JPS5965093A - ピロロジアゼピン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は次式Ｉ ６ 〔式中、 Ｒはメチル、エチル、プロピル、１−メチルエチル、エ
チル、１−メチルゾロピル、２−メチルプロピルおよび
１，１−ジメチルエチルを示し：Ｒｘ　ハ水ＩＡ、　）
チル、エチル、フェニル、ブロモ、クロロまたはニトロ
を示し： Ｒ２は水素、メチル、エチル、プロピル、１−メチルエ
チル、エチル、１−メチルゾロピル、２−メチルゾロピ
ルおよび１，１−ジメチルエチルであり； Ｒ３ｋ＊　水Ｘ、クロロ、フルオロ、ブロモ、トリフル
オロメチルおよびメトキシを示し：そして−ＮＨ−Ｒ，
であってそのＲ４は炭素原子１２個までを含有し、未置
換でありあるいは（Ｃ１〜４）アルコキシ、ハロゲン、
カルボキシ、カルポー（０１〜４）アルコキシ、アミノ
、モノ−またはジー（Ｃ１−４）アルキルアミノ、（０
２〜４）アルカノイルアミノ、ベンゾイルアミノ、フタ
ールイミド、カルバミル、（Ｃ１−４）アルキルカルバ
ミル、カルボキシ−（Ｃ１〜４）アルキルカルバミル、
カルポアクコキシ−（Ｃｘ〜４）アルキルカルバミルお
よびフェニルカルバミルから個々に選択される１個もし
くはそれ以上の基で置換されうる直鎖または分枝鎖のア
ルキル−またはアルケニル基、未置換でありあるいは（
Ｃ１−４）アルキル、ヒドロキシ、ハロゲン、カルボキ
シおよびカル？：　（Ｃｘ−４）アルコキシから個々に
選択される１または２個の基で置換されうる（Ｃａ〜８
）シクロアルキル基、あるいは未置換でありあるいは（
Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１〜４）アルコキシ、（Ｃ３
−ａ）シクロアルキル、アミノ、モノ−またはジー（０
１〜４）アルキルアミノ、フェニル、トリフルオロメチ
ルおよびハロゲンから個々に選択される１から３個まで
の基で置換されうるフェニル基を示し：ただし、同時に
Ｒ１が水素、メチル、エチルあってそのｎが１であると
きには、Ｒ４はメチルを示しえない〕の１，７−シヒド
ローピロｔ＝　（！ｌ。

４−ｅ）（１，４）ジアゼピン２（３Ｈ）−オン誘導体
に関する。

本発明は更に、上記化合物の医薬的に受容しうる酸付加
塩を包含する。

本発明の化合物の医薬的に受容しうる酸付加塩の例は、
無機酸たとえば塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸等：有
機酸たとえば酢酸、ゾロピオン酸、グリコール酸、マロ
ン酸、フノ−り酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、フェ
ニル酢酸、アントラニル酸、ケイ皮酸、メタンスルホン
酸およびｐ−）ルエンスルホン酸との塩である。

本発明の新規ぎロロジアゼぎンは抗痙暖剤および抗不安
剤として有用である。

好ましい群の化合物は、Ｒがメチルであり、Ｒ１が水素
であり、Ｒ２が上記に限定した如くであり、Ｒ３が水素
、クロロ、フルオロまたはブロモであり、そしてＸが上
記に限定した如くである式Ｉの化合物を包含する。

最も好ましい群の化合物は、Ｒがメチルであり、Ｒ工が
水素でありｓ　Ｒ２が水素またはメチルであり、Ｒ３が
水素またはクロロな示し、セしてＸが上記に限定した如
くである式Ｉの化合物を包含する。

ピロール環上に融合した１、４−ジアゼピンはベルギー
特許第８２６，９２５号中に記載されている。それら化
合宙は、６−位における′／ｃａ−ｘ基の代りにメチレ
ン基の存在において本発明の化合物と構造的に異ってい
る０ 本発明の新規化合物は、・式■ 〔式中、Ｒ１Ｒ２およびＲ３は上記の如く限定され、セ
してＲ１は水素、メチル、エチルまたはフェニルである
〕の６−ヒドロキシ誘導体から出発し、６−位のヒドロ
キシ基の通常の置換反応、引続いて、Ｒ工がブロモ、ク
ロロまたはニトロである式Ｉの化合物が望ましいときに
はかく得られたＲ１が水素である式■の化合物のゾロム
化、クロル化またはニトロ化により製造される。

る式Ｉの化合物が望ましいときには、それはＲ１Ｒ２お
よびＲ３が上記に限定した如くでありそしてＲ４が水素
、メチル、エチルまたはフェニルである弐■の出発化合
物と、Ｒ４がよ記に限定した如くでありそしてＹがハロ
ゲン原子、好ましくは塊法により製造しうる。アシル化
剤Ｒ，ＣＯＹは６−ヒドロキシ誘導体■と約当モル割合
または僅に過剰において使用され、そして塩基が反応の
過程で形成するへロｒン化水素酸を結合するため、ある
いは無水物を使用するときにはアルコール分解を触媒す
るためのいずれかでしばしば加えられる。水性アルカリ
が使用できるが、第三級有機窒素塩・基が好適に使用さ
れる。この目的に非常に有用なアミンの中には、ピリジ
ン、ピコリン類およびトリ低級アルキルアミン、典型的
にはトリエチルアミンがある。反応は、一般に不活性有
機溶媒、たとえば芳香族炭化水素、典型的にはベンゼン
、トルエンおよびキシレン、低級ノ・ロダン化脂肪族炭
化水素、たとえばメチレンクロライド、クロロホルムお
よび四塩化炭素等の存在において行われる。

しかしながら、ピリジンまたはピコリン類を第三級有機
窒素塩基として使用するとき、それらはまた反応溶媒と
して作用しえ、そして追加溶媒の使用は回避しうる。０
−アシル化反応は室温で容易に進行しうるけれ、ども、
反応速度を速めるために反応混合物を加熱還流するのが
一般に好ましい。

使用する温度に依存し、薄層クロマトグラフィにより追
跡できる反応は約１から約６時間までで完了する。反応
の終了時において、得られた式Ｉのエステルは、溶媒の
蒸発および粗残渣の水による洗滌を含む常法により回収
され、そしてたとえば適当な結晶化溶媒からの結晶化に
より精製される。

好ましい態様に従えば、Ｘが一〇−π−Ｒ４基を示しそ
のＲ４が２または６位においてカルボキシ、カルボ−（
Ｃ１−４）アルコキシ、カルバミル、（Ｃ１〜４）アル
キルカルバミル、カルボキシ−（０１〜４）アルキルカ
ルバミル、カルボ−（Ｃ１−４）アルコキシ−（Ｃ１−
４）アルキルカルバミルまたはフェニルカルバミル基で
置換された直鎖または分枝鎖のアルキルまたはアルケニ
ル基である式Ｉの化合物が望ましいときには、環状無水
物が使用される。この場合、モノ−エステル化ジカルボ
ン酸が得られる。

例として、コハク酸、ゲルタール酸またはマレイーカル
ボキシ−プロＣルまたは２−カルボキシ−エチニル基で
ある式Ｉの化合物を生成する。もしも所望ならば、かく
得られた式Ｉの化合物の遊離カルボキシ基はついで通常
のエステル化またはアミン北方法に従い、上記に見られ
る如きカルボアルコキシ、カルバミルまたは置換カルバ
ミル基に変換されうる。

