KR910000417B1 - 1,7-디하이드로-피롤로[3,4-e][1,4]디아제핀-2(3H)-온 유도체의 제조방법 - Google Patents

Abstract

내용 없음.

Description

1,7-디하이드로-피롤로[3,4-e][1,4]디아제핀-2(3H)-온 유도체의 제조방법

본 발명은 신규한 다음 일반식(1)의 1,7-디하이드로-피롤로[3,4-e][1,4]디아제핀-2(3H)-온 유도체의 제조방법 및 이의 제조방법에 관한 것이다.

상기식에서 R은 메틸, 에틸, 프로필, 1-메틸에틸, 부틸, 1-메틸프로필, 2-메틸프로필 또는 1,1-디메틸에틸을 나타내고 : R₁은 수소, 메틸, 에틸, 페닐, 브로모, 클로로 또는 니트로를 표시하고 : R₂는 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 1-메틸에틸, 부틸, 1-메틸프로필, 2-메틸프로필 또는 1,1-디메틸에틸이며, R₃는 수소, 클로로, 플루오로, 브로모, 트리플루오로메틸 또는 메톡시를 나타내고 : X는

-R₄(여기서 n은 0 또는 1이다) 또는 -NH-R₄이고 : R₄는 비치환되거나, (C_1-4)알콕시, 할로겐, 카복시, 카보-(C_1-4)알콕시, 아미노, 모노-또는 디-(C_1-4)알킬아미노, (C_2-4)알카노일아미노, 벤조일아미노, 프탈리미도, 카바밀, (C_1-4)알킬카바밀, 카복시-(C_1-4)알킬-카바밀, 카브알콕시-(C_1-4)알킬카바밀 및 페닐카바밀 중에서 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 그룹으로 치환될 수 있는 탄소수 12이하의 직쇄 또는 측쇄의 알킬 또는 알케닐그룹이거나 ; 비치환되거나, (C_1-4)알킬, 하이드록시, 할로겐, 카복시 및 카보(C_1-4)알콕시 중에서 독립적으로 선택된 한 개나 두 개의 그룹으로 치환될 수 있는 (C_5-8)싸이클로알킬그룹이거나 ; 비치환되거나, (C_1-4)알킬, (C_1-4)알콕시, (C_3-8)싸이클로알킬, 아미노, 모노- 또는 디-(C_1-4)알킬아미노, 페닐, 트리플루오로메틸 및 할로겐 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 그룹으로 치환될 수 있는 페닐 그룹을 나타내며 ; 단, R₁이 수소, 메틸, 에틸 혹은 페닐이고 동시에 X가

-R₄(여기에서 n은 1이다) 그룹일 때, R₄는 메틸이어서는 안된다.

본 발명은 또한 전술한 화합물의 약제학적으로 허용되는 산부가염을 포함한다.

본 발명 화합물의 약제학적으로 허용되는 산부가염의 예를들면, 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산 및 이와 유사한 산들과 같은 무기산들과의 염과, 예를들어, 초산, 프로피온산, 글리콜산, 말론산, 호박산, 주석산, 구연산, 벤조산, 페닐초산, 안트라닐산, 신남산, 메탄술폰산 및 p-톨루엔술폰산과 같은 유기 카복실산이나 술폰산과의 염이 있다.

본 발명의 신규한 피롤로디아제핀은 진경제나 진정제로서 유용하다. 바람직한 그룹의 화합물은 R이 메틸이고, R₁이 수소이고, R₂가 상기 정의된 바와 같고, R₃가 수소, 클로로, 플루오로, 혹은 브로모를 나타내고, X가 상기 정의된 바와같은 이들 일반식(Ⅰ)의 화합물을 포함한다.

가장 바람직한 그룹의 화합물은 R이 메틸이고, R₁이 수소이고, R₂가 수소이거나 메틸이고, R₃가 수소이거나 클로로를 나타내며 X가 상기 정의된 바와같은 이들 일반식(Ⅰ)의 화합물을 포함한다.

피롤환상에 융합된 1,4-디아제핀은 벨기에 특허 제 826,925호에 기재되어 있다. 이들 화합물은 3-위치에

그룹대신 메틸그룹의 존재로서 본 발명의 화합물과는 구조적으로 다르다.

신규한 본 발명의 화합물은 일반식(Ⅱ)의 3-하이드록시 유도체를 출발물질로하여 3-위치의 하이드록시 그룹을 통상적인 치환 반응시키고, 이어서 수득된 R₁이 수소인 일반식(Ⅰ)의 화합물을 브롬화, 염소화 또는 질산화시켜 R₁이 브로모, 클로로 또는 니트로인 일반식(Ⅰ)의 화합물을 생성시킴으로서 제조한다.

상기식에서 R,R₂및 R₃는 상기 정의한 바와같고 R₁은 수소, 메틸, 에틸 또는 페닐이다.

특히 X가

-R₄그룹(여기에서 n은 1이다)인 일반식(Ⅰ)의 화합물이 필요한 경우에는, 일반식(Ⅱ)의 출발화합물(여기에서 R,R₂및 R₃가 상기 정의한 바와같고, R₁이 수소, 메틸, 에틸 또는 페닐이다)을 적절히 선택된 일반식

의 아실할로겐화물 또는 무수물(여기서 R₄는 상기 정의한 바와 같고, Y는 할로겐원자, 바람직하게는 염소 또는 브롬이거나 또는 그룹

이다)과 반응시켜 통상적인 O-아실화공정에 의해 제조할 수 있다. 아실화제 R₄COY는 3-하이드록시 유도체(Ⅱ)에 대하여 거의 동일한 몰비로나 약간 과량으로 사용하고, 염기는 반응 진행중에 형성되는 할로겐화수소산을 결합하기 위해서 혹은 무수물을 사용할때에는, 알콜 분해를 촉진시키기 위해서 자주 첨가한다. 수성 알카리가 사용될 수도 있지만, 제3급 유기질소염기가 사용되는 것이 바람직하다. 이 목적에 매우 유용한 아민중에는 피리딘, 피콜린 및 트리저급알킬아민, 전형적으로는 트리에틸아민이 있다. 반응은 일반적으로 방향족 탄화수소, 대표적으로는 벤젠, 톨루엔 및 크실렌과 같은 불활성 유기용매, 염화메틸렌, 클로로포름 및 4염화탄소와 같은 저급할로겐화 지방족 탄화수소 등의 존재하에 수행된다. 그러나 피리딘이나 피콜린이 제3급 유기질소 염기로서 사용될 때, 이 물질들은 반응 용매로서도 작용할 수 있으며, 추가 용매의 사용을 피할 수 있다. O-아실화 반응은 실온에서 쉽게 진행될 수 있지만, 일반적으로 반응 속도를 촉진하기 위해서 그 반응 혼합물을 가열하거나 환류하는 것이 바람직하다. 적용한 온도에 따라서 박층 크로마토그라피에 의해 감지될 수 있는 반응은 약 1 내지 약 6시간에 완료된다. 반응 마지막에, 얻어진 일반식(Ⅰ)의 에스텔을 통상의 공정에 의해서 회수하며, 이 공정은 용매의 증발 및 원료잔사를 물로 세척하는 것을 포함하고, 예컨대 적합한 결정화 용매로 결정화 시켜서 정제한다.

