JPS61176587A - 置換されたキナゾリノ‐１，４‐ベンゾジアゼピン‐６，９‐ジオン及びその製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 能に拮抗するキナゾリノ−１，４−ペンゾジアゼビンー
６，９−シオン、これらの化合物の製造法、及びそれら
の医薬としての使用に関する。

コレシストキニン（ＣＣＫ）は胃腸組織及び中枢神経系
の両者に存在する（ブイ・マット（ｙ．Ｍｕｔｔ）、ガ
ストロインテステイナル・ホルモンズ（　Ｇａｓｔｒｏ
ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ　Ｈｏｒｍｏｎｅｓ　）、ジー・
ビー・シエー・グラス（　Ｇ−Ｂ−Ｊ−Ｇｌａｓｓ）編
集（レエブンｅプレス（Ｒａｖｅｎ　ｐｒｅｓｓ　）、
ニュー・ヨーク（Ｎ．Ｙ．）　、１　９　８　０年刊）
、１６９ページ）神経ペプチド（マット・アンド・ショ
ーブス（　Ｍｕｔｔ　ａｎｄ　Ｊｏｒｐｅｓ　）、ハイ
オケミカ）Ｌ．　・’；’Ｐーナル（Ｂｉｏｃｈｅｍ．
Ｊ．）、１２５巻、６７８ペ一ジ１９７１年）であシ、
例えば、３３個のアミノ酸から成る神経ペプチド拮抗物
質３３及びそのカルボキシル末端のオクタペプチドＣＣ
Ｋ　−　８　ｅ含む。これらの分子は生理釣飽満感ホル
モンであシ、それ故食欲制御に重要な役割を果すことが
できる（ジー゛ビー・スミス（　Ｇ．Ｐ．Ｓｍｉｔｈ　
）　、イーティング・アンド・イツツ・ディスオーダー
ス（Ｅａｔｉｎｇａｎｄ　Ｉｔｓ　Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ
　）　、ニー・ジエー・スタ：／　力−　Ｆ　（　Ａ．
　Ｊ．　Ｓｔｕｎｋａｒｄ　）及びイー・ステラ−（　
Ｅ．Ｓｔｅｌｌａｒ　）編集（レエブン・プレス（Ｒａ
ｖｅｎ　ｐｒｅｓｓ　）、ニューヨーク（　Ｎｅｗ　ｙ
ｏｒｋ）１９８４年刊）、６７ページ）。

その上、ＣＣＫは結腸運動、胆嚢収縮、及び膵臓醪素分
泌を刺激し、胃の空腹感を抑制する。ＣＣＫｉｊまた、
成る種の中脳ソイロン中にドーパミンと共存し、かくし
て更に、独自に神経伝達者として役立つのと同じく、脳
におけるドーパミン作動系の機能発揮に役割を果すこと
ができる。ニー・ジエー・プランジ（Ａ．　Ｊ．　ｐｒ
ａｎｇｅ　）他、′ペプタイデス・イン・ザ・セントラ
ル・ナーバス・システム“　（ｐｅｐｔｉｄｅｓ　ｉｎ
　ｔｈｅ　Ｃｅｎｔｒａｌ　Ｎｅｒｖｏｕｓ　Ｓｙｓｔ
ｅｍ）、アン・レプツ・メド・ケム（　Ａｎｎ．Ｒｅｐ
ｔｓ。

Ｃｈｅｍ，　）　１　７巻、３１ページ、３３ページ、
１９８２年及びそこで引用されている文献、ジエー１エ
ー・ウィリアムス（　Ｊ．んＷｉ　ｌ　ｌ　ｉ　ａｎｓ
）、バイオメディカル・リサーチ（　Ｂｉｏｍｅｄ，Ｂ
ｅｓ）、３巻、１０７ページ（１９８２年）及びジエー
・イー・モージー（　Ｊ．　Ｅ．　Ｍｏｒｌｅｇ　）ラ
イフ・サイエンス（Ｌｉｆｅ　Ｓｃｉ　）、３　０巻、
４７９ページ（　１９８２年）を参照。

ＣＣＫの拮抗物質は、哺乳動物、特に人間の胃腸、中枢
神経系及び食欲制御系のＣＣＫ関連疾患を予防しまたは
治療するのに有用である。ＣＣＫ受容体拮抗物質の三つ
の顕著な化学的種類が報告されている。第一の種類は環
状ヌクレオチドの誘導体から成り、その中でジブチリル
サイクリックＧＭＰは詳しい構造−機能研究によシ最も
強力であることが示された（エヌ・バーロス（　Ｎ．Ｂ
ａｒｌｏｓ　）他、アメリカン・ジャーナル・オブ・フ
イジオロシー（訓．　Ｊ．　Ｐｈｙｓｉｏｌ．）、１７
巻、２６８ページ（１９８０年）、及びビー・ロバレフ
ト（ｐ。

