HU210354A9 - 1,7-anellated 1h-indol-2-carboxylic acid-n-(1,4-benzodiazepin-3-yl)-amide - Google Patents
1,7-anellated 1h-indol-2-carboxylic acid-n-(1,4-benzodiazepin-3-yl)-amide Download PDFInfo
- Publication number
- HU210354A9 HU210354A9 HU94P/P00034P HU9400034P HU210354A9 HU 210354 A9 HU210354 A9 HU 210354A9 HU 9400034 P HU9400034 P HU 9400034P HU 210354 A9 HU210354 A9 HU 210354A9
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- hydrogen
- formula
- halogen
- methyl
- alkyl
- Prior art date
Links
- HCUARRIEZVDMPT-UHFFFAOYSA-N Indole-2-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2NC(C(=O)O)=CC2=C1 HCUARRIEZVDMPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 88
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 38
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 38
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 27
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims abstract description 27
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 22
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 13
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 10
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 9
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims abstract description 8
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000001316 cycloalkyl alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000005530 alkylenedioxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 claims abstract description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 38
- -1 5,6-dihydroquinoline-2-carbonyl Chemical group 0.000 claims description 20
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 16
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 10
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 9
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 9
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 6
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 6
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 5
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 claims description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 3
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 claims description 3
- 125000004008 6 membered carbocyclic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 206010029897 Obsessive thoughts Diseases 0.000 claims description 2
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 2
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 2
- QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N propylene Natural products CC=C QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004805 propylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 claims description 2
- 229910052717 sulfur Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims 8
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims 1
- UUEVFMOUBSLVJW-UHFFFAOYSA-N oxo-[[1-[2-[2-[2-[4-(oxoazaniumylmethylidene)pyridin-1-yl]ethoxy]ethoxy]ethyl]pyridin-4-ylidene]methyl]azanium;dibromide Chemical compound [Br-].[Br-].C1=CC(=C[NH+]=O)C=CN1CCOCCOCCN1C=CC(=C[NH+]=O)C=C1 UUEVFMOUBSLVJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 23
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 abstract description 15
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 9
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 abstract description 2
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 216
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 88
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 63
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 57
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 52
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 43
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 239000000047 product Substances 0.000 description 31
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 31
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 27
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 19
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 16
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 15
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 15
- QPFMBZIOSGYJDE-UHFFFAOYSA-N 1,1,2,2-tetrachloroethane Chemical compound ClC(Cl)C(Cl)Cl QPFMBZIOSGYJDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 13
- 238000010609 cell counting kit-8 assay Methods 0.000 description 13
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 13
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 12
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 12
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 12
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 12
- 108010087230 Sincalide Proteins 0.000 description 11
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 11
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 210000000232 gallbladder Anatomy 0.000 description 11
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 11
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 11
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 11
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 11
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 11
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 10
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 10
- IZTQOLKUZKXIRV-YRVFCXMDSA-N sincalide Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(N)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O)C1=CC=C(OS(O)(=O)=O)C=C1 IZTQOLKUZKXIRV-YRVFCXMDSA-N 0.000 description 10
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 9
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 9
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 9
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 9
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229940049706 benzodiazepine Drugs 0.000 description 8
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 7
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 7
- 230000030136 gastric emptying Effects 0.000 description 7
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 7
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 7
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 7
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 7
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 6
- DFBJMGMQEPYFMB-UHFFFAOYSA-N 3-amino-8-methoxy-1-methyl-5-phenyl-3h-1,4-benzodiazepin-2-one Chemical compound C=1C(OC)=CC=C2C=1N(C)C(=O)C(N)N=C2C1=CC=CC=C1 DFBJMGMQEPYFMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 6
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 6
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 6
- 210000001198 duodenum Anatomy 0.000 description 6
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 6
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 6
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 6
- MWASGDJOVNIDEM-UHFFFAOYSA-N 3-amino-1-methyl-5-phenyl-3h-1,4-benzodiazepin-2-one Chemical compound N=1C(N)C(=O)N(C)C2=CC=CC=C2C=1C1=CC=CC=C1 MWASGDJOVNIDEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 102000004859 Cholecystokinin Receptors Human genes 0.000 description 5
- 108090001085 Cholecystokinin Receptors Proteins 0.000 description 5
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 5
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 5
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 5
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 5
- 239000002585 base Substances 0.000 description 5
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 5
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 5
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 5
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000003754 cholecystokinin receptor blocking agent Substances 0.000 description 5
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 5
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 5
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 5
- OWFXIOWLTKNBAP-UHFFFAOYSA-N isoamyl nitrite Chemical compound CC(C)CCON=O OWFXIOWLTKNBAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- YLGXILFCIXHCMC-JHGZEJCSSA-N methyl cellulose Chemical compound COC1C(OC)C(OC)C(COC)O[C@H]1O[C@H]1C(OC)C(OC)C(OC)OC1COC YLGXILFCIXHCMC-JHGZEJCSSA-N 0.000 description 5
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 5
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 5
- 239000012286 potassium permanganate Substances 0.000 description 5
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 4
- 239000002027 dichloromethane extract Substances 0.000 description 4
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 4
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N hydrazine Substances NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 4
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 4
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 4
- QKFJKGMPGYROCL-UHFFFAOYSA-N phenyl isothiocyanate Chemical compound S=C=NC1=CC=CC=C1 QKFJKGMPGYROCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 4
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 4
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 4
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N thiourea Chemical compound NC(N)=S UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KZNXKMJGYSECTN-UHFFFAOYSA-N 1,2-benzodiazocine Chemical class N1=NC=CC=CC2=CC=CC=C21 KZNXKMJGYSECTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ABFPKTQEQNICFT-UHFFFAOYSA-M 2-chloro-1-methylpyridin-1-ium;iodide Chemical compound [I-].C[N+]1=CC=CC=C1Cl ABFPKTQEQNICFT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 3
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000009471 action Effects 0.000 description 3
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 3
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 3
- 125000003310 benzodiazepinyl group Chemical group N1N=C(C=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007822 coupling agent Substances 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 230000034994 death Effects 0.000 description 3
- 231100000517 death Toxicity 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 3
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 3
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 3
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 3
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 3
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 3
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 3
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000002832 nitroso derivatives Chemical class 0.000 description 3
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 3
- 235000021395 porridge Nutrition 0.000 description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 description 3
- 239000012264 purified product Substances 0.000 description 3
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 3
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 3
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 3
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 3
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 3
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 3
- 231100000816 toxic dose Toxicity 0.000 description 3
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 3
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 3
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 3
- MWASGDJOVNIDEM-HNNXBMFYSA-N (3s)-3-amino-1-methyl-5-phenyl-3h-1,4-benzodiazepin-2-one Chemical compound O=C([C@@H](N)N=1)N(C)C2=CC=CC=C2C=1C1=CC=CC=C1 MWASGDJOVNIDEM-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 2
- MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N (S)-camphorsulfonic acid Chemical compound C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N 0.000 description 2
- LBUJPTNKIBCYBY-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydroquinoline Chemical compound C1=CC=C2CCCNC2=C1 LBUJPTNKIBCYBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UYBWIEGTWASWSR-UHFFFAOYSA-N 1,3-diaminopropan-2-ol Chemical class NCC(O)CN UYBWIEGTWASWSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUJAGMICFDYKNR-UHFFFAOYSA-N 1,4-benzodiazepine Chemical compound N1C=CN=CC2=CC=CC=C12 GUJAGMICFDYKNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BLXSFCHWMBESKV-UHFFFAOYSA-N 1-iodopentane Chemical compound CCCCCI BLXSFCHWMBESKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BQEOYSYVSOQDAJ-UHFFFAOYSA-N 1h-1,4-benzodiazepin-3-amine Chemical class C1=NC(N)=CNC2=CC=CC=C21 BQEOYSYVSOQDAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OQPXCSARTKLGNT-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethyl)-1,7-dimethyl-5-thiophen-2-yl-2,3-dihydro-1,4-benzodiazepine Chemical compound C12=CC(C)=CC=C2N(C)C(CCl)CN=C1C1=CC=CS1 OQPXCSARTKLGNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GYFVKJJXIPRLNO-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethyl)-8-methoxy-1-methyl-5-phenyl-2,3-dihydro-1,4-benzodiazepine Chemical compound C=1C(OC)=CC=C2C=1N(C)C(CCl)CN=C2C1=CC=CC=C1 GYFVKJJXIPRLNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WPUGPPDGRWVNOL-UHFFFAOYSA-N 3-amino-5-cyclohexyl-1-methyl-3h-1,4-benzodiazepin-2-one Chemical compound N=1C(N)C(=O)N(C)C2=CC=CC=C2C=1C1CCCCC1 WPUGPPDGRWVNOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010070863 Toxicity to various agents Diseases 0.000 description 2
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Natural products NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004442 acylamino group Chemical group 0.000 description 2
- 238000010640 amide synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 2
- RWZYAGGXGHYGMB-UHFFFAOYSA-N anthranilic acid Chemical class NC1=CC=CC=C1C(O)=O RWZYAGGXGHYGMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N chloromethane Chemical compound ClC NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 2
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 150000007857 hydrazones Chemical class 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 2
- HZQDHBGMMKYQDP-UHFFFAOYSA-N n-(2-benzoylphenyl)-2-bromoacetamide Chemical compound BrCC(=O)NC1=CC=CC=C1C(=O)C1=CC=CC=C1 HZQDHBGMMKYQDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000013421 nuclear magnetic resonance imaging Methods 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 description 2
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- 229940117953 phenylisothiocyanate Drugs 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 229940068918 polyethylene glycol 400 Drugs 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- IOGXOCVLYRDXLW-UHFFFAOYSA-N tert-butyl nitrite Chemical compound CC(C)(C)ON=O IOGXOCVLYRDXLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- MAOBFOXLCJIFLV-UHFFFAOYSA-N (2-aminophenyl)-phenylmethanone Chemical compound NC1=CC=CC=C1C(=O)C1=CC=CC=C1 MAOBFOXLCJIFLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MWASGDJOVNIDEM-OAHLLOKOSA-N (3r)-3-amino-1-methyl-5-phenyl-3h-1,4-benzodiazepin-2-one Chemical compound O=C([C@H](N)N=1)N(C)C2=CC=CC=C2C=1C1=CC=CC=C1 MWASGDJOVNIDEM-OAHLLOKOSA-N 0.000 description 1
- USHLUDDSLZFKKP-UHFFFAOYSA-N 1,3-diamino-1-(3-methoxyphenyl)propan-2-ol Chemical compound COC1=CC=CC(C(N)C(O)CN)=C1 USHLUDDSLZFKKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DRPTTXOABQFRLL-UHFFFAOYSA-N 1,3-diamino-1-(4-methylphenyl)propan-2-ol Chemical compound CC1=CC=C(C(N)C(O)CN)C=C1 DRPTTXOABQFRLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHBSXDVKQLUTNO-UHFFFAOYSA-N 1,3-diamino-1-phenylpropan-2-ol Chemical compound NCC(O)C(N)C1=CC=CC=C1 VHBSXDVKQLUTNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PLZWYQYDWCXHTF-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-5-phenyl-3h-1,4-benzodiazepin-2-one Chemical compound N=1CC(=O)N(C)C2=CC=CC=C2C=1C1=CC=CC=C1 PLZWYQYDWCXHTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAWGKYZUQAMFJR-UHFFFAOYSA-N 1-nitroso-3,4-dihydro-2h-quinoline Chemical compound C1=CC=C2N(N=O)CCCC2=C1 FAWGKYZUQAMFJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OHMQCMGACHUQDW-UHFFFAOYSA-N 1-pentyl-5-phenyl-3h-1,4-benzodiazepin-2-one Chemical compound N=1CC(=O)N(CCCCC)C2=CC=CC=C2C=1C1=CC=CC=C1 OHMQCMGACHUQDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NDNQCTVYOKEYIV-UHFFFAOYSA-N 1h-1,2-benzodiazepin-3-amine Chemical class C1=CC(N)=NNC2=CC=CC=C21 NDNQCTVYOKEYIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FMNDYLGGHWYGRK-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethyl)-1h-1,4-benzodiazepine Chemical class N1C(CCl)=CN=CC2=CC=CC=C21 FMNDYLGGHWYGRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KXHRNCWEIFOFAW-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethyl)-5-cyclohexyl-1-methyl-2,3-dihydro-1,4-benzodiazepine Chemical compound C12=CC=CC=C2N(C)C(CCl)CN=C1C1CCCCC1 KXHRNCWEIFOFAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KQHZWJVRONLUAJ-UHFFFAOYSA-N 2-amino-n-(8-methoxy-1-methyl-2-oxo-5-phenyl-3h-1,4-benzodiazepin-3-yl)-3-phenylpropanamide Chemical compound C=1C(OC)=CC=C(C(=N2)C=3C=CC=CC=3)C=1N(C)C(=O)C2NC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 KQHZWJVRONLUAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSTRKXWIZZZYAS-UHFFFAOYSA-N 2-bromoacetyl bromide Chemical compound BrCC(Br)=O LSTRKXWIZZZYAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WFCSWCVEJLETKA-UHFFFAOYSA-N 2-piperazin-1-ylethanol Chemical compound OCCN1CCNCC1 WFCSWCVEJLETKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YXGFMELXYCRSAU-UHFFFAOYSA-N 2-propyl-10-oxa-8-azatricyclo[4.3.1.01,6]deca-2,4-diene-7,9-dione Chemical compound C(CC)C=1C23C(C(=O)NC2=O)(C=CC=1)O3 YXGFMELXYCRSAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQMROOTVLOXIJH-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydro-2h-quinolin-1-amine Chemical compound C1=CC=C2N(N)CCCC2=C1 OQMROOTVLOXIJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SETDUGSLFHDSKU-UHFFFAOYSA-N 3-amino-1-pentyl-5-phenyl-3h-1,4-benzodiazepin-2-one Chemical compound N=1C(N)C(=O)N(CCCCC)C2=CC=CC=C2C=1C1=CC=CC=C1 SETDUGSLFHDSKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IWSDOPWDWOVYCQ-UHFFFAOYSA-N 3-amino-2-(aminomethyl)-1-cyclohexyl-2-hydroxypropan-1-one Chemical compound NCC(O)(CN)C(=O)C1CCCCC1 IWSDOPWDWOVYCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JWPVFDNIFTWQBH-UHFFFAOYSA-N 3-amino-2-(aminomethyl)-2-hydroxy-1-phenylpropan-1-one Chemical compound NCC(O)(CN)C(=O)C1=CC=CC=C1 JWPVFDNIFTWQBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IRRCBDRCBKTRHI-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-1,5-benzodiazocine Chemical class N1=CC(Cl)=CN=CC2=CC=CC=C21 IRRCBDRCBKTRHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LTDBSQAEPAXNNZ-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-6-cyclohexyl-1-methyl-3,4-dihydro-2h-1,5-benzodiazocine Chemical compound C12=CC=CC=C2N(C)CC(Cl)CN=C1C1CCCCC1 LTDBSQAEPAXNNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TXTHZCJDUIERCD-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-9-methoxy-1-methyl-6-phenyl-3,4-dihydro-2h-1,5-benzodiazocine Chemical compound C=1C(OC)=CC=C2C=1N(C)CC(Cl)CN=C2C1=CC=CC=C1 TXTHZCJDUIERCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IWAZSWIKBKIQDB-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxyimino-1-methyl-5-phenyl-1,4-benzodiazepin-2-one Chemical compound N=1C(=NO)C(=O)N(C)C2=CC=CC=C2C=1C1=CC=CC=C1 IWAZSWIKBKIQDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KNMAIHIPPOSAFL-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxyimino-1-pentyl-5-phenyl-1,4-benzodiazepin-2-one Chemical compound N=1C(=NO)C(=O)N(CCCCC)C2=CC=CC=C2C=1C1=CC=CC=C1 KNMAIHIPPOSAFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KIPNGJQFFJXAFT-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxyimino-8-methoxy-1-methyl-5-phenyl-1,4-benzodiazepin-2-one Chemical compound N=1C(=NO)C(=O)N(C)C2=CC(OC)=CC=C2C=1C1=CC=CC=C1 KIPNGJQFFJXAFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004207 3-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C1[H] 0.000 description 1
