CN1045392A - 新的1，7-稠合的1h-吲哚-2-羧酸-n-(1，4-苯并二氮杂-3-基)酰胺 - Google Patents
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Abstract
本发明叙述了通式I所示的一些化合物。这些化合物具有药理学上的有价值的性质。
式中R1、R2、R3、R2和R3、R4、R5、R6、Z具有说明书中所述的意义。
Description
本发明涉及具有1，7-稠合的1H-吲哚-2-羧酸衍生物的3-氨基-1，4-苯并二杂氮
衍生物的新的酰胺和其盐，以及涉及含有这些化合物的药物制剂和这些化合物的制备方法。
从公布号为0167919的欧洲专利通报中已知有在3-位取代的、具有CCK拮抗作用的1，4-苯并二氮杂
衍生物。
肠促胰酶肽（＝CCK）是在胃肠组织和中枢神经系统中存在的肽，它具有广泛的各种作用谱，这种肽还有对大肠蠕动、胆囊收缩和外分泌的胰（腺）分泌产生兴奋作用，对胃排空产生抑制作用，并且对调节食欲也有影响。CCK拮抗剂是药理学有效物质，这些物质对CCK受体有结合能力，从而能抑制CCK诱发过程。
本发明的目的是开发具有CCK拮抗作用的，其作用特征得到了改进的新的化合物。
此外，本发明的另一目的是制备有价值的药理性质的1，7-稠合的1H-吲哚-2-羧酸的新衍生物。
已发现，本发明的1，7-稠合的吲哚-2-羧酸-N-（1，4-苯并二氮杂
-3-基）-酰胺具有CCK拮抗性能，这种酰胺的特征是具有新型药理学作用样式，有促进胃排空的显著作用的成份，良好的治疗指数和毒性低。
因此本发明涉及通式Ⅰ所示的新的1，7-稠合的1H-吲哚-2-羧酸-N-（1，4-苯并二氮
-3-基）-酰胺化合物，以及其酸加成盐。
式中R1为氢、低级烷基或有4-7个碳原子的环烷基烷基，
R2为氢、卤素、低级烷基、低级烷氧基或三氟甲基，
R3为氢、卤素、低级烷基或低级烷氧基或R2和R3结合在两个相邻的碳原子上并共同表示带有1-2个碳原子的亚烷二氧基
R4为带有5至6个碳原子的环烷基、噻吩或一个任选取代的苯基a，
（式中
R7为氢、卤素、低级烷基、低级烷氧基或三氟甲基，
R8为氢、卤素、低级烷基或低级烷氧基），
R5为氢或卤素，
R6为氢、卤素、低级烷基、低级烷氧基或三氟甲基
Z代表带有2-4个碳原子的亚烷基链，此亚烷基链可任选地被低级烷基进行单取代或双取代或在亚烷基链上可任选地稠合成为5-6环节的碳环，或者代表-X-CH2-CH2-链，其中X键合在吲哚结构的苯环上，X为氧或硫。
在式Ⅰ所示的化合物中R′最好代表一个低级烷基。这种低级烷基可以是直链烷基或有支链的烷基，而且最好含有1-4个碳原子。作为环烷基烷基的例子可提及环丙基甲基。带有1-3个碳原子的直链的和支链的烷基，尤其是甲基证明是特别合适的R1基。
如果在式Ⅰ所示的化合物中取代基R2、R3和R6是一个低级烷基或含有低级烷基，这些低级烷基可以是带有1-5个碳原子，最好是带有1-4个碳原子的直链的或带支链的烷基，尤其是甲基或乙基。因此，低级烷基取代基最好是甲基，低级烷氧基取代基最好是甲氧基。卤素取代基R1、R2、R3、R5和R6最好是氟、氯或溴。
取代基R2和R3最好在苯并二氮杂
结构上的7和8位，而且最好是氢、低级烷氧基，特别是甲氧基或低级烷基，特别是甲基，或者也可以是氯。8位上的甲氧基取代证明是特别有利的。
取代基R4最好是任选取代的苯基。5-苯基的取代基R7和R8最好是氢、低级烷基，特别是甲基、或卤素、特别是氟或氯，或者也可以是带有1-5个碳原子的低级烷氧基，例如异戊烷氧基。因此最合适的R4是未取代的苯基或氯取代的苯基。
如果取代基R4是一个环烷基，这个环烷基最好是环己基。
取代基R6最好是氢或也可以是卤素，特别是氟，或者是低级烷氧基，特别是甲氧基。取代基R5最好是氢。如果R5为卤素，此卤素最好是氯。
Z表示具有2-4个原子的链，最好是带有2-4个碳原子的亚烷基链。因此Z和它所键合的氨基亚乙基构成一个5至7元环的杂环。Z最好是丙撑链，丙撑链和其所连结的吲哚结构一起，共同构成4H-吡咯并〔3，2，1-ij〕-5，6-二氢喹啉结构。如果烷撑链Z被低级烷基取代，此低级烷基可含有1-4个碳原子，最好是甲基。如果在烷撑链Z上稠合上一碳环时，此碳环可以是不饱和环或饱和环，最好是苯环。
式Ⅰ所示的化合物在苯并二氮杂
结构的3位上含有一个手性的碳原子时，能以D-型和L-型或消旋体的形式存在。本发明不仅包括消旋的混合物，而且包括式Ⅰ所示的纯的旋光异构体。
按已知的方法将通式Ⅱ所示的氨基化合物用通式Ⅲ所示的酸或有反应活性的酸衍生物进行酰化，并任选地将式Ⅰ所示的游离化合物转化成酸加成盐，或者将酸加成盐转化成式Ⅰ所示的游离化合物，这样就获得了按本发明式Ⅰ所示的新酰胺及其酸加成盐。
式中R1、R2、R3和R4具有上述意义
式中R5、R6和Z具有上述意义，y为羟基或有反应活性的基团。
式Ⅱ所示氨基化合物的酰化作用可按常规方法通过氨基酰化作用生成酰氨基而实现。作为酰化剂可以用式Ⅲa所示的酸或其有反应活性的衍生物。
式中R6、R5和Z具有上述意义。作为可反应的衍生物，特别适宜的有反应活性的衍生物是混合酸酐、酯和酰卤。有反应活性的基团y可以是例如低级烷氧基、卤素如氯或溴，或最好是有机磺酸基，例如低级烷基磺酸基，如甲基磺酸基，或芳族磺酸基如苯磺酸基或被低级烷基或被卤素取代的苯磺酸基，例如甲苯磺酸基或溴代苯磺酸基。酰化作用可在一种对反应条件呈惰性的有机溶剂中，在-20℃和室温之间的温度下进行。特别适合于作溶剂的是卤代烃如二氯甲烷或芳香烃如苯或甲苯或环状醚如四氢呋喃或二噁烷或这些溶剂的混合物。
在酸结合剂的存在下，该酰化作用可方便地进行，特别是当使用式Ⅲa的酸与磺酸成的混合酐作为酰化试剂时。适于作酸结合剂的是可溶于反应混合物中的碱类，特别是有机碱如低级叔烷基碱和吡啶类，例如三乙基胺，三丙基胺，吡啶，4-二甲基氨基吡啶，4-二乙基氨基吡啶或4-吡啶烷基吡啶，加入过量的碱同时也可用作溶剂。
式Ⅲa所示的酸和一种酰卤反应，尤其是和有机磺酸的酰氯反应，可以获得式Ⅲa所示的酸与有机磺酸的混合酸酐，并无需分离可以并方便地直接进一步与式Ⅱ所示氨基化合物反应。
如果将酸本身或一种酯作为酰化剂，则式Ⅱ所示的氨基化合物和式Ⅲa所示的酸或其酯之间的反应也可在肽化学中用的已知偶联剂的存在下进行，以适于生成酰胺。作为偶联剂的实例，特别提到的是烷基碳化二亚胺类，例如环烷基碳化二亚胺类如二环己基碳化二亚胺，或1-乙基-3-〔3-（二甲基氨基）-丙基〕-碳化二亚胺;碳酰二咪唑和N-低级烷基-2-卤代吡啶鎓盐，尤其是卤化物或甲苯磺酸盐，最好是N-甲基-2-氯吡啶鎓碘化物（见例如Mukaiyama Angew.Chemie（应用化学）91，789-812）。游离酸就地反应生成有反应活性的酸衍生物，这些偶联剂促进生成酰胺。在有偶联剂存在下，这种反应可以适当地在-30℃至+50℃的温度下，在使用溶剂例如用卤代烃和/或芳族溶剂，必要时在有一种可结合酸的胺存在下进行。
用已知方法从反应混合物中分离出式Ⅰ所示的化合物并加以精制。可用常规方法使酸加成盐转化成游离碱，如有要求，可将此游离碱转化成药理上可接受的酸加成盐。例如碱和无机酸例如氢卤酸，特别是和盐酸。硫酸或磷酸所成的盐，或者和有机酸，例如和低级脂族单羧酸或二羧酸如乳酸、马来酸、富马酸、酒石酸或醋酸所成的盐，或者和磺酸，例如和低级烷基磺酸如甲基磺酸所成的盐，或者和任选在苯环上被卤素或低级烷基取代的苯磺酸如对-甲苯磺酸或环己基氨基磺酸所成的盐，都适于将式Ⅰ所示化合物做成药用酸加成盐。