Ｒｏｂｂｅｒｅｃｈｔ　）　他、％Ｌ／　＊ユラー　−
　７７−７：）　（１シ−　（　Ｍｏ１．ｐｈａｒｍａ
ｃｏｌ　、　）　１　７巻、２６８ページ（１９８０年
）を参照。）第二の種類は、ＣＣＫのＣ末端フラグメン
ト及びその類似体であるペプチド拮抗物質から成シ、そ
の中二ツノ短イ（　１３ｏｃ　−Ｍｅ　ｌ　−　Ａｓｐ
　−　Ｐｈｅ　−　ＰＪＨ２、Ｍｅｔ　−Ａｓｐ−　Ｐ
ｈｅ−ＮＨｔ）及び長ｖｈ　（　Ｃｂｚ　−Ｔｙｒ　（
ＳＯｓＨ）−Ｍｅｔ−ＧＩＹ　−　Ｔｒｐ−Ｍｅｔ−　
Ａｓｐ−ｘ．　）のＣＣＫのＣ末端フラグメントはＣＣ
Ｋ拮抗物質として作用できることが最近の構造−作用研
究によシ示された（７−ル・ティー・ジエンセン（　Ｒ
．Ｔ。

ＪｅｎＳｅｎ　）他、ビオキミ力・ビオフイジ力・アシ
しｌ　（　Ｂｉｏｃｈｉｍ，　Ｂｉｏｐｈｙｓ，　Ａｃ
ｔａ　）、７５７巻、２５０ページ（　１９８３年）、
及びエム・スパナ−ケル（　ｙｌ．Ｓｐａｎａｒｋｅｌ
　）他、シャーナル・オブ・バイオロジカル・ケミスト
リー（Ｊ。

Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ，　）、２５８巻、６７４６ページ
（１９８３年）を参照。）。次に第三のＣＣＫ受容体拮
抗物質は、アミノ酸誘導体；グルタラミン酸の誘導体で
あるプロゲルミド、及び／でラーク口口ペンゾイル一ニ
ートリブトファン（ベンゾトリプト）を含むＮ−アシル
トリプトファンから成る（ダブリユウ・エフ・へ−ン（
Ｗ、Ｆ、Ｈａｈｎｅ　）他、プロシーテインクス・Ｎａ
ｔｌ、　Ａｃａｄ、Ｓｃｉ、Ｕ、Ｓ、Ａ、　）、７８巻
、６３０４ページ（１９８１年）及びアール・ティー・
ジエ：／　’ｔｚ　：／　（Ｒ，Ｔ、　Ｊｅｎｓｅｎ　
）他、ピオキミカ・ビジ（１９８３年）ｔ−参照。）。

しかしながら、これらの化合物のすべてはＣＣＫの比較
的弱い拮抗物質（ＩＣ１ｏは一般に１０−４モルである
が、ペプチドの場合は１０−６モルに下る。）であり、
ペプチドＣＣＫ拮抗物質は実質的安定性と吸収の問題を
持つ。

制御された好気性発酵によシ製造される式ｌａの化合物
、７β−〔（ＩＨ−インドール−３−イル）メチル〕キ
ナゾリン（３，２−Ｄ　）　（”１．４）ベンゾジアゼ
ピン−６，９（５Ｈ，７Ｈ）−ジオン Ｈ（Ｉａ） は、ＣＣＫ拮抗物質であシ、それは公開された欧州特許
出願０，１１６，１５０に開示されている。

式■Ａの化合物に至る新規な発酵によらない経路及び改
善されたＣＣＫ拮抗能力及び配性を持つ新規のキノザリ
ン１，４−ベンゾジアゼピン−６，９−ジオンが発見さ
れた。

本発明は、ある種のキナシリノー１，４−ベンゾジアゼ
ピン−６，９−ジオン、それらの製造及び医薬としての
使用に関する。

本発明のキノプリノー１．４−ベンゾジアゼピン−６，
９−ジオンは式 〔式中 Ｘｌ及びＸ２は独立にＨ，Ｂｒ、α、Ｆ、ＯＨ。

ｏｃ−ｃ、−ｃ、−アルキル基、及びＯ−Ｃ，−Ｃ４ア
ルキル基であり、 ＲはＨ；　Ｃ，−Ｃ，−直鎖又は分校のあるアルキル基
；ヒドロキシ−Ｃ，−Ｃ，アルキル基；Ｃ８−Ｃ６−シ
クロアルキル基；アリール部分が置換されていないかま
たは芳香族環がＢｒ。

