DE3907390A1

DE3907390A1 - Neue 1,7-anellierte 1h-indol-2-carbonsaeure-n-(5-phenyl-1,4-benzodiazepin-3-yl)amide

Info

Publication number: DE3907390A1
Application number: DE3907390A
Authority: DE
Inventors: Harald Dipl Chem Dr Waldeck; Werner Dipl Chem Dr Benson; Horst Dipl Chem Dr Zeugner; Klaus-Ullrich Wolf; Peter-Colin Dr Gregory; Derk Hamminga; Ineke Van Dipl Che Wijngaarden
Original assignee: Kali Chemie Pharma GmbH
Current assignee: Abbott Products GmbH
Priority date: 1989-03-08
Filing date: 1989-03-08
Publication date: 1990-09-13

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft neue Amide von 3-Amino- 1,4-benzodiazepinderivaten mit 1,7-anellierten 1H-Indol- 2-carbonsäurederivaten und deren Salze sowie diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zubereitungen und Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen.

Aus der europäischen Patentanmeldung, Veröffentlichungs-Nr. 01 67 919 sind in 3-Stellung substituierte 1,4-Benzodiazepinderivate mit CCK-antagonistischen Wirkungen bekannt.

Cholecystokinin (=CCK) ist ein im gastrointestinalen Gewebe und im zentralen Nervensystem vorkommendes Peptid mit einem weit gefächerten Wirkungsspektrum, welches unter anderem stimulierende Wirkungen auf die Colonmotilität, die Gallenblasenkontraktion und die exokrine Pankreassekretion und hemmende Wirkungen auf die Magenentleerung ausübt und auch Einfluß auf die Appetitregulierung besitzt. CCK-Antagonisten sind pharmakologisch wirksame Substanzen, welche ein Bindungsvermögen an CCK-Rezeptoren besitzen und somit CCK-induzierte Vorgänge hemmen können.

Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, neue CCK-antagonistisch wirksame Verbindungen mit einem verbesserten Wirkungsprofil zu entwickeln.

Ferner liegt der Erfindung die Aufgabe zugrunde, neue Derivate von 1,7-anellierten 1H-Indol-2-carbonsäuren mit wertvollen pharmakologischen Eigenschaften herzustellen.

Es wurde nun gefunden, daß die erfindungsgemäßen 1,7-anellierten 1H-Indol-2-carbonsäure-N-(1,4-benzodiazepin-3-yl)- amide CCK-antagonistische Eigenschaften besitzen und sich durch ein neuartiges pharmakologisches Wirkungsprofil mit ausgeprägter, die Magenentleerung fördernder Wirkungskomponente bei guter therapeutischer Breite und geringer Toxizität auszeichnen.

Die vorliegende Erfindung betrifft daher neue 1,7-anellierte 1H-Indol-2-carbonsäure-N-(1,4-benzodiazepin-3-yl)- amid-Verbindungen der allgemeinen Formel I

worin
R¹ Wasserstoff, niederes Alkyl oder Cycloalkylalkyl mit 4-7 Kohlenstoffatomen bedeutet,
R² Wasserstoff, Halogen, niederes Alkyl, niederes Alkoxy oder Trifluormethyl bedeutet und
R³ Wasserstoff, Halogen, niederes Alkyl oder niederes Alkoxy bedeutet oder
R² und R³ an zwei benachbarte Kohlenstoffatome gebunden sind und gemeinsam eine Alkylendioxygruppe mit 1-2 Kohlenstoffatomen bedeuten,
R⁴ Wasserstoff, Halogen, niederes Alkyl, niederes Alkoxy oder Trifluormethyl bedeutet,
R⁵ Wasserstoff, Halogen, niederes Alkyl oder niederes Alkoxy bedeutet,
R⁶ Wasserstoff, Halogen, niederes Alkyl, niederes Alkoxy oder Trifluormethyl bedeutet,
R⁷ Wasserstoff, niederes Alkoxy oder Halogen bedeutet und
Z für eine Alkylenkette mit 2-4 Kohlenstoffatomen, welche gegebenenfalls durch niederes Alkyl mono- oder disubstituiert sein kann oder an welche gegebenenfalls ein 5-6gliedriger carbocyclischer Ring anelliert sein kann, oder für eine -X-CH₂-CH₂-Kette, worin X an den Phenylring des Indolgerüstes gebunden ist und Sauerstoff oder Schwefel bedeutet, steht,
sowie deren Säureadditionssalze.

In den Verbindungen der Formel I steht R¹ vorzugsweise für eine niedere Alkylgruppe. Diese kann geradkettig oder verzweigt sein und vorzugsweise 1-4 Kohlenstoffatome enthalten. Als Beispiel einer Cycloalkylalkylgruppe sei Cyclopropylmethyl genannt. Als besonders geeignete Reste R¹ haben sich geradkettige und verzweigte Alkylgruppen mit 1-3 Kohlenstoffatomen, insbeondere Methyl, erwiesen.

Sofern in den Verbindungen der Formel I die Substituenten R², R³, R⁴, R⁵ und R⁶ eine niedere Alkylgruppe darstellen oder enthalten, kann diese eine gerade oder verzweigte Alkylgruppe mit 1-5, vorzugsweise 1-4 Kohlenstoffatomen, insbesondere Methyl oder Äthyl darstellen. So stellen niedere Alkylsubstituenten bevorzugt Methyl und niedere Alkoxysubstituenten, bevorzugt Methoxy, dar. Halogensubstituenten R¹ bis R⁶ stellen insbesondere Fluor, Chlor oder Brom dar.

Die Substituenten R² und R³ sind vorzugsweise in 7- und 8-Stellung des Benzodiazepingerüstes angeordnet und stellen vorzugsweise Wasserstoff, niederes Alkoxy, insbesondere Methoxy oder niederes Alkyl, insbesondere Methyl, dar. So erweist sich insbesondere ein Methoxy-Substituent in 8-Stellung als günstig.

Die Substituenten R⁴ und R⁵ der 5-Phenylgruppe stellen vorzugsweise Wasserstoff oder Halogen, insbesondere Fluor oder Chlor oder auch niederes Alkoxy, beispielsweise Isopentyloxy, dar.

Der Substituent R⁶ stellt vorzugsweise Wasserstoff, Halogen, insbesondere Fluor oder Chlor, oder niederes Alkoxy, insbesondere Methoxy, dar. Der Substituent R⁷ stellt vorzugsweise Wasserstoff dar. Falls R⁷ Halogen bedeutet, ist dieses vorzugsweise Chlor.

Z stellt eine Kette mit 2-4 Kettengliedern, vorzugsweise eine Alkylenkette mit 2-4 Kohlenstoffatomen, dar. Z bildet somit mit der Aminoäthylengruppierung, an welches es gebunden ist, einen 5- bis 7gliedrigen Heterocyclus. Vorzugsweise stellt Z eine Propylenkette dar und bildet so gemeinsam mit dem Indolgerüst, an welches es gebunden ist, ein 4H-Pyrrolo[3,2,1-ÿ]-5,6-dihydrochinolin-Gerüst. Sofern die Alkylenkette Z durch niederes Alkyl substituiert ist, kann dieses 1-4 Kohlenstoffatome enthalten und stellt insbesondere Methyl dar. Sofern an die Alkylenkette Z ein carbocyclischer Ring anelliert ist, kann dieser ungesättigt oder gesättigt sein und stellt vorzugsweise einen Benzolring dar.

Die Verbindungen der Formel I enthalten ein chirales Kohlenstoffatom in 3-Stellung des Benzodiazepingerüstes und können in der D- und der L-Form oder als Racemat vorliegen. Die vorliegende Erfindung umfaßt sowohl die racemischen Gemische wie auch die reinen optischen Isomeren der Verbindungen der Formel I.

