PT93360B - Processo para a preparacao de n-(1,4-benzo-diazepin-3-il)amidas de acidos 1h-indol-2-carboxilicos condensados nas posicoes 1,7 e de composicoes farmaceuticas que as contem - Google Patents

Description

Descrição referente à patente de invenção de KALI-CHEMIE PHARMA GMBH, alemã, industrial e comercial, com sede em Hans-Bõckler-Allee 20, Postfach 220, D-3000 Hannover, República Federal Alemã, (inventores! Harald Waldeck, Werner Benson» Horst Zeugner, Klaus-Ullrich Wolf, Peter-Colin Gregory, residentes na Alemanha Ocidental, Derk Hamminga, residente na Ho landa e Ineke Van Wijngaarden, residente na Bélgica), para PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE

N-(1,4-BBNZ0-DIAZEPIN-3-IL)AMIDAS DE ÁCIDOS 1H-IND0L-2-CARBOXÍLICOS CONDENSADOS NAS

POSIÇÕES 1,7 E DE COMPOSIÇÕES

FARMACÊUTICAS QUE AS CONTEM.

DESCRIÇÃO

A presente invenção refere-se a novas amidas de derivados de 3-amino-l,4-benzodiazepina com derivados de ácidos lH-indol-2-carboxílicos condensados nas posições 1,7 e seus sais, assim como a preparações farmacêuticas que contêm estes compostos e a um processo para a preparação destes compostos·

M.A. .

- 1 0 pedido de patente europeia com o n^fl de publicação 0.167.919 descreve derivados de 1,4-benzo-diazepina substi tuidos na posição 3, que têm efeitos antagonistas da CCK.

A colecistoquinina (conhecida como CCK) é xun péptido que possui um espectro muito amplo de efeitos, que apare ce no tecido gastro-intestinal e no sistema nervoso central, e que exerce, entre outros, efeitos estimulantes sobre a mobi lidade do cólon, a contracçSo da vesícula biliar e sobre a se. crecçSo exocrina do pâncreas, assim como efeitos inibidores sobre o esvaziamento do estômago, e tem também influência na regulação do apetite. Os compostos antagonistas de CCK são substâncias farmacologicamente activas, que possuem capacidade de fixação a receptores de CCK e, assim, podem inibir processos induzidos por CCK.

Tí objectivo da presente invenção desenvolver novos compostos activos como antagonistas de CCK, que tenham um perfil de efeitos melhorado.

Além disso, esta invenção tem como objectivo a preparação de novos derivados de ácidos lH-indol-2-carboxílicos condensados nas posições 1,7, com propriedades farmacológicas importantes.

Verificou-se, agora, que as N-(l,4-benzo-di-azepin-3-il)amidas de ácidos lH-indol-2-carboxílicos condensados nas posições 1,7, de acordo com esta invenção, possuem propriedades antagonistas de CCK e apresentam um novo perfil de efeitos farmacológicos com uma componente importante de efeitos promotores do esvaziamento do estômago assim como uma vas. ta gama terapêutica e pouca toxicidade.

A presente invenção refere-se, assim, a novos com postos de N-(l,4-benzodiazepin-3-il)-amidas de ácidos IH-indol-2-carboxílicos condensados nas posições 1,7, de fórmula geral I

em que representa hidrogénio, alquilo inferior ou ciclo-alquil-alquilo com 4 a 7 átomos de carbono;

R representa hidrogénio, halogéneo, alquilo inferior, alcoxi inferior ou tri-fluoro-metilo, e

R representa hidrogénio, halogéneo, alquilo inferior ou alco xi inferior; ou R e R estSo ligados a dois átomos de carbono adjacentes e representam em comum um grupo alquileno (C^-C₉)-di-oxi;

A⁴·

R representa ciclo-alquilo tiofeno ou um grupo feni lo a., eventualmente substituido;

em que 7

R representa hidrogénio, halogéneo, alquilo inferior,, alcoxi inferior ou tri-fluoro-metilo; e θ

R representa hidrogénio, halogéneo, alquilo inferior ou alco xi inferior;

R representa hidrogénio ou halogéneo;

r6 representa hidrogénio, halogéneo, alquilo inferior, alcoxi

inferior ou tri-fluoro-metilo; e

Σ representa uma cadeia alquileno (C₂-C^), que pode, eventuaJL mente, estar mono- ou di-substituida com alquilo inferior, ou com a qual um anel carbocíclico de 5 a 6 membro pode estar eventualmente condensado, ou representa uma cadeia -X-CHg-CHg» em que Σ está ligado ao anel fenilo da estrutura de indol e representa oxigénio ou enxofre;

assim como os seus sais de adiçSo de ácidos.

Nos compostos de fórmula I, R^ representa, de pre, ferência, um grupo alquilo inferior. Este pode ser de cadeia linear ou ramificada e conter» de preferência, 1 a 4 átomos de carbono. Como exemplo de um grupo ciclo-alquil-alquilo pode referir-se ciclo-propil-metilo. Como radicais R^ especialmente adequados podem referir-se grupos alquilo de cadeia linear e ramificada com 1 a 3 átomos de carbono, especialmente, metilo.

* 2

Se nos compostos de fórmula I os substituintes R , R^ e R representam ou contêm um grupo alquilo inferior, este pode representar um grupo alquilo linear ou ramificado com 1 a 5 átomos de carbono, de preferência, com 1 a 4 átomos de carbono, especialmente metilo ou etilo. Assim, os substituintes alquilo inferior representam, de preferência, metilo e os substituintes alcoxi inferior representam de preferência, metoxi. Os substituintes halogéneos R , R , R , R³ e R representam, especialmente, flúor, cloro ou bromo.

3

Os substituintes R e R estSo colocados, de preferência, nas posições 7 e 8 da estrutura de benzo-di-azepina e representam, de preferência, hidrogénio, alcoxi inferior, especialmente metoxi, ou alquilo inferior, especialmente meti, lo, ou ainda cloro. Um substituinte especialmente preferêncial é metoxi na posiçSo 8.

substituinte R representa, de preferência, um

grupo fenilo, eventualmente, substituido. Os substituintes R

Q e R do grupo 5-fenilo representam, de preferência, hidrogénio, alquilo inferior, especialmente metilo, ou halogéneo, es, pecialmente flúor ou cloro, ou também, alcoxi inferior com 1 a 5 átomos de carbono, por exemplo, iso-pentil-oxi. Assim, é Λ especialmente adequado um grupo R não substituido ou substituído com flúor.

Quando o substituinte R representa um grupo ciclo-alquilo, este é, de preferência, ciclo-hexilo.

substituinte R^ representa, de preferência, hidrogénio ou halogéneo, especialmente flúor, ou alcoxi inferior especialmente metoxi. 0 substituinte R representa, de preferência, hidrogénio. Quando R^ representa halogéneo, este é, de preferencia, cloro.

Z representa uma cadeia com 2 a 4 membros, de pre ferência, uma cadeia alquileno com 2 a 4 átomos de carbono. Assim, Z forna com o grupo amino-etileno, a que está ligado, um hetero-ciclo de 5 a 7 membros. De preferência, Z representa uma cadeia propileno e, assim, forma em conjunto com a cadeia principal de indol, a que está ligado, uma estrutura de 4H-pirrolo/~3,2,1-1^7-5,6-di-hidroquinolina. Se a cadeia alquileno Z está substituída com alquilo inferior, pode conter de 1 a 4 átomos de carbono e representa, especialmente, metila Se com a cadeia alquileno Z está condensado um anel carbociclico, este pode ser saturado ou insaturado e representa, de preferência, um anel de benzeno.

Os compostos de fórmula I contêm um átomo de carbono quiral na posição 3 da estrutura de benzo-di-azepina e podem apresentar-se na forma D e na forma L ou como um racema to. A presente invenção abrange as misturas racémicas assim como os isómeros ópticos puros dos compostos de fórmula I.

- 5 De acordo com esta invenção, proporcionam-se as novas amidas de fórmula I e seus sais de adição de ácidos, acilando de forma conhecida, compostos aminas de fórmula geral II em que tados, girem,

com ácidos ou derivados de de fórmula geral III ácidos susceptíveis de rea-

III

6 em que R , R e Z possuem os significados anteriores e Y representa hidroxi ou um grupo reactivo, e, eventualmente, trai» formarem os compostos livres de fórmula I, nos seus sais de adição de ácido, ou transformarem os sais de adição de ácido nos compostos livres de fóimula I.

A acilação dos compostos aminas de fórmula II pode realizar-se de acordo com métodos normais para a formação de grupos de amida por amino-acilação. Como agentes de acilação podem utilizar-se os ácidos de fórmula III a — 6 —

7 em que R , R e Z possuem os significados anteriores, ou os seus derivados susceptíveis de reagirem. Como derivados susceptíveis de reagir podem incluir-se, especialmente, anidridos mistos, ésteres e halogenetos de ácidos. Assim, os grupos reactivos Y podem representar, de preferência, alcoxi inferior, halogéneo, tais como cloro ou bromo, ou, de preferência, radicais de ácidos sulfónicos orgânicos, por exemplo, radicais de ácidos alcano-inferior-sulfónicos, tais como, por exemplo, ácido metano-sulfónico, ou de ácidos sulfónicos aromáticos, tais como ácido benzeno-sulfónico ou ácidos benzeno-sulfónicos substituidos com alquilo inferior ou halogéneo, por exemplo, ácidos tolueno-sulfónicos ou ácidos bromo-sulfónicos. A acilação pode realizar-se num solvente orgânico inerte, sob as condições de reacção, de preferência, a uma temperatura compreendida entre -20°C e a temperatura ambiente. Os solventes adequados são, em especial, hidrocarbonetos halogenados tais como di-cloro-metano ou hidrocarbonetos aromáticos tais como benzeno ou tolueno, ou éteres cíclicos tais como tetra-hidrofurano ou dioxano, ou misturas destes solventes.

A acilação pode realizar-se, convenientemente, em especial, quando o agente de acilação é um anidrido misto dos ácidos de fórmula III a com um ácido sulfónico, na presença de um agente reactivo fixador de ácidos. Os agentes fixadores de ácido adequados são as bases soláveis na mistura de reacção, especialmente bases orgânicas tais como alquilo inferior -aminas terciárias e piridinas tais como, por exemplo, tri- 7 -etil-amina, tri-propil-amina, piridina, 4-di-metil-amino-pi ridina, 4-di-etil-amino-piridina ou 4-pirrolidinopiridina.As bases orgânicas utilizadas em excesso podem também servir co mo solventes.

Os anidridos mistos dos ácidos de fórmula III a com os ácidos sulfónicos orgânicos podem obter-se, com vantja gem, in situ, por reacção dos ácidos III a com um halogeneto de ácido, especialmente com cloreto do ácido sulfónico orgânico, e, sem isolamento, podem fazer-se reagir, posteriormente, com um composto amina de fórmula II.

Quando se utiliza como agente de acilação o próprio ácido ou um éster, a reacção do composto amina de fórmula II com o ácido de fórmula III a ou seus ésteres, pode efectuar-se, convenientemente, na presença de um agente rea£ tivo de ligação conhecido na química dos péptidos como adequado para a formação de amidas. Como exemplo de agentes reac tivos de ligação, que favorecem a formação de amidas com os ácidos, que reagem, livres, com o ácido in situ e formam um derivado de ácido susceptível de reagir, referem-se, em particular, alquil-carbo-di-imidas, por exemplo, ciclo-alquil-carbo-di-imidas tais como di-ciclo-hexil-carbo-di-imidas, ou l-etil-3-/3-(di-metil-smino)-propil_7-carbo-di-imida, carbonil-di-imidazol e sais de Ii-alquilo inferior__2-halogéneo-piridino, assim como halogenetos ou tolueno-sulfonatos (tosilatos), de preferência, iodeto de II-metil-2-cloro-piridino (ver, por exemplo, o artigo de rukaiyama em Angew. Chemie 91 789-812). Pode realizar-se a reacção, em presença de um agente reactivo de ligação, convenientemente, a temperaturas compreendidas entre -30°C e +50°C, utilizando solventes tais como hidrocar bonetos halogenados e/ou solventes aromátjL cos, eventualmente na presença de uma amina fixadora de ácidos.