바람직한 태양에 따르면, X가

그룹을 나타내고, R₄가 카복시, 카보-(C_1-4)알콕시, 카바밀, (C_1-4)알킬카바밀, 카복시(C_1-4)알킬카바밀, 카보-(C_1-4)알콕시-(C_1-4)아킬카바밀 혹은 페닐카바밀 그룹으로 2나 3위치가 치환된 직쇄나 측쇄의 알킬 혹은 알케닐 그룹인 일반식(Ⅰ)의 화합물이 필요할 경우, 환식 무수물을 사용한다. 이 경우에 모노-에스텔화 디-카복실산이 수득된다. 하나의 예로서, 호박산, 글루탈산 혹은 무수말레인산을 사용하면, X가

그룹을 나타내고, R₄가 각각 2-카복시-에틸, 3-카복시-프로필, 혹은 2-카복시-에테닐 그룹인 일반식(Ⅰ)의 화합물이 생성된다. 필요한 경우, 이와같이 얻어진 일반식(1)의 화합물의 유리 카복시 그룹을 통상의 에스텔화 또는 아민화 공정에 따라, 상기에 나타낸 바와같이 카브알콕시, 카바밀 혹은 치환된 카바밀 그룹으로 전환시킬 수 있다.

이와같이 얻어진 R,R₂및 R₃가 상기 정의한 바와같고, X가

그룹을 나타내며 R₁이 수소인 일반식(Ⅰ)의 화합물을 8위치의 염소화, 브롬화 또는 질산화에 의해 R₁이 클로로, 브로모 혹은 니트로인 일반식(Ⅰ)의 상응하는 화합물로 전환시킬 수 있다.

이들 반응은 본 분야의 전문가에게 공지된 통상의 공정에 따라 쉽게 수행된다. 특히 이들 반응은, 저온에서, 바람직하게는 -65℃ 내지 -40℃의 온도에서 적당한 할로겐화제나 질산화제를 사용하여, 예컨데 염화메틸렌, 클로로포름, 에틸에테르, 이황화탄소, 메틸알콜 등과 같이 반응 과정을 간섭하지 않는 유기용매의 존재하에 수행된다. 염소화에 관해서 말하자면, 이 반응은 염소화제로서 슬퍼릴클로라이드를 사용하여 최적수율을 얻도록 진행되지만, n-클로로석시니미도, 염소 및 5 염화인과 같은 다른 염소화제가 사용될 수 있다. 브롬화에 대해서도 유사하게, 통상의 방법에 따라, 브롬이 바람직하지만, n-브로모석시니미드와 같은 다른 브롬화제가 유리하게 사용될 수 있다. 니트로화에 대해 말하자면, 니트로늄 플루오보레이트와 니트로늄 트리플루오로메탄술포네이트와 같은 니트로늄염이 특히 효과적인 니트로화제이다.

X가

-R₄(여기서 n은 0이다)이거나 -NHR₄그룹을 나타내는 일반식(Ⅰ)의 화합물은 R,R₂와 R₃가 상기 정의된 바와같고 R₁이 수소, 메틸, 에틸이나 페닐인 상응하는 일반식(Ⅱ)의 3-하이드록시 유도체를 더욱 반응성있는 3-클로로 유도체(Ⅲ)으로 전환시키고, 이어서 -OR₄나 -NHR₄그룹으로 염소원자를 치환하여 쉽게 제조한다.

3-하이드록시 유도체(Ⅱ)를 상응하는 염화물(Ⅲ)로 전환시키는 반응은 SOCl₂, PCl₃·POCl₃등과 같은 무기산 염화물을 사용하여 쉽게 이루어진다.

이 반응은 간단하게 실온에서 수시간동안 3-하이드록시 유도체(Ⅱ)와 염소화제를 접촉시킴으로서 일어난다. 그 다음 3-클로로중간체의 회수는 예컨대, 디에틸에텔과 같은 비-용매를 첨가하여 원료 생성물을 침전시키거나, 반응 혼합물을 농축·건고시키고 클로로유도체를 용해하지 않는 디에틸에텔과 같은 적합한 유기용매로 잔사를 세척함으로써 수행한다. 수득한 중간체(Ⅲ)를 일반식 HOR₄나 H₂NR₄의 화합물과 반응시키면, R,R₂및 R₃가 상기 정의된 바와같고 X가

-R₄(여기서 n은 0이다) 혹은 -NHR₄그룹이고 R₁이 수소, 메틸, 에틸 혹은 페닐인 일반식(Ⅰ)의 목적하는 최종 생성물이 생성된다. 이 제2단계는 일반적으로 염화수소 수용체와 유기용매의 존재하에 수행된다. 그러나 어떤 경우에는 일반식 HOR₄혹은 H₂NR₄의 반응물은 반응용매로서 혹은 할로겐화수소 수용체로서 작용할 수 있다. 유기용매를 사용할때는, 이를 염화메틸렌이나 클로로포름과 같은 저급 지방족 할로겐화 탄화수소중에서 선택하는 것이 바람직하다. 수득한 생성물의 회수 및 정제는 본 분야에 공지된 바와같이 수행된다. 또한 이 경우에, X가

-R₄(여기서 n은 0이다)이거나 -HNR₄그리고, R₁이 클로로, 브로모 혹은 니트로인 일반식(Ⅰ)의 화합물이 필요하면, 그것은 얻어진 R₁이 수소인 일반식(Ⅰ)의 상응하는 화합물을 상기한 바와같은 공정에 따라서 염소화, 브롬화 혹은 질산화시켜 제조할 수 있다.

일반식(Ⅱ)이 출발물질은 다음 챠-트에서 간략하게 설명된 7-단계 합성을 거쳐 일반식(Ⅳ)의 3-아로일-4-아미노피롤 화합물로부터 제조된다.

[차-트]

상기 차-트에 기록된 제1단계에 따라서, 클로로아세트-아미드 유도체(Ⅴ)는 클로로아세트산 클로라이드를 R₁,R₂및 R₃가 상기한 바와같은 의미를 가지는 일반식(Ⅳ)의 3-아로일-4-아미노피를 화합물과 반응시켜 제조한다.

다시말하여, 일반식(Ⅳ)의 3-아로일-4-아미노피롤은 일반식

의 α-아미노니트릴을 일반식 CH₃COCH₂CO

의 β-디케톤과 반응시키고 이렇게 얻어진, R₂가 수소인 3-아로일-4-아미노피롤의 아민성 질소원자를 통상의 공정에 의해 임의로 알킬화하여 수득한다.

단계 b)에 따라 클로로아세트아미드 유도체(Ⅴ)는 탄산칼륨의 존재하에 디알킬술페이트(R)₂SO₄에 의하여 피롤질소원자가 알킬화되면 클로로아세트아미드 유도체(Ⅴ')가 수득되고, 그 다음 이를 핑켈스타인(Finkelstein) 반응에 따라 에탄올이나 아세톤용액중에서 알카리금속 아이오다이드와 반응시켜서 상응하는 아이오도아세트아미드 유도체(Ⅵ)로 전환시킨다. 그 다음 이렇게 얻어진 아이오도아세트아미드 유도체(Ⅵ)를 하이드록실아민과 반응시키면 N-(4-아로일-5-메틸-(1H)-피롤-3-일)-2-하이드록실아미노 아세트아미드(Ⅲ)가 수득된다. 실제 실시에 있어서, 이 단계는 아이오도아세트아미드 유도체를, 바람직하게는 동일 반응계내에서 알카리금속수산화물을 저급알카놀중에서 하이드록실아민 하이드로클로라이드의 수용액에 가하여 제조된 과량의 하이드록실아민과 반응시켜 수행한다. 그다음, 중간체인 하이드록실 아미노아세트아미드(Ⅶ)는 단계 e)에 기술된 바와같이 N-산화물로 환화된다. 상기 환화는 두단계를 거친다. 그 첫 번째 단계에서는, 하이드록실아미노아세트아미드 유도체는 저급알카놀중에 하이드록실 아미노아세트아미드 유도체(Ⅶ)를 가한 현탁액을 강산 HX, 전형적으로는 염산, 황산, 메탄술폰산 및 이와 유사한 산들의 존재하에서 가열하거나, 바람직하게는 환류시켜서 중간체인 일반식(Ⅹ)의 디아제피늄염으로 전환시킨다.