Erfindungsgemäß werden die neuen Amide der Formel I und deren Säureadditionssalze erhalten, indem man in an sich bekannter Weise Amino-Verbindungen der allgemeinen Formel

worin R¹, R², R³, R⁴ und R⁵ obige Bedeutung besitzen, mit Säuren oder reaktionsfähigen Säurederivaten der allgemeinen Formel III

worin R⁶, R⁷ und Z obige Bedeutung besitzen und Y Hydroxy oder eine reaktive Gruppe bedeutet, acyliert und gegebenenfalls freie Verbindungen der Formel I in ihre Säureadditionssalze überführt oder die Säureadditionssalze in die freien Verbindungen der Formel I überführt.

Die Acylierung der Amino-Verbindungen der Formel II kann nach an sich zur Bildung von Amidgruppierungen durch Aminoacylierung üblichen Methoden ausgeführt werden. Als Acylierungsmittel können die Säuren der Formel IIIa

worin R⁶, R⁷ und Z obige Bedeutung besitzen oder deren reaktionsfähige Derivate eingesetzt werden. Als reaktionsfähige Derivate kommen insbesondere gemischte Säureanhydride, Ester und Säurehalogenide in Frage. So können reaktive Gruppen Y beispielsweise niederes Alkoxy, Halogene wie Chlor oder Brom oder vorzugsweise organische Sulfonsäurereste darstellen, beispielsweise Reste von Niederalkansulfonsäuren, wie z. B. Methansulfonsäure, oder von aromatischen Sulfonsäuren wie Benzolsulfonsäure oder durch niederes Alkyl oder Halogen substituierten Benzolsulfonsäuren, z. B. Toluolsulfonsäuren oder Bromsulfonsäuren. Die Acylierung kann in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen -20°C und Raumtemperatur erfolgen. Als Lösungsmittel eignen sich insbesondere halogenierte Kohlenwasserstoffe wie Dichlormethan oder aromatische Kohlenwasserstoffe wie Benzol oder Toluol oder cyclische Äther wie Tetrahydrofuran oder Dioxan oder Gemische dieser Lösungsmittel.

Die Acylierung kann zweckmäßig, insbesondere wenn als Acylierungsmittel ein gemischtes Anhydrid der Säuren der Formel IIIa mit einer Sulfonsäure verwendet wird, in Gegenwart eines säurebindenden Reagenzes durchgeführt werden. Als säurebindende Mittel eignen sich in dem Reaktionsgemisch lösliche Basen, insbesondere organische Basen wie tert. Niederalkylamine und Pyridine wie z. B. Triäthylamin, Tripropylamin, Pyridin, 4-Dimethylaminopyridin, 4-Diäthylaminopyridin oder 4-Pyrrolidinopyridin. Im Überschuß eingesetzte organische Basen können gleichzeitig auch als Lösungsmittel dienen.

Vorteilhaft können gemischte Säureanhydride der Säuren der Formel IIIa mit organischen Sulfonsäuren in situ durch Umsetzen der Säuren IIIa mit einem Säurehalogenid, insbesondere dem Säurechlorid der organischen Sulfonsäure erhalten werden und ohne Isolierung direkt weiter mit der Aminoverbindung der Formel II umgesetzt werden.

Falls als Acylierungsmittel die Säure selbst oder auch ein Ester eingesetzt wird, kann die Umsetzung der Aminoverbindung der Formel II mit der Säure der Formel IIIa oder deren Ester zweckmäßig auch in Gegenwart eines aus der Peptidchemie als zur Amidbildung geeignet bekannten Kopplungsreagenzes durchgeführt werden. Als Beispiel von Kopplungsreagenzien, welche die Amidbildung mit den freien Säuren dadurch fördern, daß sie mit der Säure in situ unter Bildung eines reaktionsfähigen Säurederivates reagieren, seien insbesondere genannt Alkyl-, vorzugsweise Cycloalkylcarbodiimide wie Dicyclohexylcarbodiimid, Carbonyldiimidazol und N-Niederalkyl-2-halogenpyridiniumsalze, insbesondere Halogenide oder Tosylate, vorzugsweise N-Methyl-2-chlorpyridiniumjodid (s. zum Beispiel Mukaiyama in Angew. Chemie 91, 789-812). Die Umsetzung in Gegenwart eines Kopplungsreagenzes kann zweckmäßig bei Temperaturen von -30°C bis +50°C unter Benutzung von Lösungsmitteln wie halogenierten Kohlenwasserstoffen und/oder aromatischen Lösungsmitteln gegebenenfalls in Gegenwart eines säurebindenden Amins durchgeführt werden.

Die Verbindungen der Formel I können auf an sich bekannte Weise aus dem Reaktionsgemisch isoliert und gereinigt werden. Säureadditionssalze können in üblicher Weise in die freien Basen überführt werden und diese gewünschtenfalls in bekannter Weise in pharmakologisch verträgliche Säureadditionssalze überführt werden. Als pharmakologisch annehmbare Säureadditionssalze der Verbindungen der Formel I eignen sich beispielsweise deren Salze mit anorganischen Säuren, z. B. Halogenwasserstoffsäuren, insbesondere Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäuren oder mit organischen Säuren, beispielsweise niederen aliphatischen Mono- oder Dicarbonsäuren wie Milchsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Weinsäure oder Essigsäure oder Sulfonsäuren, beispielsweise Niederalkylsulfonsäuren wie Methansulfonsäure oder gegebenenfalls im Benzolring durch Halogen oder niederes Alkyl substituierte Benzolsulfonsäuren wie p-Toluolsulfonsäure oder Cyclohexylaminosulfonsäure.

Falls bei der Synthese Racemate der Verbindungen der Formel II eingesetzt werden, werden die Verbindungen der Formel I in Form von Racematen erhalten. Ausgehend von optisch aktiven Formen der Verbindungen der Formel II können optisch aktive Verbindungen der Formel I erhalten werden. Die optisch aktiven Verbindungen der Formel I können aus den racemischen Gemischen in an sich bekannter Weise erhalten werden, z. B. durch chromatographische Trennung an chiralen Tennmaterialien oder durch Umsetzung mit geeigneten optisch aktiven Säuren, beispielsweise Weinsäure oder 10-Camphersulfonsäure und anschließende Auftrennung in ihre optisch aktiven Antipoden durch fraktionierte Kristallisation der gewonnenen Salze.

Die Aminverbindungen der Formel II sind bekannt oder können nach an sich bekannten Verfahren oder analog zu an sich bekannten Verfahren hergestellt werden. So können die Aminverbindungen der Formel II z. B. auf an sich bekannte Weise durch Reduktion einer Oxim-Verbindung der Formel IV

worin R¹, R², R³, R⁴ und R⁵ obige Bedeutung besitzen, erhalten werden. Die Reduktion der Oxime der Formel IV zu den Aminen der Formel II kann nach üblichen Methoden, beispielsweise katalytische Hydrierung, vorzugsweise in Gegenwart eines Raney-Nickel-Katalysators oder mit Zink/Eisessig als Reduktionsmittel erfolgen. Bei der Reduktion mit Zink/Eisessig kann es sich als vorteilhaft erweisen, zur Aktivierung des Zinks eine halogenierte organische Carbonsäure zuzusetzen.

