RU2007406C1 - Трициклические соединения или их фармацевтически приемлемые соли - Google Patents

Трициклические соединения или их фармацевтически приемлемые соли Download PDF

Info

Publication number
RU2007406C1
RU2007406C1 SU894742037A SU4742037A RU2007406C1 RU 2007406 C1 RU2007406 C1 RU 2007406C1 SU 894742037 A SU894742037 A SU 894742037A SU 4742037 A SU4742037 A SU 4742037A RU 2007406 C1 RU2007406 C1 RU 2007406C1
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
benzodiazepine
tetrahydro
fluorophenyl
oxopyrrolo
nmr
Prior art date
Application number
SU894742037A
Other languages
English (en)
Inventor
Сато Есинари
Матуо Теруаки
Огахара Такатомо
Original Assignee
Фудзисава Фармасьютикал Ко., Лтд
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB888821257A external-priority patent/GB8821257D0/en
Priority claimed from GB888829265A external-priority patent/GB8829265D0/en
Application filed by Фудзисава Фармасьютикал Ко., Лтд filed Critical Фудзисава Фармасьютикал Ко., Лтд
Application granted granted Critical
Publication of RU2007406C1 publication Critical patent/RU2007406C1/ru

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/06—Peri-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/06—Peri-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Использование: в качестве терапевтических агентов при желудочно-кишечных заболеваниях: рвоте, панкреатите. Сущность изобретения: продукт - производные бензодиазепина ф-лы 1, где R1-фенил, возможно замещенный фтором, X- -CH2 - или =CHR3, где R3-C1-C4-алкил, R2-2-индолилкарбонил, фенил(низший)алкеноил, который может быть замещен аминогруппой; или R2-фенилкарбамоил, который может быть замещен галогеном или низшей алкоксигруппой, или их фармацевтически приемлемые соли. Предпочтительный продукт: (3S)-1-(2-фторфенил)-3, 4, 6, 7-тетрагидро-3-(2-индолилкарбониламино)-4-оксопирроло(3, 2, 1 - jk)(1,4)-бензодиазепин. Структура ф-лы 1. 1 з. п. ф-лы, 1 табл.

