタン二酸塩に転換し、それを集め、真空中で乾燥し、０．０８５ｇの化合物１６２を与えた（３２．７％）。

ｂ）化合物１５６及び１５７の製造

１，４−ジオキサン（７０ｍｌ）中の化合物１６１（０．０１８１８モル）及び水酸化リチウム（水溶液，２０ｍｌ，０．０２モル）の混合物を室温で１６時間攪拌し、反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物を凍結乾燥し、７ｇ（白色の固体）の化合物１５６を与えた。この画分の一部をエタン二酸塩（１：１）に転換した。得られる沈殿を濾過し、乾燥し、該塩、化合物１５７を灰色の固体として与えた。

ｃ）化合物１７８の製造

１−デカナミン（０．０００２９モル）及びＰＳ−ジイソプロピルアミン（Ａｌｄｒｉｃｈ，ｒｅｆ５３８７３−６；１００〜２００メッシュ，負荷量２．０〜３．５ミリモル／ｇ）（０．０００４０８モル）を、ＤＣＭ（２ｍｌ）及びＴＦＡ（触媒量，３滴）中の中間体２（０．０００２４１５モル）の混合物に加え、次いで反応混合物を２時間攪拌した。ＤＭＦ（２ｍｌ）中のＰＳ−ＴＲＩＡＭＩＮＥ（Ａｌｄｒｉｃｈ，ｒｅｆ４７，２１０−７；２００〜４００メッシュ，負荷量４．２ミリモル／ｇ）（０．０００４モル）、ＭＰ−ＣＡＲＢＯＮＡＴＥ（Ｆｌｕｋａ，ｒｅｆ２１８５０；負荷量３．５ミリモル／ｇ）（０．０００９６モル）及びＰＳ−ＩＳＯＣＹＡＮＡＴＥ（３当量，Ａｌｄｒｉｃｈ，ｒｅｆ４７３６８−５：２００〜４００メッシュ；負荷量１．８５ミリモル／ｇ）（０．０００３モル）の混合物を加え、得られる混合物を２４時間攪拌した。粗材料を濾過し、濾液を蒸発させ、化合物１７８を与えた。

実施例Ｂ８
化合物１６６の製造

ＰＳ−ジイソプロピルアミン（Ａｌｄｒｉｃｈ，ｒｅｆ５３８７３−６；１００〜２００メッシュ，負荷量２．０〜３．５ミリモル／ｇ）（０．２００ｇ）をＤＣＭで２回洗浄し、次いで乾燥ＤＣＭ（１５ｍｌ）中に懸濁させた。化合物１４４（０．０００２３モル）及び塩化アセチル（０．０００２５モル）を加え、反応混合物を室温で終夜振盪させた。ポリマーを濾過し、ＤＣＭで洗浄した。有機濾液を合わせ、蒸発させた。残留物をＥｔ_２Ｏ中でエタン二酸を用いて処理し、エタン二酸塩に転換した。得られる沈殿を濾過し、冷Ｅｔ_２Ｏで洗浄し、真空中で乾燥して０．０４７ｇの化合物１６６を与えた。

実施例Ｂ９
化合物８６の製造

ＤＣＭ（６ｍｌ）中の中間体３（１当量）の溶液に、エチルイソシアナート（０．９当量）を室温で一度に加えた。反応混合物を室温で１時間攪拌し、次いでポリスチレン−イソシアナート（３当量，Ａｌｄｒｉｃｈ，ｒｅｆ４７３６８−５：２００〜４００メッシュ；負荷量１．８５ミリモル／ｇ）を加え、混合物を終夜攪拌した。ポリマーを濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物を短解放カラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物画分を集め、溶媒を蒸発させ、対応する遊離の塩基を与え、それをＥｔ_２Ｏ中でシュウ酸を用いる処理により、対応するエタン二酸塩に転換した。生成する沈殿を濾過し、冷Ｅｔ_２Ｏで洗浄し、真空下で乾燥して化合物８６を与えた。

実施例Ｂ１０
化合物１１９の製造

ＤＭＳＯ（５ｍｌ）中の中間体３（０．４２５ミリモル）及び２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）−ピリジン（１．２７５ミリモル）の混合物を、３００ワットにおけるマイクロ波オーブン中で、１４０℃において４５分間攪拌した。水を加え、反応混合物をＤＣＭで抽出した。分離された有機層をブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物を逆相上の高性能液体クロマトグラフィーにより精製した。所望の画分を集め、溶媒を蒸発させた。残留物をＴＦＡ塩に転換し、化合物１１９を与えた。

実施例Ｂ１１
化合物７８の製造

室温で攪拌されるＤＣＭ（３ｍｌ）中の中間体３（０．０００５６７モル，１当量）の溶液に、シクロプロパンカルボニルクロリド（１．１当量）及びトリエチルアミン（２当量）を加えた。反応混合物を室温で６時間攪拌した。１時間攪拌しながら、ＰＳ−トリスアミン（Ａｌｄｒｉｃｈ，ｒｅｆ４７，２１０−７；２００〜４００メッシュ，負荷量４．２ミリモル／ｇ），１当量）を加えて過剰のシクロプロパンカルボニルクロリドを掃去した。次いで樹脂を濾過し、濾液を真空中で蒸発させた。残留物をシリカゲル上の短解放カラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物画分を集め、溶媒を蒸発させた。遊離の塩基残留物をＥｔ_２Ｏ中に溶解し、エタン二酸塩（１：１）に転換した。沈殿を濾過し、冷Ｅｔ_２Ｏで洗浄し、真空中で乾燥して０．０４７４２ｇの化合物７８を与えた。

実施例Ｂ１２
ａ）化合物７の製造

窒素雰囲気下でＤＣＭ（無水，１ｍｌ）中のエタンジオイルジクロリド（０．００２５モル）の溶液に、ＤＭＳＯ（無水，０．００５モル）を−６０℃で加え、反応混合物を−６０℃で５分間攪拌した。ＤＣＭ（２ｍｌ）中の化合物１の遊離の塩基（０．０００５モル）の混合物を−６０℃で加え、得られる混合物を−６０℃で２時間攪拌した。−６０℃でトリエチルアミン（０．００７モル）を加え、次いで反応混合物が室温に達するのを許した。飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液を加え；有機層を分離し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、溶媒を蒸発させた。残留物をマニホールド（真空）（溶離剤１：ＤＣＭ；溶離剤２：ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ４／１）中で精製した。生成物画分を集め、溶媒を蒸発させた。残留物をＤＩＰＥで洗浄し、乾燥し、０．０７７ｇ（２２％）の化合物７を与えた。