Die Verbindungen der Formel II enthalten in 3-Stellung des Benzodiazepingerüstes ein chirales Kohlenstoffatom. Sie werden bei der Synthese in Form von Racematen erhalten. Die optisch aktiven Verbindungen können aus den racemischen Gemischen in an sich bekannter Weise erhalten werden, z. B. durch chromatographische Trennung an chiralen Trennmaterialien oder durch Umsetzung mit geeigneten optisch aktiven Säuren, beispielsweise Weinsäure oder 10-Camphersulfonsäure und anschließende Auftrennung in ihre optisch aktiven Antipoden durch fraktionierte Kristallisation der gewonnenen Salze. Racemische Gemische der Amine der Formel II können zur Auftrennung auch zunächst mit einer optisch aktiven Aminosäure, z. B. Phenylalanin, nach in der Peptidchemie üblichen Methoden zu den entsprechenden Amiden der optisch aktiven Aminosäure umgesetzt werden. Das dabei entstehende diastereoisomere Amidpaar kann auf an sich bekannte Weise, z. B. durch fraktionierte Kristallisation oder Chromatographie aufgetrennt werden und anschließend die Aminoverbindung der Formel II aus den Amiden in an sich bekannter Weise wieder freigesetzt werden.

Die Oximverbindungen der Formel IV können auf an sich bekannte Weise durch Nitrosierung von Verbindungen der Formel V

worin R¹, R², R³, R⁴ und R⁵ obige Bedeutung besitzen, hergestellt werden. Zweckmäßig werden die in 3-Stellung unsubstituierten Verbindungen der Formel V zunächst in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel, beispielsweise einem aromatischen Kohlenwasserstoff wie Benzol oder Toluol oder einem cyclischen Äther wie Tetrahydrofuran mit einer starken Base, beispielsweise einem Alkalimetallalkoholat wie Kalium-tert. Butylat behandelt und sodann mit einem Nitrosierungsmittel, beispielsweise einem Niederalkylnitrit wie Isoamylnitrit oder tert. Butylnitrit, umgesetzt.

Verbindungen der allgemeinen Formel Va

worin R^1′ die für R¹ angegebene Bedeutung mit Ausnahme von Wasserstoff besitzt und R², R³, R⁴ und R⁵ obige Bedeutung besitzen, können auf an sich bekannte Weise erhalten werden, indem man 2-Chlormethyl-1,4-benzodiazepin-Verbindungen der Formel VI

worin R^1′, R², R³, R⁴ und R⁵ obige Bedeutung besitzen, auf an sich bekannte Weise oxidiert. Die Oxidation kann beispielsweise durch Behandeln der Verbindungen der Formel VI mit einem geeigneten Oxidationsmittel in Gegenwart eines unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittels erfolgen. Als Oxidationsmittel könen beispielsweise Kaliumpermanganat, Chromtrioxid oder Dichromatsalze eingesetzt werden. Als gegenüber diesen Oxidationsmitteln inerte Lösungsmittel eignen sich beispielsweise halogenierte Kohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, Wasser oder Essigsäure oder deren Gemische.

Die Ausgangsverbindungen der Formel VI sind bekannt oder können nach an sich bekannten Methoden oder analog zu an sich bekannten Methoden hergestellt werden.

Die Verbindungen können z. B. in bekannter Weise nach den in den deutschen Offenlegungsschriften Nr. 22 21 558 oder 25 20 937 beschriebenen Methoden, ausgehend von 2-Hydroxy- 1,3-diaminopropan-Verbindungen der allgemeinen Formel VIII

worin R^1′, R², R³, R⁴ und R⁵ obige Bedeutung besitzen, erhalten werden. Die Verbindungen der Formel VIII werden durch Behandeln mit Phosphoroxidtrichlorid cyclisiert. Zweckmäßigerweise behandelt man dazu die Verbindungen der Formel VIII oder deren Säureadditionssalze mit Phosphoroxidtrichlorid bei einer Temperatur zwischen 100 und 150°C, vorzugsweise bei Siedetemperatur des Reaktionsgemisches. Hierbei wird ein Gemisch einer 2-Chlormethyl- 1,4-benzodiazepin-Verbindung der Formel VI mit der dazu isomeren 3-Chlor-1,5-benzodiazocin-Verbindung der Formel VII

worin R^1′, R², R³, R⁴ und R⁵ obige Bedeutung besitzen, erhalten. Die Benzodiazocin-Verbindung der Formel VII in dem Gemisch kann auf an sich bekannte Weise, beispielsweise durch Erhitzen des Gemisches in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel, beispielsweise einem höhersiedenden Halogenkohlenwasserstoff wie Tetrachloräthan, in die dazu isomere Verbindung der Formel VI umgelagert werden.

Zur Herstellung von 2-Hydroxy-1,3-diaminopropan-Verbindungen der Formel VIII kann von Anilinen der Formel IX

worin R² und R³ obige Bedeutung besitzen, ausgegangen werden. In diesen Anilinen wird zunächst auf an sich bekannte Weise die Aminogruppe durch eine R^1′-Gruppe monosubstituiert und anschließend analog der in DE-OS 28 10 349 beschriebenen Methode mit 1,2-Epoxypropylphthalimid oder zunäcsht mit Epichlorhydrin und nachfolgend mit Phthalimid umgesetzt. Anschließend wird die Phthalimidgruppe in an sich bekannter Weise gespalten und die erhaltenen Verbindungen der Formel X

worin R^1′, R² und R³ obige Bedeutung besitzen, werden mit Säurehalogeniden der Formel XI

worin R⁴ und R⁵ obige Bedeutung besitzen, acyliert.

Verbindungen der Formel V können auch ausgehend von Ketonen der allgemeinen Formel XII

worin R¹, R², R³, R⁴ und R⁵ obige Bedeutung besitzen, auf an sich bekannte Weise erhalten werden, indem man diese mit Chloressigsäurechlorid zu Verbindungen der Formel XIII (s. Formel XIII)

worin R¹, R², R³, R⁴ und R⁵ obige Bedeutung besitzen, umsetzt und diese anschließend mit Ammoniak zu Verbindungen der Formel V kondensiert. Die Ketone der Formel XII sind bekannt oder können nach an sich bekannten Verfahren oder analog zu an sich bekannten Verfahren hergestellt werden, beispielsweise durch Umsetzung von p-substituierten Anilinen der Formel IX mit Säurehalogeniden der Formel XI, zum Beispiel in einer Friedel-Crafts-Reaktion mit anschließender Hydrolyse, oder ausgehend von Anthranilsäuren, indem diese zunächst mit Essigsäureanhydrid kondensiert werden, das Kondensationsprodukt in einer Grignard- Reaktion mit Verbindungen der allgemeinen Formel XIV

worin R⁴ und R⁵ obige Bedeutung besitzen, zu den N-Acetylderivaten der Verbindungen der Formel XII umgesetzt und diese hydrolisiert werden.

Verbindungen der Formel V, worin R¹ Wasserstoff bedeutet, können auf an sich bekannte Weise zu anderen Verbindungen der Formel V alkyliert werden, beispielsweise durch Umsetzen mit Verbindungen der allgemeinen Formel XV

worin R^1′ obige Bedeutung besitzt und Hal für Chlor, Brom oder Jod steht.