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RGUKYNXWOWSRET-UHFFFAOYSA-N 4-pyrrolidin-1-ylpyridine Chemical compound C1CCCN1C1=CC=NC=C1 RGUKYNXWOWSRET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JIDFRBJYEAFFDJ-UHFFFAOYSA-N 5-cyclohexyl-3-hydroxyimino-1-methyl-1,4-benzodiazepin-2-one Chemical compound N=1C(=NO)C(=O)N(C)C2=CC=CC=C2C=1C1CCCCC1 JIDFRBJYEAFFDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IVUAAOBNUNMJQC-UHFFFAOYSA-N 5-phenyl-1,3-dihydro-1,4-benzodiazepin-2-one Chemical compound C12=CC=CC=C2NC(=O)CN=C1C1=CC=CC=C1 IVUAAOBNUNMJQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GVWCSZJBGUTVJA-UHFFFAOYSA-N 8-methoxy-1-methyl-5-phenyl-3h-1,4-benzodiazepin-2-one Chemical compound C=1C(OC)=CC=C2C=1N(C)C(=O)CN=C2C1=CC=CC=C1 GVWCSZJBGUTVJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006847 BOC protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 108010001478 Bacitracin Proteins 0.000 description 1
- BMTAFVWTTFSTOG-UHFFFAOYSA-N Butylate Chemical group CCSC(=O)N(CC(C)C)CC(C)C BMTAFVWTTFSTOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UTUMFWNSTIUCEX-UHFFFAOYSA-N C1=CSC(=C1)C(CN)(CN)O Chemical compound C1=CSC(=C1)C(CN)(CN)O UTUMFWNSTIUCEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WXXDPYDADAJUDM-UHFFFAOYSA-N CC1=CC2=C(C=C1)N(CCCN=C2C3=CC=CS3)C Chemical compound CC1=CC2=C(C=C1)N(CCCN=C2C3=CC=CS3)C WXXDPYDADAJUDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000018152 Cerebral disease Diseases 0.000 description 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NOTFZGFABLVTIG-UHFFFAOYSA-N Cyclohexylethyl acetate Chemical compound CC(=O)OCCC1CCCCC1 NOTFZGFABLVTIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BRLQWZUYTZBJKN-UHFFFAOYSA-N Epichlorohydrin Chemical compound ClCC1CO1 BRLQWZUYTZBJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XXRCUYVCPSWGCC-UHFFFAOYSA-N Ethyl pyruvate Chemical compound CCOC(=O)C(C)=O XXRCUYVCPSWGCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 1
- 238000006783 Fischer indole synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000005727 Friedel-Crafts reaction Methods 0.000 description 1
- 244000068988 Glycine max Species 0.000 description 1
- 235000010469 Glycine max Nutrition 0.000 description 1
- 238000003747 Grignard reaction Methods 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 125000003047 N-acetyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000004008 N-nitroso compounds Chemical class 0.000 description 1
- 102000003797 Neuropeptides Human genes 0.000 description 1
- 108090000189 Neuropeptides Proteins 0.000 description 1
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N PYRUVIC-ACID Natural products CC(=O)C(O)=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002565 Polyethylene Glycol 400 Polymers 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124158 Protease/peptidase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 229940122618 Trypsin inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 101710162629 Trypsin inhibitor Proteins 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 210000000577 adipose tissue Anatomy 0.000 description 1
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 1
- 230000006229 amino acid addition Effects 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001448 anilines Chemical class 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000003849 aromatic solvent Substances 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000010425 asbestos Substances 0.000 description 1
- 239000012131 assay buffer Substances 0.000 description 1
- 229960003071 bacitracin Drugs 0.000 description 1
- 229930184125 bacitracin Natural products 0.000 description 1
- CLKOFPXJLQSYAH-ABRJDSQDSA-N bacitracin A Chemical compound C1SC([C@@H](N)[C@@H](C)CC)=N[C@@H]1C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]1C(=O)N[C@H](CCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2N=CNC=2)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCCCC1 CLKOFPXJLQSYAH-ABRJDSQDSA-N 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940053197 benzodiazepine derivative antiepileptics Drugs 0.000 description 1
- 150000001557 benzodiazepines Chemical class 0.000 description 1
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 1
- 238000001460 carbon-13 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 125000004218 chloromethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)* 0.000 description 1
- 238000013375 chromatographic separation Methods 0.000 description 1
- 229940117975 chromium trioxide Drugs 0.000 description 1
- WGLPBDUCMAPZCE-UHFFFAOYSA-N chromium trioxide Inorganic materials O=[Cr](=O)=O WGLPBDUCMAPZCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GAMDZJFZMJECOS-UHFFFAOYSA-N chromium(6+);oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[O-2].[O-2].[Cr+6] GAMDZJFZMJECOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003245 coal Substances 0.000 description 1
- 230000004600 colonic motility Effects 0.000 description 1
- 239000013065 commercial product Substances 0.000 description 1
- 239000007859 condensation product Substances 0.000 description 1
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 1
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 150000004292 cyclic ethers Chemical class 0.000 description 1
- RVOJTCZRIKWHDX-UHFFFAOYSA-N cyclohexanecarbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1CCCCC1 RVOJTCZRIKWHDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N cyclohexylsulfamic acid Chemical compound OS(=O)(=O)NC1CCCCC1 HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 125000004186 cyclopropylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 150000001991 dicarboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- SOCTUWSJJQCPFX-UHFFFAOYSA-N dichromate(2-) Chemical class [O-][Cr](=O)(=O)O[Cr]([O-])(=O)=O SOCTUWSJJQCPFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- NJSUFZNXBBXAAC-UHFFFAOYSA-N ethanol;toluene Chemical compound CCO.CC1=CC=CC=C1 NJSUFZNXBBXAAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UYMKPFRHYYNDTL-UHFFFAOYSA-N ethenamine Chemical group NC=C UYMKPFRHYYNDTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QLXFXHJPTJDVCN-UHFFFAOYSA-N ethyl 5,6-dihydroquinoline-2-carboxylate Chemical compound C(C)OC(=O)C1=NC=2C=CCCC=2C=C1 QLXFXHJPTJDVCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 1
- 239000010685 fatty oil Substances 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000003365 glass fiber Substances 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- AKRQHOWXVSDJEF-UHFFFAOYSA-N heptane-1-sulfonic acid Chemical compound CCCCCCCS(O)(=O)=O AKRQHOWXVSDJEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 150000002429 hydrazines Chemical class 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000005921 isopentoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N isopropanol acetate Natural products CC(C)OC(C)=O JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940011051 isopropyl acetate Drugs 0.000 description 1
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N isovaleric acid Chemical compound CC(C)CC(O)=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- HCWCAKKEBCNQJP-UHFFFAOYSA-N magnesium orthosilicate Chemical compound [Mg+2].[Mg+2].[O-][Si]([O-])([O-])[O-] HCWCAKKEBCNQJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000391 magnesium silicate Substances 0.000 description 1
- 229910052919 magnesium silicate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019792 magnesium silicate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- ODKLEQPZOCJQMT-UHFFFAOYSA-N n,n-diethylpyridin-4-amine Chemical compound CCN(CC)C1=CC=NC=C1 ODKLEQPZOCJQMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000010807 negative regulation of binding Effects 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 230000009935 nitrosation Effects 0.000 description 1
- 238000007034 nitrosation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000009871 nonspecific binding Effects 0.000 description 1
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 1
- 238000005580 one pot reaction Methods 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 125000001037 p-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 239000000137 peptide hydrolase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N phosphorus trichloride Chemical compound ClP(Cl)Cl FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005544 phthalimido group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003222 pyridines Chemical class 0.000 description 1
- 229940107700 pyruvic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000002516 radical scavenger Substances 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 229910052895 riebeckite Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000161 signs of toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 125000000542 sulfonic acid group Chemical group 0.000 description 1
- FVIRGMIYFJWRGC-UHFFFAOYSA-N sulfurobromidic acid Chemical compound OS(Br)(=O)=O FVIRGMIYFJWRGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- FKHIFSZMMVMEQY-UHFFFAOYSA-N talc Chemical compound [Mg+2].[O-][Si]([O-])=O FKHIFSZMMVMEQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RUPAXCPQAAOIPB-UHFFFAOYSA-N tert-butyl formate Chemical group CC(C)(C)OC=O RUPAXCPQAAOIPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIQITDHWZYEEPA-UHFFFAOYSA-N thiophene-2-carbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CS1 QIQITDHWZYEEPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005490 tosylate group Chemical group 0.000 description 1
- 230000032258 transport Effects 0.000 description 1
- YFTHZRPMJXBUME-UHFFFAOYSA-N tripropylamine Chemical compound CCCN(CCC)CCC YFTHZRPMJXBUME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002753 trypsin inhibitor Substances 0.000 description 1
- RUDATBOHQWOJDD-UZVSRGJWSA-N ursodeoxycholic acid Chemical compound C([C@H]1C[C@@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(O)=O)C)[C@@]2(C)CC1 RUDATBOHQWOJDD-UZVSRGJWSA-N 0.000 description 1
- 150000003751 zinc Chemical class 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/06—Peri-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/06—Peri-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
- C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D513/06—Peri-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
Description
Találmányunk 3-amino-1,4-benzodiazepin-származékok 1,7-anellált-1 H-indol-2-karbonsav-származékokkal képzett új amidjaira és e vegyületek sóira, valamint a fenti vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítményekre, és e vegyületek előállítására vonatkozik.
Az EP-A-0 284 256 és EP-A-0 167 919 sz. európai közrebocsátási iratokban, az USA 4 628 084 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban, valamint a Chem. Abstracts, 705, 107 944z és Chem. Abstracts 109, 204 385h közleményekben a 3-helyzetben acilamino-csoporttal helyettesített, CCK-antagonista hatású 2-oxo-5-fenil-l,4-benzodiazepin-származékok kerültek ismertetésre.
Akolecisztokinin (CCK) gasztrointesztinális szövet és a központi idegrendszerben előforduló, széleskörű hatásspektrummal, rendelkező peptid, amely többek között a vastagbélmotilitásra, az epehólyag-összehúzódásra és az exokrin pankreászkiválasztásra serkentő, míg a gyomorkiürülésre gátló hatást fejt ki, és az étvágyszabályozást is befolyásolja. A CCK-antagonisták a CCK-receptorokhoz kötődni képes gyógyászatilag aktív anyagok, amelyek e tulajdonságuknál fogva a CCK által előidézett folyamatokat gátolják.
Találmányunk célkitűzése javított hatásprofilú új CCK-antagonista hatású vegyületek előállítása.
Találmányunk célkitűzése továbbá értékes farmakológiai tulajdonságokkal rendelkező új 1,7-anelláltlH-indol-2-karbonsav-szármzékok előállítása.
Azt találtuk, hogy a találmányunk szerinti 1,7-anellált-lH-indol-2-karbonsav-N-(l,4-benzodiazepin-3-il) -amidok CCK-antagonista tulajdonságokkal rendelkeznek és a gyomorkiürülést elősegítő kifejezett hatáskomponenssel jellemzett újszerű farmakológiai hatásprofilt mutatnak, terápiás szélességük jó és toxicitásuk csekély.
Találmányunk tárgya (I) általános képletű új 1,7anellált-1 H-indol-2-karbonsav-N-( 1,4-benzodiazepin -3-il)-amidok (mely képletben
R1 jelentése hidrogénatom, l^t szénatomos alkilvagy 4-7 szénatomos cikloalkil-alkil-csoport;
R2 jelentése hidrogénatom, halogénatom, 1-5 szénatomos alkil-, 1-5 szénatomos alkoxi- vagy trifluormetil-csoport; és
R3 jelentése hidrogénatom, halogénatom, 1-5 szénatomos alkil- vagy 1-5 szénatomos alkoxicsoport; vagy
R2 és R3 két szomszédos szénatomhoz kapcsolódik és együtt 1-2 szénatomos alkiléndioxi-csoportot képez;
R4 jelentése 5-6 szénatomos cikloalkilcsoport, tioféncsoport vagy adott esetben helyettesített (a) általános képletű fenilcsoport; ahol
R7 jelentése hidrogénatom, halogénatom, 1-5 szénatomos alkil-, 1-5 szénatomos alkoxi-, vagy trifluor-metil-csoport; és
R8 jelentése hidrogénatom, halogénatom, 1-5 szénatomos alkil- vagy 1-5 szénatomos alkoxicsoport;
R5 jelentése hidrogén- vagy halogénatom;
R6 jelentése hidrogénatom, halogénatom, 1-5 szénatomos alkil-, 1-5 szénatomos alkoxi- vagy trifluormetil-csoport; és
Z jelentése 2-4 szénatomos alkilénlánc, amely adott esetben 1-4 szénatomos alkilcsoporttal vagy -csoportokkal egyszeresen vagy kétszeresen helyettesítve lehet, vagy adott esetben 5-6-tagú karbociklikus gyűrűvel anellálva lehet, vagy Z jelentése -X-CHCH2- lánc, ahol X jelentése az indolváz fenilgyűrűjéhez kapcsolódó oxigén- vagy kénatom) és savaddíciós sóik.
Az (I) általános képletű vegyületben R1 jelentése előnyösen alkilcsoport. Ez egyenes- vagy elágazó lehet és 1—4 szénatomot tartalmazhat. A cikloalkil-alkil-csoport pl. ciklopropil-metil-csoport lehet. RJ különösen egyenes vagy elágazóláncú 1—4 szénatomos alkilcsoportot - különösen előnyösen metilcsoportot - képvisel.
Az (I) általános képletű vegyületekben R2, R3 és R6 szubsztituens helyén vagy e csoportban levő alkilcsoport egyenes- vagy elágazóláncú lehet és 1-5 - előnyösen 1^· - szénatomot tartalmazhat, különösen előnyösen metil- vagy etilcsoport. Az alkilcsoport előnyösen metilcsoport és az alkoxicsoport előnyösen metoxicsoport lehet. Az R1, R2, R3, R5 és R6 helyén levő halogénatom előnyösen fluor-, klór- vagy brómatom lehet.
Az R2 és R3 szubsztituens előnyösen a benzodiazepin-váz 7- és 8-helyzetéhez kapcsolódhat és előnyösen hidrogénatom, alkoxicsoport (előnyösen metoxicsoport), alkilcsoport (előnyösen metilcsoport) vagy klóratom lehet. Különösen előnyös a 8-helyzetben levő metoxicsoport.
Az R4 szubsztituens előnyösen adott esetben helyettesített fenilcsoport lehet. Az 5-helyzetű fenilcsoport R7 és R8 szubsztituensként előnyösen hidrogénatomot, alkilcsoportot (előnyösen metilcsoportot), halogénatomot (különösen fluor- vagy klóratomot) vagy 1-5 szénatomos alkoxicsoportot (pl. izopentiloxi-csoportot) hordozhat. így R4 különösen előnyösen helyettesítetlen vagy fluoratommal helyettesített fenilcsoportot képvisel.
Az R4 helyén levő cikloalkilcsoport előnyösen ciklohexilcsoport lehet.
R6 előnyösen hidrogénatomot vagy halogénatomot (előnyösen fluoratomot) vagy alkoxicsoportot (előnyösen metoxicsoportot) képvisel. R5 jelentése előnyösen hidrogénatom. Az R5 helyén levő halogénatom előnyösen klóratom lehet.
Z jelentése 2-4 lánctagot tartalmazó lánc, előnyösen 2-4 szénatomos alkiléncsoport. Z tehát az aminoetiléncsoporttal együtt, amelyhez kapcsolódik, 5-7 tagú heterociklust képez. Z jelentése előnyösen propiléncsoport és ez esetben az indol-gyűrűvel együtt, amelyhez kapcsolódik, 4H-pirrolo[3.2.1-ij]-5,6-dihidrokinolin-gyűrűt képvisel.
Amennyiben Z jelentése alkilcsoporttal helyettesített alkilénlánc, úgy ez az alkilcsoport 1-4 szénatomot tartalmazhat (előnyösen metilcsoport). AZ alkilénlánccal anellált karbociklikus gyűrű telítetlen vagy telített lehet és előnyösen benzolgyűrű.
Az (I) általános képletű vegyületek a benzodiazepin-gyűrű 3-helyzetében királis szénatomot tartalmaznak és D- vagy L-forma vagy racemát alakjában lehet2
HU 210 354 A9 nek jelen. Találmányunk az (I) általános képletű vegyületek racém keverékeire és optikailag tiszta izomerjeire egyaránt kiterjed.
Találmányunk szerinti az (I) általános képletű új amidokat és savaddíciós sóikat oly módon állíthatjuk elő, hogy valamely (Π) általános képletű amino-vegyületet (mely képletben R1, R2, R3 és R4 jelentése a fent megadott) önmagában ismert módon valamely (III) általános képletű savval vagy reakcióképes savszármazékkal (mely képletben R5, R6 és Z jelentése a fent megadott és Y jelentése hidroxilcsoport vagy valamely reakcióképes csoport) acilezünk és adott esetben egy szabad (I) általános képletű vegyületet savaddíciós sóvá alakítunk vagy egy savaddíciós sóból az (I) általános képletű vegyületet felszabadítjuk.
