JPS61176587A - 置換されたキナゾリノ‐1,4‐ベンゾジアゼピン‐6,9‐ジオン及びその製造法 - Google Patents
置換されたキナゾリノ‐1,4‐ベンゾジアゼピン‐6,9‐ジオン及びその製造法Info
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/06—Dipeptides
- C07K5/06139—Dipeptides with the first amino acid being heterocyclic
- C07K5/06156—Dipeptides with the first amino acid being heterocyclic and Trp-amino acid; Derivatives thereof
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
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- Y02P20/582—Recycling of unreacted starting or intermediate materials
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- Chemical & Material Sciences (AREA)
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
能に拮抗するキナゾリノ−1,4−ペンゾジアゼビンー
6,9−シオン、これらの化合物の製造法、及びそれら
の医薬としての使用に関する。
6,9−シオン、これらの化合物の製造法、及びそれら
の医薬としての使用に関する。
コレシストキニン(CCK)は胃腸組織及び中枢神経系
の両者に存在する(ブイ・マット(y.Mutt)、ガ
ストロインテステイナル・ホルモンズ( Gastro
intestinal Hormones )、ジー・
ビー・シエー・グラス( G−B−J−Glass)編
集(レエブンeプレス(Raven press )、
ニュー・ヨーク(N.Y.) 、1 9 8 0年刊)
、169ページ)神経ペプチド(マット・アンド・ショ
ーブス( Mutt and Jorpes )、ハイ
オケミカ)L. ・’;’Pーナル(Biochem.
J.)、125巻、678ペ一ジ1971年)であシ、
例えば、33個のアミノ酸から成る神経ペプチド拮抗物
質33及びそのカルボキシル末端のオクタペプチドCC
K − 8 e含む。これらの分子は生理釣飽満感ホル
モンであシ、それ故食欲制御に重要な役割を果すことが
できる(ジー゛ビー・スミス( G.P.Smith
) 、イーティング・アンド・イツツ・ディスオーダー
ス(Eatingand Its Disorders
) 、ニー・ジエー・スタ:/ 力− F ( A.
J. Stunkard )及びイー・ステラ−(
E.Stellar )編集(レエブン・プレス(Ra
ven press )、ニューヨーク( New y
ork)1984年刊)、67ページ)。
の両者に存在する(ブイ・マット(y.Mutt)、ガ
ストロインテステイナル・ホルモンズ( Gastro
intestinal Hormones )、ジー・
ビー・シエー・グラス( G−B−J−Glass)編
集(レエブンeプレス(Raven press )、
ニュー・ヨーク(N.Y.) 、1 9 8 0年刊)
、169ページ)神経ペプチド(マット・アンド・ショ
ーブス( Mutt and Jorpes )、ハイ
オケミカ)L. ・’;’Pーナル(Biochem.
J.)、125巻、678ペ一ジ1971年)であシ、
例えば、33個のアミノ酸から成る神経ペプチド拮抗物
質33及びそのカルボキシル末端のオクタペプチドCC
K − 8 e含む。これらの分子は生理釣飽満感ホル
モンであシ、それ故食欲制御に重要な役割を果すことが
できる(ジー゛ビー・スミス( G.P.Smith
) 、イーティング・アンド・イツツ・ディスオーダー
ス(Eatingand Its Disorders
) 、ニー・ジエー・スタ:/ 力− F ( A.
J. Stunkard )及びイー・ステラ−(
E.Stellar )編集(レエブン・プレス(Ra
ven press )、ニューヨーク( New y
ork)1984年刊)、67ページ)。
その上、CCKは結腸運動、胆嚢収縮、及び膵臓醪素分
泌を刺激し、胃の空腹感を抑制する。CCKijまた、
成る種の中脳ソイロン中にドーパミンと共存し、かくし
て更に、独自に神経伝達者として役立つのと同じく、脳
におけるドーパミン作動系の機能発揮に役割を果すこと
ができる。ニー・ジエー・プランジ(A. J. pr
ange )他、′ペプタイデス・イン・ザ・セントラ
ル・ナーバス・システム“ (peptides in
the Central Nervous Syst
em)、アン・レプツ・メド・ケム( Ann.Rep
ts。
泌を刺激し、胃の空腹感を抑制する。CCKijまた、
成る種の中脳ソイロン中にドーパミンと共存し、かくし
て更に、独自に神経伝達者として役立つのと同じく、脳
におけるドーパミン作動系の機能発揮に役割を果すこと
ができる。ニー・ジエー・プランジ(A. J. pr
ange )他、′ペプタイデス・イン・ザ・セントラ
ル・ナーバス・システム“ (peptides in
the Central Nervous Syst
em)、アン・レプツ・メド・ケム( Ann.Rep
ts。
Chem, ) 1 7巻、31ページ、33ページ、
1982年及びそこで引用されている文献、ジエー1エ
ー・ウィリアムス( J.んWi l l i ans
)、バイオメディカル・リサーチ( Biomed,B
es)、3巻、107ページ(1982年)及びジエー
・イー・モージー( J. E. Morleg )ラ
イフ・サイエンス(Life Sci )、3 0巻、
479ページ( 1982年)を参照。
1982年及びそこで引用されている文献、ジエー1エ
ー・ウィリアムス( J.んWi l l i ans
)、バイオメディカル・リサーチ( Biomed,B
es)、3巻、107ページ(1982年)及びジエー
・イー・モージー( J. E. Morleg )ラ
イフ・サイエンス(Life Sci )、3 0巻、
479ページ( 1982年)を参照。
CCKの拮抗物質は、哺乳動物、特に人間の胃腸、中枢
神経系及び食欲制御系のCCK関連疾患を予防しまたは
治療するのに有用である。CCK受容体拮抗物質の三つ
の顕著な化学的種類が報告されている。第一の種類は環
状ヌクレオチドの誘導体から成り、その中でジブチリル
サイクリックGMPは詳しい構造−機能研究によシ最も
強力であることが示された(エヌ・バーロス( N.B
arlos )他、アメリカン・ジャーナル・オブ・フ
イジオロシー(訓. J. Physiol.)、17
巻、268ページ(1980年)、及びビー・ロバレフ
ト(p。
神経系及び食欲制御系のCCK関連疾患を予防しまたは
治療するのに有用である。CCK受容体拮抗物質の三つ
の顕著な化学的種類が報告されている。第一の種類は環
状ヌクレオチドの誘導体から成り、その中でジブチリル
サイクリックGMPは詳しい構造−機能研究によシ最も
強力であることが示された(エヌ・バーロス( N.B
arlos )他、アメリカン・ジャーナル・オブ・フ
イジオロシー(訓. J. Physiol.)、17
巻、268ページ(1980年)、及びビー・ロバレフ
ト(p。
Robberecht ) 他、%L/ *ユラー −
77−7:) (1シ− ( Mo1.pharma
col 、 ) 1 7巻、268ページ(1980年
)を参照。)第二の種類は、CCKのC末端フラグメン
ト及びその類似体であるペプチド拮抗物質から成シ、そ
の中二ツノ短イ( 13oc −Me l − Asp
− Phe − PJH2、Met −Asp− P
he−NHt)及び長vh ( Cbz −Tyr (
SOsH)−Met−GIY − Trp−Met−
Asp−x. )のCCKのC末端フラグメントはCC
K拮抗物質として作用できることが最近の構造−作用研
究によシ示された(7−ル・ティー・ジエンセン( R
.T。
77−7:) (1シ− ( Mo1.pharma
col 、 ) 1 7巻、268ページ(1980年
)を参照。)第二の種類は、CCKのC末端フラグメン
ト及びその類似体であるペプチド拮抗物質から成シ、そ
の中二ツノ短イ( 13oc −Me l − Asp
− Phe − PJH2、Met −Asp− P
he−NHt)及び長vh ( Cbz −Tyr (
SOsH)−Met−GIY − Trp−Met−
Asp−x. )のCCKのC末端フラグメントはCC
K拮抗物質として作用できることが最近の構造−作用研
究によシ示された(7−ル・ティー・ジエンセン( R
.T。
JenSen )他、ビオキミ力・ビオフイジ力・アシ
しl ( Biochim, Biophys, Ac
ta )、757巻、250ページ( 1983年)、
及びエム・スパナ−ケル( yl.Spanarkel
)他、シャーナル・オブ・バイオロジカル・ケミスト
リー(J。
しl ( Biochim, Biophys, Ac
ta )、757巻、250ページ( 1983年)、
及びエム・スパナ−ケル( yl.Spanarkel
)他、シャーナル・オブ・バイオロジカル・ケミスト
リー(J。
Biol.Chem, )、258巻、6746ページ
(1983年)を参照。)。次に第三のCCK受容体拮
抗物質は、アミノ酸誘導体;グルタラミン酸の誘導体で
あるプロゲルミド、及び/でラーク口口ペンゾイル一ニ
ートリブトファン(ベンゾトリプト)を含むN−アシル
トリプトファンから成る(ダブリユウ・エフ・へ−ン(
W、F、Hahne )他、プロシーテインクス・Na
tl、 Acad、Sci、U、S、A、 )、78巻
、6304ページ(1981年)及びアール・ティー・
ジエ:/ ’tz :/ (R,T、 Jensen
)他、ピオキミカ・ビジ(1983年)t−参照。)。
(1983年)を参照。)。次に第三のCCK受容体拮
抗物質は、アミノ酸誘導体;グルタラミン酸の誘導体で
あるプロゲルミド、及び/でラーク口口ペンゾイル一ニ
ートリブトファン(ベンゾトリプト)を含むN−アシル
トリプトファンから成る(ダブリユウ・エフ・へ−ン(
W、F、Hahne )他、プロシーテインクス・Na
tl、 Acad、Sci、U、S、A、 )、78巻
、6304ページ(1981年)及びアール・ティー・
ジエ:/ ’tz :/ (R,T、 Jensen
)他、ピオキミカ・ビジ(1983年)t−参照。)。
しかしながら、これらの化合物のすべてはCCKの比較
的弱い拮抗物質(IC1oは一般に10−4モルである
が、ペプチドの場合は10−6モルに下る。)であり、
ペプチドCCK拮抗物質は実質的安定性と吸収の問題を
持つ。
的弱い拮抗物質(IC1oは一般に10−4モルである
が、ペプチドの場合は10−6モルに下る。)であり、
ペプチドCCK拮抗物質は実質的安定性と吸収の問題を
持つ。
制御された好気性発酵によシ製造される式laの化合物
、7β−〔(IH−インドール−3−イル)メチル〕キ
ナゾリン(3,2−D ) (”1.4)ベンゾジアゼ
ピン−6,9(5H,7H)−ジオン H(Ia) は、CCK拮抗物質であシ、それは公開された欧州特許
出願0,116,150に開示されている。
、7β−〔(IH−インドール−3−イル)メチル〕キ
ナゾリン(3,2−D ) (”1.4)ベンゾジアゼ
ピン−6,9(5H,7H)−ジオン H(Ia) は、CCK拮抗物質であシ、それは公開された欧州特許
出願0,116,150に開示されている。
式■Aの化合物に至る新規な発酵によらない経路及び改
善されたCCK拮抗能力及び配性を持つ新規のキノザリ
ン1,4−ベンゾジアゼピン−6,9−ジオンが発見さ
れた。
善されたCCK拮抗能力及び配性を持つ新規のキノザリ
ン1,4−ベンゾジアゼピン−6,9−ジオンが発見さ
れた。
本発明は、ある種のキナシリノー1,4−ベンゾジアゼ
ピン−6,9−ジオン、それらの製造及び医薬としての
使用に関する。
ピン−6,9−ジオン、それらの製造及び医薬としての
使用に関する。
本発明のキノプリノー1.4−ベンゾジアゼピン−6,