Die Ester der Formel IIIb

worin R⁶ und Z obige Bedeutung besitzen und R⁹ niederes Alkyl bedeutet, können auf an sich bekannte Weise ausgehend von Verbindungen der Formel XVI

worin R⁶ und Z obige Bedeutung besitzen, erhalten werden, indem man die Verbindungen der Formel XVI durch Behandeln mit Natriumnitrit in die entsprechenden N-Nitroso-Verbindungen überführt und diese zu den Hydrazin-Verbindungen der allgemeinen Formel XVII

worin R⁶ und Z obige Bedeutung besitzen, reduziert und die Hydrazin-Verbindungen der Formel XVII weiter mit Brenztraubensäure- niederalkylestern der allgemeinen Formel XVIII

worin R⁹ obige Bedeutung besitzt, auf an sich bekannte Weise unter den Bedingungen der Fischerschen Indolsynthese umsetzt, wobei intermediär Hydrazon-Verbindungen der Formel XIX

worin R⁶, R⁹ und Z obige Bedeutung besitzen, gebildet werden, welche weiter zu den Estern der Formel IIIb kondensieren. Für die Reduktion der Nitrosoverbindungen können als Reduktionsmittel beispielsweise Lithiumaluminiumhydrid in Tetrahydrofuran oder metallisches Zinkpulver in Gegenwart von Säure eingesetzt werden. Auch eine katalytische Hydrierung der Nitroverbindungen zu den Hydrazinen der Formel XVII ist möglich. Vorteilhaft kann die Herstellung der Ester der Formel IIIb ausgehend von den Verbindungen der Formel XVI in einem Eintopf-Verfahren, ohne die einzelnen Zwischenstufen zu isolieren, durchgeführt werden. Hierbei wird das nach Reduktion der N-Nitrosoverbindung erhaltene, die Hydrazinverbindung der Formel XVII enthaltende, zinksalzhaltige Reaktionsgemisch durch Zugabe von Salzsäure weiter angesäuert und dann wird der Reaktionsmischung Brenztraubensäureester der Formel XVIII zugegeben. Bei Zugabe des Brenztraubensäureesters der Formel XVIII zu dem Reaktionsgemisch entsteht intermediär die Hydrazonverbindung der Formel XIX, welche unter den Reaktionsbedingungen weiter zu dem Ester der Formel IIIb kondensiert.

Ester der allgemeinen Formel IIIc

worin R⁶ und R⁹ obige Bedeutung besitzen und R¹⁰ niederes Alkyl bedeutet, können auf an sich bekannte Weise ausgehend von Anthranilsäurederivaten der allgemeinen Formel XX

worin R⁶ und R⁹ obige Bedeutung besitzen, erhalten werden, indem man diese zunächst mit einem Chloressigsäureniederalkylester in an sich bekannter Weise zu Verbindungen der allgemeinen Formel XXI

worin R⁶ und R⁹ obige Bedeutung besitzen, umsetzt und die erhaltenen Diester in an sich bekannter Weise, beispielsweise in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel in Gegenwart von starken Basen wie Alkalimetallhydriden oder -alkoholaten bei erhöhter Temperatur, z. B. zwischen 50 und 150°C, zu Verbindungen der allgemeinen Formel XXII

worin R⁶ und R⁹ obige Bedeutung besitzen, cyclisiert, welche dann durch Verätherung der Hydroxygruppe auf an sich bekannte Weise, z. B. durch Umsetzen mit einem niederen Alkylhalogenid oder-sulfat in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel in Gegenwart einer Base, in die Ester der Formel IIIc überführt werden.

Die Anthranilsäurederivate der Formel XX sind bekannt oder können nach an sich bekannten Methoden oder analog zu an sich bekannten Methoden hergestellt werden.

Die Ester der Formeln IIIb und IIIc können auf an sich bekannte Weise zu den entsprechenden Säuren hydrolysiert und/oder in ein reaktives Säurederivat dieser Säuren überführt werden.

Bei der Überführung in ein Säurehalogenid wird gleichzeitig auch ein Halogensubstituent R⁷ in die Verbindungen eingeführt.

Die erfindungsgemäßen 1,7-anellierten 1H-Indol-2-carbonsäure- N-(1,4-benzodiazepin-3-yl)amid-Derivate und ihre pharmakologisch akzeptablen Säureadditionssalze besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften, insbesondere CCK-antagonistische Wirkungen, und zeichnen sich durch ein neuartiges, günstiges Wirkungsprofil aus. So besitzen die erfindungsgemäßen CCK-antagonistisch wirksamen Verbindungen der Formel I eine ausgeprägte, die Magenentleerung fördernde Wirkungskomponente und besitzen im zur Förderung der Magenentleerung wirksamen Dosisbereich nur ein geringes Maß an die Gallenblasenkontraktion hemmender Nebenwirkung und zeichnen sich durch eine geringe Toxizität und große therapeutische Breite aus. Aufgrund ihres günstigen Wirkungsprofils sind die Verbindungen geeignet zur Behandlung von CCK-bedingten Störungen der Magenentleerung.

CCK umfaßt Peptide verschiedener Kettenlänge und agiert als Hormon sowie als Neuropeptid. Unter den CCK-Peptiden ist das Octapeptid CCK-8 die kleinste Einheit mit dem vollen CCK-Wirkungsspektrum. Die nachfolgenden pharmakologischen Tests wurden deshalb mit CCK-8 durchgeführt.

Beschreibung der Testmethoden 1. Bestimmung des Bindungsvermögens der Testsubstanzen an periphere CCK-Rezeptoren

Die Affinität der Verbindungen der Formel I an periphere CCK-Rezeptoren wird in vitro an Rattenpankreashomogenat gemessen. Bestimmt wird die Hemmung der Bindung des physiologisch relevanten Octapeptids CCK-8 an periphere CCK- Rezeptoren durch die Testsubstanzen.

Die Rezeptor-Bindungsstudien werden nach einer Modifikation der Methode von van Dÿk et al. [J. Neuroscience 4 (1984), 1021-1033] durchgeführt, wobei als Proteaseinhibitor Sojabohnentripsieninhibitor (=SBTI) verwendet wird. Als tritium-markiertes CCK-8 wird das 3[H]-CCK-8, Code TRK 775, der Fa. Amersham Int., spezifische Aktivität 60-90 Ci/mmol, eingesetzt.

Ganze Pankreasdrüsen von durch Enthauptung getöteten männlichen Wistar-Ratten mit einem Körpergewicht von 150-300 g werden vom Fettgewebe befreit und in dem 50fachen Volumen einer eiskalten Testpufferlösung (10 mmol 2-[4-(2-Hydroxyäthyl)- piperazin-1-yl]äthansulfonsäure (=HEPES), 130 mmol Natriumchlorid, 5 mmol Magnesiumchlorid, 0,02% Bacitracine, 0,01% SBTI, pH 7,4) mit einem Homogenisator vom Typ Kinematica Polytron 15 sec lang homogenisiert. Sodann werden die Homogenate 10 min lang bei 48 000 g zentrifugiert. Diese Waschmethode wird wiederholt. Nach dem letzten Zentrifugieren wird der jeweils in Form eines Pellets erhaltene Rückstand in einem 500fachen Volumen der Testpufferlösung suspendiert und sofort für die Messung verwendet.

Für den Bindungsversuch werden 500 µl des Gewebehomogenats mit 50 µl Testpufferlösung oder 50 µl einer Lösung der zu untersuchenden Verbindung und mit 50 µl einer ³[H]-CCK-8- Lösung (Endkonzentration 0,3 nM) inkubiert. Als nichtspezifische Bindung wird 0,1 µmol CCK-8 angenommen. Die Inkubationsdauer beträgt 90 min bei 25°C. Alle Verbindungen werden in mehreren Konzentrationen je 3mal gemessen.

Die Trennung von gebundenem und freiem 3[H]-CCK-8 wird durch Filtration über Glasfaserfilter durchgeführt. Nach zweimaligem Waschen mit je 3 ml HEPES-Lösung werden die Filter über Nacht im Dunkeln in der Scintillationslösung (Scintillationslösung SAVE der Fa. Packard) gelegt und in einem Flüssig-Scintillationszähler der Fa. Packard (Typ tri-carb 1500 C) ausgezählt. Es wird als IC₅₀ der jeweiligen Testsubstanz diejenige Konzentration bestimmt, welche eine 50%ige Hemmung der spezifischen Bindung des tritiierten CCK-8 an die Rezeptoren bewirkt. Aus dieser wird nach der Cheng-Prusoft-Gleichung der entsprechende pKi-Wert berechnet.