かく得られた８％Ｒ２およびＲ３が上記に限定さル化、
ブロム化またはニトロ化を経てＲ１がクロロ、ブロモま
たはニトロである式Ｉの対応化合物に変換しうる。

それら反応は、この技術分野において熟練している者に
は知られている通常の方法に従い容易に行われる。

特に、それら反応は、好ましくは一６５°Ｃから一４０
℃までの間である低温において、そして反応の過程を妨
害しない有機溶媒たとえばメチレンクロライド、クロロ
ホルム、エチルエーテル、二値化炭−素、メチルアルコ
ール等の存在において、適当なノ・ロデン化剤またはニ
トロ化剤を使用して行われる。クロル化については、反
応はクロル化剤としてスルフリルクロライドを使用して
、最適収率で進行するけれども、他の異ったクロル化剤
たとえばＮ−クロロサクシンイミド、塩素および五塩化
リンも使用でき；同様にブロム化については、通常の方
法に従い臭素が好ましいけれども他ノ試薬りとえばＮ−
プロモサクシンイミドが有利に使用しうる。ニトロ化に
ついては、ニトロニウム塩、りとえばニトロニウムフル
オロポレートまたはニトロニウムトリプルオロメタンス
ルホネートが特に有効なニトロ化剤である。

ｎが０である式Ｉの化合物は、８％Ｒ２およびＲ３が上
記に限定した如くでありセしてＲ１が水素、メチル、エ
チルまたはフェニルである式■の対応６−ヒドロキシ誘
導体を式Ｉ のより反応性の６−クロロ誘導体に変換し、引続いて塩
素原子を一〇Ｒ，または−ＮＩ（Ｒ，基に置換すること
により容易に製造される。３−ヒドロヤシ誘導体用の対
応クロライドＩへの変換は、無機酸クロライド、たとえ
ば８００１２、Ｐ（Ｊ３、ＰＣｌ３、ＰＯＣｌ２等の使
用により容易に遂行される。

反応は、５−ヒドロキシ誘導体…およびクロル化剤を室
温で数時間接触させることにより簡単に生起する。つい
で、６−クロロ中間体の回収は非溶媒たとえばジエチル
エーテルの添加による粗生成物の沈澱によるかまたは反
応温合物の濃縮乾固およびクロロ誘導体を可溶化しない
適当な有機溶媒たとえばジエチルエーテルでの残渣の洗
滌によるかのいずれかで行われる。得られた中間体Ｉと
式ＨＯＲ４またはＨ２ＮＲ４の化合物との反応は、Ｒ１
Ｒ２およびＲ３が上記に限定した如くであり、Ｘがであ
り、セしてＲ１が水素、メチル、エチルまたはフェニル
である式Ｉの所望最終生成物を生じる。

この第２の工程は、一般に塩化水素受容体および有機溶
媒の存在において行われる。しかしながら若干の場合に
おいて、式ＨＯＲ，またはＨ２ＮＲ，の反応体は、反応
溶媒として、あるいは〕・口ｒン化水木受容体として作
用しうる。有機溶媒を使用するとき、低級脂肪族へロｒ
ン化炭化水素、たとえばメチレンクロライドまたはクロ
ロホルムから選択するのが好ましい。得られた生成物の
回収および精製は、この技術分野において知られている
如くまたは−ＨＮＲ，基であってそのｎが０であり、そ
してＲよがクロロ、ブロモまたはニトロである式■の化
合物が望ましいならば、それは上記に見られる方法に従
うことにより得られるＲ１が水素である式Ｉの対応化合
物のクロル化、ブロム化またはニトロ化により製造しう
る。

式…の出発化合物は、式■の５−アロイル−４−アミノ
ピロール化合物から、次の反応式に簡略に説明する７一
エ程合成を経て製造される：０　　　　　　　　　　　
　； ０＝０ ０ 田 上記反応式に報告されている第１工程に従えば、クロロ
アセトアミド誘導体Ｖは、クロロ酢酸クロライドとＪそ
のＲ１％Ｒ２：ＦＩ５よびＲ５が上記と同じ意味なＭす
る弐１ｖの６−アロイル−４−アミノぎロール化合切と
の反応を経て製造される。入れかわりに、式ＩＶの６−
アロイル−４−アミノピロールは、次式 ％式％ のα−アミノニトリルを次式 のβ−ジケトンと反応させ、そして随意にかく得もれた
Ｒ２が水素である６−アロイル−４−７ミノビロールの
アミン性室系原子を声法に従いアルキル化することによ
り得られる。

工程ｂ）に従えば、クロロアセトアミド誘導体■は、炭
醒カリウムの存在においてジアルキル硫＄　（Ｒ）２８
０４によりビロール屋素原子においてアルキル化されて
クロロアセトアミド誘導体Ｖ′を与え、それはついでフ
ィンケルシュタイン反応（Ｆｉｎｋｅｌｓｔｅｉｎ　ｒ
ｅａｃｔｉｏｎ　）に従いエタノールまたはアセトン中
、Ｅつ化アルカリ金属との反応を経て対応のヨウドアセ
トアミド誘導体ｖ１に変換される。　　　　　、　　。

かく得られたヨウドアセトアミド誘導体■は、ついでヒ
ドロキシルアミンと反応してＮ−（４−アロイル−５−
メチル−（１Ｈ）−ビロール−６−イル）２ヒドロキシ
ルアミノアセトアミド■を与える。実際の芙施において
、この工程は、低級−カノール中でヨウドアセトアミド
誘導体を、しくはその場で水酸化アルカリ金属をヒドロ
キシルアミン塩酸塩の水溶液に添加することにより製造
された過剰のヒドロキシルアミンと反応させることによ
り行われる。中間体ヒドロキシルアミノアセトアミド■
は、ついで工程ｅ）に記載した如くＮ−オキサイドに閉
環される。該閉環は２工程を経由する。第１工程におい
ては、ヒドロキシルアミノアセトアミド誘導体は、低級
アルカノ−ル中すヒドロキシルアミノアセトアミド誘導
体■の懸濁液を、強酸ＨＸ、典型的には塩酸、硫酸、メ
タンスルホン酸および類似の酸の存在において加熱そし
て好ましくは還流することにより式Ｘの中間体ジアゼピ
ナム塩に変換される。第２工程においては、中間体ジア
ゼピナム塩は、水性塩基、たとえばアルカリ金属の水酸
化物または炭酸塩の水溶液での処理によりＮ−オキサイ
ド■に変形される。

無水酢酸でのＮ−オキサイド■の転位は、Ｎ−オキサイ
ド■を無水酢酸中に懸濁することにより円滑に生起する
。生成した６−アセトキシ誘導体■をついで緩和なアル
カリ加水分解に付して、所望の式…の出発化合物が生成
する。

更に、Ｒ２が低級アルキル基でめる式…の出発化合響が
ｉましいときには、それはよｆｃＲｇが水素である式■
の６−アロイル−４−アミノビロールから出発し、そし
て上記の方法に従うことにより得られるクロロアセトア
ミド誘導体Ｖ、または６−アセトキシ中間体■、または
Ｎ−オキサイド■を、上記に見られる如きそれら中間体
を更に処理する前に通常のアルキル化方法に付すことに
より製造しうる。