Description

Изобретение относится к новым производным бензодиазепина, конкретно трициклическим соединениям общей формулы I
Figure 00000003
где RI - фенил, возможно замещенный фтором,
Х- -СН2- или CHR3, где R3 - С1-С4 алкил, и R2 - 2-индолилкарбонил; фенил (низший) алкеноил, который может быть замещен аминогруппой или низшей алканоиламиногруппой; или R2 - фенилкарбамоил, который может быть замещен галогеном или низшей алкоксигруппой, или их фармацевтически приемлемым солям. Соединения I являются ССК антагонистами и поэтому могут быть полезными в качестве терапевтических агентов при рвоте, панкреатите и т. д.
Цель изобретения - получение новых производных бензодиазепина, обладающих ценными фармакологическими свойствами.
Цель достигается способом получения соединений общей формулы 1, заключающимся в том, что соответствующий амин соединения I подвергают взаимодействию с соединением формулы R2OH, где R2 имеет указанные значения.
Пример получения 1.
(1) К раствору треххлористого бора (4,5 мл) в толуоле (30 мл) добавляют раствор 3,4-дигидро-2Н-1, 4-бензоксазины (5,4 г), бензонитрил (5,05 г) и толуол (19 мл) за 1 ч при 0-5оС, и к этому добавляют алюминийхлорид (5,85 г). Полученную смесь нагревают при кипячении с обратным холодильником в течение 16 ч. Реакционную смесь охлаждают до 5оС и добавляют 7 мл воды. После добавления 2Н соляной кислоты полученную смесь нагревают при кипении с обратным холодильником в течение 2,5 ч, а затем охлаждают до 10оС. Отделившийся органический слой и экстракт водного слоя этилацетатом объединяют и промывают водной гидроокисью натрия и водой. Остаток хроматографируют на силикагеле, элюируя смесью Н-гексана и этилацетата (10: 1), до получения 5-бензоил-3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазина (5,7 г) ИК (Нуйоль), 3300, 1615, 1595, 1570, 1500 см-1 ЯМР (СДСl3, δ), 3,50-3,75 (2Н, м), 4,20-4,45 (2Н, м), 6,50-6,85 (8Н, м), 8,35 (1Н, шир. с. ).
По способу примера получения (1) были получены следующие соединения:
(2) 7-(2-фторбензоил)индолин
ИК (Нуйоль), 3370, 1615, 1605, 1575, 1565, 1495 см-1
ЯМР (СДСl3, δ): 3,15 (2Н, триплет, I = 8 Гц), 7,87 (2Н, тр, I = 8 Гц), 6,33-6,70 (1Н, м), 7,0-7,73 (7Н, м)
(3) (2RS(7-(2фторбензоил)-2-метилиндолин
Т. плавления 64-66оС.
Пример получения 2. (1) К раствору 5-бензоил-3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазин (5,74 г), пирилина (1,9 г) и метиленхлорида (100 мл) по каплям добавляют раствор бромацетилбромида (5,82 г) в метиленхлориде (5 мл) при комнатной температуре. После того, как эти смеси перемешивают в течение 1 ч при той же температуре, при перемешивании добавляют 100 мл воды. Выделяют органический слой, промывают водой, сушат над сульфатом магния и выпаривают. Остаток кристаллизуют смесью диизопропилового эфира и этилацетата. Кристаллы собирают фильтрованием до получения 6,0 г бромацетил-5-бензоил, 3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазина.
ИК (Нуйоль), 1675, 1663, 1580 см-1.
ЯМР (ДМСО-d6, δ): 3,70-4,25 (2Н, м), 4,10 (2Н, с), 4,30-4,65 (2Н, м), 6,85-7,90 (8Н, м).
П р и м е р 1. (1) К раствору (3RS)-3,4,6,7-тетрагидро-3-гидрокси-4- оксо-1-фенилпирроло (3,2,1-jk)/1,4 бензодиазепина (1,4 г) в тетрагидрофуране (40 мл) добавляют диизопропилэтиламин (0,97 г) и метилхлорид (0,86 г) при 5оС. Затем после того, как смесь перемешивают в течение 2 ч при комнатной температуре, к охлажденной реакционной смеси добавляют 9Н, аммиак в метаноле (30 мл). Реакционную смесь перемешивают в течение 1,5 ч при комнатной температуре. После того, как выпаривают растворитель, остаток перемешивают со смесью воды и этилацетата при перемешивании. Затем выделенный органический слой сушат над сульфатом магния и выпаривают. Остаток хроматографируют на силикагеле и элюируют смесью хлороформа и метанола (15: 1) до получения (3RS)-3-амино-3,4,6,7-тетрагидро-4-оксо-1-фенилпирроло(3,2,1-jk)) 1,4-бензодиазепина (460 мг).
ЯМР (СДСl3, δ): 2,40 (2Н, шир. с. ), 2,90-3,60 (2Н, м), 3,73-4,15 (1Н, м), 4,35 (1Н, с), 4,50-4,85 (1Н, м), 6,93-7,65 (8Н, м).
Способом, аналогичным способу примера 1(1), получают следующие соединения:
(2) (6RS)-6-амино-2,3,5,6-тетрагидро-5-оксо-8-фенил-1,4-оксазино (2,3,4-jk) (1,4)бензодиазепин
ЯМР (СДСl3, δ): 2,85-3,50 (1Н, м), 3,90-5,20 (6Н= м), 6,80-8,0 (8Н, м).
(3) (3RS)-3-амино-1-(2-фторфенил)-3,4,6,7-тетрагидро-4-оксопирроло (3,2,1-jk) (1,4)бензодиазепин
ЯМР (СДСl3, δ), 2,63 (2Н, шир. с), 3,03-3,50 (2Н, м), 3,63-4,35 (1Н, м), 4,35-4,95 (1Н, м), 4,45 (1Н, с), 6,85-7,80 (7Н, м)
(4) Смесь (3RS, 6RS)-3-амино-1(2-фторфенил)-3,4,6,7-тетрагидро-6-метил-оксопи- рроло (3,2,1-jk) (1,4)бензодиазепина и (3RS, 6RS)-3-амино-1-(2-фторфенил)-3,4,6,7-тетрагидро-6-метил-4-оксопирроло (3,2,1-jk) (1,4)бензодиазепина
ИК (чистый): 3350, 1688, 1610, 1445, 1220, 1042, 750 см-1
ЯМР (СДСl3, δ): 1,27, и 1,73 ( всего 3Н, каждый д, J = 6 Гц), 2,59 (2H, c), 2,5-3,6 (2Н, м), 4,30 и 4,47 (всего 1Н, каждый с), 4,5-5,2 (1Н, м), 6,8-7,7 (7Н, м).
П р и м е р 2. Смесь (3RS)-3-амино-3,4,6,7-тетрагидро-4-оксо- фенилпирроло (3,2,1-jk) (1,4)бензодиазепина (430 мг): индол-2-карбоновой кислоты (250 мг), 1-гидроксибензотриазола (210 мг) и N, N-диметилформамида (5 мл) перемешивают при 5оС и N-этил-N-(3-диметиламинопропил)карбодиимидгидрохлорида (298 мг) и триэтиламина (160 мг) добавляют к этому. Полученную смесь перемешивают и выливают в смесь этилацетата и воды. Выделяют органический слой, промывают водой, сушат над сульфатом магния и выпаривают; остаток хроматографируют на силикагеле, элюируя смесью хлороформ : этилацетат (10 : 1) до получения (3RS)-3,4,6,7-тетрагидро-3-(2-индолилкарбониламино)4-оксо-1- фенилпирроло(3,2,1-jk)(1,4)бензодиазепина (0,405 г).
Т. плавления: 180-185оС (с разложением)
ЯМР (СДСl3, δ): 2,90-3,50 (2Н, м), 3,75-4,20 (1Н, м), 4,50-4,85 (1Н, м), 5,65 (1Н, д, I = 8 Гц), 6,90-7,70 (13Н, м), 8,03, 1Н, д I = 8 Гц), 6.90-7,70 (13Н, м), 8,03 (1Н, д, I = 8 Гц), 9,85 (1Н, шир. с).
Масс-спектр: м/е = 420 (М+).
По способу примера 2 (1) получаются следующие соединения:
(6RS)-2,3,5,6-тетрагидро-6-(2-индолил- карбониламино)5-оксо-8- фенил-1,4-оксазино(2,3,4-jk)(1,4)бензодиазопин
Т. плавления: 180-185оС (с разложением)
ЯМР (ДМСО d6, δ): 3,10-3,50 (1Н, м), 4,0-4,90 (3Н, м), 5,76 )1Н, д, I = 8 Гц), 6,80-7,75 (13н, м) , 9,45 (1Н, д, I = 8 Гц)
Масс-спектр: м/е = 436 (М+).
(3RS)-1-(2-фторфенил)-3,4,6,7-тетрагидро-3-(2-индолилкарбонил- амино-)-4-оксопирроло(3,2,1-jk)(1,4)бензодиазепин
Т. плавления: 280-285оС (с разложением)
ИК (Нуйоль): 3390, 3250, 1678, 1610, 1600, 1580, 1531, 1500, 1428 см-1
ЯМР (ДМСО-d6, δ): 3,10-3,65 (2Н, м), 3,70-4,20 (1Н, м), 4,30-4,70 (1Н, м), 5,57 (1Н, д, I = 8 Гц), 6,90-7,75 (12Н, м), 9,53 (1Н, д, I = 8 Гц).
Масс-спектр: м/е = 438 (М+).
(4) Смесь (3RS, 6RS)-1-(2-фторфенил)-3,4,6,7-тетрагидро-3-(2 -индолилкарбониламино)6-метил-4-оксопирроло(3,2,1-jk) (1,4)бензодиазепина и (3RS, 6RS)-1-(2-фторфенил)-3,4,6,7- тетрагидро-3-(2-индалилкарбониламино)-6-метил-4-оксопирроло (3,2,1-jk) (1,4)бензодиазепина.
Т. плавления: > 250оС.
ИК (Нуйоль): 3400, 3270, 1675, 1610, 1532, 1450, 1373, 1340, 1225, 1118, 770, 755, 738 см-1
ЯМР (ДМСО d6, δ ): 1,11 и 1,54 (все 3Н, каждый д. I = 6 Гц), 2,5-3,8 (2Н, м), 4,5-5,1 (1Н, м), 5,43 и 5,47 (всего 1Н, каждый д, I = 8 Гц), 6,9-7,7 (7Н, м), 9,43 (1Н, д, I = 8 Гц), 11,6 (1Н, шир. с).
Масс-спектр: м/е = 452 (М+)
П р и м е р 3. По способу примера 1 получают следующее соединение: (3RS)-3-амино-1-(2-фторфенил)-3,4,7,8-тетрагидро- 4-оксо-6Н-пиридо(3,2,1-jk) (1,4)бензодиазепин
ЯМР (СДСl3, δ): 1,60-2,50 (2Н, м), 2,6-3,55 (3Н, м), 3,08 (2Н, с), 4,25-4,85 (1Н, м), 4,55 (1Н, с), 6,80-7,85 (7Н, м).
П р и м е р 4. (1) К раствору (3RS)-3-амино-3,4,6,7-тетрагидро- 4-оксо-1-пирроло(3,2,1-jk) (1,4)бензодиазепин (28,54 г) в N, N-диметилформамида (285 мл) добавляют N-трет-бутоксикарбонил-L-фенилаланин (27,33 г), 1-гидроксибензотриазол (13,92 г) и N, N-дициклогексилкарбодиимид (21,25 г) при перемешивании при комнатной температуре. Полученную смесь перемешивают в тех же условиях в течение 2 ч, полученные осадки отфильтровывают. Полученный фильтрат и промывки(этилацетатом) объединяют и выливают в смесь этилацетата (500 мл) иводы (500 мл) при перемешивании. Выделенный органический слой промывают водой, водным раствором бикарбоната натрия и водой. После сушки над сульфатом магния органический растворитель выпаривают при пониженном давлении. Остаток хроматографируют на силикагеле элюентом из смеси хлороформ : этилацетат (10: 1) до получения смеси (48,82 г) (3R-3-)(2S)-2-трет. -бутоксикарбониламино-3-фенил-пропа- ноил) амино)-3,4,6,7-тетрагидро-4-оксо-1-фенилпирроло(3,2,1-jk) (1,4)бензодиазепина и (3)-(-3-))(2)-трет. -бутокси-карбониламино-3-фенилпропаноил(амино)- 3,4,6,7-тетрагидро-4-оксо-1-фенилпирроло(3,2,1-jk) (1,4)бензодиазепина в виде аморфного вещества.
ЯМР (СДСl3, δ ): 1,41 и 1,43 (9Н, каждый с), 2,9-3,5 (4Н, м), 3,8-4,0) (1Н, м), 4,6-4,7 (2Н, м), 5,0-5,1 (1Н, шир. с), 5,4 (1Н, д, I = 8 Гц), 7,0-7,8 (14Н, м).
По способу примера 4 (1) получают следующее соединение: (2) Смесь 3R(-3-))(2S)-2-трет. -бутоксикарбониламино-3-фенилпропаноил (амино-1-(2-фторфенил)-3,4,6,7-тетрагидро-4-оксопирроло (3,2,1-jk) (1,4)бензодиазепина и (3(-3-))(2)-2-трет. -бутоксикарбониламино-3- фенилпропаноил(амино)1-(2-фторфенил)-3,4,6,7-тетрагид- ро-4- оксопирроло(3,2,1-jk) (1,4)бензодиазепина