Die nachfolgende Tabelle A gibt nach der vorstehend beschriebenen Testmethode erhaltene pKi-Werte für die Affinität der Testsubstanzen zu peripheren CCK-Rezeptoren wieder. Die für die Verbindungen der Formel I angegebenen Beispielsnummern beziehen sich auf die nachstehenden Herstellungsbeispiele.

2. Bestimmung der minimalen toxischen Dosis

Männlichen Mäusen von 20-25 g Gewicht werden per os Maximaldosen von 300 mg/kg der Testsubstanz verabreicht. Die Tiere werden 3 Stunden lang sorgfältig auf Toxizitätssymptome beobachtet. Über einen Zeitraum von 24 Stunden nach der Applikation werden zusätzlich alle Symptome und Todesfälle registriert. Begleitsymptome werden ebenfalls beobachtet und registriert. Wenn Tod oder stark toxische Symptome beobachtet werden, werden weiteren Mäusen zunehmend geringe Dosen verabreicht. Die niedrigste Dosis, welche Tod oder starke toxische Symptome hervorruft, wird als minimale toxische Dosis in der nachstehenden Tabelle A angegeben.

Tabelle A

3. Untersuchung der Wirkung der Testsubstanzen auf CCK-induzierte Magenentleerungsstörungen

CCK-Gaben führen dazu, daß der transpylorische Transport des Speisebreies aus dem Magen in das Duodenum weitgehend blockiert wird. Untersucht wird die Fähigkeit der Testsubstanzen, diesen Blockierungseffekt des CCK aufzuheben.

Es werden weibliche Mäuse vom NMRI-Stamm mit einem Körpergewicht von 20-25 g in Gruppen von jeweils 10 Tieren verwandt. Nach 24stündigem Futterentzug (Trinkwasser ad libitum) erhalten die Tiere per os eine Dosis der Testsubstanz, suspendiert in einem Volumen von 10 ml/kg Körpergewicht einer 1%igen Tylose®-Lösung (=Methylzellulose) oder in einem Volumen von 10 ml/kg Körpergewicht einer Lösungsvermittlerlösung, welche 5% Glyzerin, 87% Polyäthylenglycol 400 und 8% Wasser enthält. Eine Kontrollgruppe erhält jeweils nur die Tylose®-Lösung oder die den Lösungsvermittler Polyäthylenglycol enthaltende Lösung. 60 min später werden den Tieren 80 µg/kg CCK-8 subkutan injiziert. Nach weiteren 5 min wird den Tieren je 0,3 ml Kohlebrei (5% Kohle in 2%iger Tyloselösung) per os verabreicht. 5 min später erfolgt die Tötung und anschließende Sektion der Mäuse. Es wird untersucht, ob Kohlebrei in das Duodenum vorgedrungen ist.

Während unter Kontrollbedingungen ohne CCK-Gabe bei allen Mäusen Kohlebrei im Duodenum zu finden ist, ist bei den Kontrolltiergruppen mit CCK-Gabe der Transport des Speisebreies in das Duodenum völlig verhindert, und bei keinem der Tiere ist Kohlebrei im Duodenum zu finden. Es wird untersucht, bei wieviel Prozent der Tiere nach Gabe der Testsubstanzen der CCK-Effekt aufgehoben und Kohlebrei im Duodenum zu finden ist.

In der nachfolgenden Tabelle B werden die nach der vorstehenden Versuchsbeschreibung erhaltenen Ergebnisse für Dosierungen der Testsubstanzen, welche mindestens bei 40% der Tiere eine Hemmung des CCK-Effektes aufwiesen, angegeben. Wie aus der Tabelle ersichtlich ist, kann die Wirksamkeit der Substanzen durch Verabreichung in einer als Lösungsvermittler PEG 400 enthaltenden Lösung oftmals wesentlich verstärkt werden.

Tabelle B

4. Prüfung der Hemmwirkung der Substanzen auf CCK-induzierte Gallenblasenentleerung

CCK bewirkt eine Kontraktion der Gallenblasenmuskulatur und damit eine Entleerung der Gallenblase. Dies führt zu einer Gewichtsabnahme der Gallenblase gegenüber nicht mit CCK behandelten Kontrolltieren. CCK-8-Gaben von 0,1 µg/kg interperitonal können zu Gewichtsabnahmen bis auf ca. ¹/₁₀ des Ursprungsgewichtes der Gallenblasen führen.

Es werden weibliche Mäuse vom NMRI-Stamm mit einem Körpergewicht von 20-25 g in Gruppen von jeweils 10 Tieren verwandt. Nach 24stündigem Futterentzug (Trinkwasser ad libitum) erhalten die Tiere per os eine Dosis der Testsubstanz, suspendiert in einem Volumen von 10 ml/kg Körpergewicht einer 1%igen Tylose®-Lösung (=Methylzellulose) oder in einem Volumen von 10 ml/kg Körpergewicht einer Lösungsvermittlerlösung, welche 5% Glyzerin, 87% Polyäthylenglycol 400 und 8% Wasser enthält. Eine Kontrollgruppe erhält jeweils nur die Tylose®-Lösung oder die den Lösungsvermittler Polyäthylenglycol enthaltende Lösung. 60 min später werden den Tieren 80 µg/kg CCK-8 subkutan injiziert.

5 min nach der CCK-8-Applikation werden die Mäuse getötet, die Gallenblasen herauspräpariert und gewogen.

In der nachfolgenden Tabelle C wird die durch die Testsubstanzen bewirkte prozentuale Hemmung des CCK-8-Effektes auf die Gallenblasengewichte angegeben.

Tabelle C

Ein Vergleich der Daten der Tabellen B und C zeigt, daß die Substanzen in gegen CCK-induzierte Magenentleerungsstörungen wirksamen Dosenbereichen keine relevanten CCK- antagonistischen Wirkungen auf die Gallenblase ausüben und daß CCK-antagonistische Wirkungen an der Gallenblase erst bei um ein Vielfaches höheren Dosen beobachtet werden.

Die zu verwendenden Dosen können individuell verschieden sein und variieren naturgemäß je nach Art des zu behandelnden Zustandes, der verwendeten Substanz und der Applikationsform. Zum Beispiel werden parenterale Formulierungen im allgemeinen weniger Wirkstoff enthalten als orale Präparate. Im allgemeinen eignen sich jedoch für Applikationen in größeren Säugetieren, insbesondere Menschen, Arzneiformen mit einem Wirkstoffgehalt von 5-50 mg pro Einzeldosis.

Als Heilmittel können die Verbindungen der Formel I und ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze mit üblichen pharmazeutischen Hilfsstoffen in galenischen Zubereitungen, wie z. B. Tabletten, Kapseln, Suppositorien oder Lösungen, enthalten sein. Die Verbindungen der Formel I zeichnen sich durch eine gute Löslichkeit in pharmazeutisch üblichen Lösungsmitteln und eine hohe Resorbierbarkeit aus. Die galenischen Zubereitungen können nach an sich bekannten Methoden hergestellt werden unter Verwendung üblicher fester Trägerstoffe, wie z. B. Milchzucker, Stärke oder Talkum, oder flüssiger Verdünnungsmittel, wie z. B. Wasser, fetten Ölen oder flüssigen Paraffinen und unter Verwendung von pharmazeutisch üblichen Hilfsstoffen, beispielsweise Tablettensprengmitteln oder Konservierungsmitteln.

Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern, jedoch deren Umfang in keiner Weise beschränken.