本発明に従う新規化合物は、抗痙鑵および抗不安活性を
有する。

抗痙−活性を評価するために、本発明の化合物を、マウ
スにおける抗ペンチレンチトラゾール生物検定に付した
。実験は、バーガー（Ｂｅｒｇｅｔ　）によりデ、ジャ
ーナル、オシ、デ、ファーマコロジー、アンド、ジ、エ
キスペリメンタル、セラビューティックス（Ｊ、　Ｐｈ
ａｒｍ、　Ｂｘｐｔｌ、　Ｔｈｅｒ、　）　１０４゜４
６８（１９５２）中に記載された方法に基本的に従うこ
とにより行った。更に特定的には、痙−剤投与の６０分
前に強力な抗痙−化合物の選択された用ｆ（１００ｍ９
／に９）で処理したマウス１０匹からなる群の各々に、
ペンチレンチトラゾールの致死量（１４０ダ／ｋｙ皮下
）を投与し庭。それらの群の１つ、１対照群１には抗痙
喰剤は与えず、痙噴剤のみを与えた。対照群の動物は６
０分以内に死亡したので、試験した化合物の有効性は、
１群の動物の総数（１０匹）のうちペンチレンチトラゾ
ール投与の２時間後になお生存している動物の数として
表わした。この実験において、例１．２．８．９．１０
．１１．１６．１４．１５．１６および１７の化合物は
完全に有効であり、ペンチレンチトラゾールに対し１０
０’１６保護を与えた。更に、例９および１７の化合物
は、対応のＥＤ５０ｓ即ち処理した動物の５０％が保護
される用量を計算するためにより低い種々の用量で試験
した。それら実験において得られた結果を次の表Ａに報
告する： 表　　　Ａ 化合物の例番号　　　　　　　　ＥＤ　ｓ　ｏ　”？／
ｊｃｆｌ／腹腔内５ １７　　　　　　　　　　　　　　　８本発明の化合物
の抗不安活性は、本化合物な習ベンゾジアゼピン受容体
１試験に付すことにより示された。中枢神経系に、ペン
ゾジアゼピ７類の不安解消性質を媒介する作用をするベ
ンゾジアゼピンの特異結合部位が存在する事実が最近発
見され、そして３Ｈ−ジアゼパムをその特異ラット脳受
容体から置換する能力はその不安解消性質とかなり関連
していることが実証された〔たとえば、リッパ（Ｓ、　
Ｌｉｐｐａ　）等、ファーマコロジー、バイオケミスト
リー、アンド、ビヘビアー（Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、阻ｏ
ｃｈｅｍ、　４　Ｂｅｈａｖｉｏｕｒ　）　、　３：巻
、８５６〜８５６、（１９７８）、およびメーラー（Ｈ
，’　Ｍ６ｈｌｅｒ　）およびオカダ（Ｔ、　０ｋａｄ
ａ　）、プリティッシュ゛、ジャーナル、オシ、サイキ
アトリ−（Ｂｒ１ｔ、　Ｊ、　Ｐｓｙｃｈｉａｔ、　）
　１３３．２６１〜２６８（１９７８）、参照〕。

それらの実験は、メーラー（Ｈ，Ｍろｈｌｅｒ　）およ
びオカダ（Ｔ、　０ｋａｄａ　）によりライフ、サイエ
ンセズ（Ｌｉｆｅ　５ｃｉｅｎｃｅｓ　）、２０巻、２
１ｏ１〜２１１０、（１９７７）中に記載された方法に
従うことにより行った。

本発明の若干の代表的化合物についてそれら試験で得ら
れた結果を次の表Ｂ°に要約する：表　　Ｂ 化合物の例番号　　　　　　　　インビトロＫｉ１　　
　　　　　　　　　　　６．７Ｘ１０−’２　　　　　
　　　　　　　１７．２　Ｘ　１０−’３　　　　　　
　　　　　１．７Ｘ１０−’９　　　　　　　　　　　
　　４．１　Ｘ　１０−’ｉｏ　　　　　　　　　　　
　　　ｓ、１ｘ　ｉ　ｏ−’１３　　　　　　　　　　
　　３６．８Ｘ１０−’１５　　　　　　　　　　　　
３８．９Ｘ１０弓１６　　　　　　　　　　　　２４．
６Ｘ１０−’１７　　　　　　　　　　　　　’２５．
ＯＸ　１０−’１８　　　　　　　　　　　　４６、Ｉ
　Ｘ　１０−’更に、本発明の若干の化合物を、ＧＡＢ
Ａ受容体検定で試験した。バーシェル（Ｍ、　Ｈｅｒｓ
ｃｈｅｌ　）およびバルデサリ一二（Ｒ，Ｊ、　Ｂａ１
ｄｅｓｓａｒｉｎｉ　）によってＬｉｆｅ　５ｃｉｅｎ
ｃｅｓ　ｓ　２４．１８４９〜１８５４、（１９７９）
中に記載された方法に従うことにより行ったこの試験に
おいて、例６および１５の化合物は、マイクロモル濃度
において５　Ｈ−ＧＡＢＡの５０％以上を七〇受器体か
ら置換することにおいて活性であるという結果を生じた
。

特に、例６および１５の化合物のＩＣ５ｏ値は、それぞ
れ３５　Ｘ　１０−’Ｍおよび３　Ｘ　１０−’Ｍであ
った０ 〔ベンゾジアゼピン類の不安解消作用のＧＡＢＡ媒介効
果については、たとえばエンカ（Ｓ、　Ｊ。

Ｅｎｎａ−バイオケミカル、ファーマコロジー（Ｂｉｏ
ｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇ７　）　−
３０，４９，９０７〜９１３（１９８１）、参照〕 本発明の化合物の不安解消活性は、ついで動物における
他の実験で得られた結果により確認された。更に詳細に
は、矛盾する状況下における刑罰応答を増加させる本発
明の化合物の能ツバ医薬の不安解消効果を説明するため
の高い信頼性を有する方法は、ｒラー（１，Ｇｅ１ｌｅ
ｒ　）およびディフタ−（Ｊ、　５ｅｉｆｔｅｒ　）に
よりサイコファーマコロジア（Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍ
ａｃｏｌｏｇｉａ　）　１．４８２、（１９６０）中に
記載された方法に従い、それら化合物をラットで試験す
ることにより評価した。簡単に云えば、この試験におい
ては、褒美の食物を得るたにレバーを押すようにラット
を訓練し、そして各ラットはレバー押しの特徴的なそし
てかなり安定な速度を示す。しばしば提供される数分間
の聴覚信号の間に各レバー押しは褒美の食物を提供する
が、短かい電気ショックを随伴する。ラットの食物に対
する欲望とショックに対する恐れとの間の矛盾する状況
が速やかに発現する。医薬処理なしにおいて、刑罰期間
中のレバー押しの速度は高度に減少し、そして各ラット
は矛盾する期間中に特徴的な応答パターンを発現する。

行った実験は、本発明の化合物が、それらの−１１練し
た動物に経口経路で投与したとき、矛盾しない期間中に
レバー押しの特徴的速度に影響しない用量において、矛
盾する期間中ラットの応答を顕著に増加させうろことを
示した。

本発明の化合物のそれらの好ましい薬理学的性質は、本
発明の化合物の急性毒性が一般に６００ｍｙ　／　Ｉｃ
ｙ　／腹腔内より高いという事実における如く低い毒性
を随伴する。

上記の見地において、抗痙嗜剤および抗不安剤としての
本発明の化合物の使用は、本発明の更に他の特殊な目的
である。

１使用１なる語は、医薬組成物中への本新規化合物の合
体を包含するすべての産業的適用の局面および該使用の
作用を示すことを意図している。

適当な医薬組成物は、本新規化合物を、有機または無機
の、固体または液体の医薬用賦形薬との混合または結合
において含有し、そして内用および非経口投与に使用し
うる。適当な賦形薬は、本新規化合物と反応しない物質
、たとえば水、ゼラチン、乳糖、デンプン、ステアリン
酸マグネシウム、メルク、植物油、ベンジルアルコール
、ポリアルキレングリコールあるいは他の公知の医薬賦
形薬である。本暫規化合物は、各種経路で投与しうる：
たとえば、経口、筋肉内または靜詠内。経口投与のため
には、本物質はたとえば錠剤、分散性粉末剤、カプセル
剤、顆粒剤、シロップ剤、エリキシル剤および溶液剤の
如き形に混合しうる。