두 번째 단계에서는, 중간체 디아제피늄염을 알카리금속 수산화물이나 탄산염 수용액과 같은 염기 수용액으로 처리하여 N-산화물(Ⅷ)로 전환시킨다.

무수초산중에 N-산화물(Ⅷ)을 현탁시키면 무수초산에 의한 N-산화물(Ⅷ)의 전위가 부드럽게 일어난다. 그다음, 생성된 3-아세톡시 유도체(Ⅸ)를 약 알카리 가수분해 시키면 목적하는 일반식(Ⅱ)의 출발화합물이 생성된다.

또한, R₂가 저급알킬 그룹인, 일반식(Ⅱ)의 출발 화합물이 필요한때에는, 이 일반식(Ⅱ)의 화합물은 또한 R₂가 수소인 일반식(Ⅳ)의 3-아로일-4-아미노피롤로부터 출발하여, 전술한 공정에 의해 수득된 클로로아세트아미드 유도체(Ⅴ) 또는 3-아세톡시 중간체(Ⅸ) 또는 N-산화물(Ⅷ)을 통상적인 알킬화 공정을 거치게한 후, 이들 중간체를 상기와 같이 추가로 처리함으로써 제조할 수 있다.

신규한 본 발명의 화합물은 진경제 및 진정제 활성을 갖는다. 진경제 활성을 평가하기 위해서, 본 발명 화합물을 생쥐의 항펜틸렌테트라졸 생물학적 약효 검사에 투여한다. 이 실험은 필수적으로 문헌[J.Pharm. Exptl, Ther. 104, 468, (1952)]에 베르케르(Berger)에 의해 기재된 방법론에 따라서 수행되어 왔다. 더욱 특히, 펜틸렌테트라졸(140mg/kg S.C)의 치사량을 열마리의 생쥐로 이루어진 각각의 그룹에 투여하고 잠재적인 진경제 화합물의 선택용량(100mg/kg)으로 처리하고, 30분후 경련 발현제를 투여한다. 이들 그룹중의 하나인 "대조군"에는 진경제는 투여하지 않고, 경련 발현제만 투여한다. 대조군의 동물들이 30분이내에 사망하기 때문에, 시험 화합물의 효과는 그룹(10)의 동물의 동물 총수중에서, 펜틸렌-테트라졸의 투여후 두시간까지 여전히 살아남은 동물의 수로서 표시한다. 이 실험에서는 실시예 1,2,8,9,10,11,13,14,15,16 및 17의 화합물은 펜틸렌 테트라졸에 대한 100% 보호를 나타내므로 충분한 효과가 있다. 더욱이, 실시예 9와 17의 화합물은 펜틸렌 테트라졸에 대한 100% 보호를 나타내므로 충분한 효과가 있다. 더욱이, 실시예 9와 17의 화합물은 상응하는 ED₅₀, 즉 처리된 동물의 50%가 보호되는 용량을 계산하기 위해서, 보다 낮은, 상이한 용량으로 시험한다. 이들 실험에서 얻어진 결과는 다음의 표 1에 보고되어 있다.

[표 1]

본 발명 화합물의 진정제 활성은 "벤조디아제핀 수용체"시험에 이 화합물을 투여함으로써 알 수 있다. 벤조디아제핀의 불안성을 조성하는 작용을 하는 중추 신경계에는 벤조이다제핀에 대한 특이성 결합 위치가 존재한다는 사실이 최근 발견되었고, 이의 특이성 쥐 두뇌 수용체로부터³H-디아제팜을 제거하는 물질의 능력은 그의 불안성과 현저하게 관련되어 있음을 입증되었다[참조예 : S. Lippa 등의 Pharmacol. Biochem ＆ Behaviour, vol. 9, 853-856(1978) 및 H. M

hler 및 T. Okada의 Brit. J. Psychiat., 133, 261-68(1978)].

이들 실험은 문헌[Life Sciences, vol. 20, 2101-2110(1977)]에 에이취. 뮐러(H. Mohler) 및 티. 오까다(T. Okada)가 기술한 방법에 따라서 수행된다.

본 발명의 몇가지 대표적인 화합물에 의한 이들 시험에서 얻어진 결과는 다음의 표 2에 요약되어 있다.

[표 2]

더욱이, 본 발명 화합물의 몇가지는 GABA 수용체 분석으로 시험되었다. 문헌[Life Sciences, 24, 1849-1854(1974)]에 엠. 허스첼(M. Herschel) 및 알.제이.발데싸리니(R.J. Baldessarimi)에 의해 기술된 방법론에 따라 수행된 이 시험에서, 실시예 3과 15의 화합물은 마이크로몰 농도로 그의 수용체로부터 50%이상의³H-GABA를 치환하는데 활성을 나타낸다. 특히 실시예 3과 15의 화합물에 대한 IC₅₀값은 각기 35×10^-6M 및 3×10^-6M이었다.

(벤조디아제핀의 불안 작용에 대한 GABA의 중재 효과에 대하여는 문헌[S.J. Enna-Biochemical Pharmacology-30 No. 9, 907-913, (1981)]을 참조함)

본 발명 화합물의 불안 조성활성은 동물들의 다른 시험에서 얻어진 결과에 의해서 확인된다. 더욱 특히, 상충되는 상황에서 처벌반응을 증가시킬 수 있는 본 발명 화합물의 능력, 즉 약제들의 불안성 조성 효과를 예측키 위한 고도의 효능을 갖는 공정은 이들 화합물을 쥐에서 문헌[I. Geller 및 J. Seifter의 Psychopharmacologia I, 482, (1960)]에 기재된 방법에 따라 시험하여 평가한다. 간단히 말하면, 이 시험에서 쥐들은 먹이의 보상을 받기 위해서 레버를 누르도록 훈련되어 있고 각 쥐들은 특이하고 오히려 안전한 레버 압박율을 나타낸다. 때때로 발생되는 수분 동안의 가청신호가 존속되는 동안 각 레버를 압박하면 먹이가 제공되지만, 간단한 전기 쇼크가 수반될 수 있다. 먹이를 얻기 위한 쥐의 욕구와 쇼크의 공포 사이에서 상충되는 상태가 곧 전개된다. 징벌 기간중에 레버 압박율은 약제를 처리하지 않은 상태에서 크게 감소되고, 각각의 쥐는 상충 기간동안 특이한 반응 패턴을 전개한다.

이 실험은, 본 발명 화합물이, 이들 훈련된 동물에 경구로 투여될 때, 비상충 기간동안 특이한 레버 압박율에 영향을 미치지 않는 투여량으로 상출기간동안 쥐의 반응을 현저하게 증가시킬 수 있음을 나타낸다.

본 발명 화합물의 이들 바람직한 약리학적 특성은, 실제로 본 발명 화합물의 맹독성이 일반적으로 600mg/kg/ip 보다 높기 때문에, 저독성을 수반하는 것이다.

상기 관점에서, 진경제 및 전정제로서의 본 발명 화합물의 용도는 본 발명의 또다른 특이한 목적인 것이다.

용어 "용도"는 신규한 화합물을 약제학적 조성물로 구체화하는 것을 포함하여, 산업적으로 이용 가능한 모든 관점 및 상기 용도의 역할을 의미하려는 것이다.