Podem isolar-se os compostos de fórmula I a par- 8

tir da mistura de reacção e purificarem-se de forma bem conhe cida. Os sais de adição de ácido podem transformar-se» de for ma conhecida, nas bases livres e estas» caso se deseje, podem transformar-se, de forma conhecida, em sais de adição de ácido farmacologicamente compatíveis. Como sais de adição de áci. dos farmacologicamente aceitáveis, dos compostos de fórmula I, são adequados, por exemplo, os seus sais de ácidos inorgânicos, por exemplo, ácidos halogenados, em especial, ácido clorídrico, ácido sulfúrico ou ácido fosfórico, ou de ácidos orgânicos, por exemplo, ácidos mono-carboxílicos ou di-carboxílicos alifáticos inferiores tais como ácido láctico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido tartárico ou ácido acético, ou ainda ácidos sulfónicos, por exemplo, ácidos alquil-inferior-sulfónicos, tais como ácido metano-sulfónico, ou ácidos benzeno-sulfónicos eventualmente substituídos no anel de benzeno com halogéneo ou alquilo inferior, tais cotio ácido p-tolueno -sulfónico ou ácido ciclo-hexil-amino-sulfónico.

Quando se utilizam, na síntese, racematos dos com postos de fórmula II, obtêm-se os compostos de fórmula I na forma de racematos. Partindo de formas opticamente activas dos compostos de fórmula II podem obter-se compostos de fórmu la I opticamente activos. Os compostos de fórmula I opticamen te activos podem obter-se, de forma bem conhecida, a partir das misturas racémicas, por exemplo, por separação cromatográfica na presença de materiais de separação quirais ou por intermédio da reacção com ácidos opticamente activos adequados por exemplo, ácido tartárico ou ácido 10-canfo-sulfónico, e separação, subsequente, nas suas formas opticamente activas por cristalização fraccionada dos sais obtidos.

Os compostos amina de fórmula II são conhecidos ou podem preparar-se de acordo com processos bem conhecidos ou de uma forma análoga a processos bem conhecidos. Assim, po dem obter-se os compostos amina de fórmula II, por exemplo, de forma bem conhecida, por redução de um composto oxímico de

fórmula IV.

em que R¹, R², R^ e R^ possuem os significados atrás referidos. A redução das óximas de fórmula IV para proporcionar as aminas de fórmula II pode realizar-se de acordo com métodos normais, por exemplo, hidrogenação catalítica, de preferencia, na presença de um catalisador de níquel Raney ou com zinco/ácido acético glacial como agente reductor. No caso da redução com zinco/áeido acético glacial, pode mostrar-se vantajoso, adicionar um ácido carboxílico orgânico halogenado para a activação do zinco.

Os compostos de fórmula II contêm na posição 3 da estrutura de henzo-di-azepina um átomo de carbono quiral. Estes, obtêm-se, assim, na síntese, na forma de racematos. Os compostos opticamente activos podem obter-se de forma bem conhecida, a partir das misturas racémicas, por exemplo, por se. paração cromatográfica na presença de materiais de separação quirais ou por intermédio da reacção com ácidos opticamente activos adequados, por exemplo ácido tartárico ou ácido 10-canfo-sulfónico, e separação subsequente nas suas formas opticamente activas por cristalização fraccionada dos sais obtidos. Para efectuar a separação podem fazer-se reagir as mis turas racémicas das aminas de fórmula II, primeiro com um ami no-ácido opticamente activo, por exemplo, fenilalanina, de a- 10 -

cordo com os métodos habituais ca química dos péptidos, para proporcionar as amidas correspondentes do aminoácido opticamente activo. Assim, podem fazer-se reagir os compostos racémicos de fórmula II com um aminoácido, cujo grupo NH₂ está protegido com um grupo protector conhecido da química dos péj) tidos, por exemplo, terc-hutoxi-carbonilo (=grupo BOC), e b seguir, pode separar-se o grupo protector, de forma bem conhe cida. 0 par de amidas diastereo-isómeras resultante, pode separar-se, de maneira bem conhecida, por exemplo, por cristali zação fraccionada ou cromatografia, e a seguir pode libertar-se, de novo, o composto amina de fórmula II, de forma bem c£ nhecida, a partir das amidas.

Os compostos oxímicos de fórmula IV podem separar -se, de forma bem conhecida, por nitrogenação de compostos de fórmula V

3 4 em que R , R , R e R possuem os significados anteriores. Os compostos de fórmula V, não substituidos na posição 3 tratam-se, convenientemente, primeiro com uma base forte, por exemplo, com um alcoolato de um metal alcalino tal como terc-buti lato de potássio, num solvente orgânico inerte sob as condições de reacção, por exemplo, num hidrocarboneto aromático tal como benzeno ou tolueno ou num éter cíclico tal como tetra-hidro-furano, e a seguir, faz-se reagir com um agente de nitrogenação, por exemplo com um nitrito de alquilo inferior

tal como nitrito de ieo-amilo ou nitrito de terc-butilo.

Os compostos de fórmula geral Va

1» X em que R possui os significados referidos para R , com ex_z 2 3 4 cepção de hidrogénio, e R , Re R possuem os significados anteriores, podem obter-se, de forma bem conhecida, oxidando compostos de 2-cloro-metil-l,4-benzo-di-azepina de fórmula VI

VI

1» 2 3 4 em que R , R , R e R possuem os significados anteriores. A oxidação pode realizar-se, por exemplo, por tratamento·dos compostos de fórmula V com um agente oxidante adequado na pre. sença de um solvente inerte sob as condições de reacção. Como agentes oxidantes podem utilizar-se, por exemplo, permanganato de potássio, tri-óxido de crómio ou sais dicromato. Como solventes inertes para estes agentes oxidantes são adequados,

por exemplo, hidrocarbonetos halogenados, tais com di-cloro-metano, água ou ácido acético, ou suas misturas.

Os compostos de partida de fórmula VI são conheci dos ou podem preparar-se de acordo com métodos bem conhecidos ou de forma análoga a métodos bem conhecidos.

Os compostos podem obter-se, por exemplo, de forma conhecida, de acordo com os métodos descritos nas especifi^ cações das publicações alemãs DE-OS n⁰s 22.21.558 ou 25.20.937, partindo de compostos de 2-hidroxi-l,3-di-amino-propano de fórmula geral VIII

1» 2 3 4 em que R , R , R e R possuem os significados anteriores. A ciclização dos compostos de fórmula VIII faz-se por tratamento com óxido-tri-cloreto de fósforo. Convenientemente, os com postos de fórmula VIII ou os seus sais de adição de ácidos tratam-se com óxido-tri-cloreto de fósforo a uma temperatura compreendida entre 100 e 150°C, de preferência, à temperatura de ebulição da mistura de reacção. Obtém-se, assim, uma mistu ra de um composto de 2-cloro-metil-l,4-benzo-di-azepina de fórmula VI com o composto de 3-cloro-l,5-benzodiazocina, isómero com este, de fórmula VII

1’ 2 3 4 em que R , R , R e R possuem os significados anteriores. 0 composto de benzodiazocina de fórmula VII, existente na mistu ra, pode converter-se por transposição no composto de fórmula VI, isómero com ele, de forma conhecida, por exemplo, por aquecimento da mistura num solvente orgânico inerte sob as con dições de reacção, por exemplo, num hidrocarboneto halogenado de ponto de ebulição elevado tal como tetra-cloro-etano.

A preparação de compostos de 2-hidroxi-l,3-di-ami. no-propano de fórmula VIII pode efectuar-se a partir de anili nas de fórmula IX

Nestas ani linas, primeiro, substitui-se o grupo amino, de forma conheci da, com um grupo R¹ e a seguir fazem-se reagir, de forma anã Ioga ao método descrito no documento DE-OS 28.10.349, com 1,2_ -epoxi-propil-ftalimida, ou, primeiro com epicloridrina e a

seguir com ftalimida. Separa-se, em seguida, de forma conheci da, o grupo ftalimido e faz-se a acilaçSo dos compostos obtidos, de fórmula X

1’ 2 3 em que R , R β R possuem os significados anteriores, com halogenetos de ácidos de fórmula XI

R⁴-CO-C1 XI em que R possui o significado anterior.

Os compostos de fórmula V podem, também, obter-se de forma conhecida, a partir de cetonas de fórmula geral XII

3 4 em que R , R , R e R possuem os significados anteriores, fa zendo-os reagir com um halogeneto de ácido halogeno-acético para proporcionar compostos de fórmula XIII

em que R¹, R², R^ e R^ possuem os significados anteriores e Hal significa cloro ou bromo, e condensando estes, em seguida, com amoníaco para proporcionar compostos de fórmula V.

As cetonas de fórmula XII são conhecidas ou podem preparar-se de acordo com processos bem conhecidos ou de forma análoga a processos bem conhecidos, por exemplo, por reacção de anilinas substituidas na posição para (jd) da fórmula IX com halogenetos de ácidos de fórmula XI, por exemplo, por uma reacção de Piedel-Craft seguida de hidrólise, ou partindo de ácidos antranílicos, condensando estes, primeiro, com anidrido de ácido acético, fazendo reagir o produto de condensação, segundo uma reacção de Grignard, com compostos de fórmula XIV

R⁴-— MgBr XIV em que R⁴ possui o significado anterior, para proporcionar os derivados N-acetílicos dos compostos de fórmula XII e hidroli sando estes.

Os compostos de fórmula V, em que R¹ representa hidrogénio, podem alquilar-se, de forma bem conhecida, para proporcionar outros compostos de fórmula V, por exemplo, por reacção com compostos de fórmula geral XV

XV

1»

R - Hal

1» en que R possui os significados anteriores e Hal representa cloro, bromo ou iodo.

Os ésteres de fórmula Illb

9 em que R e Z possuem os significados anteriores, e R representa alquilo inferior, podem obter-se, de forma conhecida, a phrtir de compostos de fórmula XVI

XVI em que R° e Z possuem os significados atrás referidos, transformando os compostos de fórmula XVI, por tratamento como nitrito de sódio, nos correspondentes compostos H-azotados, reduzindo estes para proporcionar os compostos de hidrazina de fórmula geral XVII

1JH₂

XVII em que R^ e Z possuem os significados anteriores, e fazendo reagir, posteriormente, os compostos de hidrazina de fórmula

XVII com ésteres alquilicos inferiores de ácido pirúvico de fórmula geral XVIII

CH-j-C-CO-OR⁹ || XVIII

Q em que R possui o significado anterior, de forma conhecida, sob as condições de síntese de indois de acordo com Pischer, para formar compostos intermediários de hidrazona de fórmula XIX

XIX

C-OR'

9 em que R , R e Z possuem os significados anteriores, os quais por condensação posterior proporcionam os ésteres de fórmula Illb. Para a redução dos compostos azotados podem uti lizar-se como agentes redutores, por exemplo, hidreto de lítio e alúminio em tetra-hidro-furano ou rum pó de zinco metáli co na presença de um ácido. E possível, também, uma hidrogena ção catalítica dos compostos azotados para proporcionar as hi drazinas de fórmula XVII. A preparação dos ésteres de fórmula Illb pode realizar-se, com vantagem, a partir dos compostos de fórmula XVI num processo ”de um só recipiente”, isto é, sem isolar os compostos intermediários. Beste caso, acidifica -se a mistura de reacção que contém sais de zinco e que contém o composto de hidrazina de fórmula VII, obtido depois de redução do composto M-azotado, por adição de ácido clorídrico, e a seguir adiciona-se à mistura de reacção um éster de ácido pirúvico de fórmula XVIII. Quando se adiciona o éster de áci- 18 -

do pirúvico de fórmula XVIII à mistura de reacção, obtém-se o composto intermediário de hidrazona de fórmula XIX, o qual se condensa, posteriormente, sob as condições de reacção para proporcionar o éster de fórmula Illb.

Podem bidrolisar-se os ésteres de fórmula Illb, de forma conhecida, para proporcionar os correspondentes ácidos e/ou podem transformar-se num derivado reactivo destes ácidos.

Quando se transformam num halogeneto de ácido, in troduz-se simultaneamente um substituinte halogêneo R^ nos compostos.

Os derivados de N-(l,4-benzo-di-azepin-3-Il)amidas de ácidos lH-indol-2-carboxílicos condensados na posição 1,7, de acordo com esta invenção, e os seus sais de adição de ácido farmacologicamente aceitáveis, possuem importantes propriedades farmacológicas, especialmente, antagonistas eficazes da CCK e distinguem-se por um perfil novo e favorável de efeitos. Assim, os compostos de fórmula I, activos como antagonistas da CCK, de acordo com esta invenção, possuem uma com ponente de efeito pronunciado que favorece o esvaziamento do estômago, assim, como, tem propriedades inibidoras sobre a se ereção exocrina do pâncreas, induzida pela CCK. No intervalo de dosagem eficaz para a melhoria do esvaziamento do estômago, os compostos possuem apenas um pequeno grau de efeitos secundários inibidores da contracção da vesícula biliar e distinguem-se por uma pequena toxicidade e uma vasta gama terapêuti^ ca. Devido ao seu perfil favorável de efeitos, estes compostos são adequados para o tratamento de alterações do esvaziamento do estômago provocadas por CCK.