ЯМР (СДСl3, δ): 1,40 (9Н, с), 2,93-5,20 (9Н, м), 6,85-7,90 (13Н, м).
П р и м е р 5. Хлористый водород продувают сквозь раствор смеси (48,5 г) (3R(-3-))(2S)-2-трет. -бутоксикарбониламино-3- фенилпропаноил)-амино)-3,4,6,7-тетрагидро-4-оксо-1-фенилпирроло (3,2,1-jk) (1,4)бензодиазепина и (3(-3-))(2)-2-трет. -бутоксикарбонил-амино-3-фенилпропаноил- (амино)-3,4,6,7-тетрагидро-4-оксо-1-фенил- пирроло(3,2,1-jk) (1,4)бензодиазепина в этилацетате (1,0 л) при охлажении в бане со льдом и перемешивании. После того как смесь насыщается хлористым водородом полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. Хлористый водород удаляют, продувая азот. К полученной смеси добавляют воду и эту смесь хорошо перемешивают. Водный слой выделяют, а органический слой промывают водой. Выделенный водный слой и промывки объединяют, нейтрализуют 20% -ной водной гидроокисью натрия и дважды экстрагируют этилацетатом. После того как эстракты сушат над сульфатом магния растворитель выпаривают при пониженном давлении до получения твердого продукта. Твердую часть собирают фильтрованием и промывают небольшим количеством этилацетата и этилового эфира поочередно до получения неочищенного соединения (13,42 г), которое перекристаллизовывают из этанола до получения (3R)-3-))(2S)-2-амино-3-фенилпропаноил(амино)-3,4,6,7-тетрагид- ро- 4-оксо-1-фенилпирроло (3,2,1-jk) (1,4)бензодиазепина (11,33 г) в виде светло-розовых тонких иголок.
Т. плавления: 94-95оС.
ИК (Нуйоль): 3350, 3150, 1672, 1644, 1597, 1550, 1445, 1372, 1237, 734, 699 см-1
ЯМР (СДСl3, δ ): 1,62 (2Н, шир. с), 2,74 (1Н, дд. I = 14,0 10,5 Гц), 3,1-3,5 (3Н, м), 3,75 (1Н, д, 10,5 Гц), 3,92 (1Н, кв. I = 10,5 Гц), 4,66 (1Н, т, I = 10,5 Гц), 5,45 (1Н, д. I = 8,4 Гц), 7,06-7,6 (13Н, м), 8,94 (1Н, д. I = 8,4 Гц).
Масс-спектр: м/е = 424 (М+).
С другой стороны, фильтрат выпаривают при пониженном давлении. После того как остаток тщательно растирают с небольшим количеством этилацетата, осадок собирают фильтрованием. После двукратной перекристаллизации из этанола получают (3S)-3-))(2S)-2-амино-3-фенилпропаноил(ами- но)3,4,6,7- тетрагидро-4-оксо-1-фенилпирроло(3,2,1-jk) (1,4)бензодиазепина (9,70 г) в виде бесцветных иголок.
Т. плавления: 203-204оС.
ИК (Нуйоль): 3340, 3250, 1680 (пл), 1674, 1660, 1596, 1485, 1445, 1392, 1328, 890, 756, 732, 702 см-1
ЯМР (СДСl3, δ): 1,47 (2Н, шир. с), 2,85 (1Н, дд, I = 14,0 10,5 Гц), 3,1-3,5 (3Н, м), 3,75 (1Н, дд, I = 3,5, 10,5 Гц), 3,97 (1Н, кв, I = 10,5 Гц), 4,64 (1Н, т, I = 10,5 Гц), 5,47 (1Н, д, I = 8,4 Гц), 7,1-7,6 (13Н, м), 8,95 (1Н, д, I = 8,4 Гц).
Масс-спектр: м/е = 424 (М+)
П р и м е р 6. По способу, аналогичному способу примера 5, получают следующие соединения:
(3R)-3-))(2S)-2-амино-3-фенилпропаноил(амино)-1-(2-фторфенил)- 3,4,6,7-тетрагидро-оксопирроло(3,2,1-jk) (1,4)бензодиазепин
ЯМР (СДСl3, δ ): 1,36 (2Н, с), 2,60-4,90 (8Н, м), 5,48 (1Н, д, I = 8 Гц), 6,80-7,85 (12Н, м), 9,0 (1Н, д, I = 8 Гц)
(3S)-3-))(2S)-2-амино-3-фенилпропаноил(амино)-1-(2-фтофенил)- 3,4,6,7-тетрагидро-4-оксопирроло(3,2,1-jk) (1,4)бензодиазепин
ЯМР (СДСl3, δ): 1,65 (2Н, с), 2,60-4,90 (8Н, м), 5,50 (1Н, д, I = 8 Гц), 6,80-7,90 (12Н, м), 8,95 (1Н, д, I = 8 Гц).
П р и м е р 7. К раствору (3S)-3-))(2S)-2-амино-3-фенилпропаноил (амино)-3,4,6,7-тетрагидро-4-оксо-1-фенилпирроло(3,2,1-jk) (1,4)бензодиазепина (2,91 г) в метиленхлориде (60 мл) добавляют фенилизотиоцианат (1,08 г), и полученную смесь нагревают до удаления метиленхлорида, а полученный остаток полностью выпаривают при пониженном давлении. Вязкий остаток извлекают хлороформом и обрабатывают смесью хлороформ/метанол (50: 1) до получения (3S)-3,4,6,7-тетрагидро-1-фенил-3-))(2S)-2-) N-(фенил)тиоуреидо)-3-фенилпропаноил (амино)-4-оксопирроло (3,2,1-jk) (1,4)бензодиазепина (2,95 г) в виде аморфного вещества.
П р и м е р 8. Раствор (3S)-3,4,6,7-тетрагидро-1-фенил-3-))(2S) -2-(N-(фенил)тиоуреидо)-3-фенилпропаноил(амино)-4-оксопиррo- ло (3,2,1-jk) (1,4)бензодиазепина (2,90 г) в трифторуксусной кислоте (10 мл) перемешивают в течение 0,5 ч при 50оС. Реакционную смесь выпаривают при пониженном давлении досуха, а остаток хроматографируют на силикагеле смесью хлороформа и метанола (15: 1) в качестве элюента. Фракции, содержащие целевой продукт, объединяют и промывают разбавленным водным раствором бикарбоната натрия. Органический слой выделяют, сушат над сульфатом магния и выпаривают до получения (3S)-3-амино-3,4,6,7-тетрагидро-4-оксо-1- фенилпирроло(3,2,1-jk) (1,4)бензодиазепина (0,97 г) в виде аморфного вещества.
ЯМР (СДСl3, δ): 2,38 (2Н, шир. с), 3,0-3,5 (2Н, м) 3,8-4,15 (1Н, м), 4,38 (1Н, с), 4,5-4,8 (1Н, м), 6,95-7,65 (8Н, м). (α)D 20 = -175,09о(с = = 0,518, СНСl3).
П р и м е р 9. (1) К раствору (3R)-3-))(2S)-2-амино-3-фенилпропаноил)амино)-3,4,6,7- тетрагидро-4-оксо-1-фенилпирроло(3,2,1-jk) (1,4)бензодиазепина (1,99 г) в 30 мл метиленхлорида добавляют 0,76 г фенилизотиоцианата, и полученную смесь нагревают для удаления метиленхлорида, а полученный остаток полностью выпаривают при пониженном давлении. Остаток растворяют в трифторуксусной кислоте (7 мл), и полученную смесь перемешивают при 50оС в течение 25 мин. После удаления трифторуксусной кислоты получают вязкое масло, которое обрабатывают на хроматографической колонке с силикагелем, элюируя смесью хлороформа и метанола (15: 1) в качестве элюента. Фракции, содержащие целевой продукт, объединяют и промывают разбавленным водным бикарбонатом натрия. Органический слой выделяют и сушат над сульфатом магния. После удаления растворителя получают (3R)-3-амино-3,4,6,7-тетрагидро-4-оксо-1- фенилпирроло(3,2,1-jk) (1,4)бензодиазепин (0,91 г) в виде аморфного продукта.
ЯМР (СДСl3, δ): 2,40 (2Н, шир. с), 3,0-3,5 (2Н, м), 3,8-4,3 (1Н, м), 4,40 (1Н, шир. с), 4,5-4,8 (1Н, м), 7,0-7,8 (8Н, м) (α)D 20 = = 146,44 о (с = 0,574, СНСl3).
По способy примера 9(1) получают следующие соединения:
(2) (3S)-3-амино-1-(2-фторфенил)-3,4,6,7-тетрагидро-4- оксопирроло(3,2,1-jk) (1,4) бензодиазепин
(α)D 25 = 73,4о (с = 0,475, СНСl3)
(3) (3R)-3-амино-1-(2-фторфенил-3,4,6,7-тетрагидро-4-оксопирроло (3,2,1-jk) (1,4)бензодиазепин
(α)25 = 67о ) (с = 0,432, СНСl3)
П р и м е р 10. К раствору 2-амино-4-хлорбензойной кислоты (418,7 мг) и N-метилморфолина (246,8 мг) в смеси метиленхлорида и N, N-диметилформамида (10,1, 35 мл) прикапывают изобутилхлорформат (333,3 мг) при охлаждении при -10оС в бане лед-соль и при перемешивании. Полученную смесь перемешивают при той же температуре в течение 15 мин и нагревают до 0оС. К полученной смеси прикапывают раствор (3RS)-3-амино-3,4,6,7- тетрагидро-4-оксо-1-фенилпирроло (3,2,1-jk) (1,4)бензодиазепина (554,7 мг) в смеси метиленхлорида и N, N-диметилформамида (10: 1,5 мл) в тех же условиях. Полученную смесь перемешивают в течение 1 ч при той же температуре и 12 ч при комнатной температуре. Метиленхлорид удаляют из реакционной смеси. К полученной смеси при перемешивании добавляют этилацетат и водный раствор бикарбоната натрия. Выделенный органический слой промывают водой дважды и сушат над сульфатом магния. После удаления растворителя при пониженном давлении получают масло коричневого цвета (1,22 г), которое хроматографируют на силикагеле, элюируя хлороформом. Фракции, содержащие целевое соединение, объединяют и выпаривают до получения аморфного вещества, которое измельчают, перемешивая в диизопропиловом эфире в течение ночи. Белый порошок собирают фильтрованием и промывают диизопропиловым эфиром до получения (3RS)-3-)(2-амино-4-хлорбензоил)амино)-3,4,6,7-тетрагидро-4- оксо-1-фенилпирроло(3,2,1-jk) (1,4)бензодиазепин(213,5 мг).
Т. плавления: 145-148оС (с разложением).
ИК (Нуйоль): 3410, 3320, 1685 (пл), 1675, 1640, 1610, 1505, 1447, 1373, 1240, 1165, 918, 860, 832, 695 см-1.
ЯМР (СДСl3, δ ): 3,0-3,4 (2Н, м), 3,7-4,1 (1Н, м) 4,4-4,8 (1Н, м), 5,58 (1Н, д, I = 8 Гц), 5,68 (2Н, шир. с), 6,6-7,6 (11Н, м), 7,86 (1Н, д, I = 8 Гц).
Масс-спектр: м/е = 430 (М+).
По способу примера 10 (1) получают следующие соединения:
(2) (3RS)-3-)(2-амино-4-хлорбензоил)амино)1-(2-фторфенил)- 3,4,6,7-тетрагидро-4-оксопирроло(3,2,1-jk) (1,4) бензодиазепин.
Т. плавления, 200-205оС.
ИК (Нуйоль): 3420, 3320, 1675, 1640, 1570, 1500, 1255, 915, 755 см-1.
ЯМР (ДМСО-d6, δ): 2,83-3,6 (2Н, м), 3,6-4,7 (1Н, м), 4,2-4,67 (1Н, м), 5,35 (1Н, д, I = 8 Гц), 6,33-7,63 (11Н, м), 7,72 (1Н, д, I = 9 Гц), 6,22 (1Н, д, I = 8 Гц).
Масс-спектр: м/е = 447 (М+)
(3) (3RS)-3-)(E)-циннамоиламино)-1-(2-фторфенил)-3,4,6,7- тетрагидро-4-оксопирроло(3,2,1-jk) (1,4) бензодиазепин.
Т. плавления: 189-190оС.
ИК (Нуйоль): 3290, 1675, 1650, 1620, 1530 см-1.
ЯМР (СДСl3, δ ): 3,0-3,6 (2Н, м), 3,8-4,8 (1Н, м), 5,55 (1Н, д, I = 8 Гц), 6,58 (1Н, д, I = 15 Гц), 6,83-7,8 (15Н, м).
Масс-спектр: м/е = 425 (М+), 294 (М+ - 131).
(4) (3RS)-1-(2-фторфенил)-3,4,6,7-тетрагидро-4-оксо-3-)(4- трифторметилбензоил)амино(пирроло(3,2,1-jk) (1,4) бензодиазепин.
Т. плавления: 199-201оС.
ИК (Нуйоль): 3300, 1670, 1640, 1530, 1325, 1150, 1120, 1065, 850 см-1.
ЯМР (СДСl3, δ): 2,87-3,4 (2Н, м), 3,8-4,23 (1Н, м), 4,43-4,8 (1Н, м), 5,55 (1Н, д, I = 8 Гц), 6,8-8,13 (12Н, м).
Масс-спектр: м/е = 467 (М+)