靜詠内または筋肉内投与のためには、本活性成分は、注
射投薬形中に合体される。そのような組成物は、この技
術分野において知られている如く製剤化される。抗痙蝋
、抗不安治療に適合する本発明の化合物の投薬基準は、
使用する特定化合物、投与経路、および適用される治療
の型を包含する各種の要素に依存する。しかしながら、
本発明の化合物を約０．１から約１５ｍｇ／Ｉｃｇまで
の間の１日用量範囲内で好ましくは分割された投薬で投
与することにより、良い結果を得ることができる。しか
しながら、治療される患者の個々の状態に依存し、上記
に指示した範囲を超える１日用量がまた使用できること
は明らかでふ□る。

従って、本発明は、活性成分として本発明の化合物の１
つ約５から約５００ダまでを、医薬的に受容しうる担体
と一緒で含有する治療組成物を提供する。

次のものは、本発明の実施において使用しうる例示の医
薬製剤である： 錠剤の製造： １錠当り Ａ） デンプン　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　２５■エロジル［Ｆ］Ｖ２Ｏ０１，２５■ ステアリン酸マグネシウム　　　　　　　　　　　　　
１．２５１Ｒｇ乳糖　　　　　　　　適量　　　全ｉ−
１８０ダＢ） デンプン　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　５０ηエロジル■Ｖ２Ｏ０５８９ ステアリン０１２２ｒＩｖ 乳糖　　　　　　　　　適量　　全量２５０■デンノノ
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　２
ｏダステアリン酸マグネシウム　　　　　　　　　　　
　　　２ダ乳糖　　　　　　　　　適量　　全量　２５
０ダ次の実施例は、本発明の範囲を限定することなしに
、本発明の若干の化合物を詳細に記載し、そしてそれら
の製造法を説明する。

例　　１ ５−（２−クロロフェニル）−１、７−シヒドロー１．
６．７−ドリメチルー３−（フェニルカルボニルオキシ
）−ピロ”−（３ｙ４−ｅ）（１゜４〕ジアゼピン−２
（３Ｈ）−オン ベンゼン（１００ｔＲｔ）中の５−（２−クロロフェニ
ル）−１，７−シヒドロー３−ヒドロキシ−１，６，７
−）リメチルーピロロ（３，４−８）（１，４）ジアゼ
ピン−２（３Ｈ）−オン（４，７５＃、０．０１４９モ
ル）、ベンゾイルクロライド（２，４！Ｍ、０．０１７
４モル）およびトリエチルアミン（４，５９，０，０４
４５モル）の混合物を。

約２時間還流する◇ベンゼンをついで真空下に一騰除去
し、そして残渣を少量の水に取り、そして濾過する。か
く得られた組物質をエタノールから結晶化して、表題化
合物４．９ｇが生成する、融点２２８〜２２９℃。

例２および３ 上記実施例に記載したと実質的に同じ方法に従うがベン
ゾイルクロライドの代りにかっこ内に示すアシルハシイ
ドを使用することｋより、次の化合物が製造される。

２）５−（２−クロロフェニル）−１，７−シヒドロー
１．６．７−）リメチル−５−Ｃ２゜２−ジメチルグロ
パノイルオキシ）−−ｐ口（５，４−ｅ）（１，４）シ
アぜビン−２（３Ｈ）−オン（２，２−ジメチルゾロパ
ノイルクロライドから）、融点２２１〜２２２°Ｃ（エ
タノールから結晶化）。

５）５−Ｃ２−クロロフェニル）−１、７−シヒドロー
１．６．７−）ジメチル−３−（２−メチルフェニル）
カルボニルオキシ−ピロロ（３，４−ｅ）（１＝４）シ
アセピア−２（３Ｈ）　−；をン（２−メチルベンゾイ
ルクロライドから）、融点１７１〜１７６℃（エタノー
ルから）。

例　　４ １．７−シヒドロー６．７−シメチルー５−７エニルー
３−（（４−（１，３−ジヒドロ−１，３−ジオキソ−
２Ｈ−イソインドール−２−イル）−１−オキソエチル
〕オキシ〕−ピロ、口（３，４−１，１（１，４）シア
セピア−２Ｃ５Ｈ）−オン３−（４−（１，３−ジヒド
ロ−１，３−ジオキソ−２Ｈ−イソインドール−２−イ
ル）−１−オキソプチル〕クロライド（３，８，９，０
，０１５５モル）を、１．７−シヒドロー３−ヒドロキ
シ−６，７−シメチルー５−７エニルービロロ〔５゜４
−ｅ）（１，４）ジアゼピン２（３Ｈ）−オシ（４Ｊｉ
’、０．０１４９モル）およびピリジン（４〇−）の混
合物に徐々に加える。反応混合物を室温で６時間攪拌し
、ついでキリジンを真空下に蒸発し、そして得られた残
渣をトリエチルアミンに取る。トリエチルアミンを真空
下に沸騰除去した後、残渣をＮａＨＣＯ３でアルカリ性
にした水で注意深く洗滌する。エタノールからの乾燥し
た残液の結晶化は、表題化合物５ｇを与える。融点２１
０〜２１２℃。

例５ないし１１ 例４に記載したと同じ方法に従うが、かっこ内に示した
化合物から出発することにより次の化合物が製造される
。

５）３−（（４−フルオロベンゾイル）オキシ）〕−１
，７−シヒドロー６．７−シメチルー５−フェニルーピ
賞口（３，４−ｅ）（１，４）ジアゼピン−２（３）Ｉ
）−オン、（１，７−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−６，
７−シメチルー５−７エニルービロロ（３，４−ｅ）（
１，４）ジアゼピン−２（３Ｈ）−オンおよび（４−フ
ルオロベンゾイル）クロライドから）、融点２１１〜２
１３℃（エタノールから）。

６）１．７−シヒドロー６．７−シメチルー３−（（４
−（１，１−ジメチルエチル）−ベンゾイル〕オキシ〕
−５−フェニル−ピロロＣ５，４−ｅ）［１−４）ジア
ゼピ／−２（３Ｈ）オン、　゛（１，７−シヒドロー３
−ヒドロキシ−６，７−ジメチル−５−ツエニルーピロ
ロ（３＝４−ｅ）（１，４）ジアゼピン−２Ｃ５Ｈ）−
オンおよび（４−（１，１−ジメチルエチル）ベンゾイ
ル〕クロライドから）、融点２５５〜２３７℃（インノ
ロパノールから）。

７）３−〔（クロロヘキシルヵルがニル）オキシクー１
．フーシヒドロー６．７−シメチルー５−フェニル−ピ
ロロ〔３，４−θ）（１，４）ジアゼピン−２Ｃ５Ｈ）
−オン、（１，７−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−６，７
−ＳＰメチル−５−フェニル−ピロロ（３，４−ｅ）（
１，４）ジアゼピン−２（３Ｈ）−オンおよびシクロヘ
キシルカルボニルクロライドから）、融点２０９〜２１
０’（３（イソプロパツールから）。

８）１．７−シヒドロー６．７−シメチルー′３′−（
（１−オキソブチル）オキシ）−５−フェニル−ピロロ
（３，４−ｅ）（１，４）ジアゼピン−２（５Ｈ）−オ
ン、（１，７−シヒドロー５−＝ドロキシ−６，７−シ
メチルー５−７工ニルーピ日口［３，４−ｅ）（１，４
）ジアゼピン−２（６Ｈ）−オンおよび１−オキソジチ
ルクロライドから）、融点１９８〜２００″０（イソゾ
ロパノールから）。