A CCK abrange péptidos de cadeias de diversos tamanhos e actua como hormona, assim como, também como neuro-péptido. Entre os péptidos de CCK, o octapéptido CCK-8 é a

unidade mais pequena com o espectro total de efeitos da CCK. Assim, os ensaios farmacológicos seguintes realizaram-se com CCK-8.

Descrição dos métodos de ensaio

1. Determinação da capacidade de fixação das substâncias de ensaio a receptores periféricos de CCK.

Mede-se a afinidade dos compostos de fórmula II a receptores periféricos de CCK in vitro com um material homo geneizado de pâncreas de ratazana. Determina-se a inibição da fixação do octapéptido CCK-8, fisiologicamente relevante, a receptores periféricos de CCK para as substâncias de ensaio.

Os estudos de fixação a receptores efectuaram-se de acordo com uma modificação do método de van Dijk et al.

(J. Neuroscience £ (1984), 1021-1033), utilizando como inibidor de protease o inibidor de tripsina de soja (=SBTI). Como CCK-8 marcada com trítio utilizou-se o ^/~K_7-CCK-8, código TRK 775, de Amershem Int., com uma actividade específica de 60-90 Ci/mmole.

Libertaram-se as glândulas entéricas de pâncreas de ratazanas wistar machos, sacrificados por decapitação, com um peso corporal de 150-300 g de tecido gordo e homogeneizaram-se durante 15 segundos num volume 50 vezes superior ao de uma solução tampão de ensaio arrefecido com gelo (10 milimoles de ácido 2-/ 4-(2-hidroxi-etil)-piperazin-l-il_7-etano-sulfónico (=HEPRS), 130 milimoles de cloreto de sódio, 5 milimoles de cloreto de magnésio, 0,02$ó de bacitracinas, 0,012> de SBTI, pH 7,4, com um hnmogeneizador do tipo kinematica Polytron. Depois de homogeneizados os materiais, centrifugaram-se a 48.000 x g durante 10 minutos. Repetiu-se este método de lavagem. Depois da última centrifugação fez-se a suspensão de cada resíduo obtido, na forma de um sedimento, num volume

500 vezes superior da solução tampão de ensaio e utilizou-se imediatamente para medição.

Para a experiência de fixação, incuba 500 pl do material homogeneizado de tecido com 50 de solução tampão de ensaio ou 50 μΐ de uma solução do composto a investigar e com 50 pl de uma solução de ^/~H_7-CCK-8 (concentração final 0,3 nll). Como fixação não específica admitiu-se 0,1 jimoles de GCK-8. 0 período de duração da incubação foi de 90 minutos a 25°C. Mediram-se todos os compostos a várias concentrações, 3 vezes em cada caso.

Como soluções das substâncias de ensaio, utilizaram-se soluções aquosas, preparadas por diluição adequada das soluções aquosas originais, 60 x 10“^ molares. Como as substâncias de ensaio são dificilmente solúveis em água, dissolve ram-se, primeiro, em etanol a 96% e diluiu-se este solução com a quantidade de água necessária para que, na solução a en saiar, a concentração em etanol não excedesse 1,6% em volume.

A separação entre ^/“H^T-CCK-Ô fixada e livre exe. cutou-se por filtração através de um filtro de fibras de vidro. Depois de se lavarem duas vezes com 3 ml de solução de IfflPES, colocaram-se os filtros durante a noite na obscuridade numa solução de cintilação (solução de cintilação SAVE da mar ca Packard) e contaram-se num contador de cintilação de liqui do da marca Packard (do tipo tri-carb 1500 C). Como CI^q mediu-se a concentração da respectiva substância de ensaio que produz uma inibição de 50% da fixação específica do CCK-8 com trítio nos receptores. A partir desta, calculou-se o valor correspondente de pKi de acordo com a equação de Chen-Prusoff.

A Tabela A seguinte apresenta os valores de pKi, obtidos de acordo com o método de ensaio anteriormente descri, to, para a afinidade das substâncias de ensaio a receptores periféricos de CCK. Os números dos Exemplos indicados para os

compostos de fórmula I referem-se aos seguintes Exemplos de preparação.

2. Determinação da dose tóxica mínima

A ratos machos com um peso de 20-25 g administraram-se, por via oral, doses máximas de 300 mg/kg da substância de ensaio. Observaram-se os animais, cuidadosamente, relativa, mente a sintomas de toxicidade, durante 3 horas. Ao fim de um período de 24 horas após a aplicação, registaram-se todos os sintomas e casos mortais. Observaram-se e registaram-se também, os sintomas associados. Quando se observava uma morte ou sintomas fortemente tóxicos, administravam-se a outros ratos doses cada vez menores. A dose mais baixa que provoca uma mor te ou sintomas tóxicos fortes é apresentada como dose tóxica mínima na Tabela A seguinte.

		0¾ ' ;χ··
	TABELA A
	Fixação in vitro a recentores	Dose tóxica mínima
Ex.	periféricos de CCK (pâncreas)	em mg/kg de rato
NB	Valores pKi
1	8,87	> 300
2a	9,59
2b	7,71
4	8,60	>300
5	8,84	>300
6	8,49
8	8,04
9	9,10	>300
10	8,75	300
11	8,62	300
13	9,00	>300
15	8,91
17	8,00
18	8,93	>300
20	9,07	>300
22	9,04	>300
23	8,00	>300
25	7,62	>300
26	8,21
30	8,63	300
33	8,43	>300
37	9,19
38	9,01

3. Investigação do efeito das substâncias de ensaio sobre a3 alterações do esvaziamento do estômago induzidas por CCK.

A administração de CCK leva ao bloqueio do transporte transpilórico do quimo do estômago ao dodueno. Analisou -se a capacidade das substâncias de ensaio para suprimirem es te efeito bloqueador de CCK.

Utilizaram-se ratos fêmeas da raça 1IMRI com um pe. so corporal de 20-25 g em grupos de 10 animais cada. Depois de se retirar a ração ou alimento durante 24 horas (dá-se água potável ad libitum) os animais receberam, por via oral, uma dose da substância de ensaio em suspensão num volume de 10 ml/kg de peso corporal de uma solução a 1% de Tylose (=metilcelulose) ou num volume de 10 mg/kg de peso corporal de uma solução de inductor de dissolução que contém 5% de glicerol, 87% de poli-etileno-glicol 400 e 8% de água. Um grupo de controlo recebe apenas a solução de Tylose ou a solução que contém o inductor de dissolução poli-etileno-glicol. Passados 60 minutos, injectaram-se os animais, sub-cutêneamente, com 80 ^ug/kg de CCK-8. Passados mais 5 minutos administraram-se aos animais, por via oral, 0,3 ml de pasta de carvão, em cada caso (carvão a 5% em solução a 2% de Tylose) Cinco minutos mais tarde, sacrificaram-se os ratos e a seguir efectuou-se a autopsia. Verifica-se assim se a pasta de carvão penetrou no duodeno.

Enquanto que nas condições do grupo de controlo, sem administração de CCK se pode encontrar, em todos os casos, pasta de carvão no duodeno, nos grupos de animais de controlo com administração de CCK o transporte dos alimentos para o duo deno é impedido e no caso extremo podem encontrar-se vestígios de pasta de carvão no duodeno em 5% dos animais. Investigou-se a percentagem de animais em que o efeito da CCK é suprimi do depois da administração da substância de ensaio e nos quajs se pode encontrar pasta de carvão no duodeno.

- k4 -

s.

Na Tabela B seguinte apresentam-se os resultados, obtidos de acordo com a descrição anterior do ensaio, para do, sagens das substâncias de ensaio, para as quais, pelo menos 40^ dos animais apresentavam uma inibição do efeito de CCK. Como se pode verificar na Tabela, pode reforçar-se a actividsi de das substâncias por administração de uma solução que conte, nha PEG 400 como inductor de dissolução.

„2>

2ABELA Β

Ex. Nfl	Efeito antagonista de CCK sobre a alteração do esvaziamento do estômago induzido por CCK	de animais com supressão do efeito da CCK
Dose pmol/kg de rato	p.o.
1	0,215		50
2a	0,1		100
2b	10		70
4	1,0		45
5	10		75
6	0,681		40
9	0,215		50
10	0,1		40
13	10		83
	1,0 *		100
15	1,0		57
	0,10 *		90
17	1,0 *		50
20	1,0		50
27	1,0		40
33	1,0		50

* = administrada numa solução que contém um inductor de dissolução.

4. Verificação do efeito inibidor das substâncias sobre o esvaziamento da vesícula biliar induzido pela CCK.

A CCK origina uma contracção muscular da vesícula biliar e por conseguinte um esvaziamento da vesícula biliar. Isto leva a uma diminuição do peso da vesícula biliar em comparação com animais de controlo não tratados com CCK. Adminis. trações de CCK-8 de 0,1 yug/kg, por via intra-peritoneal podem originar diminuições no peso até aproximadamente 1/10 do peso original das vesículas biliares.

Utilizaram-se ratos fêmeas de raça Ν1ΦΙ com um pe. so corporal de 20-25 g em grupos de 10 animais cada. Depois de se ter retirado o alimento ou ração durante 24 horas (deu-se água potável ad libitum) os animais receberam por via oral uma dose da substância de ensaio em suspensão num volume de 10 ml/kg do peso corporal, de uma solução a 1% de Tylose (=metil-celulose), ou num volume de 10 ml/kg de peso corporal de uma solução de inductor de dissolução, que contém 5# de glicerol, 87# de poli-etileno-glicol 400 e 8# de água. Dois p

grupos de controlo recebem apenas a solução de Tylose ou a solução que contém o inductor de dissolução poli-etileno-glicol. Um dos grupos de controlo e todos os animais tratados com a substância de ensaio foram injectados por via i.p. 60 minutos depois, com 0,1 ^ig/kg de CCK-8.

Cinco minutos depois da aplicação de CCK-8, sacri ficaram-se os ratos e retiraram-se-lhes as vesículas biliares e pesaram-se.

Na Tabela C seguinte apresenta-se a percentagem de inibição, produzida pelas substâncias de ensaio, do efeito da CCK-8 sobre os pesos das vesículas biliares.

- 27 TABELA Ο

F.x. Ha	Efeito antagonista da CCK sobre a vesícula biliar	% de inibição do esvaziamento da ve sícula biliar indu zida pela CCK
Doses jmnol/kg de	rato p.o.
1	10		66
	1		25
2a	0,46		16
2b	46		8,3
6	10		73
9	100		99
	4,6		25
15	100		100
	10		25
	0,1*		k5
20	10		25
33	10		19

- 28 Uma comparação los dados âas Tabelas 3 e 0 mostra que se observam efeitos antagonistas da GCK das substâncias sobre a vesícula biliar apenas para doses correspondentes a valores múltiplos dos intervalos de dose eficaz contra altera ções do esvaziamento do estômago induzidas pela CCK.

A dose a utilizar pode variar naturalmente, de acordo com o tipo do estado a tratar, a substância utilizada e a forma de aplicação. Por exemplo, as formulações parentéricas contêm, em geral, menor quantidade de substância activa do que as preparações orais. Regra geral, para aplicação em animais mamíferos superiores, especialmente seres humanos, são adequadas formas medicinais com um conteúdo de substância activa de 5-50 mg por cada dose individual.

Como agentes terapêuticos os compostos de fórmula I e os seus sais de adição de ácidos fisiologicamente compatí, veis podem estar contidos, juntamente com substâncias farmacêuticas auxiliares, em preparações fannacêuticas tais como, por exemplo, pastilhas, cápsulas, supositórios ou soluções.

Os compostos de fórmula I distinguem-se por uma boa solubilidade em soluções que contêm substâncias farmacêuticas auxilia res normais e por uma elevada capacidade de reabsorção. As preparações farmacêuticas podem produzir-se de acordo com métodos conhecidos, utilizando materiais veículo sólidos normais, tais como, por exemplo, lactose, amido ou talco, ou agentes diluentes líquidos, tais como, por exemplo, água, óleos gordos ou parafinas líquidas, e utilizando substâncias farmacêuticas auxiliares normais, por exemplo agentes desintegrantes de pastilhas ou agentes conservantes.

Os Rxemplos seguintes servem para explicar esta invenção com mais pormenor, mas não podem de algum modo limitá-la .

- 29 Exemplo 1

3-/~(4H-Pirrolo/73,2,1-i j_7-5,6-di-hidro-quinolin-2-carbonil2 - amino_7-8-metoxi-1-met il-2-oxo-5-fenil-lH-2,3-di-hidro-l,4-benzodiazepina.