A (II) általános képletű vegyületek acilezését az amid-csoportok aminoacilezéssel történő kialakítására önmagában ismert módszerekkel hajthatjuk végre. Acilezőszerként (Illa) általános képletű savakat (mely képletben Rs, R6 és Z jelentése a fent megadott) vagy reakcióképes származékaikat alkalmazhatjuk. Reakcióképes savszármazékként előnyösen vegyes savanhidrideket, észtereket vagy savhalogenideket alkalmazhatunk. Ennek megfelelően Y pl. kis szénatomszámú alkoxicsoport, halogénatom (pl. klór- vagy brómatom) vagy előnyösen szerves szulfonsavcsoport, pl. kis szénatomszámú alkánszulfonsav (mint pl. metánszulfonsav) vagy aromás szulfonsav (pl. benzolszulfonsav vagy kis szénatomszámú alkilcsoporttal vagy halogénatommal helyettesített benzolszulfonsav, mint pl. toluolszulfonsav vagy brómszulfonsav) maradéka lehet. Az acilezést inért szerves oldószerben, előnyösen -20 ’C és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten hajthatjuk végre. Oldószerként előnyösen halogénezett szénhidrogéneket (pl. diklór-metánt) vagy aromás szénhidrogéneket (pl. benzolt vagy toluolt) vagy gyűrűs étereket (pl. tetrahidrofuránt vagy dioxánt) vagy ezek elegyeit alkalmazhatjuk.
Az acilezést - különösen a (Illa) általános képletű savak szulfonsavakkal képezett vegyes anhidridjeinek alkalmazása esetén - célszerűen savmegkötőszer jelenlétében hajthatjuk végre. Savmegkötőszerként a reakcióelegyben oldható bázisokat alkalmazhatunk, előnyösen szerves bázisokat, mint pl. kis szénatomszámú alkil-aminokat és piridineket [pl. trietil-amint, tripropil-amint, piridint, 4-(dimetil-amino)-piridint, 4-(dietilamino)-piridint vagy 4-pirrolidino-piridint]. A szerves bázis fölöslege az oldószer szerepét is betöltheti.
A (Illa) általános képletű savak szerves szulfonsavakkal képezett vegyes anhidridjeit előnyösen in situ állíthatjuk elő a (Illa) általános képletű sav és valamely savhalogenid (előnyösen szerves szulfonsavklorid) reakciója útján és izolálás nélkül közvetlenül reagáltathatjuk a (II) általános képletű amino-vegyülettel.
Amennyiben acilezőszerként (Hla) általános képletű savat vagy észterét alkalmazzuk, a (II) általános képletű aminnal történő reagáltatást célszerűen a peptidkémiából amidképzésre alkalmas ismert kapcsoló ágensek jelenlétében hajthatjuk végre. A kapcsoló ágensek a szabad savakkal történő amidképzést oly módon segítik elő, hogy a savval in situ reakcióképes savszármazékot képeznek. E célra különösen előnyösen alkilkarbodiimideket, cikloalkilkarbodiimideket {pl. diciklohexilkarbodiimidet vagy l-etil-3-[3-(dimetil-amino-propil]-karbodiimidet}, karbonil-diimidazolt vagy N-(kis szénatomszámú alkil)-2-halogén-piridinium-sókat ( különösen halogenideket vagy tozilátokat, előnyösen N-metil-2-klór-piridinium-jodidot) alkalmazhatunk [lásd. pl. Mukaiyama: Angew. Chemie 91, 789-912]. A kapcsoló ágens jelenlétében történő reagáltatást -30 ’C és +50 ’C közötti hőmérsékleten, oldószeres közegben (pl. halogénezett szénhidrogénben és/vagy aromás oldószerben] adott esetben savmegkötő amin jelenlétében hajthatjuk végre.
Az (I) általános képletű vegyületet a reakcióelegyből önmagában ismert módon izolálhatjuk és tisztíthatjuk. A savaddíciós sókat szokásos módon szabad bázissá alakíthatjuk és a bázist ugyancsak ismert módon gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóvá alakíthatjuk. A sóképzéshez gyógyászatilag alkalmas szervetlen savakat (pl. hidrogénhalogenideket mint pl. sósavat, vagy kénsavat, foszforsavat) vagy szerves savakat, pl. kis szénatomszámú alifás mono- vagy dikarbonsavakat (pl. tejsavat, maleinsavat, fumársavat, borkősavat vagy ecetsavat) vagy szulfonsavakat (pl. kis szénatomszámú alkánszulfonsavakat mint pl. metánszulfonsavat vagy a benzolgyűrűn adott esetben halogénatommal vagy kis szénatomszámú alkilcsoporttal helyettesített benzolszufonsavakat, pl. p-toluolszulfonsavat, vagy ciklohexilaminoszulfonsavat) alkalmazhatunk.
Amennyiben a szintézisnél kiindulási anyagként racém (II) általános képletű vegyületeket alkalmazunk, az (I) általános képletű vegyületet racém formában kapjuk. Az (Π) általános képletű kiindulási anyagok optikailag aktív formáinak előállítása esetén optikailag aktív (I) általános képletű vegyületet nyerünk. Az optikailag aktív (I) általános képletű vegyületeket a racém keverékekből önmagukban ismert módon állíthatjuk elő. így pl. eljárhatunk oly módon, hogy királis szétválasztó anyagon kromatográfiás szétválasztást alkalmazunk vagy a racém keveréket optikailag aktív savakkal (pl. borkősavval vagy 10-kámforszulfonsavval) reagáltatjuk, majd a képződő sókat frakcionált kristályosítással szétválasztjuk.
A (II) általános képletű kiindulási amino-vegyületek ismertek vagy önmagukban ismert eljárásokkal vagy azokkal analóg módon állíthatók elő. így pl. a (Π) általános képletű vegyületeket a (IV) általános képletű oximok önmagában ismert módon végzett redukciójával állíthatjuk elő. A (IV) általános képletben R1, R2, R3 és R4 jelentése a fent megadott. A (IV) általános képletű oximok redukcióját szokásos módszerekkel végezhetjük el, előnyösen Raney-nikkel katalizátor jelenlétében vagy cink/jégecet redukálószerrel. A cink/jégecet rendszerrel történő redukció esetében előnyösen járhatunk el oly módon, hogy a cink aktiválása céljából halogénezett szerves karbonsavat adunk hozzá.
A (Π) általános képletű vegyületek a benzodiazepingyűrű 3-helyzetében királis szénatomos tartalmaznak és a szintézisnél racemát alakjában keletkeznek.
HU 210 354 A9
Az optikailag aktív vegyületeket a racém keverékből önmagában ismert módon állíthatjuk elő. így pl. oly módon járhatunk el, hogy a racemátot királis szétválasztó anyagon kromatográfiásan szétválasztjuk vagy megfelelő optikailag aktív savval (pl. borkősavval vagy 10-kámforszulfonsavval) reagáltatjuk, majd a képződő sókat ffakcionált kristályosítással szétválasztjuk. Más eljárás szerint a (II) általános képletű aminok racém keverékét oly módon választhatjuk szét, hogy optikailag aktív aminosavakkal (pl. fenil-alanin) történő reagáltatással, a peptidkémiából ismert módszerekkel, az optikailag aktív aminosavak amidjaivá alakítjuk. így pl. a (II) általános képletű vegyületeket a peptidkémiából ismert védőcsoportokkal (pl. tercier butoxikarbonilcsoporttal - BOC) védett aminocsoportot tartalmazó aminosavval reagáltatjuk, majd a védőcsoportot önmagában ismert módon lehasítjuk. A képződő diasztereomer amid-párt önmagában ismert módon (pl. ffakcionált kristályosítással vagy kromatográfiás úton) szétválasztjuk, majd a (II) általános képletű amino-vegyületet az amidből önmagában ismert módon felszabadítjuk.
A (IV) általános képletű vegyületeket önmagában ismert módon az (V) általános képletű vegyületek (mely képletben R1, R2, R3 és R4 jelentése a fent megadott) nitrozálásával állíthatjuk elő. A3-helyzetben helyettesítetlen (V) általános képletű vegyületet célszerűen inért szerves oldószerben (pl. aromás szénhidrogénben mint pl. benzolban vagy toluolban; vagy gyűrűs éterben pl. tetrahidrofuránban) erős bázis (pl. alkálifém-alkoholát mint pl. kálium-tercier butilát) jelenlétében kezeljük, majd valamely nitrozálószeirel (pl. kis szénatomszámú alkil-nitrittel, mint pl. izoamil-nitrittel vagy tercier butil-nitrittel) reagáltatjuk.
Az (Va) általános képletű vegyületeket (mely képletben R1' jelentése R1 jelentésével azonos kivéve a hidrogénatomot és R2, R3 és R4 a fenti jelentésű) önmagában ismert módon állíthatjuk elő a (VI) általános képletű 2-(klór-metil)-l,4-benzodiazepinek (mely képletben R1', R2, R3 és R4 jelentése a fent megadott) ismert módon végzett oxidációjával. Az oxidációt a (VI) általános képletű vegyület megfelelő oxidálószerrel inért oldószer jelenlétében történő kezelésével hajthatjuk végre. Oxidálószerként pl. kálium-permanganátot, króm-trioxidot vagy dikromát-sókat alkalmazhatunk. Az oxidálószerekkel szemben inért oldószerként pl. halogénezett szénhidrogének (pl. diklór-metán), víz vagy ecetsav vagy ezek elegyei jöhetnek tekintetbe.
A (VI) általános képletű kiindulási anyagok ismertek vagy ismert módszerekkel analóg módon állíthatók elő.
A (VI) általános képletű vegyületeket ismert módon, pl. a 2 221 558 vagy 2 520 937 sz. német szövetségi köztársaságbeli közrebocsátási iratokban leírt módszerekkel, (VIII) általános képletű 2-hidroxi-l,3diamino-propán-származékokból (mely képletben R1', R2, R3 és R4 jelentése a fent megadott) kiindulva állíthatjuk elő. A (VIII) általános képletű vegyületet foszfor-oxid-trikloridos kezeléssel ciklizáljuk. A reakciót célszerűen oly módon hajthatjuk végre, hogy a (VIII) általános képletű vegyületet vagy savaddíciós sóját 100 °C és 150 °C közötti hőmérsékleten - előnyösen a reakcióelegy forráspontján - reagáltatjuk foszfor-oxidtrikloriddal. Ekkor a (VI) általános képletű 2-(klór-metil)-l,4-benzodiazepin-származék és az izomer (VII) általános képletű 3-klór-l,5-benzodiazocin-származék (mely képletben R1', R2, R3 és R4 jelentése a fent megadott) keverékét kapjuk. A (VK) általános képletű benzodiazocin-származékot az elegyben önmagában ismert módon - pl. az elegy inért oldószerben (pl. magasförráspontú halogénezett szénhidrogénben, mint pl. tetraklór-etánban) történő hevítésével - rendezhetjük át az izomer (VI) általános képletű vegyületté.
A (VIII) általános képletű 2-hidroxi-l,3-diaminopropán-származékokat a (IX) általános képletű anilinekből kiindulva állíthatjuk elő (mely képletben R2 és R3 jelentése a fent megadott). A (IX) általános képletű anilinszármazék (aminocsoportját előbb önmagában ismert módon R1' csoporttal egyszeresen helyettesítjük, majd a 2 810 349 sz. német szövetségi köztársaságbeli közrebocsátási iratban ismertetett eljárással analóg módon 1,2-epoxi-propil-ftálimiddel vagy előbb epiklórhidrinnel, majd ftálimiddel reagáltatjuk. A ftálimidocsoportot önmagában ismert módon lehasítjuk, majd a kapott (X) általános képletű vegyületet (mely képletben R1', R2 és R3 jelentése a fent megadott) valamely (XI) általános képletű savhalogeniddel acilezzük (mely képletben R4 a fenti jelentésű).
Az (V) általános képletű vegyületeket a (XII) általános képletű ketonokból kiindulva is előállíthatjuk (mely képletben R1, R2, R3 és R4 jelentése a fent megadott) önmagában ismert módon. A (XII) általános képletű vegyületet valamely halogén-ecetsav-halogeniddel reagáltatjuk, majd a kapott (XHI) általános képletű vegyületet (mely képletben R1, R2, R3 és R4 jelentése a fent megadott és Hal klór- vagy brómatomot képvisel) ammóniával kondenzálva nyeljük az (V) általános képletű vegyületet.
A (XII) általános képletű ketonok ismertek vagy önmagukban ismert eljárásokkal vagy önmagukban ismert eljárásokkal analóg módon állíthatók elő. A (ΧΠ) általános képletű ketonokat pl. a (IX) általános képletű p-helyettesített anilinek és (XI) általános képletű savhalogenidek Friedel-Crafts reakciójával, majd azt követő hidrolízissel, vagy antranilsavakból kiindulva állíthatjuk elő. Utóbbi eljárás során az antranilsav-származékot ecetsavanhidriddel kondenzáljuk, a kondenzációs terméket Grignard-reakcióban valamely (XIV) általános képletű vegyülettel reagáltatjuk (ahol R4 a fenti jelentésű), majd a (XII) általános képletű vegyület kapott N-acetil-származékát hidrolizáljuk.
Az R1 helyén hidrogénatomot tartalmazó (V) általános képletű vegyületeket önmagában ismert módon más (V) általános képletű vegyületekké alkilezhetjük pl. valamely (XV) általános képletű vegyülettel történő reagáltatással (ahol R1' jelentése a fent megadott és Hal jelentése klór-, bróm- vagy jódatom).
A (Illb) általános képletű észtereket (mely képletben R6 és Z jelentése a fent megadott és R9 kis szénatomszámú alkilcsoportot képvisel) a (XVI) álta4
HU 210 354 A9 lános képletű vegyületekből (mely képletben R6 és Z jelentése a fent megadott) önmagában ismert módon állíthatjuk elő. A (XVI) általános képletű vegyületet nátrium-nitrittel kezeljük, a kapott N-nitrozo-vegyületet a megfelelő (XVII) általános képletű hidrazinvegyületté (mely képletben R6 és Z jelentése a fent megadott) redukáljuk, majd a kapott terméket valamely (XVIII) általános képletű piroszőlősav-kis szénatomszámú alkil-észterrel (mely képletben R9 jelentése a fent megadott) reagáltatjuk, önmagában ismert módon, a Fischer-féle indol-szintézis körülményei között. A keletkező (XIX) hidrazon közbenső terméket (mely képletben R6, Z és R9 jelentése a fent megadott) a (Illb) általános képletű észterré kondenzáljuk.
A nitrozo-vegyületek redukcióját pl. lítium-alumínium-hidriddel tetrahidrofuránban vagy cinkporral sav jelenlétében végezhetjük el. A nitrozo-vegyületeket katalitikus hidrogénezéssel is a (XVII) általános képletű hidrazinokká alakíthatjuk. A (Illb) általános képletű vegyületeket a (XVI) általános képletű vegyületekből előnyösen „egyfazekas”-eljárással, az egyes közbenső termékek izolálása nélkül állíthatjuk elő. Ennek során a nitrozo-vegyület reakciója után kapott, a (XVII) általános képletű hidrazin-vegyületet tartalmazó cinksó-tartalmú reakcióelegyet sósav hozzáadásával továbbsavanyítjuk, majd a reakcióelegyhez hozzáadjuk a (XVIII) általános képletű piroszőlősav-észtert. A fenti észter hozzáadásakor a (XIX) általános képletű vegyület hidrazin közbenső termék keletkezik, amely az alkalmazott reakciókörülmények között kondenzációval a (Illb) általános képletű észterré alakul.
A (Illb) általános képletű észtereket önmagában ismert módon a megfelelő savakká hidrolizálhatjuk és/vagy e savak reakcióképes savszármazékaivá alakíthatjuk.
A savhalogeniddé történő átalakítással egyidejűleg a vegyületbe R5 halogén-helyettesítőt is beviszünk.
A találmányunk szerinti l,7-anellált-lH-indol-2karbonsav-N-( 1,4-benzodiazepin-3-iI)-amid származékok és gyógyászatilag alkalmas sók értékes farmakológiai tulajdonságokkal rendelkeznek, különösen CCK-antagonista hatásokat mutatnak és újszerű kedvező hatásprofilt mutatnak. Az (I) általános képletű CCK-antagonista hatású vegyületek kifejezett gyomorkiürülést elősegítő hatáskomponenssel rendelkeznek, továbbá gátolják a CCK-által előidézett exokrin pankreászkiválasztást. Az (I) általános képletű vegyületek a gyomorkiürülést elősegítő hatást fejtő dózis-tartományban az epehólyag-összehúzódást gátló mellékhatást csak kis mértékeben mutatnak, toxicitásuk csekély és terápiás szélességük nagy. A találmány szerinti új vegyületek kedvező hatásprofiljuk révén a gyomorkiürülés CCK-val összefüggő zavarainak kezelésére alkalmasak.
A CCK különböző Iánchosszúságú peptideket foglal magában és mind hormonként, mind neuropeptidként hat. A CCK-peptidek közül a CCK-8 oktapeptid a teljes CCK-hatásspektrummal még rendelkező legkisebb CCK egység. Az alábbi farmakológiai vizsgálatokhoz ezért CCK-8-t alkalmazunk.