９）５−（ジ−クロロフェニル）−１，７−シヒドロー
１，６ｅ７−ドリメチルー５−ＣＣ２−メチル−１−オ
キソゾロビル）オキシクーピロロ（３，４−ｅ）（１，
４）ジアゼピン−２Ｃ３８）−オン、（５−５２−クロ
ロフェニル）−１，７−シヒドロー６−ヒドロキシー１
．６．７−）ジメチル−ピロロ［５，４−ｅ）（１，４
）ジアゼピン−２（３Ｈ）−オンおよび（２−メチル−
１−オキソプロピル）クロライドから）、融点１７６〜
１７５′Ｇ（エタノールから）。

１０）　５−　（２−クロロフェニル）−１，７−シヒ
ドロー５−ＣＣ４−メトキシ−ベンゾイル）オキシ）−
１，６，７−ドリメチルーピロロ〔６，４−ｅ）（１＝
４）ジアゼピン−２（３Ｈ）−オン、（５−（２−クロ
ロフェニル）−１，７−シヒドロー６−ヒドロキシー１
．（Ｓ、７−）リメチルーピロロＩｊ、４−８）（１，
４）ジアゼピン−２（ろＨ）−オンおよび（４−メトキ
シベンゾイル）クロライドから）、融点１３８〜１４０
’Ｃ（エタノールから）。

１１）　５−　（２−クロロフェニル）　−３−（（（
１゜１−ビフェニル−４−イル）カルボニル〕−オキシ
）−１，７−シヒドロー１．６．７−）リメチルーピロ
ロ（５，４−ｅ）（１，４）ジアゼピン−２（３Ｈ）−
オン、（５−（２−クロロフェニル）−１，７−ジヒド
ロ−６−ヒげロキシ−１゜６．７−）リメチルーピロロ
（５、４−ｅ　〕（１゜４〕ジアゼピン−２（３Ｂ）−
オンおよび〔（１゜１−ビフェニル−４−１ル）カルボ
ニル〕クロラ（トカラ）。祖物質を、クロロホルム／）
１１／−ル混合物９９／１で溶出するカラムクロマトグ
ラフィにより精製する、融点１７６〜１７５°Ｃ０例１
２ ６−ゾカノイルオキシー１，７−シヒドロー６゜７−シ
メチルー５−フェニル−ピロロ（３、４−ｅ〕〔１，４
〕ジアゼピン−２（３Ｈ）−オンピリジン（４０ｍ）中
の１，７−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−６，７−９メチ
ル−５−フェニル−ピロロ（３，４−ｅ）（１，４）ジ
アゼピン−２（３Ｈ）−オン（４ｇ、０．０１４９モル
）およびデカノイルクロライド（３１１，０，０１５７
モル）の混合物を、６０〜７０°Ｇで２時間加熱する。

ピリジンをついで真空下に蒸発除去し、そして油状残渣
をエチルエーテルに取る。２４時間後に、固化した生成
物を濾過により回収し、そしてエチルエーテルで洗滌す
る。それをついで少量の水と研和し、再び濾過し、そし
て真空下４０℃で乾燥して、表題化合物６．４１が生成
する、融点１８７〜１８８℃（エタノールから）。

例１３および１４ 次の化合物が、例１２と同じ方法に従うが、かっこ内に
示した出発物質を使用することにより製造される。

１３）　１．、４−ゾタンジオン酸１−（５−（２−ク
ロロフェニル）−１，３，７−）ジヒドロ−１゜６．７
−）ジメチル−２−オキソ−ピロロ〔３゜４−ｅ）（１
，４）ジアゼピニル〕エステル、（５−（２−クロロフ
ェニル）−１，７−シヒドロー６−ヒドロキシー１．６
．７−）リメチルーピロロ（３，４−ｅ）（１，４）ジ
アゼピン−２（６Ｈ）−オンおよび無水コハク酸から）
、融点１７６〜１７５°Ｃ（イップロパノールから）０
１４）　１　、４−ゾタンジオン酸１−（１，３，７−
ドリヒドロー６．７−シメチルー２−オキソ−５−フェ
ニル−ピロロ（３，４−８）（１，４）ジアゼピニル〕
エステル、（１，７−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−６，
７−シメチルー５−フェニル−ピロロ［３，４−ｅ）（
１，４〕ジアゼピン−２１５Ｈ）−オンおよび無水コハ
ク酸から）、融点１５６〜１５５°Ｃ（エタノールから
）。

例１５ ４−（（（１，７−シヒドロー６．７−シメチルー２−
オキシ−１−ブエニルー６Ｈ−ピロロ〔６゜４−ｅ）（
１，４）ジアゼピン−６−イル〕−１゜４−ジオキンエ
チルオキシ〕アミン〕ゾタン威工・チルエステル塩酸塩 クロロホルム（１０ｔｄ）中のクロロ炭酸エチル（１，
６＆）の溶液を、０℃に冷却したクロロホルム（９０ｍ
）中の例１４の化合物（３，２，９。

０．００８７モル）およびトリエチルアミン（２，８ゴ
）の混合物に滴下する。０°Ｃで２０分間攪拌した後、
トリエチルアミンの追加蓋（２ｍ）を反応混合物に滴下
し、ついでγ−アミノ酪酸エチルエステル（２，８ｇ、
０．０２１５モル）を徐々に加える。得られた反応混合
物を攪拌下に室温まで加温し、ついで６０分間還流する
。溶媒を蒸発除去し、そして残渣をＨＣＪで酸性化した
水に取る。水溶液をエチルエーテルで抽出し、ＮａＨＣ
Ｏ３でアルカリ性にし、そしてクロロホルムで再び抽出
する。クロロホルム溶液なＮａ２８０４上で乾燥し、濾
過し、そして濃縮乾固して徂残渣を得、それをクロロホ
ルム／メタノール９８／２で溶出するシリカゾルカラム
クロマトグラフィにより、１ｌｉｖ製する。かく得られ
たＩ＃製された生成物をＨＣＪ、　／エーテルで酸性化
したアセトン（７０ｄ）に取り、そして溶液を完成させ
るために僅かに加熱する。室温に放置して結晶化する生
成物を濾過により回収して、表題化合物２．１ｙが生成
する、融点１２５〜１２７℃０例１６ ５−（２−クロロフェニル）−６−ニトキシー１゜７−
シヒドロー１．６．７−）リメチルーピロロ（５，４−
ｅ）（１，４）ジアゼピン−２（３１−オン塩酸塩水和
物 チオニルクロライド（３０ｍ）中の５−（２−クロロフ
ェニル）−１，７−１ヒドロ−３−ヒドロキシ−１，６
，７−）リメチルピロロ〔３，４−ｅ）（１，４）ジア
ゼピン−２（３Ｈ）−オン（１０，ｌｉｉ、　０．０３
１５モル）の溶液を、室温で１夜放置し、ついで真空下
に濃縮乾固する。残渣をエチルエーテルと研和し、そし
てチオニルクロライドを除去するために再び緩縮乾固す
る。

得られた残渣をエタノール（６０ｄ）に取り、そして室
温で６時間放置する。溶媒を蒸発除去した後、残渣を水
に取り、ＮａＨＣＯ３でアルカリ性にし、そしてクロロ
ホルムで抽出する。クロロホルム溶液なＮａ２ＳＯ４上
で乾燥し、濾過し、そして濃縮乾固して、粗生成物７１
を得、それをクロロホルム／メタノール９８／２で溶出
するシリカデルカラムクロマトグラフィにより精製する
。精製した生成物をついで熱エチルエーテルに浴かし、
そしてエーテル中のＨＣＡを加えて表題化合物を沈澱さ
せる、融点１１０〜１１１℃。