A) Lissolveram-se 43 g de N^-metil-E^-(3-metoxi-fenil )-2-hidroxi-l,3-di-amino-propano e 31 ml de tri-etil-amina em 280 ml de di-cloro-metano. Depois de arrefecida com gelo, adicionou-se lentamente, à solução, gota a gota, uma solução de 24,4 ml de cloreto de benzóilo em 20 ml de di-cloro-metano Agitou-se a mistura de reacção à temperatura ambiente durante

1,5 horas. Em seguida, para efectuar o tratamento, lavou-se a solução de reacção, com água e com uma solução de cloreto de sódio, e separou-se o solvente por evaporação. Resultaram como resíduo, 70,0 g de Ei-metil-U^-(3-metoxi-fenil)-^-benzoil -2-hidroxi-l,3-di-amino-propano bruto. 0 produto puro obtido por recristalização em tolueno/isopropanol, tinha um ponto de fusão de 87-89°C.

B) Fizeram-se reagir 64 g do produto anteriormente obtido durante 1,5 horas num banho de óleo a uma temperatura do banho de 130°C, em 64 ml de óxido-tri-cloreto de fósforo. Depois de arrefecimento, diluíu-se com di-cloro-metano e misturou-se a solução com gelo/água. Separou-se a fase orgânica, lavou-se várias vezes com água, tratou-se depois com uma solu ção diluída de hidróxido de sódio, lavou-se novamente com água, secou-se sobre sulfato de sódio e concentrou-se por evaporação. Obtiveram-se como resíduo, 56,7 g de um produto bruto oleoso, que continha uma mistura de aproximadamente 60% de

2-cloro-metil-l-metil-8-metoxi-5-fenil-2,3-di-hidro-lII-l,4-benzodiazepina e aproximadamente 40% de 3-cloro-l-metil-9-m£ toxi-6-fenil-l,2,3,4-tetra-hidro-l,5-benzodiazocina. Para a isomerização da porção de benzodiazocina, aqueceu-se a mistura bruta sob refluxo durante 30 minutos em 222 ml de tetra-cloro-etano. Em seguida, separou-se por evaporação 0 tetra-cloro-etano e tratou-se, posteriormente, a parte remanescen- 30 -

te de 2-cloro-metil-l-metil-8-metoxi-5-fenil-2,3~di-hidro-lh-1,4-benzodiazepina, sem purificação adicional, na fase seguinte da reacção.

0) Dissolveram-se 56,7 g do produto anteriormente ob tido em 285 ml de di-cloro-metano. Adicionaram-se à solução de ácido clorídrico aquoso a 32#, 24Q1 ml de água e 255 ml de di-cloro-metano. Em seguida, adicionou-se gota a go ta uma solução de 32,4 g de permanganato de potássio em 660 ml de água, mantendo-se a temperatura interna em valores infe. riores a 15°C pox* arrefecimento com gelo. Seguidamente, conti. nuou-se a agitação da mistura de reacção durante meia hora à temperatura ambiente. Para o tratamento, adicionou-se à mistu ra de reacção hidrogeno-carbonato de sódio sólido em porções até se obter a neutralização. Depois, separou-se a solução, por filtração com sucção, do precipitado formado através duma pasta de amianto (produto comercial Theorit^AL), separou-se a fase em di-cloro-metano e extraíu-se de novo a fase aquosa com di-cloro-metano. Lavaram-se os extractos combinados em di, -cloro-metano com solução de soda diluída, e depois com água, secaram-se sobre sulfato de magnésio e concentraram-se por evaporação. Obtiveram-se 55 g do produto bruto. A partir do produto bruto, isolou-se, por cromatografia em coluna de gel de sílica sob pressão ligeiramente elevada (cromatografia de resolução elevada), utilizando ciclo-hexano/acetato de etilo 4:6 como eluente, l-metil-3-metoxi-2-oxo-5-fenil-2,3-di-hidro -lh-l,4-benzodiazepina pura. Obtiveram-se 15,5 g do produto puro oleoso.

L) ?ez-se a suspensão de 15,5 g do produto precedente em 293 ml de tolueno. Arrefeceu-se a suspensão a -20°G e, em seguida, adicionaram-se com agitação 16,4 g de terc-butilato de potássio e continuou-se a mistura com agitação durante 15 minutos. Em seguida, adicionaram-se 9,4 ml de nitrito de iso-amilo com arrefecimento tão lento que a temperatura da mistura de reacção permaneceu abaixo de 0°G. Depois agitou-se durante 30 mi- 31 nutos a 0°G. Seguidamente, para realizar o tratamento, verteu -se a solução de reacção, com agitação, numa mistura de 586 ml de água arrefecida com gelo, 25 ml de ácido acético glacial e 586 ml de acetato de etilo. Liisturou-se vigorosamente e, em seguida, separou-se a fase orgânica, e extraiu-se novamente a fase aquosa com acetato de etilo. Lavaram-se as fases orgânicas combinadas com água e concentraram-se por evaporação. Obtiveram-se 21 g do produto bruto. Este recristalizou-se em tolueno/etanol. Separou-se o material cristalizado e purificaram-se de novo as águas mãe por cromatografia de reso lução elevada, através de 100 g de gel de sílica com utilização de ciclo-hexano/acetato de etilo 4:6 como eluente e concentraram-se por evaporação. Gristalizou-se o resíduo ccm et_a nol e juntou-se com o material cristalizado anterior. Gomo to tal obtiveram-se 9,5 g de 3-hidroxi-imino-l-metil-8-metoxi-2-oxo-5-fenil-2,3-di-hidro-lII-l,4-benzodiazepina com um ponto de fusão de 206-207°C.

E) Adicionaram-Be 9,5 g do produto anterior a uma mistura de 700 ml de ácido acético glacial e 80 ml de ácido tri-fluoro-acético. Aqueceu-se a mistura de reacção a 40°C (temperatura interna) e adicionou-se, ao total, com agitação, en porções, 6,9 g de pó de zinco, agitou-se a mistura durante mais 2 horas a 40^CG e, em seguida, adicionou-se, de novo, 1 g de pó de zinco e agitou-se durante mais 1,5 horas a 40°C. Para o tratamento, diluíu-se a mistura com tolueno deixou-se ar refecer e concentrou-se por evaporação. Recolheu-se o resíduo remanescente em di-cloro-metano, lavou-se com solução aquosa de carbonato de sódio e com água. Filtraram-se os materiais sólidos com sucção através de Theorit^, secou-se a solução e concentrou-se por evaporação. Obtiveram-se 8,1 g de 3-ámino-l-metil-8-metoxi-2-oxo-5-fenil-2,3-di-hidro-lL-l,4-benzodiazepina bruta, que se trataram, posteriormente, sem purificação, na etapa subsequente de reacção H).

F) Dissolveram-se 150 g de 1,2,3,4-tetra-hidro-quino

lina em 1,25 litros de ácido acético glacial. Adicionou-se à solução, com arrefecimento num banho de gelo a uma temperatura interna de 15°C, uma solução de 80 g de nitrito de sódio em 300 ml de água, e continuou-se a mistura de reacção agitan do durante 45 minutos. Adicionou-se à solução de reacção, que continha a N-nitroso-1,2,3,4-tetra—hidro-quinolina formada, durante 1,5 horas, em porções, 300 g de pó de zinco, mantend£ -se a mistura de reacção, por arrefecimento num banho de gelo, a uma temperatura interna de 15-20°C. Em seguida, adicionaram-se à mistura 1,75 litros de água e 1,25 litros de ácido clorídrico aquoso a 32% e agitou-se durante mais 1,5 horas. Adicionaram-se à mistura de reacção ácida, que continha a B-amino-1,2,3,4-tetra-hidro-quinolina formada e o sal de zinco, 130 g de éster etílico do ácido pirúvico e aqueceu-se a mistu ra por refluxo durante 1,5 horas, e, em seguida, deixou-se re. pousar durante 16 horas. Com isto, a hidrazona, formada de mo do intermédio, condensou-se in situ para formar éster etílico do ácido 4H-pirrolo/. 3,2,1-1^7-5,6-di-hidro-quinolin-2-carbo xílico. Para o tratamento, extraíu-se a mistura de reacção duas vezes com 5 litros, no total, de di-cloro-metano, combina ram-se os extractos em di-cloro-metano, lavaram-se duas vezes com 1 litro de água, secaram-se sobre sulfato de sódio e concentraram-se. Obtiveram-se 280 g de éster etílico do ácido 4B-pirrolo/ 3,2,l-ij_7-5,6-di-hidro-quinolin-2-carboxílico bruto, que se purificou por cromatografia em gel de sílica utilizando di-cloro-metano como eluente. Obtiveram-se 151,8 g do produto purificado com um ponto de fusão de 70-72°C.

C-) Dissolveram-se 35 g de éster etílico do ácido 4h-pirrolo/. 3»2,l-ij_7-5,6-di-hidro-quinolin-2-carboxílico em.

ml de etanol e adicionou-se esta solução, à temperatura am ciente, a uma solução de 11,3 g de hidróxido de potássio numa mistura de 20 ml de água e 145 ml de etanol. Agitou-se a mistura de reacção durante 50 minutos à temperatura ambiente e, em seguida, arrefeceu-se a 10°C. Filtrou-se. o material sólido precipitado com sucção e lavou-se três vezes com 30 ml de

etanol. Concentraram-se as águas mãe até metade do volume, e o material sólido, que precipitou separou-se e lavou-3e também com etanol.

Dissolveu-se seguidamente o material sólido total em 150 ml de água e, a partir deste, precipitou-se o ácido por acidificação da solução a plí 1 até 2, com ácido clorídrico concentrado. Separou-se o ácido precipitado, lavou-se três vezes com 40 ml de água e secou-se a 60 °C. Obtiveram-se 32,4 g de ácido 4H-pirrolo/73,2, l-ij_/^r-5,6-di-hidro-quinolin-2-car boxílico com um ponto de fusão de 212-213°C (com decomposição) .

h) Dissolveram-se 5,4 g de ácido 4íI-pirrolo/T’3,2,1-ij. 7-5, 6-di-hidro-quinolin-2-carboxílico e 3,67 ml de tri-etil-amina em 119 ml de di-cloro-metano. Arrefeceu-se a solu ção a -20°C e adicionaram-se gota a gota, lentamente com agitação 2,08 ml de cloreto de ácido metano-sulfónico e continuou-se a agitação da mistura de reacção a -20°C durante 15 minutos. Â solução de reacção que continha o anidrido misto de ácido metano-sulfónico e de ácido 4H-pirrolo/^—3,2,1-ij_Z-5,6-di-hidro-quinolin-2-carboxílico adicionou-se gota a gota, com agitação, uma solução de 8 g de 3-amino-l-metil-8-metoxi-2-oxo-5-fenil-2,3-di-hidro~lH-l,4-benzodiazepina obtida na etapa D e 3,67 ml de tri-etil-amina em 100 ml de di-cloro-metano, a uma temperatura compreendida entre -15 e -20°C, agitou-se a mistura de reacção a -15°G durante 30 minutos e deixou-se aquecer à temperatura ambiente, lentamente (no espaço de 1 hora). Para o tratamento, diluiu-se a mistura de reacção com água, separou-se a fase em di-cloro-metano, lavou-se com solução de hidrogeno-carbonato de sódio e depois com água, se cou-se sobre sulfato de sódio, filtrou-se e concentrou-se por evaporação. Obtiveram-se, como resíduo 14,3 g do composto bru to referido. Purificou-se o produto bruto por cromatografia em coluna em 700 g de gel de sílica sob uma pressão ligeiramente elevada (cromatografia de resolução elevada) utilizando

ciclo-hexano/acetato de etilo 1:1 como eluente. Obtiveram-se

6,1 g do produto purificado. Cristalizou-se o produto em 25 ml de etanol com uma pequena adição de di-cloro-metano e seca ram-se os cristais durante 2 dias a 80°C. Obtiveram-se 3,3 g de 3-/.””(4K-pirrolo/. 3,2,l-ij_7-5,6-di-hidro-quinolin~2-carboniD-amino^Z-S-metoxi-l-metil^-oxo-S-fenil-líI^ ,3-di-hidro-1,4-benzodiazepina racémica com um ponto de fusão de 175-178° C.

Exemplo 2:

Preparação dos isómeros ópticos de 3-/~(4íí-pirrolo/73,2,1-ij_7-5,6-di-hidro-quinolin-2-carbonil)amino_7-8-metoxi-l-metil-2-oxo-5-fenil-lH-2,3-di-hidro-l,4-benzodiazepina. 2a: Isó.

A)

Dissolveram-se 30,5 g de 3-amino-l-metil-8—metoxi.