(5) (3RS)-3,4,6,7-тетрагидро-1-фенил-3-) (4-трифторметилбензоил) амино)-4-оксопирроло(3,2,1-jk) (1,4) бензодиазепин
Т. плавления: 232-235оС.
ИК (Нуйоль): 3350, 3230, 1690, 1660, 1545, 1320, 1240, 1170, 1125, 1060, 860 см-1.
ЯМР (СДСl3, δ ): 3,07-3,49 (2Н, м), 3,92-4,08 (1Н, м), 4,62-4,74 (1Н, м), 5,62 (1Н, д, I = 8 Гц), 7,10-8,11 (13Н, м).
Масс-спектр: м/е = 449 (М+).
(6) (3RS)-3-)(Е)-циннамоиламино)-3,4,6,7-тетрагидро-1-фенил- 4-оксопирроло(3,2,1-jk) (1,4) бензодиазепин.
Т. плавления: 224-226оС.
ИК (Нуйоль): 3300, 1680, 1655, 1625, 1510, 1210 см-1.
ЯМР (СДСl3, δ ): 2,77-3,5 (2Н, м), 3,67-4,1 (1Н, м), 4,4-4,77 (1Н, м), 5,48 (1Н, д, I = 8 Гц), 6,43-7,77 (16Н, м).
Масс-спектр: м/е = 407 (М+)
П р и м е р 11. (1) К раствору (3RS)-3-амино-3,4,6,7- тетрагидро-4-оксо-1-фенилпирроло(3,2,1-jk) (1,4) бензодиазепина (0,56 г) в сухом тетрагидрофуране (8 мл) добавляют 4-хлорфенилизоцианат (0,31 г) при перемешивании при комнатной температуре. К смеси дополнительно добавляют тетрагидрофуран (4 мл). Полученную смесь перемешивают в течение 4 ч при комнатной температуре. Белый осадок собирают фильтрованием, промывают холодным тетрагидрофураном и диэтиловым эфиром последовательно и сушат до получения (3RS)-3-)N-(4-хлорфенил)уреидо)-3,4,6,7- тетрагидро-4-оксо-1-фенилпирроло(3,2,1-jk) (1,4) бензодиазепина (0,48 г) в виде белого порошка.
Т. плавления: 263-265оС.
ИК (Нуйоль): 3350, 3250, 1680 (пл), 1672, 1645, 1600, 1547, 1487, 1444, 1396, 1388, 1217, 1166, 825, 695 см-1.
ЯМР (ДМСО-d6, δ): 3,1-3,6 (2Н, м), 3,7-4,3 (1Н, м), 4,3-4,7 (1Н, м), 5,18 (1Н, д, I = 8 Гц), 7,2-7,8 (13Н, м), 9,27 (1Н, шир. с)
Масс-спектр: м/е = 430 (М+).
Способом, аналогичным способу примера 11/1, получают следующие соединения:
(2) (3RS)-3-(N-(4-хлорфенил)уреидо)-1,2-фторфенил)-3,4,6,7- тетрагидро-4-оксопирроло(3,2,1-jk) (1,4) бензодиазепин.
Т. плавления: 262-264оС (с разложением).
ИК (Нуйоль): 3250, 1675, 1640, 1600, 1545, 1490, 1300, 1215, 820, 750 см-1.
ЯМР (ДМСО-d6, δ): 2,93-3,5 (2Н, м), 3,67-4,1 (1Н, м), 4,23-4,6 (1Н, м), 5,08 (1Н, д, I = 8 Гц), 6,9-7,67 (12Н, м), 9,1 (1Н, шир. с).
(3) (3RS-)-3-)N-(2-хлорфенил)уреидо)= = 3,4,6,7-тетрагидро-4-оксо- 1-фенилпирроло(3,2,1-jk) )1,4) бензодиазепин
Т. плавления: 258-260оС (с разложением)
ИК (Нуйоль): 3250, 1680, 1580, 1640, 1550 см-1.
ЯМР (СДСl3, ): 2,87-3,5 (2Н, м), 3,7-4,1 (1Н, м), 4,2-4,6 (1Н, м), 5,13 (1Н, д, I = 8 Гц), 6,8-7,7 (11Н, м), 8,07 (1Н, д, I = 8 Гц), 8,43 (1Н, д, I = 9 Гц), 8,63 (1Н, шир. с).
(4) (3RS)-3-(N-(2-хлорфенил)уреидо)1-(2-фторфенил)-3,4,6,7- тетрагидро-4-оксопирроло(3,2,1-jk) (1,4) бензодиазепин
Т. плавления: 240-241оС.
ИК (Нуйоль): 3720, 1670, 1640, 1590, 1535 см-1.
ЯМР (ДМСО-d6, δ): 3,0-3,5 (2Н, м), 3,83-4,67 (1Н, м), 5,17 (1Н, д, I = 8 Гц), 6,9-7,63 (10Н, м), 8,08 (1Н, д, I = 9 Гц), 8,45 (1Н, д, I = 8 Гц), 8,63 (1Н, с).
(5) (3RS)-1-(2-фторфенил-3,4,6,7-тетрагидро-3)N-(3-метоксифенил) уреидо)-4-оксопирроло(3,2,1-jk) (1,4) бензодиазепин.
Т. плавления: 242-243оС.
ИК (Нуйоль): 3280, 1670, 1630, 1605, 1550, 1285, 1210, 1155 см-1.
ЯМР (ДМСО-d6, δ): 2,9-3,5 (2Н, м), 3,67 (3Н, с), 3,8-4,7 (2Н, м), 5,13 (1Н, д, I = 8 Гц), 6,4-7,7 (12Н, м), 9,0 (1Н, шир. с).
Масс-спектр: м/е = 444 (М+)
(6) (3RS)-3,4,6,7-тетрагидро-3)N-(3-метоксифенил)уреидо)-4-оксо- 1-фенилпирроло(3,2,1-jk) (1,4) бензодиазепин
Т. плавления: 247-248оС.
ИК (Нуйоль): 3260, 1670, 1640, 1555, 1515, 1220, 1150, 1040 см-1.
ЯМР (ДМСО-d6, δ): 2,7-3,3 (2Н, м), 3,5 (3Н, с), 3,6-3,9 (1Н, м), 4,1-4,5 (1Н, м), 4,95 (1Н, д, I = 8 Гц), 6,2-7,6 (13Н, м), 8,85 (1Н, шир. с).
Масс-спектр: м/е = 426 (М+)
П р и м е р 12. (1) К раствору (3S)-3-амино-3,4,6,7-тетрагидро-4-оксо-1-фенилпирроло(3,2,1-jk) (1,4) бензодиазепин (0,97 г), индол-2-карбоновой кислоты (0,564 г), 1-гидроксибензотриазола (472,5 мг) в N, N-диметилформамиде (10 мл) добавляют N-этил-N-(3-диметиламинопропил)карбодиимидогидрохлорид (669,2 мг) и триэтиламин (351,2 мг) при перемешивании при комнатной температуре. Полученную смесь перемешивают в тех же условиях. К реакционной смеси добавляют этилацетат. Полученную смесь промывают водой, водным раствором бикарбоната натрия и водой.
Органический слой выделяют и сушат над сульфатом магния. После удаления растворителя получают аморфный материал (1,55 г), который после хроматографической обработки на силикагеле смесью хлороформа и этилацетата (10: 1) в качестве элюента дает аморфное вещество (1,39 г). Это вещество тщательно растирают в диизопропиловом эфире, а остаток в виде белого порошка собирают фильтрованием. Этот порошок перемешивают в воде в течение 2 дней, снова собирают и сушат при пониженном давлении и нагревают до получения (3S)-3,4,6,7-тетрагидро-3-(2-индолилкарбo- ниламино)- 4-оксо-1-фенилпирроло(3,2,1-jk) (1,4) бензодиазепина (оптическая чистота: 98,4% е. е. ) (1,12 г)
Т. плавления: 177-180оС.
ИК (Нуйоль): 3230, 1675, 1638, 1600, 1530, 1445, 1372, 1300, 1235, 1110, 745 см-1.
ЯМР (СДСl3, δ): 3,0-3,5 (2Н, м), 3,8-4,2 (1Н, м), 4,5-4,85 (1Н, м), 5,68 (1Н, д, I = 7,5 Гц), 7,0-7,8 (13Н, м), 8,07 (1Н, д, I = 7,5 Гц), 9,90 (1Н, шир. с).
Масс-спектр: м/е = 420 (М+).
(α )D 20 = -63,8о (с = 0,5, CHCl3).
По способу примера 12(1) получают следующие соединения:
(2) (3RS)-3,4,6,7-тетрагидро-3(2-индолилкарбониламино)-4- оксо-1-фенилпирроло(3,2,1-jk) (1,4) бензодиазепин (оптическая чистота 97,47% е. е).
Т. плавления: 171-177оС (с разложением).
ИК (Нуйоль): 320, 1674, 1638, 1600, 1530, 1445, 1370, 1300, 1236, 1112, 745, 695 см-1.
ЯМР (СДСl3, δ): 3,0-3,5 (2Н, м), 3,8-4,16 (1Н, м), 4,5-4,82 (1Н, м), 5,67 (1Н, д, I = 7,5 Гц), 7,0-7,75 (13Н, м), 8,08 (1Н, д, I = 7,5 Гц), 9,95 (1Н, шир. с).
Масс-спектр: м/е = 420 (М+).
(α )D 20 = 64,88о (с = 0,524, СНСl3)
(3) (3S)-1-(2-фторфенил)-3,4,6,7-тетрагидро-3-(2- индолилкарбониламино)-5-оксопирроло(3,2,1-jk) (1,4) бензодиазепин (оптическая чистота: 97,8% е. е. ).
Т. плавления: 270-275оС.
ЯМР (ДМСО-d6, δ): 3,0-3,65 (2Н, м), 3,75-4,20 (1Н, м), 4,30-4,70 (1Н, м), 5,55 (1Н, д, I = 8 Гц), 6,90-7,75 (12Н, м), 9,53 (1Н, д, I = 8 Гц), 11,65 (1Н, шир. с).
Масс-спектр: м/е = 438 (М+)
(α )D 25 = 19,8о (с = 0,3, СНСl3).
(4) (3R)-1-(2-фторфенил(-3,4,6,7-тетрагидро-3-(2- индолилкарбониламино)-4-оксопирроло(3,2,1-jk) (1,4) бензодиазепин (оптическая чистота: 93,4% е. е. ).
Т. плавления: 250-265оС (с разложением)
ЯМР (ДМСО-d6, δ): 3,0-3,65 (2Н, м), 3,75-4,20 (1Н, м), 4,30-4,70 (1Н, м), 5,55 (1Н, д, I = 8 Гц), 6,90-7,75 (1Н, м), 9,53 (1Н, д, I = 8 Гц), 11,63 (1Н, шир. с).
Масс-спектр: м/е = 438 (М+).
(α )D 25 = -17,8о (с = 0,3, СНСl3)
П р и м е р 13. По способу примера 2(1) получают следующее соединение: (3RS)-1-(2-фторфенил)-3,4,7,8-тетрагидро-3-(2- индолилкарбониламино)-4-оксо-6Н-пиридо(3,2,1-jk) (1,4) бензодиазепин
ЯМР (ДМСО-d6, δ): 1,55-2,25 (1Н, м), 2,75-3,30 (3Н, м), 4,15-4,55 (1Н, м), 5,53 (1Н, д, I = 8 Гц), 6,85-7,70 (12Н, м), 9,40 (1Н, д, I = 8 Гц).
Масс-спектр: м/е = 452 (М+)
П р и м е р 14. По способу примера 2(1) получают следующие соединения:
(1) (3RS)-3,4,6,7-тетрагидро-1-(2-фторфенил-3-)(Е)-3-(2-(4- имидазолилметиламино(фенил)пропеноиламино)-4-оксопирроло (3,2,1-jk) (1,4) бензодиазепин
Т. плавления: 205-210оС (с разложением)
ИК (Нуйоль): 3200, 2600, 1691, 1645, 1610, 1600, 1540, 1500 см-1.
ЯМР (СДСl3, δ): 3,02-3,34 (2Н, м), 3,85-4,01 (1Н, м), 4,30 (2Н, с), 4,53-4,63 (2Н, м), 5,54 (1Н, д, I = 7,4 Гц), 6,49 (1Н, д, I = 15 Гц), 6,68-7,63 (14Н, м), 7,76 (1Н, д, I = 7,4 Гц), 7,68 (1Н, д, I = 15 Гц).
(2) (3RS)-3,4,6,7-тетрагидро-1-(2-фторфенил)-3-(7- индолинилкарбониламино)-4-оксо-пирроло(3,2,1-jk) (1,4) бензодиазепин.
Т. плавления: 165-170оС (с разложением)
ИК (Нуйоль): 3310, 1665, 1630, 1590, 1522 см-1.
ЯМР (СДСl3, δ ): 3,04 (2Н, три, I = 8,4 Гц), 3,14-3,20 (1Н, м), 3,28-3,46 (1Н, м), 3,67 (2Н, трис, I = 8,4 Гц), 3,96-4,12 (1Н, м), 4,61-4,73 (1Н, м), 5,62 (1Н, д, I = 7,4 Гц), 6,29 (1Н, шир. с), 6,58-6,66 (1Н, м), 6,98-7,71 (9Н, м), 7,92 (1Н, д, I = 7,4 Гц).
Масс-спектр: м/е = 440 (М+)
(3) (3RS)-3,4,6,7-тетрагидро-1-(2-фторфенил)-3-(3- хинолилкарбониламино-4-оксо-пирроло(3,2,1-jk) (1,4) бензодиазепин гидрохлорид.
Т. плавления: 198-200оС.
ИК (Нуйоль): 3550-3100, 2700-2100, 1660, 1605, 1520 см-1.
ЯМР (СДСl3, δ): 3,07-3,55 (2Н, м), 3,95-4,2 (1Н, м), 4,6-4,8 (1Н, м), 5,83 (1Н, д, I = 7,3 Гц), 7,00-7,27 (4Н, м), 7,51-7,69 (3Н, м), 7,85-7,92 (1Н, м), 8,04-8,11 (1Н, м), 8,26 (1Н, д, I = 8 Гц), 8,84 (1Н, д, I = 8,5 Гц), 9,47 (1Н, д, I = 7 Гц), 9,60 (1Н, с), 9,79 (1Н, с).
(4) (3RS)-3,4,6,7-тетрагидро-1-(2-фторфенил)-3-)(Е)-3-(8- хинолил)пропеноиламино)-4-оксопирроло(3,2,1-jk)(1,4) бензодиазепингидрохлорид.
Т. плавления: 180-185оС.
ИК (Нуйоль): 3280, 1668, 1647, 1623, 1540, 1450, 1372, 1212, 981, 767, 748 см-1.
ЯМР (ДМСО-d6, δ): 3,11-3,49 (2Н, м), 3,99 (1Н, кв. I = 10,8 Гц), 4,52 (1Н, т, I = 9,8 Гц), 5,47 (1Н, д, I = 8,2 Гц), 7,0-9,0 (15Н, м).
(5) (3S)-3,4,6,7-тетрагидро-1-(2-фторфенил)-3-)(2-амино-4-хлорбензоил) -4-оксопирроло(3,2,1-jk) (1,4) бензодиазепин.
Т. плавления: 217-220оС.
ИК (Нуйоль): 3400, 3300, 1675, 1630, 1610, см-1.
ЯМР (СДСl3, δ): 3,09-3,46 (2Н, м), 3,97-4,12 (1Н, м), 4,61-4,73 (1Н, м), 5,58 (1Н, д, I = 7,3 Гц), 5,69 (2Н, шир. с). 6,64-7,88 (1Н, м).
Масс-спектр: м/е = 448 (М+)
(α)D 25 = 60,59о (с = 0,812, СНСl3)