Teszt-módszerek leírása
1) A teszt-vegyiiletek kötődőképességének meghatározása perifériás CCK-receptorokon
Az (I) általános képletű vegyületek perifériás CCKreceptorokhoz való affinitását in vitro patkánypankreász homogenizátumon mérjük. A vizsgálat során meghatározzuk a fiziológiailag releváns CCK-8 peptid perifériás CCK-receptorokhoz való kötődésének a tesztvegyületek által előidézett gátlását.
A receptor-kötődést Dijk és tsai módszerének [J. Neuroscience 4, 1021-1033 (1984)] módosításával vizsgáljuk; a tesztnél proteáz-inibitorként szójababtripszininhibitort (SBII) alkalmazunk. Triciummal jelzett CCK-8-ként az Amersham Int. cég 60-90 Ci/millimól fajlagos aktivitású 3(H)-CCK-8 készítményét (kódszám TRK 775) alkalmazzuk.
Lefejezéssel elpusztított, 150-300 g testtömegű hím Wistar-patkányok teljes hasnyálmirigyeit a szírszövettől megszabadítjuk és Kinematica Polytron típusú homogenizátorban 50-szeres mennyiségű jéghideg teszt-puffer-oldatban {10 millimól 2-[4-(2-hidroxietil)-piperazin-l-il]-etánszulfonsav (HEPES), 130 millimól nátrium-klorid, 5 millimól magnézium-klorid, 0,02% bacitracin, 0,1% SBTI, pH 7,4} 15 másodpercig homogenizáljuk. Az ilyen módon nyert homogenizátumot 10 percen át 48 000 g mellett centrifugáljuk. Ezt a mosási módszert megismételjük. Az utolsó centrifugálás után pellet alakjában nyert maradékot 500-szoros mennyiségű teszt-puffer-oldatban szuszpendáljuk és a méréshez azonnal felhasználjuk.
A kötődés méréséhez 500 μΐ szövethomogenizátumot 50 μΐ teszt-puffer-oldattal vagy a teszt-vegyület 50 μΐ-nyi oldatával és 50 μΐ 3(H)-CCK-8-oldattal (végső koncentráció 0,3 nmól) inkubálunk. Nemspecifikus kötődésként 0,1 μπιόΐ CCK-8-t alkalmazunk. Az inkubációs idő 90 perc, hőmérséklet 25 ’C. Minden tesztvegyület hatását több koncentrációban 3-3-szor mérjük.
A teszt-vegyületek vizes oldatait alkalmazzuk; ezeket a 60· 104 mólos vizes törzsoldatokból megfelelő hígítással készítjük el. A vízben nehezen oldható tesztvegyületeket előbb 96%-os etanolban oldjuk és ezt az oldatot annyi vízzel hígítjuk, hogy a teszt-vegyület oldatának alkoholkoncentrációja 1,6 térfogat % alatt legyen.
A megkötött és szabad 3(H)-CCK-8-t üvegszálszűrőn való szűréssel választjuk el. Kétszer 3 ml HEPESoldattal való mosás után a szűrőket egy éjjelen át sötétben szcintillációs oldatba (Packard cég SAVÉ szcintillációs oldata) helyezzük és folyadék-szcintillációs számlálóban (Packard cég, tri-carb 1500 C típusú készüléke) megszámláljuk. IC50 értéknek a tesztvegyület azon koncentrációját tekintjük, amely a tríciumozott CCK-8 kötődését a receptorokon 50%-kal gátolja. A megfelelő pKi-értékeket a Cheng-Pruseff egyenlet segítségével számítjuk ki.
Az A. táblázatban a fenti teszt-módszerrrel mért pKi-értékeket tüntetjük fel; az adatok a teszt-vegyületek perifériás CCK-receptorokhoz való affinitására vo5
HU 210 354 A9 natkoznak. Az (I) általános képletű teszt-vegyületeket a kémiai előállítási példa számával azonosítjuk.
2) Minimális toxikus dózis meghatározása
20-25 g testtömegű hím egereknek 300 mg/kg maximális dózisban orálisan adjuk be a teszt-vegyületeket. Az állatokon a toxicitás tüneteket 3 órán át gondosan megfigyeljük. A beadagolás után 24 órán keresztül feljegyezzük az összes tüneteket és az elhullást. A kísérő tüneteket is megfigyeljük és feljegyezzük. A pusztulás vagy erősen toxikus tünetek fellépése után további egereknek fokozatosan csökkenő dózisokat adunk be. Minimábs toxikus dózisként a pusztulást vagy erősen toxikus tüneteket előidéző legkisebb dózist tekintjük. Az eredményeket az A. táblázatban foglaljuk össze.
A. táblázat
Teszt-vegyület példa sorszáma | In vitro kötődés perifériás receptorokon (pankreász) pKi értékek | Minimális toxikus dózis egéren, mg/kg, p.o. |
1 | 8,87 | >300 |
2a | 9,59 | |
2b | 7,71 | |
4 | 8,60 | >300 |
5 | 8,84 | >300 |
6 | 8,49 | |
8 | 8,04 | |
9 | 9,10 | >300 |
10 | 8,75 | 300 |
11 | 8,62 | 300 |
13 | 9,00 | >300 |
15 | 8,91 | |
17 | 8,00 | |
18 | 8,93 | >300 |
20 | 9,07 | >300 |
22 | 9,04 | >300 |
23 | 8,00 | >300 |
25 | 7,62 | >300 |
26 | 8,21 | |
30 | 8,63 | 300 |
33 | 8,43 | >300 |
37 | 9,19 | |
38 | 9,01 |
3) Teszt-vegyületek CCK által előidézett gyomorkiürülészavarokra kifejtett hatásának vizsgálata
CCK beadagolás messzemenően blokkolja a táppép transzpilrikus elszállítását a gyomorból a duodénumban. A teszt során meghatározzuk a teszt-vegyület CCK fenti blokkoló hatásának feloldására vonatkozó képességét.
A teszthez NMRI-töizsből származó 20-25 g testtömegű nőstényegereket alkalmazunk; minden csoportba 10-10 állat tartozik. A táp 24 órás elvonása után (az egerek vizet ad libitum kapnak) orálisan beadjuk a tesztvegyületet. A meghatározandó vegyületet 10 ml térforgat/kg testtömeg 1%-os TyloseR (metilcellulóz) oldatban vagy 10 ml térfogat/kg testtömeg oldásközvetítő oldatban szuszpendáljuk, amely 5% glicerint, 87% polietilénglikol 400-a és 8% vizet tartalmaz. A kontrollcsoport állatai teszt-vegyületet nem tartalmazó TyloseR oldatot vagy polietilénglikol-tartalmú oldásközvetítő oldatot kapnak. Az állatokba 60 perc múlva szubkutáns úton 80 μg/kg CCK-8-t fecskendezünk. Az állatok további 5 perc elteltével orálisan 0,3 ml szénkását (5% szén 2%-os tilóz-oldatban) kapnak. Az egereket 5 perc múlva leöljük és felboncoljuk. Megvizsgáljuk, hogy a szénkása a duodénumba jutott-e.
CCK beadagolás nélkül végzett kontrolikísérlet tanúsága szerint a szénkása minden egér duodénumába jutott. A CCK-beadagolással végzett kontrollkísérletek szerint a betáplált CCK meggátolt a betáplált pépnek a duodénumba való eljutását és a vizsgálatok szerint az állatok legfeljebb 5%-ánál mutattunk ki szénkása nyomokat a duodénumban. Meghatározzuk továbbá, hogy a teszt-vegyület a kezelt állatok hány %-ánál oldja fel a CCK gátló hatását ill. hány egér duodénumában mutatható ki szén.
A kapott eredményeket a B. táblázat tartalmazza. A táblázatban megadjuk a teszt-vegyületek azon dózisát, amely az állatok legalább 40%-ánál gátolja a CCK-hatását. A táblázatból kitűnik, hogy a teszt-vegyületek hatékonysága PEG 400 oldásközvetítőt tartalmazó oldatban gyakran lényegesen erősebb.
B. táblázat
Teszt-vegyület példa sorszáma | CCK által előidézett gyomorkiürülészavarokra kifejtett CCK antagonista hatás | |
dózis pmól/kg egéren p. 0. | állatok %-os aránya, amelyen a teszt-vegyület a CCK-hatást kivédte | |
1 | 0,215 | 50 |
2a | 0,1 | 100 |
2b | 10 | 70 |
4 | 1,0 | 45 |
5 | 10 | 75 |
6 | 0,681 | 40 |
9 | 0,215 | 50 |
10 | 0,1 | 40 |
13 | 10 | 83 |
1,0* | 100 | |
15 | 1,0 | 57 |
0,10* | 90 | |
17 | 1,0* | 50 |
20 | 1,0 | 50 |
27 | 1,0 | 40 |
33 | 1,0 | 50 |
* = a teszt-vegyület oldásközvetítőt tartalmazó oldatát adjuk be.
HU 210 354 A9
4) Λ teszt-vegyilletek CCK által előidézett epehólyagkiürülésre kifejtett gátló hatásának vizsgálata
A CCK az epehólyagizomzatot összehúzza és ezáltal az epehólyag kiürülését idézi elő. E hatás következtében az epehólyag tömege a CCK-val nem kezelt kontroli-állatokhoz viszonyítva csökken; 0,1 μg/kg i. p. CCK-8 dózis hatására az epehólyag tömege az eredeti érték kb. 1/10 részéig csökkenhet.
A testhez NMRI-törzshöz tartozó 20-25 g testtömegű nőstény-egereket alkalmazunk; minden csoportban 10 állat tartozik. Huszonnégy órás táplálékelvonás után (az állatok vizet ad libitum kapnak) az állatoknak a teszt-vegyületet orálisan beadjuk. A teszt-vegyületet 10 ml térfogat/kg testtömeg 1%-os TyloseR (metilcellulóz) oldatban vagy 10 ml térfoga(/kg testtömeg, 5% glicerint, 87% polietilénglikol 400-t és 8% vizet tartalmazó oldásközvetítő oldatban szuszpendáljuk. Két kontrollcsoport közül az egyik TyloseR oldatot és a másik polietilénglikol oldásközvetítőt tartalmazó oldatot kap. Az egyik kontrollcsoport és valamennyi tesztvegyülettel kezelt csoport állataiba 60 perc múlva 0,1 μg/kg i. p. dózisban CCK-8-t fecskendezünk.
Az egereket a CCK-8 beadagolása után 5 perccel leöljük, epehólyagjukat kipreparáljuk és lemérjük.
A C. táblázatban a teszt-vegyületnek a CCK-8 hatásra kifejtett százalékos gátlását és az epehólyagok tömegét adjuk meg.
C. táblázat
Teszt-vegyület példa sorszáma | CCK antagonista hatás az epehólyagokon | |
Dózis pg/kg p. o. egéren | CCK által előidézett epehólyag-kiürülés %os gátlása | |
1 | 10 | 66 |
1 | <25 | |
2a | 0,46 | 16 |
2b | 46 | 8,3 |
6 | 10 | 73 |
9 | 100 | 99 |
4,6 | <25 | |
15 | 100 | 100 |
10 | <25 | |
0,1* | <25 | |
20 | 10 | 25 |
33 | 10 | 19 |
A fenti B. és C. táblázat adataiból kitűnik, hogy a teszt-vegyületek az epehólyagon CCK-antagonista hatásukat csupán olyan dózisokban fejtik ki, amelyet a CCK által előidézett gyomorkiüriilészavarok kivédéséhez szükséges dózis-tartományok sokszorosának felelnek meg.
Az alkalmazandó dózis természetesen az adott eset követelményeinek megfelelően változik és elsősorban a kezelendő állapottól, a felhasznált hatóanyag aktivitásától és az adagolás módjától függ. Parenterális adagolás esetén általában kisebb hatóanyagdózis elégséges mint orális adagoláskor. Nagyobb emlősállatok kezelésére és a humángyógyászatban általában adagolási egységenként 5-50 mg hatóanyagot tartalmazó gyógyászati készítmények alkalmazhatók.
Az (I) általános képletű vegyületeket és gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóikat a gyógyászatban a hatóanyagot és megfelelő hordozó- és/vagy segédanyagokat tartalmazó galenikus formákban (pl. tabletták, kapszulák, kúpok vagy oldatok stb.) alkalmazhatjuk. Az (I) általános képletű vegyületek a szokásos gyógyászati segédanyagokat tartalmazó oldatokban jól oldódnak és kitűnően felszívódnak. A galenikus készítményeket önmagukban ismert módszerekkel állíthatjuk elő és készítésükhöz szokásos szilárd hordozóanyagokat (pl. tejcukrot, keményítőt vagy talkumot) vagy folyékony hígítóanyagokat (pl. vizet, zsíros olajokat vagy folyékony paraffinokat) valamint a gyógyászatban használatos segédanyagokat (pl. szétesést elősegítő anyagokat vagy konzerválószereket) alkalmazhatunk.
Eljárásunk további részleteit az alábbi példákban ismertetjük anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk.
1. példa
3-[(4H-pirrolo[3,2,1 -ij ]-5,6-dihidro-kinolin-2-ilkarbonil)-amino ]-8-metoxi-l -metil-2-oxo-5-fenillH-2,3-dihidro-l,4-benzodiazepin
A) 43 g N1-metil-N1-(3-metoxi-fenil)-2-hidroxi1,3-diamino-propánt és 31 ml trietil-amint 280 ml diklór-metánban oldunk. Az oldathoz jéghűtés közben lassan 24,4 ml benzoil-klorid 20 ml diklór-metánnal képezett oldatát csepegtetjük. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten másfél órán át keverjük, majd feldolgozás céljából vízzel és nátrium-klorid-oldattal mossuk, és az oldószert eltávolítjuk. 70,0 g nyers Npmetil-N](3-metoxi-fenil)-N2-benzoil-2-hidroxi-1,3-diamino-pr opán marad vissza. Toluol és izopropanol elegyéből történő átkristályosítás után 87-89 °C-on olvadó tiszta terméket kapunk.
B) 64 g fenti terméket 64 ml foszfor-oxid-trikloridban olajfürdőn 130 °C fürdőhőmérsékleten másfél órán át reagáltatunk. A reakcióelegyet lehűtjük, diklór-metánnal hígítjuk és az oldatot jegesvízzel elegyítjük. A szerves fázist elválasztjuk, vízzel ismét mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. 56,7 g olajos nyerstermék marad vissza, amely kb. 60% 2-(klór-metil)- l-metil-8-metoxi-5-fenil-2,3-dihidro- 1H-1,4-benzodiazepin és kb. 40% 3-klór-l-metil-9-metoxi-6-fenil1.2.3.4- tetrahidro-l,5-benzodiazocin keverékből áll. A benzodiazocin-komponens izomerizálása céljából a nyers keveréket 222 ml tetraklór-etánban 30 percen át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. Ezután a tetraklór-etánt eltávolítjuk és a visszamaradó 2-(klór-metil)-1 -metil-8-metoxi-5-feniI-2,3-dihidro-1H1.4- benzodiazepint a következő lépésnél tisztítás nélkül használjuk fel.
C) 56,7 g, az előző bekezdés szerint előállított terméket 285 ml diklór-metánban oldunk. Az oldathoz 322 ml 32%-os sósavat, 2481 ml vizet és 255 ml di7
HU 210 354 A9 klór-metánt adunk. Ezután 32,4 g kálium-permanganát 660 ml vízzel képezett oldatát csepegtetjük hozzá, miközben a belső hőmérsékletet jéghűtéssel 15 °C alatt tartjuk. A reakcióelegyet további fél órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük, majd feldolgozás céljából szilárd nátrium-hidrogén-karbonát részletekben történő hozzáadásával semlegesítjük. A kiváló csapadékot azbeszten való átszűréssel (TheoritR, kereskedelmi termék) eltávolítjuk, a diklór-metános fázist elválasztjuk és a vizes réteget diklór-metánnal többször extraháljuk. Az egyesített diklór-metános fázisokat híg nátrium-hidroxid-oldattal, majd vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. 55 g nyersterméket kapunk, amelyet kovasavgél-oszlopon enyhe túlnyomás alatt végzett flash-kromatografálással és 4:6 arányú cikohexán/etil-acetát eleggyel végrehajtott eluálással tisztítunk. 15,5 g olajos tiszta l-metil-8-metoxi2-oxo-5-fenil-2,3-dihidro- IH-1,4-benzodiazepint kapunk.