-2-oxo-5-fenil-2,3-di-hidro-lK-l,4-benzodiazepina racémica (preparada de modo análogo ao Exemplo 1E) em ISO ml de di-metil-f ormamida . Â solução, eliminada a humidade, adicionaram-se consecutivamente 28,3 g de Ií-terc,butoxi-carbonil-D-£enil-ala. nina (=EOC-D-fenil-alanina), 15 g de 1-hidroxi-bensotriazol,

20,7 g de cloridrato de l-etil-3-/^-’3-(di-metil-amino)-propil/^r-carbo-di-imida e 15 ml de tri-etil-amina. Agitou-se a mistura de reacção à temperatura ambiente, durante 30 minutos. Para o tratamento, separou-se a di-metil-formamida por destilação, sob pressão reduzida, e dissolveu-se o resíduo em acetato de etilo. Agitou-se a solução com uma solução aquosa a 10% de ácido cítrico, separaram-se as fases uma da outra, extraiu -se a fase aquosa de novo, com acetato de etilo e, em seguida, lavaram-se as fase3 orgânicas juntas com solução de soda aquo sa a 10%, com água e com solução aquosa de cloreto de sódio, secaram-se sobre sulfato de sódio e filtraram-se. Depois de se separar, por destilação, o solvente, obtiveram-se 66 g do produto bruto, que se purificou, de novo, por cromatografia

- 35 de resolução elevada sobre 700 g de gel de sílica, utilizando ciclo-hexano/acetato de etilo 1/1 como eluente. Depois de se concentrar, por evaporação, o solvente, obtiveram-se 60 g de 1,1-di-metil-etil-rT- (ó,3-di-hidro-l-metil-2-oxo-5-fenil-8-metoxi-lH-l,4-benzodiazepin-3-il)-amino_Z-2-oxo-l-bencil-etil^-carbamato, como uma mistura 1:1 de diastereo-isómeros.

3) Dissolveram-se 60 g da mistura de amidas diastereo

-isómeras, que se obtiveram como anteriormente, em 480 ml de acetato de etilo. Para separar o grupo protector 30C a partir das amidas, saturou-se a solução com cloreto de hidrogénio ga soso e agitou-se a mistura de reacção durante 30 minutos. Assim, precipitou-um material cristalizado de cloridrato das aminas postas em liberdade, no qual se havia enriquecido o diastereo-isómero levogiro (-). Piltrou-se o material cristalizado com sucção. Uma recristalização repetida três vezes em etanol, proporcionou um cloridrato puro em diastereo-isomeros da amida do ácido 3-fenll-2-amino-TT-(2,3-di-hidro-l-metil-2-οχο-5-fenil-8-metoxi-lH-1,4-benzodiazepin-3-il)-propiónico levogira (-). Para pôr em liberdade a base, misturou-se o cio ridrato com solução de soda a 105^ θ extraíu-se a base, a partir da fase aquosa, com acetato de etilo. Depois de se lavar, secar e concentrar por evaporação a fase orgânica, obtiveram-se 18,4 g de amida de ácido 3-fenil-2-amino-N-(2,3-di-hidro-l-metil-2-oxo-5-fenil-8-metoxi-lh-l,4-benzodiazepin-3-il)-propiónico pura em diastereo-isomeros. Poder rotatório /^-de -30,6° (c=0,5, em di-cloro-metano).

0) Dissolveram-se 18,4 g da amida levógira (-), pura en diastereo-isónero3, anteriormente obtida na solução de di-cloro-metano, em 100 ml de di-cloro-metano. Depois de retira da a humidade, adicionaram-se à solução 5,4 ml de isotiociana to de fenilo e agitou-se a mistura de reacção à temperatura ambiente, durante 10 minutos. Em seguida separou-se o di-clo— ro-metano por destilação sob pressão reduzida e purificou-se

o resíduo remanescente por cromatografia de resolução elevada sobre 500 g de gel de sílica, utilizando ciclo-hexano/acetato de etilo 1:1 como eluente. Depois de se concentrar por evaporação o solvente, obteve-se uma resina espumosa, que cristali sou em etanol. Obtiveram-se 20,1 g de II^-fenil-II^- (2-/7(2,3-di-hidro-l-rcetil-2-oxo-p-fenil-8-nietoxi-In-l,4-benzodiazepina-3-il)-amino_7-2-oxo-l-(benzil)-etil_7-tio-ureia com um pon to de fusão de 138-l60°B. Poder rotatório óptico: fXTÊ⁰ ₌ -11,2° (c=0,5, em metanol).

D) Histuraram-se 20 g do produto de tio-ureia anteriormente obtido com 30,7 g de ácido tri-fluoro-acótico e aqueceu-se a mistura de reacção a 50°G durante 20 minutos. Fm seguida, separou-se o ácido tri-fluoro-acético por destilação sob pressão reduzida, extraíu-se o resíduo remanescente duas veses por evaporação com di-cloro-metano, di3solveu-se novamente em di-cloro-metano e, para a purificação fez-se a croma tografia com resolução elevada, na presença de 500 g de gel de sílica, utilizando como primeiro eluente uma mistura de ci clo-hexano/acetato de etilo 1:1 e, em seguida, uma mistura de di-cloro-metano/metanol/ácido acético/água 50:10:1:1. Dissolveu-se o hidro-tri-fluoro-acetato obtido da (-)-3-amino-2,3-di-hidro-l-metil-2-oxo-5-fenil-8-metoxi-lH-l,4-benzodiazepina em di-cloro-metaiio, misturou-se a solução, a fim de se libertar a amina, com uma solução aquosa de hidrogeno-carbonato de sódio e extraíu-se a mistura de reacção com di-cloro-metano. Separou-se a fase em di-cloro-metano, secou-se sobre sulfato de sódio, filtrou-se, separou-se o solvente por destilação sob pressão reduzida e secou-se a base remanescente. Obti veram-se 8,5 g de (-)-3-amino-2,3-di-hidro-l-metil-2-oxo-5-fri nil-8-metoxi-lri-l,4-benzodiazepina espumosa. Poder rotatório óptico = “171 ,2° (c= 0,5 en di-cloro-metano).

F) Analogamente ao método descrito no Exemplo ÍH), fez-se reagir 7,0 g da (-)-3-amino-l-metil-Q-metoxi-2-oxo-5- 37 »**.· ·

-fenil-2,3-di-hidro-lH-l,4-benzodiazepina, anteriormente obti da, com uma solução de reacção que continha o anidrido misto de 4,9 g de ácido 4H-pirrolo-/~3,2,1-ij_Z-5,6-di-hidro-quinolin-2-carboxílico e 1,85 ml de cloreto do ácido metano-sulfónico em di-cloro-metano. Tratou-se a mistura de reacção tal como descrito no Exemplo 111). Depois de purificação por croma tografia de resolução elevada, obtiveram-se 9,0 g do produto cristalino purificado. Este, para eliminação de eventuais impurezas de enantióméros, recristalizou-se mais duas vezes em metanol e uma vez em etanol. Obtiveram-se 6,7 g de (-)-3-/^-(4H -pirrolo/^-3,2,1-i j_7-5,6-di-hidro-quinolin-2-carbonil )-amino_7-8-metoxi-l-metil-2-oxo-5-fenil-lH-2,3-di-hidro-l,4-benz£ diazepina pura em enantiómeros com um ponto de fusão de 201-205°G e um poder rotatório óptico r\7S⁰ de -88,2° (c=0,5, em dicloro-metano).

2b: 3-/^-(4H-Pirrolo/3,2,l-ij_7-5,6-di-hidro-quinolin-2-carbo nil)-amino_T-8-metoxi-l-metil-2-oxo-5-fenil-llí-2,3-di-hidro-1,4-benzodiazepina dextrógira (+) en di-cloro-metano.

A) As águas mãe resultantes da preparação do cloridrato puro em diastereo-isómeros sob 2a 3), concentraran-se por evaporação para obter o outro cloridrato dia3tereo-isómero. Kecristalizou-se o cloridrato precipitado 4 vezes, numa mistura de aceto-nitrilo e acetato de isopropilo. A partir do cloridrato obtiveran-se, de forma análoga ao método anteriormente descrito, 14,5 g de amida de ácido 3-fenil-2-amino-H-(2,3-di-hidro-l-metil-2-oxo—5-fenil-3-metoxi-lH-l,4-benzodia zepin-3-il)-propiónico dextrógira em solução metanólica, pura em diastereo-isómeros, con um poder rotatório óptico /”ol7d°= = +162,6° (c=0,5, em metanol).

E) Eizeran-se reagir 14,5 g da amida dextrógira (+) em solução metanólica, anteriormente obtida, de forma análoga ao Exemplo 2a C) com 4,3 ml de iso-tio-cianato de fenilo em di-cloro-metano. Tratou-se a mistura de reacção tal como descrito no Exemplo 2a C). Obtiveram-se 18,6 g de IJ^-fenil-Ug

(2,3-di-hidro-l-metil-2-oxo-5-fenil-3-metoxi-lh-l,4-benz£ diazepin-3-il)-amino_/^r-2-oxo-l-(benzil)-etil-tio-ureia. Poder

C) Fizeram-se reagir 18,5 g do produto de tio-ureia anteriormente obtido, de modo análogo ao Exemplo 2a D), com 28,4 ml de ácido tri-fluoro-acético. A partir do hidro-tri-fluoro-ace, tato obtido da (+)-3-amino-2,3-di-hidro-l-metil-2-oxo-5-fenil -8-metoxi-lH-l,4-benzodiazepina, pôs-se em liberdade a amina, de forma análoga ao Exemplo 2a D). Obtiveram-se 7,7 g de ( + )-3-amino-2,3-di-hidro-l-metil-2-oxo-5-fenil-S-metoxi-lH_Tl,4-benzodiazepina. Poder rotatório óptico /__ (X_7q^ = +143,8° (c=0,5 em di-cloro-metano).

D) De modo análogo ao descrito no Exemplo 1 H), fize.

ram-se reagir 5,0 g da (+)-3-amino-l-metil-8-metoxi-2-oxo-5-fenil-2,3-di-hidro-lH-l,4-benzodiazepina, anteriormente obti. da, com uma solução de reacção que continha o anidrido misto de 3,49 g de ácido 3-/-(41^1:^010/^-3,2,l-ij_7-5,6-di-hidro-quinolin-2-carboxílico e 1,32 ml de cloreto de ácido metano-sulfónico em di-cloro-metano. Submeteu-se a mistura de reacção a tratamento tal como se descreveu no Exemplo 1 H). Obtiveram-se 10 g do produto bruto. Depois de purificação por cro. matografia de resolução elevada, recristalizou-se três vezes em metanol para a eliminação de eventuais impurezas enantióme ras. Obtiveram-se 3,4 g de ( + )-3-./^-(4H-pirrolo/T3,2,l-ij__7-5,6-di-hidro-quinolin-2-carbonil)-amino_7-8-metoxi-l-metil-2-oxo-5-fenil-lh-2,3-di-hidro-l,4-benzodiazepina pura em enantiómeros com um ponto de fusão de 401-205°0. Poder rotatório optico - +88,4° (c=0,5, en di-cloro-metano).

Exemplo 3

3-/T(4H-I’irrolo/~3,2,1-i j_/-5,6-di-hidro-quinolin-2-carbonil )-amino_Z-l-n-pentil-2-oxo-lh-2,3-di-hidro-l,4-benzodiazepina.

• A) Dissolveram-se 10 g de 2-oxo-5-fenil-2,3-di-hidro

- 39 '·'··'· ------ -----------

-13-1,4-benzodiazepina em 100 ml de tetra-hidrofurano sob atmofcfera de azoto. Adicionou.-se à solução, sob atmosfera de azoto, em porções, 1,4 g de hidreto de sódio na forma de uma suspensão oleosa a 80iá θ aqueceu-se por refluxo, a mistura de reacção, durante 30 minutos. Adicionaram-se lentamente 9,2 g (=5,5 ml) de iodo-pentano, aqueceu-se a mistura por refluxo durante mais 1,5 horas—e em seguida adicionaram-se novamente 0,3 g de hidreto de sódio na forma de uma suspensão oleosa, e 10 minutos depois adicionaram-se gota a gota, novamente,

5,5 ml de iodo-pentano, e aqueceu-se a mistura de reacção por refluxo durante uma hora. Para o tratamento, juntou-se a mistura de reacção com gelo e água, diluiu—se com di-cloro-metano, separou-se a fase aquosa, lavou-se a fase orgânica com água até à neutralidade, secou-se sobre sulfato de sódio, filtrou-se e concentrou-se por evaporação. Obtiveram-se 13,5 g do produto bruto que se purificou por cromatografia de resolu ção elevada sobre aproximadamente 300 g de gel de sílica, uti. lizando ciclo-hexano/acetato de etilo 1:1 como eluente. Cristalizou-se o produto purificado em ciclo-hexano e secou-se. Obtiveram-se 6,2 g de 2-oxo-l-n-pentil-5-fenil-2,3-di-hidro-lH-l,4-benzodiazepina pura, com um ponto de fusão de 53-55°C

3) Pez-se a suspensão de 6,5 g do produto anterior em 122 ml de tolueno. Arrefeceu-se a suspensão a -20 °C, em se. guida adicionaram-se 5,88 g de terc-butilato de potássio sob agitação e fes-se reagir a mistura com 2,04 ml de nitrito de terc-butilo tal como se descreve no Bxenplo 1 3). Submeteu-se a mistura de reacção a tratamento como no Exemplo 1 3). Obtiveram-se 4,7 g de 3-hidroxi-imino-2-oxo-l-n-pentil-5-fenil-£,3-di-hidro-lh-l,4-benzodiazepina com um ponto de fusão de 1O8-191°C.