(6) (3S)-3,4,6,7-тетрагидро-1-(2-фторфенил)-3-)(Е)-3(2- гидроксифенил)пропеноиламино)-4-оксопирроло(3,2,1-jk) (1,4) бензодиазепин.
Т. плавления: 178-192оС (с разложением)
ИК (Нуйоль): 3400-3000, 1650, 1600 см-1.
ЯМР (СДСl3, δ): 3,09-3,47 (2Н, м), 3,97-4,12 (1Н, м), 4,63-4,73 (1Н, м), 5,65 (1Н, д, I = 8 Гц), 6,76-7,72 (13Н, м), 7,98 (1Н, д, I = 16 Гц), 8,76 (1Н, с).
Масс-спектр: м/е = 441 (М+)
(α)D 25 = 23,17о / с = 0,902 МеОН)
(7) (3S)-3,4,6,7-тетрагидро-1-(2-фторфенил)-3)(Е)-3-(2- нитрофенил)пропеноиламино)-4-оксопирроло(3,2,1-jk) (1,4) бензодиазепин.
Т. плавления: 215-220оС (с разложением).
ИК (Нуйоль): 3300, 1670, 1650, 1630, 1550, 1520 см-1.
ЯМР (СДСl3, δ): 3,15-3,47 (2Н, м), 3,96-4,12 (1Н, м), 4,61-4,72 (1Н, м), 5,6 (1н, д, I = 7,8 Гц), 6,56 (1Н, д, I = 15,5 Гц), 6,99-8,17 (13Н, м).
(8) (3RS)-3,4,6,7-тетрагидро-(2-фторфенил)-3-(Е)-3-(4- хлорфенил)пропеноиламино)-4-оксопирроло(3,2,1-jk) (1,4) бензодиазепин.
Т. плавления: 153-160оС (с разложением)
ИК (Нуйоль): 330, 1675, 1650, 1620, 1520 см-1.
ЯМР (СДСl3 δ) : 3,09-3,57 (2Н, м), 3,97-4,72 (1Н, м), 4,60-4,72 (1Н, м), 5,59 (1Н, д, I = 8 Гц), 6,61 (1Н, д, I = 16 Гц), 6,99-7,71 (13Н, м).
Масс-спектр: м/е = 459 (М+)
(9) (3RS)-3,4,6,7-тетрагидро-1-(2-фторфенил)-3-)(-фенилглицил) амино)-4-оксопирроло(3,2,1-jk) (1,4) бензодиазепин.
Т. плавления: 135-137оС (с разложением).
ИК (Нуйоль): 3450, 3125, 1675, 1650, 1600, 1530 см-1.
ЯМР (СДСl3, δ ): 3,06-3,18 (2Н, м), 3,89-4,07 (1н, М), 4,57-4,68 (1н, м), 5,48 (1Н, д, I = 8 Гц), 6,7-7,65 (15Н, м), 8,21 (1Н, д, I = 8 Гц).
Масс-спектр: м/е = 428 (М+).
(10) (3RS)-3,4,6,7-тетрагидро-1-(2-фторфенил)-3-)(Е)-3-(4-фторфенил) пропеноиламино)-4-оксопирроло (3,2,1-jk) (1,4) бензодиазепин.
Т. плавления: 186-193оС.
ЯМР (СДСl3 , δ ): 3,09-3,47 (2Н, м), 3,95-4,11 (1Н, м), 4,60-4,73 (1Н, м), 5,59 (1Н, д, I = 8 Гц), 6,56 (1Н, д, I = 16 Гц), 6,99-7,7 (13Н, м).
Масс-спектр: м/е = 443 (М+).
(11) (3RS)-3,4,6,7-тетрагидро-1-(2-фторфенил)-3-)(Е)-3-(4-нитрофенил) пропеноиламино)-4-оксопирроло(3,2,1-jk) (1,4) бензодиазепин.
Т. плавления: 267-269оС.
ИК (Нуйоль): 3300, 1650, 1630, 1595, 1530, 1510 см-1.
ЯМР (СДСl3, δ ): 3,19-3,4 (2Н, м), 4,02-4,08 (1Н, м), 4,62-4,72 (1Н, м), 5,58 (1Н, д, I = 8 Гц), 6,72 (1Н, д, I = 16 Гц), 7,0-7,78 (12Н, м, ) 8,26 (1Н, д, I = 9 Гц).
Масс-спектр: м/е = 470 (М+).
(12) (3RS)-3,4,6,7-тетрагидро-1-(2-фторфенил)-(Е)-3-)-4 метилфенил)пропеноиламино)-4-оксопирроло(3,2,1-jk) (1,4) бензодиазепин.
Т. плавления: 224-225оС.
ИК (Нуйоль): 3250, 1680, 1600, 1520 см-1.
ЯМР (СДСl3, δ): 2,37 (3Н, с), 3,08-3,46 (2Н, м), 3,95-4,11 (1Н, м), 4,61-4,71 (1Н, м). , 5,6 (1Н, д, I = 8 Гц), 6,59 (1Н, д, I = 16 Гц), 6,98-7,72 (13Н, м).
Масс-спектр: м/е = 439 (М+)
(13) (3RS) - 3,4,6,7-тетрагидро-1-(2-фторфенил)-3)(Е)- 3-(3,4-дихлорфенил)пропеноиламино)-4-оксопирроло(3,2-1-jk)(1,4) бензодиазепин.
Т. плавления: 250-252оС.
ИК (Нуйоль): 3270, 1670, 1620, 1540 см-1.
ЯМР (СДСl3, δ): 3,10-3,47 (2Н, м), 3,96-4,11 (1Н, м), 4,61-4,71 (1Н, м), 5,57 (1Н, д, I = 8 Гц), 1Н, д, I = 16 Гц), 6,99-7,69 (12Н, м).
Масс-спектр: м/е = 493 (М+).
(14) (3RS)-3,4,6,7-тетрагидро-1-(2-фторфенил)-3-)(Е)-3-(4- метоксифенил)пропеноиламино)4-оксопирроло(3,2,1-jk) (1,4) бензодиазепин.
Т. плавления: 230-233оС.
ИК (Нуйоль): 3350, 1655, 1625, 1600, 1510 см-1.
ЯМР (СДСl3, δ): 3,08-3,46 (2Н, м), 3,84 (3Н, с), 3,95-4,11 (1Н, м), 4,61-4,71 (1Н, м), 5,60 (1Н, д, I = 8 Гц), 6,5 (2Н, д, I = 16 Гц), 6,89-7,71 (13Н, м).
Масс-спектр: м/е = 455 (М+).
(15) (3RS)-3,4,6,7-тетрагидро-1-(2-фторфенил)-3-)(Е)-3-(2- хлорфенил)пропеноиламино)-4-оксопиироло(3,2,1-jk) (1,4) бензодиазепин.
Т. плавления: 137-140оС (с разложением)
ИК (Нуйоль): 3250, 1670, 1650, 1635, 1540 см-1.
ЯМР (СДСl3, δ ): 3,09-3,47 (2Н, м), 3,95-4,11 (1Н, м), 4,61-4,73 (1Н, м), 5,6 (1Н, д, I = 8 гц), 6,6-6,67 (1Н, д, I = 16 Гц), 6,98-7,71 (12Н, м), 8,09 (1Н, д, I = 16 Гц).
Масс-спектр: м/е = 459 (М+).
(16) (3RS)-3,4,6,7-тетрагидро-1-(2-фторфенил)-3-)(Е)-3-(3- хлорфенил)пропеноиламино)-4оксопирроло(3,2,1-jk) (1,4) бензодиазепин.
Т. плавления: 130-135оС (с разложением)
ИК (Нуйоль): 3350-3100, 1690, 1660, 1630 см-1.
ЯМР (СДСl3, δ): 3,09-3,47 (2Н, м), 3,95-4,11 (1Н, м), 4,61-4,77 (1Н, м), 5,58 (1Н, д, I = 8 Гц), 6,64 (1Н, д, I = 16 Гц), 6,99-7,87 (13Н, м).
Масс-спектр: м/е = 459 (М+).
(17) (3RS)-3,4,6,7-тетрагидро-1-(2-фторфенил)-3-)(Е)-3-(2- нитрофенил)пропеноиламино)-4-оксопирроло(3,2,1-jk) (1,4) бензодиазепин.
Т. плавления: 170-185оС (с разложением)
ИК (Нуйоль): 3260, 1670 см-1.
ЯМР (СДСl3, δ): 3,09-3,47 (2Н, м), 3,94-4,11 (1Н, м). 4.61-4,72 (1Н, м). 5,60 (1Н, д, I = 8 Гц), 6,57 (1Н, д, I = 15 Гц), 6,99-7,72 (11Н, м), 8,02-8,17 (2Н, м).
(18) (3RS)-3,4,6,7-тетрагидро-1-(2-фторфенил)-3-)(Е)-3-(3,4- дигидроксифенил)пропеноиламино)-4-оксопииролизо(3,2,1-jk) (1,4) бензодиазепин.
ИК (Нуйоль): 3550-3000, 1650, 1600, 1510 см-1.
ЯМР (СДСl3, δ): 3,09-3,46 (2Н, м), 3,90-4,00 (1Н, м), 4,44-4,54 (1Н, м), 5,41 (1Н, д, I = 8 Гц), 5,43-6,50 (1Н, д), 6,98-7,61 (9Н, м), 8,01 (1Н, с), 9,25 (1Н, с), 9,69 (1Н, д, I = 8 Гц).
(19) (3RS)-3,4,6,7-тетрагидро-1-(2-фторфенил)-3-)(Е)-3-(4- имидазолил)пропеноиламино)-4-оксопирроло(3,2,1-jk) (1,4) бензодиазепингидрохлорид.
ИК (Нуйоль): 3650-3100, 2750-2200, 1670, 1630, 1600, 1500 см-1.
ЯМР (ДМСО-d6, δ ): 3,09-3,46 (2Н, м), 3,90-4,00 (1Н, м), 4,44-4,54 (1Н, м), 5,41 (1Н, д, I = 8 Гц), 5,43-6,50 (1Н, д), 6,98-7,61 (9Н, м), 8,01 (1Н, с), 9,25 (1Н, с), 9,69 (1Н, д, I = 8 Гц).
(20) (3RS)-3,4,6,7-тетрагидро-1-(2-фторфенил)-3-)(Е)-(3-(2- аминофенил)пропеноиламино)-4-оксопирроло(3,2,1-jk) (1,4) бензодиазепин
ИК (Нуйоль): 3400, 3350, 3125, 1690, 1640, 1600, 1540 см-1.
(21) (3S)-3,4,6,7-тетрагидро-1-(2-фторфенил)-3-)(Е)-3-(2- аминофенил)пропеноиламино)-4-оксопирроло(3,2,1-jk) (1,4) бензодиазепин.
ИК (Нуйоль): 3280, 1670, 1645, 1615, 1545 см-1.
(22) (3RS)-3,4,6,7-тетрагидро-1-(2-фторфенил)-3-)(Е)-3-(4- аминофил)пропеноиламино)-4-оксопирроло(3,2,1-jk) (1,4) бензодиазепин.
ИК (Нуйоль): 3250, 1675, 1640, 1580, 1530 см-1.
(23) (3RS)-3,4,6,7-тетрагидро-1-(2-фторфенил)-3-)(Е)-(3- (2-карбоксииндол-3-ил)пропеноиламино)-4-оксопирроло(3,2,1-jk) (1,4) бензодиазепин.
ИК (Нуйоль): 3250, 170 (пл), 1675, 1645, 1610, 1525, 1450, 1370, 1205, 985, 835, 745 см-1.
(24) (3S)-3,4,6,7-тетрагидро-1(2-фторфенил)-3(3-)(4-(2- гидроксиэтил)пиперазин-1-ил)метил)индол-2-ил(карбониламино)-4- оксипирроло(3,2,1-jk) (1,4) бензодиазепин.
ИК (Нуйоль): 3250, 1690, 1620, 150, 1372, 1141, 1050, 740 см-1.
(25) (3S)-3,4,6,7-тетрагидро-1-(2-фторфенил)-3)(3-)N, N- диметиламинометил)индол-2-ил)карбониламино)-4-оксопирроло (3,2,1-jk) (1,4) бензодиазепингидрохлорид
ЯМР (ДМСО-d6, δ ): 2,72-2,78 (6Н, м), 3,17-3,43 (2Н, м), 4,02 (1Н, кв, I = 10,8 Гц), 4,52 (1Н, т, I = 11,4 Гц), 4,74 (2Н, АВкв), 5,59 (1Н, д, I = 7,7 Гц), 7,1-8,0 (11Н, м), 9,41 (1Н, шир. с), 9,83 (1Н, д, I = 7,7 Гц).
(26) (3RS)-3,4,6,7-тетрагидро-1-(2-фторфенил)-3-)(Е)-3-(2- ацетамидофенил)пропеноиламино)-4-оксипирроло(3,2,1-jk) (1,4) бензодиазепин.
(27) (3RS)-3,4,6,7-тетрагидро-1-(2-фторфенил)-3)(3-формилиндол -2-ил)карбониламино)-4-оксопирроло(3,2,1-jk) (1,4) бензодиазепин.
ИК (Нуйоль): 3200, 1678, 1640, 1580, 1445, 748 см-1.
(28) (3RS)-3,4,6,7-тетрагидро-1-(2-фторфенил)-3-)(3- гидросииминометилиндол-2-ил)карбониламино)-4-оксипирроло (3,2,1-jk) (1,4) бензодиазепин.
ЯМР (ДМСО-d6, δ ): 3,1-3,5 (2Н, м), 4,00 (1Н, кв, I = 10 Гц), 4,53 (1Н, т. I = 10 Гц), 5,57 (1Н, д, I = 7,6 Гц), 7,05-8,6 (11Н, м), 8,97 (1Н, с), 10,07 (1Н, д, I = 7,6), 11,02 (1Н, с), 12,16 (1Н, с).
(29) (3RS)-3,4,6,7-тетрагидро-1-(2-фторфенил)3-)(Е)-3-(2-аминофенил) пропеноиламино)-4-оксопирроло(3,2,1-jk) (1,4) бензодиазепингидрохлорид.
ИК (Нуйоль): 3600-3100, 2650-2100, 1600, 1610 см-1
(30) (3S)-3,4,6,7-тетрагидро-1-(2-фторфенил)-3-)(Е)-(3-(2- аминофенил)пропеноиламино)-4-оксопирроло(3,2,1-jk) (1,4) бензодиазепингидрохлорид
ИК (Нуйоль): 3600-3100, 2600-2200, 1660, 1610 см-1
П р м е р 15. К раствору (3RS)-3,4,6,7-тетрагидро-1-(2- фторфенил)-3-амино-4-оксопирроло(3,2,1-jk) (1,4) бензодиазепина (177,7 мг) в N, N-диметилформамиде (4 мл) добавляют (Е)-3-)(2-этоксикарбонил-3-индолил)пропеновой кислоты (156,0 мг), 1-гидроксибензотриазола (81,4 мг), N-этил-N1-(3-диметиламинопропил)карбодиимидгидрохлорид (115,4 мг) и триэтиламина (60,9 мг) при перемешивании в течение 4 ч и оставляют выстаиваться в течение ночи. Реакционную смесь выливают в смесь этилацетата и воды при перемешивании. Выделенный органический слой промывают водой дважды и сушат.
Растворитель удаляют при пониженном давлении до получения аморфного остатка, который обрабатывают на хроматографической колонке с силикагелем элюентом из смеси хлороформа и метанола (10: 1). Фракции, содержащие целевой продукт, объединяют и выпаривают до получения стеклообразного вещества, которое измельчают в смеси диэтилового эфира и метанола. Порошок собирают фильтрованием и сушат при пониженном давлении до получения чистого (3RS)-3,4,6,7-тетрагидро-1-(2-фторфенил)-3-)(Е)-3-(2- этоксикарбонилиндол-3-ил)-пропеноиламино)-4-оксопирроло(3,2,1-jk) (1,4) бензодиазепина (148,3 мг).
ИК (Нуйоль): 3250, 3180, 1710, 1670, 1605, 1530, 1450, 1240, 1212, 740 см-1.
Масс-спектр: м/е = 536 (М+)
П р и м е р 16. По способу примера 15 получают следующее соединение: (3RS)-3,4,6,7-тетрагидро-1-(2-фторфенил)-3-) (3-фенилиминометилиндол-2-ил)карбонилами- но)-4-оксопирроло (3,2,1-jk) (1,4) бензодиазепин.