如果在合成时使用式Ⅱ所示化合物的消旋体，就得到式Ⅰ所示的消旋型化合物。以式Ⅱ所示的光活化合物出发，可以得到式Ⅰ所示的光活化合物。式Ⅰ所示的旋光活性化合物可用已知的方法从消旋的混合物中获得，例如用手性分离物经色层法分离，或通过外消旋混合物和适宜的旋光活性酸反应例如和酒石酸或10-樟脑磺酸反应，再使所得的盐经分步结晶法分离成它们的旋光性对映体。
式Ⅱ所示的化合物是已知的，或者可按照已知的方法或类似已知的方法制成。因此式Ⅱ所示的胺化合物可按已知的方法通过式Ⅳ所示的肟化合物的还原作用获得。
式中R1、R2、R3和R4具有上述意义。
可按常规的方法，例如最好在阮内镍催化剂存在下用催化氢化法或用锌/醋酸作还原剂将式Ⅳ所示的肟还原成式Ⅱ所示的胺。在用锌/醋酸进行还原时，可加入一种卤代有机酸以活化锌，证明是有利的。
式Ⅱ所示的化合物在苯并二氮杂
结构的3位有手性碳原子。合成时得到消旋化合物。旋光活性的化合物可以用已知的方法从消旋的混合物中获得，例如用手性分离物通过色层分离或将外消旋混合物和适宜的旋光性酸反应，例如和酒石酸或10-樟脑磺酸反应，再使所得的盐经分步结晶法分离成它们的旋光对映体。为了分离，也可首先使式Ⅱ所示胺的消旋混合物和旋光性氨基酸，例如和苯丙氨酸按肽化学中通用的方法反应，生成相应的旋光氨基酸的酰胺。因此可使式Ⅱ所示的消旋化合物和一种氨基酸进行反应，这种氨基酸的氨基在反应前要经肽化学中众所周知的保护基保护，例如用叔丁氧碳基保护。然后用已知方法将保护基除去。产生的非对映异构的酰胺对可按已知的方法，例如通过分级结晶或色层分离法加以分离，然后用已知方法再从酰胺中释放出氨基化合物。
式Ⅳ所示的肟化合物可按已知的方法通过式Ⅴ所示化合物的亚硝基化而制成。
式中R1、R2、R3和R4具有上述意义。
适当的做法是：首先将3位上未取代的式Ⅴ所示化合物在对该反应条件呈惰性的有机溶剂中，例如芳族烃如苯或甲苯中，或者在环状醚如四氢呋喃中用强碱例如用碱金属醇化物如叔丁醇钾进行处理，然后和亚硝化试剂，例如和低级烷基亚硝酸酯如亚硝酸异戊酯或亚硝酸叔丁酯进行反应。
通式Ⅴa所示的化合物可按已知的方法，将式Ⅵ所示的2-氯甲基-1，4-苯并二氮杂
化合物按已知方法氧化而获得。
式中R11具有R1规定的意义，但不表示氢、R2、R3和R4具有上述意义。
式中R1、R2、R3和R4具有上述意义。
氧化作用的进行是，例如在对反应条件呈惰性的有机溶剂中，用合适的氧化剂处理式Ⅱ所示的化合物。作为氧化剂可以使用例如高锰酸钾、三氯化铬或重铬酸盐。对这些氧化剂呈惰性的适宜的溶剂有，例如卤代烃，如二氯甲烷、水或醋酸、或者它们的混合物。
式Ⅵ所示的原始化合物是已知的，或者可按已知的方法或类似于已知方法进行制备。
这些化合物可以例如用已知的方式按编号为2221558或2520937的德国公开说明书中所述的方法，从通式Ⅷ所示的2-羟基-1，3-二氨基丙烷化合出发而制得。
式中R1、R2、R3和R4具有上述意义。
式Ⅷ所示的化合物经三氯氧磷处理而环化。为此，用三氯氧磷在100到150℃温度下，最好在反应混合的沸点温度适当的处理式Ⅷ所示的化合物或其酸加成盐。这时得到式Ⅵ所示的2-氯甲基-1，4-苯并二氮杂
化合物和式Ⅶ所示与其同分异构的3-氯-1，5-苯并二氮芳辛化合物的混合物。
式中R1、R2、R3和R4具有上述意义。在混合物中式Ⅶ所示的苯并二氮芳辛化合物可按已知的方法，例如通过在对反应条件下呈惰性的溶剂中，例如在沸点较高的卤代烃如四氯乙烷中将混合物加热，重排成与其同分异构的式Ⅵ所示的化合物。
为了制备式Ⅷ所示的2-羟基-1，3-二氨基丙烷化合物，可以从式Ⅸ所示的苯胺出发
式中R2和R3具有上述意义。
首先按已知的方法用R1′基对苯胺中的氨基作单取代，然后按类似于DE-OS2810394所述的方法和1，2-环氧丙基苯磷二甲酰亚胺反应或者先和3-氯-1，2-环氧丙烷反应，再和苯磷二甲酰亚胺反应。接着用已知方法裂解苯磷二甲酰亚胺基，并将得到的式Ⅹ所示化合物用式Ⅺ所示的酰卤进行酰化。
式中R1、R2和R3具有上述意义。
式中R4具有上述意义。
式Ⅴ所示的化合物也可从通式Ⅻ所示的酮出发，按已知的方法获得，即使酮和卤代乙酰卤反应，生成式ⅩⅢ所示的化合物
式中R1、R2、R3和R4具有上述意义。
式中R1、R2、R3具有上述意义。而Hal为氯或溴。然后该化合物和氨缩合，生成式Ⅴ所示的化合物。
式Ⅻ所示的酮是已知的，或可按已知的方法或按类似已知的方法制备。例如通过式Ⅸ所示的对位取代的苯胺和Ⅺ式所示的酰卤反应，比如说用弗瑞德-克来福特反应（Friedel-Craft-Reaktion），随后水解，或者从邻氨基苯甲酸出发，首先使邻氨基苯甲酸和醋酸酐缩合，然后使缩合产品经格林雅反应和通式ⅩⅣ所示的化合物反应，生成式Ⅻ所示化合物的N-乙酰衍生物，并将此衍生物水解。
式中R4具有上述意义。
按照已知的方法，式Ⅴ式中R1为氢的化合物，比如说经与通式ⅩⅤ所示化合物反应而被烷基化，可使成为式Ⅴ所示的其它化合物。
式中R1′具有上述意义，Hal代表氯、溴或碘。
式Ⅲb所示的酯可按已知的方法从式ⅩⅦ所示的化合物出发获得，这种已知方法是：用亚硝酸钠处理式ⅩⅥ所示的化合物，转化成相应的N-亚硝基化合物，后者还原成为通式ⅩⅦ所示的肼化合物。按已知方法，在费歇尔的吲哚合成（Fischersche Indolsynthese）条件下使式ⅩⅦ所示的肼化合物再和通式ⅩⅧ所示的丙酮酸的低级烷基酯反应，这时产生式ⅩⅨ所示的腙化合物中间体，这腺化合物中间体再缩合成为Ⅲb所示的酯。
式中R6和Z具有上述意义，R9为低级烷基。
式中R6和Z具有上述意义。
式中R6和Z具有上述意义。
式中R9具有上述意义。
式中R6、R9和Z具有上述意义。
为了还原亚硝基化合物，可用作还原剂的，比如说有在四氢呋喃中的氢化铝锂或在有酸存在下用金属锌粉。也可将亚硝基化合物经催化加氢成为式ⅩⅦ所示的肼。可以方便地从式ⅩⅥ所示的化合物出发，用一锅方法，不必分离出各中间体，制备式Ⅲb所示的酯。N-亚硝基化合物还原后得到的反应混合物，含有式ⅩⅦ所示的肼化合物，并含有经盐酸酸化得到的锌盐，再把式ⅩⅧ所示的丙酮酸酯加到反应混合物中。在把式ⅩⅧ所示的丙酮酸酯加到反应混合物中时，中间产生式ⅩⅨ所示的腙化合物，这种腙化合物在该反应条件下进而缩合成式Ⅲb所示的酯。
式Ⅲb所示的酯可按已知方法水解成为相应的羧酸和/或转化成为这类羧酸的有反应活性的酸衍生物。
在转化成为酰卤时，此化合物同时也引入了一个卤素取代基R5。
本发明的1，7-稠合的1H-吲哚-2-羧酸-N-（1，4-苯并二氮杂
-3-基）酰胺衍生物及其药用酸加成盐具有有价值的药理学性质，特别是具有CCK-拮抗作用，并具有新型有用作用特征。因此本发明的有CCK-拮抗作用的式Ⅰ所示的化合物具有促进胃排空的显著作用的成份，而且对CCK-诱导的胰（腺）外分泌作用也有抑制影响。它们在促进胃排空的有效剂量范围内对胆囊收缩只有微弱的作用，而且有毒性小和治疗指数大的特点。根据这些化合物有良好的作用样式，适于治疗CCK引起的胃排空紊乱。
CCK包括各种不同链长的肽，有激素和神经肽的作用。在这些CCK肽中，八肽CCK-8是具有完整的CCK作用谱的最小单位。因此用CCK-8进行后面的药理学试验。
试验方法说明
1.受试物质对周围CCK受体结合能力的测定。
式Ⅰ所示的化合物对周围CCK受体的亲和力是用离体大鼠胰腺匀浆测定的。用受试物质测定具有生理学意义的八肽CCK-8对周围CCK受体结合的抑制作用。
受体结合研究按Van Dijk等（J.Neuroscience，4（1984），1021-1033）改进方法进行，用大豆胰蛋白酶抑制剂（＝SBTI）作为蛋白酶抑制剂。使用3〔H〕-CCK-8（标号TRK775，der Fa，Amersham Inst.，比活度：60-90居里/毫摩尔（Ci/mmol）作为氚标记的CCK-8。