C) Dissolveram-se 4,6 g do produto anteriormente obtido numa mistura de 328 ml de ácido acético glacial e 37,6 ml de ácido tri-fluoro—acético e reduziram—se com 3,1 g de pó de zinco, tal como se descreve no Exemplo 1 E). Submeteu-se a

- 40 mistura de reacção α tratamento oomo no Exemplo 13). Obtiveran-se 4,2 g de 3-anino-2-oxo-l-n-pentil-5-fenil-2,3-di-hidro -Γ4-1,4-benzodiazepina bruta, que, sem purificação, se submeteu a tratamento posterior.

D) A uma solução de reacção que continha o anidrido misto de ácido metano-sulfónico e 2,6 g de ácido 4H-pirrolo73,2,1

-ií 7-5,6 -di-hidro-quinolin-2-carboxílico em 60 ml de di-cloro-metano adicionou-se gota a gota, a uma temperatura compreendida entre -15°C e -20°C, segundo o procedimento descrito no Exemplo 1 H), uma solução de 4,2 g do produto anteriormente obtido e 1,77 ml de tri-etil-amina em 50 ml de di-cloro-metano. Submeteu-se a mistura de reacção a tratamento tal como se descreveu no Exemplo 1 H). Obtiveram-se 3,5 g de 3-7 (4H-pirrolo/~3,2,l-ij_7-5»6-di-hidro-quinolin-2-carbonil)-amino. 7-2 -oxo-l-n-pentil-5-fenil-lH-2,3-di-hidro-l,4-benzodiazepina como resina espumosa de cor branca.

Espectro de IV: 1682 cm \ 1662 cm \ 1524 cm 1499 cm \

Exemplo 4

3-/ (4H-PirroloT3,2,1-ij_7-5»6-di-hidro-quinolin-2-carbonil). -amino_7-l-metil-A-oxo-5-ciclo-hexil-lií-2,3-di-hidro-l, 4-benzodiazepina.

A) Dissolveram-se 75,6 g de iy-me±±l-iy-fenil-2-hidroxi-l,3-di-amino-propano e 65 ml de tri-etil-amina em 600 ml de di-cloro-metano. Adicionou-se à solução arrefecida com gelo, gota a gota, lentamente, uma solução de 6l ml de cloreto de ácido ciclo-hexil-carboxílico em 50 ml de di-cloro-meta no. Agitou-se a mistura de reacção à temperatura ambiente, du rante 1,5 horas. Em seguida, lavou-se a solução de reacção, para realizar o tratamento, com água e com solução de cloreto de sódio, e separou-se o solvente por evaporação. Resultaram, como resíduo, 131 g de Il^-metil-iy-fenil-Ii^ciclo-hexil-carbonil-2-hidroxi-l,3-di-amino-propano bruto. Rècristalizou-se o

produto bruto em tolueno, lavou-se com éter e secou-se. Obtiveram-se 113,8 g do produto puro com um ponto de fusão de 36-33°G.

B) Fizeram-se reagir 87 g do produto obtido anterior mente com 174 ml de óxido-tri-cloreto de fósforo durante 2 lio ras num banho de óleo a uma temperatura do banho de 130°C. Em seguida arrefeceu-se, diluíu-se com di-cloro-metano e misturou-se a solução com gelo/água. 3eparou-se a fase orgânica, lavou-se várias vezes com água, e depois tratou-se com uma s£ lução diluída de hidróxido de sódio, lavou-se novamente com égua, secou-se sobre sulfato de sódio e concentrou-se por eya poração. Obtiveram-se, como resíduo, 76,1 g de um produto bru to oleoso, que continha uma mistura de aproximadamente 40^ de

2-cloro-metil-l-metil-5-ciclo-hexil-2,3-di-hidro-lH-l,4-benzo. diazepina e aproximadamente 60í^ de 3-cloro-l-metil-6-ciclo-he xil-l,2,3,4-tetra-hidro-l,5-benzodiazocina. Para a isomerização da porção de benzodiazocina, aqueceu-se a mistura bruta por refluxo durante 30 minutos em 300 ml de tetra-cloro-etano. Em seguida, separou-se o tetra-cloro-etano por evaporação, e tratou-se a 2-cloro-metil-l-netil-5-ciclo-hexil-2,3-di-hidro-lh-l,4-benzodiazepina remanescente, posteriormente, sem puri. ficação, na etapa seguinte da reacção.

G) Dissolveram-se 19,0 g do produto anteriormente ob tido em 103 ml de di-cloro-metano. Adicionaram-se à solução 116 ml de ácido clorídrico aquoso a 32^, 332 ml de água e 91 ml de di-cloro-metano. Em seguida, adicionou-se gota a gota uma solução de 11,65 g de permanganato de potássio em 238 ml de água, mantendo-se a temperatura interna em valores inferiores a 15°G mediante arrefecimento com gelo. Agitou-Se a mistura de reacção durante 1,5 horas à temperatura ambiente.

Em seguida adicionaram-se gota a gota, novamente, 2 g de permanganato de potássio dissolvido em 50 ml de água e agitou-se a mistura durante uma hora à temperatura ambiente. Para o tra. tamento, adicionou-se em porçoes, à mistura de reacção, hidro

geno-carbonato de sódio sólido até se conseguir 2 neutralização. Bm seguida, separou-se a fase era di-cloro-metano e extraía -se a fase aquosa, de novo, com di-cloro-metano. Lavaram-se os extractos combinados en di-cloro-metano com solução de soda diluída e depois com água, secaram-se sobre sulfato de mag nésio e concentraram-se por evaporação. Obtiveram-se 55 g do produto bruto. A partir do produto bruto isolou-se, por croma, tografia em coluna sobre 1 kg de gel de sílica sob pressão li geiramente elevada (cromatografia de resolução elevada) utili zando ciclo-hexano/acetato de etilo 1:1 como eluente, 1—metil-2-oxo-5-ciclo-hexil-2,3-di-hidro-lIí-l,4-benzodiazepina pu ra, cristalizou-se em éter e secou-se. Obtiveram-se 2,3 g do produto puro com un ponto de fusão de 98-100°G.

D) 7ez-se a suspensão de 8,9 g do produto anterior era 201 ml de tolueno. Arrefeceu-se a solução a -20°G e depois adicionaram-se 9,63 g de terc-butilato de potássio sob agitação e continuou-se a agitação da mistura de reacção, durante 15 minutos. Depois adicionaram-se 5,5 ml de nitrito de iso-amilo, lentamente, com agitação, de modo que a temperatura da mistura de reacção permaneceu inferior a 0°G. Bm seguida, continuou-se a agitação durante 30 minutos a 0°G. Depois, ver teu-se a solução de reacção, para realizar 0 tratamento, sob agitação, numa mistura de 347 ml de água arrefecida com gelo, l6,7 ml de ácido acético glacial e 347 ml de acetato de etilo. Bisturou-se vigorosamente, e depois separou-se a fase orgânica e extraíu-se a fase aqnosa, novamente, com acetato de etilo. Lavaram-se as fases orgânicas combinadas com água e concentraram-se por evaporação. .Recolheu-se 0 resíduo em tolueno e recristalizou-se em tolueno/etanol. Obtiveram-se 12,4 g do produto bruto. Bste purificou-se adicionalmente por crómatografia de resolução elevada sobre 500 g de gel de sílica, uti. lizando-se como eluente ciclo-hexano/acetato de etilo, primei, ro na proporção 1:1 e depois na proporção 4:6. Depois da cris talização do produto obtido em etanol, obtiveram-se 4,4 g de

3—hidroxi—imino-l-metil—2-oxo-5-ciclo-hexil-2,3-di-hidro—1H—

- 43 ,.. .,:7 ...

-1,4-benzodiazepina com um ponto de fusão de 205-4l0°G.

E) Adicionaram-se 4,4 g do produto anteriormente obtido a uma mistura de 375 ml de ácido acético glacial e 42,3 ml de ácido tri-fluoro-acético. Aqueceu-se a mistura de reacção a 40°C (temperatura interna) e ao total adicionaram-se com agitação, em porções , 2,36 g de pó de zinco, agitou-se a mistura a 40°C durante 2 horas, e depois adicionaram-se novamente 1,1 g de pó de zinco e agitou-se durante mais 1,5 horas a 40°C. Para o tratamento, diluíu-se a mistura com tolueno, deixou-se arrefecer e concentrou-se por evaporação. Recolheu-se o resíduo remanescente em di-cloro-metano, lavou-se com uma solução aquosa de carbonato de sódio e com água, secou-se e concentrou-se por evaporação. Obtiveram-se 4,0 g de 3-amino -l-metil-2-oxo-5-ciclo-hexil-2,3-di-hidro-lh-l,4-benzodiazepi. na pura, que se tratou posteriormente, sem purificação, na etapa seguinte da reacção.

P) Dissolveram-se 2,92 g de ácido 4H-pirrolo/~3,2,1-ij_Z-5,6-di-hidro-quinolin-2-carboxílico (obtido segundo os Exemplos 1 P até 1 G) e 1,99 ml de tri-etil-amina em 64 ml do di-cloro-metano. Arrefeceu-se a solução a -20°C e adicionou-se gota a gota, lentamente, sob agitação, 1,13 ml de cloreto de ácido metano-sulfónico e continuou-se a agitação da mistura de reacção a -20°C durante 15 minutos. Λ solução de reacção que continha o anidrido misto do ácido metano-sulfónico e o ácido 4K-pirrolo/~3,2,l-ij_7-5,6-di-hidro-quinolin-2-carboxílico adicionou-se gota a gota a uma temperatura compreendida entre -15°C e -20°C, sob agitação, uma solução de 4,0 g da 3-amino-l-metil-2~oxo-5-ciclo-hexil-2,3-di-hidro-lh.-l,4-benz_<o diazepina obtida na etapa E e 1,99 ml de tri-etil-amina em 54 ml de di-cloro-metano, continuou-se a agitação da mistura de reacção, a -15°C durante 30 minutos e deixou-se aquecer lenta, mente à temperatura ambiente (no espaço de uma hora). Para 0 tratamento, diluíu-se a mistura de reacção com água, seperou-se a fase em di-cloro-metano, lavou-se com uma solução de hi

drogeno-carbonato de sódio e depois com água, secou-se sobre sulfato de sódio, filtrou-se e concentrou-se por evaporação. Obtiveram-se como resíduo 7,6 g do composto bruto referido. Purificou-se o produto bruto por cromatografia de coluna com 400 g de gel de sílica, sob pressão ligeiramente elevada (cro matografia de resolução elevada) utilizando ciclo-hexano/acetato de etilo 1:1 como eluente. Gristalizou-se o produto puri_ ficado em etanol e secou-se. Obtiveran-se 1,5 g de 3-/~(4H-pirrolo/^-3,2,1-ij_7-5,6-di-hidro-quinolin-2-carbonil)-aaino7-l-metil-2-oxo-5-ciclo-hexil-lH-2,3-di-hidro-l,4-benzodiazepi na com um ponto de fusão de 147-152°C.

Dxemplo 5

3-/^-(8-fluoro-4H-pirrolo/^—3,2,1-ij_7-5,6-di-hidro-quinolin-2-carbonil)-amino__7-2-oxo-l-metil-5-fenil-lh-2,3-di-hidro-l,4-benzodiazepina.

Dissolveram-se 0,S9 g de ácido 8-fluoro-4H-pirrolo/73,2,1-ij_7-5»6-di-hidro-quinolin-2-carboxílico, 1,4 g de iodeto de 2-cloro-l-metil-piridinio, 1,1 ml de tri-etil-amina e 1,2 g de 3-anino-n-oxo-l-metil-5-fenil-2,3-di-hidro-lH-l,4-benzodiazepina em 120 ml de di-cloro-metano e levou-se a nis tura de reacção à ebulição por refluxo durante uma hora. Para o tratamento deixou-se arrefecer a mistura de reacção, juntou -se-lhe uma solução de hidrogeno-carbonato de sódio a 5#, separou-se a fase orgânica e extraíu-se a fase aquosa, de novo, com di-cloro-metano. Secaram-se os extractos combinados de di,

-cloro-metano sobre sulfato de sódio e separou-se o solvente por destilação sobre pressão reduzida. 0 composto referido, que permaneceu como resíduo, purificou-se por cromatografia de coluna em gel de sílica utilizando di-cloro-metano/metanol 55:1. Obtiveram-se 1,5 g de 3-/7(Q-fluoro-4h-pirrolo/73,2,1-ij_7-5,6-di-hidro-quinolin-2-carbonil)-amino_7-2-oxo-l-metil -5-fenil-lH-2,3-di-hidro-l,4-benzodiazepina com um ponto de fusão de 181-182°C.

dxemplo 6

3-/ (4d-pirrolo/ 3,2,1-ij_7-5,6-di-hidro-quinolin-2-carbonil/ -amino_7-l-metil-2-oxo-5-fenil-lIi-2,3-di-hidro-l,4-benzodisze pina.