Ｎｏ２、ＣＮ、　ＣＦ、または０８０．Ｈで一価置換さ
れている、例えばフェニル基またはナフチル基であるＣ
、　−Ｃ，−７ラルキル基；　ＣＨ，−イミダゾール；
ＣＨ，−チオフェン；ＣＨ，−２−インドール；ＣＨ，
−３−インドール；　ＣＨ，−２−インドリン；ＣＨ，
−３−インドリン；〇 またはＮＨＣＲ”　（式中Ｒ”ｉｉｃ、−Ｃ４−アルキ
ル基；　Ｃ３−Ｃ，−シクロアルキル基ニアリール部分
が置換されていないかまたは芳香族環がＢｒ、α、Ｆ、
　ＯＨ，０−ＣＩ−０４−フルキル基、ｏｃ−ｃ、−ｃ
、−アルキル基、Ｃ，−Ｃ，−アルキル基、ＣＦ、、Ｎ
Ｏ□、ＮＨ，、Ｎ（ＣＨｓ）、、ＣＮまたは５−ＣＩ−
Ｃ４−アルキル基で一価置換されている例えばフェニル
基またはナフチル基であるＣ、−Ｃ，−７ラルキル基；
置換されていないかｔたはＦ１ａ、Ｂｒ、　ＯＨ，ＮＯ
，またはＯ−Ｃ，−Ｃ，−アルキル基で一価置換されて
いる２−インドールｔｅは３−インドール；チオフェン
；イミダゾール；ベンゾフラン；ベンゾチオフェン；ま
たはベンズイミダゾールであり；そして Ｒ１はＨ１Ｃ＋　−Ｃ４−アルキル基または（ＣＲ２）
Ｐ２Ｈ（こ＼でｎは１〜３である。）である。〕の化合
物（ＸＩ及びＸ２はＨであり；Ｒはであり；Ｒ１はＨで
ある化合物を除く。）、及びその薬学的に受容し得る塩
に具体化されている。

こ＼で使用するアルキルの用語は、別に指示しない限シ
分枝及び直鎖の部分を含んでいる。

式Ｉの好ましい化付物は、Ｘｌ及びＸ２はＨであり；Ｒ
はＨ１メチル基、ｐ−ヒドロキシフェニルメチル基、ま
たは３−インドリルメチル基であシ；Ｒ１はＨｌ　メチ
ル基またはＣＨ，Ｃ０ＯＨであシ；および７位の配列は
１またはＳである。これらの好ましい化合物は７β−［
：（４−ヒドロキシフェニル）メチル〕−キナゾリノ（
３，２−Ｄ）（１，４）ベンゾジアゼピン−６、９（５
Ｈ，７Ｈ）−ジオン、キナゾリン（３，２−Ｄ）（１，
４）ベンゾジアゼピン−６，９（５Ｈ，７Ｈ）−ジオン
、７β−メチルキナゾリノ（３，２−Ｄ）　（１，４）
ベンゾジアゼピン−６、９（５Ｈ，７Ｈ）−ジオン、及
び５−メチル−７β−〔（ＩＨ−インドール−３−イル
）メチル〕キナゾリノ（３，２−Ｄ）（１，４）ベンゾ
ジアゼピン−６、９（５Ｈ，７Ｈ）−ジオンを含む。

本発明の特に好ましい化合物は、７位のキラル配列がＳ
であり、Ｘ”及びＸ２はＨ，Ｒがメチル基及びＲ１が３
−インドリルメチル基である式Ｉの化合物であって、５
−メチル−７β−〔（ＩＨ−インドール−３−イル）メ
チル〕キナゾリノ（３，２−Ｄ　）　−（１，４）ベン
ゾジアゼピン−６、９（５Ｈ，７Ｈ）−ジオンと名付け
られる。

本発明の薬学的に受容し得る塩は、例えば、無毒の無機
酸または塩基または有機酸及びアミンから形成される本
発明の化合物の通常の可溶性、無毒の塩を含む。そのよ
うな通常の無毒の塩は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スル
ファミン酸、リン酸または硝酸のような無機酸；エタン
ジスルホン酸、トリフルオロ酢酸、イセチオン酸などの
ような極めて強い有機酸または、若しＲがＯＳ　Ｏ，Ｈ
が置換基であるＣＲ２−ｍ個置換フェニル基の場合は、
水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、
有機アミンから誘導される塩類を含む。