例１７ ５−（２−クロロフェニル）−１，７−Ｐしドロー６−
メドキシー１，６．７−）リメチルーピロロ（ｔ、４−
ｅ）（１，４）ジアゼピン−２（６Ｈ）−オン塩酸塩水
オロ物 表題化合物は、上記実施例と基本的に同じ方法に従うが
、エタノールの代りにメタノールヲ使用することにより
製造される、融点１０１〜１０３°ｏ０例１８ ５−（２−りｐロフェニル）−３−（ｉ−（エトキシカ
ルボニル）プロピル〕アミノ）−１，７−ジヒＰａ−１
ｔ６ｔ７−Ｂメチルピロロ（３゜４−ｅ、ｉｆ：１．４
）−１’７ｔ”ピン−２（３ａ）−オン ５−（２−クロロフェニル）−１，７−シヒドロー３−
ヒドロキシ−１，６，７−シメチルービロロ（３，４−
ａ）（１，４）ジアゼピン−２（３Ｈ）−オン（６，、
ｌＩ、０．０１９８モル）およびチオニルクロライド（
１８モル）の混合物を室温で１夜放置する。形成した６
−クロロ銹導体はエチルエーテルの添加により沈澱し、
濾過により回収し、そして濾紙上エチルエーテルで洗滌
する。

得られた中間体をクロロホルム（１００１１１ｔ）Ｋ溶
カル、そしてトリエチルアミン（８ｇ）およびγ−アミ
ノ酪酸エチルエステル塩酸塩Ｃ６，４１゜０．０５８２
モル）を得られた溶液に徐々に加える。

反応混合物を室温に１日放置し、ついでクロロホルムを
蒸発除去し、残渣をＨｃＬで酸性化した水に取り、そし
て溶けなかった油をクロロホルムで抽出する。クロロホ
ルム浴液を水性ＮａＨＣＯ３で洗滌することにより中和
し、　Ｎ５Ｌ２８０．上で乾燥し、濾過し、そして濃縮
乾固して、油状残置６ｇが生成する。

この＠残渣１に：、　　１％メタノールを含有するクロ
ロホルムで溶出するシリカデルクロマトグラフィにより
精製する。精製した生成物をエチルエーテルと研和し、
そしてインプロパツール／エーテルから結晶化して、表
題−化合物０．６５　ｇが得られる、融点１０５〜１０
７℃。

式■の出発物質の製造 Ａ）１ｔ７−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−６，７−シメ
チルー５−７エニルーピロロＣ５，４−ｅ）（１ｙ４）
７７ｆピン−２（３Ｈ）−オン ａ）Ｎ−（４−ベンゾイル−５−メチル−（１Ｈ）　ヒ
ｏ　−ル＋’　５−イル）２−クロロアセトアミド アミノアセトニトリル（０，０４モル）およびぺンゾイ
ルアセトン（０，０４−ｅル）を、無水ベンゼン３０＋
ｄ中、ｐ−）ルエンスルホン酸１００＃Ｉ＆の存在にお
いて４時間還流した。冷却した後、反応混合物を濾過し
、そして溶媒を蒸発して残渣（融点１１０〜１１１℃）
を得、それをナトリウムニドキサイド（０，０４１モル
）含有エタノール溶液に溶かした。混合物を６℃で７２
時間放置し、そしてＨ（Ｊガスで酸性化し、そして形成
した固体の沈澱、４−アミノ−６−ペンゾイルー２−メ
チルピロール塩酸塩を濾過により回収した。

４−アミノ−６−ペンゾイルー２−メチルピロール塩酸
塩（０，０１９モル）を水（４０ｍ）に溶かし、そして
浴液な活性炭（０，１，９）で処理し、そして濾過した
。トルエンを加え、そしてクロロアセチルクロライド（
０，０６７モル）および水性ＮａＯＨ（５８，１ｔｄ、
　２０　ｑ６　ｗ／ｖ　）を、攪拌した２層溶液に別々
にではあるが同時に１時間かかつて加えた。反応混合物
を不活性雰囲気下および室温で１．５時間維持した。反
応混合物から自然に結晶化した表題の化合物を濾過によ
り採取した。

ｂ）Ｎ−（４−ベンゾイル−１，５−ジメチル−（ＩＨ
）−ピロール−６−イル）２−クロロアセトアミド Ｎ−（４−ベンゾイル−５−メチル（ＩＨ）−ピロール
−６−イル）２−クロロアセトアミド（０，０１９モル
）をブタン−２−オンＣ６０ｔｄ）にｔｄかし、そして
に２ＣＯ３（４，５Ｊ９　）およびジメチル硫酸（０，
０３７モル）を得られた溶液に加えた。

反応混合物を還流温度で５時間そして室温で１夜維持し
た。不活性雰囲気を、この工程を通して維持した。無機
塩を濾去し、そして澄明な溶液を真空下に蒸発して、残
渣が生成し、それはメタノールの結晶化により表題化合
物を与えた。

ｅ）Ｎ−（４−ベンゾイル−１，５−ジメチル（１Ｈ）
ピロール−３−イル）２−ヨウドアセトアミド Ｎ−（４−ベンゾイル−１，５−ジメチル（１Ｈ）ピロ
ール−３１ル）２−りｏロアーｔ＝）アミド（０，７４
１モル）およびヨウ化カリウム（１，６２モル）を、エ
タノール（３４００ｍ）中、攪拌しつつ５時間還流した
。反応混合物をついで冷却し、無機塩を濾去し、そして
溶媒を真空下に蒸発した。

得られた残渣を先ず水で、ついで冷エタノールで洗滌す
ることによ、り精製した、融点１３５〜１６７°Ｃ１収
率８７％。

ｄ）Ｎ−（４−ベンゾイル−１，５−ジメチル（１Ｈ）
ピロール−３−イル）−２−ヒドロキシルアミノでセト
アミド 水酸化ナトリウムＣ６４１）を水（３７０ｍＡ）中のヒ
ドロキシルアミン塩酸塩（１１１１Ｉ）の溶液に加え、
そして得られた溶液をエタノール（３５００ｍｊ）で希
釈した。ついでＮ−（４−ベンゾイル−１，５−ジメチ
ル（１Ｈ）ピロール−３−イル）−２−ヨウドアセトア
ミド（１２４，５Ｊ）を加え、そして得られた懸濁液を
窒素気流下に約４８時間攪拌した。塩を除去するために
反応混合物を濾過し、そして濾液をポンプにおいて濃縮
乾固した。残渣を少量の水で洗滌し、そして酢酸エチル
から結晶化して、表題化合物８２．５　ｇが生成した、
融点１４０〜１４２°ｃ。

１３）１．７−シヒドロー６．７−ジメチル−５−フェ
ニル−ピロール（３＞４−ｅ）（１，４）ジアゼピン−
２’（３Ｈ）−オン−４−オキサイド第一工程：中間体
１，２，３．７−テトラヒドロ−４−ヒドロキシ−６，
７−シメチルー２−オキソ−５−フェニル−ピロロ（３
，４−ｅ）（１゜４〕ジアゼピニウムクロライドの製造 −上記工程ｄ）で得られた化合物（７９，４１１）をＨ
（Ｊ　２．１％含有イソゾロパ／−ル（３７００ｍ）中
に懸濁し、そして攪拌しつつ２時間還流した。

反応混合物をついで０℃に冷却し、そして結晶化した表
題化合物の第１の群（６１ＪＦ）を濾過により回収した
。母液を小容量まで濃縮することにより第２の群（９，
９）ヲ得た、融点２２ｏ〜２２３℃（分解）。