体重为150～300克的雄性Wistar大鼠断头处死后，整个胰腺去掉脂肪组织，放在等于整个胰腺的50倍体积的冰冷却的试验缓冲液（10毫摩尔2-〔4-（2-羟乙基）-哌嗪-1-基〕乙磺酸（＝HEPES），130毫摩尔氯化钠，5毫摩尔氯化镁，0.02%杆菌肽，0.01%SBTI，PH7.4）中用 Kinematica Polytron型匀浆器匀浆15秒钟。然后将匀浆于48000克离心10分钟。重复洗涤多次。最后一次离心后，将得到的小颗粒状残余物悬浮在等于它500倍体积的试验缓冲液中，并立即作测定用。
为了作结合试验，将500微升（μl）组织匀浆用50微升试验缓冲液或50微升受试化合物溶液和50微升3〔H〕-CCK-8溶液（最终浓度为0.3nM）进行温孵。0.1μmol CCK-8认为是非特异性结合。25℃温孵时间90分钟。所有的化合物都用几种浓度，每种浓度测定3次。
受试物质溶液是用水溶液，这种水溶液是通过适当稀释60×104摩尔的水性储液制成的。难溶于水的受试物质可先溶解在96%的乙醇中，然后用足够量的水稀释此溶液至受试溶液中乙醇浓度不超过1.6体积%。
通过玻璃纤维过滤器把结合的3〔H〕-同游离的3〔H〕-CCK-8分离开。每次用3毫升HEPES溶液洗涤两次后，把过滤器放至于暗处在闪烁溶液（Packard公司的SAVE闪烁溶液）中过夜，并在Packard公司制造的液体闪烁计数器（tri-carb 1500c型）中计数。测定各受试物质的IC50，规定为这样的浓度，即引起3〔H〕标记的CCK-8与受体结合发生50%抑制作用时的浓度。按照Cheng-prusoff-方程式由此抑制作用计算出相应的Pki值。
后面的表A列出按上述方法得到的受试物质对周围CCK受体的亲和力的Pki值。式Ⅰ所示化合物规定的实施例号与后面的制备实施例相关连。
2.最小有毒剂量的测定
给体重为20～30克的雄性小鼠口服最大剂量为300mg/kg受试物质。密切观察小鼠的中毒症状3小时。此外给药24小时后再记录所有症状和死亡情况，附带的症候也要观察记录。如果观察到有死亡和严重中毒症状，就逐渐减少小鼠的给药剂量。引起死亡或严重中毒症状的最低剂量作为最小的中毒剂量列于表A中。
3.受试物质对CCK诱导干扰胃排空的影响的研究
给CCK可严重地阻断食糜由胃经幽门到十二指肠的转运。要检验受试物质对解除CCK这种阻断作用的能力。
体重为20～25克的NMRI系雄性小鼠，每10只为一组。停止喂食（自由饮水）24小时之后，将受试物质悬浮在10毫升/公斤体重的1%的纤基醋酸钠溶液（二甲基纤维素），或悬浮在含有5%甘油、87%聚乙二醇400和8%水的10毫升/公斤体重的加溶液液中，悬浮液小鼠灌胃。对照组只给纤基醋钠溶液或只给含有加溶的聚乙二醇的溶液。60分钟后小鼠皮下注射CCK-880微克/公斤。再过5分钟后每只小鼠口服0.3毫升活性碳糊（5%活性碳在2%的纤维基醋酸钠溶液中）。5分钟后处死小鼠，并进行尸体解剖，检验活性碳糊是否进入到了十二指肠。
不给CCK的对照条件下，所有小鼠的十二指肠中都发现有活性碳糊。在给CCK的对照组中，食糜向小鼠十二指脂的转运受到阻碍，在十二指肠中发现痕量活性碳糊的小鼠不多于5%。可以检验一下，给受试物质之后，检验排除了CCK的作用，并在十二指肠中发现活性碳糊的小鼠的百分数。
下面表B中列出了按上面试验给受试物质规定剂量所得到的结果，这些受试物质至少对40%小鼠有抑制CCK的作用。从表中显然可看到，受试物质当被加到含有作为加溶剂的PEG400的溶液中时，其活性常常可以明显提高。
＊给含有加溶剂的溶液
4.检验受试物质对CCK诱导胆囊排空的抑制作用。
CCK引起胆囊平滑肌收缩，从而引起胆囊排空。这使得胆囊的重量要低于未给CCK的对照组小鼠。腹腔注射CCK0.1微克/公斤，可使重量减低到原来胆囊重量的约1/10。
体重为20～25克的NMRI系雌性小鼠，每10只为一组。停止喂食（自由饮水）24小时之后，口服给受试物质悬浮在10毫升1%的纤基醋酸钠溶液（二甲基纤维素）中，或悬浮在含有5%甘油、87%聚乙二醇400和8%水的10毫升的含有加溶剂的溶液中的悬浮液。两对照组只给纤基醋酸钠溶液，或含有加溶剂聚乙二醇的溶液。其中一个对照组和所有给受试物质的小鼠，经过60分钟以后经腹腔注射0.1微克/公斤CCK-8。
给CCK-8过5分钟后，处死所有小鼠，解剖取出胆囊，并称重。
后面的表c中列出由受试物质引起对CCK-8影响胆囊重量的百分抑制率。
比较表B和表C的数据表明：受试物质对胆囊的引起可观察到的CCK拮抗作用的剂量，要超过对CCK诱导干扰胃排空的有效剂量范围好几倍。
所使用的剂量在动物个体之间有变动，当然也取决于所进行治疗的条件而变动，也随所用的物质和剂型的不同而变动。例如非经胃肠的制剂含有生物活性物质一般要比经口制剂少。对较大哺乳类，特别是人的较适合的给药量，一般是每个剂型中含有有效物质为5-50mg。
式Ⅰ所示的化合物及其在生理可耐受的酸加成盐作为药物，可以和常规的制药辅料一起被包含在按处方配制成的制剂中，例如被包含在片剂、胶囊、栓剂或溶液中。式Ⅰ所示化合物，在含有药剂上常规用的辅料的溶液中溶解性好和吸收性强。按处方制成的制剂可按已知方法，使用常规的固体赋形剂例如乳糖、淀粉或滑石或使用液体稀释剂，例如水、脂油或液体石腊，以及使用药剂上常规用的辅助料，例如药片的崩解剂或防腐剂，进行制备。
下面的一些实施例更详细地说明本发明，但本发明的范围决不受这些实施例限制。
实施例1：
3-〔（4H-吡咯并-〔3，2，1-ij〕-5，6-二氢喹啉-2-羰基）-氨基〕-8-甲氧基-1-甲基-2-氧代-5-苯基-1H-2，3-二氢-1，4-苯并二氮杂
A）将43克N1-甲基-N1-（3-甲氧基苯基）-2-羟基-1，3-二氨基丙烷和31毫升三乙基胺溶解在280毫升二氯甲烷中。在冰冷却下将24.4毫升苯甲酰氯在20毫升二氯甲烷中的溶液慢慢滴入此溶液中。在室温下搅拌此反应混合物1.5小时，然后用水和用氯化钠溶液洗涤此反应溶液，蒸去溶剂，剩余物为70.0克N1-甲基-N1-（3-甲氧基苯基）-N2-苯甲酰-2-羟基-1，3-二氨基丙烷的粗品。在甲苯/异丙醇中重结晶后得到的纯产品，其熔点为87-89℃。
B）上面获得的产品64克与64毫升三氯氧化磷在油浴浴温为130℃加热反应1.5小时，混合物冷却后，用二氯甲烷稀释，并将溶液和冰水混合。分离出有机相，用水洗涤多次，然后用稀氢氧化钠溶液处理。再用水洗，经过硫酸钠干燥，蒸发浓缩。得到56.7g剩余物，为油性粗产品，该粗产品含有由约60%2-氯甲基-1-甲基-8-甲氧基-5-苯基-2，3-二氢-1H-1，4-苯并二氮杂
和约40%3-氯-1-甲基-9-甲氧基-6-苯基-1，2，3，4-四氢-1，5-苯并二氮芳辛组成的混合物。为使苯并二氮芳辛组份异构化，将此粗混合物在222毫升四氯乙烷中加热回流30分钟。接着蒸去四氯乙烷，把剩下的2-氯甲基-1-甲基-8-甲氧基-5-苯基-2，3-二氢-1H-1，4-苯并二氮杂
，不用精制，进行下一步反作进一步处理。
C）上面得到产品56.7克溶解在285毫升二氯甲烷中。在此溶液中加322毫升32%的盐酸、2481毫升水和255毫升二氯甲烷。接着滴入32.4克高锰酸钾在660毫升水中的溶液，滴加时冰冷却使内部温度保持在15℃以下。然后在室温下搅拌反应混合物半小时。为了分离将固体碳酸氢钠分次地加到反应混合物中直到呈中性。然后生成的沉淀经过石棉糊（市售品TheoritR）吸滤，分出溶液，分离出二氯甲烷相，并再一次用二氯甲烷萃取水相。合并二氯乙烷萃取液，先用稀氢氧化钠溶液洗，接着用水洗，经过硫酸镁干燥并蒸发浓缩，得到55克粗产品。在略微提高压力用硅胶柱色层分离法，（快速色层分离法），环己烷∶醋酸乙酯＝4∶6的混合物作洗脱剂，分离出纯的1-甲基-8-甲氧基-2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-1，4-苯并二氮杂