本発明の式■の化合物及びその塩は、下に示す三つの工
程図の一つまたはそれ以上により製造することができる
。

工程図１ （Ｉ） 工程図１において、一般式■の化合物は王スタス・リー
ビツヒス・アナーレン・ゾール、ヘミ−（Ｊ、Ｌｉｅｂ
ｉｇｓ　、　Ａｎｎａｌｅｎ　）、３６７巻、１２１ペ
ージ（１９０９年）に記載さｎた方法、または他の通常
の変法、その一つとしてはアントラニル酸誘導体をトリ
エチルアミン存在下、室温で、テトラヒドロフラン中２
−二トロペンゾイルクロライドと反応させることにより
得ることができる。次いでこれらの３，１−ベンゾキサ
ジン−４−オン■は、トリプトファンベンジルエステル
塩酸、Ｏ−ベンジル−チロシンベンジルエステル塩酸、
またはアラニンベンジルエステル塩酸のようなアミノ酸
エステル塩酸と、アセトニトリル、テトラヒドロフラン
、キシレン、トルエン、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド
、ジメチルスルホキシドなどのような乾燥した非プロト
ン性溶媒（ｄｒｙ　ａｐｒｏｔｉｃ　５ｏｌｕｅｎｔ　
）中で、０℃から溶媒の沸点の間で０．５〜３６時間処
理して弐■の化合物を製造する。好ましくは反応はジメ
チルホルムアミド中、８０℃で５時間実施する。

次いで一般式■の化合物は、一般式■の化合物を適当な
水素／触媒系を用いて還元することにより製造される。

適当な触媒の例にはパラジウム−カーボン、白金−カー
ボン、酸化白金などが含まれる。好ましくは、反応はパ
ラジウム−カーボン触媒を用い、パー（ｐａｒｒ）装置
中で、エタノールま友は酢酸エチルのような溶媒中、５
０〜ｓ　５　ｐｓｉ　（３，５〜３．９ｋｇ／ｃｒｌ）
の水素圧の下で５時間実施する。

次いで、得られるアミノ酸（ＩＩＩ）　’！ｉ−脱水環
化して一般式Ｈの四環性化合物が得られる。この変換は
一般弐■の化合物を、溶媒を伴うかまたは伴わないで、
５００〜３５０℃、０．１〜５時間加熱することによシ
実施する。好ましくは、反応は式■の化合物の細く粉砕
した試料ｔ−２５０℃で０．５時間加熱することにより
実施する。

次いで、一般式■の化合物は、一般式Ｈの化合物を適当
な溶媒中で塩基と共に処理し、次いで適当な求電子性ア
ルキル化剤を添加することによシ得られる。適当な塩基
の例は、水素化ナトリウム、水素化カリウム、リチウム
ジイソプロピルエチル７ミドなどを含み、適当な溶媒は
テトラヒドロフラン、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、
ジオキサνなどを含み、また適当なアルキル化剤はヨー
ドメタン、ヨードエタン、ニープロピル−ｐ−トルエン
スルホナート、エチルブロモ７セタートなどを含む。

工程図２ （ＩＩ）　　　　　　　　　　　　（Ｉ）工程図２にお
いて、一般式Ｖの化合物は選択的に還元されて一般式■
のアミノ−３，１−ベンゾキサジン−４−オンを与える
ことができる。この変換は式Ｖの化合物が、エタノール
または酢酸エチルのような溶媒中で、パラジウム−カー
ボンのような適当な触媒と共に処理し、そして得られる
懸濁液を１気圧の水素雰囲気下で０．１〜１０時間攪拌
することにより達成される。

次いで、得られるアミノ化合物（Ｉｌｌ’）ｅ、ジシク
ロへキシルカルボジイミド、１−エチル−３−（３−ジ
メチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸、カルボニ
ルジイミダゾールなどのような適当なカップリング剤の
存在下で、−３０℃から溶媒の沸点の間の温度、好まし
くは室温、不活性溶媒中で適当な保護されたアミノ酸に
よりアシル化することができる。適当な保護されたアミ
ノ酸の例には、Ｎα−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニ
ルアラニン、Ｎα−ｔｅｒｔ−プチルオキシ力ルポニル
グリシシ、Ｎα−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルト
リプトファンなどが含まれる。この方法の好ましい溶媒
は塩化メチレンまたｌｄＮ、Ｎ−ジメチルホルム７ミド
である。

次に、式■の化合物の７ミノ保護基Ｑは、適当な条件下
で除去されて一般式■の化合物を与えることができる。

例えば、一般式■の化合物は塩化メチレンまた′は酢酸
エチルのような溶媒に溶解し、得られる溶液を０℃で塩
化水素または臭化水素の連続する気流で保護基Ｑの除去
が完了するまで処理することができる。若しくは、一般
式■の化合物は一般式■の化合物を、塩化メチレン、ジ
オキサンまたはデトラヒドロフランのような溶媒中で、
ドリフトファン酸クロリド塩酸、またはグリシン酸シロ
リド塩酸のようなハロゲン化アミノ酸と室温で０．１〜
１０時間混会することによシ直接製造することができる
。

