JPH02273678A - 新規の１，７‐融合１ｈ‐インドール‐２‐カルボン酸‐ｎ‐（１，４‐ベンゾジアゼピン‐３‐イル）‐アミド、その製法及びこれを含有するコレシストキニン拮抗作用薬剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔座業上の利用分野〕 本発明は、６−アミノ−１，４−ベンゾ７アゼビン酵導
体と１．７−融合１Ｈ−インドール−２−カルボンｍＴ
ａ導体との新規のアミド及びその塩並びにこの化合物を
含有する製薬学的調製剤及びこの化合物のａ法に関する
。

〔従来の技術〕

欧州特許機構出動公告（Ｄｉｅ　ｅｕｒｏｐａｎｉｓｃ
ｈｅＰａｔｅｎｔａｎｍｅｌｄｕｎｇ　Ｖｅｒ６ｆｆｅ
ｎｔｌｉｃｈｕｎｇ）８１４０１６７９１９号ＦＩＡｍ
＊カラ、ＯＯＫ　−拮抗１’ｆ＝用？有する６−位で置
換された１、４−ベンゾジアゼピン！Ｉ＃導体が公知で
おる。

コレシストキニン（０ｈｏｌｅｃｙｓｔｏｋｉｎｉｎ　
−００Ｋ　）は、殊に結腸運動性、胆嚢収縮及び外分易
性の膵臓分泌への刺倣作用及び冑の空化（ｕａｇａｎｅ
ｎ−ｔｘｅｅｒｕｎｇ　）への抑制作用企及はしかつ食
欲調整への影Ｉ４も有する広く崩形に広がった作用スペ
クトルを有する、冑腸組観中及び中枢神経系中に存在す
るペプチドでるる。ＣＣＸ　−１ｉ！ｌ仇剤は、Ｃ０Ｋ
−受容体での結合能力を有しかつそ°れに工り０ＯＫ−
誘発の反応遍在を抑制することができる薬物学的に有効
な物質である。

〔発明が等決しよりとする課題〕

本発明の課題は、改善さｎた作用グロフィルを有する新
規のＣＣＫ−拮抗作用を有する化合物を開発することで
ある。

史に、Ｘ要な薬物学的特ａｔ有する１、７−融合１Ｈ−
インドール−２−カルごン酸の新規の誘導体を製造する
という課題が本発明の基礎にある。

〔課題を解決するための手段〕

ところで、本発明Ｖこよる１、７″″ｉ合ＩＨ−インド
ールー２−カルボン酸−Ｎ−（１，４−ペンゾゾアゼビ
ンー６−イル）−アミドが、００に一拮抗特性ｔ−１ｒ
ｔ、かつ良好な治療範囲及び僅少な毒性で胃の空化を促
す際立った作用成分による新規の薬物学的作用グロフィ
ルを性情とすることか判明した。

従って、本発明に一般式１： 〔式中Ｒ１は水素原子、低級アルキル基又は４〜７個の
炭素原子’ｋＷするシクロアルキルアルキル基全表わし
、Ｒ″は水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、低
級アルコキシ基又はトリフルオルメチル基ｔａわしかつ
Ｒ３はＸ素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基又は低
級アルコキシ基を表わし又はＲ２＋及びＲ３は２個の−
接した炭素原子に結合していて、共通して１〜２個の炭
素原子を有するアルキレンゾオキシｆｉｋ表わし、Ｒ４
は５〜６個の炭素原子ｔ−有するシクロアルキル基、チ
オフェン又は置換さｎた又は非置換のフェニル基ａ： Ｒフ 七表わし、この際Ｒ７は水素原子、ノ・ロデン鳳子、低
級アルキル基、低級アルコキシ基又はトリフルオルメチ
ル基を表わしかつＲ８は水素原子、ハロゲン原子、低級
アルキル基又は低級アルコキシ基を表わし　ＲＪＩは水
素原子又は・・ロゲン原子を表わし　Ｒ６は水′＃、鳳
子、−・ロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ
基又はトリフルオルメチル基を表わしかつ２は、低級ア
ルキル基に上って１個又は２個Ｍ！換さｎていてよい又
は非置換であってよい又はそれに５〜６員の炭素環状の
環が融合されていてよい又は融合さｎていなくてよい２
〜４個の炭素原子上回するアルキレン鎖又は−Ｘ−ＯＨ
２−ＯＨｚ−鎖を表わし、この際Ｘはインドール骨格の
フェニル環に結合していて、酸素原子又は硫黄原子を表
わす〕の新規の１．７−融合１Ｈ−インドール−２−カ
ルボン酸−Ｎ−（１，４−ペンｆ７アゼビンー３−イル
）−アミド−化合並びにその酸付加塩に関する。

式■の化合物において　Ｒ１は殊に低級アルキル基全表
わす。こｎは直鎖又は分枝鎖であってよくかつ殊に１〜
４個の炭素原子を含有する。

シクロアルキルアルキル基の例としてシクロプロピルメ
チル基が挙けら詐る。特に適当な基Ｒ１として、１〜３
イーの炭素原子を有する直鎖及び分枝鎖のアルキル基、
特にメチル基が央証さｎた。

式！の化合物において、置換基Ｒ２Ｒ３及びＲ６が低級
アルキル基である又は富有する限り、これは１〜５個、
殊に１〜４イーの炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖のア
ルキル基、奇にメチル基又はエチル基であってよい。す
なわち低級アルキル置換基は有利にメチル基でありかつ
低級アルコキシ置換基は有利にメトキシ基である。

ハａｒンｆｌｔ換基ＲＩＲ”　　Ｒｓ、　　Ｒ５及ヒＲ
６Ｂ特に弗素原子、塩素原子又は臭素原子である。

置換基Ｒ２及びＲ３は殊にベンゾクアゼをン骨格の７−
及び８−位に配列しかつ殊に水素原子、低級アルコキシ
基、特にメトキシｉ又は低級アルキル基、特にメチル基
であり又は塩素原子でもある。すなわち特に８−位にお
けるメトキシ−置換基が有利である。

置換基Ｒ′は殊に、場合により置換さｆＬ７？フェニル
基である。５−フェニル基の置ｍ基Ｒフ及びＲ８は殊に
水素原子、低級アルキル基、籍にメチル基、又はハロゲ
ン原子、特に弗素原子又は塩素原子であり又は１〜５個
の炭素原子を有する低級アルコキシ基、例えばインペン
チルオキシ基でもある。すなわち特に非置換の又は弗素
原子によって置換された７エエル基Ｒ４が適当である。

置換基Ｒ４がシクロアルキル基である場合には１こｔｌ
−は有゛利にシクロヘキシル基である。

ｋ換基Ｒ６は殊に水素原子又は同様に−・ロゲン原子、
特に弗素原子又は低級アルコキシ基、特にメトキシ基で
ある。ｆＩｊＬ換基Ｒ５は殊に水素原子である。Ｒ６が
ハロゲン原子を表わす場合には、これは殊に埴禾涼十で
ある。

２は２〜４１−の鎗）ｋ’ｆｉ−有する述１私殊に２〜
４個の炭Ｘ原子を有するアルキレン鎖でめる。

従って２は、そｎ　ＩＣｔａ　甘しているアミノエチレ
ン基と５−〜７−員の犠索環を形成する。２は殊にプロ
ピレン鎖でありかつすなわち、そ１１に結合しているイ
ンドール骨格と共通して４Ｈ−ピロロＣ６，ｚ、１−１
ｊ）−５，６−７ヒドロキノリンー骨格を形成する。ア
ルキレン−２が低級アルキル基に二って１洪されている
限り、こｆＬは１〜４個の炭素原子を含；げして工く刀
）つ特にメチル基で必る。アルキレン頑２に炭系塊状塊
が融合している限り、こｎｒ工非粘和又は飽和していて
工くかつ鉢にペンゾール環である。

式■の化合物はペンｆＶアゼピン骨格の３−位にキラル
炭素原子を含Ｍしかつシー及びＬ−形で又はラセミ化合
物として存在してよい。本発明は式Ｉの化合物のラセミ
混合物も並びに純粋な光学的異性体も包含する。

式Ｉの新規アミド及び七の酸付加塩は不発明により、目
体公知の方法で一数式鳳： Ａ 〔式中Ｒ５Ｈ６及び２は前記のものであシかつＹはヒド
ロキシ基又は反応性の基を表わす〕の酸又は反応性の酸
誘導体でアシル化しかつ場合によυ式■の遊戯化合物を
その酸付加塩に変え又は酸付加塩を式Ｉの退廃化合物に
変えることによって得られる。

弐ｌのアミノ−化合物のアシル化は、アミノアシル化に
よるアミド基の生成のための自体慣用の方法に依り実施
され得る。アシル化剤としては弐■ａ： 〔式中ＲＩ　　ＢＪ　　Ｒ３及びＲ４は前記のものであ
る〕のアミノ−化合物ｒ１一般式Ｉ： ′Ｒ６ 〔式中Ｒ６Ｒ’及び２は前記のものである〕の酸又はそ
の反応性−導体を使用してよい。反応性の酵導体として
は特に混合酸無水物、エステル及び酸ノ・ロゲニドであ
る。すなわち反応性基Ｙは例えば低級アルコキシ基、ノ
・ロデン原子、例えば塩素原子又は臭素原子又は殊に有
機スルホン酸残基、例えは低級アルカンスルホン酸、例
えはメタンスルホン酸又は芳香族スルホン酸、例エバペ
ンゾールスルホン酸又は低級アルキル基又はハロゲン原
子によシ置換さｎたペンゾールスルホンｉ１、％Ｊえは
ドルオールスルホン酸又はブロムスルホン酸の残基であ
って工い。アシル化は反応条件下で不活性の有機溶剤中
で、殊に一２０℃及び室温の間の＠度で行なわ１てＬい
。浴剤としては特にハロゲン化炭化水素、例えばグクロ
ルメタン又は芳香族炭化水Ａ１例えばベンブール又はド
ルオール又は環状エーテル、例えばデトラヒドロ７；Ｐ
ン又はジオキサン又はこれらの陪剤の混合物が適当であ
ゆ。

アシル化は、籍にアシル化剤として式ｌａの酸とスルホ
ン酸との協会８水物を便用する場合には、酸結合′に、
桑の４仕で有利に実施さル得る。

酸結合剤としては、反応混合物中にｏＪ浴の塩ｉ１特に
４ｉ機塩基、例えは三級低級アルキルアミン及びビリ７
ン、力えばトリエチルアミン、ｔリプロビルアミン、ビ
リシン、４−ツメチルアミノビリクン、４−７エチルア
ミノビリゾン又は４−ビロリンノビリシンが適当である
。鳩剰童で使用さｎる有機塩：には同時に溶剤としても
用いられ得る。

式１ａの酸と＋Ｖ＠スルホン酸との混合酸無水物はその
場で酸１ａと有愼スルホン敏の敗ノ・ロゲニド、特に酸
クロリドとの反応にＬり得らｎかつ単＃ＪＩＩ！なしに
直接更に式１のアミン化合物と反応され得る。

アシル化剤として改自体又は同様にエステルを使用する
一合には、式ｉｉＯアミノ化合物と弐Ｉａの酸又はその
エステルとの反応は、ぺ１テド化学〃為らアミド生成の
罠めに適当でめるとして公知の刀ッグリングＩＮＩｔ薬
の存在で［シ」様にせ利に実施され得る。反応性の絃肪
導体の生成−トに酸とその場で反応することによって、
遊ｐａ−でのアミド生成を促すカンフリング試薬の例と
して、特にアルキルカルボシイミド、例えはシクロアル
キルカル１１Ｃクイミド、例、ｔはンシクロヘキシルカ
ルざフイミド、又は１−エチル−６−（３−（ジメチル
アミノ）−プロピル〕−カルボシイミド、カルざニルフ
イミダゾール及びＮ−低級アルキルー２−ノ・ロゲンビ
リゾニウムー塩、特にへロデニド又はトシレート、殊に
Ｎ−メチル−２−クロルビリゾニクムヨーゾド（例えば
ムカイヤマ（Ｍｕｋａｉｙａｍａ　）　４Ｌ　アンデヴ
アンテ・ヒエミー（Ａｎｇｅｗ、Ｏｈｅｍｉｅ　）　９
１巻、７８９〜８１２真中参照）が挙けらｎる。カップ
リング試薬の存在での反応は一６０°Ｃ〜＋５０℃の温
度で溶剤、例えばハロゲン化炭化水素及び／又は芳香族
溶剤の使用下で場合によシ酸結合アミンの存在で有利に
実施さｎ得る。