D) 15,5 g, az első bekezdés szerint előáltított terméket 293 ml toluolban szuszpendálunk. A szuszpenziót-20 ’C-ra hűtjük, majd 16,4 g kálium-tercier-butilátot adunk keverés közben hozzá és az elegyet további 15 percen át keverjük. Ezután 9,4 ml izoamil-nitritet adunk hozzá, lassan, hűtés közben olyan ütemben, hogy a reakcióelegy hőmérséklete 0 ’C alatt maradjon. A reakcióelegyet további 30 percen át 0 °C-on keverjük, majd feldolgozás céljából keverés közben 586 ml jéghideg víz, 29 ml jégecet és 586 ml etil-acetát elegyébe öntjük. Az elegyet erőteljesen keverjük, a szerves fázist elválasztjuk és a vizes réteget etil-acetáttal többször extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat vízzel mossuk és bepároljuk. 21 g nyersterméket kapunk, amelyet toluol és etanol elegyéből kristályosítunk. A kristályokat elválasztjuk és az anyalúgot 100 g kovasavgélen végzett flash-kromatografálással és 4:6 arányú ciklohexán-etilacetát eleggyel végrehajtott eluálással tisztítjuk A maradékot etanolból kristályosítjuk és az előzőekben kapott kristályos anyaggal egyesítjük. 9,5 g 3-(hidroxi-imino)-l-metil-8-metoxi2-oxo-5-fenil-2,3-dihidro- IH-1,4-benzodiazepint kapunk, op.: 206-207 °C.
E) 9,5 g, az előző bekezdés szerint előállított terméket 700 ml jégecet és 80 ml trifluor-ecetsav elegyéhez adunk. A reakcióelegyet 40 °C-ra (belső hőmérséklet) melegítjük és keverés közben részletekben összesen 6,9 g cinkport adunk hozzá. A reakcióelegyet további 2 órán át 40 °C-on keverjük, majd további 1 g cinkport adunk hozzá és újabb másfél órán át 40 ’C-on keverjük. Az elegyet feldolgozás céljából toluollal hígítjuk, lehűlni hagyjuk és bepároljuk. A maradékot diklór-metánban felvesszük, vizes nátrium-karbonát-oldattal és vízzel mossuk. A szilárd anyagot TheoritR-on való átszűréssel eltávolítjuk, az oldatot szárítjuk és bepároljuk. 8,1 g nyers 3-amino-l-metil-8-metoxi-2-oxo-5-fenil-2,3-dihidro-l,4-benzodiazepint kapunk, amelyet a H-lépésben további tisztítás nélkül használunk fel.
F) 150 g 1,2,3,4-tetrahidrokinolint 1,25 liter jégecetben oldunk. Az oldathoz keverés közben kb. 15 ’Cos hőmérsékleten 80 g nátrium-nitrit 300 ml vízzel képezett oldatát adjuk és a reakcióelegyet további 45 percen át keverjük. A képződő N-nitrozo-1,2,3,4-tetrahidrokinolint tartalmazó reakcióelegyhez másfél óra alatt részletekben 300 g cinkport adunk, miközben a hőmérsékletet jégfürdőn való hűtéssel 15-20 ’C-on tartjuk (belső hőmérséklet). Az elegyhez 1,75 liter vizet és 1,25 liter 32%-os vizes sósavat adunk és további 1,5 órán át keverjük. A képződő N-amino-1,2,3,4-tetrahidrokinolint és cinkport tartalmazó savas reakcióelegyhez 130 g piroszőlősav-etil-észtert adunk és az elegyet előbb másfél órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, majd 16 órán át állni hagyjuk, a közbenső termékként képződő hidrazon kondenzációval in situ 4H-pirrolo[3,2,l-ij]-5,6-dihidrokinolin-2karbonsav-etil-észterré alakul.
A reakcióelegyet feldolgozás céljából két részletben összesen 5 liter diklór-metánnal extraháljuk, a diklór-metános extraktumokat egyesítjük, kétszer összesen 1 liter vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. 280 g nyers 4H-pirrolo[3,2,l-ij]-5,6dihidrokinolin-2-karbonsav-etil-észtert kapunk, amelyet kovasagélen történő kromatografálással és diklórmetános eluálással tisztítunk. 151,8 g tisztított terméket kapunk, op.: 70-72 ’C.
G) 39 g 4H-pirrolo[3,2,l-ij]5,6-dihidrokinolin-2karbonsav-etil-észtert 40 ml etanolban oldunk és az oldatot szobahőmérsékleten 11,3 g kálium-hidroxid 20 ml víz és 145 ml etanol elegyével képezett oldatához adjuk. A reakcióelegyet 90 percen át szobahőmérsékleten keverjük, majd 10 ’C-ra hűtjük. A kiváló szilárd anyagot szűrjük és 3x30 ml etanollal mossuk. Az anyaglúgot fele térfogatra bepároljuk, a kiváló szilárd anyagot elkülönítjük és etanollal mossuk.
A szilárd anyag teljes mennyiségét 150 ml vízben oldjuk és a karbonsavat tömény sósavas megsavanyítással (pH 1-2) kicsapjuk. A kiváló savat elkülönítjük, 3x40 ml vízzel mossuk és 60 ’C-on szárítjuk. 32,4 g 4H-pirrolo[3,2,1 -ij ]-5,6-dihidrokinolin-2-karbonsavat kapunk, op.: 212-213 ’C (B).
H) 4H-pirrolo[3,2,l-ij]-5,6-dihidrokinolin-2-karbonsavat és 3,67 ml trietil-amint 119 ml diklór-metánban oldunk. Az oldatot -20 ’C-ra hűtjük és keverés közben lassan 2,08 ml metánszulfonsavkloridot csepegtetünk hozzá és a reakcióelegyet további 15 percen át -20 ’C-on keverjük. A metánszulfonsav és 4H-pirrolo[3,2,l-ij]-5,6-dihidrokinolin-2-karbonsav képződő vegyes anhidridjét tartalmazó reakcióoldathoz keverés közben 8 g, az E) bekezdés szerint előállított 3-amino1 -metil- 8-metoxi-2-oxo-5-fenil-2,3 ,-dihidro-1 Η-1,4benzodiazepin és 3,67 ml trietil-amin 100 ml diklórmetánnal képezett oldatát csepegtetjük -15 ’C és 20 ’C közötti hőmérsékleten. A reakcióelegyet további 30 percen át -15 ’C-on keverjük és lassan (egy óra alatt) szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni. A reakcióelegyet feldolgozás céljából vízzel hígítjuk, a diklór-metános fázist elválasztjuk, nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradék 14,3 g cím szerinti nyerstermékből áll. A nyersterméket 700 g kovasavgélen enyhe túlnyomás alatt végzett flash-kro8
HU 210 354 A9 matografálással és 1:1 arányú ciklohexán/etil-acetát eleggyel végrehajtott eluálással tisztítjuk. A kapott tisztított terméket (6,1 g) 25 ml etanolból kevés diklór-metán hozzáadása mellett kristályosítjuk. A kristályokat 2 napon át 80 ’C-on szárítjuk, 3,3 g racém 3-[(4H-pirrolo[3,2,1-ij]-5,6-dihidrokinolin-2-il-karbonil)-amino]-8metoxi-1 -metil-2-oxo-5-fenil-1 H-2,3-dihidro-1,4-benzodiazepint kapunk. Op.: 175-178 ’C.
2. példa
A 3-[(4H-pirmlo[3,2,1-ij]-5,6-dihidrokinolin-2-ilkarbonil)-amino ]-8-metoxi-l -metil-2-oxo-5-fenillH-2,3-dihidro-l,4-benzodiazepin-optikai izomerjeinek előállítása
2a példa
A (-)-izomer, optikai forgatóképesség [α]^ = -88,2° (c = 0,5, diklórmetán).
A) 30,5 g racém 3-amino-l-metil-8-metoxi-2-oxo-5fenil-2,3-dihidro-lH-l,4-benzodiazepint (az 1E példa szerint előállított termék) 190 ml dimetil-formamidban oldunk. A kapott oldathoz a nedvesség kizárása mellett
28,2 g N-tercier butoxikarbonil-D-fenil-alanint (BOC-Dfenil-alanin), 15 g 1-hidroxi-benzotriazolt, 20,7 g 1-etil3-[3-(dimetil-amino)-propil]-karbodiimid-hidrokloridot és 15 ml trietil-amint adunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 30 percen át keveijük, majd feldolgozás céljából a dimetil-formamidot vákuumban eltávolítjuk és a maradékot etil-acetátban oldjuk. Az oldatot 10%-os vizes citromsav-oldattal kirázzuk, a fázisokat elválasztjuk. A vizes réteget etil-acetáttal ismét extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat 10%-os vizes nátrium-hidroxid-oldattal, vízzel és vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és színjük. Az oldószer ledesztillálása után kapott nyersterméket (66 g) 700 g kovasavgélen végzett flash-kromatografálással és 1:1 arányú ciklohexán/etilacetát eleggyel végrehajtott eluálással tisztítjuk. Az oldószer eltávolítása után 60 g l,l-dimetil-etil-N-{(R)-2[(2,3-dihidro-l-metil-2-oxo-5-fenil-8-metoxi- 1H-1 ,-benzodiazepin-3-il)-amino]-2-oxo-l-benzil-etil}-karbamát ot kapunk, 1:1 arányú diasztereomer-keverék alakjában.
B) 60 g, az előző bekezdés szerint előállított diasztereomer amid-keveréket 480 ml etil-acetátban oldunk. A BOC-védőcsoportnak az amidből való lehasítása céljából az oldatot klór-hidrogéngázzal telítjük és a reakcióelegyet 30 percen át keverjük. A felszabadított aminnak a (-) balra forgató diasztereomerben feldúsított, kristályos hidrokloridja válik ki. A kristályokat szűrjük. Háromszori etanolos átkristályosítás után a 3-fenil-2-amino-N-(2,3-dihidro-l-metil-2-oxo-5-fenil8-metoxi-1 Η-1,4-benzodiazepin-3-il)-propionsavamid diklór-metános oldatban (-)-forgató diasztereomertiszta hidrokloridját kapjuk. A bázis felszabadítása céljából a hidrokloridot 10%-os nátrium-hidroxid-oldattal elegyítjük és a bázist a vizes fázisból etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist mossuk, szárítjuk és bepároljuk. 18,4 g diasztereomertiszta 3-fenil-3-amino-N-(2,3dihidro-1 -metil-2-oxo-5-feniI-8-metoxi-1 Η-1,4-benzod iazepin-3-il)-propionsavamidot kapunk; [a]2^ = -30,6° (c = 0,5, diklór-metán).
C) 18,4 g, az előző bekezdés szerint előállított, diklór-metános oldatban (-)-forgató diasztereomertiszta amidet 100 ml diklór-metánban oldunk. Az oldathoz a nedvesség kizárása mellett 5,4 ml fenil-izotiocianátot adunk és a reakcióelegyet 10 percen át szobahőmérsékleten keverjük. A diklór-metánt vákuumban ledesztilláljuk és a maradékot 500 g szilikagélen végzett flashkromatografálással és 1:1 arányú ciklohexán/etil-acetát eleggyel végrehajtott eluálással tisztítjuk. Az oldószer eltávolítása után visszamaradó habot etanolból kristályosítjuk. 20,1 g Ni-feniI-N2-{[(2,3-dihidro-l-metil2-oxo-4-fenil-8-metoxi-lH-l,4-benzodiazepin-3-il)amino]-2-oxo-1 -(benzil-etil} -tiokarbamidot kapunk.
Op.: 138-160 ’C, [a]$=-ll,2° (c = 0,5, metanol).
D) 20 g, az előző bekezdés szerint előállított tiokarbamid-terméket 30,7 ml trifluor-ecetsavval elegyítjük és a reakcióelegyet 20 percen át 50 ’C-on melegítjük. A trifluor-ecetsavat vákuumban ledesztilláljuk és a maradékot diklór-metánnal kétszer bepároljuk, majd ismét diklór-metánban oldjuk és tisztítás céljából 500 g kovasavgélen flash-kromatografálásnak vetjük alá; eluálószerként előbb 1:1 arányú ciklohexán/etil-acetát elegyet, majd 90:10:1: arányú diklór-metán/metanol/ecetsav/víz elegyet alkalmazunk. A (-)-3-amino-2,3-dihidro-1 -metil-2-oxo-5-fenil-8-metoxi-1 Η-1,4-benzodiazepin kapott hidrotrifluoracetátját diklór-metánban oldjuk. Az oldatot az amin felszabadítása céljából vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal elegyítjük, a reakcióelegyet diklór-metánnal extraháljuk. A diklór-metános fázist elválasztjuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük, az oldószert vákuumban eltávolítjuk és a visszamaradó bázist szárítjuk. 8,5 g habszerű (-)-3amino-2,3-dihidro-l-metil-2-oxo-5-fenil-8-metoxi-lH1,4-benzodiazepint kapunk, [a]® = -171,2° (c = 0,5, diklór-metán).
E) 7,0 g, az előző bekezdés szerint előállított (-)-3amino-2,3-dihidro-l-metil-2-oxo-5-fenil-8-metoxi-lH1,4-benzodiazepint az 1H) példában ismertetett eljárással analóg módon 4,9 g 4H-pirrolo[3,2,l-ij]-5,6-dihidrokinolin-2-karbonsavból és 1,85 ml metánszulfonsavkloridból diklór-metános oldatban előállított vegyes anhidriddel reagáltatunk. A reakcióelegyet az 1H) példában leírtak szerint dolgozzuk fel. Flash-kromatográfiás tisztítás után 9,0 g tisztított kristályos terméket kapunk, amelyet az esetleg jelenlevő enantiomer szennyezések eltávolítása céljából metanolból kétszer és etanolból egyszer átkristályosítunk. 6,7 g enantiomertiszta (-)-3-[(4H-pirrolo[3,2,l-ij]-5,6-dihidrokinolin-2-il-karbonil)-amino-8-metoxi-l-metil-2-oxo-5-fenil-lH-2,3-dihidro-l,4-benzodiazepint kapunk. Op.: 201-205 ’C, [a]j? = -88,2° (c = 0,5, diklór-metán).
2b) példa
Diklór-metánban (+)-forgató 3-[(4H-pirrolo[3,2,l-ij]-5,6-dihidrokinolin-2-il-karbonil)-aminoJ8-metoxi-l-metil-2-oxo-5-fenil-lH-2,3-dihidro1,4-benzodiazepin
A) A 2aB) példa szerint a diasztereomertiszta hidroklorid előállítása során kapott anyalúgokat a másik, diasztereomertiszta hidroklorid készítése kinyerése
HU 210 354 A9 céljából bepároljuk. A kiváló hidrokloridot acetonitril és izopropil-acetát elegyéből négyszer átkristályosítjuk. A hidrokloridból a korábbiakban ismertetett eljárással analóg módon 14,5 g diasztereomertiszta, metanolos oldatban (+)-forgató 3-fenil-2-amino-N-(2,3-dihidro-l-metil-2-oxo-5-fenil-8-metoxi-lH-l,4-benzodiazepin-3-il)-propionsavamidot kapunk; [oc]q = +162,6° (c = 0,5, metanol).
B) 14,5 g, az előző bekezdés szerint előállított, metanolos oldatban (+)-forgató amidot a 2aC) példában ismertetett eljárással analóg módon 4,3 ml fenil-izotiocianáttal diklór-metánban reagáltatunk. A reakcióelegyet a 2aC) példában leírtak szerint dolgozzuk fel. 18,6 g N1-fenil-N2-{2-[(2,3-dihidro-l-metil-2-oxo-5fenil-8-metoxi- IH-1,4-benzodiazepin-3-il)-amino]-2oxo-l-(benzil)-etil}-tiokarbamidot kapunk; [α]θ = +60,2° (c = 0,5, metanol).
C) 18,5 g, az előző bekezdés szerint előállított tiokarbamid-terméket a 2aD) példában ismertetett eljárással analóg módon 28,4 ml trifluor-ecetsavval reagáltatunk. A (+)-3-amino-2,3-dihidro- l-metil-2-oxo-5-fenil8-metoxi-lH-l,4-benzodiazepin kapott hidrotrifluoracetátjából az amint a 2aD) példában ismertetett eljárással analóg módon szabadítjuk fel. 7,7 g (3)-3-amino-2,3-dihidro-1 -metil-2-oxo-5-fenil-8-metoxi-1 Η-1,4benzodiazepint kapunk: [a]§ = +143,8 (c = 0,5, diklórmetán).
D) Az IH) példában ismertetett eljárással analóg módon 5,0 g, az előző bekezdés szerint előállított (+)3-amino-2,3-dihidro-l-metil-2-oxo-5-fenil-8-metoxi2,3-dihidro-lH-l,4-benzodiazepint 3,49 g 3-4H-pirrolo-[3,2, l-ij]-5,6-dihidrokinolin-2-karbonsavból és
1,32 ml metánszulfonsav-kloridból készített vegyes anhidriddel reagáltatunk diklór-metános oldatban. A reakcióelegyet az IH) példában leírtak szerint dolgozzuk fel, 10 g nyersterméket kapunk. Flash-kromatográfiás tisztítás után az esetleg jelenlevő enantiomer szennyezések eltávolítása céljából a terméket metanolból háromszor átkristályosítjuk. 3,4 g enantiomertiszta (+)-3[(4H-pirrolo[3,2,l-ij]-5,6-dihidrokinolin-2-il-karbonil )-amino]8-metoxi-1 -metil-2-oxo-5-fenil-1 H-2,3-dihidro-1,4benzodiazepint kapunk, op.: 201-205 °C, [α]§ = +88,4° (c = 0,5, diklór-metán).