9−ジオンは式 〔式中 Xl及びX2は独立にH,Br、α、F、OH。
9−ジオンは式 〔式中 Xl及びX2は独立にH,Br、α、F、OH。
oc−c、−c、−アルキル基、及びO−C,−C4ア
ルキル基であり、 RはH; C,−C,−直鎖又は分校のあるアルキル基
;ヒドロキシ−C,−C,アルキル基;C8−C6−シ
クロアルキル基;アリール部分が置換されていないかま
たは芳香族環がBr。
ルキル基であり、 RはH; C,−C,−直鎖又は分校のあるアルキル基
;ヒドロキシ−C,−C,アルキル基;C8−C6−シ
クロアルキル基;アリール部分が置換されていないかま
たは芳香族環がBr。
No2、CN、 CF、または080.Hで一価置換さ
れている、例えばフェニル基またはナフチル基であるC
、 −C,−7ラルキル基; CH,−イミダゾール;
CH,−チオフェン;CH,−2−インドール;CH,
−3−インドール; CH,−2−インドリン;CH,
−3−インドリン;〇 またはNHCR” (式中R”iic、−C4−アルキ
ル基; C3−C,−シクロアルキル基ニアリール部分
が置換されていないかまたは芳香族環がBr、α、F、
OH,0−CI−04−フルキル基、oc−c、−c
、−アルキル基、C,−C,−アルキル基、CF、、N
O□、NH,、N(CHs)、、CNまたは5−CI−
C4−アルキル基で一価置換されている例えばフェニル
基またはナフチル基であるC、−C,−7ラルキル基;
置換されていないかtたはF1a、Br、 OH,NO
,またはO−C,−C,−アルキル基で一価置換されて
いる2−インドールteは3−インドール;チオフェン
;イミダゾール;ベンゾフラン;ベンゾチオフェン;ま
たはベンズイミダゾールであり;そして R1はH1C+ −C4−アルキル基または(CR2)
P2H(こ\でnは1〜3である。)である。〕の化合
物(XI及びX2はHであり;Rはであり;R1はHで
ある化合物を除く。)、及びその薬学的に受容し得る塩
に具体化されている。
れている、例えばフェニル基またはナフチル基であるC
、 −C,−7ラルキル基; CH,−イミダゾール;
CH,−チオフェン;CH,−2−インドール;CH,
−3−インドール; CH,−2−インドリン;CH,
−3−インドリン;〇 またはNHCR” (式中R”iic、−C4−アルキ
ル基; C3−C,−シクロアルキル基ニアリール部分
が置換されていないかまたは芳香族環がBr、α、F、
OH,0−CI−04−フルキル基、oc−c、−c
、−アルキル基、C,−C,−アルキル基、CF、、N
O□、NH,、N(CHs)、、CNまたは5−CI−
C4−アルキル基で一価置換されている例えばフェニル
基またはナフチル基であるC、−C,−7ラルキル基;
置換されていないかtたはF1a、Br、 OH,NO
,またはO−C,−C,−アルキル基で一価置換されて
いる2−インドールteは3−インドール;チオフェン
;イミダゾール;ベンゾフラン;ベンゾチオフェン;ま
たはベンズイミダゾールであり;そして R1はH1C+ −C4−アルキル基または(CR2)
P2H(こ\でnは1〜3である。)である。〕の化合
物(XI及びX2はHであり;Rはであり;R1はHで
ある化合物を除く。)、及びその薬学的に受容し得る塩
に具体化されている。
こ\で使用するアルキルの用語は、別に指示しない限シ
分枝及び直鎖の部分を含んでいる。
分枝及び直鎖の部分を含んでいる。
式Iの好ましい化付物は、Xl及びX2はHであり;R
はH1メチル基、p−ヒドロキシフェニルメチル基、ま
たは3−インドリルメチル基であシ;R1はHl メチ
ル基またはCH,C0OHであシ;および7位の配列は
1またはSである。これらの好ましい化合物は7β−[
:(4−ヒドロキシフェニル)メチル〕−キナゾリノ(
3,2−D)(1,4)ベンゾジアゼピン−6、9(5
H,7H)−ジオン、キナゾリン(3,2−D)(1,
4)ベンゾジアゼピン−6,9(5H,7H)−ジオン
、7β−メチルキナゾリノ(3,2−D) (1,4)
ベンゾジアゼピン−6、9(5H,7H)−ジオン、及
び5−メチル−7β−〔(IH−インドール−3−イル
)メチル〕キナゾリノ(3,2−D)(1,4)ベンゾ
ジアゼピン−6、9(5H,7H)−ジオンを含む。
はH1メチル基、p−ヒドロキシフェニルメチル基、ま
たは3−インドリルメチル基であシ;R1はHl メチ
ル基またはCH,C0OHであシ;および7位の配列は
1またはSである。これらの好ましい化合物は7β−[
:(4−ヒドロキシフェニル)メチル〕−キナゾリノ(
3,2−D)(1,4)ベンゾジアゼピン−6、9(5
H,7H)−ジオン、キナゾリン(3,2−D)(1,
4)ベンゾジアゼピン−6,9(5H,7H)−ジオン
、7β−メチルキナゾリノ(3,2−D) (1,4)
ベンゾジアゼピン−6、9(5H,7H)−ジオン、及
び5−メチル−7β−〔(IH−インドール−3−イル
)メチル〕キナゾリノ(3,2−D)(1,4)ベンゾ
ジアゼピン−6、9(5H,7H)−ジオンを含む。
本発明の特に好ましい化合物は、7位のキラル配列がS
であり、X”及びX2はH,Rがメチル基及びR1が3
−インドリルメチル基である式Iの化合物であって、5
−メチル−7β−〔(IH−インドール−3−イル)メ
チル〕キナゾリノ(3,2−D ) −(1,4)ベン
ゾジアゼピン−6、9(5H,7H)−ジオンと名付け
られる。
であり、X”及びX2はH,Rがメチル基及びR1が3
−インドリルメチル基である式Iの化合物であって、5
−メチル−7β−〔(IH−インドール−3−イル)メ
チル〕キナゾリノ(3,2−D ) −(1,4)ベン
ゾジアゼピン−6、9(5H,7H)−ジオンと名付け
られる。
本発明の薬学的に受容し得る塩は、例えば、無毒の無機
酸または塩基または有機酸及びアミンから形成される本
発明の化合物の通常の可溶性、無毒の塩を含む。そのよ
うな通常の無毒の塩は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スル
ファミン酸、リン酸または硝酸のような無機酸;エタン
ジスルホン酸、トリフルオロ酢酸、イセチオン酸などの
ような極めて強い有機酸または、若しRがOS O,H
が置換基であるCR2−m個置換フェニル基の場合は、
水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、
有機アミンから誘導される塩類を含む。
酸または塩基または有機酸及びアミンから形成される本
発明の化合物の通常の可溶性、無毒の塩を含む。そのよ
うな通常の無毒の塩は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スル
ファミン酸、リン酸または硝酸のような無機酸;エタン
ジスルホン酸、トリフルオロ酢酸、イセチオン酸などの
ような極めて強い有機酸または、若しRがOS O,H
が置換基であるCR2−m個置換フェニル基の場合は、
水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、
有機アミンから誘導される塩類を含む。
本発明の式■の化合物及びその塩は、下に示す三つの工
程図の一つまたはそれ以上により製造することができる
。
程図の一つまたはそれ以上により製造することができる
。
工程図1
(I)
工程図1において、一般式■の化合物は王スタス・リー
ビツヒス・アナーレン・ゾール、ヘミ−(J、Lieb
igs 、 Annalen )、367巻、121ペ
ージ(1909年)に記載さnた方法、または他の通常
の変法、その一つとしてはアントラニル酸誘導体をトリ
エチルアミン存在下、室温で、テトラヒドロフラン中2
−二トロペンゾイルクロライドと反応させることにより
得ることができる。次いでこれらの3,1−ベンゾキサ
ジン−4−オン■は、トリプトファンベンジルエステル
塩酸、O−ベンジル−チロシンベンジルエステル塩酸、
またはアラニンベンジルエステル塩酸のようなアミノ酸
エステル塩酸と、アセトニトリル、テトラヒドロフラン
、キシレン、トルエン、N、N−ジメチルホルムアミド
、ジメチルスルホキシドなどのような乾燥した非プロト
ン性溶媒(dry aprotic 5oluent
)中で、0℃から溶媒の沸点の間で0.5〜36時間処
理して弐■の化合物を製造する。好ましくは反応はジメ
チルホルムアミド中、80℃で5時間実施する。
ビツヒス・アナーレン・ゾール、ヘミ−(J、Lieb
igs 、 Annalen )、367巻、121ペ
ージ(1909年)に記載さnた方法、または他の通常
の変法、その一つとしてはアントラニル酸誘導体をトリ
エチルアミン存在下、室温で、テトラヒドロフラン中2
−二トロペンゾイルクロライドと反応させることにより
得ることができる。次いでこれらの3,1−ベンゾキサ
ジン−4−オン■は、トリプトファンベンジルエステル
塩酸、O−ベンジル−チロシンベンジルエステル塩酸、
またはアラニンベンジルエステル塩酸のようなアミノ酸
エステル塩酸と、アセトニトリル、テトラヒドロフラン
、キシレン、トルエン、N、N−ジメチルホルムアミド
、ジメチルスルホキシドなどのような乾燥した非プロト
ン性溶媒(dry aprotic 5oluent
)中で、0℃から溶媒の沸点の間で0.5〜36時間処
理して弐■の化合物を製造する。好ましくは反応はジメ
チルホルムアミド中、80℃で5時間実施する。
次いで一般式■の化合物は、一般式■の化合物を適当な
水素/触媒系を用いて還元することにより製造される。
水素/触媒系を用いて還元することにより製造される。
適当な触媒の例にはパラジウム−カーボン、白金−カー
ボン、酸化白金などが含まれる。好ましくは、反応はパ
ラジウム−カーボン触媒を用い、パー(parr)装置
中で、エタノールま友は酢酸エチルのような溶媒中、5
0〜s 5 psi (3,5〜3.9kg/crl)
の水素圧の下で5時間実施する。
ボン、酸化白金などが含まれる。好ましくは、反応はパ
ラジウム−カーボン触媒を用い、パー(parr)装置
中で、エタノールま友は酢酸エチルのような溶媒中、5
0〜s 5 psi (3,5〜3.9kg/crl)
の水素圧の下で5時間実施する。
次いで、得られるアミノ酸(III) ’!i−脱水環
化して一般式Hの四環性化合物が得られる。この変換は
一般弐■の化合物を、溶媒を伴うかまたは伴わないで、
500〜350℃、0.1〜5時間加熱することによシ
実施する。好ましくは、反応は式■の化合物の細く粉砕
した試料t−250℃で0.5時間加熱することにより
実施する。
化して一般式Hの四環性化合物が得られる。この変換は
一般弐■の化合物を、溶媒を伴うかまたは伴わないで、
500〜350℃、0.1〜5時間加熱することによシ
実施する。好ましくは、反応は式■の化合物の細く粉砕
した試料t−250℃で0.5時間加熱することにより
実施する。
次いで、一般式■の化合物は、一般式Hの化合物を適当
な溶媒中で塩基と共に処理し、次いで適当な求電子性ア
ルキル化剤を添加することによシ得られる。適当な塩基
の例は、水素化ナトリウム、水素化カリウム、リチウム
ジイソプロピルエチル7ミドなどを含み、適当な溶媒は
テトラヒドロフラン、N、N−ジメチルホルムアミド、
ジオキサνなどを含み、また適当なアルキル化剤はヨー
ドメタン、ヨードエタン、ニープロピル−p−トルエン
スルホナート、エチルブロモ7セタートなどを含む。
な溶媒中で塩基と共に処理し、次いで適当な求電子性ア
ルキル化剤を添加することによシ得られる。適当な塩基
の例は、水素化ナトリウム、水素化カリウム、リチウム
ジイソプロピルエチル7ミドなどを含み、適当な溶媒は
テトラヒドロフラン、N、N−ジメチルホルムアミド、
ジオキサνなどを含み、また適当なアルキル化剤はヨー
ドメタン、ヨードエタン、ニープロピル−p−トルエン
スルホナート、エチルブロモ7セタートなどを含む。
工程図2
(II) (I)工程図2にお
いて、一般式Vの化合物は選択的に還元されて一般式■
のアミノ−3,1−ベンゾキサジン−4−オンを与える
ことができる。この変換は式Vの化合物が、エタノール
または酢酸エチルのような溶媒中で、パラジウム−カー
ボンのような適当な触媒と共に処理し、そして得られる
懸濁液を1気圧の水素雰囲気下で0.1〜10時間攪拌
することにより達成される。
いて、一般式Vの化合物は選択的に還元されて一般式■
のアミノ−3,1−ベンゾキサジン−4−オンを与える
ことができる。この変換は式Vの化合物が、エタノール