적합한 약제학적 조성물은 이 신규 화합물을 유기 또는 무기, 고체 또는 액체의 약제학적 부형제(賦形劑)와의 혼합물 상태로 또는 이들 물질과 함께 함유하며, 장내 혹은 비경구 투여용으로 사용할 수 있다. 적합한 부형제는 예컨대, 물, 젤라틴, 락토스, 녹말, 스테아린산 마그네슘, 탈쿰, 식물성기름, 벤질알콜, 폴리알킬렌글리콜, 혹은 다른 공지된 약제용 부형제와 같이 신규한 화합물과 반응하지 않는 물질들이다. 신규한 화합물은 여러 가지 경로로, 예를들어 경구, 근육내 혹은 정맥내에 투여될 수 있다. 경구 투여시는, 이들 물질을 정제, 분산성분제, 캡슐제, 과립제, 시럽제, 엘릭서제 및 용액제와 같은 형태로 혼합한다. 정맥내 혹은 근육내 투여시는, 활성성분을 주사 가능한 형태로 만든다. 이들 조성물은 본 분야에 공지된 바와같이 제형화한다.

진경 및 항불안 치료에 따른 본 발명 화합물의 투여 섭생은 사용한 특수 화합물, 투여경로 및 적용한 치료형태를 포함하는 여러 가지 인자에 의존한다. 그러나, 본 발명 화합물을 1일 약 0.1 내지 약 15mg/kg 범위의 투여량을 바람직하게는 수회로 분할하여 투여함으로써 좋은 결과를 얻을 수 있다. 그렇지만, 상기 표시된 범위 이상의 1일 투여량도 치료할 환자의 개별증상에 따라서 사용될 수도 있음이 명백하다.

따라서, 본 발명은 활성성분으로서 약 5 내지 약 500mg의 본 발명 화합물을 약제학적으로 허용 가능한 담체와 함께 함유하는 치료용 조성물을 제공한다.

다음은 본 발명을 실시하는데 사용될 수 있는 약제학적 제형을 예시한 것이다.

다음의 실시예들은 본 발명 화합물중 몇가지를 상세하게 설명하고 있고 본 발명 범위를 제한함이 없이 이들 화합물을 제조하는 방법을 예시하고 있다.

[실시예 1]

5-(2-클로로페닐)-1,7-디하이드로-1,6,7-트리메틸-3-(페닐카보닐옥시)-피롤로[3,4-e][1,4]디아제핀-2(3H)-온

벤젤(100ml)에 5-(2-클로로페닐)-1,7-디하이드로-3-하이드록시-1,6,7-트리메틸-피롤로,[3,4-e][1,4]디아제핀-2(3H)-온(4.75g, 0.0149몰), 염화벤조일(2.45g, 0.0174몰) 및 트리에틸아민(4.5g, 0.0445몰)을 가한 혼합물을 약 2시간동안 환류시킨다. 그다음 벤젠을 진공 상태에서 끓여서 제거하고 잔사를 소량의 물로 용해시키고 여과한다. 그렇게 얻어진 조물질을 에탄올로 결정화시켜서 4.9g의 표제 화합물을 얻는다. 융점 228 내지 229℃

[실시예 2 와 3]

다음 화합물을 상기 실시예에 기재된 바와 거의 동일한 공정으로 제조하지만 염화벤조일 대신에 괄호내에 표시된 아실할라이드를 사용하여 제조한다.

실시예:

2. 5-(2-클로로페닐)-1,7-디하이드로-1,6,7-트리메틸-3-(2,2-디메틸프로파노일옥시)-피롤로[3,4-e][1,4]디아제핀-2(3H)-온(2,2-디메틸프로파노일클로라이드를 사용하여 제조). 융점 221 내지 222℃(에탄올로 결정화됨).

3. 5-(2-클로로페닐)-1,7-디하이드로-1,6,7-트리메틸-3-(2-메틸페닐)카보닐옥시-피롤로[3,4-e][1,4]디아제핀-2(3H)-온(2-메틸벤조일클로라이드를 사용하여 제조). 융점 171 내지 173℃(에탄올로부터).

[실시예 4]

1,7-디하이드로-6,7-디메틸-5-페닐-3-[[4-(1,3-디하이드로-1,3-디옥소-2H-이소인돌-2-일)-1-옥소부틸]옥시]-피롤로-[3,4-e][1,4]디아제핀-2(3H)-온

3-[4(1,3-디하이드로-1,3-디옥소-2H-이소인돌-2-일)-1-옥소부틸]클로라이드(3.8g, 0.0155몰)을 1,7-디하이드로-3-하이드록시-6,7-디메틸-5-페닐-피롤로[3,4-e][1,4]디아제핀-2(3H)-온(4g, 0.0419몰)과 피리딘(40ml)의 교반된 혼합물에 서서히 가한다. 그 반응 혼합물을 3시간 동안 실온에서 교반한 다음 피리딘을 진공하에서 증발시켜 제거하고 그 수득한 잔사를 트리에틸아민으로 용해시킨다. 진공하에 트리에틸아민을 끓여서 제거한 후, 그 잔사액을 중조 수용액으로 조심스럽게 세척한다. 건조된 잔사를 에탄올에서 결정화시켜 5g의 표제 화합물을 얻는다. 융점 210 내지 212℃

[실시예 5-11]

다음 화합물을 실시예 4에 기재된 바와같은 공정에 따라 제조하지만 괄호내에 표시된 화합물로부터 출발하여 제조한다.

실시예:

5. 3-[(플로오로벤조일)옥시]-1,7-디하이드로-6,7-디메틸-5-페닐-피롤로[3,4-e][1,4]디아제핀-2(3H)-온(출발물질 : 1,7-디하이드로-3-하이드록시-6,7-디메틸-5-페닐-피롤로[3,4-e][1,4]디아제핀-2(3H)-온 및 (4-플로오로벤조일)클로라이드). 융점 211 내지 213℃(에탄올로부터).

6. 1,7-디하이드로-6,7-디메틸-3-[[4-(1,1-디메틸-에틸)벤조일]옥시] -5-페닐-피롤로[3,4-e][1,4]디아제핀-2(3H)-온(출발물질:1,7-디하이드로-3-하이드록시-6,7-디메틸-5-페닐-피롤로[3,4-e][1,4]디아제핀-2(3H)-온 및 [4-(1,1-디메틸에틸)벤조일]클로라이드). 융점 235 내지 237℃(이소프로판올로부터).

7. 3-[(사이클로헥실카보닐)옥시]-1,7-디하이드로-6,7-디메틸-5-페닐-피롤로[3,4-e][1,4]디아제핀-2(3H)-온(출발물질:1,7-디하이드로-3-하이드록시-6,7-디메틸-5-페닐-피롤로[3,4-e][1,4]디아제핀-2(H)-온 및 사이클로헥실카보닐클로라이드). 융점 209 내지 210℃(이소프로판올로부터).

8. 1,7-디하이드로-6,7-디메틸-3-[(1-옥소부틸)옥시]-5-페닐-피롤로[3,4-e][1,4]디아제핀-2(3H)-온(출발물질:1,7-디하이드로-3-하이드록시-6,7-디메틸-5-페닐-피롤로[3,4-e][1,4]디아제핀-2(3H)-온 및 1-옥소부틸클로라이드). 융점 198 내지 200℃(이소프로판올로부터).

9. 5-(2-클로로페닐)-1,7-디하이드로-1,6,7-트리메틸-3-[(2-메틸-1-옥소프로필)옥시]-피롤로[3,4-3][1,4]디아제핀-2(3H)-온(출발물질:5-(2-클로로페닐)-1,7-디하이드로-3-하이드록시-1,6,7-트리메틸-피롤로[3,4-3][1,4]디아제핀-2(3H)-온 및 (2-메틸-1-옥소프로필)클로라이드). 융점 173 내지 175℃(에탄올로부터).