3. példa
3-[(4H-pirrolo[3,2,1 -ij]-5,6-dihidrokinolin-2-ilkarbonil)-amino ]-l-n-pentil-2-oxo-5-fenil- 1H2,3-dihidro-l,4-benzodiazepin
A) 10 g 2-oxo-5-fenil-2,3-dihidro-l H-l,4-benzodiazepint nitrogén-atmoszférában 100 ml tetrahidrofuránban oldunk. Az oldathoz részletekben 1,4 g nátrium-hidridet adunk, 80%-os olajos szuszpenzió alakjában. A reakcióelegyet 30 percen át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, majd lassan 9,2 g (5,5 ml) jód-pentánt csepegtetünk hozzá. A reakcióelegyet további másfél órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, újabb 0,3 g nátrium-hidridet adunk hozzá (olajos szuszpenzió alakjában), majd 10 perc elteltével további 5,5 ml jód-pentánt adagolunk be. A reakcióelegyet egy órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A reakcióelegyet feldolgozás céljából jeges vízzel elegyítjük, diklór-metánnal hígítjuk, a vizes fázist elválasztjuk, a szerves fázist vízzel semlegesre mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A kapott nyersterméket (13,5 g) kb. 300 g kovasavgélen végzett flash-kromatografálással és 1:1 arányú ciklohexán/etil-acetát eleggyel végrehajtott eluálással tisztítjuk. A tisztított terméket ciklohexánból kristályosítjuk és szárítjuk.
6.2 g tiszta 2-oxo-l-n-pentil-5-fenil-2,3-dihidro-lH1,4-benzodiazepint kapunk, op.: 93-95 °C.
B) 6,5 g, az előző bekezdés szerint előállított terméket 122 ml toluolban szuszpendálunk. A szuszpenziót -20 °C-ra hűtjük, majd 5,88 g kálium-tercier butilátot adunk keverés közben hozzá és az elegyet a 1D) példában ismertetett eljárással analóg módon 2,84 ml tercier butil-nitrittel elegyítjük. A reakcióelegyet az 1D) példában ismertetett eljárással analóg módon dolgozzuk fel. 4,7 g 3-(hidroxi-imino)-2-oxo-l-n-pentil-5fenil-2,3-dihidro-lH-l,4-benzodiazepint kapunk, op.: 188-191°C.
C) 4,6 g, az előző bekezdés szerint előállított terméket 328 ml jégecet és 37,6 ml trifluor-ecetsav elegyében oldunk és az 1E) példában ismertetett eljárással analóg módon 3,1 g cinkporral redukálunk. A reakcióelegyet az 1E) példában leírtak szerint dolgozzuk fel,
4.2 g nyers 3-amino-2-oxo-l-n-pentil-5-fenil-2,3-dihidro-l H-l,4-benzodiazepint kapunk, amelyet további tisztítás nélkül alakítunk tovább.
D) Metánszulfonsavből és 2,6 g 4H-pirrolo[3,2,lij]-5,6-dihidrokinolin-2-karbonsavból 60 ml diklórmetánban előállított vegyes anhidrid-oldathoz az IH) példában ismertetett eljárással analóg módon 4,2 g, az előző bekezdés szerinti termék és 1,77 ml trimetilamin 50 ml diklór-metánnal képezett oldatát csepegtetjük -15 °C és -20 °C közötti hőmérsékleten. A reakcióelegyet az IH) példa szerint dolgozzuk fel. Fehér gyantás hab alakjában 3,9 g 3-[(4H-pirrolo[3,2,l-ij]-5,6-dihidrokinolin-2-il-karbonil)amino]-2-oxo-1 -n-pentil-5fenil-1 H-2,3-dihidro-l,4-benzodiazepint kapunk.
IR-spektrum: 1682 cm-1, 1662 cm-1, 1524 cm-1, 1499 cm-1.
4. példa
3-[(4H^pirrolo[3,2,1-ij]-5,6-dihidrokinolin-2-ilkarbonil)-amino]-l-metil-2-oxo-5-ciklohexil-lH2,3-dihidro-l,4-benzodiazepin
A) 75,6 g N1-metil-N1-fenil-2-hidroxi-l,3-diaminopropánt és 65 ml trietil-amint 600 ml diklór-metánban oldunk. Az oldathoz jéghűtés közben lassan 61 ml ciklohexánkarbonsav-klorid 50 ml diklór-metánnal képezett oldatát csepegtetjük. A reakcióelegyet másfél órán át szobahőmérsékleten keveijük, majd feldolgozás céljából vízzel és nátrium-klorid-oldattal mossuk és az oldószert eltávolítjuk. A visszamaradó nyers Nj-meülNj -fenil-N2-ciklohexilkarbonil-2-hidroxi-1,3-diaminopropánt (131 g) toluolból átkristályosítjuk, éterrel mossuk és szárítjuk. 113,8 g tiszta terméket kapunk, op.: 86-88 ’C.
HU 210 354 A9
Β) 87 g, az előző bekezdés szerint előállított terméket 174 ml foszfor-oxid-trikloriddal olajfürdőn 130 ’Cos fürdőhőmérsékleten 2 órán át reagáltatunk. A reakcióelegyet lehűtjük, diklór-metánnal hígítjuk és az oldatot jegesvízzel elegyítjük. A szerves fázist elválasztjuk, vízzel többször mossuk, híg nátrium-hidroxid-oldattal kezeljük, vízzel ismét mossuk, híg nátrium-hidroxid-oldattal kezeljük, vízzel ismét mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. 76,1 g olajos nyersterméket kapunk, amely kb. 40% 2-(klór-metiI)1 -metil-5-ciklohexil-2,3-dihidro-1 Η-1,4-benzodiaze-pint és kb. 60% 3-klór-l-metil-6-ciklohexil-l,2,3,4-tetrahidro-1,5-benzodiazocint tartalmaz.
A benzoidazocin-komponens izomerizálása céljából a nyers elegyet 300 ml tetraklór-etánban 30 percen át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A tetraklór-etánt eltávolítjuk és a visszamaradó 2-(klórmetil)- l-metil-5-ciklohexil-2,3-dihidro-1 Η-1,4-benzo diazepint tisztítás nélkül alakítjuk tovább.
C) 19,0 g, az előző bekezdés szerint előállított terméket 103 ml diklór-metánban oldunk. Az oldathoz 116 ml 32%-os vizes sósavat, 882 ml vizet és 91 ml diklór-metánt adunk. Ezután 11,65 g kálium-permanganát 238 ml vízzel képezett oldatát csepegtetjük hozzá, miközben a belső hőmérsékletet jéghűtéssel 15 °C alatt tartjuk. A reakcióelegyet másfél órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd ismét 2 g káüum-permanganát 50 ml vízzel képezett oldatát csepegtetjük hozzá és a reakcióelegyet további egy órán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet feldolgozás céljából szilárd nátrium-hidrogén-karbonáttal semlegesítjük, majd a diklór-metánnal ismét extraháljuk. Az egyesített diklór-metános extraktumokat híg nátriumhidroxid-oldattal, majd vízzel mossuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. 55 g nyersterméket kapunk, amelyből 1 kg kovasavgélen enyhe túlnyomás alatt végzett flash-kromatografálással és 1:1 arányú ciklohexán-etil-acetát eleggyel végrehajtott eluálással tiszta l-metil-2-oxo-5-ciklohexil-2,3-dihidrolH-l,4-benzodiazepint kapunk, amelyet éterből kristályosítunk és szárítunk. 2,3 g nyersterméket kapunk, op.: 98-100 ’C.
D) 8,9 g, az előző bekezdés szerint előállított terméket 201 ml toluolban szuszpendálunk. A szuszpenziót -20 ’C-ra hűtjük, majd 9,63 g kálium-tercier butilátot adunk keverés közben hozzá és az elegyet további 15 percen át keverjük. Az elegyhez hűtés közben 5,5 ml izoamil-nitritet adunk olyan sebességgel, hogy a reakcióelegy hőmérséklete 0 °C alatt maradjon. A reakcióelegyet további 30 percen át 0 ’C-on keverjük, majd feldolgozás céljából 347 ml jéghideg víz, 16,7 ml jégecet és 347 ml etil-acetát elegyébe öntjük. Az elegyet erőteljesen keverjük, a szerves fázist elválasztjuk és a vizes réteget etil-acetáttal ismét extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat vízzel mossuk és bepároljuk. A maradékot toluolban felvesszük és toluol-etanol elegyből átkristályosítjuk. 12,4 g nyersterméket kapunk, amelyet 500 g kovasavgélen végzett flash-kromatografálással tisztítunk és eluálószerként előbb 1:1 majd 4:6 arányú ciklohexán/etil-acetát elegyet alkalmazunk.
Etanolos átkristályosítás után 4,4 g 3-(hidroxi-imino)l-metil-2-oxo-5-ciklohexil-2,3-dihidro- IH-1,4-benzodiazepint kapunk, op.: 205-210 ’C.
E) 4,4 g, az előző bekezdés szerint előállított terméket 375 ml jégecet és 42,3 ml trifluor-ecetsav elegyéhez adunk. A reakcióelegyet 40 °C-ra (belső hőmérséklet) melegítjük, majd részletekben keverés közben összesen 2,36 g cinkport adunk hozzá, a reakcióelegyet további 2 órán át 40 ’C-on keverjük, majd újabb 1,1 g cinkport adunk hozzá és további másfél órán át 40 ’Con keverjük. A reakcióelegyet feldolgozás céljából toluollal hígítjuk, lehűlni hagyjuk és bepároljuk. A maradékot diklór-metánban felvesszük, vizes nátrium-karbonát-oldattal és vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. 4,0 g nyers 3-amino-l-metil-2-oxo-5-ciklohexil2.3- dihidro-lH-l,4-benzodiazepint kapunk, amelyet a következő reakciólépésnél tisztítás nélkül használunk fel.
F) 2,92 g 4H-pirrolo[3,2,l-ij]-5,6-dihidrokinolin-2karbonsavat (az IF és 1G példa szerint előállított termék) és 1,99 ml trietil-amint 64 ml diklór-metánban oldunk. Az oldatot -20 ’C-ra hűtjük és keverés közben lassan 1,13 ml metánszulfonsavkloridot csepegtetünk hozzá és a reakcióelegyet 15 percen át további -20 ’Con keverjük. A metánszulfonsavból képezett vegyes anhidridet tartalmazó reakcióoldathoz keverés közben 4,0 g, az E) bekezdés szerint előállított 3-amino-l-metil-2-oxo-5-ciklohexil-2,3-dihidro-lH-l,4-benzodiazepin és 1,99 ml trietil-amin 54 ml diklór-metánnal képezett oldatát csepegtetjük, -15 ’C és -20 ’C között hőmérsékleten. A reakcióelegyet további 30 percen át -15 ’C-on keveijük, és lassan (egy óra alatt) szobahőmérsékletre engedjük felmelegedni. A reakcióelegyet feldolgozás céljából vízzel hígítjuk, a diklór-metános fázist elválasztjuk, nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. 7,6 g nyers cím szerinti vegyület marad vissza. A nyersterméket 400 g kovasavgélen végzett flash-kromatografálással és 1:1 arányú ciklohexán/etil-acetát eleggyel végrehajtott eluálással tisztítjuk. 1,5 g 3-[(4H-pirrolo[3,2,l-ij]-5,6-dihidrokinolin2-il-karbonil)-amino]-1 -metil-2-oxo-5-ciklohexil-1H2.3- dihidro-l,4-benzodiazepint kapunk. Op.: 147— 152 ’C.
5. példa
3[(8-fluor-4H-pirrolo[3,2,1-ij]-5,6-dihidrokinolin2-il-karbonil)-amino]-2-oxo-l-rnetil-5-fenil-lH2,3-dihidro-l,4-benzodiazepin
0,99 g 8-fluor-4H-pirrolo[3,2,l-ij]-5,6-dihidrokinolin-2-karbonsavat, 1,4 g 2-klór-l-metil-piridinium-jodidot, 1,1 ml trietil-amint és 1,2 g 3-amino-2-oxo-l-metil-5-fenil-2,3-dihidro-lH-l,4-benzodiazepint 120 ml diklór-metánban oldunk és a reakcióelegyet egy órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, 5%os nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot adunk hozzá, a szerves fázist diklór-metánnal ismét extraháljuk. Az egyesített diklór-metános extraktumokat nátrium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A visszamaradó nyers cím szerinti vegyületet ko11
HU 210 354 A9 vasavgél-oszlopon végzett kromatografálással és 99:1 arányú diklór-metán/metanol eleggyel végrehajtott eluálással tisztítjuk. 1,5 g 3-[(8-fluor-4H-pirrolo[3,2,l-ij]5,6-dihidrokinolin-2-iI-(karbonil)-amino]-2-oxo-l-metil-5-fenil-1 H-2,3-dihidro-1,4-benzodiazepint kapunk, op. 181-182 ’C.
6. példa
3-[(4H-pirrolo[3,2,1 -ij]-5,6-dihidrokinolin-2-ilkarbonil)-amino]-l-metil-2-oxo-5-fenil-lH-2,3dihidro-l,4-benzodiazepin
A) 98,6 g 2-amino-benzofenont 650 ml diklórmetán és 50 ml víz elegyében oldunk. Az oldathoz -10 ’C-on 116,1 g bróm-acetil-bromid és 150 ml diklór-metán elegyét csepegtetjük. A reakcióelegyet további 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd vízzel elegyítjük, a szerves fázist elválasztjuk, vízzel többször mossuk, szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A visszamaradó nyersterméket éter és petroléter elegyéből kristályosítjuk. 142 g 2[(2-bróm-acetil)-amino]benzofenont kapunk, op.: 96-98 ’C.
B) 71 g, az előző bekezdés szerinti előállított 2[(2-bróm-acetil)-amino]-benzofenont 500 ml etanolban oldunk. Az oldathoz 10 ’C-on 75 g ammónia és
1,2 liter etanol oldatát csepegtetjük. A reakcióelegyet másfél órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 2 órán keresztül visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A reakcióelegyet oly módon dolgozzuk fel, hogy a metanolt vákuumban ledesztilláljuk, a maradékot di-klór-metánban oldjuk, az oldatot 10%-os vizes nátrium-hidroxid-oldattal és vízzel mossuk, szárítjuk és vákuumban bepároljuk. 20 g 2-oxo-5-fenillH-2,3-dihidro-l,4-benzodiazepint kapunk, op.: 178— 180 ’C.
C) 60 g, az előző bekezdés szerint előállított terméket 1,2 liter szárított tetrahidrofuránban oldunk és az oldathoz a nedvesség kizárása mellett 34,2 g káliumtercier butilátot adunk. Ezután 20,6 ml metil-jodid 75 ml tetrahidrofuránnal képezett oldatát csepegtetjük hozzá és a reakcióelegyet egy órán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet feldolgozás céljából jéghideg nátrium-klorid-oldattal elegyítjük, diklór-metánnal hígítjuk, a vizes fázist elválasztjuk, a szerves réteget vízzel semlegesre mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A visszamaradó nyersterméket etanolból átkristályosítjuk. 56 g 1-metil2-oxo-5-fenil- lH-2,3-dihidro-1,4-benzodiazepint kapunk, op.: 154-155 °C.
D) 50,4 g, az előző bekezdés szerinti kapott nyersterméket 987 ml toluolban felveszünk, -20 ’C-ra lehűtjük és 56,4 g kálium-tercier butiláttal és 32,3 ml izoamil-nitrittel az 1D) példában ismertetett eljárással analóg módon elegyítjük. A reakcióelegyet az 1D) példában leírtak szerint dolgozzuk fel. A kapott nyersterméket etanolból kristályosítjuk. 47,2 g 3-(hidroxi-imino)-l-metiI-2-oxo-5-feniI-2,3-dihidro-lH-l,4-benzodiazepint kapunk, op.: 239-242 °C.
E) 6,8 g, az előző bekezdés szerint előállított terméket 500 ml metanolban oldunk. Az oldathoz 12 g Raney-nikkelt adunk, majd 12 órán át 6 bar hidrogénnyomáson szobahőmérsékleten hidrogénezzük. A katalizátort leszűrjük, az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. 6 g nyers racém 3-amino-l-metil-2oxo-5-fenil-2,3-dihidro-lH-l,4-benzodiazepint kapunk. Ezt a terméket további tisztítás céljából 50 ml acetonitrilben oldjuk. Az oldathoz 3,6 g benzolszulfonsav 22 ml acetonitrilel képezett oldatát adjuk és a reakcióelegyet egy órán át szobahőmérsékleten keverjük. A kiváló kristályos csapadékot szűrjük, acetonitrillel, majd hexánnal mossuk, és vákuumban szárítjuk. A 3-amino-vegyület 224-227 ’C-on olvadó benzolszulfonátját kapjuk (5,9 g).