または酢酸エチルのような溶媒中で、パラジウム−カー
ボンのような適当な触媒と共に処理し、そして得られる
懸濁液を1気圧の水素雰囲気下で0.1〜10時間攪拌
することにより達成される。
次いで、得られるアミノ化合物(Ill’)e、ジシク
ロへキシルカルボジイミド、1−エチル−3−(3−ジ
メチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸、カルボニ
ルジイミダゾールなどのような適当なカップリング剤の
存在下で、−30℃から溶媒の沸点の間の温度、好まし
くは室温、不活性溶媒中で適当な保護されたアミノ酸に
よりアシル化することができる。適当な保護されたアミ
ノ酸の例には、Nα−tert−ブチルオキシカルボニ
ルアラニン、Nα−tert−プチルオキシ力ルポニル
グリシシ、Nα−tert−ブチルオキシカルボニルト
リプトファンなどが含まれる。この方法の好ましい溶媒
は塩化メチレンまたldN、N−ジメチルホルム7ミド
である。
ロへキシルカルボジイミド、1−エチル−3−(3−ジ
メチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸、カルボニ
ルジイミダゾールなどのような適当なカップリング剤の
存在下で、−30℃から溶媒の沸点の間の温度、好まし
くは室温、不活性溶媒中で適当な保護されたアミノ酸に
よりアシル化することができる。適当な保護されたアミ
ノ酸の例には、Nα−tert−ブチルオキシカルボニ
ルアラニン、Nα−tert−プチルオキシ力ルポニル
グリシシ、Nα−tert−ブチルオキシカルボニルト
リプトファンなどが含まれる。この方法の好ましい溶媒
は塩化メチレンまたldN、N−ジメチルホルム7ミド
である。
次に、式■の化合物の7ミノ保護基Qは、適当な条件下
で除去されて一般式■の化合物を与えることができる。
で除去されて一般式■の化合物を与えることができる。
例えば、一般式■の化合物は塩化メチレンまた′は酢酸
エチルのような溶媒に溶解し、得られる溶液を0℃で塩
化水素または臭化水素の連続する気流で保護基Qの除去
が完了するまで処理することができる。若しくは、一般
式■の化合物は一般式■の化合物を、塩化メチレン、ジ
オキサンまたはデトラヒドロフランのような溶媒中で、
ドリフトファン酸クロリド塩酸、またはグリシン酸シロ
リド塩酸のようなハロゲン化アミノ酸と室温で0.1〜
10時間混会することによシ直接製造することができる
。
エチルのような溶媒に溶解し、得られる溶液を0℃で塩
化水素または臭化水素の連続する気流で保護基Qの除去
が完了するまで処理することができる。若しくは、一般
式■の化合物は一般式■の化合物を、塩化メチレン、ジ
オキサンまたはデトラヒドロフランのような溶媒中で、
ドリフトファン酸クロリド塩酸、またはグリシン酸シロ
リド塩酸のようなハロゲン化アミノ酸と室温で0.1〜
10時間混会することによシ直接製造することができる
。
次いで、一般式■の化合物を得るための一般式■の化合
物の環化け、工程図1において一般式Hの化合物を製造
するために記載した環化方法によシ実施される。この場
合好ましくは、一般式■の化会物iN、N−ジメチルホ
ルムアミド不溶解し、80℃で5時間加熱する。式■の
化合物の一般式Iの化合物への最終の変換は、工程図1
においてこの工程について記載した方法を用いて達成さ
れる。
物の環化け、工程図1において一般式Hの化合物を製造
するために記載した環化方法によシ実施される。この場
合好ましくは、一般式■の化会物iN、N−ジメチルホ
ルムアミド不溶解し、80℃で5時間加熱する。式■の
化合物の一般式Iの化合物への最終の変換は、工程図1
においてこの工程について記載した方法を用いて達成さ
れる。
工程図3
(I)
工程図3において、一般式■の化合物はジャーナル・オ
ン・オルガニック・ケミストリー (J、 Org、
Chem、)、45巻、167.5ページ(1980年
)に記載された方法に従って得られ、このものは第一に
、ベンゼン、トルエンま九はキシレン中、五流化リンの
作用によシ一般式Xのチオアミドに変換される。好まし
くは、2,4−ビス−(4−メトキシフエニノリー2.
4−ジチオキソ−1,3,2,4−ジチアジホスフエタ
ンを式■の化合物とトルエン中で混合し、1.5時間ま
たは変換が完了するまで加熱する。
ン・オルガニック・ケミストリー (J、 Org、
Chem、)、45巻、167.5ページ(1980年
)に記載された方法に従って得られ、このものは第一に
、ベンゼン、トルエンま九はキシレン中、五流化リンの
作用によシ一般式Xのチオアミドに変換される。好まし
くは、2,4−ビス−(4−メトキシフエニノリー2.
4−ジチオキソ−1,3,2,4−ジチアジホスフエタ
ンを式■の化合物とトルエン中で混合し、1.5時間ま
たは変換が完了するまで加熱する。
かくして得られ九一般式Xの化合物は、次いで適当な溶
媒中適当な塩基と共にハロゲン化アルキルま九はアルキ
ルスルホナートを、−10℃から溶媒の沸点の間で使用
することによシ一般式Xの化合物に変換される。適当な
ハロゲン化アルキル及びフルキルスルホナートの例はヨ
ードエタン、2−ヨードプロパン、n−ブチル−p−ト
ルエンスルホナートなどを含み、一方適当な塩基は水素
化ナトリウム、水素化カリウム、ナトリウムメトキシド
など’に含む。N、N−ジメチルホルムアミド、テトラ
ヒドロフラン、エタノール、メタノールなどの適当な溶
媒である。反応は相間異動条件下で実施されるのが好ま
しく、一般式Xの化合物は、水酸化ナトリウム及びテト
ラブチルアンモニウムハイドロゲンスルファートを含む
水−トルエンの二相系に懸濁し、次いでO℃〜27℃で
0.2〜3時間、ヨードメタンで処理する。
媒中適当な塩基と共にハロゲン化アルキルま九はアルキ
ルスルホナートを、−10℃から溶媒の沸点の間で使用
することによシ一般式Xの化合物に変換される。適当な
ハロゲン化アルキル及びフルキルスルホナートの例はヨ
ードエタン、2−ヨードプロパン、n−ブチル−p−ト
ルエンスルホナートなどを含み、一方適当な塩基は水素
化ナトリウム、水素化カリウム、ナトリウムメトキシド
など’に含む。N、N−ジメチルホルムアミド、テトラ
ヒドロフラン、エタノール、メタノールなどの適当な溶
媒である。反応は相間異動条件下で実施されるのが好ま
しく、一般式Xの化合物は、水酸化ナトリウム及びテト
ラブチルアンモニウムハイドロゲンスルファートを含む
水−トルエンの二相系に懸濁し、次いでO℃〜27℃で
0.2〜3時間、ヨードメタンで処理する。
次いで、得られる一般式Xの化合物をアシトラニル酸誘
導体と密に混会し、キシレンまたはN、N−ジメチルホ
ルムアミドのような溶媒と共にまたは溶媒無しで、50
℃〜350℃で0.2時間〜10時間加熱する。好まし
くは、反応は一般式Xの化合物′f:7ントラニル酸と
合併し、混液な175℃で3時間加熱することにより実
施され、一般式Iの化合物が得られる。
導体と密に混会し、キシレンまたはN、N−ジメチルホ
ルムアミドのような溶媒と共にまたは溶媒無しで、50
℃〜350℃で0.2時間〜10時間加熱する。好まし
くは、反応は一般式Xの化合物′f:7ントラニル酸と
合併し、混液な175℃で3時間加熱することにより実
施され、一般式Iの化合物が得られる。
次いで、一般式■の本発明の化合物の薬学的に受容し得
る塩は、式Iの化合物を水、メタノール、エタノール、
酢酸エチル、テトラヒドロフラン、または他の適当な有
機溶媒または溶媒の混合物に懸濁し、得られる反応混液
を化学量論的量または過剰の所望の塩形成用の無機また
は有機酸または塩基で処理する通常の化学的手段によシ
合成することができる。適当な塩形成用酸の例は、塩酸
、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸、
エタンジスルホン酸、トリフルオロ酢酸またはイセチオ
ン酸などを含み、一方塩形成用塩基の例は水酸化リチウ
ム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシ
ウム、水酸化マグネシウム、トリメチルアミン、トリエ
チルアミン、ジイソプロピルエチルアミンまたはN−メ
チルピペリジンなどを含む。
る塩は、式Iの化合物を水、メタノール、エタノール、
酢酸エチル、テトラヒドロフラン、または他の適当な有
機溶媒または溶媒の混合物に懸濁し、得られる反応混液
を化学量論的量または過剰の所望の塩形成用の無機また
は有機酸または塩基で処理する通常の化学的手段によシ
合成することができる。適当な塩形成用酸の例は、塩酸
、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸、
エタンジスルホン酸、トリフルオロ酢酸またはイセチオ
ン酸などを含み、一方塩形成用塩基の例は水酸化リチウ
ム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシ
ウム、水酸化マグネシウム、トリメチルアミン、トリエ
チルアミン、ジイソプロピルエチルアミンまたはN−メ
チルピペリジンなどを含む。
両配列のキラルアシル化及びアルキル化剤は、7位での
不斉中心の配列が出発物質の選択によシ決定される→一
本発明の化合物のアナログの製造に使用することができ
る。
不斉中心の配列が出発物質の選択によシ決定される→一
本発明の化合物のアナログの製造に使用することができ
る。
本発明の新規化合物について生物活性を測定し、それら
についてのIC5o (有意fk CCK拮抗性を確
認するため)を得るためのスクリーニングは、125I
C−CCK受容体結合アッセイ及びインビトロ(in
vitro )の単離された組織調製物を使用して達成
される。こnらのテストを次に述べる: CCK受容体結合法(膵臓) CCK−33?、サンカラ(3ankara )他(ジ
ャーナル・オブ・バイオロジカル・ケミスト」!=(J
、 Biol、 Chem、 ) 、254巻、934
9〜9351ページ、1979年)の記載に従って”’
I −7f; ルt’ :/ ・ハ:/ター(Bol
ton )iunter)試薬(2000キユリ一/ミ
リモル)でラベルする。受容体結合はイニス(Inni
s)及びスナ之:X (proc、Hatl、Acad
、 Sci、)、77巻、6917〜6921ページ、
1980年)の方法に、更にプロテアーゼ抑制剤である
フェニルメタンスルホニルフルオライド及び0−ツェナ
トロリンを添加する小さな変更を加えて実施するが、こ
の変更は12 ’ I−CCK受容体結合7ツセイに影
響を与えない。
についてのIC5o (有意fk CCK拮抗性を確
認するため)を得るためのスクリーニングは、125I
C−CCK受容体結合アッセイ及びインビトロ(in
vitro )の単離された組織調製物を使用して達成
される。こnらのテストを次に述べる: CCK受容体結合法(膵臓) CCK−33?、サンカラ(3ankara )他(ジ
ャーナル・オブ・バイオロジカル・ケミスト」!=(J
、 Biol、 Chem、 ) 、254巻、934
9〜9351ページ、1979年)の記載に従って”’
I −7f; ルt’ :/ ・ハ:/ター(Bol
ton )iunter)試薬(2000キユリ一/ミ
リモル)でラベルする。受容体結合はイニス(Inni
s)及びスナ之:X (proc、Hatl、Acad
、 Sci、)、77巻、6917〜6921ページ、
1980年)の方法に、更にプロテアーゼ抑制剤である
フェニルメタンスルホニルフルオライド及び0−ツェナ
トロリンを添加する小さな変更を加えて実施するが、こ
の変更は12 ’ I−CCK受容体結合7ツセイに影
響を与えない。
斬首によシ犠牲に供した雄のスプレーグーF IJ
−(Bprague −Daurley )ラット(2
00〜350?)の全膵臓を脂肪組織から切除し、プリ
ンクマン・ポリトロン(Brinkman polyt
ron)PT−10t−添加し友20容の氷冷した50
ミリモルのトリス(’l’ris)Hα(pi 7.7
.25℃)中で均質化する。そのホモゲネートを480
00 fで10分間遠心分離し、次いで得られるペレッ
トをトリス・バッファー(TrisBuffer )に
再懸濁し、上のように遠心分離し、200容の結合アッ
セイ緩衝液(5o工IJ −T−JL、トリスHC/、
pH7,7,25℃〜 5ミリモルジチオスレイトー
ル’ o、x ミIJ モJL+バチドラジン・ 1.