ｂ）化合物３９の製造

乾燥ＴＨＦ（１ｍｌ）中の化合物７（０．０００２８モル）の溶液に、窒素雰囲気下に０℃においてクロロメチル−マグネシウム（０．０００５９モル）を加え、反応混合物を室温で１時間攪拌した。１０％ＮＨ_４Ｃｌ水溶液を加え、混合物をＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、溶媒を蒸発させた。残留物を短解放カラムクロマトグラフィー（溶離剤１：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ９５／５；溶離剤２：ＤＣＭ／（ＭｅＯＨ／ＮＨ_３）９５／５）により精製した。生成物画分を集め、溶媒を蒸発させた。残留物をエーテル中でエタン二酸塩に転換した。得られる沈殿を集め、冷Ｅｔ_２Ｏで洗浄し、真空中で乾燥し、０．０９８５ｇ（７７％）の化合物３９を与えた。

実施例Ｂ１３
化合物６９の製造

ＴＨＦ／酢酸（２．２ｍｌ／０．１４ｍｌ）（２．３４ｍｌ）中の中間体３（０．０００２４１４モル）及びシクロヘキサンカルボキシアルデヒド（０．０００３６２１モル）の溶液に、ＰＳ−ＣＮＢＨ_４Ｎａ（Ｆｌｕｋａ，ｒｅｆ１７３３７；負荷量２．５〜４．５ミリモル／ｇ）（０．０００６モル）を加え、反応混合物を室温で２０時間攪拌した。混合物を濾過し、溶媒を蒸発させた。粗残留物をＰＳ−ＳＯ３Ｈ（３当量，Ｆｌｕｋａ，ｒｅｆ０６４２３，２０〜５０メッシュ，負荷量４．６ミリモル／ｇ）及びＭｅＯＨ（０．０００３６１モル）で処理し、混合物を２０時間攪拌した。樹脂を濾過し、ＭｅＯＨで洗浄した。アンモニアで飽和したＭｅＯＨを用いて樹脂を５時間処理した。樹脂を濾過し、ＭｅＯＨ−アンモニア溶液を真空中で濃縮し、化合物６９を与えた。

実施例Ｂ１４
化合物５６の製造

２−プロパノール（２０ｍｌ）中の中間体３（０．０００５６７モル）及び４−クロロフェニルグリシジルエーテル（２当量）の混合物を１３０℃（油浴温度）で終夜攪拌した。反応混合物を室温に冷ました。溶媒を蒸発させた。残留物をＨＰＬＣにより精製した。生成物画分を集め、溶媒を蒸発させ、対応する遊離の塩基を与え、それをＥｔ_２Ｏ中でシュウ酸を用いる処理により、対応するエタン二酸塩に転換した。生成する沈殿を濾過し、冷Ｅｔ_２Ｏで洗浄し、真空下で乾燥して０．０５６２８ｇの化合物５６を与えた。

実施例Ｂ１５
ａ）化合物１５９及び１６０の製造

アセトニトリル（２０ｍｌ）中の中間体１（０．００１８２モル）、３−ピペリジンカルボン酸，エチルエステル（０．００９１４モル）及び酸化カルシウム（０．００９２８モル）の混合物を、密封管中で１００℃において２日間加熱し、次いでセライト上で懸濁液を濾過し、濾液を減圧下で蒸発させた。残留物を短開放カラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ９９／１）により精製した。生成物画分を集め、溶媒を蒸発させ、０．４７９４ｇの化合物１５９を与えた。残留物の一部をエタン二酸塩に転換し、それを集め、冷Ｅｔ_２Ｏで洗浄し、真空中で乾燥し、対応するエタン二酸塩、化合物１６０を与えた。

ｂ）化合物１４７の製造

Ｅｔ_２Ｏ（２０ｍｌ）中の化合物１５９（０．０００９０９モル）の混合物をＮ_２下に−２０℃で攪拌し、ＴＨＦ中のＬｉＡｌＨ_４１Ｍ（０．００１３６モル）を滴下し、次いで反応混合物を徐々に室温に温め、１時間攪拌した。１０％ＮＨ_４Ｃｌ水溶液を滴下し、得られる混合物をセライトパッド上で濾過した。有機層を分離し、水及びブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残留物をシリカゲル上の短開放カラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ９７／３）により精製した。生成物画分を集め、溶媒を蒸発させた。残留物をエタン二酸塩に転換し、それを集め、冷Ｅｔ_２Ｏで洗浄し、真空中で乾燥し、０．３６３ｇ（８０．５％，２つのジアステレオ異性体の混合物）の化合物１４７を与えた。

実施例Ｂ１６
ａ）化合物１３４及び１３５の製造

ＴＨＦ（１０ｍｌ）中の中間体５（０．００５５モル）及び２−メチル−２−プロパノール，カリウム塩（０．００６モル）の混合物を−５０℃で２時間攪拌し、次いで反応混合物をＤＣＭ／水に分配した。水層をＤＣＭで数回抽出し；有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残留物をシリカゲル上の短開放カラムクロマトグラフィー（溶離剤１：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ９９／１；溶離剤２：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ９５／５）により精製した。２つの生成物画分を集め、溶媒を蒸発させた。２つの画分をそれぞれそのエタン二酸塩に転換し；得られる沈殿をそれぞれ濾過し、洗浄し、乾燥し、それぞれ化合物１３５及び化合物１３４を与えた。

ｂ）化合物１３６の製造

ＤＭＦ（５ｍｌ）中の化合物１３４の遊離の塩基（０．０００６２モル）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミン（０．００００３モル）、１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール（０．００１０モル）及びＮ，Ｎ’−メタンテトライル−ビスシクロヘキサナミン（０．００１０モル）の混合物を室温で１６時間攪拌し、次いで反応混合物を水／ＤＣＭに分配し、水層をＤＣＭで数回抽出した。有機層を合わせ、ＮａＨＣＯ_３及びブラインで抽出し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残留物をシリカゲル上の短開放カラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＤＣＭ／（ＭｅＯＨ／ＮＨ_３）９３／７）により精製した。生成物画分を集め、溶媒を蒸発させた。残留物をエタン二酸塩に転換し；得られる沈殿を集め、冷Ｅｔ_２Ｏで洗浄し、乾燥し、０．０５５ｇの化合物１３６を与えた。