Az amin felszabadítása céljából 5 g fenti benzoszulfonát-sót diklór-metánban oldunk és az oldatot vizes nátrium-karbonát-oldattal kirázzuk. A felszabadított amino-vegyületet tartalmazó diklór-metános fázist elválasztjuk, szárítjuk és bepároljuk. 3,1 g 3-amino-lmetil-2-oxo-5-fenil-2,3-dihidro-lH-l,4-benzodiazepint kapunk.
F) 0,38 g 4H-pirrolo[3,2,l-ij]-5,6-dihidrokinolin-2karbonsavat, 0,50 g 3-amino-l-metil-2-oxo-5-fenil2,3-dihidro-lH-l,4-benzodiazepint és 0,46 g trietilamint 50 ml diklór-metánban oldunk. Az oldathoz 0,58 g 2-klór-l-metil-piridinium-jodidot adunk és a reakcióelegyet egy órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A reakcióelegyet az 5. példában leírt módon dolgozzuk fel. 0,69 g 3-[(4H-pirrolo[3,2,lij]-5,6-dihidrokinolin-2-il-karbonil)-amino]-l-metil2-oxo-5-fenil-1 H-2,3-dihidro-1,4-benzodiazepint kapunk, hab alakjában.
13C-NMR-Spektrum: (ppm-ben), (szignálmultiplicitás).
167,88 | (s), | 167,51 | (s), | 162,32 | (s), | 142,91 | (s), |
138,17 | (s), | 136,40 | (s), | 131,93 | (d), | 130,72 | (d), |
130,69 | (d), | 130,23 | (s), | 129,83 | (d), | 129,83 | (d), |
129,22 | (s), | 128,28 | (d), | 128,28 | (d), | 124,58 | (d), |
124,40 | (s), | 123,09 | (s), | 121,60 | (d), | 120,90 | (d), |
120,66 | (d), | 119,34 | (d), | 104,24 | (d), | 67,40, | (d), |
44,38 (t), 35,36 (q), 24,89 (t), 23,13 (t).
7. példa
A 3-[(4H-pirrolo[3,2,l-ij]-5,6-dihidrokinolin-2-ilkarbonil)-amino]-l-metil-2-oxo-5-fenil-lH-2,3-dihidro-l,4-benzodiazepin optikai izomerjei.
7a példa (-)-(3S)-3-[(4H-pirn>lo[3,2,l-ij]-5,6-dihidrokinolin-2-il-karbonil)-amino]-l-metiT2-oxo-5fenil2,3-dihidro-lH-l,4-benzodiazepin
A) Racém 3-amino-l-metil-2-oxo-5-fenil-2,3-dihidro-lH-l,4-benzodiazepinből [a 6E) példa szerint előálb'tott termék] a 2a A-D) példában ismertetett eljárással analóg módon (-)-(3S)-3-amino-l-metil-2-oxo5-fenil-2,3-dihidro-lH-l,4-benzodiazepint állítunk elő, [a]$ =-230,8° (c = 1, acetonitril).
B) 1,7 g, az előző bekezdés szerint előállított (-)(3S)-3-amino-1 -metil-2-oxo-5-fenil-2,3-dihidro-1H1,4-benzodiazepint 1,36 g 4H-pirrolo[3,2,l-ij]-5,6-dihidrokinolin-2-karbonsavból és 0,52 ml metánszulfonsavkloridból diklór-metánban elkészített vegyes anhidriddal elegyítjük. A reakcióelegyet az ÍH) példa szerint
HU 210 354 A9 dolgozzuk fel. 2,6 g, flash-kromatográfiával tisztított kristályos terméket kapunk, amelyet enantiomer szennyezések eltávolítása céljából metanolból átkristályosítunk. 1,4 g enantiomertiszta (-)-(3S)-3-[(4H-pirrolo[3,2,l-ij]-5,6-dihidrokinolin-2-il-karbonil)-amino]l-metil-2-oxo-5-fenil-2,3-dihidro-lH-l,4-benzodiazepint kapunk, op.: 151-158 °C, [a]® = -61,6° (c = 0,5, metanol).
7b) példa (+)-(3R)-3-[(4H-pirrolo[3,2,l-ij]-5,6-dihidrokinolin-2-il-karbonil)-amino]-l-metil-2-oxo-5-fenil2,3-dihidm-lH-l,4-benzodiazepin
A) A 2b A-C) példában ismertetett eljárással analóg módon (+)-(3R)-3-amino-1 -metil-2-oxo-5-fenil-2,3-dihidro-lH-l,4-benzodiazepint állítunk elő, [a]§ = +259,1° (c = 1, acetonitril).
B) Az IH) példában ismertetett eljárással analóg módon 0,65 g, az előző bekezdés szerint előállított (+)-(3R)-3-amino-l-metil-2-oxo-5-fenil-2,3-dihidrolH-l,4-benzodiazepint 0,52 g 4H-pirrolo[3,2,l-ij]-5,6dihidrokinolin-2-karbonsavból és 0,2 ml metánszulfonsavkloridból diklór-metánban előállított vegyes anhidrid oldattal reagáltatunk. A reakcióelegyet az IH) példa szerint dolgozzuk fel. Flash-kromatografálás és etanolos kristályosítás után 596 mg enantiomertiszta (+)(3R)-3-[(4H-pirrolo[3,2,l-ij]-5,6-dihidrokinolin-2-ilkarbonil)-amino]-l-metil-2-oxo-5-fenil-lH-2,3-dihidro1,4-benzodiazepint kapunk, op.: 147-156 °C, [a]j§ = +61,0° (c = 0,5, metanol).
8. példa
3-[(4H-pirrolo[3,2,1 -ij]-5,6-dihidrokinolin-2-il· karbonil)-amino ]-l, 7-dimetil-2-oxo-5-(2-tienil)lH-2,3-dihidro-l,4-benzodiazepin
A) 30 g N1-metil-N1-(4-metil-fenil)-2-hidroxi-l,3diamino-propánt és 24,2 ml trietil-amint 225 ml diklórmetánban oldunk. Jéghűtés közben lassan 16,5 ml tiofén-2-karbonsavklorid 50 ml diklór-metánnal képezett oldatát csepegtetjük hozzá. A reakcióelegyet 12 órán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd vízzel és vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, a szerves fázist elválasztjuk, szárítjuk és az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. 52,2 g nyers olajos N1-metil-N1-(4-metil-fenil)N2-(2-tienil)-2-hidroxi-1,3-diamino-propán marad vissza, amelyet a következő lépésben további tisztítás nélkül használunk fel.
B) 50,2 g, az előző bekezdés szerint előállított terméket 150 ml foszfor-kloridhoz adunk és a reakcióelegyet 90 percen át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A reakcióelegyet lehűtjük és az IB) példában leírtak szerinti dolgozzuk fel. 48,5 g olajos nyersterméket kapunk, amely a 2-(klór-metil)-l,7-dimetil-5-(2-tienil)-2,3-dihidro-lH-l,4-benzodiazepin és 3-klór-1,8-dimetil-6-(2-tienil)-1,2,3,4-tetrahidro-1,5benzodiazocin keverékét tartalmazza. A nyers elegyet a benzodiazocin-komponens izomerizálása céljából 280 ml tetraklór-etánban oldjuk és egy órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A tetraklóretánt eltávolítjuk, a maradékot diklór-metánban oldjuk, az oldatot 10%-os nátrium-hidroxid-oldattal, vízzel, majd vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot metilén-klorid és metanol elegyében oldjuk, az oldatot magnézium-szilikáton (FlorisilR) átszűrjük és bepároljuk. 32,4 g 2(klór-metil)-1,7-dimetil-5-(2-tienil)-2,3-dihidro- 1H1,4-benzodiazepint nyerünk; az olajos maradékot a következő lépésben további tisztítás nélkül használjuk fel.
C) 13,6 g, az előző bekezdés szerint előállított terméket az IC) példában ismertetett eljárással analóg módon kálium-permanganáttal oxidálunk. A reakcióelegyet az IC) példában leírt módon dolgozzuk fel. A kapott nyersterméket diklór-metánban oldjuk és kovasavgélen végzett flash-kromatografálással és 95:5 arányú diklór-metán/metanol eleggyel végrehajtott eluálással tisztítjuk. Olaj alakjában 3,8 g 1,7-dimetil-2-oxo-5-(2-tienil)-2,3-lH-l,4-benzodiazepint kapunk.
D) 7,7 g, az előző bekezdés szerinti előállított terméket 210 ml toluolban oldunk. Az oldatot-20 °C-ra hűtjük, majd nitrogén-atmoszférában 8,1 g kálium-tercier butilátot adunk hozzá. Az elegyet további 15 percen át keverjük, majd hűtés közben lassan 4,6 ml izoamil-nitritet adunk hozzá olyan ütemben, hogy a reakcióelegy hőmérséklete 0 °C alatt maradjon. Az elegyet további 30 percen át 0 °C-on keveijük. A reakcióelegyet feldolgozás céljából keverés közben 300 ml jéghideg víz, 300 ml etil-acetát és 15 ml jégecet elegyéhez adjuk. A szerves fázist elválasztjuk, a vizes réteget etil-acetáttal többször extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, vízzel és vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. 6,5 g 3-(hidroxi-imino)-l,7-dimetil-2-oxo-5(2-tienil)-2,3-lH-l,4-benzodiazepint kapunk, habszerű gyanta alakjában.
E) 2,0 g, az előző bekezdés szerint előállított terméket 150 ml metanolban oldunk. Az oldathoz 8 g Raneynikkelt adunk és 7,5 órán át 4 bar hidrogén-nyomáson hidrogénezzük. A katalizátort leszűrjük és az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. A visszamaradó nyersterméket (1,4 g) diklór-metánban felvesszük és híg sósavval extraháljuk. A sósavas fázist elválasztjuk, híg vizes nátrium-hidroxid-oldat hozzáadásával meglúgosítjuk, és diklór-metánnal extraháljuk. A diklór-metános extraktum bepárlása után 0,7 g 3-amino-l,7-dimetil-2oxo-5-(2-tienil)-2,3-lH-l,4-benzodiazepint kapunk; a habszerű gyantát a következő lépésnél tisztítás nélkül használjuk fel.
F) 1,15 g, az előző bekezdés szerint előállított 3amino-1,7-dimetil-2-oxo-5-(2-tienil)-2,3- 1H-1,4-benzodiazepint az IH) példában ismertetett eljárással analóg módon 0,81 g4H-pirrolo[3,2,l-ij]-5,6-dihidrokinolin-2-karbonsavból és 0,32 ml metánszulfonsavkloridból diklór-metánban előállított vegyes anhidriddel reagáltatunk. A reakcióelegyet az IH) példában leírtak szerint dolgozzuk fel. 2,3 g nyersterméket kapunk, amelyet diklór-metánban oldunk és kovasavgélen végzett flash-kromatografálással és 96:4 arányú diklór-metán/metanol eleggyel végrehajtott eluálással tisztítunk.
HU 210 354 A9
Az oldószer ledesztillálása után kapott maradékot (0,7 g) ciklohexán és etil-acetát elegyéből kristályosítjuk. 0,4 g kristályos (3-[(4H-pirrolo[3,2,l-ijj5,6-dihidrokinolin-2-karbonil)-amino]-1,7-dimetil-2oxo-5-(2-tienil)-2,3-lH-l,4-benzodiazepint kapunk, 5 op.: 204-207 ’C.
9-38. példa
Az 1-8. példában ismertetett eljárással analóg módon, a megfelelő (II) általános képletű 3-amino-benzodiazepin-származékok acilezésével az alábbi táblázatban felsorolt (I) általános képletű vegyületeket állítjuk elő:
Példa sorszáma | R1 | R2 | R3 | R4 = R7ésR8 által helyettesített fenilcsoport | Z | R5 | R6 | Megjegyzések | |
R7 | R8 | ||||||||
9 | ch3- | 8-OCH3 | H | 2-F | H | -(CH2)3- | H | H | hgy |
10 | ch3- | 7-CH3 | H | 2-F | H | -(CH2)3- | H | H | op.: 154-157 |
11 | ch3- | H | H | 2-F | 4-F | -(CH2)3- | H | H | op.:231234 ’C |
12 | ch3- | H | H | H | H | -(CH2)3- | Cl | H | hgy |
13 | ch3- | 8-OCH3 | H | 2-F | 6-F | -(CH2)3- | H | H | op.: 209-210 |
14 | ch3- | 8-OCH3 | H | 2-O-ipen | 4-F | -(CH2)3- | H | H | op.: 188-192 |
15 | ch3- | 8-OCH3 | H | 2-F | 4-F | -(CH2)3- | H | H | op.: 222-225 |
16 | ch3- | 8-OCH3 | H | 3-CI | 4-Cl | -(CH2)3- | H | H | op.: 207-209 |
17 | ch3- | 8-OCH3 | H | 2-O-ipen | 6-F | -íCH2)3- | H | H | op.: 176-178 |
18 | ch3- | 7-CH3 | H | H | H | -(CH2)3- | H | H | op.: 231-238 |
19 | ch3- | H | H | 3—Cl | 4-Cl | -(CH2)3- | H | H | op.: 273-277, |
20 | ch3- | H | H | 2-F | 6-F | 4CH2)3- | H | H | op.: 254-257 |
21 | ch3- | H | H | 2-O-ipen | 6-F | -(CH2)3- | H | H | op.: 201-205 |
22 | ch3- | H | H | 2-F | H | -(ch2)3- | H | H | op.: 246-251 |
23 | Cycpr- ch2- | H | H | H | H | -(CH2)3- | H | H | op.: 145-147 |
24 | ch3- | 7-CH3 | H | 2-O-ipen | H | -(CH2)3- | H | h | op.: 189-192 |
25 | (CH3)2CH- | H | H | H | H | -(CH2)3- | H | H | op.: 135-140 |
26 | ch3- | 7-C1 | H | H | H | -ÍCH2)3- | H | 8-F | op.: 263-264 |
27 | ch3- | 7-CH3 | H | 3-C1 | 4-Cl | -(ch2)3- | H | H | op.: 173-200 (ZS) |
28 | ch3- | 7-CH3 | H | 2-O-ipen | 6-F | -(CH2)3- | H | H | op.: 178-181 |
29 | ch3- | 7-CH3 | H | 2-O-ipen | 4-F | 4CH2)3- | H | H | op.: 184-188 |
30 | ch3- | H | H | 4-CH3 | H | -(CH2)3- | H | H | op.: 148-152 |
31 | ch3- | H | H | H | H | 4CH2)3- | H | 8-OCH3 | op.: 252-256 |
32 | ch3- | H | H | H | H | -(CH2)3- | H | 9-C1 | op.: 176-179 |
33 | ch3- | H | H | H | H | -(CH2)2- | H | H | op.: 193-197 |
34 | ch3- | H | H | H | H | 4CH2)2- C(CH3)2- | H | H | op.: 196-200 S |
35 | ch3- | H | H | H | H | -(CH2)4- | H | H | op.: 236-239 |
36 | ch3- | H | H | H | H | pheneth- | H | H | olaj |
37 | ch3- | H | H | H | H | -(CH2)2- 0- | H | H | op.: 213-214 |
38 | ch3- | H | H | H | H | -(CH2)2- s- | H | H | op.: 255-259 |
A táblázatban alkalmazott rövidítések jelentése a következő:
ipen = izoamil; Cycpr = ciklopropil; pheneth = fen-1 -il-2-etilén op.: = olvadáspont, °C: hgy = habgyanta, ZS = zsugorodás.
HU 210 354 A9
II. példa
3-[(4H-pirrolo[3,2,1-ij ]-5,6-dihidrokinolin-2-ilkarbonil)-amino ]-8-metoxi-l -metil-2-oxo-5-fenillH-2,3-dihidro-l,4-benzodiazepint tartalmazó tabletták készítése
Az alábbi összetételű tablettákat készítünk;
Komponens | Mennyiség mg/tabletta |
3-[(4H-pirrolo[3,2,l-ij]-5,6-dihidrokinolin-2il-karbonil)-amino]-8-metoxi-1 -metil-2-oxo-5fenil-1 H-2,3 -dihidro-1,4-benzodiazepin | 20 |
Kukoricakeményítő | 60 |
Tejcukor | 135 |
Zselatin (10%-os oldat) | 6 |
A hatóanyagot, kukoricakeményítőt és tejcukrot 10%-os zselatin-oldattal elpépesítjük. A kapott pasztaszerű terméket aprítjuk, a képződő granulátumot tálcán kiterítjük és 45 °C-on szárítjuk. A szárított granulátumot őröljük, majd az alábbi segédanyagokkal összekeverjük:
Talkum 5 mg
Magnézium-sztearát 5 mg
Kukoricakeményítő 9 mg
A keverékből 240 mg-es tablettákat préselünk.
II. példa
3-[(4H-pirmlo[3,2,1-ij]-5,6-dihidrokinolin-2-ilkarbonilj-amino j-8-metoxi-l -metil-2-oxo-5-fenillH-2,3-dihidro-l,4-benzodiazepint tartalmazó tabletták készítése
Az I. példában ismertetett eljárással analóg módon alábbi összetételű tablettákat készítünk.