2ミIJモ/L、フェニルメタ″″′ルホニルフルオリ
ド及び0.5 ミIJモ、k”’−’エナンドロリン)
に再懸濁する。
−(Bprague −Daurley )ラット(2
00〜350?)の全膵臓を脂肪組織から切除し、プリ
ンクマン・ポリトロン(Brinkman polyt
ron)PT−10t−添加し友20容の氷冷した50
ミリモルのトリス(’l’ris)Hα(pi 7.7
.25℃)中で均質化する。そのホモゲネートを480
00 fで10分間遠心分離し、次いで得られるペレッ
トをトリス・バッファー(TrisBuffer )に
再懸濁し、上のように遠心分離し、200容の結合アッ
セイ緩衝液(5o工IJ −T−JL、トリスHC/、
pH7,7,25℃〜 5ミリモルジチオスレイトー
ル’ o、x ミIJ モJL+バチドラジン・ 1.
2ミIJモ/L、フェニルメタ″″′ルホニルフルオリ
ド及び0.5 ミIJモ、k”’−’エナンドロリン)
に再懸濁する。
結合アッセイには、25μtの緩衝液(全結付用)、ま
たはCCK−8の1マイクロモルの最終濃度を与えるに
充分なラベルしてないCCK−8硫酸塩(非特異結合用
)、または本発明の化合物の式の化合物(”’ I−C
CK結合に対する拮抗作用の決定用)及び25μtの”
’ I−CCK−33(3000〜40000Cpm
)を微少遠心管内の450μtの膜懸濁液に添加する。
たはCCK−8の1マイクロモルの最終濃度を与えるに
充分なラベルしてないCCK−8硫酸塩(非特異結合用
)、または本発明の化合物の式の化合物(”’ I−C
CK結合に対する拮抗作用の決定用)及び25μtの”
’ I−CCK−33(3000〜40000Cpm
)を微少遠心管内の450μtの膜懸濁液に添加する。
すべてのアッセイは二回または三回の繰シ返しを置き、
反応混液は37℃で30分間培養し、ldの氷冷したイ
ンキュベーション緩衝液の添加直後、ベックマン・マイ
クロフユージ(lleckman Microfuge
)中で遠心分離(4分間)する。上澄液全吸引棄却し
、ペレットをベックマン・ガンマ(13eckman
Garrma)5000で計数する。最も強力な化合物
による12’ I−CCK結合の抑制の機作を測定する
ためのスキャツチャード(5catchard )分析
(L−・オブ・サイエンス(Ann、N、 Y、 Ac
ad、SCi、)X51巻、660ページ、1949年
)には、”’ I−CCK−33f:CCK−33の濃
度を増加しながら次第に希釈する。
反応混液は37℃で30分間培養し、ldの氷冷したイ
ンキュベーション緩衝液の添加直後、ベックマン・マイ
クロフユージ(lleckman Microfuge
)中で遠心分離(4分間)する。上澄液全吸引棄却し
、ペレットをベックマン・ガンマ(13eckman
Garrma)5000で計数する。最も強力な化合物
による12’ I−CCK結合の抑制の機作を測定する
ためのスキャツチャード(5catchard )分析
(L−・オブ・サイエンス(Ann、N、 Y、 Ac
ad、SCi、)X51巻、660ページ、1949年
)には、”’ I−CCK−33f:CCK−33の濃
度を増加しながら次第に希釈する。
CCK受容受容体性合法)
CCK−33’を放射能でラベルし、結合はサイ483
〜490ページ、1981年による変更を加えた膵臓法
の記載に従って実行する。
〜490ページ、1981年による変更を加えた膵臓法
の記載に従って実行する。
雄のハートレー()(artley )モルモット(3
00〜500t)を斬首によシ犠牲に供し、脳を除去し
て氷冷した50工IJ −T−A ”リス(トリズマ(
Trizma) −7L4 ) (pti 7.4.2
5℃〕中に置く。大脳皮質を切除して受容体原として使
用し、各11の新鮮なモルモット脳組織を10ゴのブリ
ンクマン・ポリトロンPT −10i添加したトリス/
トリズマ緩衝液中で均質化する。そのホモゲネーション
? 420002で15分間遠心分離し、次いで得られ
るペレットを80容の結合アッセイ緩衝液(10ミ+ノ
モtbN−2−ヒドロキシ−エチル−ピペラジン−N′
−2−エタンスルホン酸(HEPES )、5ミリモル
Mgc′2X1ミリモルエチレングリコール−ビス−(
β−アミノ−エチル−エーテル−N、 N’−四酢酸(
EGTA )、0.4%牛血清アルブミン及び0.25
mt)/ mlバシトラシン、pti6.5)に再懸
濁する。
00〜500t)を斬首によシ犠牲に供し、脳を除去し
て氷冷した50工IJ −T−A ”リス(トリズマ(
Trizma) −7L4 ) (pti 7.4.2
5℃〕中に置く。大脳皮質を切除して受容体原として使
用し、各11の新鮮なモルモット脳組織を10ゴのブリ
ンクマン・ポリトロンPT −10i添加したトリス/
トリズマ緩衝液中で均質化する。そのホモゲネーション
? 420002で15分間遠心分離し、次いで得られ
るペレットを80容の結合アッセイ緩衝液(10ミ+ノ
モtbN−2−ヒドロキシ−エチル−ピペラジン−N′
−2−エタンスルホン酸(HEPES )、5ミリモル
Mgc′2X1ミリモルエチレングリコール−ビス−(
β−アミノ−エチル−エーテル−N、 N’−四酢酸(
EGTA )、0.4%牛血清アルブミン及び0.25
mt)/ mlバシトラシン、pti6.5)に再懸
濁する。
結合アッセイ法の残夛の部分は、反応混液を濃縮前25
℃で2時間培養するのを除いて膵臓法で記載したのと同
様に実施する。
℃で2時間培養するのを除いて膵臓法で記載したのと同
様に実施する。
その他の、使用することのできるCCKの競走的拮抗性
を確認する方法は以下の通りである。
を確認する方法は以下の通りである。
単離したモルモット胆嚢法
斬首によシ犠牲に供した雄のハートレーモルモット(4
00〜600F)の周辺組織を除いた胆嚢の両半分’k
、118 ミ!J :E、b Naα4・75ミリモ
ルにα12・54ミリモルCaα2X1.19ミリモ、
、 KH2PO,,1,2ミ、ノモ、、 MgSO4,
25ミIJ E 、、 NaHCOs及び11ミ+、+
:f:、bデキストローズのクレブス(Kreb ’s
)重炭酸塩溶液を含む51rLlの器官浴(orga
n fath )中に胆管の軸に沿って1tの張力を加
えて吊し、32℃で95%02及び5%CO2の混合気
体をバブリングさせながら保持する。組織は試験開始前
1時間の間10分間毎に洗浄して平衡に達せしめ、その
組織片の耳痩駆縮をステーサム(Statham )
(60S’ : 0.12mm)歪ゲージ及びヒユーレ
ット−パラカード(Hewlett −packard
) 77588記録計を使用して記録する。
00〜600F)の周辺組織を除いた胆嚢の両半分’k
、118 ミ!J :E、b Naα4・75ミリモ
ルにα12・54ミリモルCaα2X1.19ミリモ、
、 KH2PO,,1,2ミ、ノモ、、 MgSO4,
25ミIJ E 、、 NaHCOs及び11ミ+、+
:f:、bデキストローズのクレブス(Kreb ’s
)重炭酸塩溶液を含む51rLlの器官浴(orga
n fath )中に胆管の軸に沿って1tの張力を加
えて吊し、32℃で95%02及び5%CO2の混合気
体をバブリングさせながら保持する。組織は試験開始前
1時間の間10分間毎に洗浄して平衡に達せしめ、その
組織片の耳痩駆縮をステーサム(Statham )
(60S’ : 0.12mm)歪ゲージ及びヒユーレ
ット−パラカード(Hewlett −packard
) 77588記録計を使用して記録する。
CCK−8を累積的に浴に添加し、EC3゜を回帰分析
によシ決定する。
によシ決定する。
洗浄(10分毎1時間)した後、試験をする化会物t−
CCK−8添加前少なくとも5分前に添加し、試験をす
る化付物の存在下におけるCCK−8のEC5o tl
−同様に測定する。
CCK−8添加前少なくとも5分前に添加し、試験をす
る化付物の存在下におけるCCK−8のEC5o tl
−同様に測定する。
最大収縮応答の減少のないCCK投与量応答曲線の右へ
の移動が、水沫によるCCKの競争的拮抗作用を示して
いる。
の移動が、水沫によるCCKの競争的拮抗作用を示して
いる。
本発明の化合物のCCKに拮抗する能力が、この化合物
をして哺乳動物、特に人間におけるCCKが包含され得
る疾患の治療及び予防のための医薬として有用な物たら
しめる。そのような病気の例は過敏性腸症候群または潰
瘍、膵臓または胃分泌過多症、急性肺臓炎、または運動
性疾患のような胃腸疾患;神経弛緩性疾患、遅発性ジス
キネシア、パーキンソン(parkinson )病、
精神病またはシルデラツーレット(Qilles de
la ’l’ourette )症候群のようなCC
Kのドーパミンとの相互作用によシ起こる中枢神経系疾
患、及び食欲制御系疾患を含む。
をして哺乳動物、特に人間におけるCCKが包含され得
る疾患の治療及び予防のための医薬として有用な物たら
しめる。そのような病気の例は過敏性腸症候群または潰
瘍、膵臓または胃分泌過多症、急性肺臓炎、または運動
性疾患のような胃腸疾患;神経弛緩性疾患、遅発性ジス
キネシア、パーキンソン(parkinson )病、
精神病またはシルデラツーレット(Qilles de
la ’l’ourette )症候群のようなCC
Kのドーパミンとの相互作用によシ起こる中枢神経系疾
患、及び食欲制御系疾患を含む。
本化合物はまた、動物組織におけるCCK経路の研究に
も有用である。
も有用である。
本発明の化合物またはその薬学的に受容し得る塩は、単
独または、好ましくは、標準の製剤プラクジスに従って
薬学的に受容し得る担体または希釈剤との組み合わせ、
すなわち医薬組成物として人間の患者に投与することが
できる。化合物は経口または静脈内)筋肉内、腹腔内、
皮下及び局所投与を含む非経口投与で投与することがで
きる。
独または、好ましくは、標準の製剤プラクジスに従って
薬学的に受容し得る担体または希釈剤との組み合わせ、
すなわち医薬組成物として人間の患者に投与することが
できる。化合物は経口または静脈内)筋肉内、腹腔内、
皮下及び局所投与を含む非経口投与で投与することがで
きる。
式IのCCKの拮抗物質の経口使用のためKは、選択し
た化付物は、例えば錠剤またはカプセルの形、または水
溶液若しくは懸濁液として投与することができる。経口
使用のための錠剤の場合、一般に使用される担体にはラ
クトース及びコーンスターチが含まれ、またステアリン
酸マグネシウムのような滑剤が一般に添加される。カプ
セル形態での経口投与のための有用な希釈剤にはラクト
ース及び乾燥したコーンスターチが含まれる。経口用と
して水性懸濁液が要求さ扛る場合は、活性成分は乳化剤
及び懸濁剤と組み会わせる。所望なら、ある糧の甘味剤
及び/または香味剤を添加してもよい。筋肉、腹腔、皮
下及び静脈用には、活性成分の無菌溶液が通常製造され
、また溶液のpBは適当に調節され緩衝液化されねばな
らない。静脈用には、溶質の全濃度は等張性製剤となる
ように調節しなければならない。
た化付物は、例えば錠剤またはカプセルの形、または水
溶液若しくは懸濁液として投与することができる。経口
使用のための錠剤の場合、一般に使用される担体にはラ