次いで、一般式■の化合物を得るための一般式■の化合
物の環化け、工程図１において一般式Ｈの化合物を製造
するために記載した環化方法によシ実施される。この場
合好ましくは、一般式■の化会物ｉＮ、Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド不溶解し、８０℃で５時間加熱する。式■の
化合物の一般式Ｉの化合物への最終の変換は、工程図１
においてこの工程について記載した方法を用いて達成さ
れる。

工程図３ （Ｉ） 工程図３において、一般式■の化合物はジャーナル・オ
ン・オルガニック・ケミストリー　（Ｊ、　Ｏｒｇ、　
Ｃｈｅｍ、）、４５巻、１６７．５ページ（１９８０年
）に記載された方法に従って得られ、このものは第一に
、ベンゼン、トルエンま九はキシレン中、五流化リンの
作用によシ一般式Ｘのチオアミドに変換される。好まし
くは、２，４−ビス−（４−メトキシフエニノリー２．
４−ジチオキソ−１，３，２，４−ジチアジホスフエタ
ンを式■の化合物とトルエン中で混合し、１．５時間ま
たは変換が完了するまで加熱する。

かくして得られ九一般式Ｘの化合物は、次いで適当な溶
媒中適当な塩基と共にハロゲン化アルキルま九はアルキ
ルスルホナートを、−１０℃から溶媒の沸点の間で使用
することによシ一般式Ｘの化合物に変換される。適当な
ハロゲン化アルキル及びフルキルスルホナートの例はヨ
ードエタン、２−ヨードプロパン、ｎ−ブチル−ｐ−ト
ルエンスルホナートなどを含み、一方適当な塩基は水素
化ナトリウム、水素化カリウム、ナトリウムメトキシド
など’に含む。Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラ
ヒドロフラン、エタノール、メタノールなどの適当な溶
媒である。反応は相間異動条件下で実施されるのが好ま
しく、一般式Ｘの化合物は、水酸化ナトリウム及びテト
ラブチルアンモニウムハイドロゲンスルファートを含む
水−トルエンの二相系に懸濁し、次いでＯ℃〜２７℃で
０．２〜３時間、ヨードメタンで処理する。

次いで、得られる一般式Ｘの化合物をアシトラニル酸誘
導体と密に混会し、キシレンまたはＮ、Ｎ−ジメチルホ
ルムアミドのような溶媒と共にまたは溶媒無しで、５０
℃〜３５０℃で０．２時間〜１０時間加熱する。好まし
くは、反応は一般式Ｘの化合物′ｆ：７ントラニル酸と
合併し、混液な１７５℃で３時間加熱することにより実
施され、一般式Ｉの化合物が得られる。

次いで、一般式■の本発明の化合物の薬学的に受容し得
る塩は、式Ｉの化合物を水、メタノール、エタノール、
酢酸エチル、テトラヒドロフラン、または他の適当な有
機溶媒または溶媒の混合物に懸濁し、得られる反応混液
を化学量論的量または過剰の所望の塩形成用の無機また
は有機酸または塩基で処理する通常の化学的手段によシ
合成することができる。適当な塩形成用酸の例は、塩酸
、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸、
エタンジスルホン酸、トリフルオロ酢酸またはイセチオ
ン酸などを含み、一方塩形成用塩基の例は水酸化リチウ
ム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシ
ウム、水酸化マグネシウム、トリメチルアミン、トリエ
チルアミン、ジイソプロピルエチルアミンまたはＮ−メ
チルピペリジンなどを含む。