ｃ）化合物１３９の製造

ＤＭＦ（５ｍｌ）中の化合物１３４の遊離の塩基（０．０００８５モル）、４−メトキシ−ベンゼンアミン（０．００１２７モル）、１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール（０．００１２７モル）及びＮ，Ｎ’−メタンテトライル−ビスシクロヘキサナミン（０．００１２７モル）の混合物を室温で１６時間攪拌し、次いで反応混合物を水／ＤＣＭに分配し、水層をＤＣＭで数回抽出した。有機層を合わせ、ＮａＨＣＯ_３水溶液及びブラインで抽出し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残留物をシリカゲル上の短開放カラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＤＣＭ／（ＭｅＯＨ／ＮＨ_３）９３／７）により精製した。生成物画分を集め、溶媒を蒸発させた。残留物をエタン二酸塩に転換し；得られる沈殿を集め、乾燥し、０．０２５ｇの化合物１３９を与えた。

ｄ）化合物１２９の製造

ＴＨＦ（１０ｍｌ）中の化合物１３５（０．００２９６モル）及び水素化アルミニウムリチウム（０．００３モル）の混合物を室温で３時間攪拌し、次いで反応混合物をＤＣＭ／水に分配した。水層をＤＣＭで数回抽出し；有機層を合わせ、水酸化ナトリウム水溶液（１Ｎ）で抽出し、ブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させ、１１ｇ（９３％）の化合物１２９の遊離の塩基を与えた。この残留物の少量を、Ｅｔ_２Ｏ中でシュウ酸を用いる処理によりエタン二酸塩に転換し；得られる沈殿を濾過し、冷Ｅｔ_２Ｏで洗浄し、真空中で乾燥し、化合物１２９を与えた。

ｅ）化合物１３８の製造

ＤＣＭ（１５ｍｌ）中の化合物１２９の遊離の塩基（０．００２７７モル）、メタンスルホニルクロリド（０．００３０５モル）、トリエチルアミン（０．００４１５５モル）及びＮ，Ｎ−ジメチル−４−ピリジンアミン（０．０００２７７モル）の混合物を室温で１６時間攪拌し、次いで反応混合物をＤＣＭ／水に分配した。水層をＤＣＭで数回抽出し；有機層を合わせ、ＮａＨＣＯ_３及びブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残留物をシリカゲル上の短開放カラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ９５／５）により精製した。生成物画分を集め、溶媒を蒸発させ、０．８ｇ（６１％）の化合物１３８を与えた。

ｆ）化合物１３０の製造

ＭｅＯＨ（１０ｍｌ）中の化合物１３８（０．０００２モル）及びＮａＯＣＨ_３／ＭｅＯＨ（３ｍｌ）の混合物をマイクロ波条件下に、１３０℃で５０分間攪拌し、得られる溶液を減圧下で濃縮した。残留物をＤＣＭ中に溶解し；有機層を分離し、水及びブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物をシリカゲル上の短開放カラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＤＣＭ／（ＭｅＯＨ／ＮＨ_３）９８／２）により精製した。生成物画分を集め、溶媒を蒸発させた。残留油を、Ｅｔ_２Ｏ中でシュウ酸を用いる処理によりエタン二酸塩に転換し；得られる沈殿を濾過し、冷Ｅｔ_２Ｏで洗浄し、乾燥し、０．０２０ｇの化合物１３０を与えた。

ｇ）化合物１３２の製造

ＴＨＦ（１０ｍｌ）中の化合物１３８（０．０００２３モル）、Ｎ−，Ｎ−ジメチルアミン（０．００２３モル，ＴＨＦ中の２．０Ｍ）及び酸化カルシウム（０．００２３モル）の混合物を、密封管中で１２０℃（油浴温度）において１６時間攪拌し、次いで反応混合物を室温に冷まし、セライトパッドを介して濾過した。濾液を減圧下で蒸発させ、残留物をシリカゲル上の短開放カラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＤＣＭ／（ＭｅＯＨ／ＮＨ_３）９９／１）により精製した。生成物画分を集め、溶媒を蒸発させた。残留油をエタン二酸塩に転換し；得られる沈殿を濾過し、Ｅｔ_２Ｏで洗浄し、乾燥し、０．０６０ｇの化合物１３２を与えた。

ｈ）化合物１３１の製造

ＤＭＦ（５ｍｌ）中の化合物１３８（０．０００１４７モル）及びフェノール，ナトリウム塩，三水和物（０．０００４４１モル）の混合物を、マイクロ波条件下に１８０℃で５０分間攪拌し、次いでＮ_２下に５０℃において溶媒を蒸発させた。残留物をＤＣＭ中に溶解し、水及びブラインで洗浄し、次いで乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過した。溶媒を蒸発させ、残留物をシリカゲル上の短開放カラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＤＣＭ／（ＭｅＯＨ／ＮＨ_３）９７／３）により精製した。生成物画分を集め、溶媒を蒸発させた。残留油をエタン二酸塩に転換し；得られる沈殿を集め、冷Ｅｔ_２Ｏで洗浄し、乾燥し、化合物１３１を与えた。

実施例Ｂ１７
化合物４の製造

１，２−ジメトキシ−エタン（５ｍｌ）中の水素化ナトリウム（鉱油中の６０％，０．０００５６モル）の氷−冷混合物に、化合物１の遊離の塩基（０．０００２８モル）を０℃で分けて加え、反応混合物を０℃で２０分間攪拌した。ヨードメタン（０．０００５６モル）を加え、反応混合物を室温で２４時間攪拌した。飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液を加え、混合物をＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、溶媒を蒸発させた。残留物を短開放カラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ１／１，０／１）により精製した。生成物画分を集め、溶媒を蒸発させた。Ｅｔ_２Ｏを用いて残留物をエタン二酸塩に転換した。得られる沈殿を濾過し、冷Ｅｔ_２Ｏで洗浄し、乾燥し、０．０２９８ｇ（２９％）の化合物４を与えた。