。为15.5克油性纯品。
D）上面的产品15.5克悬浮在293毫升甲苯中。把悬浮液冷却到-20℃，然后在搅拌下加入16.4克叔丁醇钾，再继续搅拌混合物15分钟，然后在冷却下慢慢加入9.4毫升亚硝酸异戊酯维持反应混合物的温度在0℃以下。在0℃再搅拌30分钟。然后在搅拌下将反应溶液加到由586毫升冰冷却的水、29毫升冰醋酸和586毫升醋酸乙酯组成的混合物中。剧烈搅拌混合后，分离出有机相，用醋酸乙酯再次萃取水相。水洗涤，合并有机相，蒸发浓缩。得到21克粗产品。粗品在甲苯/乙醇中结晶。分出结晶，母液用100克硅胶经快速色层分离法再提纯。环己烷∶醋酸乙酯＝4∶6的混合物洗脱，蒸发浓缩。剩余物在乙醇中结晶，上面的晶体合并。总共得到9.5克3-羟基亚氨基-1-甲基-8-甲氧基-2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-1，4-苯并二氮杂
，熔点为206-207℃。
E）上面得到的产品9.5克加到由700毫升醋酸和80毫升三氟醋酸组成的混合物中，将此反应混合物加热到40℃（内部温度），在搅拌下，分次总共加入6.9克锌粉，在40℃继续搅拌混合物2小时，然后再一次加入1克锌粉，在40℃再搅拌1.5小时。用甲苯稀释此混合物，使其冷却并蒸发浓缩。将剩余物溶解在二氧甲烷中，用碳酸钠水溶液和水洗涤，经过TheoritR滤材吸滤出固体物质，溶液干燥并蒸发浓缩，得到8.1克粗产品3-氨基-1-甲基-8-甲氧基-2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-1，4-苯并二氮杂
。此粗制品无需精制，在H步反应作进一步处理。
F）将150克1，2，3，4-四氢喹啉溶解在1.25升冰醋酸中。冰浴冷却到内温约为15℃下加入80克亚硝酸钠在300毫升水中的溶液，并将此反应混合物搅拌45分钟。在1.5小时内将300克锌粉分次加到含有生成的N-亚硝基-1，2，3，4-四氢喹啉的反应溶液中，同时用冰浴冷却保持内温在15-20℃。接着混合物中加入1.75升水和1.25升32%的盐酸，再搅拌1.5小时。在这含有生成的N-氨基-1，2，3，4-四氢喹啉和锌盐的酸性反应混合物中加130克丙酮酸乙酯，混合物回流加热1.5小时，放置16小时。这时使中间产生的腙就地缩聚成4H-吡咯并〔3，2，1-ij〕-5，6-二氢喹啉-2-羧酸乙酯。二氯甲烷分两次总共用5升萃取反应混合物，合并二氯乙烷萃取物，用总共1升水分两次进行洗涤，硫酸钠干燥，蒸发浓缩，得到粗产品4H-吡咯并〔3，2，1-ij〕-5，6-二氢喹啉-2-羧酸乙酯，该粗产品用二氯甲烷作为洗脱剂，通过硅胶色层分离法精制，得到151.8克精制产品，熔点为70-72℃。
G）将39克4H-吡咯并〔3，2，1-ij〕-5，6-二氢喹啉-2-羧酸乙酯溶解在40毫升乙醇中。在室温下将此溶液加到11.3克氢氧化钾溶于由20毫升水和145毫升乙醇组成的混合物中的溶液中。在室温下反应混合物搅拌90分钟，然后冷却到10℃。吸滤出沉出的固体，用乙醇洗涤三次，每次用30毫升。母液浓缩至二分之一，又分出沉出的固体，并用乙醇洗涤。
将全部固体溶在150毫升水中。浓盐酸酸化此溶液，使PH1至2。分离出沉出的酸，水洗涤三次，每次用40毫升。在60℃干燥，得到32.4克4H-吡咯并〔3，2，1-ij〕-5，6-二氢喹啉-2-羧酸，熔点为212-213℃（分解）。
H）将5.4克4H-吡咯并〔3，2，1-ij〕-5-6-二氢喹啉-2-羧酸和3.67毫升三乙基胺溶解在119毫升二氯甲烷中。溶液冷却到-20℃，搅拌下慢慢滴入2.08毫升甲磺酰氯，在-20℃继续搅拌此反应混合物15分钟。在搅拌下，在这含有由甲磺酸和4H-吡咯并〔3，2，1-ij〕-5，6-二氢喹啉-2-羧酸形成的混合酸酐的反应溶液中，于-15和-20℃之间滴加由8克在E步获得的3-氨基-1-甲基-8-甲氧基-2-氧代-5苯基-2，3-二氢-1H-1，4-苯并二氮杂
和3.67毫升三乙基胺在100毫升二氯甲烷中的溶液。将此反应混合物在-15℃再搅拌30分钟，慢慢（在一小时内）升温到室温。用水稀释此反应混合物，分离出二氯甲烷相，先用碳酸氢钠溶液洗涤，接着用水洗涤，硫酸钠干燥，过滤和蒸发浓缩，得到的剩余物是14.3克本标题化合物粗制品。于700克硅胶的柱色层分离法，略微提高压力（快速色层分离法），用环己烷∶醋酸乙酯＝1∶1的混合物作洗脱剂将此粗制品精制，得到6.1克精制产品。使此产品在加了少许二氯乙烷的25毫升乙醇中结晶，晶体在80℃干燥两天，得到3.3克消旋的3-〔（4H-吡咯并〔3，2，1-ij〕-5，6-二氢喹啉-2-羰基）-氨基〕-8-甲氧基-1-甲基-2-氧代-5-苯基-1H-2，3-二氢-1，4-苯并二氮杂，熔点为175-178℃。
实施例2
3-〔（4H-吡咯并〔3，2，1-ij〕-5，6-二氢喹啉-2-羰基）-氨基〕-8-甲氧基-1-甲基-2-氧代-5-苯基-1H-2，3-二氢-1，4-苯并二氮杂
的旋光异构体的制备
2a：（一）-异构体，旋光性〔a〕20 D＝-88.2°（C＝0.5在二氯乙烷中）
A）将30.5克消放的3-氨基-1-甲基-8-甲氧基-2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-1，4-苯并二氮杂
（制备类似例1E）溶解在190毫升二甲基甲酰胺中。在隔绝水份的条件下，在此溶液中依次加28.8克N-叔丁氧基羰基-D-苯丙氨酸（＝BOC-D-苯丙氨酸），15克1-羟基苯并三唑，20.7克1-乙基-3-〔3-二甲基氨基）-丙基〕-碳化二亚胺-盐酸盐和15毫升三乙胺。在室温下将此反应混合物搅拌30分钟。减压下蒸去二甲基甲酰胺，剩余物溶解在醋酸乙酯中。将此溶液和10%柠檬酸水溶液振荡，两相彼此分离后，再用醋酸乙酯萃取水相，合并的有机相接着先后用10%的氢氧化钠水溶液，水和食盐水溶液洗涤，硫酸钠干燥并过滤，蒸去溶剂以后得到66克粗产品，粗产品再一次用700克硅胶经色层分离，用环己烷∶醋酸乙酯＝1∶1的混合物作洗脱剂进行精制。蒸发溶剂后得到60克N-（（R）-2-〔2，3-二氢-1-甲基-2-氧代-5-苯基-8-甲氧基-1H-1，4-苯并二氮杂
-3-基）-氨基〕-2-氧代-1-苄基乙基）-氨基甲酸1，1-二甲基乙酯，为1∶1的非对映异构体的混合物。
B）上面得到非对映异构的酰胺混合物60克溶解在480毫升醋酸乙酯中。为了从酰胺中除掉Boc保护基，用气态氯化氢饱和此溶液，搅拌此反应混合物30分钟，得到游离出的胺的盐酸盐结晶，结晶中左旋的非对映异构物富集。吸滤出结晶，乙醇中三次重结晶，得到在二氯甲烷中为左旋的纯净的3-苯基-2-氨基-N-（2，3-二氢-1-甲基-2-氧代-5-苯基-8-甲氧基-1H-1，4-苯并二氮杂
-3-基）-丙酰胺的非对映异构体的盐酸盐。为了游离出碱，在盐酸盐中加入10%的氢氧化钠溶液，用醋酸乙酯萃取水相中的喊。洗涤有机相、干燥和蒸发浓缩后，得到18.4克纯的3-苯基-2-氨基-N-（2，3-二氢-1-甲基-2-氧代-5-苯基-8-甲氧基-1H-1，4-苯并二氮杂
-3-基）-丙酰胺的非对映异构体。旋光度〔α〕20D-30.6°（C＝0.5在二氯甲烷中）
