DE3907389A1 - Neue 1,7-anellierte 1h-indol-carbonsaeure-n-(5-alkyl-1,4-benzodiazepin-3-yl)amide - Google Patents
Neue 1,7-anellierte 1h-indol-carbonsaeure-n-(5-alkyl-1,4-benzodiazepin-3-yl)amideInfo
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Description
Die vorliegende Erfindung betrifft neue Amide von 3-Amino-
1,4-benzodiazepinderivaten mit 1,7-anellierten 1H-Indol-
2-carbonsäurederivaten und deren Salze sowie diese Verbindungen
enthaltende pharmazeutische Zubereitungen und Verfahren
zur Herstellung dieser Verbindungen.
Aus der europäischen Patentanmeldung Veröffentlichung-Nr.
01 67 919 sind in 3-Stellung substituierte 1,4-Benzodiazepinderivate
mit CCK-antagonistischen Wirkungen bekannt.
Cholecystokinin (=CCK) ist ein im gastrointestinalen
Gewebe und im zentralen Nervensystem vorkommendes Peptid
mit einem weit gefächerten Wirkungsspektrum, welches unter
anderem stimulierende Wirkungen auf die Colonmotilität,
die Gallenblasenkontraktion und die exokrine Pankreassekretion
und hemmende Wirkungen auf die Magenentleerung
ausübt und auch Einfluß auf die Appetitregulierung
besitzt. CCK-Antagonisten sind pharmakologisch wirksame
Substanzen, welche ein Bindungsvermögen an CCK-Rezeptoren
besitzen und somit CCK-induzierte Vorgänge hemmen können.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, neue CCK-antagonistisch
wirksame Verbindungen mit einem verbesserten
Wirkungsprofil zu entwickeln.
Ferner liegt der Erfindung die Aufgabe zugrunde, neue
Derivate von 1,7-anellierten 1H-Indol-2-carbonsäuren mit
wertvollen pharmakologischen Eigenschaften herzustellen.
Es wurde nun gefunden, daß die erfindungsgemäßen 1,7-anellierten
1H-Indol-2-carbonsäure-N-(1,4-benzodiazepin-3-yl)-amide
CCK-antagonistische Eigenschaften besitzen und sich
durch ein neuartiges pharmakologisches Wirkungsprofil mit
ausgeprägter die Magenentleerung fördernder Wirkungskomponente
bei guter therapeutischer Breite und geringer Toxizität
auszeichnen.
Die vorliegende Erfindung betrifft daher neue 1,7-anellierte
1H-Indol-2-carbonsäure-N-(1,4-benzodiazepin-3-yl)-amid-
Verbindungen der allgemeinen Formel I
worin
R¹ Wasserstoff, niederes Alkyl oder Cycloalkylalkyl mit 4-7 Kohlenstoffatomen bedeutet,
R² Wasserstoff, Halogen, niederes Alkyl, niederes Alkoxy oder Trifluormethyl bedeutet und
R³ Wasserstoff, Halogen, niederes Alkyl oder niederes Alkoxy bedeutet oder
R² und R³ an zwei benachbarte Kohlenstoffatome gebunden sind und gemeinsam eine Alkylendioxygruppe mit 1-2 Kohlenstoffatomen bedeuten,
R⁴ offenkettiges oder cyclisches Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeutet,
R⁵ Wasserstoff, niederes Alkoxy oder Halogen bedeutet,
R⁶ Wasserstoff, Halogen, niederes Alkyl, niederes Alkoxy oder Trifluormethyl bedeutet und
Z für eine Alkylenkette mit 2-4 Kohlenstoffatomen, welche gegebenenfalls durch niederes Alkyl mono- oder disubstituiert sein kann oder an welche gegebenenfalls ein 5-6-gliedriger carbocyclischer Ring anelliert sein kann, oder für eine -X-CH₂-CH₂-Kette, worin X an den Phenylring des Indolgerüstes gebunden ist und Sauerstoff oder Schwefel bedeutet, steht,
sowie deren Säureadditionssalze.
R¹ Wasserstoff, niederes Alkyl oder Cycloalkylalkyl mit 4-7 Kohlenstoffatomen bedeutet,
R² Wasserstoff, Halogen, niederes Alkyl, niederes Alkoxy oder Trifluormethyl bedeutet und
R³ Wasserstoff, Halogen, niederes Alkyl oder niederes Alkoxy bedeutet oder
R² und R³ an zwei benachbarte Kohlenstoffatome gebunden sind und gemeinsam eine Alkylendioxygruppe mit 1-2 Kohlenstoffatomen bedeuten,
R⁴ offenkettiges oder cyclisches Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeutet,
R⁵ Wasserstoff, niederes Alkoxy oder Halogen bedeutet,
R⁶ Wasserstoff, Halogen, niederes Alkyl, niederes Alkoxy oder Trifluormethyl bedeutet und
Z für eine Alkylenkette mit 2-4 Kohlenstoffatomen, welche gegebenenfalls durch niederes Alkyl mono- oder disubstituiert sein kann oder an welche gegebenenfalls ein 5-6-gliedriger carbocyclischer Ring anelliert sein kann, oder für eine -X-CH₂-CH₂-Kette, worin X an den Phenylring des Indolgerüstes gebunden ist und Sauerstoff oder Schwefel bedeutet, steht,
sowie deren Säureadditionssalze.
In den Verbindungen der Formel I steht R¹ vorzugsweise für
eine niedere Alkylgruppe. Diese kann geradkettig oder verzweigt
sein und vorzugsweise 1-4 Kohlenstoffatome enthalten.
Als Beispiel einer Cycloalkylalkylgruppe sei Cyclopropylmethyl
genannt. Als besonders geeignete Reste R¹
haben sich geradkettige und verzweigte Alkylgruppen mit
1-3 Kohlenstoffatomen, insbesondere Methyl erwiesen.
Sofern in den Verbindungen der Formel I die Substituenten
R², R³ und R⁶ eine niedere Alkylgruppe darstellen oder
enthalten, kann diese eine gerade oder verzweigte Alkylgruppe
mit 1-5, vorzugsweise 1-4 Kohlenstoffatomen, insbesondere
Methyl oder Äthyl darstellen. So stellen niedere
Alkylsubstituenten bevorzugt Methyl und niedere Alkoxysubstituenten
bevorzugt Methoxy dar. Halogensubstituenten R¹,
R², R³, R⁵ und R⁶ stellen insbesondere Fluor, Chlor oder
Brom dar.
Die Substituenten R² und R³ sind vorzugsweise in 7- und
8-Stellung des Benzodiazepingerüstes angeordnet und stellen
vorzugsweise Wasserstoff, niederes Alkoxy, insbesondere
Methoxy oder niederes Alkyl, insbesondere Methyl dar.
So erweist sich insbesondere ein Methoxy-Substituent in
8-Stellung als günstig.
Der Substituent R⁴ stellt eine Alkylgruppe mit 1-6, vorzugsweise
3-6, insbesondere 5 oder 6 Kohlenstoffatomen
dar, welche vorzugsweise cyclisch ist. Bevorzugt stellt
der Rest R⁴ Cyclohexyl dar.
Der Substituent R⁴ stellt vorzugsweise Wasserstoff, Halogen,
insbesondere Fluor oder Chlor, oder niederes Alkoxy,
insbesondere Methoxy dar. Der Substituent R⁵ stellt vorzugsweise
Wasserstoff dar. Falls R⁵ Halogen bedeutet, ist
dieses vorzugsweise Chlor.
Z stellt eine Kette mit 2-4 Kettengliedern, vorzugsweise
eine Alkylenkette mit 2-4 Kohlenstoffatomen dar. Z bildet
somit mit der Aminoäthylengruppierung, an welches es gebunden
ist, einen 5- bis 7-gliedrigen Heterocyclus. Vorzugsweise
stellt Z eine Propylenkette dar und bildet so
gemeinsam mit dem Indolgerüst, an welches es gebunden ist,
ein 4H-Pyrrolo[3,2,1-ÿ]-5,6-dihydrochinolin-Gerüst. Sofern
die Alkylenkette Z durch niederes Alkyl substituiert
ist, kann dieses 1-4 Kohlenstoffatome enthalten und stellt
insbesondere Methyl dar. Sofern an die Alkylenkette Z ein
carbocyclischer Ring anelliert ist, kann dieser ungesättigt
oder gesättigt sein und stellt vorzugsweise einen
Benzolring dar.