実施例Ｂ１８
化合物９８の製造

ＤＣＭ（５ｍｌ）を樹脂中間体６（０．０００２１５モル）に加え、混合物を３０分間攪拌し、濾過した。洗浄されたフィルター残留物にＤＣＭ（１０ｍｌ）を加え、次いで過剰のシクロオクタナミン（０．００２１５モル）を加え、反応混合物を終夜攪拌した。樹脂をＤＣＭ（５ｘ５ｍｌ）、ＴＨＦ（５ｘ５ｍｌ）、ＭｅＯＨ（５ｘ５ｍｌ）、ＤＣＭ（１ｘ５ｍｌ）及びアセトニトリル（１ｘ５ｍｌ）で自動的に洗浄した。乾燥アセトニトリル（１０ｍｌ）及び中間体３（０．０００２３６５モル）を加え、次いでトリエチルアミン（０．０００８６モル）を加え、反応混合物を６０℃で２０時間攪拌し、次いで濾過した。残留物をＥｔ_２Ｏ／ＥｔＯＨ（７／２）中に溶解し、エタン二酸塩に転換した。沈殿を濾過し、次いで冷Ｅｔ_２Ｏで洗浄し、真空中で乾燥し、化合物９８を与えた。

実施例Ｂ１９
ａ）化合物１１の製造

アセトニトリル（１０ｍｌ）中の中間体１（０．００１モル）、３−ピロリジンカルボン酸，メチルエステル（０．００３モル）及び酸化カルシウム（０．１００ｇ）の混合物を、マイクロ波オーブン中で１３０℃において３０分間、次いで１６０℃において３０分間加熱した。固体を濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物をシリカゲル上の短開放カラムクロマトグラフィー（溶離剤１：ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ１／１，０／１；溶離剤２：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ９６／４）により精製した。生成物画分を集め、溶媒を蒸発させ、０．２１５ｇ（５４％）の化合物１１の遊離の塩基を与えた。

残留物の一部（０．１００ｇ）を分離し、ＥｔＯＨ中でエタン二酸塩に転換した。溶媒を蒸発させ、残留物を冷Ｅｔ_２Ｏで洗浄し、次いで乾燥し：０．１０６５ｇの化合物１１を与えた。

ｂ）化合物１０の製造

水（０．５ｍｌ）中の水酸化ナトリウム（０．０００３１モル）の混合物を、ジオキサン（５ｍｌ）中の化合物１１の遊離の塩基（０．０００２８モル）の溶液に加え、反応混合物を室温で２４時間攪拌した。固体を濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物をＥｔ_２Ｏで洗浄し、乾燥し、０．０７３５ｇ（６９％）の化合物１０を与えた。

実施例Ｂ２０
ａ）化合物５の製造

乾燥ＴＨＦ（１ｍｌ）中の化合物１１の遊離の塩基（０．０００１３モル）の溶液に、窒素雰囲気下で水素化アルミニウムリチウム（０．０００１３モル）を加え、反応混合物を室温で３時間攪拌した。飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液（触媒量，数滴）を、気体の発生が止むまで加えた。ＤＣＭを加えた。層を分離し、有機層を乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、溶媒を蒸発させた。残留物を短開放カラムクロマトグラフィー（溶離剤１：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ９５／５；溶離剤２：ＤＣＭ／（ＭｅＯＨ／ＮＨ_３）９５／５）により精製した。生成物画分を集め、溶媒を蒸発させた。残留物をＤＩＰＥで処理して固体を与え、それを真空中で乾燥し、０．０１９６ｇ（４１％）の化合物５を与えた。

ｂ）化合物２５の製造

ＴＨＦ（十分な量）中の化合物５（０．０００１３６モル）、４−メトキシ−フェノール（０．０００２７モル）、ジアゼン−ジカルボン酸，ジエチルエステル（０．０００２７モル）及びトリフェニルホスフィン（０．０００２７モル）の混合物を、マイクロ波オーブン中で９０℃において３０分間攪拌した。溶媒を蒸発させ、残留物をＭｅＯＨ（５ｍｌ）中に溶解した。溶液にＡｍｂｅｒｌｙｓｔ１５（０．０００５４モル）を加え、得られる混合物を室温で４８時間振盪させ、濾過した。樹脂をＭｅＯＨで３回洗浄し（ＭｅＯＨ抽出物は捨てた）、次いでＭｅＯＨ／ＮＨ_３（３ｍｌ）を樹脂に加えた。混合物を室温で４．５時間振盪させ、濾過した。樹脂をＭｅＯＨ／ＮＨ_３で３回洗浄し、濾液を合わせ、蒸発させた。残留物を短開放カラムクロマトグラフィー（溶離剤１：ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ１／１；溶離剤２：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ９６／４）により精製した。生成物画分を集め、溶媒を蒸発させ、０．００９７ｇ（１５％）の化合物２５を与えた。

実施例Ｂ２１
ａ）化合物２７１の製造

ジオキサン（１０ｍｌ）及びアセトニトリル（１０ｍｌ）中の中間体８（０．０１５モル）の溶液をＴＨＦ（１００ｍｌ）で希釈し、次いで中間体１（０．００５モル）及び酸化カルシウム（０．１５モル）を加え、反応混合物を１４０℃で１６時間加熱した。懸濁液をセライト上で濾過し、濾液を減圧下で蒸発させた。残留物をシリカゲル上の短開放カラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＤＣＭ／（ＭｅＯＨ／ＮＨ_３）（飽和）９７／３）により精製した。生成物画分を集め、溶媒を蒸発させ、０．１５３ｇの化合物２７１を与えた。

ｂ）化合物２７９の製造

ビス（ピリジン）ヨードニウムテトラフルオロボレート（０．００１７１７モル）を、ＤＣＭ（十分な量）中の化合物２７１（０．００１７１７モル）の混合物に、Ｎ_２下で室温において加えた。反応混合物を１時間攪拌し、次いでＮａ_２Ｓ_２Ｏ_３溶液を加えた。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残留物をシリカゲル上の短開放カラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＥｔＯＡｃ／ヘプタン２／４）により精製した。生成物画分を集め、溶媒を蒸発させ、０．３２０ｇの化合物２７９を与えた（さらなる精製なしでそのまま次の反応段階において用いた）。