Beispiel 1 3-[(4H-Pyrrolo[3,2,1-ÿ]-5,6-dihydrochinolin-2-carbonyl)-amino]-8-metho-xy-1-methyl-2-oxo-5-phenyl- 1H-2,3-dihydro-1,4-benzodiazepin

A) 43 g N₁-Methyl-N₁-(3-methoxyphenyl)-2-hydroxy-1,3-diaminopropan und 31 ml Triäthylamin wurden in 280 ml Dichlormethan gelöst. Unter Eiskühlung wird in die Lösung langsam eine Lösung von 24,4 ml Benzoylchlorid in 20 ml Dichlormethan zugetropft. Das Reaktionsgemisch wird 1,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurde die Reaktionslösung zur Aufarbeitung mit Wasser und mit Natriumchloridlösung gewaschen und das Lösungsmittel abgedampft. Als Rückstand verblieben 70,0 g rohes N₁-Methyl- N₁-(3-methoxyphenyl)-N₂-benzoyl-2-hydroxy-1,3-diaminopropan. Das nach Umkristallisation aus Toluol/Isopropanol erhaltene reine Produkt hatte einen Schmelzpunkt von 87- 89°C.

B) 64 g des vorstehend erhaltenen Produktes wurden in 64 ml Phosphoroxidtrichlorid 1½ Stunden im Ölbad bei 130°C Badtemperatur reagieren gelassen. Anschließend wurde abgekühlt, mit Dichlormethan verdünnt und die Lösung mit Eiswasser versetzt. Die organische Phase wurde abgetrennt, mehrmals mit Wasser gewaschen, dann mit verdünnter Natriumhydroxidlösung behandelt, wiederum mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Als Rückstand wurden 56,7 g eines öligen Rohproduktes erhalten, welches ein Gemisch aus ca. 60% 2-Chlormethyl-1-methyl- 8-methoxy-5-phenyl-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin und ca. 40% 3-Chlor-1-methyl-9-methoxy-6-phenyl-1,2,3,4-tetrahydro- 1,5-benzodiazocin enthielt. Zur Isomerisierung des Benzodiazozin-Anteils wurde das rohe Gemisch in 222 ml Tetrachloräthan 30 min unter Rückfluß erhitzt. Anschließend wurde das Tetrachloräthan abgedampft, und das verbleibende 2-Chlormethyl-1-methyl-8-methoxy-5-phenyl- 2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin wurde ohne Reinigung in der nächsten Reaktionsstufe weiterverarbeitet.

C) 56,7 g des vorstehend erhaltenen Produktes wurden in 285 ml Dichlormethan gelöst. Zu der Lösung wurden 322 ml 32%ige wäßrige Salzsäure, 2481 ml Wasser und 255 ml Dichlormethan zugegeben. Anschließend wurde eine Lösung von 32,4 g Kaliumpermanganat in 660 ml Wasser zugetropft, wobei durch Eiskühlung die Innentemperatur auf unter 15°C gehalten wurde. Sodann wurde das Reaktionsgemisch noch eine halbe Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Zur Aufarbeitung wurde dem Reaktionsgemisch festes Natriumbicarbonat portionsweise bis zur Neutralisierung zugesetzt. Dann wurde die Lösung von dem gebildeten Niederschlag über Asbestschlamm (Handelsprodukt Theorit®) abgesaugt, die Dichlormethanphase abgetrennt und die wäßrige Phase nochmals mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten Dichlormethanextrakte wurden mit verdünnter Natronlauge und anschließend mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Es wurden 55 g Rohprodukt erhalten. Aus dem Rohprodukt wurde mittels Säulenchromatographie an Kieselgel unter leicht erhöhtem Druck (Flash- Chromatographie) unter Verwendung von Cyclohexan/Essigsäureäthylester 4 : 6 als Elutionsmittel das reine 1-Methyl- 8-methoxy-2-oxo-5-phenyl-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin isoliert. Es wurden 15,5 g öliges Reinprodukt erhalten.

D) 15,5 g des vorstehenden Produktes wurden in 293 ml Toluol suspendiert. Die Suspension wurde auf -20°C abgekühlt, und sodann wurden 16,4 g Kalium-tert.-Butylat unter Rühren zugegeben und das Gemisch noch weitere 15 min gerührt. Dann wurden 9,4 ml Isoamylnitrit so langsam unter Kühlung zugegeben, daß die Temperatur des Reaktionsgemisches unter 0°C blieb. Anschließend wurde noch 30 min bei 0°C gerührt. Sodann wurde die Reaktionslösung zur Aufarbeitung unter Rühren in eine Mischung aus 586 ml eiskaltem Wasser, 29 ml Eisessig und 586 ml Essigsäureäthylester gegeben. Es wurde kräftig durchgemischt und sodann die organische Phase abgetrennt und die wäßrige Phase nochmals mit Essigsäureäthylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Wasser gewaschen und eingedampft. Es wurden 21 g Rohprodukt erhalten. Dieses wurde aus Toluol/Äthanol kristallisiert. Das Kristallisat wurde abgetrennt, und die Mutterlauge wurde nochmals durch Flash-Chromatographie über 100 g Kieselgel unter Verwendung von Cyclohexan/Essigsäureäthylester 4 : 6 als Elutionsmittel gereinigt und eingedampft. Der Rückstand wurde aus Äthanol kristallisiert und mit dem obigen Kristallisat vereinigt. Insgesamt wurden 9,5 g 3-Hydroxyimino-1-methyl-8-methoxy-2-oxo-5-phenyl-2,3-dihydro- 1H-1,4-benzodiazepin mit einem Schmelzpunkt von 206- 207°C erhalten.

E) 9,5 g des vorstehend erhaltenen Produktes wurden in ein Gemisch aus 700 ml Eisessig und 80 ml Trifluoressigsäure gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde auf 40°C (Innentemperatur) erwärmt, und es wurden insgesamt 6,9 g Zinkstaub portionsweise unter Rühren zugegeben, das Gemisch weitere 2 Stunden bei 40°C gerührt und sodann nochmals 1 g Zinkstaub zugegeben und weitere 1½ Stunden bei 40°C gerührt. Zur Aufarbeitung wurde das Gemisch mit Toluol verdünnt, abkühlen gelassen und eingedampft. Der verbleibende Rückstand wurde in Dichlormethan aufgenommen, mit wäßriger Natriumcarbonatlösung und Wasser gewaschen. Feststoffe wurden über Theorit® abgesaugt, die Lösung getrocknet und eingedampft. Es wuren 8,1 g rohes 3-Amino-1-methyl- 8-methoxy-2-oxo-5-phenyl-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin erhalten, welches ohne Reinigung in der nachfolgenden Reaktionsstufe G weiterverarbeitet wurde.

F) 150 g 1,2,3,4-Tetrahydrochinolin wurden in 1,25 l Eisessig gelöst. Zu der Lösung wurde unter Kühlung im Eisbad auf ca. 15°C Innentemperatur eine Lösung von 80 g Natriumnitrit in 300 ml Wasser gegeben, und das Reaktionsgemisch wurde 45 min lang weitergerührt. Zu der das gebildete N-Nitroso-1,2,3,4-Tetrahydrochinolin enthaltenden Reaktionslösung wurden während 1½ Stunden portionsweise 300 g Zinkstaub zugegeben, wobei das Reaktionsgemisch durch Kühlen im Eisbad auf einer Innentemperatur von 15-20°C gehalten wurde. Anschließend wurden 1,75 l Wasser und 1,25 l 32%ige wäßrige Salzsäure zu dem Gemisch gegeben und weitere 1½ Stunden gerührt. Zu dem das gebildete N-Amino- 1,2,3,4-tetrahydrochinolin und das Zinksalz enthaltenden sauren Reaktionsgemisch wurden 130 g Brenztraubensäureäthylester gegeben und das Gemisch 1½ Stunden am Rückfluß erhitzt und anschließend weitere 16 Stunden stehengelassen. Hierbei wurde das intermediär gebildete Hydrazon in situ zu 4H-Pyrrolo[3,2,1-ÿ]-5,6-dihydrochinolin- 2-carbonsäureäthylester kondensiert. Zur Aufarbeitung wurde das Reaktionsgemisch zweimal mit insgesamt 5 l Dichlormethan extrahiert, die Dichlormethanextrakte vereinigt über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Es wurden 280 g roher 4H-Pyrrolo[3,2,1-ÿ]-5,6-dihydrochinolin- 2-carbonsäureäthylester erhalten, welche durch Chromatographie an Kieselgel gereinigt wurden. Fp. des gereinigten Produktes 70-72°C.

