KR920003627B1

KR920003627B1 - 신규의 1,7-융합된 1h-인돌-2-카르복실산 n-(1,4-벤조디아제핀-3-일)아미드

Info

Publication number: KR920003627B1
Application number: KR1019900003005A
Authority: KR
Inventors: 발데크 하랄트; 벤손 베너; 조이그너 호스트; 울리히 볼프 클라우스; 콜린 그레고리 피터; 함민가 데크; 반 위진가알덴 이네크
Original assignee: 칼리케미 파마 게엠베하; 원본미기재
Priority date: 1989-03-08
Filing date: 1990-03-07
Publication date: 1992-05-04
Also published as: CN1045392A; PH26955A; FI92486C; CS390091A3; HUT53641A; HU207317B; NO901083D0; AU5075390A; NZ232774A; NO173869C; EP0387618A1; DE59006544D1; HU210354A9; HK1006570A1; IE65030B1; FI901154A0; HU901333D0; FI92486B; NO901083L; US5010076A

Abstract

내용 없음.

Description

[발명의 명칭]

신규의 1,7-융합된 1H-인돌-2-카르복실산 N-(1,4-벤조디아제핀-3-일) 아미드

[발명의 상세한 설명]

본 발명은 1, 7-융합된 1H-인돌-2-카르복실산 유도체들과 이들의 염을 지니는, 3-아미노-1, 4-벤조디아제핀 유도체들의 신규한 아미드들과 이들 화합물을 포함하는 약학제제들과 이들 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다.

유럽특허 출원공보 제 0,167,919호는 3위치에서 치환되고 CCK-상반효과를 가지는 1,4-벤조디아제핀 유도체들을 설명하고 있다. 콜레씨스토키닌(=CCK)은 위장조직과 중추신경계에 존재하는 팹티드로서, 광범위하게 다양한 범위의 효과들을 가지며, 그 중에서도, 결장운동성, 담낭위축과 외분비성 췌장 분비작용에 관하여 자극효과와 위를 비울때 억제효과를 발휘하며, 또 식욕조절에도 영향을 준다. CCK 길항근은 CCK 감각기관과 결합될 수 있는 약물학적으로 효과적인 물질로서, 따라서, CCK-induced processe(콜레시스토키닌 유발요인)을 억제할 수 있다.

본 발명의 목적은 CCK-길항활성도와 개량된 모습의 효과들을 가지는 신규의 화합물을 개발하는 것이다. 본 발명은 또 소중한 약물학적 성질들을 가지는, 1,7-융합된 1H-인돌-2-타르복실산들의 신규한 유도체들을 제조하는 목적도 있다. 본 발명에 의한 1,7-융합된 1H-인돌-2-카르복실산 N-(1,4-벤조디아제핀-3-일)아미드들은 CCK-길항특성을 갖으며, 양호한 치료상의 지침과 저독성 뿐만 아니라, 위를 비우는데 있어서 명백한 효과성분을 지니는 신규한 유형의 약물학적 효과에 의하여 식별됨이 밝혀졌다.

또 본 발명은 구조식 I과 같은 신규의 1,7-융합된 1H-인돌-2-카르복실산 N-(1,4-벤조디아제핀-3-일)아미드화합물에 관한 것으로서,

여기에서 R¹은 수소, 저급알킬이나 4-7개의 탄소원자를 지닌 씨클로알킬알킬이고, R²는 수소, 할로겐, 저급알킬, 저급알콕시 또는 트리플루오로메틸이며, R³는 수소, 할로겐, 저급알킬 또는 저급알콕시이며, 또 R²와 R³는 두개의 인접한 탄소원자들에 결합되고, 이는 함께 1-2개의 탄소원자를 지닌 알킬렌디옥시기를 뜻하며, R⁴는 5-6개의 탄소원자를 갖는 씨클로알킬 또는 티오펜 또는 임의로 치환된 페닐기 a를 의미하며,

여기에서 R⁷은 수소, 할로겐, 저급알킬, 저급알콕시 또는 트리플로오로메틸을 의미하며, R⁸는 수소, 할로겐, 저급알킬 또는 저급알콕시를 뜻하며, 위에서의 R⁵는 수소나 할로겐이며, R⁶는 수소, 할로겐, 저급알킬, 저급알콕시 또는 트리플루오로메틸을 의미하고, Z는 2-4개의 탄소원자를 지닌 알킬렌체인을 뜻하며, 이는 저급알킬에 의하여 하나나 두개가 임의로 치환될 수 있으며, 또는 여기에 5-6개로 된 카르보씨클릭링이 임의로 융합할 수 있으며, -X-CH₂-CH₂-체인상에서 X가 인돌구조의 페닐링에 결합되고 산소나 황을 의미하는 -X-CH₂-CH₂-체인과 이들의 산부가염들을 뜻한다.

구조식 I의 화합물에서 R¹은 저급알킬기인것이 바람직하다. 이는 직쇄나 분지된 것도 되며, 바람직한 것은 1-4 탄소원자를 포함하는 것이다. 씨클로프로필메틸은 씨클로알킬알킬기의 예일 수 있다. 특히 적당한 R¹기는 1-3개의 탄소원자들을 지니는 직쇄나 분지된 알킬기들인데, 특히 메틸기가 적당하다.

구조식 I의 화합물에서 치환체 R²,R³와 R⁴는 저급알킬기를 나타내거나 포함할 수 있는데, 이는 1-5 탄소원자를 지니는 직쇄나 분지된 알킬기를 의미할 수 있으며, 바람직하게는 1-4 탄소원자를 지니는, 특히 메틸 또는 에틸이다. 따라서, 저급알킬치환체들은 바람직하게는 메틸을 의미하며, 저급알콕시 치환체들은 바람직하게는 메톡시를 뜻한다. 할로겐치환체들 R¹,R²,R³,R⁵와 R⁶은 특히 불소, 염소, 브롬을 의미한다.

치환체 R²와 R³들은 벤조디아제핀 구조상의 7위-와 8위-에 위치되는 것이 바람직하며, 바람직하게는 수소, 저급알콕시, 특히 메톡시, 저급알킬 특히 메틸 또는 그외에 염소를 뜻한다. 따라서, 8위-에서의 메톡시 치환체는 특히 유익한 것으로 판명되었다.

치환체 R⁴는 바람직하게는 임의로 치환된 페닐기를 의미한다. 5-페닐기의 치환체 R⁷와 R⁸는 바람직하게는 수소, 저급알킬, 특히 메틸, 또는 할로겐, 특히 불소나 염소, 그밖에 1-5 탄소원자들을 가지는 저급알콕시, 예를들면 이소펜틸옥시를 의미한다. 따라서, 불소에 의하여 치환되거나 비치환된 페닐기 R⁴가 특히 적합하다. 치환체 R⁴가 씨클로알킬기를 뜻하면, 이는 씨클로헥실기인 것이 바람직하다.

치환체 R⁶는 바람직하게는 수소 또는 할로겐, 특히 불소 또는 저급알콕시, 특히 메톡시를 의미한다.

치환체 R⁵는 바람직하게는 수소를 의미한다.

R⁵가 할로겐을 뜻하면, 이는 염소인 것이 바람직하다. Z는 2-4개의 원자를 지닌 것으로, 바람직하게는 2-4개의 탄소원자를 갖는 알킬렌체인이다. 따라서, Z는 5위-와 7위-에 헤테로싸이클인 아미노에틸렌기와 함께 형성된다. 바람직하게는, Z는 프로필렌체인을 나타낸다. 따라서 인돌구조와 함께 결합되어 4H-피롤로-[3,2,1-ij]-5,6-디하이드로퀴놀린 구조를 만든다.

알킬렌체인 Z가 저급알킬기에 의하여 치환되면, 이는 1-4 탄소원자를 포함하여, 특히 메틸기를 의미한다. 카르복실링이 알킬렌 체인중에 융합되면, 이 링은 불포화될 수도 있고, 포화될 수도 있으며, 바람직한 것은 벤젠링을 의미한다.

구조식 I의 화합물들은 벤조디아제핀구조의 3위-에 광학성(chiral) 탄소원자를 포함하고, D-와 L-형으로 또는 라세메이트로 존재할 수 있다.

본 발명은 라세미혼합물과 구조식 I화합물들의 순수한 광학이성체들 모두를 포함한다. 구조식 I의 신규한 아미드와 이들의 산부가염들은 본 발명에 따라서 본래 공지된, 구조식 Ⅱ의 아미노화합물들의 아씰화 반응에 의하여 얻어진다.

여기에서 R¹,R²,R³와 R⁴는 상술한 의미를 가지며, 산이나 반응성이 있는 구조식 Ⅱ의 산유도체들과 함께 아씰화반응을 하며,

여기에서 R⁵,R⁶와 Z는 상술한 의미를 가지며, Y는 하이드록실 또는 반응성기를 의미하고, 구조식 I의 유리화합물들은 이들의 산부가염으로 임의로 전환되며, 산부가염들은 구조식 I의 유리화합물들로 임의로 전환된다. 구조식Ⅱ의 아미노화합물들의 아씰화반응은 아미드기의 생성을 위한 아미노아씰화반응에 의하여 본래의 관례적 방법으로 수행될 수 있다. 이용될 수 있는 아씰화제들은 구조식 Ⅲa의 산과 이들의 반응성 있는 유도체들이다.

여기에서 R⁶,R⁷과 Z는 상술한 의미를 가진다. 특히 적합한 반응성 있는 유도체들은 혼합된 산무수물, 에스텔과 산할라이드들이다. 따라서, 반응성 있는 기 Y는 저급알콕시, 염소나 브롬과 같은 할로겐, 또는 바람직하게는, 메탄술폰산이나 벤젠술폰산과 같은 방향족 술폰산, 또는 토루엔 술폰산이나 브로모벤젠술폰산과 같은 저급알킬이나 할로겐에 의하여 치환된 벤젠술폰산과 같은 저급알칸술폰산의 잔류물과 같은 유기술폰산 잔류물들이다.

아씰화는, 바람직하게는 온도가 -20℃와 실온사이인 반응조건하에서 불활성인 유기용매내에서 수행될 수 있다. 특히 적당한 용매는 디클로로메탄과 같은 할로겐화 탄화수소나 벤젠이나 토루엔과 같은 방향족 탄화수소 또는 테트라하이드로 퓨란과 같은 씨클릭에텔 또는 디옥산 또는 이들 용해혼합물들이다.

아씰화는 산결합제의 존재하에서, 술폰산과 함께 구조식 Ⅲa의 산무수물 혼합물이 아씰화제로서 사용될때 특히 편리하게 진행될 수 있다. 적당한 산결합제들은 반응혼합물내에서 가용성이 있는 염기들로서, 특히 3급의 저급알킬아민과 피리딘과 같은 유기염기들로서, 예를들면, 트리에틸아민, 트리프로필아민, 피리딘, 4-디메틸아미노피리딘, 4-디에틸아미노피리딘, 또는 4-피롤리디노피리딘등이다. 유기염들은 용매로서도 동시에 작용할 수 있도록 과량으로 사용할 수 있다.

유기술폰산과 함께 구조식 Ⅲa의 혼합산무수물들은 Ⅲa의 산을 산할라이드, 특히 유기술폰산의 산염화물과 함께 반응시켜서 얻어질 수 있으며, 이들은 정제, 분리하지 않고도 곧바로 구조식Ⅱ의 아미노화합물과 함께 더 반응시킬 수도 있다.