式Ｉの化合物は自体公知の方法で反応混合物から単離さ
ｎかつ鞘製さｎ得る。酵付辺塩に為法で遊ｌ＠塩基に変
換さｎかつこれは所望の場合には公知方法で薬物学的に
醗容注の酸付２７０塩に変換され得る。式■の化合物の
薬物学的に一谷性の産性加塩としては、例えば無機酸、
例えばハロゲン化水１４特に塩酸、慎敵又は燐酸又は有
機酸、例えば低級脂肪族モノ−又はジカルボン酸、例え
ば乳散、マレイン酸、７マル酸、酒石酸又は酢酸又はス
ルホン酸、例えば低級アルキルスルホン酸、例えばメタ
ンスルホン酸又は場合にＬシベンゾール塊中にハロゲン
原子又は低級アルキル基によって置換されたペンゾール
スルホン酸、例えばｐ−ドルオールスルホン酸又ハシク
ロヘキシルアミノスルホン酸とのその塩が適当である。

合成の際に弐１の化合物のラセミ化合物？使用する場合
には、式■の化合物はラセミ化合物の形で得らｎる。式
１の化合物の光学的活性形から出発して、式■の光学的
活性化合物を得ることができる。式Ｉの光学的活性化合
物は、ラセミ混合物から自体公知の方法で、例えばキラ
ル分割物質でのクロマトグラフィー分割により又は適当
な光学的活性酸、例えば酒石酸又は１０−カン７アスル
ホン敗との反応によりかつ引続いて得られる塩の分別結
晶化によるその光字的活性対掌体への分割により得らｎ
得る。

式■のアミン化合物は公知であるか又は自体公知の方法
によジ又は自体公九の方法と同様にして製造され得る。

すなわち弐塁のアミン化合物は、例えば自体公知の方法
で式ｙ＝ 〔式中ＲＩ　　ＲＳＩ　　Ｒ３及びＲ４は前記のもので
ある〕のオキシム−化合物の還元により得らｎ得る。弐
■のオキシムを式塁のアミンに還元することは常法によ
り、例えば触媒的水素添加により、殊にラネー−ニッケ
ルー触媒の存在で又は還元剤として亜鉛／氷酢＃Ｍｔ用
いて行なうことができる。亜鉛／氷酢酸での還元の際に
は、亜鉛の活性化のために−・ロデン化の有機カルボン
酸を添加することが有利でめり得る。

式ｌの化合物はペンゾゾアゼビン骨格の６−位に１個の
キラル炭素原子全宮有する。こｎは合成の際にラセミ化
合物の形で得られる。光学的活性化合物はラセミ混合物
から自体公知の方法で、例えば中ラル分割物質でのクロ
マトグラフィー分割により又は適当な光学的活性酸、例
えば酒石酸又は１０−力ン７アスルホン酸との反応によ
りかつ引続いて得らｎる塩の分別結晶化によるその光字
的活性対本体への分割にＬシ得らｎる。式Ｉのアミンの
ラセミ混合物を分割の為に先ずペプチド化学で常用の方
法によジ、光学的活性アミノ酸、例えばフェニルアラニ
ンと反応させて光字的活性アミノ酸の相応するアミドに
することができる。すなわち式ｌのラセミ化合物上例え
ば、そのＮＨ２−基がペプチド化学から公知の保ｆ！に
基、例えば三級ブトキシカルボニル基（−ＢＯ〇−基）
により保護さルでいるアミノ酸と反応さぜかつ保護基金
引続ぎ自体公知の方法で再び分離することができる。そ
の際生成するノアステレオマ−の一対のアミド七目体公
矧の方法で、例えば分別結晶化又はクロマトゲラフイー
により分割しかつ引続いて式ｌのアミノ化合物をアミド
から自体公知の方法で再び遊離させることができる。

式■のオキシム化合物を自体公知の方法で式■　： ロン化剤、例えば低級アルキル亜硝酸塩、例えば亜硝酸
イソアミル又は亜硝酸ｔ−ブチルと反応させる。

式ｖａ： 〔式中ＨＩ　　Ｒ２ＢＢ及びＲ４は前記のものである〕
の化合物のニトロン化（Ｎｉｔｒｏｓｉｅｒｕｎｇ）に
よりｓ造することができる。３−位において非置換の式
■の化合物を有利に先ず反応条件下で不活性の有機溶剤
中で例えば芳香族炭化水素、例えばペンゾール又はドル
オール又は環状エーテル、例えばテトラヒドロフラン中
で強塩基、例えはアルカリ金属アルコラード、例えばカ
リウム−ｔ−ブチラードで処理しかつ欠いてニドＲ′ 〔式中ａｌｔは水素原子欠除い１こＲ１のために挙げた
ものでありかつＲ２Ｒ３及びＲ４は前記のものでおる〕
の化合物は、自体公知の方法で、式ＶＩ： 〔式中Ｒ１’　　Ｒ２Ｒ’及びＲ′は前記のものである
〕の２−クロルメチル−１，４−ペンゾゾアゼビンー化
合物を自体公九の方法で酸化することによって得ること
ができる。酸化は例えば式■の化合物を適当な酸化剤で
反応条件下で不活性の溶剤の存在で処理することによ９
行なうことができる。酸化剤としては例えば過７ノガン
酸カリウム、三酸化クロム又に重クロム酸塩上便用する
ことができる。この酸化剤に対して不活性の溶剤として
は例えは−ロゲン化炭化水木、例えばジクロルメタン、
水又は酢酸又は七の混合物が適当である。

式■の出発化合物は公知であるか又は目体公知の方法に
より又は自体公知の方法と同様にして製造さ’ｎ得る。

この化合物は、例えば公知方法で西ドイツ国特粁公開公
報第２２２１５５８号明細簀又は第２５２［］９９３７
号明細に記載した方法に依り、−数式■： Ｒ′３ 〔式中Ｒ１／　　Ｒ２Ｒ３及びＲ４は前記のものである
〕の２−ヒドロギシ−１，３−”アミノプロパン−化合
物から出発して得られる。式１の化合物はオキシ三埴化
燐（Ｐｈｏｓｐｈｏｒｏｘｉｄｔｒｉｃｈｌｏｒｌ）で
の処理によジ塊化さｎる。この１こめに有利に、式■の
化合物又はその鏡付２７Ｄ塩七オキシ三塩化燐で１００
〜１５０℃の温度で、蛛に反応混合物の沸り温度で処理
する。この際、式ｖ１の２−クロルメチル−１，４−ペ
ンゾゾアゼビンー化合物と、そｎとは異性体の弐−１： Ｒ１／ 〔式中Ｒ１’　　Ｒ”　　Ｒ３及びＲ４は前記のもので
ある〕の３−クロル−１，５−ペンゾクアゾシンー化合
物との混合物が得られる。混合物中の式■のペンゾクア
ゾシンー化合物を自体公知の方法で、例えば反応条件下
で不活性の有機溶剤、例えば高沸騰のハｅＩゲン化炭化
水素、例えばテトラクロルエタン中での混合物のｍ熱に
より、それとは異性体の式■の化合物に転換することが
できる。

式■の２−ヒドロキシ−１，６−クアミノプロパンー化
合物の製造のために、弐区：〔式中Ｒ２及びＲ３は前記
のものである〕のアニリンから出発してよい。このアニ
リンでは、先ず自体公知の方法で７ミノ基音１個のＲ１
／−基によって一置換しかつ引続いて西ドイツ１特許公
開公報（ＤＥＩ−０８）第２８　１０　３４９号明細書
に記載さｆ′Ｌ几方法と同様にして１，２−エボキシグ
ロビル７タルイミドと又は先ずエピクロルヒドリンとか
つ欠いて７タルイミドと反応させる。引続いて７タルイ
ミド基を目体公知の方法で離脱さぞ、かつ得らｎる式Ｘ
： 〔式中Ｒ１′Ｒ２及びＲ３は前記のものである〕の化合
物を弐Ｍ： Ｒ’−Ｃｏ−ＣＩ　　　　　　　　　　ＸＩ〔式中Ｒ４
は前記のものである〕の酸−・口ｒニドでアシル化する
。

式Ｖの化合物は、同様に一般式Ｘ［： 〔式中ＲＩ　　Ｒ２Ｒ３及びＲ４は前記のものである〕
のケトンから出発して、自体公知の方法で、こｆＬをハ
ロゲン酢酸ハロゲニドと反応させて、式ｘ■： ｃ式中ＨＩ　　Ｒ２Ｒ３及びＲ４は前記のものであシか
つＨａｌは塩素原子又はＡ素原子を表わす〕の化合物に
し、かつこれを引続いてアンモニアと縮合させて式Ｖの
化合物にすることによって得ることができる。

式罵のケトンは公知で心るか又は自体公知の方法に依シ
又は目体公知の方法と同様にして、例えば式仄のｐ−置
換のアニリンと成型の酸ノヘロデニドとの反応によシ、
例えば７リーデルークラフト（ＸＦｒ１ｅｄｅｌ−Ｃｒ
ａｆｔ　）−反応により、引続いての加水分解を伴い、
又はアンドラニＡ／酸から出発して、これｔ先ず無水酢
酸と縮合させ、縮合生成物をグリニヤール（Ｇｒｉｇｎ
ａｒｄ　）−反応で一数式Ｘｙ： Ｒ’−ＭｇＢｒ　　　　　　　　　　　ＸＩＶ〔式中Ｒ
１は前記のものである〕の化合物と反応場ぜて式夏の化
合物のＮ−アセチル誘導体にし、かつこｆ’Ｌｋ２１０
水分解することによって製造され得る。

式中Ｒ１が水素原子を表わす式■の化合物は、自体公知
の方法で、例えば−数式ｘｖ：Ｒλ’−ＨａＩＸＶ 〔式中ａｌ／に前記のものでめシかつＨａｌは塩素原子
、臭素原子又は沃素原子を表わす〕の化合物との反応に
ニジアルキル化さｎて式■の他の化合物にさ詐得る。

弐厘′ｂ　： 〔式中Ｒ６及び２は前記のものであｐｌかつＲ９は低級
アルキル基を表わす〕のエステルを自体公知の方法で式
ｘ■： 〔式中Ｒ６及び２は前記のものである〕のヒドラゾン−
化合物に還元しかつ式ＸＶＩのヒト２！／ン一化合物を
再び一数式Ｘ■： ０１（３−０−００−ＯＲ９ 關 Ｘ■ 〔式中Ｒ９は前記のものである〕のピルビン酸−低級ア
ルキルエステルと、自体公知の方法で、フィッシャーの
（Ｆｉｓｏｈｅｒｓａｈｅｎ　）インドール合成の条件
下で反応させることによって得ることができ、この際、
式ＸＩＸ　： 〔式中Ｒ６及び２は前記のものである〕の化合物から出
発して、式ｘ■の化合物を亜硝酸ナトリウムでの処理に
よシ相応するＮ−ニトロノー化合物に変えかつこＡｔ”
−数式ＸＶ！ｌ　：〔式中Ｒ６ＲＱ及び２は前記のもの
である〕のヒドラゾン−化合物が中間に生成され、これ
は更に縮合して式■ｂのエステルになる。ニトロソ化合
物の還元のために還元剤として例えはテトラヒドロ７ラ
ン中の水素化アルミニウムリチウム又は酸の存在で金属
亜鉛末を使用することができる。ニトロソ化合物を式Ｘ
Ｉのヒト２シンに触媒的水素添加する仁とも可能である
。弐璽）のエステルの製造ｔ１式ｘＶ１の化合物から出
発して一容器法で、個々の中間工程物を単離することな
しに、有利に笑施することかできる。

この際Ｎ−二）ロソ化合物の還元により得られる、式ｘ
鴇のヒドラゾン化合物を含有する、亜鉛塩含有の反応混
合物ｔ、塩酸の添加に工り史に酸性化し、かつ次いで反
応混合物に式Ｘ■のピルビン酸エステルを添加する。反
応混合物に式Ｘ■のピルビン酸エステルｔ−ｉ加する際
に、式ＸＩＸのヒドラゾン化合物が中間に生成し、これ
は反応条件下で史に縮合して式ｉｂのエステルになる。

式ｉｂのエステルを目体公知の方法で相応する酸に加水
分層する及び／又はこの酸の反応性の醗酵導体に変換す
ることができる。

陵ハロデニドへの変換の際に同時に−・ロゲン置換基Ｒ
５も化合物中に導入される。

本発明による１、７−８合１Ｈ−イシド−ルー２−カル
ボン酸−Ｎ−（１，４−ペンｆゾアゼビンー５−イル）
アミド−酵導体及びその薬物学的に認容性の酸付加塩は
、１璧な薬物学的特性、特に０ｃｔ−拮抗作用４ｃ有し
かつ新規の有利な作用プロフィルを特命とする。すなわ
ち本発明による０ＯＫ−拮抗作用を有する式！の化合物
は両の窒化を促す際立った作用責素１１−有し、並びに
ｃｏｘ　−ｎ発の外分泌性の膵臓分泌への影響を抑制す
る。これは冑の窒化の促進のために有効な用量範囲で、
脂膜収縮の僅かな程度を抑制するだけの副作用を有しか
つ僅かな毒性及び大きな治療範囲を４Ｉ像とする。その
有利な作用プロフィルに基づき、この化合物は胃の窒化
の００に一条件付き障害の治療に好適でおる。