G) 39 g 4H-Pyrrolo[3,2,1-ÿ]-5,6-dihydrochinolin-2-carbonsäureäthylester werden in 40 ml Äthanol gelöst, und diese Lösung wird bei Raumtemperatur zu einer Lösung von 11,3 g Kaliumhydroxid in einem Gemisch aus 20 ml Wasser und 145 ml Äthanol gegeben. Das Reaktionsgemisch wird 90 min bei Raumtemperatur gerührt und dann auf 10°C abgekühlt. Der ausgefallene Feststoff wird abgelaugt und dreimal mit je 30 ml Äthanol gewaschen. Die Mutterlauge wird auf die Hälfte eingeengt, und der dabei ausfallende Feststoff wird ebenfalls abgetrennt und mit Äthanol gewaschen.

Der gesamte Feststoff wird nun in 150 ml Wasser gelöst und daraus die Titelverbindung durch Ansäuern der Lösung mit konzentrierter Salzsäure auf pH 1 bis 2 gefällt. Die ausgefallene Säure wird abgetrennt, dreimal mit je 40 ml Wasser gewaschen und bei 60°C getrocknet. Es werden 32,4 g 4H-Pyrrolo[3,2,1-ÿ]-5,6-dihydrochinolin-2-carbonsäure mit einem Schmelzpunkt von 212-213°C (Z) erhalten.

H) 5,4 g 4H-Pyrrolo[3,2,1-ÿ]-5,6-dihydrochinolin-2-carbonsäure und 3,67 ml Triäthylamin wurden in 119 ml Dichlormethan gelöst. Die Lösung wurde auf -20°C abgekühlt, und es wurden langsam unter Rühren 2,08 ml Methansulfonsäurechlorid zugetropft und das Reaktionsgemisch 15 min bei -20°C weitergerührt. Zu der das gemischte Anhydrid aus Methansulfonsäure und der 4H-Pyrrolo[3,2,1-ÿ]- 5,6-dihydrochinolin-2-carbonsäure enthaltenden Reaktionslösung wurde unter Rühren eine Lösung von 8 g des in Stufe F erhaltenen 3-Amino-1-methyl-8-methoxy-2-oxo-5-phenyl- 2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepins und 3,67 ml Triäthylamin in 100 ml Dichlormethan bei einer Temperatur zwischen -15 und -20°C zugetropft, das Reaktionsgemisch weitere 30 min bei -15°C gerührt und langsam (innerhalb einer Stunde) auf Raumtemperatur erwärmen lassen. Zur Aufarbeitung wurde das Reaktionsgemisch mit Wasser verdünnt, die Dichlormethanphase abgetrennt, mit Natriumbicarbonatlösung und anschließend mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Als Rückstand wurden 14,3 g der rohen Titelverbindung erhalten. Das Rohprodukt wurde mittels Säulenchromatographie an 700 g Kieselgel unter leicht erhöhtem Druck (Flash-Chromatographie) unter Verwendung von Cyclohexan/Essigsäureäthylester 1 : 1 als Elutionsmittel gereinigt. Es wurden 6,1 g gereinigtes Produkt erhalten. Dieses wurde aus 25 ml Äthanol mit einem geringen Zusatz von Dichlormethan kristallisiert, und die Kristalle wurden 2 Tage bei 80°C getrocknet. Es wurden 3,3 g 3-[(4H-Pyrrolo[3,2,1-ÿ]-5,6-dihydrochinolin- 2-carbonyl)-amino]-8-methoxy-1-methyl-2-oxo-5-phenyl-1H- 2,3-dihydro-1,4-benzodiazepin mit einem Schmelzpunkt von 175-178°C erhalten.

Beispiel 2 3-[(4H-Pyrrolo[3,2,1-ÿ]-5,6-dihydrochinolin-2-carbonyl)-amino]-1-n-pen-tyl-2-oxo-1H-2,3-dihydro-1,4-benzodiazepin

A) 10 g 2-Oxo-5-phenyl-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin wurden in 100 ml Tetrahydrofuran unter Stickstoffatmosphäre gelöst. Zu der Lösung wurden unter Stickstoffatmosphäre portionsweise 1,4 g Natriumhydrid in Form einer 80%igen öligen Suspension zugegeben und das Reaktionsgemisch 30 min am Rückfluß erhitzt. Es wurden langsam 9,2 g (=5,5 ml) Jodpentan zugetropft, die Mischung weitere 1½ Stunden am Rückfluß erhitzt und dann nochmals 0,3 g Natriumhydrid in Form einer öligen Suspension zugegeben und nach weiteren 10 min nochmals 5,5 ml Jodpentan zugetropft und das Gemisch eine weitere Stunde am Rückfluß erhitzt. Zur Aufarbeitung wurde das Reaktionsgemisch mit Eiswasser versetzt, mit Dichlormethan verdünnt, die wäßrige Phase abgetrennt, die organische Phase mit Wasser neutral gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Es wurden 13,5 g Rohprodukt erhalten, welches durch Flash-Chromatographie über ca. 300 g Kieselgel unter Verwendung von Cyclohexan/Essigsäureäthylester 1 : 1 als Elutionsmittel gereinigt wurde. Das gereinigte Produkt wurde aus Cyclohexan kristallisiert und getrocknet. Es wurden 6,2 g reines 2-Oxo-1-n-pentyl-5-phenyl- 2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin mit einem Schmelzpunkt von 93-95°C erhalten.

B) 6,5 g des vorstehenden Produktes wurden in 122 ml Toluol suspendiert. Die Suspension wurde auf -20°C abgekühlt, und sodann wurden 5,88 g Kalium-tert.-butylat unter Rühren zugegeben und das Gemisch, wie in Beispiel 1D) beschrieben, mit 2,84 ml tert. Butylnitrit umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde wie in Beispiel 1D) aufgearbeitet. Hierbei wurden 4,7 g 3-Hydroxyimino-2-oxo-1-n-pentyl- 5-phenyl-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin mit einem Schmelzpunkt von 188-191°C erhalten.

C) 4,6 g des vorstehend erhaltenen Produktes wurden in einem Gemisch aus 328 ml Eisessig und 37,6 ml Trifluoressigsäure gelöst und, wie in Beispiel 1E beschrieben, mit insgesamt 3,1 g Zinkstaub reduziert. Das Reaktionsgemisch wurde wie in Beispiel 1E aufgearbeitet. Es wurden 4,2 g rohes 3-Amino-2-oxo-1-n-pentyl-5-phenyl-2,3-dihydro-1H- 1,4-benzodiazepin erhalten, welches ohne Reinigung weiterverarbeitet wurde.

D) Zu einer das gemischte Anhydrid aus Methansulfonsäure und 2,6 g 4H-Pyrrolo[3,2,1-ÿ]-5,6-dihydrochinolin- 2-carbonsäure in 60 ml Dichlormethan enthaltenden Reaktionslösung wurde nach dem in Beispiel 1G) beschriebenen Verfahren eine Lösung von 4,2 g des vorstehend erhaltenen Produktes und 1,77 ml Triäthylamin in 50 ml Dichlormethan bei einer Temperatur zwischen -15°C und -20°C zugetropft. Das Reaktionsgemisch wurde wie in Beispiel 1G) beschrieben aufgearbeitet. Es wurden 3,9 g 3-[(4H-Pyrrolo [3,2,1-ÿ]-5,6-dihydrochinolin-2-carbonyl)-amino]-2-oxo- 1-n-pentyl-5-phenyl-1H-2,3-dihydro-1,4-benzodiazepin als weißes Schaumharz erhalten.