산 그 자체가, 또는 그 밖에 에스텔이 아씰화제로서 이용된다면, 구조식 Ⅲa의 산과 함께 구조식Ⅱ의 아미노화합물의 반응은 아미드생성을 위하여 적당한 펩티드화학으로부터 공지된 커플링제의 존재하에서 진행시킬 수도 있다. 반응성 있는 산 유도체를 만들기 위하여, 산과 함께 반응시킨 유리산들과 함께 아미드생성을 증진시키는 커플링제들의 예로서는, 특히 알킬카르보디이미드를 들수 있는데, 예를들면, 디 씨클로헥실카르보디이미드, 또는 1-에킬-3-[3-(디메틸아미노)-프로필]-카르보디이미드와 같은 씨클로알킬-카르보디이미드, 또는 카르보닐디이미다졸과 특히 할라이드나 토실레이트와 같은 N-저급-알킬-2-할로피리디니움염, 바람직하게는 N-메틸-2-클로로피리디니움 아이오다이드이다. (참고, Mukaiyama Angew. Chemie

789-812)

커플링제의 존재하에서의 반응은 -30℃-+50℃사이의 온도에서, 할로겐화 탄화수소와 같은 용매와 또는 방향족용매를 사용하여서 편리하게 수행할 수 있으며, 이때 산결합아민의 존재하에서 실시하는 것이 적절하다. 구조식 I의 화합물들은 반응혼합물들로부터 본래의 공지된 방법에 따라서 분리 및 정제될 수 있다. 산 부가염들은 전래의 방법으로 유리의 염기로 전환될 수 있으며, 만일 필요하다면, 유리염기는 공지된 방법으로 약물학상으로 허용할 수 있는 산부가염으로 전환될 수 있다.

구조식 I화합물의 약물학상으로 인정받을 수 있는 산부가염들의 적당한 예는, 무기산들로 된 염, 예를들면 염산과 같은 할로겐화수소산, 황산 또는 인산등의 염들과 카르복실기가 한 두개 있는 저급 지방족산이 있는데 구체적으로는 젖산, 말레인산, 퓨마린산, 타타르산, 아세트산, 술폰산이 있다.

술폰산의 예를든다면, 벤젠고리에 할로겐이나 P-톨루엔 술폰산, 시클로헥실아미노술폰산과 같은 저급알킬이 임의로 치환된 메탄술폰산이나 벤젠술폰산의 저급 알킬술폰상일 수 있다.

구조식 II화합물들의 라세메이트가 본 합성법에 이용된다면, 구조식 I의 화합물들은 라세메이트형으로 얻어진다. 구조식 II화합물의 광학적으로 활성이 있는 형으로부터 출발하여 구조식 I의 광학적으로 활성이 있는 화합물들을 얻을 수 있다.

구조식 I의 광학적으로 활성이 있는 화합물들은 공지된 방법에 의하여 라세미 혼합물로부터 얻어질 수가 있으며, 예를들면, 광학적인 분리물질상에서 크로마토그래피에 의하여 분리되거나, 광학적으로 활성이 있는 적당한 산과 함께 예를들면 타타르산이나 10-켐포술폰산과 함께 반응시키고, 연이어서 얻어진 염들을 분별결정법에 의하여, 광학적으로 활성이 있는 정반대극에서 분별처리하므로써 얻어질 수 있다. 구조식 II의 아민화합물들은 공지이거나, 공지된 방법에 의하여 또는 공지된 방법과 유사한 방법에 의하여 제조될 수 있다.

따라서, 구조식 II의 아민화합물은 공지방법에 의한, 구조식 Ⅳ의 옥심화합물을 환원하여 얻어질 수 있다.

여기에서 R¹,R²,R³와 R⁴는 상술한 의미를 갖는다. 구조식 Ⅳ의 옥심은 환원제로서 라니닉켈촉매 존재하에서나 아연/빙초산과 함께 처리하는 촉매 수소화반응과 같은 전래의 방법에 의하여 구조식 II의 아민으로 환원된다. 아연을 활성화하기 위하여 할로겐화 유기카르복실산을 아연/빙초산에 함께 가하여서 환원시켜 주는 것이 더 이롭다. 구조식 II의 화합물들은 벤조디아제핀 구조의 3위-에 광학성이 있는 탄소원자를 포함한다.

이들은 본 합성에서는 라세메이트의 형으로 얻어진다. 광학적으로 활성이 있는 화합물들은 광학성이 있는 분리물질상에서 크로마토그래피에 의하여 분리되거나, 광학적으로 활성이 있는 적당한 산과 함께, 예를들면, 타타르산이나 10-캠포술폰산과 함께 반응시키고, 이어서 얻어진 염들을 분별결정법에 의하여 광학적으로 활성이 있는 이들의 정반대극에서 분별처리하므로써 얻을 수 있는 공지된 방법에 의하여 라세미혼합물로부터 얻어질 수가 있다.

구조식 II아민의 라세미혼합물들은, 분별처리하기 위하여, 처음에는 페닐알라닌과 같은 광학적으로 활성이 있는 아미노산과 함께 반응시킬 수도 있으며, 펩티드화학에서의 전래의 방법에 따라서 광학적으로 활성이 있는 아미노산의 상응하는 아미드로 된다.

따라서, 구조식 II의 라세미화합물들은 아미노산의 NH₂기가 펩티드화학으로부터의 공지된 보호기를 예를들면, 3급 부톡시 카르보닐(=BOC기)에 의하여 보호되는 아미노산과 함께 반응할 수 있으며, 보호기는 나중에 공지된 방법에 의하여 다시 제거될 수 있다.

이렇게 하여서 생성된 디아스테레오이성체 아미드는 분별결정법이나 크로마토그래피와 같은 공지방법으로 분별처리될 수 있으며, 이후에 구조식 II의 아미노화합물은 공지방법에 따라서 아미드로부터 다시 분리될 수 있다. 구조식 IV의 옥심화합물은 구조식 V화합물을 공지된 니트로화반응시켜서 제조될 수 있으며,

여기에서 R¹,R²,R³와 R⁴는 상술한 의미를 갖는다. 3위-에 비치환된 구조식 V의 화합물을 처음에는 강염기, 예로서 포타슘 3급 부틸레이트와 같은 알카리금속 알콜레이트와 함께, 벤젠이나 토루엔 또는 테트라하이드로퓨란과 함께 씨클릭에텔과 같은 방향족 탄화수소로된 반응조건하에서 불활성인 유기용매내에서 처리하고, 그후에 이소아밀 나이트라이트나 3급 부틸나이트라이트와 같은 저급알킬 나이트라이트와 같은 니트로화 반응제와 함께 반응시키는 것이 편리하다.

구조식 Va의 화합물

여기에서 R^1'은 수소를 제외하고는 R¹에 대하여 언급한 바의 의미를 갖고, R²,R³와 R⁴는 상술한 의미를 갖으며, 이는 구조식 VI의 2-클로로메틸-1,4-벤조디아제핀 화합물을 공지의 방법으로 산화시켜서 얻어질 수 있고,

여기에서 R^1',R²,R³와 R⁴는 상술한 의미를 갖는다. 산화는, 반응조건하에서 불활성인 용매의 존재하에서 적당한 산화제와 함께 구조식 VI의 화합물을 처리시켜주므로써 진행될 수 있다. 이용할 수 있는 산화제들의 예는, 과망간산칼륨, 삼산화크롬, 중크롬산염들이다.

이들 산화제에 불활성인 적당한 용매들의 예는 디클로로메탄과 같은 할로겐화 탄화수소, 물이나 아세트산 또는 이들의 혼합물들이다. 구조식 VI의 출발화합물은 공지되거나, 공지된 방법에 의하거나 또는 공지방법과 유사한 방법에 의하여 제조될 수 있다. 이 화합물은 독일특허공보 제2,210,558호나 2,520,937호에 설명된 구조식 VIII의 2-하이드록시-1,3-디아미노프로판 화합물을 출발물로하여 공지된 방법으로 얻어질 수 있다.

여기에서 R^1',R²,R³와 R⁴는 상술한 의미를 가진다. 구조식 VIII의 화합물들은 포스포러스 옥시클로라이드로 처리하므로서 환형화(cyclized)된다. 이 목적을 위하여, 구조식 VIII의 화합물이나 이들의 산부가염들을 100℃-150℃ 사이의 온도에서, 바람직하게는 반응환합물의 비등점에서, 포스포러스 옥시 클로라이드와 함께 처리하는 것이 편리하다.

이는 구조식 VII의 3-클로로-1,5-벤조디아조씬 화합물과 함께 게다가 이성체인 구조식 VI의 2-클로로메틸-1,4-벤조-디아제핀의 혼합물의 생성을 초래한다.

여기에서 R^1',R²,R³와 R⁴상술한 의미를 갖는다. 혼합물내의 구조식 VII의 벤조디아조씬 화합물은 테트라클로로에탄과 같은 고비등의 할로겐화 탄화수소인, 반응조건하에서 불활성인 유기용매내에서 혼합물을 가열하여 주므로써, 이성체인 구조식 VI의 화합물로 재배열된다. 구조식 VIII의 2-하이드록시-1,3-이아미노프로판 화합물의 제조는 구조식 IX의 아니린으로부터 출발되며,

여기에서 R²와 R³는 상술한 의미를 갖는다. 이들 아니린의 아미노그룹은 처음에는 R^1'기에 의하여 공지방법으로 하나가 치환되며, 이어서 DE-OS 2,810,349호에 설명된 방법과 유사한 방법으로 1,2-에폭시 프로필프탈이미드와 함께 반응하거나, 또는 처음에는 에피클로로 하이드린과 나중에는 프탈이미드와 함께 반응한다. 나중에 프탈이미드그룹은 공지된 방법으로 쪼개지며, 결과적으로 구조식 X의 얻어진 화합물은

여기서 R^1',R²와 R³는 상술한 의미를 갖으며, 구조식 XI의 산할라이드와 함께 아씰화된다.

R⁴-CO-Cl XI

여기에서 R⁴는 상술한 의미를 갖는다. 구조식 V의 화합물도 구조식 XII의 케톤으로부터 출발하여 얻을 수 있다.

여기에서 R¹,R²,R³와 R⁴는 상술한 의미를 가지며, 공지 방법으로 후자를 할로아세틸할라이드와 함께 반응시키므로써 구조식 XIII의 화합물들을 만들며,

여기에서 R¹,R²,R³와 R⁴는 상술한 의미를 가지며, Hal은 염소나 브롬을 뜻하며, 이어서 암모니아로서 후자를 축함시키므로써 구조식 V의 화합물을 만든다. 구조식 XII의 케톤은 공지이거나, 공지된 방법에 의하여 또는 공지된 방법과 유사한 방법에 의하여, 예를들면 구조식 XI의 산할라이드와 함께 구조식 IX의 P-치환된 아니린을 반응시키거나, 연이은 가수분해와 함께 프리델-크라프트반응, 또는 안트라니릭산을 출발물로 하여서, 처음에는 후자를 아세트산 무수물로서 축합하고, 이어서 그리나드반응으로 축합생성물을 구조식 XIV의 화합물과 함께 반응시켜서, 제조될 수가 있으며,

R⁴-MgBr XIV

여기에서 R⁴는 상술한 의미를 가지고, 구조식 XII의 화합물의 N-아세틸 유도체를 만들며, 후자를 가수분해시킨다. R¹이 수소를 뜻하는 구조식 V의 화합물은 공지된 방법으로 알킬화되어서 구조식 V의 다른 화합물을 만들고, 예를들면, 구조식 XV의 화합물로써 반응시키므로써,

R^1'-Hal XV

여기에서 R^1'은 상술한 의미를 가지며, Hal은 염소, 브롬이나 요오드를 의미한다. 구조식 IIIb의 에스텔은

여기에서 R⁶와 Z는 상술한 의미를 가지며, R⁹는 저급알킬을 뜻하며, 이는 구조식 XVI의 화합물을 출발물로 하여 공지된 방법으로 얻어질 수 있으며,

여기에서 R⁶와 Z는 상술한 의미를 가지고, 구조식 XVI의 화합물을 소듐나이트라이트로써 처리하므로써 상응하는 N-니트로소 화합물로 전환되며, 후자를 환원하므로써 구조식 XVII의 하이드라진 화합물로 되며,

여기에서 R⁶와 Z는 상술한 의미를 가지고, 구조식 XVII의 하이드라진 화합물을 구조식 XVII 의 저급 알킬 피루빅산염과 함께 더 반응시키고,

여기에서 R⁹는 상술한 의미를 가지고, 피셔 인돌합성법의 조건하에서 공지된 방법으로, 구조식 XIX의 하이드라존 화합물의 중간체가 생성될 수 있으며

여기에서 R⁶,R⁹와 Z는 상술한 의미를 가지고, 이는 더 축합하여 구조식 IIIb의 에스텔을 만든다. 니트로소화합물을 환원시키는데 이용할 수 있는 환원제들의 예는 테트라하이드로푸란중의 리튬 알루미늄 하이드라이드 또는 산 존재하에서의 금속 아연가루이다. 구조식 XVII 하이드라진으로의 나트로소 화합물의 촉매 수소화반응도 가능하다. 각개 중간체들의 분리없이 일용기 반응으로 구조식 XVI의 화합물을 출발물로하여서 구조식 IIIb의 에스텔을 제조하는 것도 가능하다.