ЯМР (СДСl3, δ ): 3,0-3,5 (2Н, м), , 8-4,2 (1Н, шир. кв), 4,5-4,8 (1Н, шир. т), 5,74 (1Н, д, I = 7,5 Гц), 6,9-7,8 (16Н, м), 8,0 (1Н, д, I = 7,5 Гц), 10,4 (1Н, с), 10,9 (1Н, шир. с).
Масс-спектр: м/е = 541 (М+)
П р и м е р 17. К раствору кумариновой кислоты (0,68 г) и N-метилморфолина (0,46 мл) в смеси метиленхлорида и N, N-диметилформамида (10: 1, 52 мл) прикапывают изобутилхлорформат (0,54 мл) при перемешивании при -5оС. Полученную смесь перемешивают при той же температуре в течение 15 мин. К этой смеси при перемешивании при 0оС добавляют раствор (3RS)-3,4,6,7- тетрагидро-1-(2-фторфенил)-3-амино-4-оксопирроло(3,2,1-jk) (1,4) бензодиазепина (1,0 г) в смеси метиленхлорида и N, N-диметилформамида (10: 1, 9 мл). Полученную смесь перемешивают в течение 1,5 ч при 0оС и в течение 14,5 ч при комнатной температуре. После удаления метиленхлорида из реакционной смеси к остатку при перемешивании добавляют насыщенный водный раствор бикарбоната натрия (50 мл) и этилацетат (50 мл). Выделившийся органический слой промывают водой и сушат над сульфатом магния. После удаления растворителя получают аморфную массу, которую обрабатывают на хроматографической колонке с силикагелем, элюируя смесью хлороформа и метанола (50: 1). Фракции, содержащие целевой продукт, объединяют и выпаривают.
Остаток перемешивают в диизопропиловом эфире в течение нескольких часов, собирают фильтрованием, промывают диизопропиловым эфиром и сушат при пониженном давлении до получения (3RS)-3,4,6,7- тетрагидро-1-(2-фторфенил)-3-)(Е)-3-(2-гидроксифенил) пропеноиламино)-4-оксопирроло(3,2,1-jk) (1,4) бензодиазепина (853,9 мг) в виде белого порошка.
Т. плавления: 239-241оС (с разложением).
ИК (Нуйоль): 3325, 3200-3000, 1670, 1655, 1610, 1600, 1510 см-1.
Т. плавления: 239-241оС (с разложением).
ИК (Нуйоль): 3325, 3200-3000, 1670, 1655, 1610, 1600, 1510 см-1.
ЯМР (СДСl3, δ ): 2,8-3,5 (2Н, м), 3,8-4,3 (1Н, м), 4,43-4,93 (1Н, м), 5,62 (1Н, д, I = 8 Гц), 6,67-8,1 (14Н, м), 8,57 (1Н, шир. с).
Масс-спектр: м/е = 441 (М+)
П р и м е р 18. К суспендированной смеси порошка железа (3,68 г) и аммонийхлорида (0,44 г) в смеси воды (9,2 мл) и этанола (27,6 мл) добавляют порциями (3RS)-3,4,6,7-тетрагидро-1(2-фторфенил)- 3-) (Е)-3-(2-нитрофенил)пропеноиламино)-4-оксопирроло (3,2,1-jk) (1,4) бензодиазепин (3,68 г) при перемешивании и кипении с обратным холодильником. После добавления дополнительно этанола (10 мл) и воды (3,4 мл), полученную смесь кипятят с обратным холодильником, перемешивают в течение 2,5 ч. Реакционную смесь фильтруют через Целит и несколько раз промывают горячим этанолом. Из фильтрата и промывок этанол удаляют при пониженном давлении. К остатку смеси добавляют насыщенный водный раствор бикарбоната натрия (100 мл), полученную смесь экстрагируют хлороформом. Полученный экстракт промывают водой, сушат над сульфатом магния и выпаривают до получения кристаллического остатка, который измельчают пульверизацией из диизопропилового эфира (100 мл) и собирают фильтрованием до получения (3RS)-3,4,6,7-тетрагидро- 1-(2-фторфенил)-3-)(Е)-3-(2-аминофенил)пропеноиламино)-4- оксопирроло(3,2,1-jk) (1,4) бензодиазепина (1,56) в виде желтого порошка.
Т. плавления: 237-240оС с разложением.
ИК (Нуйоль): 3400, 3350, 3125, 1690, 1640, 1600, 1540 см-1.
ЯМР (СДСl3, δ ): 3,08-3,45 (2Н, м), 3,95-4,14 (3Н, м), 4,60-4,71 (1Н, м), 5,6 (1Н, д, I = 8 Гц), 6,51-7,87 (14Н, м).
Масс-спектр: м/е = 440 (М+).
П р и м е р 19. По способу примера 18 получают следующие соединения:
(1) (3S)-3,4,6,7-тетрагидро-1-(2-фторфенил)-3-)(Е)-3-(2- аминофенил)пропаноиламино)-4-оксопирроло(3,2,1-jk) (1,4) бензодиазепин.
Т. плавления: 228-230оС (с разложением).
ИК (Нуйоль): 3280, 1670, 1645, 1615, 1545 см-1.
ЯМР (СДСl3, δ ): 3,08-3,45 (2Н, м), 4,00 (2Н, с), 3,94-4,10 (1Н, м), 4,60-4,71 (1Н, м), 5,06 (1Н, м, I = 7,9 Гц), 6,55 (1Н, д, I = 15,4 Гц), 6,67-7,68 (12Н, м), 7,83 (1Н, д, I = 15,5 Гц).
(α)D 25= 13,02о (с = 0,86 CHCl3)
Масс-спектр: м/е = 440 (М+)
(2) (3RS)-3,4,6,7-тетрагидро-1-(2-фторфенил)-3-)(Е)-3-(4- аминофенил)пропеноиламино)-4-оксопирроло(3-2-1-jk) (1,4) бензодиазепин.
Т. плавления: 227-228оС.
ИК (Нуйоль): 3250, 1675, 1640, 1580, 1530 см-1.
ЯМР (СДСl3, δ): 3,16-3,33 (4Н, м), 4,00-4,10 (1Н, м), 4,61-4,67 (1Н, м), 5,61 (1Н, д, I = 7 Гц), 6,38-7,72 (14Н, м).
Масс-спектр: м/е = 440 (М+)
П р и м е р 20. К 0,1 н. водной гидроокиси натрия (7,5 мл) по каплям добавляют суспензию (3RS)-3,4,6,7-тетрагидро-1-(2-фторфенил)-3-)(Е)-3-(2- этоксикарбонилиндол-3-ил)пропеноиламино)-4-оксопирроло (3,2,1-jk) (1,4) бензодиазепина (268,3 мг) в 95% этаноле (10 мл) при перемешивании при кипячении с обратным холодильником. Полученную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 15 мин. Из охлажденной реакционной смеси этанол удаляют при пониженном давлении. К остатку добавляют воду и полученную смесь подкисляют разбавленной соляной кислотой. Полученную смесь экстрагируют этилацетатом. Экстракт прoмывают водой дважды и сушат над сульфатом магния. После удаления растворителя получают кристаллический порошок, который промывают диэтиловым эфиром при перемешивании и собирают фильтрованием до получения (3RS)-3,4,6,7-тетрагидро-1-(2-фторфенил)-3-)(Е)-3-(2- карбоксииндол-3-ил)пропениламино-4-оксопирроло(3,2,1-jk) (1,4) бензодиазепина (192,0 мг).
Т. плавления: 215-217оС (с разложением)
ИК (Нуйоль): 3250, 1700 (пл), 1675, 1645, 1610, 1525, 1450, 1370, 1205, 985, 835, 745 см-1.
ЯМР (ДМСО-d6, δ): 3,1-3,4 (2Н, м), 4,00 (1Н, кв, I = 10,8 Гц), 5,43 (1Н, д, I = 8 Гц), 7,0-7,6 (12Н, м), 8,25 (1Н, д, I = 8 Гц), 8,47 (1Н, д, I = 16 Гц), 9,39 (1Н, д, I = 8 Гц), 12,14 (1Н, с), 13,53 (1Н, шир. с).
П р и м е р 21. (1) К раствору 1-(2-гидроксиэтил)пиперазина (156,2 мг) и параформальдегида (37,9 мг) в уксусной кислоте (4 мл) добавляют (3S)-3,4,6,7-тетрагидро-1-(2-фторфенил)-3-(2- индолилкарбониламино)-4-оксипирроло(3,2,1-jk) (1,4) бензодиазепина (438,5 мг) при перемешивании при комнатной температуре. Полученную смесь нагревают при около 85оС в течение 3 ч. После удаления уксусной кислоты к остатку добавляют водный раствор бикарбоната натрия и полученную смесь экстрагируют этилацетатом. Полученный экстракт промывают дважды водой и сушат над сульфатом магния. Растворитель удаляют при пониженном давлении до получения вязкого масла (0,68 г), которое обрабатывают на хроматографической колонке с силикагелем, элюируя смесью хлороформ/метанол (50: 1) до получения бесцветного масла (494,5 мг). Это масло тщательно растирают эфиром до получения (3RS)-3,4,6,7-тетрагидро-1-(2-фторфенил)-3-) (3-(4-(2- гидроксиэтил)пиперазин-1-ил(метил)-индол-2-ил)-карбониламино) -4-оксопирроло(3,2,1-jk) (1,4) бензодиазепина.
ИК (Нуйоль): 3250, 1690, 1450, 1372, 1141, 1050, 740 см-1
ЯМР (СДСl3, δ): 2,28 (2Н, т, I = 5,2 Гц), 2,53 (4Н, шир. с), 2,68 (4Н, шир. с), 3,07-3,19 (1Н, м), 3,44 (2Н, т, I = 5,2 Гц), 3,2-3,5 (1Н, м), 3,8-4,1 (3Н, м), 4,6-4,7 (1Н, м), 5,77 (1Н, д, I = 7,7 Гц), 7,0-7,8 (12Н, м), 9,79 (1Н, с), 12,46 (1Н, д, I = 7,7 Гц).
Масс-спектр: м/е = 58 = (М+)
(2) Соединение, полученное в примере 21 (1), обрабатывают раствором эфирного хлористого водорода в метаноле до получения (3S)-3,4,6,7-тетрагидро-1-(2-фторфенил)-3-)(3-)(4-(2- гидроксиэтил)пиперазин-1-ил(метил)индол-2-ил(карбамоиламино) -4-окоспирроло(3,2,1-jk) (1,4) бензодиазепиндигидрохлорида (0,25 г).
Т. плавления: 225-232оС. (α)D 25 : 13,0о (с = 0,40 МеОН)
П р и м е р 22. (1) К раствору N, N, N', N'-тетраметилдиаминометана (143,1 мг) в дихлорметане (2 мл) добавляют по каплям ацетилхлорид (109,9 мг) при охлаждении в ледяной бане и перемешивании. Полученную смесь перемешивают в тех же условиях в течение 1 ч. К полученной смеси добавляют (3S)-3,4,6,7-тетрагидро-1-(2-фторфенил)-3-(2- индолилкарбониламино)-4-оксопирроло(3,2,1-jk) (1,4) бензодиазепин (438,5 мг) при перемешивании при комнатной температуре. Полученную смесь перемешивают в течение 4,5 ч при той же температуре. Растворитель (дихлорметан) удаляют выпариванием, а к остатку добавляют воду. рН водной смеси доводят до 7,5-8 насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, и экстракт промывают трижды водой. После того как экстракт сушат над сульфатом магния, растворитель удаляют при пониженном давлении до получения вязкого масла (0,61 г), которое очищают на хроматографической колонке с силикагелем, элюируя смесью хлороформа и метанола (100: 1) до получения (3S)-3,4,6,7-тетрагидро-1-(2-фторфенил)-3) (3-)(N, N- диметиламинометил)индол-2-ил(карбониламино)-4-оксопирроло (3,2,1-jk) (1,4) бензодиазепина (0,6 г).
(2) Полученное в примере 22 (1) соединение обрабатывают эфирным хлористым водородом в метаноле до получения (3S)-3,4,6,7-тетрагидро-1-(2-фторфенил)-3-)(3-(N, N- диметиламинометил)индол-2-ил)карбониламино)-4-оксопирроло (3,2,1-jk) (1,4) бензодиазепингидрохлорида (0,52 г) в виде желтого порошка.
(α)D 25 = 83,0о (с = 1,0 МеОН)
ЯМР (ДМСО- d6, δ): 2,72-2,78 (6Н, м), 3,17-3,43 (2Н, м), 4,02 (1Н, кв, I = 10,8 Гц), 4,52 (1Н, т, I = 11,4 Гц), 4,74 (2Н, АВкв), 5,59 (1Н, д, I = 7,7 Гц), 7,1-8,0 (11Н, м), 9,41 (1Н, шир. с), 9,83 (1Н, д, I = 7,7 Гц).