10. 5-(2-클로로페닐)-1,7-디하이드로-3-[(4-메톡시-벤조일)옥시]-1,6,7,-트리메틸-피롤로[3,4-e][1,4]디아제핀-2(3H)-온(출발물질:5-(2-클로로페닐)-1,7-디하이드로-3-하이드록시-1,6,7-트리메틸피롤로[3,4-e][1,4]디아제핀-2(3H)-온 및 (4-메톡시-벤조일)클로라이드). 융점 138 내지 140℃(에탄올로부터).

11. 5-(2-클로로페닐)-3-[[1,1-비페닐-4-일)카보닐]-옥시]-1,7,-디하이드로-1,6,7-트리메틸-피롤로[3,4-e][1,4]디아제핀-2(3H)-온(출발물질:5-(2-클로로페닐)-1,7-디하이드로-3-하이드록시-1,6,7-트리메틸-피롤로[3,4-e][1,4]디아제핀-2(3H)-온 및 [(1,1-비페닐-4-일)카보닐]클로라이드). 조물질을 클로로포름/메탄올 99/1의 혼합물로 용출시켜 칼럼 크로마토그라피로 정제한다. 융점 173 내지 175℃.

[실시예 12]

3-데카노일옥시-1,7-디하이드로-6,7-디메틸-5-페닐-피롤로[3,4-e][1,4]디아제핀-2(3H)-온

피리딘(40ml)에 1,7-디하이드로-3-하이드록시-6,7-디메틸-5-페닐-피롤로[3,4-e][1,4]디아제핀-2(3H)-온(4g,0.0149몰)과 데카노일 클로라이드(3g,0.0157몰)을 가한 혼합물을 2시간동안 60 내지 70℃에서 가열한다. 그다음 피리딘을 진공 증발시키고 오일상의 잔사를 에틸에테르로 용해시킨다. 24시간후, 고체화된 생성물을 여과하여 회수하고 에틸에테르로 세척한다. 그다음 그것을 소량의 물로 분쇄하여 다시 여과하고 40℃에서 진공 건조하여 표제 화합물 3.6g을 얻는다. 융점 187 내지 188℃(에탄올로부터).

[실시예 13과 14]

다음 화합물을 실시예 12와 동일 공정에 따라 제조하지만 괄호내에 표시된 출발물질을 사용한다.

13. 1,4-부탄디오익산 1-[5-(클로로페닐)-1,3,7-트리하이드로-1,6,7-트리메틸-2-옥소-피롤로[3,4-e][1,4]디아제핀]에스테르(출발물질:5-(2-클로로페닐)-1,7-디하이드로-3-하이드록시-1,6,7-트리메틸-피롤로[3,4-e][ 1,4]디아제핀-2(3H)-온 및 석신산 무수물). 융점 173 내지 175℃(이소프로판올로부터).

14. 1,4-부탄디오익산 1-[1,3,7-트리하이드로-6,7-디메틸-2-옥소-5-페닐-피롤로[3,4-e][1,4]디아제피닐]에스테르(출발물질:1,7-디하이드로-3-하이드록시-6,7-디메틸-5-페닐-피롤로[3,4-e][1,4]디아제핀-2(3H)-온 및 석신산 무수물). 융점 153 내지 155℃(에탄올로부터).

[실시예 15]

4[[[1,7-디하이드로-6,7-디메틸-2-옥소-1-페닐-3H-피롤로[3,4-e][1,4]디아제핀-3-일]-1, 4-디옥소부틸옥시]아미노]부탄산 에틸에스테르 하이드로클로라이드.

클로로포름(10ml)에 에틸클로로카보네이트(1.6g)를 가한 용액을 0℃로 냉각된 클로로포름(90ml)에 실시예 14의 화합물(3.2g;0.0087몰)과 트리에틸아민(2.8ml)을 가한 혼합물에 적하한다. 20분간 0℃에서 교반후, 그 반응 혼합물에 트리에틸아민 2ml를 더 적하한 다음, r-아미노부티릴산 에틸에스테르(2,8g,0.0213몰)을 서서히 가한다. 수득된 반응 혼합물을 교반하면서 실온으로 가온한 다음 30분간 환류시킨다. 용매를 증발 제거하고 잔사를 HCl 수용액으로 용해시킨다. 그 수용액을 에테르로 추출하고 중조로 알칼리화시켜 클로로포름으로 다시 추출한다. 클로로포름 용액을 Na₂SO₄로 건조, 여과하고 농축하여 건고시키면 조 잔사가 수득되고, 이를 클로로포름/메탄올 98/2로 용출시켜 실리카겔 칼럼 크로마토그라피로 정제한다. 이와같이 수득된 정제된 생성물(2.3g)을 HCl/에테르로 산성화된 아세톤(70ml)으로 용해시키고 약간 가열하여 완전 용액으로 한다. 실온에서 방치하여 결정화한 생성물을 여과시켜 회수하면 2.1g의 표제 화합물이 수득된다. 융점 125 내지 127℃.

[실시예 16]

5-(2-클로로페닐)-3-에톡시-1,7-디하이드로-1,6,7-트리메틸-피롤로[3,4-e][1,4]디아제핀-2(3H)-온 하이드로클로라이드 수화물

염화티오닐(30ml)에 5-(2-클로로페닐)-1,7-디하이드로-3-하이드록시-1,6,7-트리메틸피롤로[3,4-e][1,4]디아제핀-2(3H)-온(10g,0.0315몰)을 가한 용액을 하룻밤 실온에서 방치한 다음, 진공하에서 농축, 건고시킨다. 그 잔사를 에틸 에테르로 분쇄하여 염화티오닐을 제거하기 위하여서 다시 농축하고 건고시킨다. 그 수득된 잔사를 에탄올(60ml)로 용해시키고 3시간동안 실온하에 방치한다. 용매를 증발 제거후, 그 잔사를 물로 용해시키고 중조로 알칼리화하여 클로로포름으로 추출한다. 그 클로로포름 용액을 Na₂SO₄로 건조, 여과하고 농축, 건고시키면 7g의 조 생성물이 수득되고 클로로포름/메탄올 98/2로 용출시켜 실리카겔 칼럼 크로마토그라피로 정제한다. 다음, 정제된 생성물을 뜨거운 에틸에테르에 용해시키고, 에테르에 가한 염산용액을 가하여 표제 화합물을 침전시킨다. 융점 110 내지 111℃

[실시예 17]

5-(2-클로로페닐)-1,7-디하이드로-3-메톡시-1,6,7-트리메틸-피롤로[3,4-e][1,4]디아제핀-2(3H)-온 하이드로클로라이드 수화물.

표제 화합물은 필수적으로 상기 실시예와 동일한 공정에 따라 제조하지만, 에탄올 대신에 메탄올을 사용한다.

[실시예 18]

5-(2-클로로페닐)-3-[[3-(에톡시카보닐)프로필]아미노-1,7-디하이드로-1,6,7-트리메틸-피롤로[3,4-e][1,4]디아제핀-2(3H)-온.

5-(2-클로로페닐)-1,7-디하이드로-3-하이드록시-1,6,7-트리메티-피롤로[3,4-e][1,4]디아제핀-2(3H)-온(6.3g,0.0198몰)과 염화티오닐(18몰)의 혼합물을 하룻밤 동안 실온에서 방치시킨다. 생성된 3-클로로유도체를 에틸에테르를 첨가하여 침전시키고 여과하여 회수하고 에틸에테르로 여과기상에서 세척한다. 수득된 중간체를 클로로포름(100ml)과 트리에틸아민(8g)에 용해시키고, r-아미노부틸산에틸에스테르 하이드로클로라이드(6.4g,0.0382몰)을 그 얻어진 용액에 서서히 가한다. 그 반응 혼합물을 하루동안 실온에서 방치한 다음 클로로포름을 증발, 제거하고, 잔사를 HCl 수용액으로 용해시키고 녹지않은 오일을 클로로포름으로 추출한다. 클로로포름용액을 중조 수용액으로 세척하여 중화하고 Na₂SO₄로 건조시켜 여과하고 농축, 건고시키면 6g의 오일상의 잔사가 수득된다.