クトース及びコーンスターチが含まれ、またステアリン
酸マグネシウムのような滑剤が一般に添加される。カプ
セル形態での経口投与のための有用な希釈剤にはラクト
ース及び乾燥したコーンスターチが含まれる。経口用と
して水性懸濁液が要求さ扛る場合は、活性成分は乳化剤
及び懸濁剤と組み会わせる。所望なら、ある糧の甘味剤
及び/または香味剤を添加してもよい。筋肉、腹腔、皮
下及び静脈用には、活性成分の無菌溶液が通常製造され
、また溶液のpBは適当に調節され緩衝液化されねばな
らない。静脈用には、溶質の全濃度は等張性製剤となる
ように調節しなければならない。
式Iの化合物またはその鷹が人間の患者に使用または投
与される場合、毎日の投与量は、通常は処方する医者に
よって決定される。その上、投与量は患者の症状の程度
及び性質と同様に個々の患者の年令、体重及び反応によ
って変化する。はとんどの場合、有効な毎日の投与量は
約11n9から約1500rn9、そして好ましくは1
0〜から約500rn9を一回または分割投与で与える
。しかしながら、ある場合には、これらの限度を越えた
投与量を用いることが必要な場合もあり得る。
与される場合、毎日の投与量は、通常は処方する医者に
よって決定される。その上、投与量は患者の症状の程度
及び性質と同様に個々の患者の年令、体重及び反応によ
って変化する。はとんどの場合、有効な毎日の投与量は
約11n9から約1500rn9、そして好ましくは1
0〜から約500rn9を一回または分割投与で与える
。しかしながら、ある場合には、これらの限度を越えた
投与量を用いることが必要な場合もあり得る。
本発明は更に、次の実施例に言及することによって明ら
かにされるが、それは説明を意図するのであって限定を
意図するのではない。
かにされるが、それは説明を意図するのであって限定を
意図するのではない。
実施例1
駿
3dの乾燥ジメチルホルムアミド中2.409 (8,
94ミIJモJL)のニトロペンゾキサジシー4−オン
の3.25f(9,82ミリ11.)の旦−トリプトフ
ァンベンジルエステル塩酸を添加し、そして得られる混
液1k105℃で40分間加熱した。
94ミIJモJL)のニトロペンゾキサジシー4−オン
の3.25f(9,82ミリ11.)の旦−トリプトフ
ァンベンジルエステル塩酸を添加し、そして得られる混
液1k105℃で40分間加熱した。
溶媒を減圧下で除去して油状物を得、酢酸エチル及び1
0%クエン酸溶液の間で分配した。
0%クエン酸溶液の間で分配した。
有機相を分離し、水及びブラインで洗浄し、次いで乾燥
し濃縮した。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフ
(ヘキサン−酢酸エチル、1:1v/v)によシ、クロ
マトグラフ的に均一な黄色泡状物(3,39F)として
生成物を得た。
し濃縮した。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフ
(ヘキサン−酢酸エチル、1:1v/v)によシ、クロ
マトグラフ的に均一な黄色泡状物(3,39F)として
生成物を得た。
PMR(CDα、):理論値に一致
元素分析” C3!H24N406・1/2 HtO計
算値: N、 9.83 ;C,67、48;H,4,
42゜実測値: N、 9.77;C,67、26;H
,4,59゜実施例2 2 (JL)−(2’−(2−7ミノベンゾイル)75
0プの無水エタノールに750ダ(1,3ミIJ −E
−JL、 )のニトロベンジルエステル及び133rn
9のパラジウム(カーボン中10%)触媒を添加し、得
られる懸濁液全バー(parr)装置により、50 p
si (3,5kg雇)で12時間水素添加した。反応
混液をセライト(Celite)パッドで濾過し、F液
を濃縮して粗生成物を得友。シリカゲル上のフラッシュ
クロマトグラフィー(クロロホルム−メタノール−酢酸
90:10:1)によシ、92%の収率で分析用生産物
を灰白色固形物として得た。
算値: N、 9.83 ;C,67、48;H,4,
42゜実測値: N、 9.77;C,67、26;H
,4,59゜実施例2 2 (JL)−(2’−(2−7ミノベンゾイル)75
0プの無水エタノールに750ダ(1,3ミIJ −E
−JL、 )のニトロベンジルエステル及び133rn
9のパラジウム(カーボン中10%)触媒を添加し、得
られる懸濁液全バー(parr)装置により、50 p
si (3,5kg雇)で12時間水素添加した。反応
混液をセライト(Celite)パッドで濾過し、F液
を濃縮して粗生成物を得友。シリカゲル上のフラッシュ
クロマトグラフィー(クロロホルム−メタノール−酢酸
90:10:1)によシ、92%の収率で分析用生産物
を灰白色固形物として得た。
IR(KBr、部分的): 3350,1680,15
70゜1440.745♂。
70゜1440.745♂。
MS (FAB) :465 (M Na)、 487
(M 、Na−H)。
(M 、Na−H)。
pMR(DMSO−d6 ) : 3.18 (IH,
dxd、 J=15.6)。
dxd、 J=15.6)。
3、42 (IH,dxd、 J==15.5)、 4
.23 (IH,b、d。
.23 (IH,b、d。
J=5)、 6.65 (3H,m)、 6.72 (
2H,m)、 6.95(IH,t、J=5)、7.0
6 (2B、m)、7.24(2H,m)。
2H,m)、 6.95(IH,t、J=5)、7.0
6 (2B、m)、7.24(2H,m)。
7.49(3H,m)、7.56(1)1.d、J=5
)、8.18(IH,b、s)、 8.55 (IH,
d、 J=5)実施例3 和物の合成 上で命名した化合物に相当する式■のアミノ酸(4〜、
0.01ミU −E JL )を、予め加熱した油浴中
に、TLC分析が、すべての出発物質が消費されたこと
を示すまで250〜255℃で45分間浸漬した。反応
混液を冷却し、プリコートした薄層シリカゲル板(メル
ク(Merck)60F−254,0,25m1X20
X20 cm )に直接付け、次いでクロロホルム−メ
タノール(9:IV/v)で溶離した。分離できる生産
物II(2,5rng)のみが偏光による旋光を除いて
、すべての点(TLC,PMR,質量分析)で参考の几
めにここに掲げる米国特許出願第509.883号にお
いて製造し、同定した生成物と等しいことが判明した。
)、8.18(IH,b、s)、 8.55 (IH,
d、 J=5)実施例3 和物の合成 上で命名した化合物に相当する式■のアミノ酸(4〜、
0.01ミU −E JL )を、予め加熱した油浴中
に、TLC分析が、すべての出発物質が消費されたこと
を示すまで250〜255℃で45分間浸漬した。反応
混液を冷却し、プリコートした薄層シリカゲル板(メル
ク(Merck)60F−254,0,25m1X20
X20 cm )に直接付け、次いでクロロホルム−メ
タノール(9:IV/v)で溶離した。分離できる生産
物II(2,5rng)のみが偏光による旋光を除いて
、すべての点(TLC,PMR,質量分析)で参考の几
めにここに掲げる米国特許出願第509.883号にお
いて製造し、同定した生成物と等しいことが判明した。
実施例4
40dの酢酸エチルに2−(2−ニトロフ工二ル)−3
,1−ベンジキサジン−4−オン(1,1f、4.10
−.1.工、、)にけん濁し、酸化白金(100Iv)
を添加し、得られる反応混液を大気圧下で激しく攪拌し
ながら水素添加し7’C,,3時間後、触媒を除去し、
溶媒をロータリーエバポレーターで蒸発した。残った黄
色油状物をフラッシュクロマトグラフィーにかけ、均一
な生産物を得た。アセトンから再結晶して分析再試料を
得た。
,1−ベンジキサジン−4−オン(1,1f、4.10
−.1.工、、)にけん濁し、酸化白金(100Iv)
を添加し、得られる反応混液を大気圧下で激しく攪拌し
ながら水素添加し7’C,,3時間後、触媒を除去し、
溶媒をロータリーエバポレーターで蒸発した。残った黄
色油状物をフラッシュクロマトグラフィーにかけ、均一
な生産物を得た。アセトンから再結晶して分析再試料を
得た。
m、p、 163〜165℃(文献値;162℃)PM
R:理論に一致 元素分析: C,4H,O−N、0゜ 計算値: 11.76;C,70,58;H,4,23
゜実測値: 11.33;C,70,25;H,4,5
3゜* シー 、 ’i ユL/−ター(Q、5chroete
r )及びオー・エースレブ(0,Eisleb )、
ユスタス・リービツヒス・アナーシー・ゾール・ヘミ−
1367巻121ページ、(1909年)実施例5 2−(2−7ミノフエニル)−3,1−ベンゾキサジン
−4−オン(490III9.2.05ミリモル)を5
1Llの乾燥ジメチルホルムアミド中tert−ブチル
オキシカルボニル−D−トリプトファン(63QIng
1.2.05ミ+)571.)の1−ヒドロキシベンゾ
トリアゾール及び280μtのトリエチルアミンをこの
反応混液に添加した。溶液を攪拌し、次いで塩化メチレ
ン中ジシクロヘキシルカルボジイミドの11、、溶液の
2.05−で処理した。反応液を湿度から保護し、室温
で一夜(約14時間)攪拌し、それに更にtert−ブ
チルオキシカルボニル−D−トリプトファン及びジシク
ロヘキシルカルボジイミドの各々の当量を添加し、攪拌
を継続した。
R:理論に一致 元素分析: C,4H,O−N、0゜ 計算値: 11.76;C,70,58;H,4,23
゜実測値: 11.33;C,70,25;H,4,5
3゜* シー 、 ’i ユL/−ター(Q、5chroete
r )及びオー・エースレブ(0,Eisleb )、
ユスタス・リービツヒス・アナーシー・ゾール・ヘミ−
1367巻121ページ、(1909年)実施例5 2−(2−7ミノフエニル)−3,1−ベンゾキサジン
−4−オン(490III9.2.05ミリモル)を5
1Llの乾燥ジメチルホルムアミド中tert−ブチル
オキシカルボニル−D−トリプトファン(63QIng
1.2.05ミ+)571.)の1−ヒドロキシベンゾ
トリアゾール及び280μtのトリエチルアミンをこの
反応混液に添加した。溶液を攪拌し、次いで塩化メチレ
ン中ジシクロヘキシルカルボジイミドの11、、溶液の
2.05−で処理した。反応液を湿度から保護し、室温
で一夜(約14時間)攪拌し、それに更にtert−ブ
チルオキシカルボニル−D−トリプトファン及びジシク
ロヘキシルカルボジイミドの各々の当量を添加し、攪拌
を継続した。
56時間後、反応液を沖過し、戸液を真空下で濃縮し、
残留物を酢酸エチル及び飽和重炭酸ナトリウム溶液の間
で分配した。相を分離し、有機層を重炭酸ナトリウム溶
液及びブラインで洗浄した。回転蒸発によシ褐色油状物
を得、七nよシ所望の化合物をシリカゲルクロマトグラ
フィー(ヘキサン−酢酸エチル溶離、2:1v/v )
によシ純粋な形で単離した。この方法で、240IR9
の出発物質のベンゾキサジン−4−オンに加えて、21
0■の生産物が得られた( PMRスペクトルは理値と
一致した)。
残留物を酢酸エチル及び飽和重炭酸ナトリウム溶液の間
で分配した。相を分離し、有機層を重炭酸ナトリウム溶