第二工程：ジアゼピニウム塩のＮ−オキサイドへの変換 ジアゼビニウムクロライド（１４０，ｌｉ’）を水（１
４００ｍ）に溶かし、得られた溶液を濾過により清澄化
し、そして攪拌しっつＮａ２ＣＯ３の添加によりｐ）１
９にもっていった。Ｎａ（Ｊ（４００，！ｉ’）をつい
で懸濁液に加え、そし【攪拌を更に６０分間継続した。

沈澱した表題化合物（１１３，９）１についで濾過によ
り回収した、融点２５５〜２５８°Ｃ０ｆ）　　５−ア
セトキシ−１，７−シヒドロー６゜７−ジメチル＋５＋
フェニル−ピロロ（３、４−ｅ）（１，４）ジアザビｙ
−２（３Ｈ）−オン上記で得られた化合物を無水酢酸（
５００＋ｄ）中に懸濁し、そして反応の温度は数分内に
７５°Ｃに上昇した。反応混合物を攪拌しつつ８５℃に
２０分間加熱し、ついで０°Ｃに冷却し、そして結晶化
した沈澱を回収して、表題化合物１１７ｇが生成した、
融点２５５〜２５６℃。

ｇ）１，７−ジヒドｏ−５−ヒドロキシ−６゜７−シメ
チルー５−フェニル−ピロロ（３，４−ｅ〕〔１，４〕
ジアゼピン−２（３Ｈ）−オン５℃に冷却したエタノー
ル（２００Ｃ１ｄ）中の６−アセトキシ−１，７−シヒ
ドロー６．７−シメチルー５−フェニル−ピロロ（５，
４−ｅ、１（１，４）−ジアゼピン−２（３Ｈ）−オン
（４０ｇ）の懸濁液に、ｉ　Ｎ　ＮａＯＨ（１２８ｔｒ
ｔ　）　ｋ攪拌しつつ加えた。１０分後に反応混合物を
約４℃に冷却し、そしてこの温度で１夜放置した。つい
で−を約８に低下させるためにＣＯ２を溶液に徐々に加
えた。エタノールＶｔポンプにおいて蒸発除去し、そし
て得られた残渣を先ず水でそしてついでメタノールで洗
滌し、そしてエタノールから結晶化して、表題化合物３
０．？が生成した、融点２４６°Ｃ（分ＦＪ’り。

Ｂ）５−（２−クロロフェニル）−１，７−シヒドロー
６−ヒドロキシー１．６．７−ドリメチルーピロロ（３
、４−ｅ　）　Ｃ１，４）シアぜぎン一２（５Ｈ）−オ
ン ａ）Ｎ−（４−（２−クロロベンゾイル）−１゜５−ジ
メチル−（１Ｈ）ピロール−６−イル〕−２−ヨウドア
セトアミド この化合物は、例Ａ）の工程ａ）、ｂ）およびＣ）に記
載した方法に従うが、ベンゾイルアセトンの代りに（２
−クロロベンゾイル）アセトンから出発することにより
製造された、融点１５５〜１５７℃。

ｂ）Ｎ−（４−（２−クロロベンゾイル）−１゜５−ジ
メチル−（１Ｈ）ピロール−６−イル〕−２−ヒドロキ
シルアミノアセトアミド 表題化合物は、例Ａ）の工程ｄ）に記載した方法に基本
的に従うが、反応時間１に７２時間に延長することによ
り製造された。ついで、反応混合物をＮａ　ＣＪ、（５
，５にｇ）含有水（最初の容量の５倍）で希釈すること
により表題化合物を回収し、そして結晶化した沈澱を濾
取した、融点１６６〜１６８８Ｃ（分解）。

ｃ）５−（２−クロロフェニル）−１，７−シヒドロー
６．７−シメチルービロロ（！＋、４−ｅ’）（１，４
）−ジアゼピン−２（３Ｈ）−オン−４−オキサイド 水（２４００ｒｎｔ）中の硫酸（２５０ｍＡ）の溶液中
のＮ−（４−（２−クロロベンゾイル）−１゜５−ジメ
チル（１Ｈ）−ピロール−６−イル〕−２−ヒドロキシ
ルアミノアセトアミド（１３ｃｌ）の懸濁液を８０″Ｃ
に１時間加熱した。反応混合物を２０℃に冷却し、濾過
により清澄化し、水（１５００ｄ）で希釈し、そして再
び濾過した。

酸性浴液なついでＮａ２ＣＯ３の添加により注意深くア
ルカリ性にし、そしてクロロホルムで抽出した。

有機抽出液を真空下里温で濃縮乾固することにより、表
題化合物８０ｇが回収された。

ａ）５−（２−クロロフェニル）−１，７−シヒドロー
１．６．７−）リメチルービロロ〔６゜４−ｅ）（１，
４）ジアゼピン−２（３Ｈ）−オン−４−オキサイド 水（４７００ｄ）中のＮａＯＨ（２７ｇ　）の溶液を、
エタノール（９４０ｔｄ）中に微細に懸濁した５−（２
−クロロフェニル）−１，７−シヒドロー６．７−シメ
チルーピロロ（３、４−ｅ　）　（１＝４〕ジアゼぎン
ー２（３Ｈ）−オン−４−オキサイド（１６５ｇ）に攪
拌しつつ加えた。

ついで、ジメチル硫酸（５４，７ｍ　＞を、温度を約２
０°Ｃに保ちつつ１０分間かかつて加えた。反応混合物
をこの温度で２時間攪拌し、ついで不溶物を真空下濾過
により分離した。澄明な溶液なＮａＣｊで塩析し、そし
てクロロホルムで抽出シタ。

有機抽出液’ａ’　Ｎａ２ＳＯ４上乾燥し、そして真空
下２５〜６０°Ｃで濃縮乾固した。残渣をエチルエーテ
ルで洗滌して、表題化合物１６５ｇが生成した、融点７
９８〜２００　℃（イソプロパツールカラ）。

ｅ）３−アセトキシ−５−（２−クロロフェニル）−１
，７−シヒドロー１．６．７−）リメチルーピロロ（３
，４−８）（１，４）ジアゼピン−２（３Ｈ）−オン 上記工程ｄ）で得られた化合物を無水酢酸（６６０ｍｊ
）中に懸濁し、そして反応フラスコを水浴中に５５℃で
浸した。１５分間攪拌した後、反応混合物を真空下濃縮
乾固し、そして得られた残渣を沸騰エタノールに取り、
そして活性炭で処理した。容量６００−まで濃縮しそし
て冷却することにより、表題化合物（１０３，！ｉ＋）
が結晶化した、融点２０２〜２０４℃。

ｆ）５−（２−クロロフェニル）−１、７−シヒドロー
３−ヒドロキシ−１，６，７−ドリメチルービロロ（３
，４−ｅ）（１，４）ジアゼピン−２Ｃ５Ｈ）−オン ｉ　Ｎ　ＮａＯＨ（５５７ｍｌ　）　’ｌ、温度７ｋＯ
から５℃までの間に保ったエタノール（１５００ｄ）中
の６−アセトキシ−５−（２−クロロフェニル）−１，
７−シヒドロー１．６．７−）リメチルーピロロ（３，
４−ｅ）（１，４）ジアザぎンー２（６Ｈ）−オン（２
００１９）の懸濁液に加えた。

５℃で１時間攪拌した後、懸濁液を水（７５００ゴ）中
のＮａＣＪ（２１ｃｆｉ　）の溶液に徐々に注入し、そ
して形成した沈澱を真空下濾過により回収し、そして先
ず水で、ついで冷メタノールで洗滌して、表題化合物１
６０Ｉが生成した。濾液を酢酸エチルで抽出し、そして
抽出溶媒を蒸発除去することにより更に１７ｇが得られ
た。