両配列のキラルアシル化及びアルキル化剤は、７位での
不斉中心の配列が出発物質の選択によシ決定される→一
本発明の化合物のアナログの製造に使用することができ
る。

本発明の新規化合物について生物活性を測定し、それら
についてのＩＣ５ｏ　　（有意ｆｋ　ＣＣＫ拮抗性を確
認するため）を得るためのスクリーニングは、１２５Ｉ
Ｃ−ＣＣＫ受容体結合アッセイ及びインビトロ（ｉｎ　
ｖｉｔｒｏ　）の単離された組織調製物を使用して達成
される。こｎらのテストを次に述べる： ＣＣＫ受容体結合法（膵臓） ＣＣＫ−３３？、サンカラ（３ａｎｋａｒａ　）他（ジ
ャーナル・オブ・バイオロジカル・ケミスト」！＝（Ｊ
、　Ｂｉｏｌ、　Ｃｈｅｍ、　）　、２５４巻、９３４
９〜９３５１ページ、１９７９年）の記載に従って”’
　Ｉ　−７ｆ；　ルｔ’　：／　・ハ：／ター（Ｂｏｌ
ｔｏｎ　）ｉｕｎｔｅｒ）試薬（２０００キユリ一／ミ
リモル）でラベルする。受容体結合はイニス（Ｉｎｎｉ
ｓ）及びスナ之：Ｘ　（ｐｒｏｃ、Ｈａｔｌ、Ａｃａｄ
、　Ｓｃｉ、）、７７巻、６９１７〜６９２１ページ、
１９８０年）の方法に、更にプロテアーゼ抑制剤である
フェニルメタンスルホニルフルオライド及び０−ツェナ
トロリンを添加する小さな変更を加えて実施するが、こ
の変更は１２　’　Ｉ−ＣＣＫ受容体結合７ツセイに影
響を与えない。

斬首によシ犠牲に供した雄のスプレーグーＦ　　ＩＪ　
−（Ｂｐｒａｇｕｅ　−Ｄａｕｒｌｅｙ　）ラット（２
００〜３５０？）の全膵臓を脂肪組織から切除し、プリ
ンクマン・ポリトロン（Ｂｒｉｎｋｍａｎ　ｐｏｌｙｔ
ｒｏｎ）ＰＴ−１０ｔ−添加し友２０容の氷冷した５０
ミリモルのトリス（’ｌ’ｒｉｓ）Ｈα（ｐｉ　７．７
．２５℃）中で均質化する。そのホモゲネートを４８０
００　ｆで１０分間遠心分離し、次いで得られるペレッ
トをトリス・バッファー（ＴｒｉｓＢｕｆｆｅｒ　）に
再懸濁し、上のように遠心分離し、２００容の結合アッ
セイ緩衝液（５ｏ工ＩＪ　−Ｔ−ＪＬ、トリスＨＣ／、
　ｐＨ７，７，２５℃〜　５ミリモルジチオスレイトー
ル’　ｏ、ｘ　ミＩＪ　モＪＬ＋バチドラジン・　１．
２ミＩＪモ／Ｌ、フェニルメタ″″′ルホニルフルオリ
ド及び０．５　ミＩＪモ、ｋ”’−’エナンドロリン）
に再懸濁する。

結合アッセイには、２５μｔの緩衝液（全結付用）、ま
たはＣＣＫ−８の１マイクロモルの最終濃度を与えるに
充分なラベルしてないＣＣＫ−８硫酸塩（非特異結合用
）、または本発明の化合物の式の化合物（”’　Ｉ−Ｃ
ＣＫ結合に対する拮抗作用の決定用）及び２５μｔの”
’　Ｉ−ＣＣＫ−３３（３０００〜４００００Ｃｐｍ　
）を微少遠心管内の４５０μｔの膜懸濁液に添加する。

すべてのアッセイは二回または三回の繰シ返しを置き、
反応混液は３７℃で３０分間培養し、ｌｄの氷冷したイ
ンキュベーション緩衝液の添加直後、ベックマン・マイ
クロフユージ（ｌｌｅｃｋｍａｎ　Ｍｉｃｒｏｆｕｇｅ
　）中で遠心分離（４分間）する。上澄液全吸引棄却し
、ペレットをベックマン・ガンマ（１３ｅｃｋｍａｎ　
Ｇａｒｒｍａ）５０００で計数する。最も強力な化合物
による１２’　Ｉ−ＣＣＫ結合の抑制の機作を測定する
ためのスキャツチャード（５ｃａｔｃｈａｒｄ　）分析
（Ｌ−・オブ・サイエンス（Ａｎｎ、Ｎ、　Ｙ、　Ａｃ
ａｄ、ＳＣｉ、）Ｘ５１巻、６６０ページ、１９４９年
）には、”’　Ｉ−ＣＣＫ−３３ｆ：ＣＣＫ−３３の濃
度を増加しながら次第に希釈する。