ｃ）化合物２７４の製造

ＭｅＯＨ（５ｍｌ）中の化合物２７９（０．０００６モル）及びＣＨ_３ＯＮａ／ＭｅＯＨ３０％（０．００６モル）の混合物を、マイクロ波条件下に１００℃において２０分間照射した。溶媒を蒸発させ、残留物をエタン二酸塩に転換した。得られる沈殿を集め、乾燥し、０．１００ｇの化合物２７４を与えた。

実施例Ｂ２２
ａ）化合物２５８の製造

ＴＨＦ（２５ｍｌ）中の中間体９（０．００１８６モル）、３−ピロリジノール（０．０１８６モル）及び酸化カルシウム（０．１８６モル）の混合物を１２０℃で１６時間攪拌し、次いで得られる懸濁液をセライト上で濾過した。濾液を減圧下で蒸発させ、残留物をＤＣＭ中に溶解した。溶液をＮａＨＣＯ_３の飽和水溶液、水及びブラインで洗浄した。有機層を乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物をシリカゲル上の短開放カラムクロマトグラフィーにより予備−精製し、生成物画分を集めた。溶媒を蒸発させ、残留物をシリカゲル上の放射状クロマトグラフィー（溶離剤：ＤＣＭ）により精製した。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させ、０．４８０ｇの化合物２５８を与えた。

ｂ）化合物２６０の製造

化合物２５８（０．０００１４モル）、シアン化亜鉛（０．００００９モル）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（０．００００１４モル）を室温でＤＭＦ（１０ｍｌ，あらかじめ脱酸素される）に加え、反応混合物をマイクロ波条件下で１２０℃において１５分間加熱した（５分内に室温から１２０℃）。混合物を濾過し、有機溶媒（ＤＭＦ）を蒸発させた。残留物をシリカゲル上の短開放カラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＤＣＭ／（ＭｅＯＨ／ＮＨ_３）９５／５）により精製した。生成物画分を集め、溶媒を蒸発させた。残留物をエタン二酸塩に転換し、得られる固体を集め、冷Ｅｔ_２Ｏで洗浄し、真空中で乾燥して化合物２６０を与えた。

実施例Ｂ２３
化合物２１８の製造

中間体１０をＤＣＭ中に溶解し、２−クロロベンジルクロロホルメート（１．１当量）を加えた。ポリマー担持ＤＩＰＥＡ（Ａｌｄｒｉｃｈ，ｒｅｆ５３，８７３−６；１００〜２００メッシュ；負荷量２．０〜３．５ミリモル／ｇ，２．５当量）を加え、バイアルを終夜振盪させた。ポリマー担持トリスアミン（Ａｌｄｒｉｃｈ，ｒｅｆ４７，２１０−７；２００〜４００メッシュ；負荷量４．２ミリモル／ｇ，３当量）を加え、混合物を３時間振盪させた。固体を濾過し、濾液を濃縮し、純粋な化合物又は混合物を与え、混合物を短開放カラムクロマトグラフィーにより精製した。純粋な化合物を、ＤＣＭ中でトリフルオロ酢酸を用いる処理により、対応するトリフルオロ酢酸塩に転換し、揮発性物質を真空中で蒸発させて化合物２１８を与えた。

実施例Ｂ２４
化合物２４４の製造

中間体１０をＤＣＭ中に溶解し、プロピルイソシアナート（１．１当量）を加えた。バイアルを終夜振盪させた。ポリマー担持トリスアミン（Ａｌｄｒｉｃｈ，ｒｅｆ４７，２１０−７；２００〜４００メッシュ；負荷量４．２ミリモル／ｇ，３当量）を加え、混合物を３時間振盪させた。固体を濾過し、濾液を濃縮し、純粋な化合物又は混合物を与え、混合物を短開放カラムクロマトグラフィーにより精製した。純粋な化合物を、ＤＣＭ中でトリフルオロ酢酸を用いる処理により、対応するトリフルオロ酢酸塩に転換し、揮発性物質を真空中で蒸発させて化合物２４４を与えた。

実施例Ｂ２５
化合物１０８の製造

ＤＣＭ（６ｍｌ）中の中間体３（０．０００１１３モル）の混合物に、室温で１−イソチオシアナト−ブタン（０．９当量，０．０００１モル）を加えた。混合物を室温で１時間攪拌した。ポリマー結合−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ（Ａｌｄｒｉｃｈ，ｒｅｆ４７，３６８−５；２００〜４００メッシュ，負荷量１．８５ミリモル／ｇ，３当量）を加え、混合物を終夜攪拌した。混合物を濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物を短開放カラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＤＣＭ，次いでＤＣＭ／ＭｅＯＨ−ＮＨ_３９８／２）により精製した。生成物画分を集め、溶媒を蒸発させて対応する遊離の塩基を与え、それをＥｔ_２Ｏ中でシュウ酸を用いる処理により、対応するシュウ酸塩に転換した。生成する沈殿を濾過し、冷Ｅｔ_２Ｏで洗浄し、真空中で乾燥して化合物１０８を与えた。

実施例Ｂ２６
化合物５３の製造

０℃で攪拌されるトリエチルアミン（０．４２ｍｌ）及び乾燥ＤＣＭ（１０ｍｌ）中の中間体１１（０．００１５モル）の溶液に、メタンスルホニルクロリド（０．００２２５モル）を加えた。反応混合物を室温で１６時間攪拌した。水を加え、混合物を攪拌した。有機層を分離し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物をシリカゲル上の短開放カラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ９８／８）により精製した。生成物画分を集め、溶媒を蒸発させ、０．３９０ｇの化合物５３を与えた。

下記で製造される最終的化合物はすべて、他にことわらなければ異性体の混合物である。

Ｃ．物理−化学的データ
表７に示されるＬＣＭＳデータは、以下の方法により得られた：
ＨＰＬＣ勾配は、４０℃に設定されたカラムヒーターを有するＡｇｉｌｅｎｔからのＨＰ１１００により与えられた。カラムからの流れはホトダイオードアレー（ＰＤＡ）検出器を通過し、次いで光散乱検出器（ＥＬＳＤ）及び正及び負のイオン化モードにおいて同時に運転されるエレクトロスプレーイオン化源を有するＷａｔｅｒｓ−ＭｉｃｒｏｍａｓｓＴｉｍｅｏｆＦｌｉｇｈｔ（ＴｏＦ）質量分析計に分けられた。