液及びブラインで洗浄した。回転蒸発によシ褐色油状物
を得、七nよシ所望の化合物をシリカゲルクロマトグラ
フィー(ヘキサン−酢酸エチル溶離、2:1v/v )
によシ純粋な形で単離した。この方法で、240IR9
の出発物質のベンゾキサジン−4−オンに加えて、21
0■の生産物が得られた( PMRスペクトルは理値と
一致した)。
元素分析” cso HgI2 N4 o、 o n、
。
。
計算値: N、 10.32 ;C,66、41;H,
5,57゜実測値: N、 10.10 ;C,66、
04;H,5,59゜実施例6 CH。
5,57゜実測値: N、 10.10 ;C,66、
04;H,5,59゜実施例6 CH。
10M1の乾燥塩化メチレン中2−(2−7ミノフエニ
ル)−3,1−ベンゾキサジン−4−オン(30’9,
1−17 i !J−E−/、) f tert −ブ
チルオキシカルボニル−ニーアラニン(225#、 1
.18ミリモ、、)及び1−エチル−3−(3−ジメチ
ルアミノプロピル)カルポジイミド塩酸(226ダ、1
.18= )へリモル で処理した。得られた混液を湿気から保護し、ptl’
lrトリエチルアミン(167μt)で約8に調節した
。70時間後、反応混液を塩化メチレンで5 Q mJ
に希釈し、10%クエン酸溶液、飽和重炭酸ナトリウム
溶液及びブラインで順次洗浄する。回転蒸発によシ粗生
産物を得、こ211シリカゲル上のクロマトグラフィー
(クロロホルム−メタノール97:3)にかけて200
rntの出発物質(ベンゾキサジン−4−オン)に加
えて、120ダの分析用試料を灰白色固形物として得た
。回収した出発物質を二回リサイクルし、87%の全収
率として6を得た。
ル)−3,1−ベンゾキサジン−4−オン(30’9,
1−17 i !J−E−/、) f tert −ブ
チルオキシカルボニル−ニーアラニン(225#、 1
.18ミリモ、、)及び1−エチル−3−(3−ジメチ
ルアミノプロピル)カルポジイミド塩酸(226ダ、1
.18= )へリモル で処理した。得られた混液を湿気から保護し、ptl’
lrトリエチルアミン(167μt)で約8に調節した
。70時間後、反応混液を塩化メチレンで5 Q mJ
に希釈し、10%クエン酸溶液、飽和重炭酸ナトリウム
溶液及びブラインで順次洗浄する。回転蒸発によシ粗生
産物を得、こ211シリカゲル上のクロマトグラフィー
(クロロホルム−メタノール97:3)にかけて200
rntの出発物質(ベンゾキサジン−4−オン)に加
えて、120ダの分析用試料を灰白色固形物として得た
。回収した出発物質を二回リサイクルし、87%の全収
率として6を得た。
PMR(CDcJs) :構造指定と一致2−(2−(
tert−ブチルオキシカルボニル)上の工程図2式■
の化合物の合成について記載したのと同一の反応条件を
用いて、480mtp (2,Oミ、、 、 、、 )
の2−(2−7ミノフエニル)−3,1−ベンゾキサジ
ン−4−オンを525m9(3,0ミリエ1.)のte
rt−ブチルオキシカルボニルグリシンと反応させ、三
回の再処理後60%の全収率で170ηのクロマトグラ
フ的に均一な標記化合物を得た。
tert−ブチルオキシカルボニル)上の工程図2式■
の化合物の合成について記載したのと同一の反応条件を
用いて、480mtp (2,Oミ、、 、 、、 )
の2−(2−7ミノフエニル)−3,1−ベンゾキサジ
ン−4−オンを525m9(3,0ミリエ1.)のte
rt−ブチルオキシカルボニルグリシンと反応させ、三
回の再処理後60%の全収率で170ηのクロマトグラ
フ的に均一な標記化合物を得た。
PMRスペクトルによりその構造を確認した。
実施例8
2− C2−(L) −(tert−フチルオ*’、z
カル工程図2の式■の化合物について記載した反応条件
を用いて、800m9 (3−4ミlJ%JL)の2−
(2−7ミノフエニル)−3,1−ベンゾキサジン−4
−オンを126 f (3,4ミリモ1.)の2− t
ert−ブチルオキシカルボニルアミノ−3−(4−ベ
シジルオキシフエニノリプロパン酸と反応させ、シリカ
ゲルクロマトグラフ後1.95 fの上記の標記化合物
を得た。
カル工程図2の式■の化合物について記載した反応条件
を用いて、800m9 (3−4ミlJ%JL)の2−
(2−7ミノフエニル)−3,1−ベンゾキサジン−4
−オンを126 f (3,4ミリモ1.)の2− t
ert−ブチルオキシカルボニルアミノ−3−(4−ベ
シジルオキシフエニノリプロパン酸と反応させ、シリカ
ゲルクロマトグラフ後1.95 fの上記の標記化合物
を得た。
IR(KBr、部分的) : 3350.1765.1
680゜1500、1240.1220.1010.7
30(i’。
680゜1500、1240.1220.1010.7
30(i’。
PMR(CDcl、 ) :構造’Il[実施例9
2−2 (2(D) −(tert−ブチルオキシカル
ボニル)アミノ−3−(IH−インドール−3−イル)
−プロパノイルコアミノフェニル−3,1−ベンゾキサ
ジン−4−オン(50■)fI−5mの酢酸エチルに溶
解し、0℃に冷却し、塩化水素ガスの気流で処理した。
ボニル)アミノ−3−(IH−インドール−3−イル)
−プロパノイルコアミノフェニル−3,1−ベンゾキサ
ジン−4−オン(50■)fI−5mの酢酸エチルに溶
解し、0℃に冷却し、塩化水素ガスの気流で処理した。
30分後、溶媒及び過剰の試薬を真空下で除去し、残留
固形物を酢酸エチルに再溶解し、再び減圧下濃縮して痕
跡のHαガスを除去した。
固形物を酢酸エチルに再溶解し、再び減圧下濃縮して痕
跡のHαガスを除去した。
粗生産物のPMR(CD、OD)分析はtert−1チ
ルオキシカルボニル基の存在を示さなかった。
ルオキシカルボニル基の存在を示さなかった。
スペクトルは構造指定と一致した。標記Hα塩は、更に
精製されなかった。
精製されなかった。
IR(KBr、部分的) : 3375.1765.1
695゜1600、1445.1300.1220.7
70.745crrL’ 。
695゜1600、1445.1300.1220.7
70.745crrL’ 。
方法B
60mlのテトラヒドロフラン中2−(2−7ミノフエ
ニル) −3,1−ベンゾキサジン−4−オン(940
rn9,3.94ミリや1.)の溶液を、1.o3r(
4,ooミIJ −E /L、 )の旦−トリプトファ
ン酸りロリドハイドロクロリドを含む40ゴのテトラヒ
ドロフランで処理した。
ニル) −3,1−ベンゾキサジン−4−オン(940
rn9,3.94ミリや1.)の溶液を、1.o3r(
4,ooミIJ −E /L、 )の旦−トリプトファ
ン酸りロリドハイドロクロリドを含む40ゴのテトラヒ
ドロフランで処理した。
数分以内て、かさばる沈殿が形成した。更に3時間攪拌
を継続し、反応゛混液e濾過し、固形物をテトラヒドロ
フランで洗浄し、乾燥した。標記化合物はクロマトグラ
フ的に均一であり、Rf=0.68(80: 10 :
1クロロホルム−メタノール−アンモニア)であった
。
を継続し、反応゛混液e濾過し、固形物をテトラヒドロ
フランで洗浄し、乾燥した。標記化合物はクロマトグラ
フ的に均一であり、Rf=0.68(80: 10 :
1クロロホルム−メタノール−アンモニア)であった
。
標記化合物のPMRスペクトルで構造が確認さn1方法
Aで得られた同一生産物のスペクトルと同一であった。
Aで得られた同一生産物のスペクトルと同一であった。
実施例10
H3
実施例9方法人の化合物の合成については載したのと同
一の反応条件下で、2−(2(L) −(tert−ブ
チルオキシカルボニル)7ミノプロパノイル〕アミノフ
エニル−3,1−ベンゾキサジンー4−オン(41■)
を酢酸エチル中で塩化水素ガスと反応させ、上記の標記
化合物を得た。
一の反応条件下で、2−(2(L) −(tert−ブ
チルオキシカルボニル)7ミノプロパノイル〕アミノフ
エニル−3,1−ベンゾキサジンー4−オン(41■)
を酢酸エチル中で塩化水素ガスと反応させ、上記の標記
化合物を得た。
PMR分析によシ構造指定を確認した。
実施例11
実施例9、方法Aの化合物の合成について記載した反応
条件下で、2 + (2−(tert −ブチルオキシ
カルボニル)アミノエタノイノリアミノフェニル−3,
1−ベンゾキサジン−4−オン(45■)を酢酸エチル
中で塩化水素と反応させて上記の標記化合物を得た。
条件下で、2 + (2−(tert −ブチルオキシ
カルボニル)アミノエタノイノリアミノフェニル−3,
1−ベンゾキサジン−4−オン(45■)を酢酸エチル
中で塩化水素と反応させて上記の標記化合物を得た。
生成物のPMR分析によシ構造指定が確認され念。
実施例12
2− C2(L) −(tert−ブチルオキシカルボ
ニル)アミノ−3−(4−ペンシルオキシ)フェニルプ
ロパノイルコアミノフェニル−3,1−ベンゾキサジン
−4−オン(1,5f。
ニル)アミノ−3−(4−ペンシルオキシ)フェニルプ
ロパノイルコアミノフェニル−3,1−ベンゾキサジン
−4−オン(1,5f。
2.54ミリや、、)t701dの酢酸エチルに溶解し
、実施例9、方法Aの化合物の合成に記載した反応条件
を用いてそのアミンハイドロクロライドに変換した。生
成物のPMR分析によシ、構造指定が確認された。
、実施例9、方法Aの化合物の合成に記載した反応条件
を用いてそのアミンハイドロクロライドに変換した。生
成物のPMR分析によシ、構造指定が確認された。
IR(KBr、部分的) : 1765.1700.1
605゜1510、1240.1220.1010.7
70CIIl−’。
605゜1510、1240.1220.1010.7
70CIIl−’。
実施例13
和物の合成
2−2−(2リリーアミノ−3−(IH−インドール−
3−イル)プロパノイル〕7ミノフエニルー3.1−ベ
ンゾキサジン−4−オンハイドロクロライド(z4om
y、o、s2ミリモ、、)i151dのジメチルホルム
アミドに溶解し、95℃で6時間加熱した。反応混液を
冷却し、20Mの水に注入して標記化合物を沈殿させた
。分析用試料(180IR9)を調製用薄層クロマトグ
ラフィー(クロロホルム−メタノール−アンモニア80
:10.1/V)によシ得; R(= 0.43であっ
た。
3−イル)プロパノイル〕7ミノフエニルー3.1−ベ
ンゾキサジン−4−オンハイドロクロライド(z4om
y、o、s2ミリモ、、)i151dのジメチルホルム
アミドに溶解し、95℃で6時間加熱した。反応混液を
冷却し、20Mの水に注入して標記化合物を沈殿させた
。分析用試料(180IR9)を調製用薄層クロマトグ
ラフィー(クロロホルム−メタノール−アンモニア80
:10.1/V)によシ得; R(= 0.43であっ
た。
IR(KBr、部分的) : 3350.1680.1
590゜770、740cML−’ 。
590゜770、740cML−’ 。
MS (F’AB) :406 (M )PMR(CD
、OD) : 2.97 (IH,dxd、 J=15
.9)。
、OD) : 2.97 (IH,dxd、 J=15
.9)。
3、15 (IH,dxd、 J=15.9)、 6.