П р и м е р 23. К суспендированному раствору (3RS)-3,4,6,7-тетрагидро-1-(2-фторфенил)-3-)(Е)-3-(2- аминофенил)пропеноиламино)-4-оксопирроло(3,2,1-jk) (1,4) бензодиазепина (0,5 г) и сухого пиридина (0,28 мл) в метиленхлориде (15 мл) прикапывают ацетилхлорид (0,12 мл) при перемешивании и охлаждении на бане со льдом. Полученный прозрачный раствор перемешивают в течение получаса в тех же условиях и в течение 2 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь промывают водой, 1Н соляной килсотой и рассолом. Органический слой сушат над сульфатом магния и выпаривают при пониженном давлении до получения масла, которое обрабатывают на хроматографической колонке, элюируя смесью хлороформа и метанола (50: 1). Фракции, содержащие целевой продукт, объединяют и выпаривают. Остаток пульверизуют в диизопропиловом эфире, собирают фильтрованием, промывают диизопропиловым эфиром и сушат при пониженном давлении при 50оС в течение 6 ч до получения (3RS)-3,4,6,7-тетрагидро-1-(2-фторфенил)-3)(Е)-3-(2- ацетамидофенил)пропеноиламино)-4-оксопирроло(3,2,1-jk) (1,4) бензодазепина (372 мл) в виде белого порошка.
Т. плавления: 180-189оС.
ЯМР (СДСl3, δ): 2,21 (3Н, с), 3,07-3,36 (28Н, м), 3,92-4,08 (1Н, м), 4,57-4,69 (1Н, м), 5,52 (1Н, д, I = 8 Гц), 6,56 (1Н, д, I = 15 Гц), 6,99-7,89 (13Н, м).
Масс-спектр: м/е = 482 (М+)
П р и м е р 24. К суспензии (3RS)-3,4,6,7-тетрагидро-1-(2- фторфенил)-3-)(3-фенилиминометилиндол-2-ил)карбониламино)-4- оксопирроло(3,2,1-jk) (1,4) бензодиазепина (1,73 г) в этаноле (30 мл) добавляют 2Н соляную кислоту (20 мл). Полученную смесь перемешивают при 55оС в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждают в ледяной бане в течение 0,5 ч и собирают желтый осадок фильтрованием; его промывают водой и сушат над сульфатом магния до получения (3RS)-3,4,6,7-тетрагидро-1-(2-фторфенил)-3-3- формилиндол-2-ил)карбониламино)-4-оксопирроло(3,2,1-jk) (1,4) бензодиазепина (1,44 г).
ИК (Нуйоль): 3200, 1678, 1640, 1580, 1445, 748 см-1.
ЯМР (ДМСО-d6, δ): 3,1-3,5 (2Н, м), 4,02 (1Н, кв. I = 10 Гц), 4,53 (1Н, т. I = 10 Гц), 5,58 (1Н, д, I = 7,5 Гц), 7,65-8,3 (11Н, м), 10,54 (1Н, с), 11,30 (1Н, д, I = 7,5 Гц), 12,95 (1Н, с)
Масс-спектр: м/е = 466 (М+)
П р и м е р 25. К суспензии (3RS)-3,4,6,7-тетрагидро-1-(2- фторфенил)-3-)(3-формилиндол-2-ил)карбониламино)-4-оксопирроло (3,2,1-jk) (1,4) бензодиазепина (466 мг) в ледяной уксусной кислоте (35 мл) добавляют последовательно гидроксиламингидрохлорид (208,5 мг) и ацетат натрия (246,1 мг) при перемешивании при комнатной температуре. Полученную смесь нагревают при перемешивании при 70оС в течение 8,5 ч и выпаривают при пониженном давлении. К остатку добавляют воду, и полученные осадки собирают фильтрованием и промывают водой дважды и холодным метанолом до получения (3RS)-3,4,6,7-тетрагидро-1-(2-фторфенил) -3)(3-гидроксииминометилиндол-2-ил)-карбониламино)-4-оксипирроло (3,2,1-jk) (1,4) бензодиазепина (379,1 мг).
Т. плавления: 50оС.
ЯМР (ДМСО-d6, δ): 3,1-3,5 (2Н, м), 4,00 (1Н, кв. I = 10 Гц), 4,53 (1Н, т, I = 10 Гц), 5,57 (1Н, д, I = 7,6 Гц), 7,05-8,6 (11Н, м), 8,97 (1Н, с)= 10,07 (1Н, д, I = 7,6 Гц)= 11,02 (1Н, с), 12,16 (1Н, с).
Масс-спектр: м/е = 481 (М+)
П р и м е р 26. К раствору (3RS)-3,4,6,7-тетрагидро-1-(2-фторфенил)-3-)(Е)-3-(2-аминофенил) пропеноиламино)-4-оксопирроло(3,2,1-jk) (1,4) бензодиазепина (0,5 г) в хлороформе (30 мл) добавляют 6Н соляной кислоты и эфира (30 мл). Полученную смесь выпаривают при пониженном давлении. Остаток промывают этанолом трижды и диизопропиловым эфиром один раз. Остаток пульверизуют в диизопропиловый эфир, и полученную смесь перемешивают в течение 1 ч. Полученный порошок собирают фильтрованием, промывают диизопропиловым эфиром и сушат при пониженном давлении до получения (3RS)-3,4,6,7-тетрагидро-1-(2-фторфенил)-3-)(Е)-3-(2-аминофенил) пропеноиламино)-4-оксопирроло(3,2,1-jk) (1,4) бензодиазепингидрохлорида.
Т. плавления: 199-203оС (с разложением).
ИК (Нуйоль): 3600-3100, 2650-2100, 1670, 1610 см-1.
ЯМР (ДМСО-d6, δ): 3,1-3,62 (2Н, м), 3,9-4,0 (1Н, м), 4,45-4,55 (1Н, м), 5,41 (1Н, м, I = 8 Гц), 7,04-7,78 (15Н, м), 9,46 (1Н, д, I 8 Гц).
Масс-спектр: м/е = 440 (М+)
П р и м е р 27. По способу примера 26 получают следующее соединение: (3S)-3,4,6,7-тетрагидро-1-(2-фторфенил)-3-)(Е)-3- (2-аминофенил)пропеноиламино)-4-оксопирроло(3,2,1-jk) (1,4) бензодиазепингидрохлорид.
Т. плавления: 190-195оС (с разложением).
ИК (Нуйоль): 3600-3100, 2600-2200, 1660, 1610 см-1
ЯМР (СДСl3, δ): 3,18-3,46 (2Н, м), 3,96-4,01 (1Н, м), 4,44-4,54 (1Н, м), 5,41 (1Н, д, I = 8 Гц), 7,04-7,78 (15Н, м), 9,45 (1Н, д, I = 8 Гц).
(α)D 25: 46,81о (с = 0,848 МеОН).
Масс-спектр: м/е = 440 (М+ - 36).
Целевое соединение (1) и его фармацевтически приемлемые соли являются ССК антагонистами и поэтому являются полезными в качестве терапевтических агентов при рвоте, панкреатите и т. п.
Далее ожидается, что целевое соединение (1) и его фармацевтически приемлемые соли обладают желудочным антагонизмом и являются полезными в качестве терапевтического и/или профилактического агента при язвах, избыточной желудочной секреции, синдроме Золлингера-Эллисона и т. д.
Для того, чтобы показатель полезность целевого соединения (1), некотоыре фармакологические активности типичного соединения показаны ниже.
(1) Испытуемое соединение.
(1) (3RS)-1-(2-фторфенил)-3,4,6,7-тетрагидро-3-(2- индолилкарбониламино)-4-эксопирроло(3,2,1-jk) (1,4) бензодиазепин (здесь и далее упоминается как испытуемое соединение А).
(2) (3S)-1-(2-фторфенил)-3,4,6,7-тетрагидро-3-(2- индолилкарбониламино)-4-оксопирроло(3,2,1-jk) (1,4) бензодиазепин (здесь и далее упоминается как испытуемое соединение В).
Соед. А. (3RS)-1-(2-фторфенил)-3,4,6,7-тетрагидро-3-(2- индолилкарбониламино)-4-оксопирроло(3,2,1-jk) (1,4) бензодиазепин.
Соед. В (3S)-1-(2-фторфенил)-3,4,6,7-тетрагидро-3-(2- индолилкарбониламино)-4-оксопирроло(3,2,1-jk) (1,4) бензодиазепин.
Биологические испытания.
1) Испытываемые соединения:
а) (3RS)-1,3, -дигидро-1-метил-3-(2-индолилкарбониламино)-5- фенил-2Н-1,4-бензодиазепин-2-он (соединение патента США 4628084)
1) (3RS)-3-)(Е)-циннамоиламино-(1-1(2-фторфенил)-3,4,6,7- тетрагидро-4-оксопирроло(3,2,1-jk) (1,4) бензодиазепин (соединение примера 10 (3) в первоначальном английском описании).
2) (3RS)-3-)(Е)-циннамоиламино(-3,4,6,7-тетрагидро-1-фенил-4- оксопирроло(3,2,1-jk) (1,4) бензодиазепин соединение примера 10/6 (в английском описании).
3) (3RS)-3-)N-(2-хлорфенил)уреидо)1-(2-фторфенил)-3,4,6,7- тетрагидро-4-окоспирроло(3,2,1-jk) (1,4) бензодиазепин (соединение примера 11(4) в первоначальном английском описании).
4) (3RS)-1-(2-фторфенил)-3,4,6,7-тетрагидро-3-)N1-(3- метоксифенил)уреидо-4-оксопирроло(3,2,1-jk) (1,4) бензодиазепин (соединение примера 11/5) (в английском описании).
5) хлоргидрат (3RS)-3,4,6,7-тетрагидро-1-(2-фторфенил)-3-(Е)-3- (2-аминофенил)пропеноиламино)-4-окоспирроло(3,2,1-jk) (1,4) бензодиазепина (соединение примера 14/29) (в английском описании).
6) (хлоргидрат (3S)-3,5,6,7-тетрагидро-1-(2-фторфенил)-3-)(Е)- 3-(2-аминофенил)пропеноиламино-4-оксопирроло(3,2,1-jk) (1,4) бензодиазепина (соединение примера 14/30) в первоначальном английском описании).
(11) Тест:
Антагонизм ССК рецептора в изолированной донной кольцевой мышце желудка морской свинки.
Методика испытания.
Полоску кольцевой мышцы, суспендированную в 25 мл ванны для органа, содержащей бикарбонатный раствор Кребса (NaCl 117 мм, KCl 4,8 мм, КН2РО4 1,2 мм, MgSO4 1,2 мм, CaCl2 2,5 мм, NaHCO3 25 мм, глюкоза 11 мм и бычий сывороточный альбумин 0,1% выдерживают при 37оС и продувают 95% О2 и 5% СО2.
Полоску помещают под исходное напряжение (растяжение) 0,5 г и уравновешивают в течение 60 мин, во время которых объем ванны заменяют каждые 15 мин. Измеряют изометрическую контракцию, используя преобразователь силы. Прибавляют ССК-8 (3,2 ˙10-7 М) к раствору ванны и измеряют сжимающую силу. После отмывки ССК-8 прибавляют испытуемое соединение. 5 мин спустя прибавляют ССК-8 и измеряют сжимающую силу. Вычисляют антагонизм ССК путем сравнения сжимающей силы, индукционированной ССК в отсутствие и в присутствии испытуемого соединения А.
Результаты испытаний:
Ингибирование (% ): 90,4
(В) Ингибирование связывания (125 I) ССК-8 с ССК рецепторами панкреатитных крыс испытуемым содинением в (ССК анатгонизм IC50 : 6,7 ˙10-10 М.
(С) Ингибирование связывания (125I) ССК-8 с ССК рецепторами мозговой коры испытуемым соединением В 3ССК антагонизм. IС50 : 3,1˙ 10-8М.
(Д) Ингибирующее действие испытуемого соединения В на индуциированный синькой панкреатит у мышей.
АД50 : 0,022 мг/кг
(Е) Действие испытуемого соединения на ингибирование вызванного ССК-8 опорожнения желудка у мышей (ССК антагонизм)
ЕД50 : 0,010 мг/кг
Ш) Результаты испытания:
Испытание на токсичность.
1. Испытываемое соединение:
(3S)-1-(2-фторфенил)-3,4,6,7-тетрагидро-3-(2- индолилкарбониламино)-4-оксопирроло(3,2,1-jk) (1,4) бензодиазепин (соединение примера 12/3) в первоначальном английском описании).
2. Методика испытания и результаты:
Десяти крысам штамм-SD орально даавли суспензию испытываемого соединения (100 мг/кг) в 0,5% метилцеллюлозе один раз в день в течение 14 дней. Все крысы во время периода испытания (14 дней) были живыми. (56) Патент США N 4157332, кл. C 07 D 487/04, 1979.
Заявка ЕР 0116911, кл. C 07 D 487/04, 1984.