ｏｃｘｈ棉々の鎖長のベグテドを包含しかつホルモンと
して並びに神経ペプチド（Ｎｅｕｒｏｐｅｐｔｌ）とし
て作用する。０ＯＫ−ぺ１チドとは完全な００ＩＣ−作
用スペクトル１ｅＮする最小単位、オクタペプチドａｃ
Ｋ　−８である。従って久の桑物字的試験ｆｔ０ＯＫ　
−８で実施した。

試験法の記載 ｔ　末梢００に一受容体での試験物質の結合能力の測定 末梢００に一受容体での式Ｉの化合物の親和性をラッテ
の膵臓ホモ７ネートで試験管内測定する。試験物質によ
る末梢０ａＸ−受容体での生理学的に重要なオクタペプ
チドａｏＫ　−８の結合の抑制全測定する。

受容体−結合研究上フアン・デューク（ＶａｎＤｌｊｋ
）等の万＠　（Ｊ、Ｎｅｕｒｏｓｏｉｅｎｏｅ　％　４
５）（１９８４年）、１０２１〜１０３３３［）の変法
により実施し、この際グロテアーゼ阻害剤として大豆ト
リズシン阻害剤（８ｏｊａｂｏｈｎｓｎｔｒｙｐｅｉｎ
−１ｎｈｉｂｉｔＯｒ　（＝８ＢＴ工））ヲ使用する。

トリチウムでｓ詭したＯＯＫ　−８として、アメルシャ
ム社（Ｆ’ａ、Ａｍｅｒａｈａｍ工ｎｔ、）製の’［Ｈ
〕−ＱＣ！Ｋ　−８，００ｄａ　ＴＲＫ　７７５　、比
活性６０　＝　９００１／ｍ　ｍｏｌを使用する。

祈願により殺し友、体重１５０〜６００ｙのオスのウィ
スター（Ｗｉｓｔθｒ）−ラッテの全膵臓から脂肪組織
を除去しかつ氷冷し７′ｌ：試験緩衝液（２−［４−（
２−ヒドロキシエチル）−ピペラジン−１−イル〕エタ
ンスルホン酸（−ＨＢＦ４日）１０ミリモル、塩化ナト
リウム１３０ミリモル、塩化マグネシウム５ミリモル、
バシトラシン０．０２チ、ＥＩＢＴｌｏ、０１％、−７
，４）の５０倍の容量中でキネマテカ・ポリトロン型（
Ｔｙｐ　Ｋｉｎｅｍａｔｉｏａ　Ｐｏ１ｙｔｒｏｎ　）
のホモシナイブ−で１５秒間均質重する。欠いでホモゾ
ネートを１０分間４８０００＆で遠心分離する。

この洗浄法全くシ返す。最後に遠心分離の後にペレット
の形で各々得られる残分ｔその５０［］倍の試験緩（１
１散容量中で！！！＋濁させかつ直ちに測定のために使
用する。

結合英検のために組織ホモジネート５００μｊを試験緩
衝液５０μｌ又は検査子べき化合物の溶ａ５０μＡと共
ニーｊ：ｓｈツ’Ｉ：Ｈ）　−Ｃｌ０Ｋ　−８−ｍ欣５
０μノと共に（ＲＭ濃度０．３　ｎＭ　）　恒ｇ１に保
つ。

非特異的結合としてｃｃＫ　−８（０，１μｍ０１）が
取シ込まれる。恒温保持時間は２５℃で９０分間である
。全化合ｖｌＪは櫓々の一度で各３回測定される。

試験物質感液として、６０Ｘ１０−’−モルの基準水浴
液の適当な希釈により装造する水浴液を使用する。水に
離溶性の試験物質を先す９６チのエタノール中に俗かし
かつこの浴＊−ｔ、に験すべき溶液中でエタノール濃度
が１．６容ｊｔ％を越さないような量の水で希釈する。

績合し丸かつ遊離の３（ｎ、ｌ　−ａｃムー８の分離を
ガラス礒維濾過器七ブｒする１遍に工って実施する。Ｈ
ＥＰｉ８−浴液各３−での２回の洗浄後、ｍａｓｔシン
ナレーションｍｙ＜バラカード社（？ａ、Ｐａｃｋａｒ
ｄ　）のシンテレ−７ヨン％　ｇ　５ＡＶＥノ中で一夜
暗所に置きかつパラカード社の成体−シンテＶ−ショア
耐数器（Ｔｙｐ　ｔｒｉｃａｒｂ　１５００ｃ）中で計
数する。谷試験物質の１ｃ３（、として、受容体でのト
リチウム化００Ｋ　−８の％異的結合の５０チの抑制を
作用する一度？Ｉ−測定する。これからテエングープル
ン７−平衡（Ｏｈｅｎｇ−Ｐｒｕａｏｆｆ−Ｇｌｅｉｏ
ｈｕｎｇ）によシ相応するＰＫｉ−値が算出さｎる。

次の表Ａに前記の試験法により得る末梢０ＣＫ−受容体
への試験物質の親和性についてのＰＫｉ　−値金示す。

弐■の化合物について示さｎｆｃ例番号は矢の調造例に
依る。

２、最小毒性用量の測定 ２０〜２５ｇ重量のオスのマウスに試験物質３００ｍｇ
／＋Ｋｇの最高用量を経口で投与する。動物勿６時間慎
重にＳ＊症状について観察する。

適用後、２４時間に渡って付加的に全症状及び死亡を配
録する。付随症状を同様に観察しかつ記録する。死亡又
は強い毒性症状が観察１几る場合には、他のマウスに仄
第に少なくした用量を投与する。死亡又は強い毒性症状
七引き起こす最低用量を最小毒性用量として仄の表Ａに
示す。

表Ａ ３．ＱＯＫ−誘発の胃の空化障害への試験物質の作用の
検査 ００五−投与は、−から十二指腸への粥状貢物の幽門通
過の移送が広汎に逍断避詐る結果？もたらす。このＯＣ
入の３ａ断効果を解除する丸めの試験物質の効力に検１
する。

体重２０〜２ＥｌのＮＭＲニー檜のメスのマウスを各１
０匹の動物群で使用する。２４時間の絶食後（飲料水は
任意に）、１％のテロース（ＴｙｌＯｓｅ”　）−溶液
（−メチルセルローメン１０４フ体Ｘゆの容量中に又は
グリセリン５条、ポリエチレングリコール４００（８７
１＆び水８％ｔ−甘葺すせ溶解助剤溶液１０ｄ／体重蒔
の容量中に懸１１４１ぜた試験物質投与量を動物に経口
で与える。対照群は各々チロース１−溶液又は溶解助剤
ポリエチレングリコール會含有する溶液のみを保有する
。６０分間後に動物にａｏＫ　−８（８０μＩＩ／ｋｌ
ｉＪ）ｔ−皮下注射する。史に５分間後に動物に泥状炭
（２％のテロース浴液中炭５チ）各０．６ｄ全６ｄ會経
与する。５分間後にマウスｔ−殺しかつ解剖で行う。泥
状炭が十二指腸へ前進じているか否かを検査する。

対照条件下でＣＣＫ−投与なしの全マウスにおいて泥状
炭を十二指腸中で見い出すが、ａＣＸ−投与の対照動物
群では十二指腸への食物粥の移送は阻害されていてかつ
動物の高々５％においては十二指腸内に瓜跡童の泥状炭
を兇い出す。

動物の何チにおいて、試験物質の投与後に、００に一効
果が解除ＩＡているか及び泥状炭が十二指腸で丸い出さ
ｎるかｔ−慣食する。

次の表Ｂにおいて、少なくとも動物の４０チにおいてａ
ＣＸ−効果の阻止を示す、前記の慣査記載により得ら扛
る試験物質の投与結果を挙げる。表から明らかなように
、物質の有効性は溶解助剤としてＰＥ０４００　ｋ官有
する溶液での投与により屡々夾除に強化さｎ得る。

表Ｂ 肴−冷解助刑を言Ｍする俗故で投与 ４、　０ＯＫ−誘発の胆嚢空化への物質の抑制作用の試
験 ＣＯＸは胆嚢筋肉糸の収縮及び従って胆嚢の空化を作用
する。このことはＯＯＫで処理されなかった対照動物に
比べて胆嚢の重量減少に結びつく。０．１　ｐ９　／　
ｋｇＯｏｏｘ　−８−１ｍ腔内ａ与Ｂ胆嚢の籾重量の約
”／ｘ　Ｏにまでの１量減少になシうる。

体重２０〜２５ｇのＮＭＲニー橿のメスのマウスを各々
１０匹の動物群で使用する。２４時間の絶食後（飲料水
は任意に）、１％のテロ−ノー溶液（−メチルセルロー
ス）１０ａｇ／体ｘｋｇの容量中に又はグリセリン５チ
、ポリエチレングリコール４００（８７ｔｓ）及び水８
チを含有する溶解助剤溶液１０−７体重ゆの容量中に懸
濁させ几試験物質用量を動物に経口で与える。

２つの対照群は各々テロース８−＃！液又は溶解助剤ポ
リエチレングリコールｔ−を有する溶液のみｔ保有する
。対照群の１つ及び試験物質で処理し九全動物に６０分
間倹にＯＯＫ　−８（０，１μ＆／に９）ｔ−腹腔内（
ｉ、ｐ、）注射する。

ｏｃｌｃ　−８−投与の５分間後に、マウスを殺し胆嚢
を取フ出しかつ秤量する。

久の表Ｃに試験物質により作用ちれる、胆嚢重量へのＯ
ＯＫ　−８−効果の抑制（チ）七示す。

表Ｏ 表Ｂ及びＣのデータの比較は、胆嚢での物質の０ＯＫ−
拮抗作用が、０ｃｔ−誘発の胃の窒化障害に対して有効
な用量範囲以上の約数倍にある用量ではじめて認めら詐
ることを示す。

便用すべき用量は各々橋々でありかつ当然処置すべき症
状、使用さｎる物質及び通用形の樵類に依り変光られ得
る。例えは腸管外組成物は経口製剤よりも一般に夕立い
作用物質を富有する。しかしながらよシ大きな哺乳動物
、物にヒトにおける適用には１回用量当り５〜５０ダの
作用物質含量を有する薬剤形が一般に好適でおる。

治療剤として式！の化合物及びその生理学的に認容性の
敵付加塩扛常用の製薬学的助剤と共にガレヌス字製剤、
例えば錠剤、カプセル剤、生薬又は溶液中に宮有さｎて
いてよい。式■の化合物は製薬学で常用の助剤？ｃｔ有
する溶液中での艮好な溶解性及び高い吸収性に％命とす
る。

ガレヌス字製剤は自体公但の方法で、常用の固体の賦形
物質、例えば乳糖、ｌＩ！８又は滑石又は液体の希釈剤
、例えば水、脂肪油又は流動パラフィンの使用下及び製
薬学的に常用の助剤、例えば錠剤砕解剤又は保存剤の使
用下で製造烙れ得る。

次の実施例につき本発明を詳説するが、こｎに限定され
るものではない。

〔実施例〕

例１： ３−　Ｃ（４Ｈ−ピロロ（，３，２，１−ｉ、１）−５
，６−７ヒドロキノリンー２−カルボニル）−アミノク
ー８−メトキシ−１−メチル−２−オキソ−５−フェニ
ル−ＩＨ−２，３−７ヒドロー１．４−ペンデシアゼピ
ン Ａ）　　Ｎｌ−メチル−Ｎ、　−（３−メトキシ７エ二
ル）−２−ヒドロ中シー１．３−！／アミノプロパン４
３Ｉ及びトリエチルアミン３１ｄｔ”／ロルメタン２８
〇−中に溶かした。溶液中にジクロルメタン２〇−中の
塩化ベンゾイル２４．４−の溶液を水冷下で徐々に滴加
した。反応混合物を室温で１．５時間攪拌し友。引続き
後処理のｔめに反応溶液を水でかつ塩化す）　ＩＪウム
溶液で洗浄しかつ溶剤を蒸発除去しｔ、残渣として＠製
のＮ１−メチル−Ｎ１−　（３−メト争ジフェニル）−
Ｎａ−ベンゾイル−２−ヒドロキシ−１，３１’アミノ
プロパン７０．０９がｒＡ舊した。

ドルオール／イソ１０パノールからの貴結晶後に得られ
る純粋な生成物は融点８７〜８９℃を有した。

Ｂ）前記で得る生成物６４ｇ’ｋ［化三塩化燐（Ｐｈｏ
ｇｐｈｏｒｏｘｌｔｒｔａｈｌｏｒｌ　）　６４　ｄ中
で１１／２時間油浴中で１３０℃の浴温で反応させた。

引続き冷却し、ジクロルメタンで希釈しかつ溶液に氷水
を加えた。有機相を分離し、水で数回洗浄し、閃いて希
水酸化す）　ＩＪウム浴液で処理し、再び水で洗浄し、
＠酸ナトリウムを弁じて乾燥しかつ濃縮蒸発さぞａ、！
！！渣として、２−クロルメチル−１−メチル−８−メ
トキシ−５−７エエルー２．６−ンヒドローＩＨ−１．
４−ペンｆ７アゼビン約６０％及び３−クロル−１−メ
チル−９−メトキシ−６−フェニル−１，２゜３．４−
テトラヒドロ−１，５−ベンゾシアデシン約４０％よシ
なる混合物ｔ−を有する油状の粗生成物５６．７９ｔ−
得た。ペンｆクアゾシンー成分の異性化の丸めに粗製混
合物全テトラクロルエタン２２２ｄ中で３０分間還流加
熱した。