Die Verbindungen der Formel I enthalten ein chirales Kohlenstoffatom
in 3-Stellung des Benzodiazepingerüstes und
können in der D- und der L-Form oder als Racemat vorliegen.
Die vorliegende Erfindung umfaßt sowohl die racemischen
Gemische wie auch die reinen optischen Isomeren der
Verbindungen der Formel I.
Erfindungsgemäß werden die neuen Amide der Formel I und
deren Säureadditionssalze erhalten, indem man in an sich
bekannter Weise Amino-Verbindungen der allgemeinen Formel II
worin R¹, R², R³ und R⁴ obige Bedeutung besitzen, mit
Säuren oder reaktionsfähigen Säurederivaten der allgemeinen
Formel III
worin R⁵, R⁶ und Z obige Bedeutung besitzen und Y Hydroxy
oder eine reaktive Gruppe bedeutet, acyliert und gegebenenfalls
freie Verbindungen der Formel I in ihre Säureadditionssalze
überführt oder die Säureadditionssalze in
die freien Verbindungen der Formel I überführt.
Die Acylierung der Amino-Verbindungen der Formel II kann
nach an sich zur Bildung von Amidgruppierungen durch
Aminoacylierung üblichen Methoden ausgeführt werden. Als
Acylierungsmittel können die Säuren der Formel IIIa
worin R⁶, R⁷ und Z obige Bedeutung besitzen oder deren
reaktionsfähige Derivate eingesetzt werden. Als reaktionsfähige
Derivate kommen insbesondere gemischte Säureanhydride,
Ester und Säurehalogenide in Frage. So können reaktive
Gruppen Y beispielsweise niederes Alkoxy, Halogene
wie Chlor oder Brom oder vorzugsweise organische Sulfonsäurereste
darstellen, beispielsweise Reste von Niederalkansulfonsäuren
wie z. B. Methansulfonsäure oder von
aromatischen Sulfonsäuren wie Benzolsulfonsäure oder durch
niederes Alkyl oder Halogen substituierten Benzolsulfonsäuren,
z. B. Toluolsulfonsäuren oder Bromsulfonsäuren. Die
Acylierung kann in einem unter den Reaktionsbedingungen
inerten organischen Lösungsmittel, vorzugsweise bei Temperaturen
zwischen -20°C und Raumtemperatur erfolgen. Als
Lösungsmittel eignen sich insbesondere halogenierte Kohlenwasserstoffe
wie Dichlormethan oder aromatische Kohlenwasserstoffe
wie Benzol oder Toluol oder cyclische Äther
wie Tetrahydrofuran oder Dioxan oder Gemische dieser Lösungsmittel.
Die Acylierung kann zweckmäßig, insbesondere wenn als
Acylierungsmittel ein gemischtes Anhydrid der Säuren der
Formel IIIa mit einer Sulfonsäure verwendet wird, in
Gegenwart eines säurebindenden Reagenzes durchgeführt
werden. Als säurebindende Mittel eignen sich in dem Reaktionsgemisch
lösliche Basen, insbesondere organische Basen
wie tert. Niederalkylamine und Pyridine wie z. B. Triäthylamin,
Tripropylamin, Pyridin, 4-Dimethylaminopyridin,
4-Diäthylaminopyridin oder 4-Pyrrolidinopyridin. Im Überschuß
eingesetzte organische Basen können gleichzeitig
auch als Lösungsmittel dienen.
Vorteilhaft können gemischte Säureanhydride der Säuren der
Formel IIIa mit organischen Sulfonsäuren in situ durch
Umsetzen der Säuren IIIa mit einem Säurehalogenid, insbesondere
dem Säurechlorid der organischen Sulfonsäure erhalten
werden und ohne Isolierung direkt weiter mit der
Aminoverbindung der Formel II umgesetzt werden.
Falls als Acylierungsmittel die Säure selbst oder auch ein
Ester eingesetzt wird, kann die Umsetzung der Aminoverbindung
der Formel II mit der Säure der Formel IIIa oder
deren Ester zweckmäßig auch in Gegenwart eines aus der
Peptidchemie als zur Amidbildung geeignet bekannten Kopplungsreagenzes
durchgeführt werden. Als Beispiel von Kopplungsreagenzien,
welche die Amidbildung mit den freien
Säuren dadurch fördern, daß sie mit der Säure in situ
unter Bildung eines reaktionsfähigen Säurederivates reagieren,
seien insbesondere genannt Alkyl-, vorzugsweise
Cycloalkylcarbodiimide wie Dicyclohexylcarbodiimid,
Carbonyldiimidazol und N-Niederalkyl-2-halogenpyridiniumsalze,
insbesondere Halogenide oder Tosylate, vorzugsweise
N-Methyl-2-chlorpyridiniumjodid (s. z. B. Mukaiyama in
Angew. Chemie 91 789-812). Die Umsetzung in Gegenwart
eines Kopplungsreagenzes kann zweckmäßig bei Temperaturen
von -30°C bis +50°C unter Benutzung von Lösungsmitteln
wie halogenierten Kohlenwasserstoffen und/oder aromatischen
Lösungsmitteln gegebenenfalls in Gegenwart eines
säurebindenden Amins durchgeführt werden.
Die Verbindungen der Formel I können auf an sich bekannte
Weise aus dem Reaktionsgemisch isoliert und gereinigt
werden. Säureadditionssalze können in üblicher Weise in
die freien Basen überführt werden und diese gewünschtenfalls
in bekannter Weise in pharmakologisch verträgliche
Säureadditionssalze überführt werden. Als pharmakologisch
annehmbare Säureadditionssalze der Verbindungen der
Formel I eignen sich beispielsweise deren Salze mit anorganischen
Säuren z. B. Halogenwasserstoffsäuren, insbesondere
Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäuren
oder mit organischen Säuren, beispielsweise niederen
aliphatischen Mono- oder Dicarbonsäuren wie Milchsäure,
Maleinsäure, Fumarsäure, Weinsäure oder Essigsäure
oder Sulfonsäuren, beispielsweise Niederalkylsulfonsäuren
wie Methansulfonsäure oder gegebenenfalls im Benzolring
durch Halogen oder niederes Alkyl substituierte Benzolsulfonsäuren
wie p-Toluolsulfonsäure oder Cyclohexylaminosulfonsäure.
Falls bei der Synthese Racemate der Verbindungen der
Formel II eingesetzt werden, werden die Verbindungen der
Formel I in Form von Racematen erhalten. Ausgehend von
optisch aktiven Formen der Verbindungen der Formel II
können optisch aktive Verbindungen der Formel I erhalten
werden. Die optisch aktiven Verbindungen der Formel I
können aus den racemischen Gemischen in an sich bekannter
Weise erhalten werden, z. B. durch chromatographische
Trennung an chiralen Trennmaterialien oder durch Umsetzung
mit geeigneten optisch aktiven Säuren, beispielsweise
Weinsäure oder 10-Camphersulfonsäure und anschließende
Auftrennung in ihre optisch aktiven Antipoden durch
fraktionierte Kriatallisation der gewonnenen Salze.
Die Aminverbindungen der Formel II sind bekannt oder können
nach an sich bekannten Verfahren oder analog zu an
sich bekannten Verfahren hergestellt werden. So können die
Aminverbindungen der Formel II z. B. auf an sich bekannte
Weise durch Reduktion einer Oxim-Verbindung der Formel IV
worin R¹, R², R³ und R⁴ obige Bedeutung besitzen, erhalten
werden. Die Reduktion der Oxime der Formel IV zu den
Aminen der Formel II kann nach üblichen Methoden, beispielsweise
katalytische Hydrierung vorzugsweise in Gegenwart
eines Raney-Nickel-Katalysators oder mit Zink/Eisessig
als Reduktionsmittel erfolgen. Bei der Reduktion mit
Zink/Eisessig kann es sich als vorteilhaft erweisen, zur
Aktivierung des Zinks eine halogenierte organische Carbonsäure
zuzusetzen.