이는 N-니트로소 화합물의 환원후에 얻어지는 반응혼합물을 수반하여, 구조식 XVII의 하이드라진 화합물을 포함하고, 염산의 첨가로 더욱더 산성화될 수 있는 아연염들을 포함하고, 반응혼합물에 가하여야될 구조식 XVIII의 피부릭에스텔을 포함한다.

반응혼합물에 구조식 XVIII의 피부릭에스텔을 첨가시에는, 구조식 XIX의 하이드라존 화합물의 중간체 생성이 따르며, 이는 이 반응조건하에서 더욱더 축합하여 구조식 IIIb의 에스텔을 만든다. 구조식 IIIb의 에스텔이 상응하는 산으로 가수분해되는 것은 가능하며 그리고/또는 이들 산의 반응성 있는 산 유도체로 전환되는 것도 가능하다.

산할라이드로 전환시에, 할로겐 치환체 R⁵도 동시에 화합물내로 도입된다. 본 발명에 의한 1,7-융합된 1H-인돌-2-카르복시산 N-(1,4-벤조디아제핀-3-일)아미드 유도체와 약물학상으로 인정받을 수 있는 이들 산 부가염들은 가치있는 약물학성 성질을 갖으며, 특히 CCK-R길항작용은 신규한 유형의 이로운 효과에 의하여 식별된다. 따라서 CCK-길항작용을 가지는 본 발명에 의한 구조식 I의 화합물들은 CCK-유도된 외분비성 췌장 분비작용에서의 억제효과와 마찬가지로 위를 비우는데 있어서 명백한 활성성분을 갖는다.

위를 비우게 하는데 효과적인 일회복용량의 범위에서, 이들을 단지 가벼운 정도로 담낭위축을 억제하는 부수적 효과를 가지며, 저독성과 높은 치료상의 지표에 의하여 식별된다. 이들의 유익한 효과들 때문에, 본 발명에 의한 구조식 I의 화합물은 위를 비우게 하는데 있어서 CCK-관계되는 방해를 처리하는데 적당하다. CCK는 여러가지 체인길이의 펩티드를 포함하고 홀몬으로서 또 뉴로펩티드로서 역할을 한다. CCK-펩티드들 가운데, 옥타펩티드 CCK-8은 CCK 효과의 완전한 스펙트럼을 지니는 가장 작은 단위이다. 따라서 이 이후에서의 약물학적 테스트들은 CCK-8로서 수행된다.

[실험법의 설명]

1. 말초의 CCK 감각기관에 결합하기 위한 테스트물질의 능력결정

말초의 CCK 감각기관을 위한 구조식 I 화합물들의 친화력은 쥐의 체장 호모게네이트에 관하여 시험관 내에서 측정된다. 테스트할 물질들에 의한 말초의 CCK 감각기관에 생리학상으로 적절한 옥토펩티드 CCK-8의 결합억제가 결정된다. 감각기관 결합에 관한 연구들은 van Dijk 등의 방법을 변형한, (J. Neuroscience 4(1984), 1021-1033), 프로테아제 억제제로서 소야 빈 트립신 인히비타(=SBTI)를 사용하여서 진행된다. 아메스햄 인터내셔날의³[H]-CCK-8, 코드 TRK 775, 비방사능 60-90Ci/mmol, 이 트리튬-라벨된 CCK-8으로서 이용된다. 참수에 의하여 희생된 체중 150-300g을 지닌 위스타 숫쥐의 전 췌장선은 지방조직을 제거하고, Kinematica Polytron 타입의 호모게나이저로서 15초 동안 얼음과 같이 차게 냉각된 테스트할 완충용액(10mmol 2-[4-(2-하이드록시에틸)-피페라진-1-일)에탄-설폰산(=HEPPS), 130mmol 염화나트륨, 5mmol 염화마그네슘, 0.02% 바씨트라신 0.01% SBTI(소야 빈 트립신 인히비터, pH 7.4)의 50배 부피내에서 처리하여 균질이 되게 한다. 이 호모게네이트를 48,000g에서 10동안 원심분리한다.

이러한 세척방법을 반복한다. 마지막 원심분리를 한후에, 매회에 작은 알약형태로 얻어진 잔류물을 테스트할 완충용액의 부피를 500배로 한 부피내에서 현탁액으로 만들고, 곧바로 측정을 위해 사용한다. 결합테스트를 위해서는, 조직 호모게네이트 500㎕를 테스트할 완충용액 50㎕나 또는 연구실험할 화합물 용액 50㎕와 함께 또³[H]-CCK-8 용액(최종농도 0.3nM) 50㎕와 함께 부란배양 한다. 불특정결합은 0.1μmol CCK일 것으로 생각된다.

부란배양은 25℃에서 90분간 지속된다. 모든 화합물들은 여러 농도하에서 각각에 대하여 3회 측정된다. 테스트할 물질용액으로서는 수용액이 사용되며, 이는 60×10^-4몰의 수용성 저장용액을 적당히 희석하여서 만들어진다. 물에 잘 용해하지 않는 테스트할 물질들은 처음에는 96% 에탄올에 용해시키고 이 용액을 충분한 물로서 희석시켜서 에탄올 농도가 테스트할 용액내에서 부피비로 1.6%를 넘지 않도록 한다.

결합되고, 유리상태의³[H]-CCK-8은 글라스화아버 휠터를 통하여 여과시켜 분리한다. 휠터를 매회 HEPES용액 3ml로서 2회씩 세척하고, 섬광용액(Packard 회사로부터 섬광용액을 구하여)내에 밤새 놓아두고, Packard회사로부터의 (타입 트리-카브 1500C) 액체 섬광계수기를 사용하여 계수한다.

특별히 데스트할 물질의 IC₅₀은 감각기관(리셉터)에 tritiated CCK-8의 특별한 결합을 약 50%억제할 수 있는 농도로서 결정된다. 상응하는 Pki값은 Cheng-Prusoff방정식을 사용하여서 나중에 계산된다. 다음에 있는 표 A는 앞서 설명한 테스트방법에 의하여 얻어진 말초의 CCK 감각기관에 대한 테스트 물질들의 친화력에 대한 Pki값을 보여준다. 구조식 I 화합물들에 대하여 지시되는 실시예 번호는 이 다음에 제조실시예들에 관한 것이다.

2. 최소의 독성 일회 복용량의 결정

중량 20-25g 숫생쥐에 테스트할 물질 300mg/kg의 최대 구강 복용량을 준다. 동물은 3시간 동안 독성의 징후에 대하여 주의깊게 관찰된다. 또 이외에, 모든 징후와 죽음은 투약을 한 후 24시간 주기동안 기록한다.

부수되는 징후들도 마찬가지로 관찰하고 기록한다. 독성에 의한 죽음이나 심각한 징조가 관찰되면, 생쥐들에게 복용량을 상당히 적게 준다. 독성에 의한 죽음이나 심각한 징후를 야기하는 가장 낮은 복용량은 다음 표 A에서 최소의 독성복용량으로서 설명된다.

[표 A]

3. 위를 비우는데 있어서 CCK-유도되는 방해에 관한 데스트할 물질등의 영향의 조사

CCK의 복용량은 위로부터 십이지장으로 유미즙을 유문이동하는 실질적인 방해를 유도한다. 이러한 CCK의 차단효과를 없애기 위한 데스트할 물질들의 능력이 조사된다. 체중 20-25g을 지니는 NMRI 혈통의 암생쥐가 각개 10마리 동물 그룹으로 사용된다. 24시간 동안(무제한으로 물을 마심) 먹이를 회수한 후, 동물들에 1%농도의 Tylose^R용액(=메틸 쎌루로즈)을 체중 1kg당 10ml/kg의 부피로, 또는 5% 글리세롤, 87% 폴리에틸렌 글리콜 400과 8%의 물을 포함하는 가용화 용액을 체중 1kg당 10ml/kg의 부피로 서스펜드된 테스트할 물질의 구강복용량을 준다. 콘트롤그룹으로 단지 Tylose^R용액이나 각개 경우에 있어서 가용화 폴리에틸렌 글리콜을 포함하는 용액을 받는다. 60분후에 동물들에 80㎍/kg CCK-8을 피하주사한다. 또 다시 5분후에 동물들에 활성탄 서스펜죤 0.3ml를(2% 농도 Tylose 용액에 5% 활성탄 포함)구강으로 투약한다.

생쥐는 5분후에 희생되고, 이어서 해부한다. 이들은 활성탄 서스펜죤이 십이지장으로 진행됐는가를 알아보기 위해 실험된다. 콘트롤러조건하에서 반하여, CCK의 복용없이도, 활성탄 서스펜죤은 모든 생쥐들의 십이지장내에서 발견될 수 있으며, 십이지장으로의 유미즙의 이동은 CCK를 복용한 콘트롤핀 동물들의 그룹에서는 방지되고, 미량의 활성탄 서스펜죤은 많아야 동물 5%의 십이지장내에서 발견될 수가 있다.

CCK 효과가 제거되고 테스트할 물질의 투약후에 활성탄 서스펜죤이 십이지장내에서 발견되는 동물들의 %가 조사연구된다. 다음에 있는 표 B는 적어도 40%의 동물들에서 CCK 효과를 억제하는 테스트할 물질들의 복용량에 대하여 전술한 바와 같은 데트트로서 얻어진 결과들을 보여준다. 표로부터의 물질들의 활성도는 가용화제로서 PEG 400을 포함하는 용액내에 투약하므로써 상당히 증진될 수 있음을 알 수 있다.

[표 B]

*=가용화제를 포함하는 용액내에 투약

4. CCK-유도로 담낭을 비우는데 관한 물질들의 억제효과 테스트

CCK는 담낭의 근육위축을 일으키고, 따라서 담낭을 비우게 한다. 이는 CCK로서 처리되지 않은 콘트롤된 동물들과 비교했을 때 담낭의 무게를 감소케 한다. 0.1㎍/kg CCK-8의 복막내의 복용량(투여)는 담낭의 중량을 최초 중량의 약 1/10로 줄어들게 한다. 20-25g체중을 갖는 NMRI 혈통의 암생쥐가 각기 10마리 동물들의 그룹으로 사용된다. 24시간 동안(무제한으로 물을 마심) 먹이를 회수한 후, 동물은 1%농도의 Tylose^R용액(=메틸쎌루로오즈)을 체중 1kg당 10mg/kg의 부피로 서스펜드된 테스트할 물질을 구강투여로 복용된다. 각기 두개의 콘트롤 그룹은 Tylose^R용액이나 가용화제 폴리에틸렌 글리콜을 포함하는 용액만을 받는다. CCK-8 투약후 5분후에 생쥐들은 희생되고, 담낭이 해부절개되고, 중량을 단다.