C）将18.4克上面得到的在二氯甲烷溶液中左旋的纯的酰胺的非对映异构体溶解在100毫升二氯甲烷中。在隔绝水分的条件下，此溶液中加入5.4毫升异硫氰酸苯酯，室温下搅拌反应混合物10分钟，然后减压蒸去二氯甲烷，剩余物用500克硅胶作快速色层分离，环己烷∶醋酸乙酯＝1∶1的混合物作洗脱剂进行精制，溶剂蒸发后，得到一种树脂样泡沫，在乙醇中结晶，得到20.1克N1-苯基-N2-（2-〔（2，3-二氢-1-甲基-2-氧代-5-苯基-8-甲氧基-1H-1，4-苯并二氮杂
-3-基）-氨基〕-2-氧代-1-（苄基）-乙基）-硫脲，熔点为138～160℃。旋光度：〔α〕20 D＝-11.2°（C＝0.5在甲醇中）
D）上面得到的硫脲产品20克和三氟醋酸30.7毫升混合，并将此反应混合物50℃加热20分钟。减压蒸去三氟醋酸，剩余物溶在二氯乙烷中蒸发两次，再溶入二氯甲烷中，用500克硅胶作快速色层分离精制，流动相先用环己烷∶醋酸乙酯＝1∶1的混合物，然后用二氧甲烷∶甲醇∶醋酸∶水＝90∶10∶1∶1的混合物。将得到的（-）-3-氨基-2，3-二氢-1-甲基-2-氧代-5-苯基-8-甲氧基-1H-1，4-苯并二氮杂
的三氟乙酸盐溶解在二氯甲烷中，在此溶液中加碳酸氢钠水溶液游离出胺，用二氯甲烷萃取此反应混合物。分离二氯甲烷相，硫酸钠干燥，过滤，减压蒸去溶剂，将留下的碱干燥，得到8.5克泡沫状的（-）-3-氨基-2，3-二氢-1-甲基-2-氧代-5-苯基-8-甲氧基-1H-1，4-苯并二氮
。旋光度〔α〕20 D＝-171.2°（C＝0.5在二氯甲烷中）。
E）类似于实施例1H）所述的方法，7克上面得到的（-）-3-氨基-1-甲基-8-甲氧基-2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-1，4-苯并二氮杂
和含有由4.9克4H-吡咯并〔3，2，1-ij〕-5，6-二氢喹啉-2-羧酸和1.85毫升甲基磺酰氯在二氯甲烷中化合成的混合酸酐的反应溶液进行反应。反应混合物如实施例1H）所述进行处理。经过快速色层分离精制后，得到纯净的结晶产品。为了去掉可能的对映异构体杂质，使此产品两次在甲醇中和一次在乙醇中进行重结晶。得到6.7克对映异构纯的（-）-3-〔（4H-吡咯并〔3，2，1-ij〕-5，6-二氮喹啉-2-羰基）-氨基〕-8-甲氧基-1-甲基-2-氧代-5-苯基-1H-2，3-二氢-1，4-苯并二氮杂
，熔点为201-205℃，旋光度〔α〕20 D-88.2°（C＝0.5在二氯甲烷中）。
2b：在二氯甲烷中右旋的3-〔（4H-吡咯并〔3，2，1-ij〕-5，6-二氢喹啉-2-羰基）-氨基〕-8-甲氧基-1-甲基-2-氧代-5-苯基-1H-2，3-二氢-1，4-苯并二氮杂
。
A）为了获得其它非对映异构的盐酸盐，将在2aB）中制备非对映异构纯的盐酸盐时产生的母液进行蒸发。使沉淀出的盐酸盐在由乙腈和醋酸异丙酯组成的混合物中重结晶四次。类似于前面所述方法，从盐酸盐中得到14.5克非对映异构纯的，在甲醇溶液中为右旋的3-苯基-2-氨基-N-（2，3-二氢-1-甲基-2-氧代-5-苯基-8-甲氧基-1H-1，4-苯并二氮杂
-3-基）-丙酰胺。旋光度〔α〕20 D＝+162.6°（C＝0.5在甲醇中）
B）用类似于实施例2ac）的方法，将14.5克上面得到的在甲醇溶液中为右旋的酰胺和4.3毫升异硫氰酸苯酯在二氯甲烷中进行反应。如实施例2ac）所述那样处理反应混合物。得到18.6克N1-苯基-N2（2-〔（2，3-二氢-1-甲基-2-氧代-5-苯基-8-甲氧基-1H-1，4-苯并二氮杂
-3-基）-氨基〕-2-氧代-1-（苯基）-乙基）-硫脲。旋光度〔α〕20 D＝+60.2°（C＝0.5在甲醇中）。
C）类似于实施例2aD）的方法，将18.5克上面得到的硫脲产品和28.4毫升三氟酯酸反应。类似于实施例2aD）从得到的（+）-3-氨基-2，3-二氢-1-甲基-2-氧代-5-苯基-8-甲氧基-1H-1，4-苯并二氮杂
的三氟醋酸盐中游离出胺，得到7.7克（+）-3-氨基-2，3-二氢-1-甲基-2-氧代-5-苯基-8-甲氧基-1H-1，4-苯并二氮杂
。旋光度〔α〕20 D＝+143.8°（C＝0.5在二氯甲烷中）。
D）类似于实施例1H）中所述方法，将5，0克上面得到的（+）-3-氨基-1-甲基-8-甲氧基-2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-1，4-苯并二氮杂
和含和含有由3.49克3-〔（4H-吡咯并〔3，2，1-ij〕-5，6-二氢喹啉-2-羧酸和1.32毫升甲磺酰氯在二氯甲烷中化合成的混合酸酐的反应溶液进行反应。将此反应混合物如实施例1H）中所述那样进行处理，得到10克粗产品。经过快速色层分离精制后，为了去掉可能的对映体的杂质，要在甲醇中重结晶三次。得到对映异构纯的（+）-3-〔（4H-吡咯并〔3，2，1-ij〕-5，6-二氢喹啉-2-羰基）-氨基〕-8-甲氧基-1-甲基-2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1，4-苯并二氮杂
，熔点为201-205℃。旋光度〔α〕20 D＝+88.4°（C＝0.5在二氯甲烷中）。
实施例3
3-〔（4H-吡咯并〔3，2，1-ij〕-5，6-二氢喹啉-2-羰基）-氨基〕-1-正戊基-2-氧代-1H-2，3-二氢-1，4-苯并二氮杂
。
A）将10克2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-1，4-苯并二氮杂
在氮气保护下溶在100毫升四氢呋喃中。于氮气保护下，分次地在此溶液中加入1.4克80%的油性悬浮的氢化钠，反应混合物回流加热30分钟，慢慢滴入9.2克（＝5.5毫升）碘戊烷，再回流加入此混合物1.5小时，然后再加入0.3克油性悬浮的氢化钠，过10分钟后再滴入5.5毫升碘戊烷，并将此混合物再回流加热一小时。反应混合物加入冰水，用二氯甲烷稀释，分离掉水相，水洗涤有机相至中性，硫酸钠干燥，过滤，蒸发浓缩，得到13.5克粗产品。用约300克硅胶作快速色层分离，环己烷∶醋酸乙酯＝1∶1的混合物作洗脱剂精制此粗产品。精制过的产品在环己烷中结晶，干燥，得到6.2克纯的2-氧代-1-正戊基-5-苯基-2，3-二氢-1H-1，4-苯并二氮杂
，熔点为93-95℃。
B）将上面的产品6.5克悬浮在122毫升甲苯中。悬浮液冷却到-20℃，搅拌下加入5.88克叔丁醇钾，并如实施例1D中所述那样，此混合物和2.84毫升亚硝酸叔丁酯反应。按实施例1D处理反应混合物。得到4.7克3-羟基亚氨基-2-氧代-1-正戊基-5-苯基-2，3-二氢-1H-1，4-苯并二氮杂
，熔点为188-191℃。
C）将上面得到的产品4.6克溶解在由328毫升醋酸和37.6毫升三氟醋酸组成的混合物中，并如实施例1E中所述那样用总量为3.1克的锌粉还原。如实施例1E一样处理反应混合物，得到4.2克3-氨基-2-氧代-1-正戊基-5-苯基-2，3-二氢-1H-1，4-苯并二氮杂
粗品，不必精制就可继续反应。
D）在含有由甲烷磺酸和2.6克4H-吡咯并〔3，2，1-ij〕-5，6-二氢喹啉-2-羧酸在60毫升二氯甲烷中生成的混合酸酐的反应溶液中，按实施例1H）中所述的方法，在-15℃和-20℃之间下滴加由4.2克上面得到的产品和1.77毫升三乙基胺在50毫升二氯甲烷中所成的溶液。如实施例1H）所述，处理此反应混合物，得到3.9克3-〔（4H-吡咯并〔3，2，1-ij〕-5，6-二氢喹啉-羰基）-氨基〕-2-氧代-1-正戊基-5-苯基-1H-2，3-二氢-1，4-苯并二氮杂