Claims (3)

1. Трициклические соединения общей формулы
Figure 00000004

где R1 - фенил, который может быть замещен фтором;
X-CH2- или /CHR3,
где R3 - C1 - C4-алкил;
R2-2-индолилкарбонил, фенил(низший)алкеноил, который может быть замещен аминогруппой или низшей алканоиламиногруппой или R2 - фенилкарбамоил, который может быть замещен галогеном или низшей алкоксигруппой,
или их фармацевтически приемлемые соли.
2. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что представляет собой (3S)-1-(2-фторфенил)-3,4,6,7 тетрагидро-3-(2-индолилкарбониламино)- 4-оксопирроло (3,2,1-jK) (1,4)бензодиазепин.
Приоритеты по признакам:
09.09.88 при R2-2-индолилкарбонил.
15.12.88 при R2 - остальные значения.
SU894742037A 1988-09-09 1989-09-08 Трициклические соединения или их фармацевтически приемлемые соли RU2007406C1 (ru)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB8821257 1988-09-09
GB888821257A GB8821257D0 (en) 1988-09-09 1988-09-09 Tricyclic compounds
GB8829265 1988-12-15
GB888829265A GB8829265D0 (en) 1988-12-15 1988-12-15 Tricyclic compounds

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RU2007406C1 true RU2007406C1 (ru) 1994-02-15

Family

ID=26294376

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SU894742037A RU2007406C1 (ru) 1988-09-09 1989-09-08 Трициклические соединения или их фармацевтически приемлемые соли

Country Status (18)

Country Link
US (2) US4981847A (ru)
EP (1) EP0360079B1 (ru)
JP (3) JPH0665673B2 (ru)
KR (1) KR900004737A (ru)
CN (1) CN1022187C (ru)
AU (1) AU628370B2 (ru)
DE (1) DE68912858T2 (ru)
DK (1) DK444789A (ru)
ES (1) ES2061848T3 (ru)
FI (1) FI92401C (ru)
HK (1) HK101996A (ru)
HU (2) HUT54152A (ru)
IE (1) IE62916B1 (ru)
IL (1) IL91361A (ru)
NO (1) NO171913C (ru)
PH (1) PH27358A (ru)
PT (1) PT91664B (ru)
RU (1) RU2007406C1 (ru)

Families Citing this family (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2630440B1 (fr) * 1988-04-25 1991-09-20 Jouveinal Sa Benzodiazepines, leur procede et intermediaires de preparation et leurs applications en therapeutique
IL91361A (en) * 1988-09-09 1994-10-07 Fujisawa Pharmaceutical Co Benzodiazepinone compounds [4,1] connected via positions 1 and 9 and carrying two transducers, processes for their preparation and pharmaceutical preparations containing them
US5248679A (en) * 1988-09-09 1993-09-28 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Tricyclic compounds
PH26955A (en) * 1989-03-08 1992-12-03 Kali Chemie Pharma Gmbh Novel 1,7-fused 1H-indole-2-carboxylic acid N-(1,4-benzodiazepin-3-YL) amides
FR2652352A1 (fr) * 1989-09-28 1991-03-29 Jouveinal Sa Benzodiazepines, leur procede et intermediaires de preparation et leurs applications en therapeutique.
GB9018601D0 (en) * 1990-08-24 1990-10-10 Fujisawa Pharmaceutical Co Tricyclic compounds
CA2056809A1 (en) * 1990-12-07 1992-06-08 Mark G. Bock Benzodiazepine analogs
EP0572235A3 (en) * 1992-05-28 1994-06-01 Tanabe Seiyaku Co Beta-carboline derivatives with anticholecystoquinine activity
GB2271354A (en) * 1992-10-07 1994-04-13 Merck Sharp & Dohme Tricyclic derivatives of benzodiazepines
CA2157383A1 (en) * 1993-03-03 1994-09-15 Shinichi Fukuyama Optical isomerization inhibitor
PT731091E (pt) * 1993-11-26 2002-05-31 Tanabe Seiyaku Co Derivados de 2-oxoindolina como antagonistas do receptor de colecistoquinina
EP0804425A2 (en) * 1994-07-29 1997-11-05 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Benzodiazepine derivatives
WO1996006617A1 (en) * 1994-08-30 1996-03-07 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Liposome preparation
FR2725719B1 (fr) * 1994-10-14 1996-12-06 Jouveinal Inst Rech Diazepino-indoles inhibiteurs de phosphodiesterases iv
US5716958A (en) 1994-10-27 1998-02-10 Tobishi Pharmaceutical Co., Ltd. Amino acid derivative having anti-CCK activity
AUPO284396A0 (en) 1996-10-08 1996-10-31 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Benzodiazepine derivatives
FR2776660B1 (fr) * 1998-03-27 2000-05-12 Parke Davis Diazepino-indoles de phosphodiesterases iv
EP2897944B1 (en) 2012-09-21 2016-10-26 Bristol-Myers Squibb Company Substituted 1,5-benzodiazepinone compounds
WO2014047374A1 (en) 2012-09-21 2014-03-27 Bristol-Myers Squibb Company Alkyl, fluoroalkyl-1,4-benzodiazepinone compounds
EP2897942B1 (en) 2012-09-21 2016-08-31 Bristol-Myers Squibb Company Fluoroalkyl and fluorocycloalkyl 1,4-benzodiazepinone compounds as notch inhibitors
JP2015531792A (ja) 2012-09-21 2015-11-05 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーＢｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏｍｐａｎｙ １，４−ベンゾジアゼピノン化合物のプロドラッグ
US9133139B2 (en) 2012-09-21 2015-09-15 Bristol-Myers Squibb Company Fluoroalkyl-1,4-benzodiazepinone compounds
US9242940B2 (en) 2012-09-21 2016-01-26 Bristol-Myers Squibb Company N-substituted bis(fluoroalkyl)-1,4-benzodiazepinone compounds
EP2897938B1 (en) 2012-09-21 2017-03-15 Bristol-Myers Squibb Company Fluoroalkyl dibenzodiazepinone compounds
US9249157B2 (en) 2012-09-21 2016-02-02 Bristol-Myers Squibb Company Tricyclic heterocycle compounds
US9492469B2 (en) 2013-04-04 2016-11-15 Bristol-Myers Squibb Company Combination therapy for the treatment of proliferative diseases

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3651083A (en) * 1969-11-03 1972-03-21 Upjohn Co Tetra- and hexahydro-phenylpyrrolo benzodiazepines and intermediates
US3794646A (en) * 1970-04-14 1974-02-26 Robins Co Inc A H 5,7-disubstituted-1,9-tetramethylene-1,4-benzodiazepin-2-ones
AU2733371A (en) * 1970-04-14 1972-10-12 A. H. Robins Company, Incorporated 5, 7-DISUBSTITUTED-l, 9-ALKYLENE-l, 4-BENZODIAZEPIN-2 ONES
CA1332410C (en) * 1984-06-26 1994-10-11 Roger M. Freidinger Benzodiazepine analogs
US4735941A (en) * 1986-12-23 1988-04-05 Merck & Co., Inc. 1,4-benzodiazepines with 5- and 6-membered heterocyclic rings, useful as gastrointestinal and CNS agents
FR2630440B1 (fr) * 1988-04-25 1991-09-20 Jouveinal Sa Benzodiazepines, leur procede et intermediaires de preparation et leurs applications en therapeutique
IL91361A (en) * 1988-09-09 1994-10-07 Fujisawa Pharmaceutical Co Benzodiazepinone compounds [4,1] connected via positions 1 and 9 and carrying two transducers, processes for their preparation and pharmaceutical preparations containing them

Also Published As

Publication number Publication date
DK444789A (da) 1990-03-10
HK101996A (en) 1996-06-21
NO893616D0 (no) 1989-09-08
HU211264A9 (en) 1995-11-28
NO171913C (no) 1993-05-19
JPH02111774A (ja) 1990-04-24
IE892840L (en) 1990-03-09
JPH0748373A (ja) 1995-02-21
DE68912858D1 (de) 1994-03-17
IL91361A0 (en) 1990-03-19
AU4025789A (en) 1990-03-15
FI894169A (fi) 1990-03-10
JP2848230B2 (ja) 1999-01-20
FI92401B (fi) 1994-07-29
HUT54152A (en) 1991-01-28
JPH0665673B2 (ja) 1994-08-24
NO893616L (no) 1990-03-12
FI92401C (fi) 1994-11-10
EP0360079B1 (en) 1994-02-02
US4981847A (en) 1991-01-01
NO171913B (no) 1993-02-08
DE68912858T2 (de) 1994-06-01
US5155101A (en) 1992-10-13
FI894169A0 (fi) 1989-09-05
AU628370B2 (en) 1992-09-17
EP0360079A1 (en) 1990-03-28
CN1022187C (zh) 1993-09-22
KR900004737A (ko) 1990-04-12
PH27358A (en) 1993-06-21
PT91664B (pt) 1995-05-31
PT91664A (pt) 1990-03-30
IL91361A (en) 1994-10-07
IE62916B1 (en) 1995-03-08
DK444789D0 (da) 1989-09-08
JPH0741480A (ja) 1995-02-10
CN1040981A (zh) 1990-04-04
ES2061848T3 (es) 1994-12-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2007406C1 (ru) Трициклические соединения или их фармацевтически приемлемые соли
US5681833A (en) Benzodiazepine derivatives
US5618812A (en) Benzodiazepine derivatives
RU2059637C1 (ru) Гетероциклические производные замещенных 2-ациламино-5-тиазолов, способы их получения, производное замещенного 2-аминотиазола, производные 2-амино-4-фенилтиазола
US5597915A (en) Benzodiazepine derivatives, compositions containing them and their use in therapy
US20030130278A1 (en) Alkynylated fused ring pyrimidine compounds
US20050245548A1 (en) Alkynylated fused ring pyrimidine compounds
HU223467B1 (hu) CCK antagonista vagy agonista hatású 1,5-benzodiazepin-származékok, e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények, eljárás előállításukra és alkalmazásuk
US5451582A (en) Benzodiazepine derivatives, compositions containing them and their use in therapy
HU218276B (en) Carbonyl-amino-thiazole derivatives substituted with heterocyclic group, pharmaceutical compositions comprising such compounds as active ingredient, as well as process for producing them
US5521175A (en) Benzodiazepine derivatives
US5302591A (en) Benzodiazepine derivatives
CA2065704A1 (en) Cholecystokinin antagonists
US5478933A (en) Benzodiazepine derivatives and their use as antagonists of cholecystokinin and/or gastrin receptors
CA2066083C (en) Benzodiazepine analogs as cholecystokinin antagonists
US5010076A (en) 1,7-fused 1H-indole-2-carboxylic acid-N-(1,4-benzodiazepin-3-yl)amides
DE69510545T2 (de) Cck oder gastrin modulierende 5-heterocyclicyl-1,5-benzodiazepine
JPS61176587A (ja) 置換されたキナゾリノ‐１，４‐ベンゾジアゼピン‐６，９‐ジオン及びその製造法
US5902803A (en) 5H,10H-imidazo 1,2-a!indeno 1,2-e!pyrazin-4-one derivatives, preparation thereof, and drugs containing said derivatives
Costi et al. Derivatives of 2, 3‐dihydroimidazo [1, 5, 4‐ef][1, 2, 5]‐benzothiadiazepin‐6 (4h, 7h)‐thione 1, 1‐dioxide, a new heterocyclic system related to tibo
JPH07157481A (ja) Ｎｆ−１６１６−９０４物質の製造法
EP1465878A1 (en) Alkynylated fused ring pyrimidine compounds as matrix metalloprotease-13 inhibitors