다음에 있는 표 C는 테스트물질들에 의하여 생기는 담낭의 중량에 관한 CCK-8 효과의 퍼어센트 억제율을 나타낸다.

[표 C]

표 B와 표 C에서의 데이타의 비교는 담낭에 관한 CCK-길항효과가 물질의 복용량이 위를 비울때 CCK-로 유도된 방해에 대하여 다수의 효과적인 복용량 범위일 때까지 관찰되지 않음을 보여준다. 사용될 복용량은 개인과 처리될 조건의 유형에 따라서 또 사용된 물질과 투약형에 따라서 달라질 수 있다. 예를들면, 비경구적인 제제들은 일반적으로 경구생성물들보다 덜 활성적인 물질을 포함한다. 그러나, 대개 더 큰 포유동물들의 투약에 적합한 것은, 특히 인간에, 활성물질을 단일한 일회복용량당 5-50mg 함량 갖는 약제형이다.

의약품은 구조식 I의 화합불들을 포함하고, 예를들면, 정제, 캡슐, 좌약 또는 용액과 같은 약제제내에 통상의 제약 부형제를 지닌 생리학적으로 내약성이 있는 산 부가염들을 포함할 수 있다.

구조식 I의 화합불들은 약학상 통상적인 보조제들을 포함하는 용액내에서 양호한 용해도를 나타내며 상당히 고도의 흡수성이 있다. 약제제들은, 락토스, 녹말, 또는 활석 또는 물, 지방산오일, 액체 파라핀 같은 액체 희석제와 같은 통상의 고체 담체들과 정제분해제나 방부제 같은 약학에서 통상적인 부형제들을 사용하는 공지된 방법에 따라서 제조된다. 다음에 설명되는 실시예들은 본 발명을 더욱더 상세하게 설명하고자 하는 것이며, 이의 범위를 제한하려는 의도는 전혀 없다.

[실시예 1]

3-[(4H-필로로(3,2,1,-ij)-5,6-디하이드로 퀴노린-2-카보닐)-아미노]-8-메톡시-1-메틸-2-옥소-5-페닐-1H-2,3-디하이드로-1,4-벤조디아제핀.

A) N₁-메틸-N₁-(3-메톡시페닐)-2-하이드록시-1,3-디아미노프로판 43g과 트리에틸아민 31ml를 디클로로로메탄 280ml에 용해한다. 얼음중에서 냉각하고, 디클로로메탄 20ml중에 염화벤조일 24.4ml를 넣은 용액을 상기 용액에 서서히 적가한다.

반응혼합물을 상온에서 1.5시간동안 교반한다. 이어서 반응용액을 물과 염화나트륨용액에서 세척처리하고 용매를 증발시킨다. 남아있는 잔류물은 조생성물 N₁-메틸-N₁-(3-메톡시페닐)-N₂-벤조일-2-하이드록시-1,3-디아미노프로판 70.0g이다. 토루엔/이소프로판올 용액으로 재결정하여서 얻어진 순수한 생성물은 용융점(m.p) 87-89℃를 갖는다.

B) 위에서 얻어진 생성물 64g을 오일뱃드내에서 뱃드온도 130℃에서 1.5시간동안 포스퍼러스 옥시클로라이드 64ml와 반응시킨다. 혼합물을 냉각하고, 디클로로메탄으로 희석하고, 빙수를 이 용액에 가한다. 유기상을 분리제거하고, 물로서 몇차례 세척하고 희석된 NaOH용액으로 처리하고, 다시 물로써 세척, 황산나트륨 상에서 건조 증발한다.

얻어진 잔류물은 오일상의 조생성물 56.7g으로서, 이는 약 60%의 2-클로로-메틸-1-메틸-8-메톡시-5-페닐-2,3,-디하이드로-1H-1,4-벤조디아제핀과 약 40%의 3-클로로-1-메틸-9-메톡시-6-페닐-1,2,3,4-테트로하이드로-1,5-벤조디아조씬을 포함한다. 벤조디아조씬 분액을 이성화시키기 위하여, 조생성 혼합물을 30분동안 환류하에서 테트라클로로에탄 222ml내에서 가열한다. 테트라클로로에탄올을 증발제거하고, 남아있는 2-클로로메틸-1-메틸-8-메톡시-5-페닐-2,3-디하이드로-1H-1,4,-벤조디아제핀은 정제하지 않고 다음 반응단계에 사용된다.

C) 위에서 얻어진 생성물 56.7g을 디클로로메탄 285ml에 용해한다. 이 용액에 32% 염산 322ml를 가한다. 물 660ml에 과망간산칼륨 32.4g을 녹인 용액을 적가하고, 얼음속에서 냉각시켜서 내부 온도가 15℃이하가 되도록 유지시킨다. 반응혼합물을 실온에서 30분동안 교반한다. 반응을 완결하기 위하여, 반응혼합물이 중성으로 될 때까지 고체의 중탄산소다를 부분적으로 가한다. 이미 생성된 침전을 아스베스토스 슬러리(상용적 생성물Theorit^R)를 통하여 용액으로부터 흡인 여과제거하고, 디클로로메탄상을 분리제거하고, 수용상을 디클로로메탄과 함께 다시 추출한다. 결합된 디클로로메탄 추출물을 희석된 가성소다 용액으로 세척한 후, 물로서 세척하고 황산마그네슘상에서 건조시키고 증발한다. 조생성물 55g이 얻어진다. 조생성물을 약간 상압하에서(후라쉬 크로마토그래피)용리액으로서 씨클로헥산/에틸아세테이트 4:6을사용하여 실리카겔상에서 컬럼크로마토그래피 처리하면 순수한 오일성 생성물인 1-메틸-8-메톡시-2-옥소-5-페닐-2,3-디하이드로-1H-1,4-벤조 디아제핀 15.5g을 얻는다.

D) 상기 생성물을 15.5g을 토루엔 293ml중에서 서스펜드 처리한다.

이 서스펜존을 -20℃로 냉각하고, 교반하에서 포타슘 터시아리부틸레이트 16.4g을 가하고, 혼합물을 15분 더 교반한다. 반응혼합물의 온도가 0℃이하로 남아있도록 냉각을 하면서 이소아밀 나이트라이트 9.4ml를 가한다.

0℃에서 30분간 더 교반한다. 반응혼합물을 빙냉수 586ml, 빙초산 29ml, 에틸아세테이트 586ml를 포함하는 혼합물에을 교반하면서 가하여 반응을 완성시킨다. 활발히 혼합한 후에 유기상을 분리제거하고, 수용상을 에틸아세테이트로서 한번 더 추출한다. 결합된 유기상을 물로서 세척하고 증발시킨다. 이를 토루엔/에탄올로서 결정화한다. 이 결정을 분리제거하고, 모액을 용리액으로서 시클로 헥산/에틸아세테이트 4 : 6인 용액을 사용하여 실리카겔 100g상에서 후라쉬 크로마토그래피로 다시 정제하고, 증발한다. 잔류물을 에탄올로 결정화하고, 위의 결정과 함께 결합시킨다.

용융점(m.p.)이 206-207℃인 3-하이드록시이미노-1-메틸-8-메톡시-2-옥소-5-페닐-2,3,-디하이드로-1H-1,4-벤조디아제핀 9.5g이 얻어진다.

E) 위에서 얻어진 생성물 9.5g을 빙초산 700ml와 트리플루오로 아세트산 80ml로 된 혼합물에 가한다. 반응혼합물을 40℃(내부온도)로 가열하고 아연분말 6.9g을 교반하여서 부분적으로 가하고, 혼합물을 40℃에서 2시간 더 교반하고 아연분말 1g을 다시 가하고, 혼합물을 1.5시간 동안 더 40℃에서 교반한다. 혼합물을 토루엔으로 희석시켜 주므로써 반응이 완결되게 하고, 냉각, 증발시킨다. 남아있는 잔류물을 디클로로메탄중에서 용해하고 용액을 수용성 탄산나트륨 용액과 물로서 세척한다. 고체를 Theorit^R를 통하여 흡인 여과 제거하고 용액을 건조, 증발한다. 조생성물 3-아미노-1-메틸-8-메톡시-2-옥소-5-페닐-2,3-디하이드로-1H-1,4-벤조디아제핀 8.1g이 얻어지며, 이는 다음의 반응단계에서 정제를 하지 않고 바로 사용된다.

F) 1,2,3,4-테트라하이드로퀴노린 150g을 빙초산 1.25ℓ에 용해한다. 빙수조내에서 내부온도가 약 15℃가 되도록 냉각하면서, 물 300ml내에 아질산나트륨 80g을 녹힌 용액을 위 용액에 가하고, 반응혼합물을 45분간 더 교반한다. 반응혼합물이 빙수조내에서 내부온도가 15-20℃가 되도록 냉각하여 주면서, 아연분말 300g을 생성된 N-니트로소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴노린을 포함하는 반응용액에 1.5시간 동안의 과정중에서 부분적으로 가한다.

이어서, 이 혼합물에 물 1.75ℓ와 염산 1.25ℓ를 가하고, 이 혼합액을 1.5시간 더 교반한다. 에틸피루베이트 130g을 생성된 N-아미노-1,2,3,4-테트라하이드로퀴노린과 아연염을 포함하는 산성 반응 혼합물에 가하고, 혼합물을 1.5시간 동안 환류가열하고, 16시간동안 더 방치시킨다.

이는 중간체화합물로서 생성된 하이드라존의 축합을 포함하며, 에틸 4H-피롤로[3,2,1-ij]-5,6-디하이드로-퀴노린-2-카르복실레이트를 만든다. 반응을 완성하기 위하여, 반응혼합물을 니클로로 메탄 5ℓ로서 2회 추출하고, 디클로로메탄 추출물을 모으고, 물 1ℓ로써 2회 세척하고 황산나트륨상에서 건조하고 농축한다.

조생성물 에틸 4H-피롤로[3,2,1-ij]-5,6-디하이드로퀴노린-2-카르복실레이트 280g이 얻어지고, 용리액으로서 디클로로 메탄을 사용하여서 실리카겔상에서 크로마토그래피하여 정제한다. 용융점 70-72℃를 갖는 정제된 생성물 151.8g이 얻어진다.

G) 에틸 4H-피롤로[3,2,1-ij]-5,6-디하이드로퀴노린-2-카르복실레이트 39g을 에탄올 40ml에 용해하고, 이 용액을 실온에서 물 20ml와 에탄올 145ml로 된 혼합물에 수산화칼륨 11.3g을 녹인 용액에 가한다. 반응혼합물을 실온에서 90분동안 교반하고, 10℃에서 냉각시킨다. 침전된 고체를 흡인여과제거하고, 매회에 에탄올 30ml로써 3회 세척한다. 모액을 1/2로 농축하고, 이에 따라 침전된 고체를 분리 제거하고 에탄올로 세척한다. 모든 고체를 물 150ml중에 용해하고 용액을 농염산으로 pH 1-2로 산성화시키므로써 산을 침전화한다. 침전된 산을 분리제거하고 매회 물 40ml로서 3회 세척하고, 60℃에서 건조시킨다. 용융점 212-213℃를 갖는 4H-피롤로[3,2,1-ij]-5,6-디하이드로퀴노란-2-카르복실산 32.4g이 얻어진다.