Die Verbindungen der Formel II enthalten in 3-Stellung des
Benzodiazepingerüstes ein chirales Kohlenstoffatom. Sie
werden bei der Synthese in Form von Racematen erhalten.
Die optisch aktiven Verbindungen können aus den racemischen
Gemischen in an sich bekannter Weise erhalten werden,
z. B. durch chromatographische Trennung an chiralen
Trennmaterialien oder durch Umsetzung mit geeigneten optisch
aktiven Säuren, beispielsweise Weinsäure oder 10-Camphersulfonsäure
und anschließende Auftrennung in ihre
optisch aktiven Antipoden durch fraktionierte Kristallisation
der gewonnenen Salze. Racemische Gemische der Amine
der Formel II können zur Auftrennung auch zunächst mit
einer optisch aktiven Aminosäure, z. B. Phenylalanin, nach
in der Peptidchemie üblichen Methoden zu den entsprechenden
Amiden der optisch aktiven Aminosäure umgesetzt werden.
Das dabei entstehende diastereoisomere Amidpaar kann
auf an sich bekannte Weise z. B. durch fraktionierte Kristallisation
oder Chromatographie aufgetrennt werden und
anschließend die Aminoverbindung der Formel II aus den
Amiden in an sich bekannter Weise wieder freigesetzt werden.
Die Oximverbindungen der Formel IV können auf an sich
bekannte Weise durch Nitrosierung von Verbindungen der
Formel V
worin R¹, R², R³ und R⁴ obige Bedeutung besitzen, hergestellt
werden. Zweckmäßig werden die in 3-Stellung unsubstituierten
Verbindungen der Formel V zunächst in einem
unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen
Lösungsmittel beispielsweise einem aromatischen Kohlenwasserstoff
wie Benzol oder Toluol oder einem cyclischen
Äther wie Tetrahydrofuran mit einer starken Base, beispielsweise
einem Alkalimetallalkoholat wie Kalium-tert.-Butylat
behandelt und sodann mit einem Nitrosierungsmittel,
beispielsweise einem Niederalkylnitrit wie Isoamylnitrit
oder Tert. Butylnitrit umgesetzt.
Verbindungen der allgemeinen Formel Va
worin R¹′ die für R¹ angegebene Bedeutung mit Ausnahme von
Wasserstoff besitzt und R², R³ und R⁴ obige Bedeutung besitzen,
können auf an sich bekannte Weise erhalten werden,
indem man 2-Clormethyl-1,4-benzodiazepin-Verbindungen der
Formel VI
worin R¹′, R², R³ und R⁴ obige Bedeutung besitzen, auf an
sich bekannte Weise oxidiert. Die Oxidation kann beispielsweise
durch Behandeln der Verbindungen der Formel VI
mit einem geeigneten Oxidationsmittel in Gegenwart eines
unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittels
erfolgen. Als Oxidationsmittel können beispielsweise
Kaliumpermanganat, Chromtrioxid oder Dichromatsalze eingesetzt
werden. Als gegenüber diesen Oxidationsmitteln inerte
Lösungsmittel eignen sich beispielsweise halogenierte
Kohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, Wasser oder Essigsäure
oder deren Gemische.
Die Ausgangsverbindungen der Formel VI sind bekannt oder
können nach an sich bekannten Methoden oder analog zu an
sich bekannten Methoden hergestellt werden.
Die Verbindungen können z. B. in bekannter Weise nach den
in den deutschen Offenlegungsschriften Nr. 22 21 558 oder
25 20 937 beschriebenen Methoden ausgehend von 2-Hydroxy-
1,3-diaminopropan-Verbindungen der allgemeinen Formel VIII
worin R¹′, R², R³ und R⁴ obige Bedeutung besitzen, erhalten
werden. Die Verbindungen der Formel VIII werden durch
Behandeln mit Phosphoroxidtrichlorid cyclisiert. Zweckmäßigerweise
behandelt man dazu die Verbindungen der Formel
VIII oder deren Säureadditionssalze mit Phosphoroxidtrichlorid
bei einer Temperatur zwischen 100 und 150°C,
vorzugsweise bei Siedetemperatur des Reaktionsgemisches.
Hierbei wird ein Gemisch einer 2-Chlormethyl-1,4-benzodiazepin-
Verbindung der Formel VI mit der dazu isomeren
3-Chlor-1,5-benzodiazocin-Verbindung der Formel VII
worin R¹, R², R³ und R⁴ obige Bedeutung besitzen, erhalten.
Die Benzodiazocin-Verbindung der Formel VII in dem
Gemisch kann auf an sich bekannte Weise, beispielsweise
durch Erhitzen des Gemisches in einem unter den Reaktionsbedingungen
inerten organischen Lösungsmittel, beispielsweise
einem höher siedenden Halogenkohlenwasserstoff wie
Tetrachloräthan in die dazu isomeren Verbindung der Formel
VI umgelagert werden.
Zur Herstellung von 2-Hydroxy-1,3-diaminopropan-Verbindungen
der Formel VIII kann von Anilinen der Formel IX
worin R² und R³ obige Bedeutung besitzen, ausgegangen
werden. In diesen Anilinen wird zunächst auf an sich bekannte
Weise die Aminogruppe durch eine R¹′-Gruppe monosubstituiert
und anschließend analog der in DE-OS 28 10 349
beschriebenen Methode mit 1,2-Epoxypropylphthalimid
oder zunächst mit Epichlorhydrin und nachfolgend mit
Phthalimid umgesetzt. Anschließend wird die Phthalimidgruppe
in an sich bekannter Weise gespalten und die erhaltenen
Verbindungen der Formel X
worin R¹′, R² und R³ obige Bedeutung besitzen, werden mit
Säurehalogeniden der Formel XI
worin R⁴ obige Bedeutung besitzt, acyliert.
Verbindungen der Formel V können auch ausgehend von Ketonen
der allgemeinen Formel XII
worin R¹, R², R³ und R⁴ obige Bedeutung besitzen, auf an
sich bekannte Weise erhalten werden, indem man diese mit
Chloressigsäurechlorid zu Verbindungen der Formel XIII (s.
Formel XIII)
worin R¹, R², R³ und R⁴ obige Bedeutung besitzen, umgesetzt
und diese anschließend mit Ammoniak zu Verbindungen der
Formel V kondensiert. Die Ketone der Formel XII sind bekannt
oder können nach an sich bekannten Verfahren oder
analog zu an sich bekannten Verfahren hergestellt werden,
zum Beispiel durch Umsetzung von p-substituierten Anilinen
der Formel IX mit Säurehalogeniden der Formel XI, beispielsweise
in einer Friedel-Craft-Reaktion mit anschließender
Hydrolyse, oder ausgehend von Anthranilsäuren,
indem diese zunächst mit Essigsäureanhydrid kondensiert
werden, das Kondensationsprodukt in einer Grignard-Reaktion
mit Verbindungen der allgemeinen Formel XIV
worin R⁴ obige Bedeutung besitzt, zu den N-Acetylderivaten
der Verbindungen der Formel XII umgesetzt und diese hydrolysiert
werden.
Verbindungen der Formel V, worin R¹ Wasserstoff bedeutet,
können auf an sich bekannte Weise zu anderen Verbindungen
der Formel V alkyliert werden, beispielsweise durch
Umsetzen mit Verbindungen der allgemeinen Formel XV
worin R¹′ obige Bedeutung besitzt und Hal für Chlor, Brom
oder Jod steht.