融点１８２〜１８３℃（酢酸エチルから）代理人　桟材
　皓

Claims (9)

【特許請求の範囲】
1. （１）　　次式Ｉ 〔式中、 Ｒはメチル、エチル、プロピル、１−メチルエチル、エ
   チル、１−メチルゾロビル、２−メチルゾロピルおよび
   １，１−ジメチルエチルを示し、Ｒ１ハ水素、メチル、
   エチル、フェニル、クロロ、ブロモまたはニトロを示し
   、 Ｒ２は水素、メチル、エチル、プロピル、１−メチルエ
   チル、ブチル、１−メチルノロピル、２−メチルゾロビ
   ルおよび１，１−ジメチルエチルであり、 Ｒ３は水素、クロロ、フルオロ、ブロモ、Ｆ’）フルオ
   ロメチルおよびメトキシを示し、そして、Ｘは一〇−（
   ｗ）ごまたは−ＮＨ−Ｒ，で沙て、そのｎは０または１
   であり、セしてＲ４は炭素原子１２個までを含有しえ、
   未置換でありあるいは（Ｃ４−４）７／’コキシ、ハロ
   ゲノ、カルボキシ、カルボ−（Ｃｚ−４）アルコキシ、
   アミノ、モノ−またはジー（Ｃ１〜４）アルキルアミノ
   、（０２〜４）アルカノイルアミノ、ベンゾイルアミノ
   、フタルイミド、カルバミル、（Ｃ１〜４）アルキルカ
   ルバミル、カルボキシ−（Ｃｘ〜４）アルキルカルバミ
   ル、カルボアルコキシ−（Ｃ１−４）アルキルカルバミ
   ルおよびフェニルカルバミルから個々に選択される１個
   もしくはそれ以上の基で置換されうる直鎖または分枝鎖
   のアルキルまたはアルケニル基、未置換であり−あるい
   は（Ｃ１−４）アルキル、ヒドロキシ、ハロゲノ、カル
   ボキシおよびカルボー（Ｃ１〜４）アルコキシから個々
   に選択される１または２個の基で置換されうる（０５〜
   Ｂ）シクロアルキル基、あるいは未置換でありあるいは
   （Ｃ１〜４）アルキル、ヒドロキシ、ハロゲン、カルボ
   キシおよびカルＭ　（ｃ１〜４）アルコキシから個々に
   選択される１から６個までの基で置換されうるフェニル
   基、あるいは未置換でありあるいは（Ｃ１−４）アルキ
   ル、（０１〜４）アルコキシ、（０３〜８）シクロアル
   キル、アミノ、モノ−またはジー（Ｃ１−４）アルキル
   アミノ、フェニル、トリフルオロメチルおよびハロゲン
   から個々に選択される１から６個までの基も置換されう
   るフェニル基を示し、ただし同時に、Ｒ１が水素、メチ
   ル、エチルまたはフェニルであり、そしてＸがＲ４はメ
   チルを示しえない〕の１，７−シヒドロービロロ（３＝
   ４−ｅ）［１，４）ジアゼピン−２（６Ｈ）−オン、お
   よびそれらの医薬的に受容しうるｖｙｔ付加塩。
2. （２）Ｒがメチルであり、Ｒ１が水素であり、そしてＲ
   ３が水素、クロロ、フルオロまたはゾロモな示す、特許
   請求の範囲第１項に従う化合物。
3. （３）　Ｒがメチルであり、Ｒ１が水素であり、Ｒ２が
   水素またはメチルであり、そしてＲ３が水素またはクロ
   ロな示す、特許請求の範囲第１項に従う化合物。
4. （４）５−（２−クロロフェニル）−１，７−シヒドロ
   ー１．６．７−）リメチル−６〔（２−メチル−１−オ
   キソゾロビル）オキシフピロロ〔６゜４−ｅ）（１，４
   ）ジアゼビ／−２（３Ｈ）−オンである、特許請求の範
   囲第１項に従う化合物。
5. （５）　　特許請求の範囲第１項に従う化合物の製造法
   において、 ａ）　　Ｒ，Ｒ２およびＲ３が特許請求の範囲第１項に
   おいて限定した如くであり、Ｒ１が水素、メチル、エチ
   ルまたはフェニルであり、そしてＸが金物が望ましいと
   きには、式■ 〔式中、Ｒ％Ｒ２およびＲ３は上記に限定した如くであ
   り、セしてＲ１は氷原、メチル、エチルまたはフェニル
   である〕の対応６−ヒドロキシ誘導体を次式 ％式％ 〔式中、Ｒ４は特許請求の範囲第１項において限定り、
   た如くであり、そしてＹはノーロダン原子またｂ）　　
   Ｒ，Ｒ２およびＲ３が特許請求の範囲第１項において限
   定した如くであり、Ｒ１が水素、メチル、エチルまたは
   フェニルであり、セしてＸがある求Ｉの化合物が望まし
   いときには、弐■の対応６−ヒドロキシ誘導体を無機ば
   り四ライドとの反応を経て対応３−クロロ銹導体に変形
   し、ついで式ＨＯＲ，またはＨ２ＮＲ４の化合物との反
   応により６−クロロ原子を−ＯＲ，または−ＮＨＲ４基
   に置換し：ｃ）　　Ｒ，Ｒ２、Ｒ３およびＸが特許請求
   の範囲第１項において限定した如くであり、そしてＲ１
   がクロロ、ゾロモまたはニトロである式Ｉの化合物が望
   ましいときには、上記ａ）またはｂ）に従い得られるＲ
   １が水素である式■の対応化合物を通常のクロル化、ゾ
   ロム化またはニトロ化方法に付すことからなり： Ｒ，Ｒ１％Ｒ２およびＲ３が特許請求の範囲第１項にお
   いて限定した如くであり、そしてＸがＲ４が２−または
   ６−位においてカルボキシ、カルポー（Ｃ１−４）アル
   コキシ、カルバミル、（Ｃ１−４）アルキルカルバミル
   、カルボキシ−（Ｃ１〜−アルキルカルバミル、カルポ
   ー（Ｃ１〜４）アルコキシ−（Ｃ１〜４）フルキルカル
   バミルまたはフェニルカルバミルで置換された直鎖また
   は分枝鎖のアルキルまたはアルケニル基である式■の化
   合物が望ましいときには、適当に選択された環状無水物
   を用い、そしてもしも所望ならばこり式ｌの得られた化
   合物の遊離カルボキシ基をついで通常のエステル化また
   はアミノ化方法により上に見られる如きカルざアルコキ
   シ、カルバミルまたは置換カルバミル基に変形すること
   を更に特徴とする方法。
6. （６）Ｒがメチルであり、Ｒ１が水素であり、Ｒ２が水
   素、メチル、エチル、プロピル、１−メチルエチル、エ
   チル、１−メチルゾロピル、２−メチルノロピルおよび
   １，１−ジメチルエチルであり、そしてＲ３が水素、ク
   ロロ、フルオロまたはブロモである式Ｉの化合物を製造
   するための、特許請求の範囲第５項に従う方法。
7. （７）Ｒがメチルであり、Ｒ１が水素であり、Ｒ２が水
   素またはメチルであり、そしてＲ３が水素またはクロロ
   な示す式１の化合物を製造するための、特許請求の範囲
   第５項に従う方法。
8. （８）　　抗不安、抗痙撃剤としての使用のための、特
   許請求の範囲第１項の化合物。
9. （９）　　活性成分として特許請求の範囲第１項の化合
   物を含有する医薬組成物。 ａ〔活性成分として特許請求の範囲第１項の化合物的５
   から約５００１Ｒｇまでを、医薬的に受容しうる担体と
   一緒で含有する医薬組成物。