H) 4H-피롤로[3,2,1-ij]-5,6-디하이드로퀴노린-2-카르복실산 5.4g과 트리에틸아민 3.67ml를 디클로로메탄 119ml에 용해한다. 이 용액을 교반하면서 -20℃로 냉각하고, 메탄술포닐클로라이드 2.08ml를 서서히 적가하고, 반응혼합물을 -20℃에서 15분동안 더 교반한다. 메탄술폰산과 4H-피롤로[3,2,1-ij]-5,6-디하이드로퀴노린-2-카르복실산으로부터의 혼합된 산무수물을 포함하는 반응용액에, 교반하에서, 반응단계 E에서 얻어진 3-아미노-1-메틸-8-메톡시-2-옥소-5-페닐-2,3-디하이드-1H-1,4-벤조디아제핀 8g 용액과 디클로로메탄 100ml에 트리에틸아민 3.67ml 용액을 -15℃와 -20℃사이의 온도하에서 적가하고, 반응혼합물을 -15℃에서 30분간 더 교반하고, 실온으로 서서히(한시간내에) 덥혀준다. 반응을 완결키 위하여, 반응혼합물을 물로써 희석시키고, 디클로로메탄상을 분리제거하고, 중탄산소다 용액으로 세척한 후, 물로써 세척, 황산나트륨상에서 건조, 여과증발한다. 조생성된 표제의 화합물 14.3g이 잔류물로서 얻어진다. 조생성물을 용리액으로서 씨클로헥산/에틸아세테이트 1 : 1을 사용하여 약간의 상압하에서 (후라쉬크로마토그래피) 실리카겔 700g 상에서 컬럼크로마토그래피하여 정제한다. 이를 디클로로메탄 소량과 함께 에탄올 25ml로서 결정화한다. 결정을 80℃에서 2일간 건조한다. 용융점 175-178℃인 라세믹 3-[(4H-피롤로[3,2,1-ij]-5,6-디하이드로퀴노린-2-카르복실)아미노]-8-메톡시-1-메틸-2-옥소-5-페닐-1H-2,3-디하이드로-1,4-벤조디아제핀 3.3g이 얻어진다.

[실시예 2]

3-[(4H-피롤로[3,2,1-ij]-5,6-디하이드로퀴노린-2-카르복실)아미노]-8-메톡시-1-메틸-2-옥소-5-페닐-1H-2,3-디하이드로-1,4-벤조디아제핀 광학이성체의 제조.

2a : (-) 이성체, 광학회전

=-88.2°(C=0.5 디클로로메탄중에서)

A) 라세믹 3-아미노-1-메틸-8-메톡시-2-옥소-5-페닐-2,3-디하이드로-1H-1,4-벤조디아제핀(실시예 1E에 유사하게 제조됨) 30.5g을 디메틸포름아미드 190ml에 용해한다. 이 용액에 습기를 배제하면서, N-tert-부톡시카르보닐-D-페닐알라닌(=BOC=D-페닐알라닌) 28.8g, 1-하이드록시 벤조트리아졸 15g, 1-에틸-3-[3-(디메틸아미노)-프로필)-카르보디이미드하이드로클로라이드 20.7g과 트리에틸아민 15ml를 연속적으로 가한다. 반응혼합물을 실온에서 30분간 교반하고, 반응을 완결하기 위하여, 디메틸 포름아미드를 감압하에서 증류하여 제거하고, 잔류물을 에틸아세테이트중에 용해한다. 이 용액을 10% 농도의 수용성 구연산 용액으로 진탕하고, 수용상을 에틸아세테이트로써 한번 더 추출하고, 혼합된 유기상을 10%농도의 수용성 가성소다 용액과 물, 수용성 염화나트륨 용액으로써 세척하고 황산나트륨상에서 건조하고 여과한다. 증류에 의하여 용매를 제거하면, 조생성물 66g이 얻어지며, 이를 다시 용리액으로서 씨클로헥산/에틸아세테이트 1 : 1을 사용하여 실리카겔 700g 상에서 후라쉬 크로마토그래피하여 정제한다. 용매를 증발하면, 1,1-디메틸에틸-N-(R)-2-[(2,3-디하이드로-1-메틸-2-옥소-5-페닐-8-메톡시-1H-1,4-벤조 디아제핀-3-일)아미노]-2-옥소-1-벤질에틸)-카바메이트 60g이 1 : 1의 디아스테레오 이성체로서 얻어진다.

B) 위에서 얻어진 디아스테레오 이성체 아미드 혼합물 60g을 에틸아세테이트 480ml에 용해한다. 아미드로부터 BOC 보호기를 제거하기 위하여, 용액을 기체인 염화수소로서 포화시켜주고, 반응혼합물을 30분간 교반한다. 이는 (-)회전을 지니는 디아스테레오 이성체가 풍부한 유리된 아민의 염화수소 결정의 생성을 초래케 한다. 결정을 흡입 여과하여 제거한다. 에탄올로서, 3차례의 재결정을 하면, 디아스테레오 이성체로서 순수한 디클로로메탄 용액중에서 (-)회전을 갖는 3-페닐-2-아미노-N-(2,3-디하이드로-1-메틸-옥소-5-페닐-8-메톡시-1H-1,4-벤조디아제핀-3-일)-프로피온아미드의 염화수소를 얻는다. 염기를 유리하기 위하여, 10%농도의 가성소다 용액을 염화수소에 가하고, 염기를 에틸아세테이트와 함께 수용상으로부터 추출한다. 유기상을 세척하고, 건조, 증발하면 디아스테레오 이성체로서 순수한 3-페닐-2-아미노-N-(2,3-디하이드로-1-메틸-옥소-5-페닐-8-메톡시-1H-1,4-벤조디아제핀-3-일)-프로피온아미드 18.4g을 얻는다. 회전

=-30.6°(C=0.5 디클로로메탄중에서)

C) 위에서 얻어진 디클로로메탄중에서 (-)회전을 갖는 디아스테레오 이성체로서 순수한 아미드 18.4g을 디클로로메탄 100ml중에 용해한다. 페닐이소티오싸이아네이트 5.4ml를 습기를 배제하면서 이 용액에 가하고, 반응혼합물을 실온에서 10분간 교반한다. 디클로로메탄을 감압하에서 증류하여서 제거하고 남아있는 잔류물을 용리액으로서 씨클로헥산/에틸아세테이트 1 : 1 용액을 사용하여 실리카겔 500g상에서 후라쉬 크로마토그래피 처리하여 정제한다. 용매를 증발시키고, 에탄올로써 결정화시키면 수지성 포말이 생긴다. 용융점(m.p)이 138-160℃인 N₁-페닐-N₂-(2-[2,3-디하이드로-1-메틸-2-옥소-5-페닐-8-메톡시-1H-1,4-벤조디아제핀-3-일)-아미노]-2-옥소-1-(벤질)-에틸)-티오우레아가 얻어진다. 광학회전:

=-11.2°(C=메탄올중)

D) 트리플루오로아세트산 30.7ml를 위에서 얻어진 티오우레아 생성물 20g에 가하고, 반응혼합물을 50℃에서 20분간 가열한다.

트리플루오로아세트산을 감압하에서 증류시켜 제거하고, 남아있는 잔류물을 디클로로메탄과 함께 2회 증류하고, 디클로로메탄중에 다시 용해시키고, 처음에는 이동상으로서 1:1의 씨클로헥산/에틸 아세트이트 혼합물을 사용하고, 나중에는 90 : 10 : 1 : 1의 디클로로메탄/메탄올/아세트산/물의 혼합물을 사용하여, 실리카겔 500g 상에서 후라쉬 크로마토그래피하여서 정제시킨다. 최종적으로 얻어진 (-)-3-아미노-2,3-디하이드로-1-메틸-2-옥소-5-페닐-8-메톡시-1H-1,4-벤조디아제핀의 하이드로 트리플루오르아세테이트를 디클로로메탄중에 용해시키고, 수용성의 중탄산소다 용액을 이 용액에 가하여서 아민을 유리시키고, 반응혼합물을 디클로로 메탄으로써 추출한다.

디클로로메탄상을 분리제거시키고, 황산나트륨으로 건조, 여과하고, 용매는 감압하에서 증류시켜서 제거하고, 남아있는 염기는 건조한다. (-)-3-아미노-2,3-디하이드로-1-메틸-2-옥소-5-페닐-8-메톡시-1H-1,4-벤조디아제핀 8.5g이 포말로서 얻어진다. 광학회전

=-171.2°(C=0.5 디클로로메탄중에서)

E) 실시예 1H)에 설명된 방법과 유사한 방법으로, 위에서 얻어진 (-)-3-아미노-2,3-디하이드로-1-메틸-2-옥소-5-페닐-8-메톡시-1H-1,4-벤조디아제핀 7.0g을 디클로로메탄중에서 4H-피롤로[3,2,1-ij]-5,6-디하이드로퀴놀린-2-카르복실산 4.9g과 메탄술포닐 클로라이드 1.85ml으로부터 얻어진 혼합된 산무수물을 포함하는 반응용액과 함께 반응시킨다. 반응혼합물을 실시예 1H)에 설명된 방법에 따라 처리한다.

후라쉬 크로마토그래피로써 정제하면 정제된 결정성 생성물 0.09g이 얻어진다. 이를 메탄올로써 2회 더 처리하고 에틴올로써 재결정하면 경상이성체인 불순물이 제거된다. 용융점(m.p.) 201-205℃를 갖고 광학회전

=-88.2°(C=0.5 디클로로메탄중에서) 경상이성체로서 순수한 (-)-3-[(4H-피롤로[3,2,1-ij]-5,6-디하이드로퀴놀린-2-카보닐)-아미노)-8-메톡시-1-메틸-2-옥소-5-페닐-1H-2,3-디하이드로-1,4-벤조디아제핀 6.7g이 얻어진다.

2b : 디클로로메탄중에서 (+)회전을 갖는 3-[(4H-피롤로[3,2,1-ij]-5,6-디하이드로 퀴놀린-2-카보닐)-아미노]-8-메톡시-1-메틸-2-옥소-5-페닐-1H-2,3-디하이드로-1,4-벤조디아제핀.

A) 2a B)하에서 디아스테레오 이성체로서 순수한 하이드로 클로라이드의 제조법에 따라서 생성된 모액을 증발하여 다른 디아스테레오 이성체 하이드로 클로라이드를 얻는다. 침전된 하이드로 클로라이드를 아세토 니트릴과 이소프로필 아세테이트로된 혼합물로써 4회 재결정시킨다.

상술한 방법과 비슷한 방법에 따라서 위의 하이드로 클로라이드로부터 메탄올 용액중에서 (+)회전을 갖고, 광확회전

=+162.6°(C=0.5 메탄올중)인 디아스테레오 이성체로서 순수한 3-페닐-2-아미노-N-(2,3-디하이드로-1-메틸-2-옥소-5-페닐-8-메톡시-1H-1,4-벤조디아제핀-3-일)-프로피오아미드를 얻는다.

B) 위에서 얻어진 메탄올용액중에서 (+)회전을 갖는 아미드 14.5g을 디클로로메탄중의 페닐 이소티오싸이아네이트 4.3ml와 함께 실시예 2a C)와 비슷한 방법으로 반응시킨다. 반응혼합물을 실시예 2a C)하여 설명된대로 처리한다. N₁-페닐-N₂-(2-[(2,3-디하이드로-1-메틸-옥소-5-페닐-8-메톡시-1H-1,4-벤조디아제핀-3-일)-아미노]-2-옥소-1-(벤질)-에틸]-티오우레아 18.6g이 얻어진다. 광학회전

=+60.2°(C=0.5 메탄올중에서)

C) 위에서 얻어진 티오우레아 생성물 18.5g을 실시예 2a D)와 유사한 방법으로 트리플루오로 아세트산 28.4ml와 함께 반응시킨다. 아민은 실시예 2a D)와 유사한 방법으로 최종적으로 얻어진 (+)-3-아미노-2,3-디하이드로-1-메틸-2-옥소-5-페닐-8-메톡시-1H-1,4-벤조 디아제핀의 하이드로 트리플루오로아세테이트로부터 유리된다. 광학회전

=+143.8°(C=0.5 디클로로 메탄중에서)

D) 실시예 1H)에 설명된 방법과 유사한 방법으로, 위에서 얻어진 (+)-3-아미노-1-메틸-8-메톡시-2-옥소-5-페닐-2,3-디하이드로-1H-1,4-벤조디아제핀 5.0g을 디클로로메탄중에서 3-[(4H-필로로(3,2,1-ij)-5,6-디하이드로 퀴놀린-2-카르복실산 3.4g과 메탄술포닐 클로라이드 1.32ml로부터 얻어진 혼합된 산무수물을 포함하는 반응용액과 함께 반응시킨다. 반응 혼합물을 실시예 1H)에 설명된 바대로 처리한다. 조 생성물 10g이 얻어진다.