引続きテトラクロルエタンを蒸発除去しかつ残留する２
−クロルメチル−１−メチル−８−メトキシ−５−フェ
ニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベンゾンアゼ
ピンを精製なしに仄の反応工楊で更に加工した。

Ｃ）前記で得られる生成ｍ５６．７．９１’クロルメタ
７２８５１ＡＩ中に溶かした。この溶液に６２−の塩酸
水３２２ｍ、水２４８１ｍ及びジクロルメタン２５５ｄ
ｔ−添加した。引続き水６６〇−中の過マンガン酸カリ
ウム３２．４　Ｉｌの溶液を簡加し、この際内部温度ｔ
−１５℃以下に水冷によって保った。次いで、反応混合
物ｔ−艷に半時間室温で攪拌した。後処理のために反応
混合物に固体の重炭阪ナトリウム會少量ずつ中性化にま
で添加した。欠いて溶液から７・スペスト泥（市販品チ
オリット（ＴｈｅＯｒｉｔＲ）　　ｔ−介して生成した
沈殿を吸引濾過し、ツクロルメタン相を分離しかつ水相
ｔ−再にジクロルメタンで抽出した。合一したジクロル
メタン抽出物を希苛性ソーダ溶液でかつ引続いて水で洗
浄し、硫酸マグネシウムを介して乾燥しかつａＳＳ発さ
せた。

粗生成物５５，９會得た。粗生成物から珪鏡ゲルでのカ
ラムクロマトグラフィーにより僅かに高めた圧力下で（
７ラツシニ（１ａｓｈ　）−クロマトグラフィー）溶喝
剤としてシクロヘキサン／酢酸エチルエステル４：６の
使用下で純粋な１−メチル−８−メト中シー２−オキソ
ー５−フェニル−２，３１’ヒドロ−ＩＨ−１，４−ベ
ンゾンアゼピンを単崩し几。油状の純粋な生成物１５．
５　、？　ｔ−得九〇 Ｄ）前記の生成物１５．５９　’ｋ　）ルオール２９３
ｄ中に懸濁させた。このａ濁液１に一２０℃に冷却しか
つ次いでカリウム−１−ブチラード１６．４ｇｔ攪拌下
で添加しかつ混合物ｔｊｌ！に１５分間攪拌し九。次い
で、反応混合物の温度が、０℃以下に保たｎているよう
に徐々に亜硝酸インアイル９．４　ｓｌ　ｋ　Ｗ＆却下
で添加した。引続き史に６０分間０℃で攪拌し丸。久−
で反応溶液を後処理のために、氷冷水５８６ｓＩＪ、氷
酢［２９ｔｊ及ヒ酢酸エチルエステル５８６ｄよ、りな
る混合物中に攪拌下で加えた。強力に混合攪拌しかつ久
いて有機相を分離しかつ水相を再度酢殴エチルエステル
で抽出した。合一し九有機相を水で洗浄しかつ蒸発濃縮
した。粗生成物２１９を得九。これｔドルオール／エタ
ノールから結晶嘔せた。この結晶七分陥しかつ母液ヲ褥
度７ラツシエークロマトグラフイーによシ珪酸デル１０
０ｇｔ−介して溶罐剤としてシクロヘキサン／酢酸エチ
ルエステル４：６の使用下でａｍしかつ蒸発濃縮し丸。

残渣をエタノールから結晶させかつ前記のＷ！晶と合一
させた。融点２０６〜２０７℃ｔ−’！する３−ヒドロ
午ジイミノー１−メチル−８−メトキシ−２−オキソ−
５−７二二ルー２，６−ゾヒドローＩＢ−１，４−ペン
ゾゾアゼピン９．５９’を合計して得た。

Ｉ！り前記で得た生成物９．５ｇを氷酢酸７００．Ｌｌ
及びトリフルオル酢酸８０ｄよりなる混合物中に加え友
。反応混合物に４０℃（内部温度）に加熱しかつ合計し
て亜鉛末６．９９ｘ少量ずつ攪拌下で添加し、混合物′
ｔ−更に２時間４０℃で攪拌しかつ次いで再度亜鉛不１
Ｆ！ヲ添加しかつ更に１１／２時間４０゛Ｃで攪拌した
。後処理のために混合物をドルオールで希釈し、冷劫嘔
ぜかつ禎ｌａ蒸発させた。残った残′＃ｉをジクロルメ
タで 液？乾燥しかつａ縮蒸発させた。粗製の６−アミノ−１
−メチル−８−メトキシ−２−オキノー５−フェニル−
２，６−ゾヒドローＩＨ−１゜て ４−ベンゾ７アゼビン８．１．ｌ−得Ｘ１これ金精製な
しに久の反応工種Ｈで史に加工し九、Ｆ）１，２．３．
４−テトラヒドロキノリン１５０＆に氷酢酸１．２５Ｊ
中に７６かした。この浴液に水３００　ｕｌ中の亜硝酸
ナトリウム８０９内 の溶成を７温度度約１５℃に水浴中で冷却下で加えかつ
反応混合物に４５分間更に攪拌した。

生成し九Ｎ−二トロンー１．２．３．４−テトラヒドロ
キノリンを貧有する反応溶液に亜鉛末３００　ｇ　’ｘ
少量ずつ１．５時間中に加え、この際反応混合物を氷浴
中での冷却に！＃）Ｐ３部温度１５〜２０℃に保った。

引続き水１．７５Ｊ及び３２チのｉ！飲水１．２５１１
：混合物に加えかつ更に１．５時間攪拌した。生成し７
’ｊＮ−アミノ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリ
ン及び亜鉛塩上官有する酸性の一反応混合物に、ピルビ
ン酸エチルエステル１３０＆に加えかつ混合物ｔ１１／
２時間遠流２７Ｉ］熱しかつ引続き更に１６時間放置し
た。この際１．中間で生じたとドラシンτその場で縮合
てゼて４Ｈ−ピロロ［２，２，１−１ｊ〕−５，６−７
ヒドロキノリンー２−カルボン酸エチルエステルにした
。後処理のために反応混合物上２回、合計してゾクロル
メメン５１で抽出し、７クロルメタン佃出物を合一レ、
２回会計して水１ｊで洗沖し、硫ばナトリウムを弁じて
ＩＩｊ、燥てぜかつ損縮する。粗製の４Ｈ−ピロロ（３
，２，１−１ｊ）−５，６−７ヒドロキノリンー２−カ
ルボン酸エチルエステル２８０．９に得て、こｆ’Ｌｋ
珪酸ゲルでのクロマトグラフィーにより＃離削としてン
クロルメタンの使用下で楕装した。融点７０〜７２°ｃ
ｔＶする精製さルた生成物１　ｂ　１．８　＆　’ｌ！
−得た。

Ｇ）４Ｈ−ピロロＣ６，２，１−ｔｊ）−ｂ。

６−！／ヒドロキノリンー２−カルボ７ばエチルエステ
ル６９ｇ’ｔエタノールＪＣ１ｊ中に溶かしかつこの浴
ｇｔ水２０ｄ及びエタノール１４５ｄよりなる混合物中
のｘｍ化カリウム１１．６＆の溶液に呈温で加えた。反
応混合物を呈植で９０分間攪拌しかつ久いて１０℃に冷
却した。

生成し九固体を吸引証遇しかつエタノール各６０１Ｌｌ
で６回洗浄した。母液を手分に一纏しかつその除虫じる
固体を同様に分離しかつエタノールで況浄した。

全ての固体ｋＸ１５０−中に浴かしかっこｎから換塩酸
での浴准の酸性化により改を沈殿さゼた。沈殿した！’
に分離し、本台４０−でろ圓洗浄しかつ６０℃で乾燥さ
せた。融点２１２〜２１３℃（分解体Ｊ）ｔ−有する４
Ｈ−ピロロし６゜２．１−１ｊ）−５，６−ジヒドロキ
ノリン−２−カルボン＆　３２．４　＆　’に得た。

Ｈ）４Ｈ−ピロロ（３，２，１−１ｊ３−５゜６−ジヒ
ドロキノリン−２−カルボン酸５．４　！！及びトリエ
チルアミン３．６７ｍｖククロルメタン１１９−中に溶
かした。浴液を一２０℃に冷却しかつメタンスルホン酸
クロリド２．０８ｙｄｋ攪拌下で徐々に洒加しかつ反応
混合物ｔ−１５分間−２０℃で更に攪拌した。メタンス
ルホン酸及び４Ｈ−ピロロ（３，２，１−１ｊ〕−６゜
６−７ヒドロキノリンー２−カルボンｍｚ、ｐなる混合
無水物を含有する反応溶液に、７クロルメタン１００Ｍ
Ｊ中のＥ１徨で得′ｆｃ６−アミノー１−メチル−８−
メトキシ−２−オキノー５−７二二ルー２．３−ゾヒド
ローＩＨ−１，４−ペンゾゾアゼビ７８ＩＩ及びトリエ
チルアミン３．６７１１Ｊ＋７１！ａｔ攪拌下で一り５
℃〜−２０”０の温度で滴加し、反応混合物を史に６０
分間−１５℃で攪拌しかつ徐々に（１時間以内で）３１
龜に加温させた。後処理のために反応混合物を水で希釈
し、ジクロルメタン相を分離し、電炭酸ナトリウム溶液
でかつ引続いて水で洗浄し、硫酸ナトリウム【介して乾
燥させ、濾過しかつ濃縮蒸発させた。残渣として＠襄の
表題化合物１４．３　＆　ｋ得た。粗生成物を珪酸ゲル
７００９でのカラムクロマトグラフィーにより僅かに高
めた圧力下で（フラッシュ−クロマトグラフィー）ｍＭ
剤としてシクロヘキサン／酢酸エチルエステル１：１の
使用下でｎ製し友。ｈｇした生成物６．１９ｔ−得た。

こｆＬｋゾクロルメタンを少を添即したエタノール２５
１ＩＩｊから結晶さぜかつこの結晶を２日間８０℃で乾
燥した。−点１７５〜１７８℃を有するラセミ体の３−
〔（４Ｈ−ピロロＣ３，２，１−１ｊ：ｌ−５゜６−ジ
ヒドロキノリン−２−カルボニル）−アミノコ−８−メ
トキシ−１−メチル−２−オキソ−５−フェニル−ＩＨ
−２，３−２ヒドロ−１，４−ペンデクアゼピン３．３
　＆　ｋ得た。

例２： ３−１．（４Ｈ−ピロロ−Ｃ３，２，１−ｔｊ）−５，
６１’ヒドロキノリン−２−カルボニル）−７ミノ〕−
８−メトキシ−１−メチル−２−オキソ−５−フェニル
−１Ｈ□−２，６−７ヒドロー１．４−ベンゾ７アゼビ
ンの光字的異性体の製造 ２　ａ　：　（−＋−異性体の、旋光度〔α：］、　　
−８８，２’（ｃ＝０．５ｙクロルメタン中〕。

Ａ）ラセミ体の６−アミノ−１−メチル−８−メトキシ
−２−オキソ−５−フェニル−２，６−ゾヒドローＩＨ
−１，４−ペンデクアゼピン（例１１ｔＣ工、Ｄｉ造）
５０．５＆に７メチルホルムアミド１９０−中に浴かし
た。この溶液に水分遮断下で、Ｎ−ｔ−ブトキシカルボ
ニル−Ｄ−７エエルアラニン（−ＢＯＯ−Ｄ−フェニル
アラニン）２８．８ｇ、１−ヒドロキシベンゾトリアゾ
ール１５ｇ、１−エテル−３−（３−（ジメチルアミノ
）−プロピル〕−カルボフイミドー塩酸塩２０．７　＆
及びトリエチルアミン１５＊ｈ順に加え友。反応混合ａ
ＩＩＩＪを３０分間室温で攪拌Ｌｙｃ。後処理のために
７メチルホルムアミ）−２減圧下で留去しかつ残渣を酢
酸エチルエステル中に溶かした。溶液ｔ−ｉｏ％のクエ
ン酸水溶徹で伽出し、相を別々に分離し、水相を酢酸エ
チルエステルで再度抽出しかつ引続いて合一した有機ａ
ｋ１０チの苛性ソーダ水溶徹、水及び食塩水浴液で洗浄
し、硫酸ナトリウムを介して乾燥しかつ濾過した。浴剤
の留去後に、粗生成物６６＆に得て、これｔ珪酸ゲル７
００．？ｔ−介する７ラツシユークロマトグラフイーに
ょり溶離４Ｊとしてシクロヘキサン／酢酸エチルエステ
ル１：１の使用下で再度精製した。陪剤の磯ｆｄ＃発後
、１．１−ジメチルエチル−Ｎ−（（Ｒ）−２−（（２
，３−７ヒドロー１−メチル−２−オキンー５−７エー
ルー８−メトキシ−１Ｈ−１＃４−ペンデクアゼピン−
３−（ル〕−アミ／）−２−オキノー１−ペンクルエテ
＃）−カルバメート６０１１ｋｌ　：　１シアステレオ
マ−混合物として得た。