이 조 잔사를 1% 메탄올을 함유하는 클로로포름으로 용출시켜 실리카겔 칼럼 크로마토그라피로 정제한다. 그다음 정제된 생성물을 에틸에테르로 분쇄하고 이소프로파놀/에테르로 결정화시켜서 0.65g의 표제 화합물을 얻는다. 융점 105 내지 107℃.

일반식(Ⅱ)의 출발 화합물의 제조

A) 1,7-디하이드로-3-하이드록시-6,7-디메틸-5-페닐-피롤로[3,4-e][1,4]디아제핀-2(3H)-온

a) N-(4-벤조일-5-메틸-(1H)-피롤로-3-일)2-클로로아세트아미드

아미노아세토니트릴(0.04몰)과 벤조일아세톤(0.04몰)을 100mg의 p-톨루엔술폰산의 존재하에 30ml의 무수 벤젠에 가하여 4시간동안 환류시킨다. 냉각후 반응 혼합물을 여과시키고 용매를 증발 제거하여 잔사(융점 110 내지 111)를 얻고 나트륨에톡사이드(0.041몰)를 함유하는 에탄올 용액에 용해시킨다. 그 혼합물을 6℃에서 7시간동안 방치하고 HCl 가스로 산성화하여 형성된 고체 침전, 4-아미노-3-벤조일-2-메틸피롤하이드로할라이드를 여과하여 회수한다.

4-아미노-3-벤조일-2-메틸피롤하이드로클로라이드(0.019몰)을 물(40ml)에 용해하고 이 용액을 활성탄(0.1g)으로 처리하고 여과한다. 톨루엔을 가하고 클로로아세틸클로라이드(0.067몰)과 NaOH수용액(58.1ml.20% w/v)을 교반된 2-상의 용액에 따로 첨가하되 1시간내에 동시에 가한다. 반응 혼합물을 1.5시간 동안 불활성 분위기하에 실온으로 유지시킨다. 반응 혼합물로부터 자발적으로 결정화된 표제 화합물을 여과하여 수거한다.

b) N-(4-벤조일-1,5-디메틸-(1H)-피롤-3-일)2-클로로아세트아미드

N-(4-벤조일-5-메틸(1H)-피롤-3-일)2-클로로아세트아미드(0.019몰)를 부탄-2-온(60ml)에 용해하고 K₂CO₃(4.5g)와 황산디메틸(0.037몰)을 그 얻어진 용액에 가한다. 반응 혼합물을 5시간동안 환류 온도로 유지하고 하루밤 동안 실온을 유지시킨다. 불활성 분위기에서 그 공정 전체에서 유지한다. 무기염을 여과하고 청정액을 진공 증발시켜서 잔사를 얻고, 이를 메탄올로 결정화시켜 표제의 화합물을 얻는다.

c) N-(4-벤조일-1,5-디메틸(1H)피롤-3-일)2-아이오도아세트아미드

N-(4-벤조일-1,5-디메틸(1H)피롤-3-일)-2-클로로아세트아미드(0.741몰)과 요오드화칼륨(1.62몰)을 교반하면서 5시간동안 에탄올(3400ml)중에서 환류시킨다. 그 반응 혼합물을 냉각한 다음, 무기염을 여과하여 제거하고 용매를 진공 증발시킨다. 그 얻어진 잔사를 처음에는 물로 세척하고 다음은 냉에탄올로 세척하여 정제한다. 융점 135 내지 137℃, 수율 87%.

d) N-(4-벤조일-1,5-디메틸(1H)피롤-3-일)-하이드록실 아미노아세트아미드

가성소다(64g)을 물(370ml)에 하이드록실아민 하이드로클로라이드(111g)을 가한 용액에 가하고 수득된 용액을 에탄올(3500ml)로 희석한다. 그다음 N-(4-벤조일-1,5-디메틸(1H)피롤-3-일)-2-아이오도아세트아미드(124.5g)를 첨가하고 그 얻어진 현탁액을 약 48시간동안 질소 유입하에 교반한다. 반응 혼합물을 염을 제거키 위해 여과하고 그 여액을 진공 농축하여 건고시킨다. 그 잔사를 소량의 물로 세척하고 에틸아세테이트로 결정시켜 82.5g의 표제 화합물을 얻는다. 융점 140 내지 142℃.

e) 1,7-디하이드로-6,7-디메틸-5-페닐-피놀[3,4-e][1,4]디아제핀-2(3H)-온-4-옥사이드

제1단계 : 중간체 1,2,3,7-테트라하이드로-4-하이드록시-6,7-디메틸-2-옥소-5-페닐-피롤로[3,4-3][1,4]디아제피늄 클로라이드의 제조.

상기 단계 d)에서 얻은 화합물(79.4g)을 2.1%의 HCl을 함유하는 이소프로파놀(3700ml)에 현탁시키고, 교반하면서 2시간동안 환류시킨다. 그다음 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고 석출된 결정을 여과하여 표제 화합물의 첫 번째 생성물(61g)을 얻는다. 제2단계 생성물(9g)은 모액을 농축하여 소량을 얻는다. 분해융점, 220 내지 223℃.

제2단계 : 디아제피늄염의 N-옥사이드로의 전환.

디아제피늄 클로라이드(140g)을 물(1400ml)에 용해시키고 그 얻어진 용액을 여과하여 맑게하고 Na₂CO₃를 교반하면서 가하여 pH 9로 한다. 그다음 NaCl(400g) 그 현탁액에 가하고 60분간 더 교반시킨다. 그다음 침전된 표제 화합물을 여과하여 회수한다(113g). 융점 255 내지 258℃.

f) 3-아세톡시-1,7-디하이드로-6,7-디메틸-5-페닐-피롤로[3,4-e][1,4]디아제핀-2-(3H)-온

상기에서 수득한 화합물을 무수초산(500ml)에 현탁시키고 반응 온도를 수분 사이에 75℃로 상승시킨다.

반응 혼합물을 교반하면서 20분간 85℃로 가열한 다음 0℃로 냉각하고 결정성 침전물을 회수하면 117g의 표제 화합물을 수득된다. 융점 255 내지 256℃.

g) 1,7-디하이드로-3-하이드록시-6,7-디메틸-5-페닐-피롤로[3,4-e][1,4]디아제핀-2(3H)-온

5℃로 냉각된, 에탄올(2,000ml)에 3-아세톡시-1,7-디하이드로-6,7-디메틸-5-페닐-피롤로[3,4-e][1,4]디아제핀-2(3H)-온(40g)를 가한 현탁액에 1N NaOH(128ml)를 교반하면서 가한다. 10분 후, 반응 혼합물을 약 4℃로 냉각하고 하룻밤동안 이 온도로 방치한다. 그다음 CO₂를 그 용액에 서서히 첨가하여 pH를 약 8로 낮춘다. 에탄올을 진공 증발하여 제거하고 그 수득한 잔사를 먼저 물로 세척한 다음 메탄올로 세척하고 에탄올로 결정화시켜 30g의 표제 화합물을 얻는다. 분해융점 243℃.