逆相ＨＰＬＣは、１ｍｌ／分の流量を用いてＡｇｉｌｅｎｔからのＸＤＢ−Ｃ１８カートリッジ（３．５μｍ，４．６ｘ３０ｍｍ）上で行なわれた。３種の移動相（移動相Ａ：０．５ｇ／ｌの酢酸アンモニウム溶液，移動相Ｂ：アセトニトリル；移動相Ｃ：メタノール）を用い、６．０分内に８０％Ａ，１０％Ｂ，１０％Ｃから５０％Ｂ及び５０％Ｃにし、６．５分において１００％Ｂにし、７．０分まで保持し、そして７．６分に８０％Ａ，１０％Ｂ及び１０％Ｃを用いて再平衡化し、それを９．０分まで保持する勾配条件を実施した。５μＬの注入体積を用いた。

高分解能質量スペクトルは、１秒の滞留時間を用いて１秒内に１００から７５０まで走査することにより取得した。毛管針（ｃａｐｉｌｌａｒｙｎｅｅｄｌｅ）電圧は３ｋＶであり、源温度は１４０℃に保持された。ネブライザーガスとして窒素を用いた。正及び負の両方のイオン化モードの場合に、コーン電圧は３０Ｖであった。ロイシン−エンケファリンは、ロックスプレー（ｌｏｃｋｓｐｒａｙ）のために用いられる参照であった。データ取得は、Ｗａｔｅｒｓ−ＭｉｃｒｏｍａｓｓＭａｓｓＬｙｎｘ−Ｏｐｅｎｌｙｎｘデータシステムを用いて行なわれた。

Ｄ．薬理学的データ
実施例Ｄ．１：５−ＨＴ _２Ａ及び５−ＨＴ _２Ｃ受容体に関する試験管内結合親和性
５−ＨＴ_２Ａ及び５−ＨＴ_２Ｃ受容体との式（Ｉ）の化合物の相互作用を試験管内放射性リガンド結合実験において評価した。一般に、受容体に関して高い結合親和性を有する低濃度の放射性リガンドを、特定の受容体に関して豊富な組織調製物（１〜５ｍｇの組織）の試料と一緒に緩衝培地（０．２〜５ｍｌ）中でインキュベーションする。インキュベーションの間に、放射性リガンドは受容体に結合する。結合の平衡に達したら、受容体結合放射性を非−結合放射性から分離し、受容体結合活性をカウントする。受容体との試験化合物の相互作用を競合結合実験において評価する。組織調製物及び放射性リガンドを含有するインキュベーション混合物に、種々の濃度の試験化合物を加える。放射性リガンドの結合は、試験化合物の結合親和性及びその濃度に比例して試験化合物により阻害されるであろう。（ａ）放射性リガンドとして［^１２５Ｉ］Ｒ９１１５０を用い、Ｌ９２９細胞において発現されたクローニングされたヒト５−ＨＴ_２Ａ受容体を用いて、及び（ｂ）放射性リガンドとして［^３Ｈ］メスレルギン（ｍｅｓｕｌｅｒｇｉｎｅ）を用い、ＣＨＯ細胞において発現されたクローニングされたヒト５−ＨＴ_２Ｃ受容体を用いて行なわれる放射性リガンド結合研究により、５−ＨＴ_２受容体に関する化合物の親和性を測定した。

実施例Ｄ．２：ヒトＤ２ _Ｌ受容体に関する試験管内結合親和性
ヒトドパミンＤ２_Ｌ受容体がトランスフェクションされたＣＨＯ細胞の凍結された膜を解凍し、Ｕｌｔｒａ−ＴｕｒｒａｘＴ２５ホモジナイザーを用いて短時間均質化し、ＮａＣｌ、ＣａＣｌ_２、ＭｇＣｌ_２、ＫＣｌを含有するＴｒｉｓ−ＨＣｌアッセイ緩衝液（それぞれ５０、１２０、２、１及び５ｍＭ，ＨＣｌを用いてｐＨ７．７に調整）中で、特異的及び非−特異的結合のために最適化された適したタンパク質濃度まで希釈した。放射性リガンド［^３Ｈ］スピペロン（Ｓｐｉｐｅｒｏｎｅ）（ＮＥＮ，比活性〜７０Ｃｉ／ミリモル）を、アッセイ緩衝液中で２ナノモル／Ｌの濃度で希釈した。次いで調製された放射性リガンド（５０μｌ）を１０％ＤＭＳＯ標準、ブタクラモル（Ｂｕｔａｃｌａｍｏｌ）（１０^−６モル／ｌの最終的濃度）又は問題の化合物のいずれかの５０μｌと共に、４００μｌの調製された膜溶液と一緒にインキュベーションした（３０分，３７℃）。ＰａｃｋａｒｄＦｉｌｔｅｒｍａｔｅ収穫器を介して膜−結合活性をＧＦ／ＢＵｎｉｆｉｌｔｅｒｐｌａｔｅｓ上に濾過し、氷−冷Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ緩衝液（５０ｍＭ；ｐＨ７．７；６ｘ０．５ｍｌ）で洗浄した。フィルターを乾燥してからシンチレーション液を加え、Ｔｏｐｃｏｕｎｔシンチレーションカウンターにおいてカウントした。Ｓ−Ｐｌｕｓソフトウェア（Ｉｎｓｉｇｈｔｆｕｌ）を用いてパーセンテージ特異的結合及び競合結合曲線を計算した。