Die Ester der Formel IIIb
worin R⁶ und Z obige Bedeutung besitzen, und R⁹ niederes
Alkyl bedeutet, können auf an sich bekannte Weise ausgehend
von Verbindungen der Formel XVI
worin R⁶ und Z obige Bedeutung besitzen, erhalten werden,
indem man die Verbindungen der Formel XVI durch Behandeln
mit Natriumnitrit in die entsprechenden N-Nitroso-Verbindungen
überführt und diese zu den Hydrazin-Verbindungen
der allgemeinen Formel XVII
worin R⁶ und Z obige Bedeutung besitzen, reduziert und die
Hydrazin-Verbindungen der Formel XVII weiter mit Brenztraubensäure-
niederalkylestern der allgemeinen Formel
XVIII
worin R⁹ obige Bedeutung besitzt, auf an sich bekannte
Weise unter den Bedingungen der Fischerschen Indolsynthese
umsetzt, wobei intermediar Hydrazon-Verbindungen der Formel
XIX
worin R⁶, R⁹ und Z obige Bedeutung besitzen, gebildet
werden, welche weiter zu den Estern der Formel IIIb kondensieren.
Für die Reduktion der Nitrosoverbindungen können
als Reduktionsmittel beispielsweise Lithiumaluminiumhydrid
in Tetrahydrofuran oder metallisches Zinkpulver in
Gegenwart von Säure eingesetzt werden. Auch eine katalytische
Hydrierung der Nitrosoverbindungen zu den Hydrazinen
der Formel XVII ist möglich. Vorteilhaft kann die Herstellung
der Ester der Formel IIIb ausgehend von den Verbindungen
der Formel XVI in einem Eintopf-Verfahren, ohne die
einzelnen Zwischenstufen zu isolieren, durchgeführt werden.
Hierbei wird das nach Reduktion der N-Nitrosoverbindung
erhaltene, die Hydrazinverbindung der Formel XVII
enthaltende, zinksalzhaltige Reaktionsgemisch durch Zugabe
von Salzsäure weiter angesäuert und dann wird der Reakationsmischung
Brenztraubensäureester der Formel XVIII
zugegeben. Bei Zugabe des Brenztraubensäureesters der
Formel XVIII zu dem Reaktionsgemisch entsteht intermediär
die Hydrazonverbindung der Formel XIX, welche unter den
Reaktionsbedingungen weiter zu dem Ester der Formel IIIb
kondensiert.
Ester der allgemeinen Formel IIIc
worin R⁶ und R⁹ obige Bedeutung besitzen und R¹⁰ niederes
Alkyl bedeutet, können auf an sich bekannte Weise ausgehend
von Anthranilsäurederivaten der allgemeinen Formel XX
worin R⁶ und R⁹ obige Bedeutung besitzen, erhalten werden,
indem man diese zunächst mit einem Chloressigsäureniederalkylester
in an sich bekannter Weise zu Verbindungen der
allgemeinen Formel XXI
worin R⁶ und R⁹ obige Bedeutung besitzen, umsetzt und die
erhaltenen Diester in an sich bekannter Weise,
beispielsweise in einem unter den Reaktionsbedingungen
inerten Lösungsmittel in Gegenwart von starken Basen wie
Alkalimetallhydriden oder -alkoholaten bei erhöhter
Temperatur z. B. zwischen 50 und 150°C, zu Verbindungen
der allgemeinen Formel XXII
worin R⁶ und R⁹ obige Bedeutung besitzen, cyclisiert,
welche dann durch Verätherung der Hydroxygruppe auf an
sich bekannte Weise z. B. durch Umsetzen mit einem niederen
Alkylhalogenid oder -sulfat in einem unter den Reaktionsbedingungen
inerten Lösungsmittel in Gegenwart einer Base,
in die Ester der Formel IIIc überführt werden.
Die Anthranilsäurederivate der Formel XX sind bekannt oder
können nach an sich bekannten Methoden oder analog zu an
sich bekannten Methoden hergestellt werden.
Die Ester der Formeln IIIb und IIIc können auf an sich
bekannte Weise zu den entsprechenden Säuren hydrolysiert
und/oder in ein reaktives Säurederivat dieser Säuren überführt
werden.
Bei der Überführung in ein Säurehalogenid wird gleichzeitig
auch ein Halogensubstituent R⁵ in die Verbindungen
eingeführt.
Die erfindungsgemäßen 1,7-anellierten 1H-Indol-2-carbonsäure-
N-(1,4-benzodiazepin-3-yl)amid-Derivate und ihre
pharmakologisch akzeptablen Säureadditionssalze besitzen
wertvolle pharmakologische Eigenschaften, insbesondere
CCK-antagonistische Wirkungen und zeichnen sich durch ein
neuartiges günstiges Wirkungsprofil aus. So besitzen die
erfindungsgemäßen CCK-antagonistisch wirksamen Verbindungen
der Formel I eine ausgeprägte die Magenentleerung fördernde
Wirkungskomponente und besitzen im zur Förderung
der Magenentleerung wirksamen Dosisbereich nur ein geringes
Maß an die Gallenblasenkontraktion hemmender Nebenwirkung
und zeichnen sich durch eine geringe Toxizität und
große therapeutische Breite aus. Aufgrund ihres günstigen
Wirkungsprofils sind die Verbindungen geeignet zur Behandlung
von CCK-bedingten Störungen der Magenentleerung.
CCK umfaßt Peptide verschiedener Kettenlänge und agiert
als Hormon sowie als Neuropeptid. Unter den CCK-Peptiden
ist das Octapeptid CCK-8 die kleinste Einheit mit dem
vollen CCK-Wirkungsspektrum. Die nachfolgenden pharmakologischen
Tests wurden deshalb mit CCK-8 durchgeführt.
Die Affinität der Verbindungen der Formel I an periphere
CCK-Rezeptoren wird in vitro an Rattenpankreashomogenat
gemessen. Bestimmt wird die Hemmung der Bindung des physiologisch
relevanten Octapeptids CCK-8 an periphere CCK-Rezeptoren
durch die Testsubstanzen.
Die Rezeptor-Bindungsstudien werden nach einer Modifikation
der Methode von van Dÿk et al (J. Neuroscience 4
(1984), 1024-1033) durchgeführt, wobei als Proteaseinhibitor
Sojabohnentripsieninhibitor (=SBTI) verwendet
wird. Als tritium-markiertes CCK-8 wird das 3[H]-CCK-8,
Code TRK 775, der Fa. Amersham Int., spezifische Aktivität
60-90 Ci/mmol eingesetzt.
Ganze Pankreasdrüsen von durch Enthauptung getöteten männlichen
Wistar-Ratten mit einem Körpergewicht von 150-300 g
werden vom Fettgewebe befreit und in dem 50-fachen Volumen
einer eiskalten Testpufferlösung (10 mmol 2-[4-(2-Hydroxyäthyl)-
piperazin-1-yl]äthansulfonsäure (=HEPES),
130 mmol Natriumchlorid, 5 mmol Magnesiumchlorid, 0,02%
Bacitracine, 0,01% SBTI, pH 7,4) mit einem Homogenisator
vom Typ Kinematica Polytron 15 sek. lang homogenisiert.
Sodann werden die Homogenate 10 min. lang bei 48 000 g
zentrifugiert. Diese Waschmethode wird wiederholt. Nach
dem letzten Zentrifugieren wird der jeweils in Form eines
Pellets erhaltene Rückstand in seinem 500fachen Volumen
der Testpufferlösung suspendiert und sofort für die
Messung verwendet.
Für den Bindungsversuch werden 500 µl des Gewebehomogenats
mit 50 µl Testpufferlösung oder 50 µl einer Lösung der zu
untersuchenden Verbindung und mit 50 µl einer 3[H]-CCK-8-Lösung
(Endkonzentration 0,3 nM) inkubiert. Als nichtspezifische
Bindung wird 0,1 µmol CCK-8 angenommen. Die Inkubationsdauer
beträgt 90 min. bei 25°C. Alle Verbindungen
werden in mehreren Konzentrationen je 3mal gemessen.