B) 5-(2-클로로페닐)-1,7-디하이드로-3-하이드록시-1,6,7-트리메틸피롤로[3,4-e][1,4]디아제핀-2(3H)-온

a) N-[4-(2-클로로벤조일)-1,5-디메틸-(1H)피롤-3-일]-2-아이오도아세트아미드

이 화합물을 실시예 A), 단계 a),b), 및 c)에 기술된 공정에 따라 제조하되 벤조일 아세톤 대신에 (2-클로로벤조일)아세톤을 출발물질로 한다. 융점 155 내지 157℃.

b) N-[4-(2-클로로벤조일)-1,5-디메틸-(1H)피롤-3-일]2-하이드록실아미노아세트아미드

표제의 화합물을 필수적으로 실시예 A)단계 d)에 기술된 공정에 따르되 72시간까지 그 반응시간을 연장하여 제조한다. 그다음 표제의 화합물은 NaCl(5.5kg)을 함유하는 물(원래 체적의 5배)로 그 반응 혼합물을 희석시키고, 그 결정화한 침전을 여과하여 회수한다. 분해융점 : 166 내지 168℃.

c) 5-(2-클로로페닐)-1,7-디하이드로-6,7-디메틸-피롤로[3,4-e][1,4]디아제핀-2(3H)-온-4-옥사이드.

물(2400ml)에 황산(250ml)를 가한 용액에 N-[ 4-(2-클로로벤조일)-1,5-디메틸(1H)-피롤-3-일]2-하이드록실아미노아세트아미도(130g)를 가한 현택액을 1시간동안 80℃로 가열시킨다. 그 반응 혼합물을 20℃로 냉각하고 여과하여 맑게하고 물(1500ml)로 희석시켜 다시 여과한다. 다음 그 산성 용액을 Na₂CO₃를 첨가하여 주의깊게 알칼리화하고 클로로포름으로 추출한다. 유기 추출물을 농축하여 실온에서 진공 건조하면 80g의 표제 화합물이 회수된다.

d) 5-(2-클로로페닐)-1,7-디하이드로-1,6,7-트리메틸-피롤로[3,4-e][1,4]디아제핀-2(3H)-온-4-옥사이드.

물(4700ml)에 NaOH(27g)를 가한 용액을 에탄올(940ml)에 미세하게 현탁된 5-(2-클로로페닐)-1,7-디하이드로-6,7-디메틸피롤로[3,4-3][1,4]디아제핀-2(3H)-온-4-옥사이드(165g)에 교반하면서 가한다.

그다음, 황산디메틸(54.7ml)을 약 20℃로 온도를 유지하면서 10분간 가한다. 그 반응 혼합물을 이 온도에서 2시간동안 교반한 다음 불용성 물질은 진공여과하여 분리시킨다. 청정용액을 NaCl로 염화하고 클로로 포름으로 추출한다. 유기추출물을 Na₂SO₄로 건조시키고 25 내지 30℃에서 진공하에 농축 건고시킨다. 그 잔사를 에틸에테르로 세척하여 135g의 표제 화합물을 얻는다. 융점 198 내지 200℃(이소프로파놀로부터).

e) 3-아세톡시-5-(2-클로로페닐)-1,7-디하이드로-1,6,7-트리메틸피롤로[3,4-e][1,4]디아제핀-2(3H)-온

상기 단계 d)에서 얻은 화합물을 무수 초산(660ml)에 현탁시키고 반응 플라스크를 55℃의 수조에 담군다. 15분간 교반후 반응 혼합물을 진공하에 농축 건고하고 그 수득한 잔사를 끊는 에탄올로 용해시키고, 활성탄으로 처리한다. 600ml의 체적으로 농축하고 냉각하면 표제 화합물(103g)을 결정화된다. 융점 202 내지 204℃.

f) 5-(2-클로로페닐)-1,7-디하이드로-3-하이드록시-1,6,7-트리메틸피롤로[3,4-e][1,4]디아제핀-2(3H)-온.

1N NaOH(557ml)를 0 및 5℃사이의 온도를 유지하면서 에탄올(1500ml)에 3-아세톡시-5-(2-클로로페닐)-1,7-디하이드로-1,6,7-트리메틸피롤로-[3,4-e][1,4]디아제핀-2(3H)-온(200mg)를 가한 현탁액에 가한다. 5℃에서 1시간동안 교반후 그 현탁액을 NaCl(2kg)의 수용액(7500ml)에 서서히 붓고 형성된 침전을 진공 여과하여 회수하고 먼저 물로 세척한 다음 냉메탄올로 세척하면 160g의 표제 화합물이 수득된다. 에틸아세테이트로 그 여액을 추출하고 추출용매를 증발제거하면 17g이 추가로 수득된다. 융점 182 내지 183℃(에틸아세테이트로 정제).

Claims (19)

1. 상응하는 일반식(Ⅱ)의 3-하이드록시 유도체를 무기산 염화물과 반응시켜 상응하는 3-클로로 유도체로 전환 시킨후, 일반식 HOR₄또는 H₂NR₄의 화합물과 반응시켜 3-클로로원자를 -OR₄또는 -NHR₄그룹으로 치환시킴을 특징으로하여, 다음 일반식(Ⅰ)의 1,7-디하이드로-피롤로[3,4-e][1,4]디아제핀-2(3H)-온을 제조하는 방법.

   

   상기식에서 R은 메틸, 에틸, 프로필, 1-메틸에틸, 부틸, 1-메틸프로필, 2-메틸프로필 또는 1,1-디메틸에틸을 나타내고 : R₁은 수소, 메틸, 에틸, 페닐, 클로로, 브로모 또는 니트로를 나타내며, 단, 일반식(Ⅱ)의 화합물에서 R₁은 수소, 메틸, 에틸 또는 페닐을 나타내고 : R₂는 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 1-메틸에틸, 부틸, 1-메틸프로필, 2-메틸프로필 또는 1,1-디메틸에틸을 나타내며 : R₃은 수소, 클로로, 플루오로, 브로모, 트리플루오로메틸 또는 메톡시를 나타내고 : X는

   

   또는 -NH-R₄이고 : 여기서 n은 0이며, R₄는 비치환되거나, (C_1-4)알콕시, 할로겐, 카복시, 카보-(C_1-4)알콕시, 아미노, 모노- 또는 디-(C_1-4)알킬아미노, (C_2-4)알카노일아미노, 벤조일아미노, 프탈리미도, 카바밀, (C_1-4)알킬카바밀, 카복시-(C_1-40)알킬카바밀, 카브알콕시-(C_1-4)알킬카바밀 및 페닐카바밀중에서 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 그룹으로 치환될 수 있는 탄소수 12 이하의 직쇄 또는 측쇄의 알킬 또는 알케닐그룹 : 비치환되거나, (C_1-4)알킬, 하이드록시, 할로겐, 카복시 및 카보-(C_1-4)알콕시 중에서 독립적으로 선택된 하나 또는 2개의 그룹으로 치환될 수 있는 (C_5-8)싸이클로알킬그룹이거나 : 비치환되거나 (C_1-4)알킬, 하이드록시, 할로겐, 카복시 및 카보-(C_1-4)알콕시 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 그으로 치환될 수 있는 페닐그룹이거나 : 비치환되거나, (C_1-4)알킬, (C_1-4)알콕시, (C_3-8)싸이클로알킬, 아미노, 모노-또는 디-(C_1-4)알킬아미노, 페닐, 트리플루오로메틸 및 할로겐 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 그룹으로 치환될 수 있는 페닐그룹을 나타내며 : 단, R₁이 수소, 메틸, 에틸 또는 페닐이고, 동시에 X가

   

   (여기서는 n은 1이다)그룹일 때 R₄는 메틸이어서는 안된다.
2. 제1항에 있어서, R이 메틸이고, R₁이 수소이고, R₂가 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 1-메틸에틸, 부틸, 1-메틸프로필, 2-메틸프로필 또는 1,1-디메틸에틸이고, R₃가 수소, 클로로, 플루오로 또는 브로모를 나타내는 방법.
3. 제1항에 있어서, R이 메틸이고, R₁이 수소이며, R₂가 수소 또는 메틸이고, R₃가 수소 또는 클로로를 나타내는 방법.
4. 상응하는 다음 일반식(Ⅱ)의 3-하이드록시 유도체를 일반식

   

   (여기에서 R₄는 하기 정의한 바와 같고, Y는 할로겐원자 또는 그룹

   

   이다)의 아실할라이드 또는 무수물로 아실화시킴을 특징으로하여, 일반식(Ⅰ)의 1,7-디하이드로-피롤로[3,4-e][1,4]디아제핀-2(3H)-온 및 이의 약제학적으로 허용되는 산부가염을 제조하는 방법.