実施例Ｄ．３：ＮＥＴ再吸収阻害の試験管内決定
ラット脳からの皮質を集め、Ｕｌｔｒａ−ＴｕｒｒａｘＴ２５及びＤｕａｌホモジナイザーを用い、Ｔｒｉｓ、ＮａＣｌ及びＫＣｌを含有する氷−冷均質化緩衝液（それぞれ５０ｍＭ、１２０ｍＭ及び５ｍＭ，ｐＨ７．４）中で均質化してから、特異的及び非−特異的結合のために最適化された適したタンパク質濃度まで希釈した。Ｔｒｉｓ、ＮａＣｌ及びＫＣｌを含有する氷−冷アッセイ緩衝液（それぞれ５０ｍＭ、３００ｍＭ及び５ｍＭ，ｐＨ７．４）中で希釈された放射性リガンド［^３Ｈ］ニクソセチン（Ｎｉｘｏｓｅｔｉｎｅ）（ＮＥＮ，ＮＥＴ−１０８４，比活性〜７０Ｃｉ／ミリモル）を２０ナノモル／Ｌの濃度で用いて結合を行なった。次いで調製された放射性リガンド（５０μｌ）を、適したタンパク質濃度に予備−希釈された膜調製物（４００μｌ）及び５０μｌの１０％ＤＭＳＯ標準、マジンドール（Ｍａｚｉｎｄｏｌ）（１０^−６モル／Ｌの最終的濃度）又は問題の化合物のいずれかと一緒にインキュベーションした（６０分，２５℃）。ＰａｃｋａｒｄＦｉｌｔｅｒｍａｔｅ収穫器を介するＧＦ／ＢＵｎｉｆｉｌｔｅｒｐｌａｔｅｓ上への濾過により膜−結合活性を検出し、ＮａＣｌ及びＫＣｌを含有する氷−冷Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ緩衝液（５０ｍＭ，１２０ｍＭ及び４ｍＭ；ｐＨ７．４；６ｘ０．５ｍｌ）で洗浄した。フィルターを２４時間乾燥してからシンチレーション液を加えた。シンチレーション液をフィルターに２４時間飽和させてから、Ｔｏｐｃｏｕｎｔシンチレーションカウンターにおいてカウントした。Ｓ−Ｐｌｕｓソフトウェア（Ｉｎｓｉｇｈｔｆｕｌ）を用いてパーセンテージ特異的結合及び競合結合曲線を計算した。

結果を下記の表８において、それぞれの化合物に関するｐＩＣ_５０値により示す。

Ｅ．組成物実施例
これらの実施例を通じて用いられる「活性成分」（Ａ．Ｉ．）は、式（Ｉ）の化合物、その製薬学的に許容され得る酸もしくは塩基付加塩、そのＮ−オキシド形態又はその第４級アンモニウム塩に関する。

実施例Ｅ．１：経口用溶液
４−ヒドロキシ安息香酸メチル（９ｇ）及び４−ヒドロキシ安息香酸プロピル（１ｇ）を煮沸精製水（４リットル）中に溶解した。この溶液の３リットル中に、最初に２，３−ジヒドロキシブタン二酸（１０ｇ）及びその後Ａ．Ｉ．（２０ｇ）を溶解した。後者の溶液を前者の溶液の残りの部分と合わせ、１，２，３−プロパントリオール（１２リットル）及びソルビトール７０％溶液（３リットル）をそこに加えた。サッカリンナトリウム（４０ｇ）を水（５００ｍｌ）中に溶解し、ラズベリー（２ｍｌ）及びグースベリーエッセンス（２ｍｌ）を加えた。後者の溶液を前者と合わせ、２０リットルの体積とするのに十分な量の水を加え、小さじ１杯（５ｍｌ）当たり５ｍｇの活性成分を含んでなる経口用溶液を与えた。得られる溶液を適した容器に充填した。

実施例Ｅ．２：フィルム−コーティング錠
錠剤芯の調製
Ａ．Ｉ．（１００ｇ）、ラクトース（５７０ｇ）及び澱粉（２００ｇ）の混合物を十分に混合し、その後水（２００ｍｌ）中のドデシル硫酸ナトリウム（５ｇ）及びポリビニルピロリドン（１０ｇ）の溶液で加湿した。湿潤粉末混合物を篩別し、乾燥し、再び篩別した。次いで微結晶性セルロース（１００ｇ）及び水素化植物油（１５ｇ）をそこに加えた。全体を十分に混合し、錠剤に圧縮し、それぞれ１０ｍｇの活性成分を含有する１０，０００個の錠剤を与えた。

コーティング
変性エタノール（７５ｍｌ）中のメチルセルロース（１０ｇ）の溶液に、ジクロロメタン（１５０ｍｌ）中のエチルセルロース（５ｇ）の溶液を加えた。次いでジクロロメタン（７５ｍｌ）及び１，２，３−プロパントリオール（２．５ｍｌ）を加えた。ポリエチレングリコール（１０ｇ）を融解させ、ジクロロメタン（７５ｍｌ）中に溶解した。後者の溶液を前者に加え、次いでオクタデカン酸マグネシウム（２．５ｇ）、ポリビニルピロリドン（５ｇ）及び濃厚染料懸濁液（３０ｍｌ）を加え、全体を均一にした。かくして得られる混合物を用い、コーティング装置において錠剤芯をコーティングした。

実施例Ｅ．３：注入可能な溶液
４−ヒドロキシ安息香酸メチル（１．８ｇ）及び４−ヒドロキシ安息香酸プロピル（０．２ｇ）を注入用の煮沸水（５００ｍｌ）中に溶解した。約５０℃に冷ました後、攪拌しながら乳酸（４ｇ）、プロピレングリコール（０．０５ｇ）及びＡ．Ｉ．（４ｇ）をそこに加えた。溶液を室温に冷まし、１０００ｍｌとするのに十分な量の注入用の水で補足し、４ｍｇ／ｍｌのＡ．Ｉ．を含んでなる溶液を与えた。濾過により溶液を滅菌し、無菌容器中に充填した。

Claims

式（Ｉ）：

［式中：
ｉはゼロであり；
ｊは１であり；
Ｒ¹ はフルオロであり
Ａは式（ａ）の基を示し：

ここで：
（ｉ）
ｍは１であり；
ｒは１であり；
Ｒ³は３−ヒドロキシ、３−オキソもしくは３−アルキルオキシカルボニルであるか；又は
（ｉｉ）
ｍは２であり；
ｒは１もしくは２であり；
Ｒ ³ は３−もしくは４−ヒドロキシ；ヒドロキシで置換された３−もしくは４−Ｃ _1-3 アルキル；３−もしくは４−アルキルオキシアルキル；３−もしくは４−アルキルオキシカルボニル；３−もしくは４−アルキルオキシカルボニルアルキル；４，４−(ヒドロキシ)(アルキルオキシアルキル）；又は４，４−エチレンジオキシであり；或いは
Ａは式（ｂ）の基を示し：

ここで：
ｎは２であり；
環Ｂは縮合ベンゼン環又は酸素ヘテロ原子を含有する縮合５−員環を示し；該環はヒドロキシアルキル又はアルキルオキシで置換されており；或いは
Ａは式（ｄ）の基を示し：