Ｂ）前記で得たシアステレオマ−のアミド−混合物６０
９を酢酸エチルエステル４８０ｔＪ中に溶かした。アミ
ドからＢｏｏ−保賎基の難脱のために、浴液に気体の塩
化Ｘ素ｔ−飽和し刀１つ反応混合物を６０分間攪拌した
。この際、（−Ｊ−旋光性のクアステレオマーかその中
に富化嘔れている遊離されたアミンの塩酸塩の結晶が虫
取した。

結晶を吸引蓮過した。エタノールからの６回の再結晶で
、シアステレオマ−Ｍ％の、７クロルメタン溶液中で（
−］−旋光性の３−７エールー２−アミノ−Ｎ−（２，
３−７ヒドロー１−メチル−２−オキソ−５−フェニル
−８−メトキシ−ＩＨ−１，４−ベンゾ７アゼビンー６
−イル）−プロｔオン酸アミドの塩酸塩ｔ−得た。塩基
の遊離のために、塩酸塩国１０％の苛性ンーダ浴液に２
１０えかつ塩基を酢酸エチルエステルで水相から抽出し
た。ｆ機相の洗油、堤燥及び＃縮蒸発後、ｙアステレオ
マー純枠の３−フェニル−２−アミノ−Ｎ−＜２．６−
ｙヒドロ−１〜メチル−２−オキソ−５−フェニル−８
−１ト中シーＩＩ（−１，４−ぺ／ゾゾアゼビンー３−
イル）−グロピオン酸アミド１　Ｂ、４　＆ｔ−得た。

旋光度〔α〕ゎ　−−３０，６’　（ｏ　”　０．５ン
クロルメタン中）。

０）前記で得丸、ジクロルメタン溶液中（−）−旋光性
の７７ステレオマー純粋のアミド１８．４．９ｔゾクロ
ルメタン１０〇−中に浴で為した。水分遮断下でこの溶
液にフェニルイソチオシアネー）５．４ｇＩＪｒｍえか
つ反応混合物ｔ−１０分関富温で攪拌した。欠いてジク
ロルメタンを減圧下で匍去し、かつ残った残渣を珪酸ゲ
ル５００．Ｐｋ介するフラッシュ−クロマトグラフィー
にＬｐ溶艦剤としてシクロヘキサン／酢酸エチルエステ
ルの使用下に精製した。溶剤の―細蒸発後に起泡性樹脂
を得て、こｎをエタノールから結晶さぞた。融点１３８
〜１６０℃を有するＮ１−フェニル−Ｎｇ　−１２−〔
（２、３−７ヒドロー１−メチル−２−オキノー５−７
二二ルー８−メトキシ−ＩＨ−１，４−ベンゾ７アゼビ
ンー６−イル）−アミノコ−２−オ中ソー１−（ベンフ
ル）−エテル）−チオ尿素２０．１．９１ｅ得九、旋光
度〔αｌｐ　　＝　−１１，２ｃ′（ｃ　＝　０．５メ
タノール中）。

Ｄ）前記で得たチオ尿素−生成物２０．Ｆにトリフルオ
ル＃＠５０．７＊に加えかつ反応混曾’１ｌ−２０分間
５０℃に加熱した。欠いてトリフルオル酢＠ｔ−諷圧下
で１去し、残つ７ｃム渣をジクロルメタンで２回発煙処
理しく　ａｂｇ＠ｒａｕ＠ｈｔ　）、ジクロルメタン中
に新たに溶解しかつｎ製のために珪酸ゲル５００９での
７ラツシエークロマトグラフイーにかけ、この際展開剤
として先ずシクロヘキサン／酢酸エチルエステル１：１
よシなる混合物及び次いでククロルメタン／メタノール
／酢酸／水９０：１０：１：１よりなる混合物上使用し
た。得た、（−Ｊ−３−アミノ−２゜６−７ヒドロー１
−メチル−２−オ中ソー５−フェニルー８−メトキシ−
Ｉｌｌｌ−１，４−ペンデクアゼピンのヒドロトリフル
オロアセテートを、２クロルメタン中に靜かし、アミン
の遊離のために浴衣に蔦炭敵ナトリウム水皺液を卯えか
っ反応混合物ｔジクロルメタンで抽出した。

ククロルメタン相を分離し、硫酸ナトリウムを介して乾
燥し、１１１通し、溶剤七減圧下で戸去し、かつ残餉し
た塩基ｔ−ＩＥ燥した。起泡性の（−Ｊ　−３−アミノ
−２，６−ジヒドロ−１−メチル−２−オ中ソー５−７
二二ルー８−メトキシ−１Ｈ−１，４−ベンゾゾアゼビ
ン８．５ＭＶ得た。旋光度〔α）、−−１７１，２°（
ｃ　＝　０．５ゾクロルメタン中）。

Ｂ）例Ｉ　Ｈ）に記載した方法に依り、前記で得た（−
Ｊ　−５−アずノー１−メチル−８−メトキシ−２−オ
中ノー５−フェニル−２，３−ＰとドローＩＨ−１．４
−ペンゾクアゼビンｔ１ゾクロルメタン中の４Ｈ−ピロ
ロ（３，２，１−１ｊ〕−５，６−ジヒドロキノリン−
２−カルボン１！４．９．９及びメタンスルホン敗クロ
リド１．８５ｍよりなる混合無水物を含有する反応溶液
と反応さく丸。反応混合物を例Ｉ　Ｈ）に記載したより
に後錫造した。７ラツシエークロマトグラフイーｙｎＩ
３Ａ後、ｆｌＩ製された結晶性生成物９．０ｇを得た。

これを場合によシ存在するエナンチオマー不純物の除去
のために、メタノールから艷に２回及びエタノールから
１回再結晶嘔ゼる。融点２０１〜２０５℃及び旋光度〔
α〕９−−８８．２Ｑ（ｏ　−０，５７クロルメタン中
）ｔ−Ｗするエナンチオマー純粋の（−）　−３−（（
４Ｈ−ピロロ（３，２，１−１ｊ〕−５，６−７ヒドロ
キノリンー２−カルボニル）−７ミノ〕−８−メトキシ
−１−メチル−２−オキソ−５−フェニル−ＩＨ−２，
３−Ｐヒドロ−１，４−ペンデクアゼピン６．７ｇを得
た。

２ｂ：ジクロルメタン中（＋Ｊ−旋光性の６−〔（４Ｈ
−ピロロ−Ｃ３、２、１−ｉ　ｊ　）　−５゜６−７ヒ
ドロキノリンー２−カルボニル）−アミノコ−８−メト
キシ−１−メチル−２−オキソ−５−フェニル−１１−
２，３−７ヒドロー１−４−ベンデクアゼをン。

Ａ）２ａＢ）でシアステレオマ−純粋の塩＆塩の製造の
際に得た母液を１他のクアステレオマーの塩酸塩の収得
のためにＩＩ！！蒸発した。得た塩酸塩をアセトニトリ
ル及び酢散イングロビルよシなる混合物から４回再結１
させた。この塩酸塩から、前記の方法により、旋光度〔
α〕１−＋　１６２．６０（ａ　−０，５メタノール中
）を有する、シアステレオマ−純粋の、メタノール性＃
！液中（＋１−旋光性の５−フェニル−２−アミノ−Ｎ
−（２，６−ジヒドロ−１−メチル−２−オ中ソー５−
フェニル−８−メトヤシ−１１１−１，４−ペンｆノア
ゼビンー３−イル）−１０ピオン酸アミド１４．５．９
を得た。

Ｂ）前記で得た、メタノール性溶液中で汁ｉ−旋光性の
アミド１４．５９に、例２　ａ　ｏ）に依り、ジクロル
メタン中のフェニルイソテオシアネー）　４．３　ｍと
反応させに。反応混合ｍ’ｅ例２　ａ　Ｏ）に記載し九
ように後処理した。Ｎ１−７エエルー　Ｎｚ　−１２−
（（２、５−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−５−
フェニル−８−メト中シーＩＢ−１，４−ペンゾクアゼ
をノー３−イルンーアミノ〕−２−オ中ソー１−（ペン
シル）−エテル）−チオ尿素１８．６　、？　ｔ：得た
。旋光度〔α）、−＋６０．２°（ａ　＝　０．５メタ
ノール中ン。

０）前記で得たチオ尿素−生成物１８．５＆ｋ。

例２＆Ｄ）に依り、トリフルオル酢酸２８．４　ｄと反
応名せた。得られた。（−）ｊ−３−アミノ−２゜３−
ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−５−７二二ルー８
−メトキシ−ＩＨ−１，４−ペンｆゾアゼをンの区ドロ
トリフルオロアセテートから、例２　ａ　Ｄ）に依υ、
アミンｔ−遊離さぜた。

（＋ｊ−３−アミノー２．６−ゾヒドロー１−メチル−
２−オキソ−５−７二二ルー８−メトキシ−ＩＨ−１，
４−ペン１７ゾアゼビン７．７９を得た。旋光度〔α）
、−＋１４３．８６（ｃ−０，５ゾクロルメタン中）。

Ｄ）例Ｉ　ＥＩ）に記載した方法に依り、前記で得た、
ｔ＋）−３−アミノ−１−メチル−８−メトキシ−２−
オキソ−５−フェニル−２，３−”ヒドロ−ＩＨ−１，
４−ペンゾゾアゼビン５．０９ｋｓＶクロルメタン中の
３−Ｃ（４Ｈ−ピロロ（３，２，１−１ｊ）−５，６−
７ヒドロキノリンー２−カルボンａｔ５．４９１１及び
メタンスルホン酸クロリド１．！１２１１ＩＪよシなる
混合無水物を含有する反応溶液と反応させた。反応混合
物を例Ｉ　Ｈ）に記載したように後処理した。相生底物
ｉ　ｏ、ｖ’ｉ得た。フラッシュ−クロマトグラフィー
′ｎ製後に、場合により存在するエナンチオマー不純物
の除去のためにメタノールから６回再結晶させた。融点
２０１〜２０５℃を有するエナンナオマー純粋ＣＩＪ−
３−Ｃ（４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｔｊ３−５．６−
シヒドロキノリ７−２−カルボニルノーアミノコ−８−
メトキシ−１−メチル−２−オキノー５−フ二二ルーＩ
Ｈ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾフアゼビン５．
４１１　ｔ−得た。旋光度〔α〕っ、−＋　８８．４’
（ａ　−０，５ククロルメタン中ン。

例３： ３−Ｃ（４Ｈ−ピロロ（３、２、１−ｉｊ　）−５，６
−シヒドロキノリンー２−カルビニル）−アはノ）−１
−ｎ−ベンチルー２−オキンー１）！−２．！ｉ−ジヒ
ドロー１，４−ベンゾシアぜビン Ａ）　　２−オキソ−５−フェニル−２，６−シヒドロ
ーＩＨ−１，４−ベンゾシアぜビン１０ｇをテトラヒド
ロフラン１００１中に窒素雰囲気下で溶かした。この溶
液に、８０幅の油状懸濁液の形で水素化ナトリウム１．
４ｇを窒素雰囲気下で少量ずつ添加しかつ反応混合物ｔ
−３０分間還流加熱した。沃化ペンタン９．２９　（−
５，５ｍＡ）を徐々に滴加し、混合物を更に１．５時間
還流加熱しかつ次いで再度油状懸濁液の形で水素化ナト
リウム０．３ｇを添加しかつ更に１０分間後に再度沃化
ペンタン５．５　Ｉｌｊを添加しかつ混合物を更に１時
間還流加熱した。後処理のために反応混合物に氷水を加
え、ジクロルメタンで希釈し、水相を分離し、有機相を
水で中性洗浄し、硫酸ナトリウムを介して乾燥し、濾過
しかつ濃縮蒸発する。粗生成物１３．５ｇを得て、これ
を珪酸デル約３００　ｇｔ−介するフラッシュ−クロマ
トグラフィーによシ溶離削としてシクロヘキサン／酢酸
エチルエステル１：１の使用下で精製した。精製し九生
成物をシクロヘキサンから結晶させかつ乾燥させ念。融
点９３〜９５℃を有する純粋な２−オキソ−１−ｎ−ペ
ンチル−５−フェニル−２，６−シヒドローＩＨ−１，
４−ベンゾジアゼピン６．２ｇを得九。