후라쉬크로마토그래피로써 정제를 한 후에, 메탄올로써 3회 재결정을 수행하면, 경상이성체 불순물이 얼마간 제거된다. 용융점(m.p.)201-205℃를 갖는, 경상이성체로서 순수한 (+)[-3-(4H-피롤로(3,2,1-ij)-5,6-디하이드로 퀴놀린-2-카보닐)-아미노]-8-메톡시-1-메틸-2-옥소-5-페닐-1H-2,3-디하이드로-1,4-벤조디아제핀 3.4g이 얻어진다.

광학회전

=+88.4°(C=0.5 디클로로메탄중에서)

[실시예 3]

3-[(4H-피롤로(3,2,1-ij)-5,6-디하이드로 퀴놀린-2-카보닐)-아미노]-1-n-펜틸-2-옥소-1H-2,3-디하이드로-1,4-벤조디아제핀.

A) 질소대기하에서 테트라하이드로푸란 100ml중에서 2-옥소-5-페닐-2,3-디하이드로-1H-1,4-벤조디아제핀 10g을 용해한다. 80% 오일성 서스펜죤 형태의 소듐하이드라이드 1.4g을 질소대기하에서 이 용액에 부분적으로 가하고, 반응혼합물을 환류하에서 30분 동안 가열한다 요도펜탄 9.2g (=5.5ml)을 서서히 적가하고, 혼합물을 1.5시간 동안 더 환류 가열하고, 오일성 서스펜죤 형태의 소듐하이드라이드 0.3g을 더 가하고, 또 10분후에 요도펜탄 5.5ml를 더 적가하고, 혼합물을 한시간 더 환류가열한다.

반응을 완결처리하기 위하여, 빙수를 반응혼합물에 가하고, 디클로로메탄으로써 희석시키고, 수용상을 분리제거하고, 유기상을 물로써 세척하여 중성으로 하고, 황산나트륨으로 건조하고, 여과 증발한다. 조생성물 13.5g이 얻어지고, 이를 용리액으로 1 : 1의 씨클로헥산/에틸아세테이트를 사용하여 실리카겔 약 300g상에서 후라쉬크로마토그래피로써 정제한다.

정제된 생성물을 씨클로핵산으로 결정화 처리하고 건조한다. 용융점 93-95℃를 갖는 순수한 2-옥소-1-n-펜틸-5-페닐-2,3-디하이드로-1H-1,4-벤조디아제핀이 얻어진다.

B) 상기의 생성물 6.5g을 토루엔 122ml중에서 서스펜드한다.

서스펜죤을 -20℃로 냉각하고, 교반하에서 포타슘터시어리 부틸레이트 5.88g을 가하고 혼합물을 실시예 1D에 설명된 바대로 터시아리-부틸나이트라이트 2.84ml와 함께 반응시킨다. 반응혼합물을 실시예 1D에 따라 처리한다. 이 결과 용융점 188-191℃를 갖는 3-하이드록시아미노-2-옥소-1-n-펜틸-5-페닐-2,3-디하이드로-1H-1,4-벤조디아제핀 4.7g을 얻는다.

C) 위에서 얻어진 생성물 4.6g을 빙초산 328ml와 트리플루오르 아세트산 37.6ml 에 용해하고 실시예 1E에 설명한 바대로 아연분말 3.1g로써 환원시킨다.

반응혼합물을 실시예 1E에 따라서 처리한다. 조생성물 3-아미노-2-옥소-1-n-페틸-5-페닐-2,3-디하이드로-1H-1,4-벤조 디아제핀 4.2g이 얻어지며, 이는 정제하지 않고 다음 공정을 위해 사용된다.

D) 실시예 1H)에 설명된 방법에 의해서, 위에서 얻어진 생성물 4.2g용액과 디클로로메탄 50ml중에 트리에틸아민 1.77ml을 섞은 용액을 디클로로메탄 60ml중에 4H-피롤로-[3,2,1-ij]-5,6-디하이드로 퀴놀린-2-카르복실산 2.6g과 메탄술폰산으로부터 얻어진 혼합된 선무수물을 포함하고 있는 반응용액에 -15℃와 -20℃사이의 온도에서 적가한다.

반응혼합물을 실시예 1H)에 설명한 방법에 따라 처리한다.

3-[(4H-피롤로(3,2,1-ij)-5, 6-디하이드로 퀴놀린-2-카보닐)-아미노]-2-옥소-1-n-펜틸-5-페닐-1H-2,3-디하이드로-1,4-벤조디아제핀 3.9g이 백색의 수지성 포말로서 얻어진다. IR스펙트럼 : 1682cm^-1, 1662cm^-1, 1524cm^-1, 1499cm^-1

[실시예 4]

3-[(4H-피롤로(3,2,1-ij)-5,6-디하이드로 퀴놀린-2-카보닐)-아미노]-1-메틸-2-옥소-5-씨클로헥실-1H-2,3-디하이드로-1,4-벤조 디아제핀.

A) N₁-메틸-N₁-페닐-2-하이드록시-1,3-디아미노프로판 75.6g과 트리에틸아민 65ml를 디클로로메탄 600ml중에 용해한다. 용액을 디클로로메탄 500ml중에 씨클로헥실 카보닐 클로라이드 61ml를 섞은 용액을 서서히 적가하면서 얼음속에서 냉각한다. 반응혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반한다. 반응용액을 물과 염화나트륨으로 세척시켜 반응을 완결처리하고, 용매를 증발시켜 제거한다. 남아있는 잔류물을 조생성의 N₁-메틸-N₁-페닐-N₂-씨클로헥실카보닐-2-하이드록시-1,3-디아미노프로판 131g이다. 조생성물을 토루엔으로 재결정하고, 에텔로 세척 건조한다. 용융점 86-88℃를 갖는 순수한 생성물 113.8g이 얻어진다.

B) 위에서 얻어진 생성물 87g을 오일뱃드내에서 뱃드온도 130℃로 2시간 동안, 포스포러스 옥시클로라이드 174ml와 함께 반응시킨다. 혼합물을 냉각하고 디클로로메탄으로 희석한 후 빙수를 이 용액에 가한다. 유기상을 분리제거하고, 물로서 몇차례 세척하고 희석된 가성소다 용액으로서 처리한 후, 물로 다시 씻고, 황산나트륨으로 건조하고 증발시킨다. 얻어진 잔류물을 약 40%의 20-클로로메틸-1-메틸-5-씨클로헥실-2,3-디하이드로-1H-1.4-벤조디아제핀과 약 60%의 3-클로로-1-메틸-6-시클로헥실-1,2,3,4-테트라하이드로-1,5-벤조디아조씬 혼합물을 포함하는 오일성 조생성물 76.1g이다.

벤조디아조씬 분액을 이성화하기 위하여 조생성된 혼합물을 테트라클로로에탄 300ml중에서 30분동안 환류가열한다. 테트라클로로에탄을 증발시켜 제거하고, 남아있는 2-클로로메틸-1-메틸-5-씨클로헥실-2,3-디하이드로-1H-벤조디아제핀은 다음의 반응단계에 사용하기 위해 정제를 하지 않고 더 사용한다.

C) 위에서 얻어진 생성물 19.09g을 디클로로메탄 103ml중에 용해한다. 32%농도의 수용염산 116ml와 물 882ml, 디클로로메탄 91ml를 이 용액에 가한다. 이어서, 물 238ml중에 과망간산칼륨 11.65g을 녹인 용액을 적가하고, 얼음속에서 냉각시켜, 내부온도가 15℃이하로 유지되도록 한다. 반응 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반한다. 물 50ml중에 과망간산 칼륨 2g을 녹인 용액을 적가하고 이 혼합물을 실온에서 한시간 더 교반한다. 반응을 완결하기 위해, 고체의 중탄산소다를 반응 혼합물에 부분적으로 가하여서 중성이 되게 한다. 티클로로메탄상을 분리제거하고, 수용상을 디클로로메탄으로써 다시 추출한다. 혼합된 디클로로메탄 추출물을 희석된 가성소다 용액으로써 세척하고 물로써 씻고, 황산마그네슘으로 건조, 증발한다. 조생성물 55g이 얻어진다.

조생성물을 다소의 상압하에서 (후라쉬크로마토그래피)용리액으로 씨클로헥산/에틸아세테이트 1 : 1을 사용하여 실리카겔 1kg상에서 컬럼 크로마토그래피하면, 순수한 1-메틸-2-옥소-5-씨클로헥실-2,3-디하이드로-1H-1,4-벤조디아제핀이 얻어지며, 이는 에텔로 결정화 처리되고 건조된다. 용융점 98-100℃를 갖는 순수한 생성물 2.3g이 얻어진다.

D) 위의 생성물 8.9g을 토루엔 201ml중에서 서스펜드한다.

서스펜죤을 -20℃로 냉각하고, 포타슘터시어리부틸레이트 9.63g을 교반하에서 가한다. 이소아밀 나이트라이트 5.5ml를 냉각시켜 주면서 가하고, 반응혼합물의 온도가 0℃이하로 유지되도록 한다. 0℃에서 30분 동안 교반한다. 반응용액을 빙냉된 물 347ml와 빙초산 16.7ml 에틸아세테이트 347ml로 교반된 혼합물에 가하여 주므로써 반응이 완결되도록 한다. 활발히 혼합을 시킨 후에 유기상을 분리제거하고, 수용상을 에틸아세테이트로 다시 추출한다. 혼합된 유기상을 물로 세척하고 증발시킨다. 잔류물을 토루엔중에 용해시키고 토루엔/에탄올로 재결정시킨다. 조생성물 12.4g이 얻어진다. 이를 용리액으로서 씨클로헥산/에틸아세테이트를 사용하여서 처음에는 1 : 1, 나중에는 4 : 6비율로 실리카겔 500g상에서 후라쉬크로마토그래피에 의하여 정제한다.

에탄올로 처리하여 얻어진 생성물을 결정화하면 용융점 205-218℃를 갖는 3-하이드록시 아미노-1-메틸-2-옥소-5-씨클로헥실-2,3-디하이드로-1H-1,4-벤조디아제핀 4.4g이 얻어진다.

E) 위에서 얻어진 생성물 4.4g을 빙초산 375ml와 트리플루오로 아세트산 42.3ml로 된 혼합물에 가한다. 반응혼합물을 40℃로(내부온도) 가열하고, 아연 분말 2.36g을 교반하에서 부분적으로 가하고, 40℃에서 2시간 더 교반하고 아연분말 1.19g을 더 가하고, 반응혼합물을 40℃에서 1.5시간 더 교반한다. 반응을 완결하기 위하여 혼합물을 토루엔으로 희석하고, 냉각하고 증발시킨다. 남아있는 잔류물을 디클로로메탄중에 용해하고, 수용성 탄산나트륨용액과 물로 세척하고 건조, 증발시킨다.