   

   

   상기식에서 R은 메틸, 에틸, 프로필, 1-메틸에틸, 부틸, 1-메틸프로필, 2-메틸프로필 또는 1,1-디메틸에틸을 나타내고: R₁은 수소, 메틸, 에틸, 페닐, 클로로, 브로모 또는 니트로를 나타내며, 단, 일반식(Ⅱ)의 화합물에서 R₁은 수소, 메틸, 에틸 또는 페닐을 나타내고; R₂는 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 1-메틸에틸, 부틸, 1-메틸프로필, 2-메틸프로필 또는 1,1-디메틸에틸을 나타내며; R₃는 수소, 클로로, 플루오로, 브로모, 트리플루오로메틸 또는 메톡시를 나타내고; X는

   

   이고; 여기에서 n은 1이며, R₄는 비치환되거나, (C_1-4)알콕시, 할로겐, 카복시, 카보-(C_1-4)알콕시, 아미노, 모노- 또는 디-(C_1-4)알킬아미노, (C_2-4)알카노일아미노, 벤조일아미노, 프탈리미도, 카바밀, (C_1-4)알킬카바밀, 카복시-(C_1-4)알킬카바밀, 카브알콕시-(C_1-4)알킬카바밀 및 페닐카바밀중에서 독립적으로 선택된 하나 또는 그 이상의 그룹으로 치환될 수 있는 탄소수 12이하의 직쇄 또는 측쇄의 알킬 또는 알케닐그룹; 비치환되거나, (C_1-4)알킬, 하이드록시, 할로겐, 카복시 및 카보-(C_1-4)알콕시 중에서 독립적으로 선택된 하나 또는 2개의 그룹으로 치환될 수 있는 (C_5-8)싸이클로알킬그룹이거나; 비치환되거나 (C_1-4)알킬, 하이드록시, 할로겐, 카복시 및 카보-(C_1-4)알콕시 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 그룹으로 치환될 수 있는 페닐그룹이거나; 비치환되거나, (C_1-4)알킬, (C_1-4)알콕시, (C_3-8)싸이클로알킬, 아미노, 모노-또는 디-(C_1-4)알킬아미노, 페닐, 트리플루오로메틸 및 할로겐 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 그룹으로 치환될 수 있는 페닐그룹을 나타내며; 단, R₁이 수소, 메틸, 에틸 또는 페닐이고, 동시에 X가

   

   (여기에서 n은 1이다)그룹일 때 R₄는 메틸이어서는 안된다.
5. 제4항에 있어서, R이 메틸이고, R₁이 수소이며, R₂가 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 1-메틸에틸, 부틸, 1-메틸프로필, 2-메틸프로필 또는 1,1-디메틸에틸이고, R₃가 수소, 클로로, 플루오로 또는 브로모를 나타내는 방법.
6. 제4항에 있어서, R이 메틸이며, R₁이 수소이고, R₂가 수소 또는 메틸이며, R₃는 수소 또는 클로로를 나타내는 방법.
7. 제4항에 있어서, 5-(2-클로로페닐)-1,7-디하이드로-1,6,7-트리메틸-3-[(2-메틸-1-옥소프로필)옥시]피롤로[3,4-e][1,4]디아제핀-2(3H)-온인 화합물을 제조하는 방법.
8. 제1항에 있어서, 5-(2-클로로페닐)-3-에톡시-1,7-디하이드로-1,6,7-트리메틸-피롤로[3,4-e][1,4]디아제핀-2(3H)-온인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 산부가염을 제조하는 방법.
9. 제1항에 있어서, 5-(2-클로로페닐)-1,7-디하이드로-3-메톡시-1,6,7-트리메틸-피롤로[3,4-e][1,4]디아제핀-2(3H)-온인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 산부가염을 제조하는 방법.
10. 제1항에 있어서, 5-(2-클로로페닐)-3-[[3-(에톡시카보닐)프로필]아미노]-1,7-디하이드로-1,6,7-트리메틸-피롤로[3,4-e][1,4]디아제핀-2(3H)-온인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 산부가염을 제조하는 방법.
11. 제4항에 있어서, 적절히 선택된 싸이클릭 무수물을 사용함을 특징으로하여, R₄가 카복시, 카보-(C_1-4)알콕시, 카바밀, (C_1-4)알킬카바밀, 카복시-(C_1-4)알킬카바밀, 카보-(C_1-4)알콕시-(C_1-4)알킬카바밀 또는 페닐카바밀로 2-또는 3-위치가 치환된 직쇄 또는 측쇄의 알킬 또는 알케닐기인 일반식(Ⅰ)의 화합물을 제조하는 방법.
12. 제11항에 있어서, 수득된 일반식(Ⅰ)의 화합물의 유리카복시그룹을 통상적인 에스테르화 공정에 의해 카보알콕시그룹으로 전환시키는 방법.
13. 제11항에 있어서, 수득된 일반식(Ⅰ)의 화합물의 유리카복시그룹을 통상적인 아민화 공정에 의해 카바밀 또는 치환된 카바밀그룹으로 전환시키는 방법.
14. 제4항에 있어서, R₁이 수소인 상응하는 일반식(Ⅰ)의 화합물을 통상적인 염소화 공정을 거치게 함을 특징으로 하여, R₁이 클로로인 일반식(Ⅰ)의 화합물을 제조하는 방법.
15. 제4항에 있어서, R₁이 수소인 상응하는 일반식(Ⅰ)의 화합물을 통상적인 브롬화 공정을 거치게함을 특징으로 하여, R₁이 브로모인 일반식(Ⅰ)의 화합물을 제조하는 방법.
16. 제4항에 있어서, R₁이 수소인 상응하는 일반식(Ⅰ)의 화합물을 통상적인 질산화 공정을 거치게함을 특징으로하여, R₁이 니트로인 일반식(Ⅰ)의 화합물을 제조하는 방법.
17. 제1항에 있어서, R₁이 수소인 상응하는 일반식(Ⅰ)의 화합물을 통상적인 염소화 공정을 거치게함을 특징으로하여, R₁이 클로로인 일반식(Ⅰ)의 화합물을 제조하는 방법.
18. 제1항에 있어서, R₁이 수소인 상응하는 일반식(Ⅰ)의 화합물을 통상적인 브롬화 공정을 거치게함을 특징으로하여, R₁이 브로모인 일반식(Ⅰ)의 화합물을 제조하는 방법.
19. 제1항에 있어서, R₁이 수소인 상응하는 일반식(Ⅰ)의 화합물을 통상적인 질산화 공정을 거치게함을 특징으로하여, R₁이 니트로인 일반식(Ⅰ)의 화합물을 제조하는 방법.