Ｂ）前記の生成物６．５ｇをドルオール１２２μ中に懸
濁させた。懸濁液を一２０℃に冷却しかつ次いでカリウ
ム−ｔ−デチラート５．８８９を攪拌下で添加しかつ混
合物を例１Ｄに記載したように亜硝酸−ｔ−エチル２．
８４＋１１７と反応させた。反応混合物を例１Ｄにおけ
るように後処理した。この際、融点１８８〜１９１℃を
有する３−ヒドロキシイミノ−２−オキソ−１−ｎ−ペ
ンチル−５−フェニル−２，３−ジヒドロ−ＩＨ−１，
４−ベンゾジアゼピン４．７ｇを得た。

Ｃ）前記で得た生成物４．６ｇを氷酢酸３２８―及びト
リフルオル酢酸３７．６μよシなる混合物中に溶かしか
つ例１Ｅに記載したよりに亜鉛末合計して６．１ｇで還
元した。反応混合物を例１Ｅにおけるように後処理した
。粗製の６−アミノ−２−オキソ−１−ｎ−ペンチル−
５−フェニル−２，６−シヒドローＩＨ−１，４−ベン
ゾジアゼピン４．２　ｇ？得て、これを精製せずに更に
加工した。

Ｄ）ジクロルメタン６０ｒｌｌｌ中のメタンスルホン酸
及び４Ｈ−ピロロ−［：３，２．１−１ｊ］−５，６−
シヒドロキノリンー２−カルざン酸よシなる混合無水物
を含有する反応溶液に、ジクロルメタン５Ｑｄ中の前記
で得た生成物４．２ｇ及びトリエチルアミン１．７７１
Ｍの溶液を、例１Ｈ）に記載した方法によ＃）−１５°
Ｃ〜−２０°Ｃの温度で滴加した。反応混合物を例Ｉ　
Ｈ）に記載したように後処理した。白色の起泡性樹脂状
物として３−（（４Ｈ−ピロロ−１１３，２，１−ｉｊ
　）　−５、６−シヒドロキノリンー２−カルボニル）
−アミノコ−２−オキソ−１−ｎ−ベンチルー５−フェ
ニル−ＩＨ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジアゼ
ピン３．９９を得た。

ＩＲ−スペクトル：　１６Ｈ２個−１　１＜５６２儂−
１１５２４ｃｍ−”、１４９９ｃｍ−’。

例４： ３−（（４Ｈ−ピロロ（３、２、１−ｉｊ　］　−５，
６−シヒドロキノリンー２−カルボニル）−アミノコ−
１−メチル−２−オキンー５−シクロヘキシル−ＩＨ−
２，３−ジヒドロ−１４−ベンゾジアゼピン Ａ）　　Ｎ１−メチル−Ｎニーフェニル−２−ヒドロキ
シ−１，３−ジアミノプロパン７５．６　Ｅｌ及びトリ
エチルアミン６５−をジクロルメタン６００ゴ中に溶か
した。この溶液中にジクロルメタン５０ゴ中のシクロヘ
キシルカルボン酸クロリド６１Ｍの溶液を水冷下で徐々
に滴加した。反応混合物ｔ−１，５時間室温で攪拌した
。引続き、反応溶液′ｉ＆：後処理のために水でかつ塩
化ナトリウムで洗浄しかつ溶剤を蒸発除去した。残渣と
して粗製のＮ１−メチル−Ｎ１−フェニル−Ｎ２−シク
ロヘキシルカルボニル−２−ヒドロキシ−１，３−ジア
ミノプロパン１３１ｇが残った。

この粗生成物をドルオールから再結晶させ、エーテルで
洗浄しかつ乾燥した。融点８６〜８８℃を有する純粋の
生成物１１３．８．９を得た。

Ｂ）前記で得た生成物８７９’Ｃ酸化三塩化燐１７４ゴ
中で浴＠１３０℃の油浴中で２時間反応させ念。引続き
冷却し、ジクロルメタンで希釈しかつ溶液に氷水を加え
た。有機相全停離し、水で数回洗浄し、次いで希水酸化
ナトリウム溶液で処理し、再び水で洗浄し、硫酸す）　
ＩＪウムを介して乾燥しかつ濃縮蒸発した。残渣として
、２−／クルメチル−１−メチル−５−シクロヘキシル
−２，３−ジヒドロ−ＩＨ−１，４−ベンゾシアぜビン
約４０幅及び３−クロル−１−メチル−６−シクロヘキ
サンー１．２，３．４−テトラヒドロ−１，５−ベンゾ
ジアゾシン約６０％よりなる混合物を含有する油状の粗
生成物７６．１ｇｔ得な。ベンゾジアゾシン−成分の異
性化のために、粗混合物をテトツクロルエタン３００Ｍ
中で３０分間還流加熱し九。引続きテトラクロルエタン
を蒸発除去しかつ残留した２−／コルメチル−１−メチ
ル−５−シクロヘキシル−２，３−ジヒドロ−ＩＨ−ペ
ンツジアゼピンを精製なしに次の反応工程で更に加工し
た。

Ｃ）前記で得た生成物１９．０９をジクロルメタン１０
３Ｍ中に溶かした。この溶液に６２１１の塩酸水１１６
１Ｌ６、水８８２Ｍ及びジクロルメタン９１　ｍｊｉ添
加した。引続き水２３８１中の過マンがン酸カリウム１
１．６５ｇの溶液１１加し、この際水冷によって内部温
度ｔ−１５℃以下に保った。反応混合物を１．５時間室
温で攪拌した。

次いで水５０１中に過マンがン酸カリウム２ｇを再度溶
かし、滴加しかつ混合物を更に１時間室温で攪拌した。

後処理のために反応混合物に固体の重炭酸ナトＩＪウム
を中和するまで少量ずつ添加した。次論でジクロルメタ
ン相を分離しかつ水相をジクロルメタンで再度抽出した
。合一したジクロルメタン抽出物を希苛性ソーダ溶液で
かつ引続いて水で洗浄し、硫酸マグネシウムを介して乾
燥しかつ濃縮蒸発した。粗生成物５５ｇを得た。粗生成
物から珪酸ｒル１ゆを介するカラムクロマトグラフィー
にょシやや高めた圧力下で（フラッシュ−クロマトグラ
２イー）溶離剤としてシクロヘキサン／酢酸エチルエス
テル１：１の使用下で純粋な１−メチル−２−オキソ−
５−シクロヘキシル−２，３−ジヒドロ−ＩＨ−１，４
−ベンゾジアゼピンを単離し、エーテルから結晶させか
つ乾燥した。融点９８〜１００℃を有する純生放物２．
６ｇ全稈た。

Ｄ）前記の生成物８．９ｇをドルオール２ｏ１１中にＳ
濁させた。懸濁液を−２０００に冷却しかつ次いでカリ
ウム−ｔ−プチラー）　９．６３９　Ｔｈ攪拌下°で添
加しかつ混合物を更にもう１５分間攪拌した。次いで亜
硝酸イソアミル５．５ｔｈｌｆ、反応混合物の温度が０
℃以下で留まっているように徐々に冷却下で添加した。

引続き更に３０分間０°Ｃで攪拌した。次いで反応溶液
を後処理のために、氷冷水３４７罰、氷酢酸１６．７−
及び酢酸エチルエステル３４７１よシなる混合物中に攪
拌下で加えた。強力に攪拌混合しかつ次いで有機相を分
離しかっ水相を再度酢酸エチルエステルで抽出した。合
一した有機相を水で洗浄しかつａＩ！蒸発した。残渣全
ドルオール中に入れかつドルオール／エタノールから再
結晶させ念。粗生成物１２．４９を得た。これを珪酸ｒ
ル５００９ｆ：、介するフラッシュ−クロマトグラフィ
ーにより更ＫＮ製し、この際、溶離剤としてシクロヘキ
サン／酢酸エチルエステルを先ず１：１の割合で、次い
で４：６の割合で使用した。得た生成物をエタノールか
ら結晶させた後Ｋ、融点２０５〜２１０℃を有する３−
ヒドロキシイミノ−１−メチル−２−オキソ−５−シク
ロヘキシル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１４−ベンゾジ
アゼピン４．４ｇを得た。

Ｅ）前記で得た生成物４．４ｇを氷酢酸６７５酎及びト
リフルオル酢酸４２．３１１Ｌ＆よりなる混合物中に加
えた。反応混合物ｉ４０’ｃに加熱しく内部温度）かつ
亜鉛末合計して２．３６　Ｎ　を少量ずつ攪拌下で添加
し、混合物を更に２時間４０’Ｃで攪拌しかつ次いで再
度亜鉛末１．１ｇ’に添加しかつ更に１１／２時間４０
　’Ｃで攪拌した。後処理のために混合物をドルオール
で希釈し、冷却させかつ濃縮蒸発した。残っ庭残査をジ
クロルメタン中に入れ炭酸す）　ＩＪウム水溶液及び水
で洗浄し、乾燥しかつ８８Ｍ発した。粗製の３−アミノ
−１−メチル−２−オキソ−５−シクロヘキシル−２，
３−ジヒドロ−ＩＨ−１，４−ベンゾジアゼピン４．０
９　を得て、これを精製なしに次の反応工程で更に加工
した。

Ｆ）４Ｈ−ピロロＣ３，２，１−ｉｊ〕−５゜６−シヒ
ドロキノリンー２−カルボン酸（例１Ｆ〜１Ｇによシ得
る）　２．９２　ｇ及びトリエチルアミン１．９９ａｆ
ｆｔ−ジクロメタン６４ｍ１中に溶かシタ。この溶液を
一２０℃に冷却しかつメタンスルホン酸クロリド１．１
３ｄｔ−攪拌下で徐々に滴加しかつ反応混合物を１５分
間−２０℃で更に攪拌した。メタンスルホン酸及び４Ｈ
−ビａロ［３，２，１−１ｊ　］−］５．６−シヒドロ
キノリンー２−カル♂ンよりなる混合無水物を含有する
反応溶液に、ジクロルメタン５４−中のＥ工椙で得た３
−アミノ−１−メチル−２−オキソ−５−シクロヘキシ
ル−２，３−ジヒドロ−ＩＨ−１，４−ベンゾジアゼピ
ン４．０ｇ及びトリエチルアミン１．９９１７の溶液を
攪拌下で一１５°Ｃ〜−２０℃の温度で滴加し、反応混
合物ヲ更に３０分間−１５℃で攪拌しかつ徐々に（１時
間以内で）室ｉ１に！ＩＯ＠した。後処理のために反応
混合物を水で希釈し、ジクロルメタン相を分離し、重炭
酸ナトリウム溶液でかつ引続いて水で洗浄し、硫酸ナト
リウムを介して乾燥し、濾過しかつ濃縮蒸発した。残渣
として粗製の表題化合物７．６ｇを得た。粗生成物を珪
酸２ル４００ｇでのカラムクロマトグラフィーに依りや
や高めた圧力下で（フラッシュ−クロマトグラフィー）
溶離剤としてシクロヘキサン／酢酸エチルエステル１：
１の使用下で精製した。

精製した生成物をエタノールから結晶させかつ乾燥した
。融点１４７〜１５２℃を有する３−〔（４Ｈ−ピロロ
Ｃ３，２，１−１ｊ〕−５゜６−シヒドロキノリンー２
−カルがニル）−アミノコ−１−メチル−２−オキンー
５−シクロへキシル−ＩＨ−２，３−ジヒドロ−１，４
−ペンゾジアゼビン１．５ｇを得た。

例５： ３−Ｃ（８−フルオル−４Ｈ−ピロロ〔３゜２．１−１
ｊ）−５，６−シヒドロキノリンー２−カルボニル）−
アミノコ−２−オキソ−１−メチル−５−フェニル−Ｉ
Ｈ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾシアぜビン ８−フルオル−４Ｈ−ピロロＣ３，２，１−１ｊ）−５
，６−シヒドロキノリンー２−カルざン酸０．９９９．
２−クロル−１−メチルピリジニウムヨーシト１．４．
９、）リエチルアミン１．１１及び３−アミノ−２−オ
キソ−１−メチル−５−フェニル−２，３−ジヒドロ−
ＩＨ−１，４−ベンゾシアぜピン１．２ｇをジクロルメ
タン１２０ａ中に溶かしかつ反応混合物を１時間還流煮
沸した。後処理のために反応混合物を冷却し、５幅の重
炭酸ナトリウム溶液を添加し、有機相を分離しかつ水相
をジクロルメタンで再度抽出した。合一したジクロルメ
タン抽出物を硫酸す）　ＩＪウムを介して乾燥しかつ溶
剤を減圧下で留去した。残渣として残った粗製の表題化
合物を珪酸ｒルでのカラムクロマトグラフィーによりジ
クロルメタン／メタノール９９：１の使用下で精製した
。融点１８１〜１８２℃を有する３−［（８−フルオル
−４Ｈ−ピロロ〔３゜２　、１−　ｉｊ　］　−５、６
−シヒドロキノリンー２−カルボニル）−アミノコ−２
−オ中ソー１−メチル−５−フェニル−１Ｈ−２，５−
？）ヒドロ−１，４−ベンゾジアゼピン１．５１９ｔ−
得た。