Die Trennung von gebundenem und freiem 3[H]-CCK-8 wird
durch Filtration über Glasfaserfilter durchgeführt. Nach
zweimaligem Waschen mit je 3 ml HEPES-Lösung werden die
Filter über Nacht im Dunkeln in der Scintillationslösung
(Scintillationslösung SAVE der Fa. Packard) gelegt und in
einem Flüssig-Scintillationszähler der Fa. Packard (Typ
tri-carb 1500 C) ausgezählt. Es wird als IC₅₀ der jeweiligen
Testsubstanz diejenige Konzentration bestimmt, welche
eine 50%ige Hemmung der spezifischen Bindung des
tritiierten CCK-8 an die Rezeptoren bewirkt. Aus dieser
wird nach der Cheng-Prusoft-Gleichung der entsprechende
pKi-Wert berechnet. Der nach der vorstehend beschriebenen
Testmethode erhaltene pKi-Wert für das
3-[(4H-Pyrrolo[3,2,1-ÿ]-5,6-dihydrochinolin-2-carbonyl)-
amino]-1-methyl-2-oxo-5-cyclohexyl-1H-2,3-dihydro-1,4-benzodiazepin
beträgt 8.60.
Männlichen Mäusen von 20-25 g Gewicht werden per os Maximaldosen
von 300 mg/kg der Testsubstanz verabreicht. Die
Tiere werden 3 Stunden lang sorgfältig auf Toxizitätssymptome
beobachtet. Über einen Zeitraum von 24 Stunden nach
der Applikation werden zusätzlich alle Symptome und Todesfälle
registriert. Begleitsymptome werden ebenfalls beobachtet
und registriert. Wenn Tod oder stark toxische Symptome
beobachtet werden, werden weiteren Mäusen zunehmend
geringe Dosen verabreicht. Die niedrigste Dosis, welche
Tod oder starke toxische Symptome hervorruft, wird als
minimale toxische Dosis angegeben. Das
3-[4H-pyrrolo[3-2-1-ÿ]-5,6-dihydrochinolin-2-carbonyl)-
amino]-1-methyl-2-oxo-5-cyclohexyl-1H-2,3-dihydro-1,4-benzodiazepin
zeigt bei einer Dosis von 300 mg/kg per os
keine toxischen Symptome.
CCK-Gaben führen dazu, daß der transpylorische Transport
des Speisebreies aus dem Magen in das Duodenum weitgehend
blockiert wird. Untersucht wird die Fähigkeit der Testsubstanzen,
diesen Blockierungseffekt des CCK aufzuheben.
Es werden weibliche Mäuse von NMRI-Stamm mit einem Körpergewicht
von 20-25 g in Gruppen von jeweils 10 Tieren verwandt.
Nach 24-stündigem Futterentzug (Trinkwasser ad
libitum) erhalten die Tiere per os eine Dosis der Testsubstanz
suspendiert in einem Volumen von 10 ml/kg Körpergewicht
einer 1%igen TyloseR-Lösung (=Methylzellulose)
oder in einem Volumen von 10 ml/kg Körpergewicht einer
Lösungsvermittlerlösung, welche 5% Glyzerin, 87% Polyäthylenglykol
400 und 8% Wasser enthält. Eine Kontrollgruppe
erhält jeweils nur die TyloseR-Lösung oder die den
Lösungsvermittler Polyäthylenglycol enthaltende Lösung.
60 Min. später werden den Tieren 80 µg/kg CCK-8 subkutan
injiziert. Nach weiteren 5 Min. wird den Tieren je 0,3 ml
Kohlebrei (5% Kohle in 2%iger Tyloselösung) per os
verabreicht. 5 Min. später erfolgt die Tötung und
anschließende Sektion der Mäuse. Es wird untersucht, ob
Kohlebrei in das Duodenum vorgedrungen ist.
Während unter Kontrollbedingungen ohne CCK-Gabe bei allen
Mäusen Kohlebrei im Doudenum zu finden ist, ist bei den
Kontrolltiergruppen mit CCK-Gabe der Transport des Speisebreis
in das Duodenum völlig verhindert und bei keinem der
Tiere ist Kohlebrei im Duodenum zu finden. Es wird untersucht,
bei wieviel % der Tiere nach Gabe der Testsubstanzen
der CCK-Effekt aufgehoben und Kohlebrei im Duodenum zu
finden ist.
Das 3-[(4H-Pyrrolo[3,2,1-ÿ]-5,6-dihydrochinolin-2-
carbonyl)-amino]-1-methyl-2-oxo-5-cyclohexyl-1H-2,3-
dihydro-1,4-benzodiazepin zeigt bei per os Verabreichung
einer Dosis von 1,0 µMol/kg in 1%iger Tyloselösung bei
40% der Tiere eine Hemmung des CCK-Effekte. Bei einer
Dosis von 10 µMol/kg per os ist der CCK-Effekt bei allen
Tieren gehemmt.
CCK bewirkt eine Kontraktion der Gallenblasenmuskulatur
und damit eine Entleerung der Gallenblase. Dies führt zu
einer Gewichtsabnahme der Gallenblase gegenüber nicht mit
CCK behandelten Kontrolltieren. CCK-8-Gaben von 0,1 µ/kg
interperitonal können zu Gewichtsabnahmen bis auf ca. 1/10
des Ursprungsgewichtes der Gallenblasen führen.
Es werden weibliche Mäuse vom NMRI-Stamm mit einem Körpergewicht
von 20-25 g in Gruppen von jeweils 10 Tieren verwandt.
Nach 24-stündigem Futterentzug (Trinkwasser ad
libitum) erhalten die Tiere per os eine Dosid der Testsubstanz
suspendiert in einem Volumen von 10 ml/kg Körpergewicht
einer 1%igen TyloseR-Lösung (=Methylzellulose)
oder in einem Volumen von 10 ml/kg Körpergewicht einer
Lösungsvermittlerlösung, welche 5% Glyzerin, 87% Polyäthylenglycol
400 und 8% Wasser enthält. Eine Kontrollgruppe
erhält jeweils nur die TyloseR-Lösung oder die den
Lösungsvermittler Polyäthylenglycol enthaltende Lösung.
60 Min. später werden den Tieren 80 µg/kg CCK-8 subkutan
injiziert. 5 Min. nach der CCK-8-Applikation werden die
Mäuse getötet, die Gallenblasen herauspräpariert und
gewogen. Das 3-[(4H-Pyrrolo[3,2,1-ÿ]-5,6-dihydrochinolin-
2-carbonyl)-amino]-1-methyl-2-oxo-5-cyclohexyl-1H-2,3-
dihydro-1,4-benzodiazepin zeigt im gegen die CCK-induzierte
Magenentleerungsstörung wirksamen Dosenbereich
keine relevante Wirkung auf die Gallenblasenentleerung.
Die zu verwendenden Dosen können individuell verschieden
sein und variieren naturgemäß je nach Art des zu behandelnden
Zustandes, der verwendeten Substanz und der Applikationsform.
Zum Beispiel werden parenterale Formulierungen
im allgemeinen weniger Wirkstoff enthalten als orale
Präparate. Im allgemeinen eignen sich jedoch für Applikationen
in größeren Säugetieren, insbesondere Menschen,
Arzneiformen mit einem Wirkstoffgehalt von 5-50 mg pro
Einzeldosis.
Als Heilmittel können die Verbindungen der Formel I und
ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze mit
üblichen pharmazeutischen Hilfsstoffen in galenischen
Zubereitungen, wie z. B. Tabletten, Kapseln, Suppositorien
oder Lösungen enthalten sein. Die Verbindungen der Formel
I zeichnen sich durch eine gute Löslichkeit in pharmazeutisch
üblichen Lösungsmitteln und eine hohe Resorbierbarkeit
aus. Die galenischen Zubereitungen können nach an
sich bekannten Methoden hergestellt werden unter Verwendung
üblicher fester Trägerstoffe wie z. B. Milchzucker,
Stärke oder Talkum oder flüssiger Verdünnungsmittel wie
z. B. Wasser, fetten Ölen oder flüssigen Paraffinen und
unter Verwendung von pharmazeutisch üblichen Hilfsstoffen,
beispielsweise Tablettensprengmitteln oder Konservierungsmitteln.
Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung näher
erläutern, jedoch deren Umfang in keiner Weise beschränken.
A) 75,6 g N₁-Methyl-N₁-phenyl-2-hydroxy-1,3-diaminopropan
und 65 ml Triäthylamin wurden in 600 ml Dichlormethan gelöst.