조생성물 3-아미노-1-메틸-2-옥소-5-씨클로헥실-2,3-디하이드로-1H-1,4-벤조디아제핀 4.09g이 얻어지며, 이는 다음의 반응단계를 위하여 정제없이 사용된다.

F) 4H-피롤로(3,2,1-ij)-5,6-디하이드로퀴놀린-2-카복실산(실시예 1F-1G에 따라서 얻어짐) 2.92g과 트리에틸아민 1.99ml를 디클로로메탄 64ml중에 용해한다. 이 용액을 교반하에서 -20℃로 냉각하고, 메탄술포닐 클로라이드 1.13ml를 서서히 적가한다. 반응혼합물을 -20℃에서 15분간 더 교반한다.

E단계에서 얻어진 3-아미노-1-메틸-2-옥소-5-씨클로헥실-2,3-디하이드로-1H-1,4-벤조디아제핀 4.09g과 디클로로메탄 54ml중에 트리에틸아민 1.99ml를 섞은 용액을 메탄 술폰산과 4H-피롤로-[3,2,1-ij]-5,6-디하이드로퀴놀린-2-카복실산으로부터 얻어진 혼합된 산 무수물을 포함하는 교반된 용액에 -15℃--20℃사이의 온도에서 적가한다.

반응혼합물을 -15℃에서 30분간 더 교반하고 서서히 덥게하여 (1시간내로)실온으로 되게 한다. 반응을 완결시키기 위하여, 반응 혼합물을 물로 희석하고, 디클로로메탄상을 분리제거하고 중탄산소다 용액으로 세척하고, 물로써 세척한 후 황산나트륨으로 건조, 여과, 증발한다. 조생성의 표제 화합물 7.6g이 잔류물로서 얻어진다. 조생성물을 용리액으로 씨클로헤산/에틸아세테이트 1 : 1을 사용하여서 다소 상압하에서(후라쉬 크로마토그래피) 실리카겔 400g상에서 컬럼크로마토그래피하여 정제하다.

정제된 생성물은 에탄올로 결정화된다. 용융점 147-152℃를 갖는 3-[(4H-필로로[3,2,1-ij]-5,6-디하이드로퀴놀린-2-카보닐)-아미노]-1-메틸-2-옥소-5-씨클로헥실-1H-2,3-디하이드로-1,4-벤조디아제핀 1.5g이 얻어진다.

[실시예 5]

3-[(8-플루오로-4H-피롤로(3,2,1-ij)-5,6-디하이드로퀴놀린-2-카보닐)-아미노]-2-옥소-1-메틸-5-페닐-1H-2,3-디하이드로-1,4-벤조디아제핀.

8-플루오로-4H-피롤로[3,2,1-ij]-5,6-디하이드로퀴놀린-2-카복실산 0.99g과 2-클로로-1-메틸 피리디니움 아이오다이드 1.4g, 트리에틸아민 1.1ml와 3-아미노-2-옥소-1-메틸-5-페닐-2,3-디하이드로-1H-1,4-벤조디아제핀 1.2g을 디클로로메탄 120ml중에 용해하고 반응혼합물을 1시간 동안 환류 증발한다.

반응을 완결시키기 위해, 반응환합물을 냉각하고 5% 농도의 중탄산소다 용액을 가하고 유기상을 분리제거하고 수용상을 디클로로메탄으로 다시 추출한다. 결합된 디클로로메탄 추출물을 황산나트륨 상에서 건조하고, 용매를 감압하에서 증류제거한다. 잔류물로서 남아있는 표제의 조합하물은 디클로로메탄/메탄올 99 : 1을 사용하여서 실리카겔상에서 컬럼크로마토그래피하여서 정제된다. 용융점 181-182℃를 갖는 3-[(8-플루오로-4H-피롤로(3,2,1-ij]-5,6-디하이드로퀴놀린-2-카보닐)-아미노-2-옥소-1-메틸-5-페닐-1H-2,3-디하이드로-1,4-벤조디아제핀 1.5g이 얻어진다.

[실시예 6]

3-[(4H-피롤로[3,2,1-ij]-5,6-디하이드로퀴놀린-카보닐)-아미노]-1-메틸-2-옥소-5-페닐-1H-2,3-디하이드로-1,4-벤조디아제핀.

A) 2-아미노 벤조페논 98.6g을 디클로로메탄 650ml와 물 50ml로 된 혼합물중에서 용해한다. 디클로로메탄 150ml중에 브로모아세틸 브롬아이드 116.1g으로 된 용액을 -10℃온도에서 이 혼합물에 적가한다. 반응혼합물을 실온에서 2시간 더 교반하고, 반응을 완결시키기 위하여, 물을 반응혼합물에 가하고, 유기상을 분리제거하고 물로 다시 세척하고 건조, 감압하에서 증발시킨다. 잔류물로서 남아있는 조생성물은 에텔/석유에텔로서 결정화한다. 용융점 96-98℃를 갖는 2-[(2-브로모아세틸)-아미노)-벤조페논 142g이 얻어진다.

B) 위에서 얻어진 2-[(2-브로모아세틸)-아미노]-벤조페논 71g을 메탄올 500ml중에 용해한다. 메탄올 1.2중에 암모니아 75g을 녹힌 용액을 10℃에서 이 용액에 적가한다. 반응 혼합물을 처음에는 실온에서 1.5시간 동안 교반하고, 나중에는 2시간 동안 환류 가열한다. 반응을 완결시키기 위하여, 메탄올을 감압하에서 증류시켜서 제거되며, 잔류물은 디콜로로메탄으로 증류하고, 용액은 10% 가성소다용액과 물로 세척하고 건조하고, 감압하에서 농축한다. 잔류물로서 남아있는 조생성물을 메탄올로서 결정화한다. 용융점 178-180℃를 갖는 2-옥소-5-페닐-1H-2,3-디하이드로-1,4-벤조디아제핀 20g이 얻어진다.

C) 위에서 얻어진 생성물 60g을 무수의 테트라하이드로푸란 1.21중에 용해한다.

수분을 배제시키면서, 포타슘 터시어리-부틸레이트 34.2g을 이 용액에 가한다. 테트라하이드로푸란 75ml중에 요오드화메틸 20.6ml를 녹힌 용액을 적가하고, 반응혼합물을 실온에서 한시간 더 교반한다. 반응을 완결하기 위하여, 빙냉된 염화나트륨 용액을 이 반응혼합물에 가하고, 이를 디클로로메탄으로 희석하고, 수용상을 분리 제거하고, 유기상을 물로 세척하여 중성으로 하고, 황산나트륨으로 건조하고, 여과 증발한다.

잔류물로서 얻어진 조생성물은 에탄올로서 재결정화된다. 용융점 154-155℃를 갖는 1-메틸-2-옥소-5-페닐-1H-2,3-디하이드로-1,4-벤조디아제핀 56g이 얻어진다.

D) 위에서 얻어진 생성물 50.4g을 토루엔 987ml에 가하고, -20℃로 냉각하고, 실시예 1D)에 설명된 방법에 따라서 포타슘터시어리 부틸레이트 56.4g과 이소아밀 나이트라이트 32.3ml와 함께 반응을 시킨다. 반응혼합물을 실시예 1D)에 설명한 바 대로 처리하고, 최종적으로 얻어지는 조생성물을 에탄올로 결정화한다. 용융점 239-242℃를 갖는 3-하이드록시-아미노-1-메틸-2-옥소-5-페닐-2,3-디하이드로-1H-1,4-벤조디아제핀 47.2g이 얻어진다.

E) 위에서 얻어진 생성물 6.8g을 메탄올 500ml중에 용해한다. 라니닉켈 12g을 이 용액에 가하고 이를 12시간 동안 6barr의 수소압하, 실온에서 수소화반응시킨다. 반응을 완결하기 위하여, 촉매를 여과하여 제거하고, 용매를 감압하에서 증류하여 제고한다. 조생성물인 라세믹 3-아미노-1-메틸-2-옥소-5-페닐-2,3-디하이드로-1H-1,4-벤조디아제핀 6g이 얻어진다.

후자를 그의 벤젠술폰산염으로 전환시켜 더욱 더 정제하기 위하여 아세토니트릴 50ml중에 용해한다. 아세토니트릴 22ml중에 벤젠술폰산 3.6g을 녹힌 용액을 이 용액에 가하고, 반응혼합물을 실온에서 한시간동안 교반한다.

생성된 결정된 침전을 흡인여과하여 제거하고 아세토니트릴으로써 세척한 후 헥산으로 세척하고 감압하에서 건조한다. 용융점 224-227℃를 갖는 3-아미노 화합물의 벤젠술폰네이트 5.9g이 얻어진다. 아민을 유리시키기 위하여 위에서 얻어진 벤젠술폰산염 5g을 디클로로메탄중에 용해하고 이 용액을 수용성 탄산나트륨용액과 함께 진탕한다. 유리된 아민 화합물을 포함하는 디클로로메탄상에 분리제거하고 건조, 증발시킨다. 3-아미노-1-메틸-2-옥소-5-페닐-2,3-디하이드로-1H-1,4-벤조디아제핀 1.1g이 얻어진다.

F) 4H-피롤로[3,2,1-ij]-5, -디하이드로-퀴놀린-2-카복실산 0.38g, 3-아미노-1-메틸-2-옥소-5-페닐-2,3-디하이드로-1H-1,4-벤조디아제핀 0.50g, 트리에틸아민 0.46g을 디클로로메탄 50ml중에 용해한다. 2-클로로-1-메틸피리디니움 아이오다이드 0.58g을 이 용액에 가하고, 반응혼합물을 한 시간 동안 환류비등시킨다. 반응혼합물을 실시예 5에 설명된 바대로 처리한다.

3-[(4H-피롤로[3,2,1-ij]-5,6-디하이드로퀴놀린-2-카보닐)-아미노]-1-메틸-2-옥소-5-페닐-1H-2,3-디하이드로-1,4-벤조디아제핀 0.69g이 수지성 포말로 얻어진다.

¹³C NMR스펙트럼 : [ppm단위, (시그널)]

167.88(s), 167.61(s), 162.32(s), 142.91(s), 138.17(s), 136.40(s), 131.93(d), 130.72(d), 130.69(d), 130.23(s), 129.83(d), 129.33(d), 129.22(s), 128.28(d), 124.58(d), 124.40(s), 123.09(s), 121.60(d), 120.90(d), 120.66(d), 119.34(d), 104.24(d), 67.40(d), 44.38(t), 35.36(q), 24.89(t), 23.13(t).

[실시예 7]

3-[(4H-피롤로[3,2,1-ij]-5,6-디하이드로퀴놀린-2-카보닐)-아미노]-1-메틸-옥소-5-페닐-1H-2,3-디하이드로-1,4-벤조디아제핀의 광학이성체들의 제조.

7a : (-)-(3S)-3-[(4H-피롤로[3,2,1-ij]-5,6-디하이드로퀴놀린-2-카보닐)-아미노]-1-메틸-2-옥소-5-페닐-1H-2,3-디하이드로-1,4-벤조디아제핀.

A) 라세믹 3-아미노-1-메틸-2-옥소-5-페닐-2,3-디하이드로-1H-1,4-벤조디아제핀으로부터(제조를 하기 위해서는 실시예 6E참조) 실시예 2a, A-D방법과 유사한 방법에 따라서 광학회전

=230.81°(C=1 아세토니트릴 중에서)을 갖는 (-)-(3S)-3-아미노-1-메틸-2-옥소-5-페닐-1H-2,3-디하이드로-1,4-벤조디아제핀이 얻어진다.