ＣＣＫ受容受容体性合法） ＣＣＫ−３３’を放射能でラベルし、結合はサイ４８３
〜４９０ページ、１９８１年による変更を加えた膵臓法
の記載に従って実行する。

雄のハートレー（）（ａｒｔｌｅｙ　）モルモット（３
００〜５００ｔ）を斬首によシ犠牲に供し、脳を除去し
て氷冷した５０工ＩＪ　−Ｔ−Ａ　”リス（トリズマ（
Ｔｒｉｚｍａ）　−７Ｌ４　）　（ｐｔｉ　７．４．２
５℃〕中に置く。大脳皮質を切除して受容体原として使
用し、各１１の新鮮なモルモット脳組織を１０ゴのブリ
ンクマン・ポリトロンＰＴ　−１０ｉ添加したトリス／
トリズマ緩衝液中で均質化する。そのホモゲネーション
？　４２０００２で１５分間遠心分離し、次いで得られ
るペレットを８０容の結合アッセイ緩衝液（１０ミ＋ノ
モｔｂＮ−２−ヒドロキシ−エチル−ピペラジン−Ｎ′
−２−エタンスルホン酸（ＨＥＰＥＳ　）、５ミリモル
Ｍｇｃ′２Ｘ１ミリモルエチレングリコール−ビス−（
β−アミノ−エチル−エーテル−Ｎ、　Ｎ’−四酢酸（
ＥＧＴＡ　）、０．４％牛血清アルブミン及び０．２５
　ｍｔ）／　ｍｌバシトラシン、ｐｔｉ６．５）に再懸
濁する。

結合アッセイ法の残夛の部分は、反応混液を濃縮前２５
℃で２時間培養するのを除いて膵臓法で記載したのと同
様に実施する。

その他の、使用することのできるＣＣＫの競走的拮抗性
を確認する方法は以下の通りである。

単離したモルモット胆嚢法 斬首によシ犠牲に供した雄のハートレーモルモット（４
００〜６００Ｆ）の周辺組織を除いた胆嚢の両半分’ｋ
　、１１８　ミ！Ｊ　：Ｅ、ｂ　Ｎａα４・７５ミリモ
ルにα１２・５４ミリモルＣａα２Ｘ１．１９ミリモ、
、　ＫＨ２ＰＯ，，１，２ミ、ノモ、、　ＭｇＳＯ４，
２５ミＩＪ　Ｅ　、、　ＮａＨＣＯｓ及び１１ミ＋、＋
：ｆ：、ｂデキストローズのクレブス（Ｋｒｅｂ　’ｓ
　）重炭酸塩溶液を含む５１ｒＬｌの器官浴（ｏｒｇａ
ｎ　ｆａｔｈ　）中に胆管の軸に沿って１ｔの張力を加
えて吊し、３２℃で９５％０２及び５％ＣＯ２の混合気
体をバブリングさせながら保持する。組織は試験開始前
１時間の間１０分間毎に洗浄して平衡に達せしめ、その
組織片の耳痩駆縮をステーサム（Ｓｔａｔｈａｍ　）　
（６０Ｓ’　：　０．１２ｍｍ）歪ゲージ及びヒユーレ
ット−パラカード（Ｈｅｗｌｅｔｔ　−ｐａｃｋａｒｄ
　）　７７５８８記録計を使用して記録する。

ＣＣＫ−８を累積的に浴に添加し、ＥＣ３゜を回帰分析
によシ決定する。

洗浄（１０分毎１時間）した後、試験をする化会物ｔ−
ＣＣＫ−８添加前少なくとも５分前に添加し、試験をす
る化付物の存在下におけるＣＣＫ−８のＥＣ５ｏ　ｔｌ
−同様に測定する。

最大収縮応答の減少のないＣＣＫ投与量応答曲線の右へ
の移動が、水沫によるＣＣＫの競争的拮抗作用を示して
いる。

本発明の化合物のＣＣＫに拮抗する能力が、この化合物
をして哺乳動物、特に人間におけるＣＣＫが包含され得
る疾患の治療及び予防のための医薬として有用な物たら
しめる。そのような病気の例は過敏性腸症候群または潰
瘍、膵臓または胃分泌過多症、急性肺臓炎、または運動
性疾患のような胃腸疾患；神経弛緩性疾患、遅発性ジス
キネシア、パーキンソン（ｐａｒｋｉｎｓｏｎ　）病、
精神病またはシルデラツーレット（Ｑｉｌｌｅｓ　ｄｅ
　ｌａ　’ｌ’ｏｕｒｅｔｔｅ　）症候群のようなＣＣ
Ｋのドーパミンとの相互作用によシ起こる中枢神経系疾
患、及び食欲制御系疾患を含む。

本化合物はまた、動物組織におけるＣＣＫ経路の研究に
も有用である。

本発明の化合物またはその薬学的に受容し得る塩は、単
独または、好ましくは、標準の製剤プラクジスに従って
薬学的に受容し得る担体または希釈剤との組み合わせ、
すなわち医薬組成物として人間の患者に投与することが
できる。化合物は経口または静脈内）筋肉内、腹腔内、
皮下及び局所投与を含む非経口投与で投与することがで
きる。