A) Bissolveram-se 58,6 g de 2-amino-benzofenona numa mistura de 650 ml de di-cloro-metano e 50 ml de água. A uma temperatura de -10 °C adicionou-se gota a gota a esta mistura uma solução de 116,1 g de brometo de bromo-acetilo em 150 ml de di-cloro-metano. Em. seguida, agitou-se a mistura de reacção durante 2 horas à temperatura ambiente. Para o tratamento, juntou-se a mistura de reacção com água, ceparou-se a fase or gSnica, lavou-se novamente com água, secou-se e concentrou-se por evaporação sob pressão reduzida. Cristniisou-se o produto bruto, que permaneceu como resíduo, em éter/éter de petróleo. Obtiveram-se 142 g de 2-/ (2-bromo-acetil)-anino_7-benzofenona com um ponto de fusão de S6-98°C.

D) Dissolveram-se 71 g de 2-/”(2-bromo-acetil)-aminç7

-benzofenona, anteriormente obtida, em 500 ml de metanol. Adi. cionou-se a esta solução gota a gota, a uma temperatura de 10°C, uma solução de 75 g de amoníaco em 1,2 litros de metanol. Primeiramente agitou-se a mistura de reacção durante 1,5 horas à temperatura ambiente e depois aqueceu-se por refluxo durante 2 horas. Para o tratamento, separou-se o metanol, por destilação sob pressão reduzida, dissolveu-se o resíduo em di. -cloro-metano, lavou-se a solução com solução de soda aquosa a 10b e com água, secou-se e concentrou-se cob pressão reduzi, da. Cristalizou-se o produto bruto, que permaneceu como resíduo, em metanol. Obtiveram-se 20 g de 2-oxo-5-fenil-lh-2,3-dj. -hidro-l,4-benzodiazepina com un ponto de fusão de 178-180°C.

C) Dissolveram-se 60 g do produto anteriormente obti.

do em 1,2 litro de tetra-hidro-furano seco. Retirada a húmida, de, adicionaram-se à solução 34,2 g de terc-butilato de potᣠsio. Depois adicionou-se gota a gota uma solução de 20,6 ml

- 4b de iodeto de metilo em 75 nl de tetra-hidro-furano e agitou-se a mistura de reacção à temperatura ambiente durante uma hora. Rara o tratamento, misturou-se a mistura de reacção com uma solução de cloreto de sódio arrefecida com gelo, diluíu-se com di-cloro-metano, separou-se a fase aquosa, lavou-se a fase orgânica com água até à neutralidade, secou-se sobre sul, fato de sódio, filtrou-se e concentrou-se por evaporação. Recristalizou-se o produto bruto, obtido como resíduo, em etanol. Obtiveram-se 56 g de l-metil-ó-oxo-5-fenil-lH-2,3-di-hi dro-l,4-benzodiazepina com um ponto de fusão de 154-155°C.

D) Adicionaram-se 50,4 g do produto anteriormente ob. tido a 987 ml de tolueno, arrefeceram-se a -20°G e fizeram-se reagir com 56,4 g de terc-butilato de potássio e 32,3 ml de nitrito de iso-amilo, de acordo com o método descrito no Exem nlo 1 D). Submeteu-se a mistura de reacção a tratamento tal como se descreveu no Exemplo 1 D) e cristalizou-se o produto bruto obtido em etanol. Obtiveram-se 47,2 g de 3-hidroxi-imino-l-metil-2-oxo-5-fenil-2,3-di-hi dro-lll-l,4-benzodiazepina com um ponto de fusão de 239-24ó°C.

E) Dissolveram-se 6,8 g do produto anteriormente obtido em 500 ml de metanol. Adicionaram-se à solução 12 g de níquel Raney e depois hidrogenou-se à temperatura ambiente du rante 12 horas com uma pressão de hidrogénio de 6 bares. Para o tratamento separou-se o catalisador por filtração e separou, -se o solvente por destilação sob pressão reduzida. Obtiveram -se 6 g de 3-amino-l-netil-2-oxo-5-fenil-2,3-di-hidro-lH-l,4-benzodiazepina racémica bruta. ~3ta dissolveu-se em 50 ml de aceto-nitrilo por transformação no seu sal benzeno-sulfonato para a purificação posterior. Adicionou—se à solução uma solu cão de 3,5 g de ácido benseno-sulfónico em RR nl de aceto-nitrilo e agitou-se a mistura de reacção à temperatura ambiente durante uma hora. Eiltrou-se o precipitado cristalino formado com succão, lavou-se com aceto-nitrilo e denois com hexano e em seguida secou-se sob pressão reduzida. Obtiveram-se 5,9 g

- 47 de benzeno-sulfonato do composto 3-anínia con um ponto de fusão de 224-227°C. Para pôr en liberdade a amina, dissolveram-se em di-cloro-metano 5 g do sal benzeno-sulfonato anteriormente obtido e agitou-se a solução con una solução aquosa de carbonato de sódio. A fase em di-cloro-metano que continha o composto amina en liberdade separou-se, secou-se e concentrou -se por evaporação. Obtiveram-se 3,1 g de 3-amino-l-metil-2-οχο-5-fenil-2,3-di-hidro-lH-l,4-benzodiazepina.

P) Dissolveram-se 0,33 g de ácido 48-pirrolo/73,2,1-ij_7-5,6-di-hidro-quinolin-2-carboxílico, 0,50 g de 3-anino-l-metil-2-oxo-5-fenil-2,3-di-hidro-Ui-l,4-benzodiazepina e 0,46 g de tri-etil-amina em 50 ml de di-cloro-metano. Adicionaram-se à solução 0,53 g de iodeto de 2-cloro-l-metil-piridi, nio e levou-se a mistura de reacção à ebulição por refluxo du rante uma hora. Em seguida submeteu-se a mistura de reacção a tratamento como se descreve no Exemplo 5. Obtiveram-se 0,69 g de 3-/7”(4H-pirrolo/7*3,2,l-ij__7-5»6-di-hidro-quinolin-2-carbonil)-amino_7¹”^ne'^{'^“²~^c,:x:o~5-fenil-lH-2,3-di-hidro-l, 4-benzodiazepina como resina espumosa.

Espectro de	^C-RZ.E	I: /_ dados en ppm	, (multiplic:	idade de sinaT^
167,88	U),	167,51	(s), 162,32	(s),	142,91	(s),	138,17	(s),
136,40	(s),	131,93	(d), 130,72	(d),	130,69	(d),	130,23	(s),
129,83	(d),	128,83	(d), 129,22	(s),	128,28	(d),	128,28	(d),
124,58	(d),	124,40	(s), 123,09	(s),	121,60	(d),	120,50	(d),
120,66	(d),	119,34	(d), 104,24	(d),	67,40	(d),	44,38	(t),
35,36	(q) ,	24,89	(t), 23,13	(t).

Exemplo 7

Preparação do isómero óptico de 3-/~(4’d-pirrolo/7*3,4,1-ij_7-5,6-di~hidro-quinolin-3-carbonil)-onino_7-l-metil-2-oxo-5-fe nil-UI-2,3-di-hidro-l,4-benzodiazepina.

7a: (-)-(3S)-3-/—(4H-Pirrolo/_ 3,2,1-ij_7-5,6-di-hidro-quinolin-2-carbonil )-amino. 7- l-metil-2-oxo-5-fenil-lií-2,3-di-hidro -1,4-benzodiazepina

ρ

Α) Α partir de 3-amino-l-metil-2-oxo-5-fenil-^,3-di-hidro-lII-1,4-benzodiazepina racénica (para a sus preparação veja-se o Exemplo 6 E) obtiveram-se, de forma análoga ao exem pio 2a A-D, (-)-(33)-3-amino-l-metil-2-oxo-5-fenil-lH-2,3-di-hidro-1,4-benzodiazepina com um poder rotatório óptico /*0(_7ρθ ^e -^30,8° (c=l em aceto-nitrilo).

8) De modo análogo ao método descrito no Exemplo 1 ií fizeram-se reagir 1,7 g da (-)-(3S)-3-amino-l-metil-2-oxo-5-fenil-2,3-di-hidro-lII-l, 4-benzodiazepina, anteriormente obti da, com una solução de reacção que continha o anidrido misto de 1,36 g de ácido 4H-pirrolo/~3,2 ,l-ij__/-5,6-di-hidro-quinolin-2-carboxílico e 0,52 ml de cloreto de ácido netano-sulfónico em di-cloro-metano. Tratou-se a mistura de reacção tal como se descreve no Exemplo III). Obtiveram-se 2,6 g do produto cristalino purificado por cromatografia de resolução elevada, liecristalizou-se e3te produto em metanol para a eliminação das impurezas enantiómeras. Obtiveram-se 1,4 g de (-)-(3S)-3(4H-pirrol0/7*3,2 ,l-ij_7-5,6-di-hidro-quinolin-2-carbonil)-amino. _7- l-metil-2-oxo-b-fenil-liI-2,3-di-hidro-l,4-benzodiaz_<e pina pura em enantiómeros com um ponto de fusão de 151-158°0 e um poder rotatório óptico -61,6° (c=0,5 em metanol).

7b: (+)- (3R )“3-/7*(41 í-pirrolo/~*3,2,1-ij_7-5,6-di-hidro-quinolin-2-carbonil)-amino_7-l-metil-2-oxo-5-fenil-lH-2,3-di-hidro -1,4-benzodiazepina.

A) De forma análoga ao Exemplo 2b A-G obteve-se ( + )-(33 )-3-amino-l-netil-2-oxo-5-fenil-2,3-di-hidro-Uí-l, 4-benzjc diazepina com um poder rotatório óptico /Τ^ζΤ^θ άθ +255,1° (c=l em aceto-nitrilo).

3) De modo análogo ao descrito no Exemplo 13) fizeram-se reagir 0,65 g da (+)-(3E)-3-amino-l-metil-2-oxo-5-fenil-2,3-di-hidro-13-1,4-benzodiazepina anteriormente obtida

com uma solução de reacção que continha o anidrido misto de 0,52 g de ácido 44-pirrolo/. 3,2,1-ij_7-5,6-di-hidro-quinolin-2-carboxílico e 0,2 ml de cloreto de ácido metano-sulfónico em di-cloro-metano. Tratou-se a mistura de reacção tal cono se descreve no Exemplo 1 íí). Depois da cromatografia de resolução elevada e cristalização en etanol, obtiveram-se 596 ng de ( + )-(3R)-3-/~(4H-pirrolo/~3,2,1-ij_7-5,6-di-hidro-quinolin -2-carbonil)-amino__7-l-metil-2-oxo-5-fenil-líí-2,3-di-hidro-1,4-benzodiazepina pura em enantiõmeros com um ponto de fusão de 147-156°C. Poder rotatório óptico /~σ<_7^θ = +6l,0° (c=0,5 em metanol).

Exemplo 8

3-/~(4H-pirrolo/~3,2,l-ij_7-5,6-di-hidro-quinolin-^-carbonil/ -amino_7-l,7-di-netil-2-oxo-5-(2-tienil)-lh-_,3-di-hidro-l,4-benzodiazepina.

A) Dissolveram-se 30 g de D^-metil-D^-(4-metil-fenil)-2-hidroxi-1,3-di-amino-propano e 24,2 ml de tri-etil-ami na em 225 ml de di-cloro-metano. Arrefecendo-se com gelo, adi. cionou-se gota a gota à solução, lentamente, uma solução de

16,5 ml de cloreto de ácido ticfen-2-carboxílico em 50 ml de di-cloro-metano. Deixou-se repousar a mistura de reacção à temperatura ambiente durante 12 horas. Rara o tratamento, lavou-se a solução de reacção com água e com solução aquosa de cloreto de sódio, separou-se a fnse orgânica, secou-se e sepa. rou-se o solvente por destilação sob pressão reduzida. Obtive, ram-se como resíduo 52,2 g de ií^-metil-IT,-(4-metil-fenil )-2h-(2-ti-enoil)-2-hidroxi-l,3-di-amino-propano oleoso bruto, nue se empregou, sem purificação adicional, na etapa seguinte da reacção.