Komponens | Mennyiség, mg/tabletta |
3-[(4H-pirrolo[3,2,1 -ij ]-5,6-dihidrokinolin-2-il-karbonil)-amino]-8-metoxi-1 -metil-2-oxo-5-fenil-1 H-2,3-dihidro-1,4-benzodiazepin | 20 |
Kukoricakeményítő | 60 |
Tejcukor | 135 |
Zselatin (20%-os oldat) | 6 |
Talkum | 5 |
Magnézium-sztearát | 5 |
Kukoricakeményítő | 9 |
SZABADALMI IGÉNYPONTOK
Claims (8)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. (I) általános képletű vegyületek (mely képletben R1 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilvagy 4-7 szénatomos cikloalkil-alkil-csoport;R2 jelentése hidrogénatom, halogénatom, 1-5 szénatomos alkil-, 1-5 szénatomos alkoxi- vagy trifluormetil-csoport; ésR3 jelentése hidrogénatom, halogénatom, 1-5 szénatomos alkil- vagy 1-5 szénatomos alkoxicsoport; vagyR2ésR3 két szomszédos szénatomhoz kapcsolódik és együtt 1-2 szénatomos alkiléndioxi-csoportot képez;R4 jelentése 5-6 szénatomos cikloalkilcsoport, tioféncsoport vagy adott esetben helyettesített (a) általános képletű fenilcsoport; aholR7 jelentése hidrogénatom, halogénatom, 1-5 szénatomos alkil-, 1-5 szénatomos alkoxi-, vagy trifluor-metil-csoport; ésR8 jelentése hidrogénatom, halogénatom, 1-5 szénatomos alkil- vagy 1-5 szénatomos alkoxicsoport;R5 jelentése hidrogén- vagy halogénatom;R6 jelentése hidrogénatom, halogénatom, 1-5 szénatomos alkil-, 1-5 szénatomos alkoxi- vagy trifluormetil-csoport; ésZ jelentése 2-4 szénatomos alkilkénlánc, amely adott esetben 1-4 szénatomos alkilcsoporttal vagy -csoportokkal egyszeresen vagy kétszeresen helyettesítve lehet, vagy adott esetben 5-6-tagú karbociklikus gyűrűvel anellálva lehet, vagy Z jelentése -XCH2-CH2 lánc, ahol X jelentése az indolváz fenilgyűrűjéhez kapcsolódó oxigén- vagy kénatom) és savaddíciós sóik.
- 2. Az 1. igénypont szerinti, R5 helyén hidrogénatomot és Z helyén propilénláncot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek.
- 3. Az 1. igénypont szerinti, R4 helyén (A) általános képletű, adott esetben helyettesített fenilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek (mely képletben R7 és R8 a fenti jelentésű).
- 4. A 3. igénypont szerint, Z helyén 2-3 szénatomos alkilénláncot, R2 helyén hidrogénatomot, 1-5 szénatomos alkoxicsoportot (előnyösen metoxicsoportot), 1-5 szénatomos alkilcsoportot (előnyösen metilcsoportot) vagy halogénatomot (előnyösen klóratomot); R3 helyén hidrogénatomot; R7 helyén hidrogénatomot, 1-5 szénatomos alkilcsoportot (előnyösen metilcsoportot) vagy halogénatomot (előnyösen fluoratomot); R8 helyén hidrogénatomot vagy halogénatomot (előnyösen fluoratomot); R5 helyén hidrogénatomot és R6 helyén hidrogén- vagy halogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek.
- 5. A 4. igénypont szerinti 3-[(4-H-pirrolo[3,2,l-ij]5,6-dihidrokinolin-2-karbonil)-amino]-8-metoxi-l-metil-2-oxo-5-fenil- lH-2,3-dihidro-1,4-benzodiazepin és savaddíciós sói és optikai izomerjei.
- 6. A 2. igénypont szerinti, R2 helyén hidrogénatomot, 1-5 szénatomos alkoxicsoportot (előnyösen metoxicsoportot), 1-5 szénatomos alkilcsoportot (előnyösen metilcsoportot) vagy halogénatomot (előnyösen klóratomot); R3 helyén hidrogénatomot; R4 helyén 5-6 szénatomos cikloalkil- vagy tienilcsoportot és R6 helyén hidrogén- vagy halogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek.
- 7. A 6. igénypont szerinti, R4 helyén ciklohexilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek.
- 8. Gyógyászati készítmény, azzal jellemezve, hogy gyógyászatilag hatékony mennyiségben valamely, az 1. igénypont szerinti vegyületet és szokásos gyógyászati segéd- és hordozóanyagokat tartalmaz.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE3907390A DE3907390A1 (de) | 1989-03-08 | 1989-03-08 | Neue 1,7-anellierte 1h-indol-2-carbonsaeure-n-(5-phenyl-1,4-benzodiazepin-3-yl)amide |
DE3907389A DE3907389A1 (de) | 1989-03-08 | 1989-03-08 | Neue 1,7-anellierte 1h-indol-carbonsaeure-n-(5-alkyl-1,4-benzodiazepin-3-yl)amide |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
HU210354A9 true HU210354A9 (en) | 1995-03-28 |
Family
ID=25878542
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
HU901333A HU207317B (en) | 1989-03-08 | 1990-03-07 | Process for producing new anellated 1h-indol-2-carboxylic acid-n-/1,4-benzodiazepin-3-yl/-amides and pharmaceutical compositions containing them |
HU94P/P00034P HU210354A9 (en) | 1989-03-08 | 1994-09-30 | 1,7-anellated 1h-indol-2-carboxylic acid-n-(1,4-benzodiazepin-3-yl)-amide |
Family Applications Before (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
HU901333A HU207317B (en) | 1989-03-08 | 1990-03-07 | Process for producing new anellated 1h-indol-2-carboxylic acid-n-/1,4-benzodiazepin-3-yl/-amides and pharmaceutical compositions containing them |
Country Status (20)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US5010076A (hu) |
EP (1) | EP0387618B1 (hu) |
JP (1) | JP3010558B2 (hu) |
KR (1) | KR920003627B1 (hu) |
CN (1) | CN1032208C (hu) |
AT (1) | ATE109146T1 (hu) |
AU (1) | AU616835B2 (hu) |
CS (1) | CS390091A3 (hu) |
DE (1) | DE59006544D1 (hu) |
DK (1) | DK0387618T3 (hu) |
ES (1) | ES2057216T3 (hu) |
FI (1) | FI92486C (hu) |
HK (1) | HK1006570A1 (hu) |
HU (2) | HU207317B (hu) |
IE (1) | IE65030B1 (hu) |
IL (1) | IL93401A (hu) |
NO (1) | NO173869C (hu) |
NZ (1) | NZ232774A (hu) |
PH (1) | PH26955A (hu) |
PT (1) | PT93360B (hu) |
Families Citing this family (14)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH07103105B2 (ja) * | 1989-05-12 | 1995-11-08 | 杏林製薬株式会社 | インドール誘導体及びその製造方法 |
US5264419A (en) * | 1990-08-31 | 1993-11-23 | Warner-Lambert Company | N-substituted cycloalkyl and polycycloalkyl α-substituted TRP derivatives |
CA2068355A1 (en) * | 1991-05-14 | 1992-11-15 | Mark S. Chambers | Benzodiazephine derivatives, compositions containing them and their use in therapy |
DE4128015A1 (de) * | 1991-08-23 | 1993-02-25 | Kali Chemie Pharma Gmbh | 1,7-anellierte 2-(piperazinoalkyl)indol-derivate sowie verfahren und zwischenprodukte zu ihrer herstellung und diese verbindugnen enthaltende arzneimittel |
GB9203790D0 (en) * | 1992-02-21 | 1992-04-08 | Merck Sharp & Dohme | Therapeutic agents |
US5360802A (en) * | 1992-05-11 | 1994-11-01 | Merck Sharpe & Dohme Ltd. | Benzodiazepine derivatives, compositions containing them and their use in therapy |
DE4304806A1 (de) * | 1993-02-17 | 1994-08-18 | Kali Chemie Pharma Gmbh | 5-Phenyl-pyrrolo-1,4-benzoxazin- und -thiazin-Derivate sowie Verfahren und Zwischenprodukte zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel |
US5556969A (en) * | 1994-12-07 | 1996-09-17 | Merck Sharp & Dohme Ltd. | Benzodiazepine derivatives |
NZ314105A (en) * | 1996-02-02 | 1997-12-19 | Sumitomo Pharma | Guanidine derivative substituted with a substituted indole which is peri condensed with a heterocyclic ring |
EP1891954A3 (en) * | 1998-09-30 | 2009-01-14 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Acetylcholinesterase inhibitors for improving excretory potency of urinary bladder |
WO2002098865A2 (fr) * | 2001-06-07 | 2002-12-12 | Neuro3D | Inhibiteurs des phosphodiesterases des nucleotides cycliques, preparation et utilisations de ces inhibiteurs |
FR2846653B1 (fr) * | 2002-10-30 | 2007-04-20 | Neuro3D | Inhibiteurs des phosphodiesterases des nucleotides cycliques, preparation et utilisations |
AU2003288352A1 (en) * | 2002-10-30 | 2004-06-07 | Centre National De La Recherche Scientifique (Cnrs) | Cyclic nucleotide phosphodiesterase inhibitors, preparation and uses |
WO2014098000A1 (en) * | 2012-12-17 | 2014-06-26 | Daiichi Sankyo Company, Limited | Process for preparation of a tricyclic heterocycle |
Family Cites Families (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE3471308D1 (en) * | 1983-10-17 | 1988-06-23 | Synthelabo | Imidazoline derivatives, their preparation and therapeutical use |
US4820834A (en) * | 1984-06-26 | 1989-04-11 | Merck & Co., Inc. | Benzodiazepine analogs |
CA1332410C (en) * | 1984-06-26 | 1994-10-11 | Roger M. Freidinger | Benzodiazepine analogs |
FR2567126B1 (fr) * | 1984-07-06 | 1986-12-12 | Synthelabo | Derives de pyrrolo(1,2,3-de) benzoxazine et benzothiazine, leur preparation et leur application en therapeutique |
US4628084A (en) * | 1986-01-02 | 1986-12-09 | Merck & Co., Inc. | Process for 3-acylamino benzodiazepines |
ZA889166B (en) * | 1987-12-10 | 1990-05-30 | Duphar Int Res | 1,7-annelated indolecarboxylic acid esters and -amides |
FR2630440B1 (fr) * | 1988-04-25 | 1991-09-20 | Jouveinal Sa | Benzodiazepines, leur procede et intermediaires de preparation et leurs applications en therapeutique |
IL91361A (en) * | 1988-09-09 | 1994-10-07 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Benzodiazepinone compounds [4,1] connected via positions 1 and 9 and carrying two transducers, processes for their preparation and pharmaceutical preparations containing them |
FR2652352A1 (fr) * | 1989-09-28 | 1991-03-29 | Jouveinal Sa | Benzodiazepines, leur procede et intermediaires de preparation et leurs applications en therapeutique. |
-
1990
- 1990-02-14 PH PH40052A patent/PH26955A/en unknown
- 1990-02-14 IL IL9340190A patent/IL93401A/en not_active IP Right Cessation
- 1990-03-01 AT AT90103990T patent/ATE109146T1/de not_active IP Right Cessation
- 1990-03-01 DE DE59006544T patent/DE59006544D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1990-03-01 ES ES90103990T patent/ES2057216T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1990-03-01 EP EP90103990A patent/EP0387618B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1990-03-01 DK DK90103990.9T patent/DK0387618T3/da active
- 1990-03-05 CN CN90101141A patent/CN1032208C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1990-03-05 NZ NZ232774A patent/NZ232774A/en unknown
- 1990-03-07 US US07/489,502 patent/US5010076A/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-03-07 KR KR1019900003005A patent/KR920003627B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1990-03-07 FI FI901154A patent/FI92486C/fi not_active IP Right Cessation
- 1990-03-07 NO NO901083A patent/NO173869C/no unknown
- 1990-03-07 IE IE81390A patent/IE65030B1/en not_active IP Right Cessation
- 1990-03-07 HU HU901333A patent/HU207317B/hu not_active IP Right Cessation
- 1990-03-07 PT PT93360A patent/PT93360B/pt not_active IP Right Cessation
- 1990-03-07 AU AU50753/90A patent/AU616835B2/en not_active Ceased
- 1990-03-08 JP JP2055191A patent/JP3010558B2/ja not_active Expired - Fee Related
-
1991
- 1991-12-19 CS CS913900A patent/CS390091A3/cs unknown
-
1994
- 1994-09-30 HU HU94P/P00034P patent/HU210354A9/hu unknown
-
1998
- 1998-06-17 HK HK98105568A patent/HK1006570A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
ES2057216T3 (es) | 1994-10-16 |
HK1006570A1 (en) | 1999-03-05 |
NO901083D0 (no) | 1990-03-07 |
IL93401A (en) | 1994-08-26 |
US5010076A (en) | 1991-04-23 |
DK0387618T3 (da) | 1994-08-22 |
IE65030B1 (en) | 1995-10-04 |
AU616835B2 (en) | 1991-11-07 |
EP0387618A1 (de) | 1990-09-19 |
PH26955A (en) | 1992-12-03 |
ATE109146T1 (de) | 1994-08-15 |
NO901083L (no) | 1990-09-10 |
IE900813L (en) | 1990-09-08 |
FI901154A0 (fi) | 1990-03-07 |
NO173869C (no) | 1994-02-16 |
HU901333D0 (en) | 1990-05-28 |
IL93401A0 (en) | 1990-11-29 |
CN1032208C (zh) | 1996-07-03 |
JP3010558B2 (ja) | 2000-02-21 |
PT93360B (pt) | 1996-02-29 |
KR900014391A (ko) | 1990-10-23 |
EP0387618B1 (de) | 1994-07-27 |
JPH02273678A (ja) | 1990-11-08 |
HU207317B (en) | 1993-03-29 |
KR920003627B1 (ko) | 1992-05-04 |
FI92486C (fi) | 1994-11-25 |
AU5075390A (en) | 1990-09-13 |
CS390091A3 (en) | 1992-06-17 |
NO173869B (no) | 1993-11-08 |
DE59006544D1 (de) | 1994-09-01 |
NZ232774A (en) | 1991-04-26 |
PT93360A (pt) | 1990-11-07 |
FI92486B (fi) | 1994-08-15 |
CN1045392A (zh) | 1990-09-19 |
HUT53641A (en) | 1990-11-28 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
EP0167919B1 (en) | Benzodiazepine derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
US5004741A (en) | Methods of antagonizing CCK or gastrin with benzodiazepine analogs | |
US4820834A (en) | Benzodiazepine analogs | |
US5618812A (en) | Benzodiazepine derivatives | |
US5324726A (en) | Benzodiazepine analogs | |
US5681833A (en) | Benzodiazepine derivatives | |
RU2007406C1 (ru) | Трициклические соединения или их фармацевтически приемлемые соли | |
US4663321A (en) | Triazolobenzodiazepines and pharmaceutical use | |
HU210354A9 (en) | 1,7-anellated 1h-indol-2-carboxylic acid-n-(1,4-benzodiazepin-3-yl)-amide | |
US5451582A (en) | Benzodiazepine derivatives, compositions containing them and their use in therapy | |
IE904562A1 (en) | Benzodiazepine analogs for treating panic syndrome and for¹directly inducing analgesia | |
PL181782B1 (pl) | Nowe zwiazki i sposób wytwarzania nowych zwiazków PL | |
HU223467B1 (hu) | CCK antagonista vagy agonista hatású 1,5-benzodiazepin-származékok, e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények, eljárás előállításukra és alkalmazásuk | |
HU185398B (en) | Process for preparing 2-/acyl-amino-acetyl/-1,4-benzodiazepine derivatives | |
US5302591A (en) | Benzodiazepine derivatives | |
US4755508A (en) | Benzodiazepine analogs and use as antogonists of gastrin and cholecystokinin | |
EP0539170A1 (en) | Benzodiazepine derivatives and their use as antagonists of cholecystokinin and/or gastrin receptors | |
EP0272866A1 (en) | 1,4-Benzodiazepines with 5-membered heterocyclic rings | |
US5620972A (en) | Substituted benzene derivatives | |
EP0166356B1 (en) | 2-substituted-aminomethyl-1,4-benzodiazepines, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
US5378838A (en) | Benzodiazepine cholecystokinin antagonists | |
US3329701A (en) | Cyanobenzophenones | |
CA2011658C (en) | New 1,7-annelated 1h-indole-2-carboxylic acid-n-(1,4-benzodiazepin-3-yl) amides | |
US3499027A (en) | Intermediates for preparing certain 1,4-benzodiazepin-2-(1h)-ones | |
EP0272868A1 (en) | 1,4-Benzodiazepines with 6-membered heterocyclic rings |