Beispiel 3 3-[(8-Fluor-4H-pyrrolo[3,2,1-ÿ]-5,6-dihydrochinolin-2-carbonyl)-amino]--2-oxo-1-methyl-5-phenyl- 1H-2,3-dihydro-1,4-benzodiazepin

0,99 g 4H-Pyrrolo[3,2,1-ÿ]-5,6-dihydrochinolin-2-carbonsäure, 1,4 g 2-Chlor-1-methylpyridiniumjodid, 1,1 ml Triäthylamin und 1,2 g 3-Amino-2-oxo-1-methyl-5-phenyl-2,3- dihydro-1H-1,4-benzodiazepin wurden in 120 ml Dichlormethan gelöst, und das Reaktionsgemisch wurde 1 Stunde am Rückfluß gekocht. Zur Aufarbeitung ließ man das Reaktionsgemisch abkühlen, fügte 5%ige Natriumbicarbonatlösung hinzu, trennte die organische Phase ab und extrahierte die wäßrige Phase nochmals mit Dichlormethan. Die vereinigten Dichlormethanextrakte wurden über Natriumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert. Die als Rückstand verbleibende rohe Titelverbindung wurde mittels Säulenchromatographie an Kieselgel unter Verwendung von Dichlormethan zu Methanol 99 : 1 gereinigt. Es wurden 1,5 g 3-[(8-Fluor-4H-pyrrolo [3,2,1-ÿ]-5,6-dihydrochinolin-2-carbonyl)-amino]-2-oxo- 1-methyl-5-phenyl-1H-2,3-dihydro-1,4-benzodiazepin mit einem Schmelzpunkt von 181-182°C erhalten.

Nach den in den vorstehenden Beispielen beschriebenen Verfahren wurden auch die in der folgenden Tabelle aufgeführten Verbindungen der Formel I durch Acylierung der entsprechenden 3-Aminobenzodiazepin-Derivate der Formel II erhalten.

Beispiel I 3-[(4H-Pyrrolo[3,2,1-ÿ]-5,6-dihydrochinolin-2-carbonyl)-amino]-8-metho-xy-1-methyl-2-oxo-5-phenyl-1H-2,3-dihydro-1,4-benzodiazepin enthaltende Tabletten

Man stellte Tabletten in folgender Zusammensetzung pro Tablette her:

3-[(4H-Pyrrolo[3,2,1-ÿ]-5,6-dihydrochinolin-2-carbonyl)-amino]-8-metho-xy-1-methyl-2-oxo-5-phenyl-1H-2,3-dihydro-1,4-benzodiazepin\|20 mg
Maisstärke	60 mg
Milchzucker	135 mg
Gelatine (als 10%ige Lösung)	6 mg

Der Wirkstoff, die Maisstärke und der Milchzucker wurden mit der 10%igen Gelatine-Lösung eingedickt. Die Paste wurde zerkleinert, und das entstandene Granulat wurde auf ein geeignetes Blech gebracht und bei 45°C getrocknet. Das getrocknete Granulat wurde durch eine Zerkleinerungsmaschine geleitet und in einem Mixer mit weiteren folgenden Hilfsstoffen vermischt:

Talkum\|5 mg
Magnesiumstearat	5 mg
Maisstärke	9 mg

und sodann zu Tabletten von 240 mg verpreßt.

Claims

1. Verbindungen der allgemeinen Formel I worin
R¹ Wasserstoff, niederes Alkyl oder Cycloalkylalkyl mit 4-7 Kohlenstoffatomen bedeutet,
R² Wasserstoff, Halogen, niederes Alkyl, niederes Alkoxy oder Trifluormethyl bedeutet und
R³ Wasserstoff, Halogen, niederes Alkyl oder niederes Alkoxy bedeutet oder
R² und R³ an zwei benachbarte Kohlenstoffatome gebunden sind und gemeinsam eine Alkylendioxygruppe mit 1-2 Kohlenstoffatomen bedeuten,
R⁴ Wasserstoff, Halogen, niederes Alkyl, niederes Alkoxy oder Trifluormethyl bedeutet,
R⁵ Wasserstoff, Halogen, niederes Alkyl oder niederes Alkoxy bedeutet,
R⁶ Wasserstoff, Halogen, niederes Alkyl, niederes Alkoxy oder Trifluormethyl bedeutet,
R⁷ Wasserstoff, niederes Alkoxy oder Halogen bedeutet und
Z für eine Alkylenkette mit 2-4 Kohlenstoffatomen, welche gegebenenfalls durch niederes Alkyl mono- oder disubstituiert sein kann, oder an welche gegebenenfalls ein 5-6gliedriger carbocyclischer Ring anelliert sein kann, oder für eine -X-CH₂-CH₂-Kette, worin X an den Phenylring des Indolgerüstes gebunden ist und Sauerstoff oder Schwefel bedeutet, steht,
sowie deren Säureadditionssalze.

2. Verbindungen gemäß Anspruch 1, worin R⁷ Wasserstoff bedeutet und Z eine Propylenkette darstellt.

3. Arzneimittel, enthaltend eine pharmakologisch wirksame Menge einer Verbindung gemäß Anspruch 1 und übliche pharmazeutische Hilfs- und Trägerstoffe.

4. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I worin
R¹ Wasserstoff, niederes Alkyl oder Cycloalkylalkyl mit 4-7 Kohlenstoffatomen bedeutet,
R² Wasserstoff, Halogen, niederes Alkyl, niederes Alkoxy oder Trifluormethyl bedeutet und
R³ Wasserstoff, Halogen, niederes Alkyl oder niederes Alkoxy bedeutet oder
R² und R³ an zwei benachbarte Kohlenstoffatome gebunden sind und gemeinsam eine Alkylendioxygruppe mit 1-2 Kohlenstoffatomen bedeuten,
R⁴ Wasserstoff, Halogen, niederes Alkyl, niederes Alkoxy oder Trifluormethyl bedeutet,
R⁵ Wasserstoff, Halogen, niederes Alkyl oder niederes Alkoxy bedeutet,
R⁶ Wasserstoff, Halogen, niederes Alkyl, niederes Alkoxy oder Trifluormethyl bedeutet,
R⁷ Wasserstoff, niederes Alkoxy oder Halogen bedeutet und
Z für eine Alkylenkette mit 2-4 Kohlenstoffatomen, welche gegebenenfalls durch niederes Alkyl mono- oder disubstituiert sein kann oder an welche gegebenenfalls ein 5-6gliedriger carbocyclischer Ring anelliert sein kann, oder für eine -X-CH₂-CH₂-Kette, worin X an den Phenylring des Indolgerüstes gebunden ist und Sauerstoff oder Schwefel bedeutet, steht,
sowie deren Säureadditionssalze, dadurch gekennzeichnet, daß man Amino-Verbindungen der allgemeinen Formel II worin R¹, R², R³, R⁴ und R⁵ obige Bedeutung besitzen, mit Säuren oder reaktionsfähigen Säurederivaten der allgemeinen Formel III worin R⁶, R⁷ und Z obige Bedeutung besitzen und Y Hydroxy oder eine reaktive Gruppe bedeutet, acyliert und gegebenenfalls freie Verbindungen der Formel I in ihre Säureadditionssalze überführt oder die Säureadditionssalze in die freien Verbindungen der Formel I überführt.