，为白色树脂样泡沫。
红外光谱：1682cm-1，1662cm-1，
1524cm-1，1499cm-1。
实施例4：
3-〔（4H-吡咯并〔3，2，1-ij〕-5，6-二氢喹啉-2-羰基）-氨基〕-1-甲基-2-氧代-5-环己烷基-1H-2，3-二氢-1，4-苯并二氮杂
A）将75.6克N1-甲基-N1-苯基-2-羟基-1，3-二氨基丙烷和65毫升三乙基胺溶解在600毫升二氯甲烷中。在冰冷却下，将由60毫升环己基羰酰氯在50毫升二氯甲烷中所成的溶液慢慢滴加到此溶液中。在室温下搅拌此反应混合物1.5小时。用水和用氯化钠溶液洗涤此反应溶液，蒸去溶剂，剩余物为131克N1-甲基-N1-苯基-N2-环己基羰基-2-羟基-1，3-二氨基丙烷粗产品。此产品在甲苯中重结晶，乙醚洗涤，干燥。得到113.8克纯产品，熔点为86～88℃。
B）上面得到的产品87克在174毫升三氯氧化磷，在130℃油浴加热2小时。冷却后，用二氯甲烷稀释，此溶液和冰水混合，分离出有机相，用水洗涤多次，然后用稀氢氧化钠溶液处理，再用水洗，硫酸钠干燥，蒸发浓缩，剩余物为76.1克油性粗产品。此产品含有由约40%2-氯甲基-1-甲基-5-环己基-2，3-二氢-1H-1，4-苯并二氮杂
和约60%3-氯-1-甲基-6-环己基-1，2，3，4-四氢-1，5-苯并二氮芳辛组成的混合物。为使苯并二氮芳辛组份异构化，将此粗混合物在300毫升四氯乙烷中回流加热30分钟。蒸去四氯乙烷，留下的2-氯甲基-1-甲基-5-环己基-2，3-二氢-1H-苯并二氮杂
不必精制就可在下步进行反应。
C）将上面得到的产品19.0克溶解在103毫升二氯甲烷中。在此溶液中加入116毫升32%的盐酸，882毫升水和91毫升二氯甲烷。冰冷却保持内温在15℃以下，滴入由11.65克高锰酸钾在238毫升水中的溶液。室温搅拌1.5小时。然后再滴入2克高锰酸钾溶于50毫升水的溶液，并于室温下再搅拌1小时。将固体碳酸钠分次加到此反应混合物中直到呈中性。然后分离出二氯甲烷相，用二氯甲烷再次萃取水相。合并二氯甲烷萃取物，先用稀氢氧化钠溶液洗，再用水洗，硫酸镁进行干燥，蒸发浓缩，得到55克粗产品。用1公斤硅胶柱色层分离，在略微提高压力下（快速色层分离法），环己烷∶醋酸乙酯＝1∶1的混合物作洗脱液从粗品中离析出纯净的1-甲基-2-氧代-5-环己基-2，3-二氢-1HH-1，4-苯并二氮杂
，乙醚中结晶，干燥，得到2，3克纯品，熔点为98-100℃。
D）将上面的产品8.9克悬浮在201毫升甲苯中。将此悬浮液冷却到-20℃，搅拌下加入9.63克叔丁醇钾，混合物搅拌15分钟。然后冷却下缓慢地加入5.5毫升亚硝酸异戊酯，加入速度使反应混合物的温度保持在0℃以下。0℃下再搅拌30分钟。将此反应溶液加到由347毫升冰冷的水，167毫升醋酸和347毫升醋酸乙酯组成的混合物中，剧烈混合，分离出有机相，并再用醋酸乙酯萃取水相。合并有机相，水洗涤，蒸发浓缩。剩余物溶解在甲苯中，并在甲苯/乙醇中重结晶，得到12.4克粗制产品。用500克硅胶作快速色层分离，精制此产品，洗脱剂是：先用环己烷∶醋酸乙酯＝1∶1的混合物，后用环己烷∶醋酸乙酯＝4∶6的混合物。所得的产品在乙醇中结晶，得到4.4克3-羟基亚氨基-1-甲基-2-氧代-5-环己烷基-2，3-二氢-1H-1，4-苯并二氯杂
，熔点为205～210℃。
E）将上面得到的产品4.4克加到375毫升醋酸和42.3毫升三氟醋酸的混合物中。此反应混合物升温到40℃（内部温度），在搅拌下分次加入总量为3.36克锌粉，在40℃再搅拌此混合物2小时，然后再加入1.1克锌粉，在40℃再搅拌1.5小时。用甲苯稀释此混合物，冷却，蒸发浓缩。剩余物溶在二氯甲烷中，用碳酸钠水溶液和水洗涤，干燥，蒸发浓缩，得到4.0克3-氨基-1-甲基-2-氧代-5-环己基-2，3-二氢-1H-1，4-苯并二氮杂
粗品，不必精制将此产品用于下一步反应。
F）将2.92克4H-吡咯并〔3，2，1-ij〕-5，6-二氢喹啉-2-羧酸（按实施例1F至1G获得）和1.99毫升三乙胺溶解在64毫升二氯甲烷中。将此溶液冷却到-20℃，搅拌下慢慢滴入1.13毫升甲磺酰氯，在-20℃再搅拌反应混合物15分钟。在含有由甲磺酸和4H-吡咯并〔3，2，1-ij〕-5，6-二氢喹啉-2-羧酸反应成的混合酸酐的反应溶液中，搅拌下，在-15和-20℃之间的温度下滴加由4.0克在E阶段得到的3-氨基-1-甲基-2-氧代-5-环己基-2，3-二氢-1H-1，4-苯并二氮杂
和1.99毫升三乙氨在54毫升二氯甲烷中组成的溶液，在-15℃再搅拌此反应混合物30分钟，使其缓慢地（在一小时内）温热至室温。用水稀释此反应混合物，分出二氯甲烷相，先用碳酸氢钠溶液洗，后用水洗，硫酸钠干燥，过滤，蒸发浓缩。得到剩余物为7.6克的本标题化合物粗品。用400克硅胶作柱色层分离，在略微提高压力下（快速色层分离法），环己烷∶醋酸乙酯＝1∶1的混合物作洗脱剂，精制此粗制产品。精制过的产品在乙醇中结晶，干燥，得到1.5克3-〔（4H-吡咯并〔3，2，1-ij〕-5，6-二氢喹啉-2羰基）-氨基〕-1-甲基-2-氧代-5-环己基-1H-2，3-二氢-1，4-苯并二氮杂
，熔点为147～152℃。
实施例5：
3-〔（8-氟-4H-吡咯并〔3，2，1-ij〕-5，6-二氢喹啉-2-羰基）-氨基〕-2-氧代-1-甲基-5-苯基-1H-2，3-二氢-1，4-苯并二氮杂
将0.99克8-氟-4H-吡咯并〔3，2，1-ij〕-5，6-二氢喹啉-2-羧酸，1.4克2-氯-1-甲基吡啶鎓碘化物，1.1毫升三乙胺和1.2克3-氨基-2-氧代-1-甲基-5-苯基-2，3-二氢-1H-1，4-苯并二氮杂
溶解在120毫升二氯甲烷中。将此反应混合物回流加热1小时。冷却后，加入5%的碳酸氢钠溶液，分出有机相，再用二氯甲烷萃取水相。合并二氯甲烷萃取物，硫酸钠干燥，减压蒸去溶剂。剩余物为标题化合物的粗品。用硅胶柱色层分离，二氯甲烷∶甲醇＝99∶1的混合物洗脱精制，得到1.5克3-〔（8-氟-4H-吡咯并〔3，2，1-ij〕-5，6-二氢喹啉-2-羰基）-氨基〕-2-氧代-1-甲基-5-苯基-1H-2，3-二氢-1，4-苯并二氮杂
，熔点为181～182℃。
实施例6：
3-〔（4H-吡咯并〔3，2，1-ij〕-5，6-二氢喹啉-2-羰基）-氨基〕-1-甲基-2-氧代-5-苯基-1H-2，3-二氢-1，4-苯并二氮杂
A）将98.6克2-氨基二苯酮溶解在65毫升二氯甲烷和50毫升水组成的混合物中。在-10℃下，此混合物中滴加116.1克溴乙酰溴于150毫升二氯甲烷的溶液。在室温下反应混合物搅拌2小时。反应混合物中加入水，分出有机相，再用水洗，干燥，减压，蒸发浓缩。剩余物为粗产品在乙醚/石油醚中结晶，得到142克2-〔（2-溴乙酰基）-氨基〕-二苯酮，熔点为96-98℃
B）上面得到的71克2-〔（2-溴乙酰基）-氨基〕-二苯酮溶解在500毫升甲醇中。在10℃下，溶液中滴加75克氨于1.2升甲醇中的溶液。反应混合物室温下先搅拌1.5小时，然后回流加热2小时。减压蒸去甲醇，剩余物溶解在二氯甲烷中，用10%的氢氧化钠水溶液和用水洗涤溶液，干燥，减压蒸发浓缩。剩余物为粗产品，在甲醇中结晶，得到20克2-氧代-5-苯基-1H-2，3-二氢-1，4-苯并二氮杂
，熔点为178-180℃。
C）将上面得到产品60克溶解在1.2升干燥四氢呋喃中。在隔绝水份的情况下，溶液中加入34.2克叔丁醇钾，然后滴入由20.6毫升碘甲烷于75毫升四氢呋喃的溶液，反应混合物在室温下搅拌1小时。反应混合物中加冰冷的氯化钠溶液，用二氯甲烷稀释，分出水相，有机相用水洗至中性，硫酸钠干燥，过滤和蒸发浓缩。剩余物在乙醇中重结晶，得到56克1-甲基-2-氧代-5-苯基-1H-2，3-二氢-1，4-苯并二氮杂