Unter Eiskühlung wurde in die Lösung langsam eine
Lösung von 61 ml Cyclohexylcarbonsäurechlorid in 50 ml
Dichlormethan zugetropft. Das Reaktionsgemisch wurde 1,5
Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurde die
Reaktionslösung zur Aufarbeitung mit Wasser und mit Natriumchloridlösung
gewaschen und das Lösungsmittel abgedampft.
Als Rückstand verblieben 131 g rohes N₁-Methyl-
N₁-phenyl-N₂-cyclohexylcarbonyl-2-hydroxy-1,3-diaminopropan.
Das Rohprodukt wurde aus Toluol umkristallisiert, mit
Ether gewaschen und getrocknet. Es wurden 113,8 g reines
Produkt mit einem Schmelzpunkt von 86-88°C erhalten.
B) 87 g des vorstehend erhaltenen Produktes wurden in
174 ml Phosphoroxidtrichlorid 2 Stunden im Ölbad bei
130°C Badtemperatur reagieren lassen. Anschließend wurde
abgekühlt, mit Dichlormethan verdünnt und die Lösung mit
Eiswasser versetzt. Die organische Phase wurde abgetrennt,
mehrmals mit Wasser gewaschen, dann mit verdünnter Natriumhydroxidlösung
behandelt, wiederum mit Wasser gewaschen,
über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Als Rückstand
wurden 76,1 g eines öligen Rohproduktes erhalten,
welches ein Gemisch aus ca. 40% 2-Chlormethyl-1-methyl-
5-cyclohexyl-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin und ca. 60%
3-Chlor-1-methyl-6-cyclohexyl-1,2,3,4-tetrahydro-1,5-benzodiazocin
enthielt. Zur Isomerisierung des Benzodiazozin-
Anteils wurde das rohe Gemisch in 300 ml Tetrachloräthan
30 Minuten unter Rückfluß erhitzt. Anschließend wurde das
Tetrachloräthan abgedampft und das verbleibende 2-Chlormethyl-
1-methyl-5-cyclohexyl-2,3-dihydro-1H-benzodiazepin
wurde ohne Reinigung in der nächsten Reaktionsstufe weiterverarbeitet.
C) 19,0 g des vorstehend erhaltenen Produktes wurden in
103 ml Dichlormethan gelöst. Zu der Lösung wurden 16 ml
32%ige wäßrige Salzsäure, 882 ml Wasser und 91 ml Dichlormethan
zugegeben. Anschließend wurde eine Lösung von
11,65 g Kaliumpermanganat in 238 ml Wasser zugetropft,
wobei durch Eiskühlung die Innentemperatur auf unter 15°C
gehalten wurde. Das Reaktionsgemisch wurde 1,5 Stunden bei
Raumtemperatur gerührt. Dann wurden nochmals 2 g Kaliumpermanganat
in 50 ml Wasser gelöst, zugetropft und das
Gemisch eine weitere Stunde bei Raumtemperatur gerührt.
Zur Aufarbeitung wurde dem Reaktionsgemisch festes Natriumbicarbonat
portionsweise bis zur Neutralisierung zugesetzt.
Dann wurde die Dichlormethanphase abgetrennt und
die wäßrige Phase nochmals mit Dichlormethan extrahiert.
Die vereinigten Dichlormethanextrakte wurden mit verdünnter
Natronlauge und anschließend mit Wasser gewaschen,
über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Es wurden
55 g Rohprodukt erhalten. Aus dem Rohprodukt wurde mittels
Säulenchromatographie über 1 kg Kieselgel unter leicht
erhöhtem Druck (Flash-Chromatographie) unter Verwendung
von Cyclohexan/Essigsäureäthylester 1 : 1 als Elutionsmittel
das reine 1-Methyl-2-oxo-5-cyclohexyl-2,3-dihydro-
1H-1,4-benzodiazepin isoliert, aus Ether kristallisiert
und getrocknet. Es wurden 9,0 g Reinprodukt mit einem
Schmelzpunkt von 98-100°C erhalten.
D) 8,9 g des vorstehenden Produktes wurden in 201 ml
Toluol suspendiert. Die Suspension wurde auf -20°C abgekühlt
und sodann wurden 9,63 g Kalium-tert.-Butylat unter
Rühren zugegeben und das Gemisch noch weitere 15 Minuten
gerührt. Dann wurden 5,5 ml Isoamylnitrit so langsam unter
Kühlung zugegeben, daß die Temperatur des Reaktionsgemisches
unter 0°C blieb. Anschließend wurde noch 30 Minuten
bei 0°C gerührt. Sodann wurde die Reaktionslösung
zur Aufarbeitung unter Rühren in eine Mischung aus 347 ml
eiskaltem Wasser, 16,7 ml Eisessig und 347 ml Essigsäureäthylester
gegeben. Es wurde kräftig durchgemischt und
sodann die organische Phase abgetrennt und die wäßrige
Phase nochmals mit Essigsäureäthylester extrahiert. Die
vereinigten organischen Phasen wurden mit Wasser gewaschen
und eingedampft. Der Rückstand wurde in Toluol aufgenommen
und aus Toluol/Äthanol umkristallisiert. Es wurden 12,4 g
Rohprodukt erhalten. Dieses wurde durch Flash-Chromatographie
über 500 g Kieselgel weiter gereinigt, wobei als
Elutionsmittel Cyclohexan/Essigsäureäthylester zunächst im
Verhältnis 1 : 1, dann im Verhältnis 4 : 6 verwendet
wurde. Nach Kristallisation des erhaltenen Produktes aus
Äthanol wurden 4,4 g 3-Hydrioxyimino-1-methyl-2-oxo-
5-cyclohexyl-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin mit einem
Schmelzpunkt von 205-210°C erhalten.
E) 4,4 g des vorstehend erhaltenen Produktes wurden in ein
Gemisch aus 375 ml Eisessig und 42,3 ml Trifluoressigsäure
gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde auf 40°C (Innentemperatur)
erwärmt und es wurden insgesamt 2,36 g Zinkstaub
portionsweise unter Rühren zugegeben, das Gemisch weitere
2 Stunden bei 40°C gerührt und sodann nochmals 1,1 g
Zinkstaub zugegeben und weitere 1½ Stunden bei 40°C gerührt.
Zur Aufarbeitung wurde das Gemisch mit Toluol verdünnt,
abkühlen gelassen und eingedampft. Der verbleibende
Rückstand wurde in Dichlormethan aufgenommen, mit wäßriger
Natriumcarbonatlösung und Wasser gewaschen, getrocknet und
eingedampft. Es wurden 4,0 g rohes 3-Amino-1-methyl-2-oxo-
5-cyclohexyl-2,3-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin erhalten,
welches ohne Reinigung in der nachfolgenden Reaktionsstufe
G weiterverarbeitet wurde.
F) 150 g 1,2,3,4-Tetrahydrochinolin wurden in 1,25 l Eisessig
gelöst. Zu der Lösung wurde unter Kühlung im Eisbad
auf ca. 15°C Innentemperatur eine Lösung von 80 g Natriumnitrit
in 300 ml Wasser gegeben und das Reaktionsgemisch
wurde 45 Minuten lang weiter gerührt. Zu der das gebildete
N-Nitroso-1,2,3,4-Tetrahydrochinolin enthaltenden Reaktionslösung
wurden während 1,5 Stunden portionsweise 300 g
Zinkstaub zugegeben, wobei das Reaktionsgemisch durch Kühlen
im Eisbad auf einer Innentemperatur von 15-20°C gehalten
wurde. Anschließend wurden 1,75 l Wasser und 1,25 l
32%ige wäßrige Salzsäure zu dem Gemisch gegeben und
weitere 1,5 Stunden gerührt. Zu dem das gebildete N-Amino-
1,2,3,4-tetrahydrochinolin und das Zinksalz enthaltenden
sauren Reaktionsgemisch wurden 130 g Brenztraubensäureäthylester
gegeben und das Gemisch 1½ Stunden am Rückfluß
erhitzt und anschließend weitere 16 Stunden stehen
gelassen. Hierbei wurde das intermediär gebildete Hydrazon
sofort in situ zu 4H-Pyrrolo[3,2,1-ÿ]-5,6-dihydrochinolin-
2-carbonsäureäthylester kondensiert. Zur Aufarbeitung
wurde das Reaktionsgemisch zweimal mit insgesamt 5 l Dichlormethan
extrahiert, die Dichlormethanextrakte vereinigt
über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Es
wurden 280 g roher 4H-Pyrrolo[3,2,1-ÿ]-5,6-dihydrochinolin-
2-carbonsäureäthylester erhalten, welche durch Chromatographie
an Kieselgel gereinigt wurden. Fp. des reinen
Produktes 70-72°C.