例６： ３−Ｃ（４Ｈ−ピロロＣ３、２、１−ｉｊ　）−５，６
−シヒドロキノリンー２−カルボニル）−アミノコ−１
−メチル−２−オキノー５−フェニル−ＩＨ−２，３−
ジヒドロ−１，４−ベンゾジアゼピン Ａ）２−アミノベンゾフェノン９８．６　ｇｋジクロル
メタン６５０ａ及び水５０−よりなる混合物中に溶かし
た。この混合物にジクロルメタン１５０ａ中の臭化ブロ
ムアセチル１１　（５，１ｇの溶液を一１０℃の温度で
滴加した。引続き反応混合物ｔ−ｉに２時間室温で攪拌
した。後処理のために反応混合物に水を加え、有機相を
分離し、水で再度洗浄し、乾燥しかつ減圧下で濃縮蒸発
した。残渣として残った粗生成物をエーテル／石油エー
テルから結晶させた。融点９６〜９８℃を有する２−Ｃ
（２−ブロムアセチル）−ア建ノ〕−ベンゾフェノン１
４２ｇを得た。

Ｂ）前記で得た２−（（２，−ブロムアセチル）−アは
ノコ−ベンゾフェノン７１ｆｌ’にメタノール５００１
中に溶かした。この溶液にメタノール１．２を中のアン
モニア７５ｇの溶液を１０℃の温度で滴加した。引続き
反応混合物を先ず１．５時間室温で攪拌しかつ次いで２
時間ｌｌ流加熱した。後処理のためにメタノールを減圧
下で留去し、残渣をジクロルメタン中に溶かし、溶液！
１０％の苛性ソーダ水溶液でかつ水で洗浄し、乾燥しか
つ減圧下で濃縮した。残渣として残った粗生成物をメタ
ノールから結晶させた。

８点１７８〜１８０℃を有する２−オキソ−５−フェニ
ル−ＩＨ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジアゼピ
ン２０Ｐｔ得た。

Ｃ）前記で得た生成物６０９’？：無水テトラヒドロフ
ラン１．２を中に溶かした。水分遮断下でこの溶液にカ
リウム−ｔ−デチラート３４．２９　？加えた。次いで
テトラヒドロフラン７５ｄ中の沃化メチル２０．６１４
の溶液を滴加しかつ反応混合物をもう１時間室温で攪拌
した。後処理のために、反応混合物に氷冷した塩化ナト
リウム溶ａｔ−加え、ジクロルメタンで希釈し、水相を
分離し、有機相を水で中性洗浄し、硫酸ナトリウムを介
して乾燥し、濾過しかつ濃縮蒸発した。

残渣として得た粗生成物をエタノールから再結晶させた
。融点１５４〜１５５℃を有する１−メチル−２−オキ
ソ−５−フェニル−１Ｈ−２゜３−ジヒドロ−１，４−
ベンゾシアぜビン５６９１″得た。

Ｄ）前記で得られた生成物５０．４．９をドルオール９
８７１中に加え、−２０℃に冷却しかつカリウム−ｔ−
デチラート５６．４９及び亜硝酸インアミル３２．３１
１７と、例Ｉ　Ｄ）に記載した方法により反応させた。

反応混合物を例Ｉ　Ｄ）に記載し九ように後処理しかつ
得た粗生成物をエタノールから結晶させた。融点２３９
〜２４２℃ｔ−宵する３−ヒドロキシイミノ−１−メチ
ル−２−オキソ−５−フェニル−２，３−ジヒドロ−Ｉ
Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン４７．２　、ｉｉｌを得
た。

Ｅ）前記で得られ九生成物６．８１１’にメタノール５
００ｄ中に溶かした。この溶液にラネー−ニッケル１２
ｇを加え、かつ次いで１２時間水素圧６バールで室温で
水素添加した。後処理のために触媒ｔ−罐別しかつ溶剤
を減圧下で留去し念。

粗製のラセミ体の３−アミノ−１−メチル−２−オキノ
ー５−フェニル−２，３−ジヒドロ−１）！−１．４−
ペンゾビアゼビン６ｇを得た。

これをそのペンゾールスルホン酸塩への変換により更に
精製するためにアセトニトリル５Ｑａｊ中に溶かした。

この溶液にアセトニトリル２２ｍ１中のペンゾールスル
ホン酸３．６ｇの溶液を加えかつ反応混合物を１時間室
温で攪拌した。生成した結晶性の沈殿を吸引濾過し、ア
セトニトリルでかつ引続きヘキサンで洗浄しかつ次いで
減圧下で乾燥した。融点２２４〜２２７℃を有する３−
アミノ−化合物のペンゾールスルホン酸塩５．９９　ｔ
−得た。アミンの遊離のために前記で得たペンゾールス
ルホン酸塩５９’ｆｒジク９ルメタン中に溶かしかつ溶
液を炭酸ナトリウム水溶液で振出した。遊離アミン化合
物を含有するジクロルメタン相を分離し、乾燥しかつ濃
縮蒸発させた。５−アミノ−１−メチル−２−オキソ−
５−フェニル−２，３−ジヒドロ−ＩＨ−１，４−ベン
ゾジアゼピン３．１９を得た。

Ｆ）４Ｈ−ピロロＣ３，２，１−１ｊ　］−］５．６−
シヒドロキノリンー２−カルボン酸０３８　ｇ、３−ア
ミノ−１−メチル−２−オキソ−５−フ・エール−２，
３−ジヒドロ−ＩＨ−１，４−ベンゾジアゼピンｏ、ｓ
　ｏ　ｇ及びトリエチルアミン０．４６９　？ジクロル
メタン５０継中に溶かした。

この溶液に２−クロル−１−メチルピリジニウムヨーシ
ト０．５８９１−加えかつ反応混合物を１時間還流煮沸
し念。引続き反応混合物を例５に記載したように後処理
した。起泡性樹脂状物として、３−１：（４Ｈ−ピロロ
Ｃ３，２，１−１ｊ〕−５，６−シヒドロキノリンー２
−カルボニル）−アミノコ−１−メチル−２−オキソ−
５−フェニル−ＩＨ−１１３−ジヒドロ−１，４−ベン
ゾジアゼピン０．６９９を曙光。

１３ｃｍ小化−スベクトル：　（ｐｐｍで記載、（シグ
ナル多重）〕 例７： ３−（：（４Ｈ−ピロロＣ３、２、１−ｉｊ　）−５，
６−シヒドロキノリンー２−カルビニル）−アミノコ−
１−メチル−２−オキソ−５−フェニル−ＩＨ−２，３
−２ヒドロ−１，４−ベンゾジアゼピンの光学的異性体
の製造 ７ａ：（−）−（３８）−３−［（４Ｈ−ビａ。

Ｃ３，２，１−１ｊ）−５，６−シヒドロキノリンー２
−カルボニル）−アミノコ−１−メチル−２−オキソ−
５−フェニル−１Ｈ−２＊３−ジヒドロ−１，４−ベン
ゾジアゼピンＡ）ラセミ体の６−アミノ−１−メチル−
２−オキソ−５−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−
１，４−ベンゾシアぜビン（Ｉｉｌ造は例６Ｅ参照）か
ら、例２ａＡ”Ｄと同様にして、旋光度〔α］、−−２
３０．８°（Ｃ−１アセトニトリル中）を有する（−”
）　−（３８）　−３−アミノ−１−メチル−２−オキ
ソ−５−フェニル−１Ｈ−２，３−ジヒドロ−１，４−
ベンゾジアゼピンを得た。

Ｂ）例１Ｈの記載と同様な方法で、前記で得た（−）　
−（５Ｓ　）　−３−アミノ−１−メチル−２−オキソ
−５−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，４−ベ
ンゾジアゼピン１．７ｇを、ジクロルメタン中の４Ｈ−
ピロロ（３，２，１−１ｊ　］　−５、６−シヒドロキ
ノリンー２−カルざン酸１．３６ｇ及びメタンスルホン
酸クロリド０．５２１１ｇよりなる混合無水物を含有す
る反応溶液と反応させ友。反応混合物金側Ｉ　Ｈ）に記
載したように後処理した。フラッシュ−クロマトグラフ
ィによシ精製した結晶性の生成物２．６９を得た。これ
をエナンチオマー不純物の除去のためにメタノールから
再結晶させた。融点１５１〜１５８℃及び旋光度〔α］
、−−６１．６°（Ｃ−０，５メタノール中）含有する
エナンチオマー純粋な（−）　−（３８）　−３−（（
４Ｈ−ピロロ［３，２，１−１ｊ）−５，６−シヒドロ
キノリンー２−カルボニル）−アミノコ−１−メチル−
２−オキソ−５−フェニル−ＩＨ−２，３−ジヒドロ−
１，４−ベンゾジアゼピン１．４９を得た。

７ｂ：（＋）−（５Ｒ）−１−（：（４Ｈ−ピロロ［３
、２、１−ｉｊ　］　−５、６−シヒドロキノリンー２
−カルボニル）−アミノ）−１−メチル−２−オキソ−
５−フェニル−ＩＨ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベン
ゾジアゼピンＡ）例２１：＋Ａ−Ｃと同様にして、旋光
度〔α〕っ−＋　２５９．１°（Ｃ−１アセトニトリル
中）を有する（＋）　−（３Ｒ）　−３−アミノ−１−
メチル−２−オキソ−５−フェニル−２，６−シヒドロ
ーＩＨ−１，４−ペンシソアゼピン３．３９を得た。

Ｂ）前記で得た（＋）−（３，Ｒ）−３−アミノ−１−
メチル−２−オキソ−５−フェニル−２゜３−ジヒドロ
−ＩＨ−１，４−ベンゾジアゼピン０．６５９　ｋ、ジ
クロルメタン中の４Ｈ−ピロロ［：３，２．１−１ｊ］
−５，６−シヒドロキノリンー２−カルボン酸０．５２
　ｇ及びメタンスルホン酸クロリド０．２コよりなる混
合無水物を含有する反応溶液と反応させた。反応混合物
を例Ｉ　Ｈ）に記載したように後処理し、フラッシュ−
クロマトグラフィ及びエタノールからの結晶化後、融点
１４７〜１５６℃を有するエナンチオマー純粋の（＋）
　−（３Ｒ）　−３−［：　（４Ｈ−ピロロＣ３，２，
１−１ｊ　）−５，６−シヒドロキノリンー２−カルざ
ニル）−アミノコ−１−メチル−２−オキンー５−フェ
ニル−１Ｈ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジアゼ
ピン５９６＃’ｔ”曙光。旋光度〔α］、−＋６１．０
゜（Ｃ冨０．５メタノール中）。

例８： ３−Ｃ（４Ｈ−ピロロＣ３，２，１−ｉｊｌ−ｓ　、　
６−シヒドロキノリンー２−カルざニル）−アミノ）−
１，７−シメチルー２−オキソ−５−（２−チエニル）
−１Ｈ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジアゼピン Ａ）　　Ｎニーメチル−Ｎニー（４−、’チルフェニル
）−２−ヒドロキシ−１，３−ジアミノプロパン３０ｇ
及びトリエチルアミン２４．２１１１−ジクロルメタン
２２５ゴ中に溶がした。この溶液にジクロルメタン５０
１１＋！！中のチオフェン−２−カルざン酸クロリド１
６．５！Ｊの溶液を水冷下で徐々に滴加した。反応混合
物を１２時間室温で放置した。後処理のために反応溶液
を引続き水でかつ食塩水溶液で洗浄し、有機相を分離し
、乾燥しかつ溶剤を減圧下で留去した。残渣として粗製
の油状のＮ１−メチル−Ｎ、　−（４−メチルフェニル
）　−Ｎ２−　（２−チエノイル）−２−ヒドロキシ−
１，３−ジアミノプロパン５２．２　ｇを得、これをそ
れ以上の精製なしに次の反応工程で使用した。

Ｂ）前記で得た生成物５０．２９　ｔオキシ塩化燐１５
０１中に加えかつ反応混合物ｆｃ９０分間遣分間連流煮
沸引続き冷却しかつ例Ｉ　Ｂ）に記載したように後処理
した。２−クロルメチル−１゜７−シメチルー５−（２
−チエニル）−２，３−ジヒドロ−１）！−１，４−ベ
ンゾジアゼピン及び３−クロル−１，８−ジメチル−６
−（２−チエニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−
１，５−ベンゾジアゾシンよりなる混合物を含有する油
状の粗生成物４８．５９　？得た。ベンゾジアゾシン−
成分の異性化のために、粗製の混合物をテトラクロルエ
タン２８０ＩＩＬｔ中に溶かしかつ１時間還流煮沸した
。引続きテトラクロルエタンを蒸発除去し、残渣全ジク
ロルメタン中に溶かし、溶液全１０憾の苛性ソーダ溶液
でかつ引続いて水でかつ食塩水溶液で洗浄し、乾燥しか
つ減圧下で濃縮蒸発した。残った残渣を塩化メチレン及
びメタノールよシなる混合物中に溶かし、溶液を珪酸マ
グネシウム（フロＩＪ　シル（ＦｌｏｒｉｓｉｌＲ）を
介して濾過しかつ濃縮し念。