，熔点为154-155℃。
D）将上面得到产品50.4克加到987毫升甲苯中，冷却到-20℃，按实施例1D）中所述方法和56.4克叔丁醇钾及32.3克亚硝酸异戊酯进行反应。如例1D）中所述那样处理此反应混合物，得到的粗产品在乙醇中结晶，得到47.2克3-羟亚氨基-1-甲基-2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-1，4-苯并二氮杂
;熔点为239-242℃。
E）将上面得到的产品6.8克溶解在500毫升甲醇中，溶液中加入12克阮内镍（Raney-Nickel），然后在压力6巴下氢化12小时。滤去催化剂，减压蒸去溶剂，得到6克消旋的3-氨基-1-甲基-2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-1，4-苯并二氮杂
的粗制品。 将此粗制品溶解在50毫升乙腈中，转化成苯磺酸盐，以进一步精制。在此溶液中加3.6克苯磺酸在22毫升乙腈中的溶液，并将反应混合物在室温下搅拌一小时，吸滤出生成的晶状沉淀，先用乙腈洗，用己烷洗，减压下干燥，得到3-氨基化合物的苯磺酸盐5.9克，熔点为224-227℃。为了游离出胺，将上面得到的5克苯磺酸盐溶解在二氯甲烷中，并将此溶液和碳酸钠水溶液一起振摇，分离出含有被游离出的胺化合物的二氯甲烷相，干燥和蒸发浓缩，得到3.1克3-氨基-1-甲基-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-1，4-苯并二氮杂
。
F）将0.38克4H-吡咯并〔3，2，1-ij〕-5，6-二氢喹啉-2-羧酸，0.5克3-氨基-1-甲基-2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-1，4-苯并二氮杂
和0.46克三乙氨溶解50毫升二氯甲烷中。在此溶液中加入0.58克2-氯-1-甲基吡啶鎓碘化物，并将此反应混合物回流加热一小时。如实施例5中所述那样处理反应混合物，得到0.69克3-〔（4H-吡咯并〔3，2，1-ij〕-5，6-二氢喹啉-2-羰基）-氨基〕-1-甲基-2-氧代-5-苯基-1H-2，3-二氢-1，4-苯并二氮杂
，为树脂样泡沫。
13C-核磁共振谱：〔数据以ppm计（信号多重性）〕
167，88（3），167，51（s），162，32（3），142，91（3），
138，17（s），136，40（s），131，93（d），130，72（d），
130，69（d），130，23（s），129.83（d），129，83（d），
129，22（s），128，28（d），128，28（d），124，58（d），
124，40（s），123，09（s），121，60（d），120，90（d），
120，66（d），119，34（d），104，24（d），67，40（d），
44，38（t），35，36（q），24，89（t），23，13（t）.
实施例7
3-〔（4H-吡咯并〔3，2，1-ij〕-5，6-二氢喹啉-2-羰基）-氨基〕-1-甲基-2-氧代-5-苯基-1H-2，3-二氢-1，4-苯并二氮杂
的旋光异构体的制备。
7a：（一）-（3S）-3-〔（4H-吡咯并〔3，2，1-ij〕-5，6-二氢喹啉-2-羰基）-氨基〕-1-甲基-2-氧代-5-苯基-1H-2，3-二氢-1，4-苯并二氮杂
。
A）从消旋的3-氨基-1-甲基-2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-1，4-苯并杂
（制法见实施例6E）出发，按实施例2a，A-D相似方法制备（-）-（3S）-3-氨基-1-甲基-2-氧代-5-苯基-1H-2，3-二氢-1，4-苯并二氮杂
，旋光度〔α〕20 D＝-230.8°（C＝1在乙腈中）。
B）类似于实施例1H中所述的方法，将上面得到的1.7克（-）-（3S）-3-氨基-1-甲基-2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-1，4-苯并二氮杂
和含有由1.36克4H-吡咯并〔3，2，1-ij〕-5，6-二氢喹啉-2-羧酸和0.52毫升甲磺酰氯在二氯甲烷中形成的混合酸酐的反应溶液进行反应。如实施例1H）中所述，处理此反应混合物，得到2.6克按快速色层分离法精制的结晶产品。为了除去对映体杂质，此结晶产品在甲醇中重结晶，得到1.4克对映体纯的（-）-（3S）-3-〔（4H-吡咯并〔3，2，1-ij〕-5，6-二氢喹啉-2-羰基）-氨基〕-1-甲基-2-氧代-5-苯基-1H-2，3-二氢-1，4-苯并二氮杂
，熔点为151-158℃，旋光度〔α〕20 D为-61.6°（C＝0.5在甲醇中）。
7b：（+）-（3R）-3-〔（4H-吡咯并〔3，2，1-ij〕-5，6-二氢喹啉-2-羰基）-氨基〕-1-甲基-2-氧代-5-苯基-1H-2，3-二氢-1，4-苯并二氮杂
。
A）按照实施例2b，A-C相似方法，制备（+）-（3R）-3-氨基-1-甲基-2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-1，4-苯并二氮杂
，旋光度〔α〕20 D为+259.1°（C＝1在乙腈中）。
B）类似于实施例1H）所述的方法，将上面得到的0.65克（+）-（3R）-3-氨基-1-甲基-2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-1H-1，4-苯并二氮杂
和含有由0.52克4H-吡咯并〔3，2，1-ij〕-5，6-二氢喹啉-2-羧酸和0.2毫升甲磺酰氯在二氯甲烷中生成的混合酸酐的溶液进行反应。如实施例1H）中所述那样处理此反应混合物，经快速色层分离法和在乙醇中结晶后，得到596毫克对映体纯的（+）-（3R）-3-〔（4H-吡咯并〔3，2，1-ij〕-5，6-二氢喹啉-2-羰基）-氨基〕-1-甲基-2-氧代-5-苯基-1H-2，3-二氢-1，4-苯并二氮杂
，熔点为147-156℃，旋光度〔α〕20 D＝+61.0°（C＝0.5在甲醇中）。
实施例8
3-〔（4H-吡咯并〔3，2，1-ij〕-5，6-二氢喹啉-2-羰基）-氨基〕-1，7-二甲基-2-氧代-5-（2-噻吩基）-1H-2，3-二氢-1，4-苯并二氮杂
。
A）将30克N1-甲基-N1-（4-甲基苯基）-2-羟基-1，3-二氨基丙烷和24.2毫升三乙胺溶解在225毫升二氯甲烷中。在冰冷却下，此溶液中滴加16.5毫升噻吩-2-羰酰氯在50毫升二氯甲烷中的溶液。反应混合物室温放置12小时。然后用水和用食盐水溶液洗涤此反应溶液，分出有机相，干燥，减压蒸去溶剂，得到剩余物为52.2克油状的N1-甲基-N1-（4-甲基苯基）-N2-（2-噻吩基）-2-羟基-1，3-二氨基丙烷粗品，此粗品不必精制就可用于下步反应。
B）将上面得到的50.2克产品加到150毫升三氯氧磷中，回流加热90分钟。冷却，并如实施例1B）所述的进行处理，得到48.5克油状粗品，此产品含有由2-氯甲基-1，7-二甲基-5-（2-噻吩基）-2，3-二氢-1H-1，4-苯并二氮杂
和3-氯-1，8-二甲基-6-（2-噻吩基）-1，2，3，4-四氢-1，5-苯并二氮芳辛组成的混合物。为使苯并二氮芳辛组份异构化，将此粗混合物溶解在四氯乙烷中，回流加热一小时。蒸去四氯乙烷，剩余物溶解在二氯甲烷中，先用10%的氢氧化钠溶液洗涤，再用水和用食盐水洗，干燥，减压蒸发浓缩。剩余物溶解在二氯甲烷和甲醇的混合物中，溶液经过硅酸镁（＝硅酸镁载体）过滤，浓缩，得到32.4克2-氯甲基-1，7-二甲基-5-（2-噻吩基）-2，3-二氢-1H-1，4-苯并二氮杂