B) Adicionaram-se 50,2 g do produto anteriormente ob tido a 150 ml de oxi-cloreto de fósforo e levou-se a mistura de reacção à ebulição por refluxo durante 50 minutos. Em seguida arrefeceu-se e tratou-se tal como se descreve no Rxem- 50 pio 1 3). Obtiveram-se 43,5 g de um produto bruto oleoso, que continha uma mistura de 2-cloro-metil-l,7-di-metil-5-(2-tienil)-2,3-di-hidro-lh-l,4-benzodiazepina e de 3-cloro-l,3-di-netil-6-(2-tienil )-l,z ,3,4-tetra-h.idro-l, 5-benzodiasocina. Para a isomerisação da porção de benzodiazocina, dissolveu-se a mistura bruta em 280 ml de tetra-cloro-etano e levou-se à ebulição por refluxo durante uma hora, hm seguida, evaporou-se o tetra-cloro-etano, dissolveu-3e o resíduo em di-cloro-metano, lavou-se a solução com solução de soda a 10% e depois com água e com solução aquosa de cloreto de sódio, secou-se e concentrou-se por evaporação sob pressão reduzida. Dissolveu-se o resíduo remanescente numa mistura de cloreto de metileno e metanol, filtrou-se a solução sobre silicato de magnésio (=?lorisil ) e concentrou-se. Obtiveram-se, como uma substância oleosa, 32,4 g de 3-cloro-metil-l,7-di-metil-5-(2-tienil/ —2,3-di-liidro-lh-l,4-benzodiazepina, que posteriormente se tratou, na etapa seguinte da reacção, sem purificação adicional .

0) Oxidaram-se 13,6 g da substância obtida anteriormente com 3,2 g de permanganatc de potássio de acordo com o método descrito no Exemplo 10). oubmeteu-se α mistura de reacção a tratamento tal como se descreve no Exemplo 1 0). Dissolveu-se o produto bruto obtido em di-cloro-metano e purificou-se por cromatografia de resolução elevada sobre gel de sí lica utilizando di-cloro-metano/metanol k5:5 como eluente. 0b tiveram-se 3,3 g de l,7-di-metil-4-oxo-5-(2-tienil)-2,3-di-hi dro-lh-1,4-benzodiazepina oleosa.

D) Dissolveram-se 7,7 g do produto obtido anteriormente em 210 nl de tolueno. Depoi3 de arrefecida a -20°0 adicionaram-se 3,1 g de terc-butilato de potássio sob atmosfera de e agitou-se a mistura durante 15 minutos. Depois adicio naram-se 4,6 ml de nitrito de iso-amilo sob arrefecimento tão lento que a temperatura da mistura de reacção permaneceu infe rior a 0°C. Em seguida agitou-se durante 30 minutos a 0°C. Pja ra o tratamento, verteu-se a mistura de reacção com agitação numa mistura de 300 ml de água arrefecida com gelo, 300 ml de acetato de etilo e 15 ml de ácido acético glacial. Separou-se a fase orgânica e extraíu-se a fase aquosa novamente con acetato de etilo. Combinaram-se as fases orgânicas, lavaram-se com água e com solução aquosa de cloreto de sódio, secaram-se sobre sulfato de sódio e concentraram-se sob pressão reduzida Obtiveram-se 6,5 g de 3-hidroxi-imino-l,7-di-netil-2-oxo-5-(2-tienil)-2,3-di-hidro-13-l,4-benzodiazepina como resina es pumo3a.

B) Dissolveram-se 2,0 g do produto anteriormente obtido em 150 ml de metanol. Adicionaram-se 8 g de níquel Raney e depois hidrogenou-se durante 7,5 horas com uma pressão de hidrogénio de 4 bares. Para o tratamento, separou-se o catali zador por filtração e separou-se o solvente por destilação sob pressão reduzida. Gomo resíduo permaneceram 1,4 g do produto bruto. Bste recolheu-se em di-cloro-metano e extraíu-se com solução aquosa diluída de ácido clorídrico. Separou-se a fase em ácido clorídrico, alcalinizou-se por adição de solução de soda aquosa diluída e extraíu-se com di-cloro-metano. Depois de se concentrar por evaporação o extracto em di-cloro. -metano, obtiveram-se 0,7 g de 3-amino-l,7-di-metil-2-oxo-5-(2-tienil)-2,3-di-hidro-13-l,4-benzodiazepina como resina es pumosa, que se submeteu posteriormente a tratamento, sem puri ficação adicional, na etapa seguinte de reacção.

P) De modo análogo ao método descrito no Bxemplo 1 li) fizeram-se reagir 1,15 g da 3-amino-l,7-di-metil-2-oxo-(2-tienil)-2,3-di-hidro-lh-l,4-benzodiazepina, anteriormente ob tida, com una solução de reacção que continha o anidrido misto de 0,81 g de ácido 43-pirrolo/. 3,2,1-ij_Z-5,6-di-hidro-qui nolin-2-carboxílico e 0,32 ml de cloreto de ácido metano-sulfónico em di-cloro-metano. Submeteu-se a mistura de reacção a tratamento tal como se descreve no Bxemplo 1 lí). Obtiveram-se

2,3 g do produto bruto que se dissolveu em di-cloro-metano e

- 52 se purificou por cromatografia de resolução elevada sobre gel de sílica utilizando di-cloro-metano/metanol 56:4- como eluente. Depois de se separar o solvente por destilação, obtiveram -se 0,7 g do resíduo que se cristalizou numa mistura de ciclo -hexano e acetato de etilo. Obtiveram-se 0,4 g de 3-/~(4H-pir γο1ο/~3,2,l-ij_Z-5,6-di-hidro-quinolin-2-carbonil)amino_7-l,7. -di-metil-2-oxo-5-(2-tienil)-lu-2,3-di-hidro-l,4—benzodiazepjL na cristalina com um ponto de fusão de 204-207°C.

De acordo com os procedimentos descritos nos exem pios anteriores, obtiveram-se também os compostos da fórmula

I, apresentados na tabela que se segue, por acilação dos correspondentes derivados da 3-amino-benzodiazepina da fórmula

II.

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Exemplo I

Pastilhas que contêm 3-/^(414^1^010/73,2,1-13^7-5,6-di-hidro-quinolin-2-carbonil)-amino_7-3-metoxi-l-metil—2—oxo—5—fenil—ÍH—2,3-di-hidro-l,4-benzodiazepina.

Prepararam-se pastilhas com a seguinte composição por cada pastilha:

3-/7* (4H-Pirrolo/T*3,2,1-i j__7-5,6-di-hidro-quinolin-2-carbonil)-amino 7-8-metoxi-l-metil-2-oxo-5-fenil-lH-2,3-di-hidro-l,4-

-benzodiazepina	20	mg
Amido de milho	60	mg
Lactose	135	mg
Gelatina (como solução a 10#)	6	mg

Espessaram-se a substância activa, o amido de milho e a lactose, com a solução a 10# de gelatina. Triturou-se a pasta e despejou-se o granulado resultante sobre una chapa adequada e secou-se a 45°C conduziu-se o granulado seco através duma máquina analisadora e misturou-se num aparelho mistu rador con as substâncias auxiliares seguintes:

Talco 5 mg

Estearato de magnésio 5 mg

Amido de milho 5 mg e em seguida comprimiu-se para formar pastilhas de 240 mg cada uma.

Exemplo II

Pastilhas que contêm 3-/”(4Ιί-ρίηΓθ1ο/~3,2,1-ΐ3_7-5,6-di-hidro-cuinolin-2-carbonil)-amino_7-0-netoxi-l-metil-4-oxo-5-fenil-lE-2,3-di-hidro-l,4-benzodiazepina.

Prepararam-se de modo análogo ao Exemplo I, pasti lhas com a seguinte composição por pastilha.

- 57 1

3-7“ (4H-Pirrolo/~3,2,1-ij_7-5,6-di-hidro-quinolin-2-carbonil)-amino_7-8-metoxi-1-metil-2-oxo-5-fenil-lL-2,3-di-hidro-l, 4-

-benzodiazepina	20	mg
Amido de milho	60	mg
Lactose	135	mg
C-elatina (como solução a 10#)	6	mg
Talco	5	mg
Estearato de magnésio	5	mg
Amido de milho	9	mg

REIVINDICAÇÕES

Claims (4)

1. REIVINDICAÇÕES

   - 13 Processo para a preparação de compostos de fórmula I na qual p3 significa hidrogénio, alquilo inferior, ou cicloal qui-alquilo com 4 a 7 átomos de carbono?

   R^ significa hidrogénio, halogéneo, alquilo inferior, alcoxi inferior ou trifluorometilo; e R significa hidrogénio, halo- 58 .*
2. 2 3 géneo, alquilo inferior ou alcoxi inferior; e R e ív estão unidos a dois átomos de carbono contíguos e significam em con .junto, um gruoo alquilo-dioxi com 1 ou 2 átomos de carbono;

   4 <

   R representa ciclo-alquilo com 5 a o átomos de carbono, tiofeno ou um grupo fenilo £ eventualmente substituido;

   na qual R significa hidrogénio, halogêneo, alquilo inferior, alcoxi inferior ou trifluorometilo; e R° significa hidrogénio, ' 5 halogeneo, alquilo inferior ou alcoxi inferior; R significa hidrogénio ou halogêneo; R° significa hidrogénio, halogêneo, alquilo inferior, alcoxi inferior ou trifluorometilo; e Z representa uma cadeia alquileno com 2 a 4 átomos de carbono, que eventualmente pode estar mono— ou di-substituida com alquilo inferior, ou com a qual pode estar condensado eventualmente nm anel carbocíclico penta ou hexagonal; ou representa uma cadeia -X-CH^-CH^- na qual X e3tá unido ao anel fenilo do esqueleto de indol e significa oxigénio ou enxofre; assim como dos seus sais de adição de ácido, caracterizado por se acilar compostos amínicos de fórmula geral II

   - 5S 3 4

   R e R possuem ns significações anteriores, na qual r\ R^ com ácidos ou derivados de ácidos susceptíveis de reagir de fórmula geral III

   G-Y

   II

   III

   5 6 na qual R , R e Z possuem as significações anteriores e significa hidróxi ou um grupo reactivo, e por eventualmente se transformar compostos livres de fórmula I nos seus sais adição de ácido ou por se transformar os sais de adição de ácidos nos compostos livres de fórmula geral I.

   Processo de acordo com a reivindicação 1, caracte rizado por se obterem compostos em que R significa hidrogénio e Z representa uma cadeia de propileno.

   - 3^a Processo de acordo com a reivindicação 1, caracte rizado oor se obterem comoostos em que R representa um grupo 7 8 fenilo a. eventualmente substituido, R‘ e R possuem as significações anteriores.

   _ 4a Processo de acordo com a reivindicação 3, caracte. rizado por se obterem compostos em que Z representa uma cadeia alquileno com 2 a 3 átomos de carbono; R^ 3ignifica hidrogénio, alcoxi inferior, especialmente metoxi, alquilo inferior, especialmente metilo, ou halogéneo, especialmente cloro
3. 3 ,7 e R representa hidrogénio, R representa hidrogénio, alquilo inferior especialmente metilo, ou halogéneo, especialmente fluor; e R representa hidrogénio ou halogéneo, especialmente fluor; R^ representa hidrogénio e R& representa hidrogénio ou halogéneo.

   - 5^a Processo de acordo com a reivindicação 1, caracte. rizado por se obter 3-/^—(4H-pirrolo/73,2,l-ij_7’-5,6-di-hidro-quinolin-2-carbonil)-amino_7-8-metoxi-l-metil-2-oxo-5-fenil-1H—2,3—di—hidro-1,4-benzo-diazepina e seus sais de adição de ácido e isómeros épticos.

   - 6a Processo de acordo com a reivindicação 2, caracte. rizado por se obterem compostos em que p7 representa hidrogénio, alcoxi inferior, e3pecialmente metoxi, alquilo inferior, esnecialmente metilo, ou halogéneo, especialmente cloro; e Pm representa hidrogénio; R representa ciclo-alquilo com 5 a t> átomos de carbono ou tienilo; e Ρθ representa hidrogénio ou halogéneo.

   - 7^a Processo de acordo com a reivindicação 6, caracte
4. 4 ~~ rizado por se obterem compostos em que R representa ciclo-he xilo.

   - 83 _

   Processo para a preparação de uma composição farmacêutica, caracterizado por se incorporar como ingrediente activo uma quantidade farmacologicamente eficaz de um compos.

   to de fórmula I quando preparado de acordo com a reivindica- 61 ção 1 em associação com materiais auxiliares usuais e veícu los farmacêuticos.

   A requerente reivindica as prioridades dos pedi dos alemães apresentados em 8 de Março de 1585, sob os IT2s, P 35 07 389.0 e P 35 07 350.4.

   Lisboa, 7 de março de 1550 0 AGENTE OFICIAL DA PROPRIEDADE INI) CSTRIAL