71 (IH,t、 J=9.7αプロ ト:/ )、
L 85 (LH,S、 イ:/ドー/LC−2)
。
71 (IH,t、 J=9.7αプロ ト:/ )、
L 85 (LH,S、 イ:/ドー/LC−2)
。
6、95(IH,t、 、r==s)、 7.03(I
H,t、 J=83゜7、23 (IH,d、 J=8
)、 7.28 (IH,d、 J=8)。
H,t、 J=83゜7、23 (IH,d、 J=8
)、 7.28 (IH,d、 J=8)。
7、36(IH,d、 J=8)、 7.49(2H,
m)、 7.73(2H,m)、 7.82 (IH,
t、 、r=s>、 s、 14 (IH,dxd。
m)、 7.73(2H,m)、 7.82 (IH,
t、 、r=s>、 s、 14 (IH,dxd。
J=8.1 )、 8.25 (IH,dxd、 J=
8.1 )。
8.1 )。
元素分析’ C25Ht s N402 、3/4 H
zO計算値: N、 13.34;C,71,50;I
(、4,68゜実測値: N、 13.24;C,71
,54;H,4,36゜実施例14 2−(2(L)−7ミノプロパノイル〕7ミノフエニル
ー3,1−ペンツキサジシー4−オンハイドロクロライ
ド(52In9.0.15ミリ’EEL、)を実施例1
3の化付物の合成について記載した反応条件を用いて上
記の標記化合物に変換した。生成物f、90%収率で得
た。分析用試料を酢酸エチルから再結晶して得た;m、
p、 290〜291℃であった。
zO計算値: N、 13.34;C,71,50;I
(、4,68゜実測値: N、 13.24;C,71
,54;H,4,36゜実施例14 2−(2(L)−7ミノプロパノイル〕7ミノフエニル
ー3,1−ペンツキサジシー4−オンハイドロクロライ
ド(52In9.0.15ミリ’EEL、)を実施例1
3の化付物の合成について記載した反応条件を用いて上
記の標記化合物に変換した。生成物f、90%収率で得
た。分析用試料を酢酸エチルから再結晶して得た;m、
p、 290〜291℃であった。
IR(KBr、部分的) : 1680.1605.1
595゜1150、780.770cm−’。
595゜1150、780.770cm−’。
MS (20eV) : 291 (M )、 248
.247.194゜PMR(DMSO−d、 ) :1
.20 (CH,、d、 J=7.6)。
.247.194゜PMR(DMSO−d、 ) :1
.20 (CH,、d、 J=7.6)。
6、24 (Ht、 q、 J=7.6)、 7.22
()l、、 d、 J=8.3)。
()l、、 d、 J=8.3)。
7、35 ()12. t、 J=7.4)、 7.5
9 (H,t、 t、 J=7.8) 。
9 (H,t、 t、 J=7.8) 。
7、62(H3,t、 J=8.3)、 7.76(H
,3,d、 J=8.3)。
,3,d、 J=8.3)。
7、89 (H,!、 t、 J=8.3)、 8.0
8 (H,、d、 J=8.1 )。
8 (H,、d、 J=8.1 )。
8−21 (Hso= d−J=8−1)、10−77
(NH,br、 s)。
(NH,br、 s)。
元素分析: C8t Its Ns O2,0,3H2
0計算値: N、 14.16;C,68,82;H,
4,62゜実測値: N、 14.35;C,68,6
5;H,4,41゜実施例15 キナゾリン(3,2−D )(1,4)ペンゾジアゼ2
−[:2−7ミノエタノイル〕アミノフエニル−3,1
−ベンゾキサジン−4−オン/1イドロクロライト(4
0rng)を実施例13の化合物の合成に記載した反応
条件を用いて標記化合物に変換し、実現された収率は9
3%であった。分析用試料を酢酸エチルから再結晶した
;m、p、318〜319℃であった。
0計算値: N、 14.16;C,68,82;H,
4,62゜実測値: N、 14.35;C,68,6
5;H,4,41゜実施例15 キナゾリン(3,2−D )(1,4)ペンゾジアゼ2
−[:2−7ミノエタノイル〕アミノフエニル−3,1
−ベンゾキサジン−4−オン/1イドロクロライト(4
0rng)を実施例13の化合物の合成に記載した反応
条件を用いて標記化合物に変換し、実現された収率は9
3%であった。分析用試料を酢酸エチルから再結晶した
;m、p、318〜319℃であった。
IR(KBr、部分的) : 1695.1590.1
485゜770an−’− MS (20eV) : 277(M )、 265
.234.146゜PMR(DMSO−da ) ’
4−2 (Ht 、 b r、 S )、5−4 (H
7,br、S)、 7.23(H4、d、 J=8.3
)、 7.37(Ht、 t、 J=7.5 L 7.
58 (Hlis t、 J=ニア、 7L7、63
(H,、t、 J=8.3)、 7.76 (”13t
d、 J=8.2)。
485゜770an−’− MS (20eV) : 277(M )、 265
.234.146゜PMR(DMSO−da ) ’
4−2 (Ht 、 b r、 S )、5−4 (H
7,br、S)、 7.23(H4、d、 J=8.3
)、 7.37(Ht、 t、 J=7.5 L 7.
58 (Hlis t、 J=ニア、 7L7、63
(H,、t、 J=8.3)、 7.76 (”13t
d、 J=8.2)。
7、89 (HI2.t、 J==3.2)−8,08
(Hs 、 d、 J=8)−8、21(H,、、d、
J=8.1)、 10.70 (NH,br、 s)
。
(Hs 、 d、 J=8)−8、21(H,、、d、
J=8.1)、 10.70 (NH,br、 s)
。
元素分析” C16H11N302
計算値: N、 14.16 ;C,69,31;H,
3,99゜実測値: N、 13.90;C,69,1
9;H,3,94゜実施例16 の合成 2−(2(旦)−アミノ−3−(4−ベンジルオキシ)
フェニルプロパノイルコアミノフェニル−3,1−ベン
ゾキサジン−4−オンハイドライド(210IR9)を
、実施例13の化合物の製造について記載したのと同一
反応条件を用いて7β−〔(4−ベンジルオキシフェニ
ルメチル〕−キナゾリノ(3,2−D )(1,4)ベ
ンゾジアゼピン−6,9(5H,7H)−ジオンに変換
した。粗生成物のプロトン核磁気共鳴(CD、OD)が
構造を確認した。次いでこの組物質(200rn9)t
2sm/の無水エタノールに溶解し、50In9のパラ
ジウム触媒(活性炭中lO%)で処理し、45 psi
(3,16kg/c!t)で5.5時間水素添加した
。反応混液をセライトで濾過し、F液を濃縮して半固形
物を得た。
3,99゜実測値: N、 13.90;C,69,1
9;H,3,94゜実施例16 の合成 2−(2(旦)−アミノ−3−(4−ベンジルオキシ)
フェニルプロパノイルコアミノフェニル−3,1−ベン
ゾキサジン−4−オンハイドライド(210IR9)を
、実施例13の化合物の製造について記載したのと同一
反応条件を用いて7β−〔(4−ベンジルオキシフェニ
ルメチル〕−キナゾリノ(3,2−D )(1,4)ベ
ンゾジアゼピン−6,9(5H,7H)−ジオンに変換
した。粗生成物のプロトン核磁気共鳴(CD、OD)が
構造を確認した。次いでこの組物質(200rn9)t
2sm/の無水エタノールに溶解し、50In9のパラ
ジウム触媒(活性炭中lO%)で処理し、45 psi
(3,16kg/c!t)で5.5時間水素添加した
。反応混液をセライトで濾過し、F液を濃縮して半固形
物を得た。
シリカゲルクロマトグラフィー(クロロホルム−メタノ
ール−酢酸90:10:1v/)によシ標記化合物の分
析用試料を得HPLCによシ98%純度と測定された。
ール−酢酸90:10:1v/)によシ標記化合物の分
析用試料を得HPLCによシ98%純度と測定された。
PMR(CD、OD) :理論値に一致。
元素分析’ Cts H1? N303 、0s 70
2 H402計算値: N、 10.02;C,69,
30;H,4,66゜実測値: N、 10.10 ;
C,69,13;H,4,98゜実施例17 3(S)−((IH−インドール−3−イル)メメル)
−3,4−ジヒドロ−I H−1,4−ベンゾジアゼピ
ン−2,5−ジオン(1,47f。
2 H402計算値: N、 10.02;C,69,
30;H,4,66゜実測値: N、 10.10 ;
C,69,13;H,4,98゜実施例17 3(S)−((IH−インドール−3−イル)メメル)
−3,4−ジヒドロ−I H−1,4−ベンゾジアゼピ
ン−2,5−ジオン(1,47f。
4.81ミリモア、)t501/の乾燥したテトラヒド
ロフランに溶解し、1.21?(3,00−リモ、、)
17)2.4−ビス−(4−メトキシフェニル) −
2,4−ジチオキソー1.3.2.4−ジチアホスフェ
タンで処理した。得られた混液を定温で一夜攪拌し、濃
縮し、残留物を酢酸エチル(150m/)及び水(50
7It) 17)間テ分配した。有機相elO%水酸化
ナトリウム溶液(3X59ml)及びブラインで洗浄し
、次いで乾燥し濃縮した。粗生固形物をシリカゲル上で
フラッシュクロマトグラフ(酢酸エチル−ヘキサン、2
:1/)を行い、75−oダのレジオ異性体(regi
oisomeric products)及び出発物質
と共に600 m9の標記化付物を得た。分析用試料は
m、り、 166、5〜167.5℃であった。
ロフランに溶解し、1.21?(3,00−リモ、、)
17)2.4−ビス−(4−メトキシフェニル) −
2,4−ジチオキソー1.3.2.4−ジチアホスフェ
タンで処理した。得られた混液を定温で一夜攪拌し、濃
縮し、残留物を酢酸エチル(150m/)及び水(50
7It) 17)間テ分配した。有機相elO%水酸化
ナトリウム溶液(3X59ml)及びブラインで洗浄し
、次いで乾燥し濃縮した。粗生固形物をシリカゲル上で
フラッシュクロマトグラフ(酢酸エチル−ヘキサン、2
:1/)を行い、75−oダのレジオ異性体(regi
oisomeric products)及び出発物質
と共に600 m9の標記化付物を得た。分析用試料は
m、り、 166、5〜167.5℃であった。
IR(KBr、部分的) : 3400.1680.1
580゜1200、740 cIrL−” 。
580゜1200、740 cIrL−” 。
PMR(CD30D):ji論値K *元素分析:
C,8H1,N、O8,1/4H20計算値: N、
12.89;C,66、33;H,4,79゜実測値:
N、 12.58;C,66、50;H,4,84゜
実施例18 速やかに攪拌している30mJのトルエン及び15mの
40%水酸化ナトリウム溶液に、3 (S)−(CI
H−インドール−3−イル)メ刑り−3.4−ジヒドロ
−IH〜1,4−ベンゾジアゼピン−2−オン−5−チ
オン(45oダ、1.4ミリ−v71)及びテトラ−ニ
ーブチル−アンモニウム重硫酸塩(2o3ダ、o、6ミ
1.!、、)を添加した。混液を更に室温で15分間攪
拌し、次いでヨードメタン(0,175m/、 2.8
+ )ミリモル を添加し、更に15分間攪拌を継続した。相を分離し、
水層を酢酸エチル(2X 301nt )で抽出した。
C,8H1,N、O8,1/4H20計算値: N、
12.89;C,66、33;H,4,79゜実測値:
N、 12.58;C,66、50;H,4,84゜
実施例18 速やかに攪拌している30mJのトルエン及び15mの
40%水酸化ナトリウム溶液に、3 (S)−(CI
H−インドール−3−イル)メ刑り−3.4−ジヒドロ
−IH〜1,4−ベンゾジアゼピン−2−オン−5−チ
オン(45oダ、1.4ミリ−v71)及びテトラ−ニ
ーブチル−アンモニウム重硫酸塩(2o3ダ、o、6ミ
1.!、、)を添加した。混液を更に室温で15分間攪
拌し、次いでヨードメタン(0,175m/、 2.8
+ )ミリモル を添加し、更に15分間攪拌を継続した。相を分離し、
水層を酢酸エチル(2X 301nt )で抽出した。
合併した有機抽出液を水及びブラインで洗浄し、次いで
乾燥(Mgso+) シ濃縮して黄色油状物金得た。シ
リカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル、
2:1v/v)により所望の化合物を純粋な形で得、R
f=0.4であった。酢酸エチルから再結晶して分析用
生産物を得た、m11 p@ 90〜91℃であった。
乾燥(Mgso+) シ濃縮して黄色油状物金得た。シ
リカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル、
2:1v/v)により所望の化合物を純粋な形で得、R
f=0.4であった。酢酸エチルから再結晶して分析用
生産物を得た、m11 p@ 90〜91℃であった。
MS (20eV): 349 (M”)、220,1
30 (ベイスビーら)。
30 (ベイスビーら)。
PMR(CDα、):理論値と一致。
元素分析: C,oH,、N30S
計算値: N、 12.02;C,68,74;H,5
,48゜実測値: N、 12.10;C,68,58
;H,5,71゜実施例19 1−メチル−3(S)−((IH−インドール−3−イ
ル)メチル〕−5−メチルチオ−IH−1,4−ベンゾ
ジアゼピン−2−オン(34,3m?、 0.1 ミリ
% /L ) t−混合し1.175℃に加熱した。1
時間後、さらに13.7rlI9アントラニル酸溶融物
を添加し、2時間別の等量を添加した。3時間の反応時
間後、過剰のアントラニル酸を減圧下で除去(昇華)し
、残渣の褐色固形物全シリカゲル上でクロマトグラフィ
ー(クロロホルム−メタノール95:5v/v)を行っ
た。標記化合物Iをベージュ色固形物として60%の収
率で単離した。
,48゜実測値: N、 12.10;C,68,58
;H,5,71゜実施例19 1−メチル−3(S)−((IH−インドール−3−イ
ル)メチル〕−5−メチルチオ−IH−1,4−ベンゾ
ジアゼピン−2−オン(34,3m?、 0.1 ミリ
% /L ) t−混合し1.175℃に加熱した。1
時間後、さらに13.7rlI9アントラニル酸溶融物
を添加し、2時間別の等量を添加した。3時間の反応時
間後、過剰のアントラニル酸を減圧下で除去(昇華)し
、残渣の褐色固形物全シリカゲル上でクロマトグラフィ
ー(クロロホルム−メタノール95:5v/v)を行っ
た。標記化合物Iをベージュ色固形物として60%の収
率で単離した。
MS (20eV) :420 (M )、 362.