油状物，不必精制就可进行下步反应。
C）将上面得到的13.6克物质按实施例1C）所述的方法用8.2克高锰酸钾进行氧化，如实施例1C）所述的那样处理此反应混合物。将得到的粗品溶解在二氯甲烷中，用硅胶快速色层分离法，二氯甲烷∶甲醇＝1∶1的混合物作洗脱剂精制，得到3.8克油状的1，7-二甲基-2-氧代-5-（2-噻吩基）-2，3-二氢-1H-1，4-苯并二氮杂
。
D）将上面得到的产品7.7克溶解在210毫升甲苯中，冷却至-20℃，在氮气保护下加入8.1克叔丁醇钾，再搅拌混合物15分钟，然后在冷却情况下慢慢加入4.6毫升亚硝酸异戊酯，加入速度要使反应混合物的温度保持在0℃以下。在0℃下再搅拌30分钟。在搅拌下将此反应混合物加到由300毫升冰冷的水，300毫升醋酸乙酯和15毫升醋酸组成的混合物中。分出有机相，再用醋酸乙酯萃取水相。合并有机相，用水和食盐水溶液进行洗涤，硫酸钠干燥，减压浓缩，得到6.5克3-羟基亚氨基-1，7-二甲基-2-氧代-5-（2-噻吩基）-2，3-二氢-1H-1，4-苯并二氮杂
，为树脂状泡沫。
E）将上面得到的产品6.0克溶解在150毫升甲醇中，加入8克阮内镍（Raney-Nickel），在4巴压力下氢化7.5小时。滤去催化剂，减压蒸去溶剂，剩余物为1.4克粗品。将此粗品溶解在二氯甲烷中，用稀盐酸萃取，分出盐酸相，加入稀氢氧化钠水溶液调节成碱性，二氯甲烷萃取。蒸发浓缩二氯甲烷萃取物后，得到0.7克3-氨基-1，7-二甲基-2-氧代-5-（2-噻吩基）-2，3-二氢-1H-1，4-苯并二氮杂
树脂状泡沫，不必精制就可进行下面的反应。
F）类似于实施例1H）中所述的方法，将上面得到的1.15克3-氨基-1，7-二甲基-2-氧代-（2-噻吩基）-2，3-二氢-1H-1，4-苯并二氮杂
和含有由0.81克4H-吡咯并〔3，2，1-ij〕-5，6-二氢喹啉-2-羧酸和0.32毫升甲磺酰氯在二氯甲烷中生成的混合酸酐的反应溶液进行反应。如实施例1H）中所述那样处理此反应混合物，得到2.3克粗品，将此粗品溶解在二氯甲烷中，用硅胶作快速色层分离，二氯甲烷∶甲醇＝96∶4的混合物作洗脱液进行精制，蒸去溶剂，得到0.7克剩余物。剩余物在环己烷和醋酸乙酯的混合物中结晶，得到0.4克结晶状的3-〔（4H-吡咯并〔3，2，1-ij〕-5，6-二氢喹啉-2-羰基）-氨基〕-1，7-二甲基-2-氧代-5-（2-噻吩基-1H-2，3-二氢-1，4-苯并二氮杂
，熔点为204-207℃。
按照上面实施例中所述的方法也可将式Ⅱ所示的相应的3-氨基苯并二氮杂
衍生物经酰化作用得到下表列举的式Ⅰ所示的化合物。
实施例Ⅰ：
含有3-〔（4H-吡咯并〔3，2，1-ij〕-5，6-二氢喹啉-2-羰基）-氨基〕-8-甲氧基-1-甲基-2-氧代-5-苯基-1H-2，3-二氢-1，4-苯并二氮杂
的片剂。
每片由以下组份制成：
3-〔（4H-吡咯并〔3，2，1-ij〕
-5，6-二氢喹啉-2-羰基）-氨基〕-
8-甲氧基-1-甲基-2-氧代-5-苯基
-1H-2，3-二氢-1，4-苯并二氮杂
20毫克
玉米淀粉 60毫克
乳糖 135毫克
明胶（为10%的溶液） 6毫克
将有效成份、玉米淀粉和乳糖用10%的明胶溶液增稠。将糊剂粉碎，得到的颗粒放到一块合适金属板上，于45℃干燥。用粉碎机粉碎此干燥颗粒，并在混合器中和下面其它辅料混合。这些材料是：
滑石 5毫克
硬脂酸镁 5毫克
玉米淀粉 9毫克
然后压制成240毫克的片剂。
实施例Ⅱ：
含有3-〔（4H-吡咯并〔3，2，1-ij〕-5，6-二氢喹啉-2-羰基）-氨基〕-8-甲氧基-1-甲基-2-氧代-5-苯基-1H-2，3-二氢-1，4-苯并二氮杂
的药剂。
每片含以下组份，用类似于实施例Ⅰ的方法制成。
3-〔（4H-吡咯并〔3，2，1-ij〕
-5，6-二氢喹啉-2-羰基）-氨基〕-
8-甲氧基-1-甲基-2-氧代-5-苯基
-1H-2，3-二氢-1，4-苯并二氮杂
20毫克
玉米淀粉 60毫克
乳糖 135毫克
明胶（为10%的溶液） 6毫克
滑石 5毫克
硬脂酸镁 5毫克
玉米淀粉 9毫克
Claims (9)
1、通式Ⅰ所示的化合物及其酸加成盐，
式中：
R1为氢、低级烷基或带有4-7个碳原子的环烷基烷基，
R2为氢、卤素、低级烷基、低级烷氧基或三氟甲基，
R3为氢、卤素、低级烷基或低级烷氧基或
R2和R3结合在两个相邻的碳原子上共同代表一个带有1-2个碳原子的亚烷二氧基
R4代表有5-6个碳原子的环烷基、噻吩或代表被任选取代的苯基a
式中：
R7为氢、卤素、低级烷基、低级烷氧基或三氟甲基，
R8为氢、卤素、低级烷基或低烷氧基。
R5为氢或卤素，
R6为氢、卤素、低级烷基、低级烷氧基或三氟甲基，
Z代表有2-4个碳原子的亚烷基链，此亚烷基链可被任选的低级烷基进行单取代或二取代，或者在此亚烷链上可任选地稠合一个5-6环节的碳环，或(Z)代表-X-CH2-CH2-链，其中X连在吲哚结构的苯的苯环上，X代表氧或硫。
2、按权利要求1所述的化合物，其特征是，R5为氢，Z为亚丙基链。
3、按权利要求1所述的化合物，其特征是，R4为被任选取代的苯基a，a中的R7和R8具有上述意义。
4、按权利要求3所述的化合物，其特征是，Z为带有2-3个碳原子的亚烷基链，R2为氢、低级烷氧基，特别是甲氧基，低级烷基，特别是甲基，或卤素，特别是氯，R3为氢，R7为氢，低级烷基，特别是甲基，或卤素，特别是氟，R8为氢或卤素，特别是氟，R5为氢，R6为氢或卤素。
5、3-〔（4H-吡咯并〔3，2，1-ij〕-5，6-二氢喹啉-2-羰基）-氨基〕-8-甲氧基-1-甲基-2-氧代-5-苯基-1H-2，3-二氢-1，4-苯并二氮杂
及其酸加成盐及旋光异构体。
6、按权利要求2所述的化合物，其特征是，R2为氢、低级烷氧基，特别是甲氧基，低级烷基，特别是甲基，或卤素，特别是氯，R3为氢，R4为带有5-6个碳原子的环烷基或噻吩基，R6为氢或卤素。
7、按权利要求6所述的化合物，其特征是，R4为环己基。
8、含有按权利要求1所述化合物的药理学的有效量和常规制药辅料及载体的药剂。
9、通式Ⅰ所示化合物及其酸加成盐的制备方法，其特征在于：将通式Ⅱ所示的氨基化合物用通式Ⅲ所示的酸或有反应活性的酸衍生物进行酰化，并使式Ⅰ所示的游离化合物任选地转化成其酸加成盐，或者使酸加成盐转化成式Ⅰ所示的游离化合物。
式中：
R1为氢、低级烷基或带有4-7个碳原子的环烷基烷基，
R2为氢、卤素、低级烷基、低级烷氧基或三氟甲基，
R3为氢、卤素、低级烷基或低级烷氧基，或R2和R3连在两个相邻的碳原子上，并共同表示一个带有1-2个碳原子的亚烷二氧基，
R4代表带有5至6个碳原子的环烷基，噻吩或被任选取代的苯基a
式（a）中：
R7为氢、卤素、低级烷基，低级烷氧基或三氟甲基，
R8为氢、卤素、低级烷基或低级烷氧基，
R5为氢或卤素，
R6为氢、卤素、低级烷基、低级烷氧基或三氟甲基，
Z代表有2～4个碳原子的亚烷基链，此亚烷基链可任选地被低级烷基进行单取代或二取代，或者在此亚烷基链上任选地稠合一个5～6环节的碳环，或（Z）代表-X-CH2-CH2-链，其中X连在吲结构的基环上，X代表氧或硫。
式中R1，R2，R3和R4具有上述意义。
式中R5、R6和Z具有上述意义，Y为羟基或有反应活性的基团。
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