G) 39 g 4H-Pyrrolo[3,2,1-ÿ]-5,6-dihydrochinolin-2-carbon
säureäthylester werden in 40 ml Äthanol gelöst und diese
Lösung wird bei Raumtemperatur zu einer Lösung von 11,3 g
Kaliumhydroxid in einem Gemisch aus 20 ml Wasser und
145 ml Äthanol gegeben. Das Reaktionsgemisch wird 90 min.
bei Raumtemperatur gerührt und dann auf 10°C abgekühlt.
Der ausgefallene Feststoff wird abgelaugt und dreimal mit
je 30 ml Äthanol gewaschen. Die Mutterlauge wird auf die
Hälfte eingeengt und der dabei ausgefallene Feststoff wird
ebenfalls abgetrennt und mit Äthanol gewaschen.
Der gesamte Feststoff wird nun in 150 ml Wasser gelöst und
daraus die Titelverbindung durch Ansäuern der Lösung mit
konzentrierter Salzsäure auf pH 1 bis 2 gefällt. Die ausgefallene
Säure wird abgetrennt, dreimal mit je 40 ml Wasser
gewaschen und bei 60°C getrocknet. Es werden 32,4 g
4H-Pyrrolo[3,2,1-ÿ]-5,6-dihydrochinolin-2-carbonsäure mit
einem Schmelzpunkt von 212-213°C (Z) erhalten.
H) 2,92 g 4H-Pyrrolo[3,2,1-ÿ]-5,6-dihydrochinolin-2-carbonsäure
und 1,99 ml Triäthylamin wurden in 64 ml Dichlormethan
gelöst. Die Lösung wurde auf -20°C abgekühlt und
es wurden langsam unter Rühren 1,13 ml Methansulfonsäurechlorid
zugetropft und das Reaktionsgemisch 15 Minuten bei
-20°C weitergerührt. Zu der das gemischte Anhydrid aus
Methansulfonsäure und der 4H-Pyrrolo[3,2,1-ÿ]-5,6-dihydrochinolin-
2-carbonsäure enthaltenden Reaktionslösung
wurde unter Rühren eine Lösung von 4,0 g des in Stufe F
erhaltenen 3-Amino-1-methyl-2-oxo-5-cyclohexyl-2,3-dihydro-
1H-1,4-benzodiazepin und 1,99 ml Triäthylamin in 54 ml
Dichlormethan bei einer Temperatur zwischen -15 und
-20°C zugetropft, das Reaktionsgemisch weitere 30 Minuten
bei -15°C gerührt und langsam (innerhalb einer Stunde)
auf Raumtemperatur erwärmen lassen. Zur Aufarbeitung wurde
das Reaktionsgemisch mit Wasser verdünnt, die Dichlormethanphase
abgetrennt, mit Natriumbicarbonatlösung und
abschließend mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet,
filtriert und eingedampft. Als Rückstand wurden
7,6 g der rohen Titelverbindung erhalten. Das Rohprodukt
wurde mittels Säulenchromatographie an 400 g Kieselgel
unter leicht erhöhtem Druck (Flash-Chromatographie) unter
Verwendung von Cyclohexan/Essigsäureäthylester 1 : 1 als
Elutionsmittel gereinigt. Das gereinigte Produkt wurde aus
Äthanol kristallisiert und getrocknet. Es wurden 1,5 g
3-[(4H-Pyrrolo[3,2,1-ÿ]-5,6-dihydrochinolin-2-carbonyl)-
amino]-1-methyl-2-oxo-5-cyclohexyl-1H-2,3-dihydro-1,4-benzodiazepin
mit einem Schmelzpunkt von 147-152°C erhalten.
Man stellte Tabletten in folgender Zusammensetzung pro Tablette
her:
3-[(4H-Pyrrolo[3,2,1-ÿ]-5,6-dihydrochinolin-2-carbonyl)-amino]-1-me-thyl-2-oxo-5-cyclohexyl-1H-2,3-dihydro-1,4-benzodiazepin|20 mg | |
Maisstärke | 60 mg |
Milchzucker | 135 mg |
Gelatine (als 10%ige Lösung) | 6 mg |
Der Wirkstoff, die Maisstärke und der Milchzucker wurden
mit der 10%igen Gelatine-Lösung eingedickt. Die Paste
wurde zerkleinert und das entstandene Granulat wurde auf
ein geeignetes Blech gebracht und bei 45°C getrocknet.
Das getrocknete Granulat wurde durch eine Zerkleinerungsmaschine
geleitet und in einem Mixer mit weiteren folgenden
Hilfsstoffen vermischt:
Talkum|5 mg | |
Magnesiumstearat | 5 mg |
Maisstärke | 9 mg |
und sodann zu Tabletten von 240 mg verpreßt.
Claims (5)
1. Verbindungen der allgemeinen Formel I
worin
R¹ Wasserstoff, niederes Alkyl oder Cycloalkylalkyl mit 4-7 Kohlenstoffatomen bedeutet,
R² Wasserstoff, Halogen, niederes Alkyl, niederes Alkoxy oder Trifluormethyl bedeutet und
R³ Wasserstoff, Halogen, niederes Alkyl oder niederes Alkoxy bedeutet oder
R² und R³ an zwei benachbarte Kohlenstoffatome gebunden sind und gemeinsam eine Alkylendioxygruppe mit 1-2 Kohlenstoffatomen bedeuten,
R⁴ offenkettiges oder cyclisches Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeutet,
R⁵ Wasserstoff, niederes Alkoxy oder Halogen bedeutet,
R⁶ Wasserstoff, Halogen, niederes Alkyl, niederes Alkoxy oder Trifluormethyl bedeutet und
Z für eine Alkylenkette mit 2-4 Kohlenstoffatomen, welche gegebenenfalls durch niederes Alkyl mono- oder disubstituiert sein kann oder an welche gegebenenfalls ein 5-6-gliedriger carbocyclischer Ring anelliert sein kann, oder für eine -X-CH₂-CH₂-Kette, worin X an den Phenylring des Indolgerüstes gebunden ist und Sauerstoff oder Schwefel bedeutet, steht,
sowie deren Säureadditionssalze.
R¹ Wasserstoff, niederes Alkyl oder Cycloalkylalkyl mit 4-7 Kohlenstoffatomen bedeutet,
R² Wasserstoff, Halogen, niederes Alkyl, niederes Alkoxy oder Trifluormethyl bedeutet und
R³ Wasserstoff, Halogen, niederes Alkyl oder niederes Alkoxy bedeutet oder
R² und R³ an zwei benachbarte Kohlenstoffatome gebunden sind und gemeinsam eine Alkylendioxygruppe mit 1-2 Kohlenstoffatomen bedeuten,
R⁴ offenkettiges oder cyclisches Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeutet,
R⁵ Wasserstoff, niederes Alkoxy oder Halogen bedeutet,
R⁶ Wasserstoff, Halogen, niederes Alkyl, niederes Alkoxy oder Trifluormethyl bedeutet und
Z für eine Alkylenkette mit 2-4 Kohlenstoffatomen, welche gegebenenfalls durch niederes Alkyl mono- oder disubstituiert sein kann oder an welche gegebenenfalls ein 5-6-gliedriger carbocyclischer Ring anelliert sein kann, oder für eine -X-CH₂-CH₂-Kette, worin X an den Phenylring des Indolgerüstes gebunden ist und Sauerstoff oder Schwefel bedeutet, steht,
sowie deren Säureadditionssalze.