B) 실시예 1H에 설명된 방법과 유사한 방법으로, 위에서 얻어진 (-)-(3S)-3-아미노-1-메틸-2-옥소-5-페닐-1H-2,3-디하이드로-1H-1,4-벤조디아제핀 1.7g을 디클로로메탄중에서 4H-피롤로[3,2,1-ij]-5,6-디하이드로퀴놀린-2-카르복실산 1.36g과 메탄 술포닐클로라이드 0.52ml로 부터 얻어진 혼합산수물을 포함하고 있는 반응용액과 반응시킨다. 반응혼합물을 실시예 1H)에서 설명한대로 처리한다. 후라쉬 크로마토그래피에 의하여 정제된 결정성 생성물 2.6g이 얻어진다. 이를 메탄올로 재결정화하면 경상이성체인 불순물들이 제거된다. 경상이성체로서 순수하며 용융점 151-158℃이고 광학회전

=-61.6°(C=0.5 메탄올중에서)인 (-)-((3S)-3-[(4H-피롤로[3,2,1-ij]-5,6-디하이드로 퀴놀린-2-카보닐)-아미노)-1-메틸-2-옥소-5-페닐-1H-2,3-디하이드로-1,4-벤조디아제핀이 얻어진다.

7b : (+)-(3R)-3-[(4H-피롤로[3,2,1-ij]-5,6-디하이드로 퀴놀린-2-카보닐)-아미노)-1-메틸-2-옥소-5-페닐-1H-2,3-디하이드로-1,4-벤조디아제핀.

A) 실시예 2b A-C에 유사한 방법으로, 광학회전

=-259.1°(C=1 아세토니트릴중에)인 (+)-(3R)-3-아미노-1-메틸-2-옥소-5-페닐-2,3-디하이드로-1H-1,4-벤조디아제핀이 얻어진다.

B) 실시예 1H)에서 설명된 방법과 유사한 방법으로, 위에서 얻어진 (+)-(3R)-3-아미노-1-메틸-2-옥소-5-페닐-2,3-디하이드로-1H-1,4-벤조디아제핀 0.65g을 디클로메탈중에서 4H-피롤로[3,2,1-ij]-5,6-디하이드로퀴놀린-2-카복실산 0.52g과 메탄술포닐 클로라이드 0.2ml로부터 얻어진 혼합산무수물을 포함하는 반응용액과 함께 반응시킨다. 반응혼합물을 실시예 1H)에 설명된 바에 따라 처리한다. 에탄올로 결정화하고 후라쉬크로마토그래피 처리하면, 용융점 147-156℃이고, 경상이형체로서 순수한 (+)-(3R)-3-[(4H-피롤로[3,2,1-ij]-5,6-디하이드로 퀴놀린-2-카보닐]-아미노)-1-메틸-2-옥소-5-페닐-1H-2,3-디하이드로-1,4-벤조디아제핀이 얻어진다.

광학회전

=+61.0°(C=0.5 메탄올중에서)

[실시예 8]

3-[(4H-피롤로[3,2,1-ij]-5,6-디하이드로퀴놀린-2-카보닐)-아미노)-1 ,7-디메틸-2-옥소-5-(2-티에닐)-1H-2,3-디하이드로-1,4-벤조디아제핀.

A) N₁-메틸-N₁-(4-메틸페닐-2-하이드록시-1,3-디아미노 프로판 30g과 트리에틸아민 24.2ml를 디클로로메탄 225ml 용액중에 용해한다. 디클로로메탄 50ml중에 있는 티오펜-2-카보닐 클로라이드 16.5ml용액을 얼음속에서 냉각시키면서 이 용액에 적가한다. 반응 혼합물을 12시간 동안 실온으로 방치해둔다. 반응을 완결처리하기 위하여, 반응 혼합물을 물과 수용성 염화나트륨 용액으로 세척하고, 유리상을 분리제거하고, 건조한 후 용매를 감압하에서 증류하여 제거한다. 얻어진 잔류물은 조생의 오일성 N₁-메틸-N₁-(4-메틸페닐)-N₂-(2-티에노일)-2-하이드록시-1,3-디아미노프로판 52.5g으로서, 이는 다음 반응단계에 더 정제하지 않고도 이용된다.

B) 위에서 얻어진 생성물 50.2g을 포스포더스 옥시 클로라이드 150ml에 가하고 반응혼합물을 90분간 환류하에서 증발한다. 냉각한 후 실시예 1B)에 설명된 방법에따라서 처리한다. 오일성의 조생성물 48.5g이 얻어지며, 이는 2-클로로메틸-1,7-디메틸-5-(2-테에닐)-2,3-디하이드로-1H-1,4-벤조디아제핀과 3-클로로-1,8-디메틸-6-(2-티에닐-1,2,3,4-테트라하이드로-1,5-벤조디아조씬으로 된 혼합물을 포함한다. 벤조디아조씬 분액을 이성화시키기 위하여, 조생성된 혼합물을 테트라 클로로에탄 280ml중에 용해 하고 1시간 동안 환류하에서 증발한다. 테트라클로로에탄을 증발제거하고, 잔류물을 디클로로메탄중에 용해하고, 이 용액을 10% 가성소다용액으로 세척한 후 물과 수용의 염화나트륨 용액으로 세척하고 건조, 감압하에서 증발시킨다. 남아있는 잔류물을 염화메틸렌과 메탄올의 혼합물중에 용해하고, 용액을 마그네슘 실리케이드(=홀로리실, Florisil

)을 통하여 여과하고 농축한다.

2-클로로메틸-1,7-티메틸-5-(2-티에닐)-2,3-디하이드로-1H-1,4-벤조디아제핀 32.4g이 오일성 물질로서 얻어지는데, 이는 다음의 반응단계에 더 정제를 하지 않고도 사용된다.

C) 위에서 얻어진 물질 13.6g을 실시예 1C)에 설명된 방법에 따라서 과망간산칼륨 8.2g으로 산화한다. 최종적으로 얻어진 조생성물을 디클로로메탄에 용해하고 용리액으로 디클로로메탄/메탄올 95 : 5을 사용하여 실리카겔상에서 후라쉬크로마토그래피하여 정제한다. 오일성의 1,7-디메틸-2-옥소-5-(2-티에닐)-2,3-디하이드로-1H-1,4-벤조디아제핀 3.8g이 얻어진다.

D) 위에서 얻어진 생성물 7.7g을 토루엔 210ml에 용해한다. -20℃로 냉각한 후에, 포타슘 터시어리-부틸레이트 8.1g을 N₂대기하에서 가하고, 혼합물을 15분간 더 교반한다. 그후에 반응물의 온도가 0℃이하로 유지되도록 냉각하면서 이소아밀나이트라이트 46ml를 가한다. 반응혼합물을 0℃에서 30분간 더 교반한다. 반응을 완결짓기 위하여, 반응혼합물을 빙수 300ml, 에틸아세테이트 300ml, 빙초산 15ml로 된 교반된 혼합물에 가한다. 유기상을 분리하여 제거하고, 수용상을 에틸아세테이트로 다시 추출한다. 유기상을 혼합하고, 물로 또 수용성 염화나트륨용액으로 세척하고 황산마그네슘으로 건조하고 감압하에서 농축한다. 3-하이드록시이미노-1,7-디메틸-2-옥소-5-(2-티에닐)-2,3-디하이드로-1H-1,4-벤조디아제핀 6.5g이 수지성 포말로서 얻어진다.

E) 위에서 얻어진 생성물 2.0g을 메탄올 150ml에 용해한다. 라니닉켈 8g을 가하고, 혼합물을 7.5시간 동안 수소압력 4barr로 수소화반응시킨다. 반응을 완결하기 위하여, 촉매를 여과하여 제거하고, 용매를 감압하에서 증류하여 제거시킨다. 조생성물 1.4g은 잔류물로서 남는다. 이를 디클로로메탄에 용해하고 희석 염산용액으로 추출한다. 염산상을 분리하여 제거하고, 묽은 가성소다 용액을 가하여 알카리성으로 만들고 디클로로메탄으로 추출한다. 디클로로메탄 추출물을 증발하면, 3-아미노-1,7-디메틸-2-옥소-5-(2-테에닐)-2,3-디하이드로-1H-1,4-벤조디아제핀 0.7g이 수지성 포말로서 얻어지며, 이는 다음 반응단계에 정제하지 않고 사용된다.

F) 실시예 1H)에 설명된 방밥과 유사한 방법에 따라서, 위에서 얻어진 3-아미노-1,7-디메틸-2-옥소-5-(2-티에닐)-2,3-디하이드로-1H-1,4-벤조디아제핀 1.15g을 디클로로메탄중에서 4H-피롤로[3,2,1-ij]-5,6-디하이드로퀴놀린-2-카르복실산 0. 81g과 메탄술포닐클로라이드 0.32ml로부터 얻어진 혼합산 무수물을 포함하는 반응용액으로 반응시킨다. 반응혼합물을 실시예 1H)에 설명된 방법에 따라서 처리한다. 조생성물 2.3g이 얻어지고, 이를 디클로로메탄에 용해하고 용리액으로서 디클로로메탄/메탄올 96 : 4를 사용하여 실리카겔상에서 후라쉬 크로마토그래피하여 정제한다. 증류에 의하여 용매를 제거하면, 잔류물 0.7g이 얻어지며, 이는 씨클로헥산과 에틸아세테이트의 혼합물로 결정화된다.

용융점 204-207℃인 결정성의 3-[(4H-피롤로[3,2,1-ij]-5,6-디하이드로퀴놀린-2-카보닐)-아미노]-1,7-디메틸-2-옥소-5-(2-티에닐)-2,3-디하이드로-1H-1,4-벤조디아제핀 0.4g이 얻어진다.

다음의 표에 있는 구조식 I의 화합물들은 구조식 II의 상응하는 3-아미노벤조디아제핀 유도체들을 아씰화 반응시켜서, 위의 실시예에 설명된 방법들에 의하여서도 얻어진다.

ipen = 이소아밀 Pheneth = 펜-1-일-2-에틸렌

m.p. = 용융점(단위는 ℃) S = 규산함유물질(sintering)

Cycpr = 시클로프로필 O = 기름

r.f = 수지형

[실시예 Ⅰ]

3-[(4H-피롤로[3,2,1-ij]-5,6-디하이드로퀴놀린-2-카보닐)-아미노]-8-메톡시-1-메틸-2-옥소-5-페닐-1H-2,3-디하이드로-1,4-벤조디아제핀을 포함하는 정제.

정제당 다음의 조성을 가지는 정제들이 제조됨 :

3-[(4H-피롤로[3,2,1-ij]-5,6-디하이드로퀴놀린-2-카보닐)-아미노)-8-메톡시-1-메틸-2-옥소-5-페닐-1H-2,3-디하이드로-1,4-

벤조디아제핀 20mg

옥수수녹말 60mg

락토즈 135mg

제라틴(10%용액) 6mg

활성성분인, 옥수수녹말과 락토즈는 10% 농도의 제라틴 용액으로서 짙게 된다. 페이스트를 잘게 빻아 최종적으로 얻어진 입자를 적당한 금속판 위에 놓고 45℃에서 건조한다. 건조된 입자를 제분기에 통과시키고, 혼합기내에서 다음의 보조제를 첨가한다.

활석 5mg

스테아린산 마그네슘 5mg

옥수수녹말 9mg

이들을 압축하여서 240mg의 정제로 만든다.

[실시예 II]

3-[(4H-피롤로[3,2,1-ij]-5,6-디하이드로퀴놀린-2-카보닐)-아미노]-8-메톡시-1-메틸-2-옥소-5-페닐-1H-2,3-디하이드로-1,4-벤조디아제핀을 포함하는 정제;

정제당 다음의 조성을 갖는 정제들이 실시예 I과 유사한 방법으로 제조된다 ;

3-[(4H-피롤로[3,2,1-ij]-5,6-디하이드로퀴놀린-2-카보닐)-아미노]-8-메톡시-1-메틸-2-옥소-5-페닐-1H-2,3-디하이드로-1,4-