２−クロルメチル−１，７−シメチルー５−（２−チエ
ニル）−２，３−ジヒドロ−ＩＨ−１，４−ベンゾジア
ゼピン３２．４９を油状物質として得て、これをそれ以
上の精製なしに次の反応工程で更に加工した。

Ｃ）前記で得た物質１３．６　、！ｉ’　ｋ例１Ｃに記
載し九方法に依り過マンがン酸カリウム８．２ｇで酸化
した。反応混合物を例Ｉ　Ｃ）に記載したように後処理
した。得た粗生成物をジクロルメタン中に溶かしかつ珪
酸ドルを介するフラッシュ−クロマトグラフィーにより
溶離剤としてジクロルメタン／メタノール９５：５の使
用下で精製した。油状の１．７−シメチルー２−オキン
ー５−（２−チエニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１
，４−ベンゾジアゼピン６．８９を得た。

Ｄ）前記で得た生成物７．７ｇをドルオール２１０ａ中
に溶かし念。−２０℃に冷却後、Ｎ２−雰囲気下でカリ
ウム−ｔ−デチラー）　８．１９を添加しかつ混合物ｔ
−更にもう１５分間攪拌した。

次いで反応混合物の温度が０°Ｃ以下で留まっているよ
うに徐々に亜硝酸イソアミル４．６ｒｌＬｔを冷却下で
添加した。引続いて更に６０分間０°Ｃで攪拌し之。後
処理のために反応混合物を、氷冷水３００１１Ｌｇ、酢
酸エチルエステル３００Ｍ及び氷酢酸″１５ｒＬｌの混
合物中に攪拌下で加えた。有機相を分離しかつ水相を酢
酸エチルエステルで再度抽出した。有機相を合一し、水
でかつ食塩水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムを介して乾
燥しかつ減圧下で濃縮した。３−ヒドロキシイミノー１
，７−シメチルー２−オキソ−５−（２−チエニル）−
２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１４−ベンゾシアぜピン６．
５ｇを起泡性樹脂状物として得た。

Ｅ）前記で得た生成物２．０．９　？メタノール１５０
ａ中に溶かした。ラネー−ニッケル８９に添加しかつ引
続き水素圧４パールで７．５時間水素添加した。後処理
のために触媒を吸別しかつ溶剤を減圧下で留去した。残
渣として粗生成物１．４１が残った。これをジクロルメ
タン中に入れかつ希塩酸水溶液で抽出した。塩酸相を分
能し、希苛性ソーダ水溶液の添加によジアルカリ性にし
かつジクロルメタンで抽出した。ジクロルメタン抽出物
の濃縮蒸発後、３−アミノ−１，７−シメチルー２−オ
キノー５−（２−チエ二戸）−２，３−ジヒドロ−ＩＨ
−１，４−ベンゾアゼピン０．７　ｇを起泡性樹脂状物
として得て、これを精製なしに次の反応工程で更に加工
した。

Ｆ）前記で得た３−アミノ−１，フーシメチルー２−オ
キソ−（２−チエニル）−２，３−ｙヒドロ−１Ｈ−１
，４−ベンゾジアゼピン１．１５ｇを、ジクロルメタン
中の４Ｈ−ピロロ〔３゜２　、１−　ｉｊ　］　−５、
６−シヒドロキノリンー２−カルメン酸０．８１９及び
メタンスルホン酸クロリド０．３２１１７よりなる混合
無水物を含有する反応溶液と、例ＩＨ）Ｋ記載した方法
に依シ反応させた。反応混合物を例Ｉ　Ｈ）に記載した
ように後処理した。粗生成物２．３９’に得て、これを
ジクロルメタン中に溶かしかつ珪酸デルを介スルフラッ
シュークロマトグラフィーにより溶履剤としてジクロル
メタン／メタノール９６：４の使用下で精製した。溶剤
の留去により、ａｌｌｏ、７９を得て、これをシクロヘ
キサン／酢酸エチルエステルよりなる混合物から結晶さ
せ念。融点２０４〜２０７℃を有する結晶性の３−（（
４Ｉ（−ピロロ［３，２，１−１ｊ：ｌ−５゜６−シヒ
ドロキノリンー２−カルボニル）アミノ］−１．７−シ
メチルー２−オキソ−５−（２−チエニル）−１Ｈ−２
，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾシアぜビン０．４ｇを
得た。

前記の例中で記載した方法によシ、次の表に挙げた式■
の化合物を相応する弐■の３−アξノペンゾジアゼビン
ー誘導体のアシル化にょシ得た。

例■： ３−（（４Ｈ−ピロロ（３、２、１−ｉｊ　）−５，６
−シヒドロキノリンー２−カルボニル）−アミノコ−８
−メトキシ−１−メチル−２−オキソ−５−フェニル−
ＩＨ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾシアぜピンを
含有する錠剤１錠当り次の組成の錠剤を製造した： ３−［（４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ〕−５，６−
シヒドロキノリンー２−カルざニル）−アミノコ−８−
メトキシ−１−メチル−２−オキソ−５−フェニル−Ｉ
Ｈ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジアゼピン　　
　２０ダトウモロコシ殿粉　　　　　　　　　　６０ダ
乳糖　　　　　　　　　　　　　　　１３５■ゼラチン
（１０憾の溶液として）　　　６■作用物質、トウモロ
コシ殿粉及び乳糖を１０幅のゼラチン−溶液で濃稠にし
た。ペースト状物を粉砕しかつ生成した顆粒を適当な金
属板上におきかつ４５℃で乾燥した。乾燥し九顆粒を粉
砕機の中に通しかつ混合機中で他の次の助剤二滑石　　
　　　　　　　　　　　　　　５１１９ステアリン酸マ
グネシウム　　　　　　５１１Ｉｌ；Ｉトウモロコシ殿
粉　　　　　　　　　　９■と混合してかつ次いで２４
０ｍ９の錠剤に圧縮した。

例ｎ： ３−　［（４Ｈ−ピロロ（３、２、１−ｉｊ　］−］５
．６−シヒドロキノリンー２−カルボニルーアミノコ−
８−メトキシ−１−メチル−２−オキソ−５−フェニル
−ＩＨ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジアゼピン
を含有する錠剤１１ｉ！当り次の組成の錠剤上例１に依
り製造した０ ３−　［（４Ｈ−ピロロＣ３，２，１−１ｊ］−５，６
−シヒドロキノリンー２−カルざニル）−アミノコ−８
−メトキシ−１−メチル−２−オキソ−５−フェニル−
ＩＨ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジアゼピン　
　　２０呼トウモロコシ殿粉　　　　　　　　　　６０
■乳糖　　　　　　　　　　　　　　　１３５９ゼラチ
ン（１憾の溶液として） 滑石 ステアリン酸マグネシウム トウモロコシ殿粉 ６■ ｒｎ９ ５ダ ９η

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、一般式 I ： ▲数式、化学式、表等があります▼ I 〔式中Ｒ＾１は水素原子、低級アルキル基又は４〜７個
   の炭素原子を有するシクロアルキルアルキル基を表わし
   、Ｒ＾２は水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、
   低級アルコキシ基又はトリフルオルメチル基を表わしか
   つ Ｒ＾３は水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基又は
   低級アルコキシ基を表わし又はＲ＾２及びＲ＾３は２個
   の隣接した炭素原子に結合していて、共通して１〜２個
   の炭素原子を有するアルキレンジオキシ基を表わし、Ｒ
   ＾４は５〜６個の炭素原子を有するシクロアルキル基、
   チオフェン又は置換された又は非置換のフェニル基ａ： ▲数式、化学式、表等があります▼ａ を表わし、この際Ｒ＾７は水素原子、ハロゲン原子、低
   級アルキル基、低級アルコキシ基又はトリフルオルメチ
   ル基を表わしかつＲ＾８は水素原子、ハロゲン原子、低
   級アルキル基又は低級アルコキシ基を表わし、Ｒ＾５は
   水素原子又はハロゲン原子を表わし、Ｒ＾６は水素原子
   、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基又
   はトリフルオルメチル基を表わしかつＺは、低級アルキ
   ル基によつて１個又は２個置換されていてよい又は非置
   換であつてよい又はそれに５〜６員の炭素環状の環が融
   合されていてよい又は融合されていなくてよい２〜４個
   の炭素原子を有するアルキレン鎖又は−Ｘ−ＣＨ＿２−
   ＣＨ＿２−鎖を表わし、この際Ｘはインドール骨格のフ
   ェニル環に結合していて、酸素原子又は硫黄原子を表わ
   す〕の化合物並びにその酸付加塩。 ２、式中Ｒ＾５が水素原子を表わしかつＺがプロピレン
   鎖を表わす、請求項１記載の化合物。 ３、式中Ｒ＾４が置換された又は非置換のフェニル基ａ
   を表わし、その際Ｒ＾７及びＲ＾８は前記のものである
   、請求項１記載の化合物。 ４、式中Ｚが２〜３個の炭素原子を有するアルキレン鎖
   を表わし、Ｒ＾２が水素原子、低級アルコキシ基、特に
   メトキシ基、低級アルキル基、特にメチル基、又はハロ
   ゲン原子、特に塩素原子を表わし、かつＲ＾３が水素原
   子を表わし、Ｒ＾７が水素原子、低級アルキル基、特に
   メチル基、又はハロゲン原子、特に弗素原子を表わしか
   つＲ＾８が水素原子又はハロゲン原子、特に弗素原子を
   表わし、Ｒ＾５が水素原子を表わしかつＲ＾６が水素原
   子又はハロゲン原子を表わす、請求項３記載の化合物。 ５、前記一般式 I なる化合物が３−〔（４Ｈ−ピロロ
   〔３，２，１，−ｉｊ〕−５，６−ジヒドロキノリン−
   ２−カルボニル）−アミノ〕−８−メトキシ−１−メチ
   ル−２−オキソ−５−フェニル−１Ｈ−２，３−ジヒド
   ロ−１，４−ベンゾジアゼピン及びその酸付加塩及び光
   学的異性体である、請求項１記載の化合物。 ６、式中Ｒ＾２が水素原子、低級アルコキシ基、特にメ
   トキシ基、低級アルキル基、特にメチル基、又はハロゲ
   ン原子、特に塩素原子を表わしかつＲ＾３が水素原子を
   表わし、Ｒ＾４が５〜６個の炭素原子を有するシクロア
   ルキル基又はチエニル基を表わしかつＲ＾６が水素原子
   又はハロゲン原子を表わす、請求項２記載の化合物。 ７、式中Ｒ＾４がシクロヘキシル基を表わす、請求項６
   記載の化合物。 ８、一般式 I ： ▲数式、化学式、表等があります▼ I 〔式中Ｒ＾１は水素原子、低級アルキル基又は４〜７個
   の炭素原子を有するシクロアルキルアルキル基を表わし
   、Ｒ＾２は水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、
   低級アルコキシ基又はトリフルオルメチル基を表わしか
   つ Ｒ＾３は水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基又は
   低級アルコキシ基を表わし又はＲ＾２及びＲ＾３は２個
   の隣接した炭素原子に結合していて、共通して１〜２個
   の炭素原子を有するアルキレンジオキシ基を表わし、Ｒ
   ＾４は５〜６個の炭素原子を有するシクロアルキル基、
   チオフェン又は置換された又は非置換のフェニル基ａ： ▲数式、化学式、表等があります▼ａ を表わし、この際Ｒ＾７は水素原子、ハロゲン原子、低
   級アルキル基、低級アルコキシ基又はトリフルオルメチ
   ル基を表わしかつＲ＾８は水素原子、ハロゲン原子、低
   級アルキル基又は低級アルコキシ基を表わし、Ｒ＾５は
   水素原子又はハロゲン原子を表わし、Ｒ＾６は水素原子
   、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基又
   はトリフルオルメチル基を表わしかつＺは、低級アルキ
   ル基によつて１個又は２個置換されていてよい又は非置
   換であつてよい又はそれに５〜６員の炭素環状の環が融
   合されていてよい又は融合されていなくてよい２〜４個
   の炭素原子を有するアルキレン鎖又は−Ｘ−ＣＨ＿２−
   ＣＨ＿２−鎖を表わし、この際Ｘはインドール骨格のフ
   ェニル環に結合していて、酸素原子又は硫黄原子を表わ
   す〕の化合物並びにその酸付加塩を製造するために、一
   般式II： ▲数式、化学式、表等があります▼II 〔式中Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３及びＲ＾４は前記のもの
   である〕のアミノ−化合物を、一般式III： ▲数式、化学式、表等があります▼III 〔式中Ｒ＾５、Ｒ＾６及びＺは前記のものでありかつＹ
   はヒドロキシ−又は反応性の基を表わす〕の酸又は反応
   性の酸誘導体でアシル化しかつ場合により式 I の遊離
   化合物をその酸付加塩に又は酸付加塩を式 I の遊離化
   合物に変換することを特徴とする、一般式 I の化合物
   の製法。 ９、請求項１記載の化合物の薬物学的有効量及び常用の
   製薬学的助剤及び賦形剤を含有する薬剤。