ここで：
ｔは１であり；
Ｒ ⁶ はヒドロキシで置換されたアルキルであり；
Ｘは−ＣＨ ₂ −又は−Ｏ−である］
で示される化合物、その製薬学的に許容され得る酸もしくは塩基付加塩、そのＮ−オキシド形態又はその第４級アンモニウム塩。
− １−（１１−フルオロ−３，３ａ，８，１２ｂ−テトラヒドロ−２Ｈ−１−オキサ−ジベンゾ［ｅ，ｈ］アズレン−２−イルメチル）−ピロリジン−３−オン；
− １−（１１−フルオロ−３，３ａ，８，１２ｂ−テトラヒドロ−２Ｈ−１−オキサ−ジベンゾ［ｅ，ｈ］アズレン−２−イルメチル）−ピロリジン−３−カルボン酸メチルエステル；
− ［４−（１１−フルオロ−３，３ａ，８，１２ｂ−テトラヒドロ−２Ｈ−１−オキサ−ジベンゾ［ｅ，ｈ］アズレン−２−イルメチル）−モルホリン−２−イル］−メタノール；
− １−（１１−フルオロ−３，３ａ，８，１２ｂ−テトラヒドロ−２Ｈ−１−オキサ−ジベンゾ［ｅ，ｈ］アズレン−２−イルメチル）−ピペリジン−３−オール；
− ［１−（１１−フルオロ−３，３ａ，８，１２ｂ−テトラヒドロ−２Ｈ−１−オキサ−ジベンゾ［ｅ，ｈ］アズレン−２−イルメチル）−ピペリジン−３−イル］−メタノール；
− ［１−（１１−フルオロ−３，３ａ，８，１２ｂ−テトラヒドロ−２Ｈ−１−オキサ−ジベンゾ［ｅ，ｈ］アズレン−２−イルメチル）−ピペリジン−４−イル］−メタノール；
− ３−［１−（１１−フルオロ−３，３ａ，８，１２ｂ−テトラヒドロ−２Ｈ−１−オキサ−ジベンゾ［ｅ，ｈ］アズレン−２−イルメチル）−ピペリジン−４−イル］−プロパン−１−オール；
− １−（１１−フルオロ−３，３ａ，８，１２ｂ−テトラヒドロ−２Ｈ−１−オキサ−ジベンゾ［ｅ，ｈ］アズレン−２−イルメチル）−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル；
− ［１−（１１−フルオロ−３，３ａ，８，１２ｂ−テトラヒドロ−２Ｈ−１−オキサ−ジベンゾ［ｅ，ｈ］アズレン−２−イルメチル）−ピペリジン−４−イル］−酢酸エチルエステル；
− ［５−（１１−フルオロ−３，３ａ，８，１２ｂ−テトラヒドロ−２Ｈ−１−オキサ−ジベンゾ［ｅ，ｈ］アズレン−２−イルメチル）−オクタヒドロ−フロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル］−メタノール；
− １−（１１−フルオロ−３，３ａ，８，１２ｂ−テトラヒドロ−２Ｈ−１−オキサ−ジベンゾ［ｅ，ｈ］アズレン−２−イルメチル）−ピロリジン−３−オール；
− １−（１１−フルオロ−３，３ａ，８，１２ｂ−テトラヒドロ−２Ｈ−１−オキサ−ジベンゾ［ｅ，ｈ］アズレン−２−イルメチル）−ピペリジン−４−オール；
− ２−［１−（１１−フルオロ−３，３ａ，８，１２ｂ−テトラヒドロ−２Ｈ−１−オキサ−ジベンゾ［ｅ，ｈ］アズレン−２−イルメチル）−ピペリジン−４−イル］−エタノール；
− １−（１１−フルオロ−３，３ａ，８，１２ｂ−テトラヒドロ−２Ｈ−１−オキサ−ジベンゾ［ｅ，ｈ］アズレン−２−イルメチル）−４−メトキシメチル−ピペリジン−４−オール；
− ２−（１１−フルオロ−３，３ａ，８，１２ｂ−テトラヒドロ−２Ｈ−１−オキサ−ジベンゾ［ｅ，ｈ］アズレン−２−イルメチル）−６，７−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン；及び
それらの製薬学的に許容され得る酸もしくは塩基付加塩、それらのＮ−オキシド形態又はそれらの第４級アンモニウム塩
の群から選ばれる請求項１に記載の化合物。
化合物が［２Ｒ−（２α，３ａα，１２ｂβ）］−異性体である請求項１又は２に記載の化合物。
化合物がシュウ酸塩及びトリフルオロ酢酸塩である請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
化合物が（１：１）シュウ酸塩及び（１：１）トリフルオロ酢酸塩である請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
薬剤として用いるための請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
不安、双極性障害、睡眠−及び性的障害、精神病、境界精神病（ｂｏｒｄｅｒｌｉｎｅｐｓｙｃｈｏｓｉｓ）、精神分裂病、片頭痛、人格障害又は強迫障害（ｏｂｓｅｓｓｉｖｅ −ｃｏｍｐｕｌｓｉｖｅｄｉｓｏｒｄｅｒｓ）、社会恐怖症又はパニック発作、器質性精神障害、子供における精神障害、攻撃性、老人における記憶障害及び態度障害（ａｔｔｉｔｕｄｅｄｉｓｏｒｄｅｒ）、嗜癖、肥満及び過食症から選ばれる中枢神経系障害の処置及び／又は予防用の薬剤の製造のための請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物の使用。
不安、精神病、精神分裂病、片頭痛及び薬物の乱用の嗜癖性の処置及び／又は予防用の薬剤の製造のための請求項７に記載の化合物の使用。
製薬学的に許容され得る担体及び活性成分として請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物の治療的に有効な量を含んでなる製薬学的組成物。
製薬学的に許容され得る担体を請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物の治療的に有効な量と緊密に混合することを特徴とする請求項９に記載の組成物の調製方法。
式（ＩＩＩ）の中間化合物を用いて式（ＩＩ）の中間化合物をＮ−アルキル化する

［式中、ｉ、ｊ、Ｒ¹、Ｒ²、Ｘ及び環状部分Ａは請求項１で定義された通りであり、Ｗは適した離脱基である］
ことを含んでなる式（Ｉ）を有する請求項１に記載の化合物の製造方法。
Ｗがハロ又は有機スルホニル基である請求項１１に記載の方法。