2. Verbindungen gemäß Anspruch 1, worin R⁴ cyclisches Alkyl
mit 5-6 Kohlenstoffatomen bedeutet.
3. Verbindungen gemäß Anspruch 1 oder 2, worin R⁵ Wasserstoff
bedeutet und Z eine Propylenkette darstellt.
4. Arzneimittel, enthaltend eine pharmakologisch wirksame
Menge einer Verbindung gemäß Anspruch 1 und übliche
pharmazeutische Hilfs- und Trägerstoffe.
5. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der
allgemeinen Formel I
worin
R¹ Wasserstoff, niederes Alkyl oder Cycloalkylalkyl mit 4-7 Kohlenstoffatomen bedeutet,
R² Wasserstoff, Halogen, niederes Alkyl, niederes Alkoxy oder Trifluormethyl bedeutet und
R³ Wasserstoff, Halogen, niederes Alkyl oder niederes Alkoxy bedeutet oder
R² und R³ an zwei benachbarte Kohlenstoffatome gebunden sind und gemeinsam eine Alkylendioxygruppe mit 1-2 Kohlenstoffatomen bedeuten,
R⁴ offenkettiges oder cyclisches Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeutet,
R⁵ Wasserstoff, niederes Alkoxy oder Halogen bedeutet,
R⁶ Wasserstoff, Halogen, niederes Alkyl, niederes Alkoxy oder Trifluormethyl bedeutet und
Z für eine Alkylenkette mit 2-4 Kohlenstoffatomen, welche gegebenenfalls durch niederes Alkyl mono- oder disubstituiert sein kann oder an welche gegebenenfalls ein 5-6-gliedriger carbocyclischer Ring anelliert sein kann, oder für eine -X-CH₂-CH₂-Kette, worin X an den Phenylring des Indolgerüstes gebunden ist und Sauerstoff oder Schwefel bedeutet, steht,
sowie deren Säureadditionssalzen, dadurch gekennzeichnet, daß man Amino-Verbindungen der allgemeinen Formel II worin R¹, R², R³ und R⁴ obige Bedeutung besitzen, mit Säuren oder reaktionsfähigen Säurederivaten der allgemeinen Formel III worin R⁵, R⁶ und Z obige Bedeutung besitzen und Y Hydroxy oder eine reaktive Gruppe bedeutet, acyliert und gegebenenfalls freie Verbindungen der Formel I in ihre Säureadditionssalze überführt oder die Säureadditionssalze in die freien Verbindungen der Formel I überführt.
R¹ Wasserstoff, niederes Alkyl oder Cycloalkylalkyl mit 4-7 Kohlenstoffatomen bedeutet,
R² Wasserstoff, Halogen, niederes Alkyl, niederes Alkoxy oder Trifluormethyl bedeutet und
R³ Wasserstoff, Halogen, niederes Alkyl oder niederes Alkoxy bedeutet oder
R² und R³ an zwei benachbarte Kohlenstoffatome gebunden sind und gemeinsam eine Alkylendioxygruppe mit 1-2 Kohlenstoffatomen bedeuten,
R⁴ offenkettiges oder cyclisches Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeutet,
R⁵ Wasserstoff, niederes Alkoxy oder Halogen bedeutet,
R⁶ Wasserstoff, Halogen, niederes Alkyl, niederes Alkoxy oder Trifluormethyl bedeutet und
Z für eine Alkylenkette mit 2-4 Kohlenstoffatomen, welche gegebenenfalls durch niederes Alkyl mono- oder disubstituiert sein kann oder an welche gegebenenfalls ein 5-6-gliedriger carbocyclischer Ring anelliert sein kann, oder für eine -X-CH₂-CH₂-Kette, worin X an den Phenylring des Indolgerüstes gebunden ist und Sauerstoff oder Schwefel bedeutet, steht,
sowie deren Säureadditionssalzen, dadurch gekennzeichnet, daß man Amino-Verbindungen der allgemeinen Formel II worin R¹, R², R³ und R⁴ obige Bedeutung besitzen, mit Säuren oder reaktionsfähigen Säurederivaten der allgemeinen Formel III worin R⁵, R⁶ und Z obige Bedeutung besitzen und Y Hydroxy oder eine reaktive Gruppe bedeutet, acyliert und gegebenenfalls freie Verbindungen der Formel I in ihre Säureadditionssalze überführt oder die Säureadditionssalze in die freien Verbindungen der Formel I überführt.
Priority Applications (25)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE3907389A DE3907389A1 (de) | 1989-03-08 | 1989-03-08 | Neue 1,7-anellierte 1h-indol-carbonsaeure-n-(5-alkyl-1,4-benzodiazepin-3-yl)amide |
PH40052A PH26955A (en) | 1989-03-08 | 1990-02-14 | Novel 1,7-fused 1H-indole-2-carboxylic acid N-(1,4-benzodiazepin-3-YL) amides |
IL9340190A IL93401A (en) | 1989-03-08 | 1990-02-14 | H1 - Indole - 2 - Carboxylic acid 1, 7 - Consolidated N -) 1, 4 - Benzodiazepine - 3 - Il (amides, their preparation and drugs containing them |
ES90103990T ES2057216T3 (es) | 1989-03-08 | 1990-03-01 | N-(1,4-benzodiazepin-3-il) amidas de acidos 1h-indol-2-carboxilicos condensados en posiciones 1,7. |
AT90103990T ATE109146T1 (de) | 1989-03-08 | 1990-03-01 | 1,7-anellierte 1h-indol-2-carbonsäure-n-(1,4- benzodiazepin-3-yl)amide. |
DK90103990.9T DK0387618T3 (da) | 1989-03-08 | 1990-03-01 | Hidtil ukendte 1,7-anellerede 1H-indol-2-carboxylsyre-N-(1,4-benzodiazepin-3-yl)amider |
EP90103990A EP0387618B1 (de) | 1989-03-08 | 1990-03-01 | 1,7-anellierte 1H-Indol-2-carbonsäure-N-(1,4-benzodiazepin-3-yl)amide |
DE59006544T DE59006544D1 (de) | 1989-03-08 | 1990-03-01 | 1,7-anellierte 1H-Indol-2-carbonsäure-N-(1,4-benzodiazepin-3-yl)amide. |
ZA901671A ZA901671B (en) | 1989-03-08 | 1990-03-05 | 1,7-fused 1h-indole-2-carboxylic acid n-(1,4-benzodiazepin-3-yl)amides |
NZ232774A NZ232774A (en) | 1989-03-08 | 1990-03-05 | 1,7-fused 1h-indole-2-carboxylic acid n-(1,4-benzodiazepin-3-yl)amide derivatives; preparatory processes and pharmaceutical compositions |
CN90101141A CN1032208C (zh) | 1989-03-08 | 1990-03-05 | 新的药用酰胺及其盐的制备方法 |
DD90338440A DD292458A5 (de) | 1989-03-08 | 1990-03-06 | Verfahren zur herstellung von 1,7-anellierten 1h-indol-2-carbonsaeure-n-(1,4-benzodiazepin-3-yl)amiden |
FI901154A FI92486C (fi) | 1989-03-08 | 1990-03-07 | Menetelmä terapeuttisesti vaikuttavien 3-asyyliamino-2-okso-1H-2,3-dihydro-1,4-bentsodiatsepiiniyhdisteiden valmistamiseksi |
NO901083A NO173869C (no) | 1989-03-08 | 1990-03-07 | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 1,7-kondenserte 1h-indol-2-carboxylsre-n-(1,4-benzodiazepin-3-yl)-amider |
HU901333A HU207317B (en) | 1989-03-08 | 1990-03-07 | Process for producing new anellated 1h-indol-2-carboxylic acid-n-/1,4-benzodiazepin-3-yl/-amides and pharmaceutical compositions containing them |
CA002011658A CA2011658C (en) | 1989-03-08 | 1990-03-07 | New 1,7-annelated 1h-indole-2-carboxylic acid-n-(1,4-benzodiazepin-3-yl) amides |
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