251.234゜170、130゜ PMR(CDsOD) : 2.82 (IH,dxd
、 J−15−9)。
251.234゜170、130゜ PMR(CDsOD) : 2.82 (IH,dxd
、 J−15−9)。
2、94 (IH,dxd、 J=15.93.3.4
1 (3H,S、CR2)。
1 (3H,S、CR2)。
6.81 (IH,t、J=9,7β−プロトン)、6
.83 (IH,s。
.83 (IH,s。
インドールC−2)、6.97 (IH,t、J=8)
、7.05 (IH,t、 、r=s)、 7.25
(LH,d、 J=8)、 7.36 (IH,d、
J=8)、 7.53 (IH,t、 J=7)、 7
.57 (IH,d、 J=9)、 7.62 (IH
,d、 J=9)、 7.76 (IH,d、 J=8
)、 7.83 (IH,d、 J=8)、 7.85
(IH,t、 J=7)、 8.15 (IH,d、
J=8)、 8.16 (IH,t、 J=8)。
、7.05 (IH,t、 、r=s)、 7.25
(LH,d、 J=8)、 7.36 (IH,d、
J=8)、 7.53 (IH,t、 J=7)、 7
.57 (IH,d、 J=9)、 7.62 (IH
,d、 J=9)、 7.76 (IH,d、 J=8
)、 7.83 (IH,d、 J=8)、 7.85
(IH,t、 J=7)、 8.15 (IH,d、
J=8)、 8.16 (IH,t、 J=8)。
元素分析: Ct6H20N4 o、、 o、 4H2
0計算値: N、 13.10;C,73,02;H,
4,90゜実測値: N、 12.97 ;C,73,
15;H,4,89゜実施例20 表示する代表的な式1の化合物につきCCK−拮抗物質
としての試験(I−CCK−8膵臓及び12’I−CC
K脳アッセイにより)を行い、次光に示すような結果を
得た。
0計算値: N、 13.10;C,73,02;H,
4,90゜実測値: N、 12.97 ;C,73,
15;H,4,89゜実施例20 表示する代表的な式1の化合物につきCCK−拮抗物質
としての試験(I−CCK−8膵臓及び12’I−CC
K脳アッセイにより)を行い、次光に示すような結果を
得た。
上表は、実施例13の化合物の力価が式Iaの化合物と
比較して改善されていることを示している。よフ劇的に
は、実施例19の化合物は他の化合物並びに特に式Ia
及び実施例13の化合物と比較して選択性に実質的な変
化を持っている。
比較して改善されていることを示している。よフ劇的に
は、実施例19の化合物は他の化合物並びに特に式Ia
及び実施例13の化合物と比較して選択性に実質的な変
化を持っている。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1 式 ▲数式、化学式、表等があります▼( I ) 〔式中、 X^1及びX^2は独立にH、Br、Cl、F、OH、
▲数式、化学式、表等があります▼アルキル基、及びO
−C_1−C_4−アルキル基であり; RはH;C_1−C_5−アルキル基;ヒドロキシ−C
_1−C_4アルキル基;C_3−C_7−シクロアル
キル基;アリール部分が置換されていな いかまたは芳香族環がBr、Cl、F、OH、O−C_
1−C_4−アルキル基、O−CH_2−フェニル基、
▲数式、化学式、表等があります▼アルキル基、NO_
2、CN、CF_3、またはOSO_3Hで一価置換さ
れているフェニル基またはナフチル基であるC_1−C
_5−アラルキル基;CH_2−イミダゾール;CH_
2−チオフェン;CH_2−2−インドール;CH_2
−3−インドール;CH_2−2−インドリン;CH_
2−3−インドリン;▲数式、化学式、表等があります
▼; ▲数式、化学式、表等があります▼;CH_2CH_2
SCH_3:または▲数式、化学式、表等があります▼
(式中R^2はC_−C_4−アルキル基;C_3−C
_7−シクロアルキル基;アリール部分が置換 されていないかまたは芳香族環がBr、Cl、F、OH
、O−C_1−C_4−アルキル基、▲数式、化学式、
表等があります▼アルキル基、C_1−C_4−アルキ
ル基、CF_3、NO_2、NH_2、N(CH_3)
_3、CNまたはS−C_1−C_4−アルキル基で一
価置換されているフェニル基またはナフチル基 であるC_1−C_4−アラルキル基;置換されていな
いかまたはF、Cl、Br、OH、 NO_2またはO−C_1−C_4−アルキル基で一価
置換されている2−インドールまたは3 −インドール;チオフェン;イミダゾー ル;ベンゾフラン;ベンゾチオフェン; またはベンズイミダゾールであり;そし て R^1はH、またはC_1−C_4−アルキル基、また
は(CH_2)_nCO_2H(こゝでnは1〜3であ
る。)である。〕の化合物(X^1及びX^2がHであ
り、Rが ▲数式、化学式、表等があります▼ であり、R^1がHである化合物を除く。)、及びその
薬学的に受容し得る塩。 2 R^1がH、CH_3または(CH_2)CO_2
Hであり、そしてRがH、C_1−C_5−アルキル基
またはC_1−C_4−アラルキル基である特許請求の
範囲第1項に記載の化合物。 3 RがCH_3、p−ヒドロキシフェニルメチル基ま
たは、若しR^1がHでない場合はインドリルメチル基
である特許請求の範囲第1 項に記載の化合物。 4 X^1及びX^2がHであり、R^1がCH_3で
ある特許請求の範囲第3項に記載の化合物。 5 Rが1H−インドール−3−イルメチル基であり、
R^1がCH_3である特許請求の範囲第1項に記載の
化合物。 6 特許請求の範囲第1項に記載の化合物のコレシスト
キニン抑制量を含有する薬学的 組成物。 7 特許請求の範囲第1項に記載の化合物の有効量を投
与することを含む哺乳動物にお けるコレシストキニン抑制を行う方法。 8 a)式V ▲数式、化学式、表等があります▼(V) の化合物を還元して式VI ▲数式、化学式、表等があります▼(VI); のアミンを得、 b)i)式VIの化合物を▲数式、化学式、表等がありま
す▼( 式中、R^3は除去可能なアミノ保護基 である。)と反応させ、次いで脱保護 し、または ii)式VIの化合物を非プロトン性溶媒中 でアミノ酸クロリドクロライドと反応 させて式VIIIa の化合物を得、 c)式VIIIaの化合物を加熱してR^1がHである式
I の化合物を得、そしてR^1がH である式 I の化合物をアルキル化して R^1がC_1−C_4−アルキル基または(CH_2
)_n−CO_2H(こゝでnは1〜3である。)であ
る式 I の化合物を得ることより成るか、 または d)式Vの化合物を非プロトン性溶媒中で 式▲数式、化学式、表等があります▼(式中、R^4は
C_1−C_4−アルキル基、フェニル基またはフェニ
ル −C_1−C_4−アルキル基である。)のアミノ酸エ
ステルと反応させて式IVa ▲数式、化学式、表等があります▼(¥IVa¥); の化合物を得、 e)式IVaの化合物をVIII族金属触媒の存在 下で水素で還元して式III ▲数式、化学式、表等があります▼(¥III¥); の化合物を得 f)式IIIの化合物を脱水環化してR^1がHである式
I の化合物を得、またR^1がH である式 I の化合物をアルキル化して、 次にR^1がC_1−C_4−アルキル基または(CH
_2)nCO_2H(こゝでnは1〜3である。)であ
る式 I の化合物を得ることを含む式 I ▲数式、化学式、表等があります▼( I ) 〔式中、 X^1及びX^2は独立にH、Br、Cl、F、OH、
▲数式、化学式、表等があります▼アルキル基、及びO
−C_1−C_4アルキル基であり; RはH;C_1−C_5−アルキル基;ヒドロキシ−C
_1−C_4アルキル基;C_3−C_7−シクロアル
キル基;アリール部分が置換されてい ないかまたは芳香族環がBr、Cl、F、 OH、O−C_1−C_4−アルキル基、O−CH_2
フェニル基、▲数式、化学式、表等があります▼アルキ
ル基、NO_2、 CN、CF_3およびOSO_3Hで一価置換されてい
るフェニル基またはナフチル基である C_1−C_5−アラルキル基;CH_2−イミダゾー
ル;CH_2−チオフェン;CH_2−2−インドール
;CH_2−3−インドール;CH_2−2−インドリ
ン;CH_3−3−インドリン;▲数式、化学式、表等
があります▼; ▲数式、化学式、表等があります▼;CH_2CH_2
SCH_3;または▲数式、化学式、表等があります▼
(式中R^2はC_1−C_4−アルキル基;C_3−
C_7−シクロアルキル基;アリール部分が置換されて
いないかまたは芳香族環 がBr、Cl、F、OH、O−C_1−C_4−アルキ
ル基、▲数式、化学式、表等があります▼アルキル基、
C_1−C_4−アルキル基、CF_3、NO_2、N
H_2、N(CH_3)_2、CNまたはS−C_1−
C_4−アルキル基で一価置換されているフェニル基ま
たはナフチ ル基であるC_1−C_4−アラルキル基;置換されて
いないかまたはF、Cl、Br、 OH、NO_2またはO−C_1−C_4−アルキル基
で一価置換されている2−インドールまた は3−インドール;チオフェン;イミダ ゾール;ベンゾフラン;ベンゾチオフェ ン;またはベンズイミダゾールであり、 そして R^1はH、またはC_1−C_4−アルキル基、また
は(CH_2)nCO_2H(こゝでnは1〜3である
。)である。〕の化合物(X^1及び X^2がHであり、Rが ▲数式、化学式、表等があります▼ であり、R^1がHである化合物を除く。)、及びその
薬学的に受容し得る塩の製造法。 9 RがHであり、そしてR^3がtert−ブチルオ
キシカルボニル基である特許請求の範囲 第8項に記載の製造法。 10 RがH、アリール−C_1−C_4アルキル基、
またはC_1−C_3−直鎖若しくは分枝鎖アルキル基
である工程dないしfである特許請求の 範囲第8項に記載の製造法。 11 RがH、p−ヒドロキシフェニルメチル基または
CH_3である工程dないしfである特許請求の範囲第
8項に記載の製造法。
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