式ＩのＣＣＫの拮抗物質の経口使用のためＫは、選択し
た化付物は、例えば錠剤またはカプセルの形、または水
溶液若しくは懸濁液として投与することができる。経口
使用のための錠剤の場合、一般に使用される担体にはラ
クトース及びコーンスターチが含まれ、またステアリン
酸マグネシウムのような滑剤が一般に添加される。カプ
セル形態での経口投与のための有用な希釈剤にはラクト
ース及び乾燥したコーンスターチが含まれる。経口用と
して水性懸濁液が要求さ扛る場合は、活性成分は乳化剤
及び懸濁剤と組み会わせる。所望なら、ある糧の甘味剤
及び／または香味剤を添加してもよい。筋肉、腹腔、皮
下及び静脈用には、活性成分の無菌溶液が通常製造され
、また溶液のｐＢは適当に調節され緩衝液化されねばな
らない。静脈用には、溶質の全濃度は等張性製剤となる
ように調節しなければならない。

式Ｉの化合物またはその鷹が人間の患者に使用または投
与される場合、毎日の投与量は、通常は処方する医者に
よって決定される。その上、投与量は患者の症状の程度
及び性質と同様に個々の患者の年令、体重及び反応によ
って変化する。はとんどの場合、有効な毎日の投与量は
約１１ｎ９から約１５００ｒｎ９、そして好ましくは１
０〜から約５００ｒｎ９を一回または分割投与で与える
。しかしながら、ある場合には、これらの限度を越えた
投与量を用いることが必要な場合もあり得る。

本発明は更に、次の実施例に言及することによって明ら
かにされるが、それは説明を意図するのであって限定を
意図するのではない。

実施例１ 駿 ３ｄの乾燥ジメチルホルムアミド中２．４０９　（８，
９４ミＩＪモＪＬ）のニトロペンゾキサジシー４−オン
の３．２５ｆ（９，８２ミリ１１．）の旦−トリプトフ
ァンベンジルエステル塩酸を添加し、そして得られる混
液１ｋ１０５℃で４０分間加熱した。

溶媒を減圧下で除去して油状物を得、酢酸エチル及び１
０％クエン酸溶液の間で分配した。

有機相を分離し、水及びブラインで洗浄し、次いで乾燥
し濃縮した。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフ
（ヘキサン−酢酸エチル、１：１ｖ／ｖ）によシ、クロ
マトグラフ的に均一な黄色泡状物（３，３９Ｆ）として
生成物を得た。

ＰＭＲ（ＣＤα、）：理論値に一致 元素分析”　Ｃ３！Ｈ２４Ｎ４０６・１／２　ＨｔＯ計
算値：　Ｎ、　９．８３　；Ｃ，６７、４８；Ｈ，４，
４２゜実測値：　Ｎ、　９．７７；Ｃ，６７、２６；Ｈ
，４，５９゜実施例２ ２　（ＪＬ）−（２’−（２−７ミノベンゾイル）７５
０プの無水エタノールに７５０ダ（１，３ミＩＪ　−Ｅ
−ＪＬ、　）のニトロベンジルエステル及び１３３ｒｎ
９のパラジウム（カーボン中１０％）触媒を添加し、得
られる懸濁液全バー（ｐａｒｒ）装置により、５０　ｐ
ｓｉ　（３，５ｋｇ雇）で１２時間水素添加した。反応
混液をセライト（Ｃｅｌｉｔｅ）パッドで濾過し、Ｆ液
を濃縮して粗生成物を得友。シリカゲル上のフラッシュ
クロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール−酢酸
９０：１０：１）によシ、９２％の収率で分析用生産物
を灰白色固形物として得た。

ＩＲ（ＫＢｒ、部分的）：　３３５０，１６８０，１５
７０゜１４４０．７４５♂。

ＭＳ　（ＦＡＢ）　：４６５　（Ｍ　Ｎａ）、　４８７
　（Ｍ　、Ｎａ−Ｈ）。

ｐＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６　）　：　３．１８　（ＩＨ，
ｄｘｄ、　Ｊ＝１５．６）。

３、４２　（ＩＨ，ｄｘｄ、　Ｊ＝＝１５．５）、　４
．２３　（ＩＨ，ｂ、ｄ。

Ｊ＝５）、　６．６５　（３Ｈ，ｍ）、　６．７２　（
２Ｈ，ｍ）、　６．９５（ＩＨ，ｔ、Ｊ＝５）、７．０
６　（２Ｂ、ｍ）、７．２４（２Ｈ，ｍ）。

７．４９（３Ｈ，ｍ）、７．５６（１）１．ｄ、Ｊ＝５
）、８．１８（ＩＨ，ｂ、ｓ）、　８．５５　（ＩＨ，
ｄ、　Ｊ＝５）実施例３ 和物の合成 上で命名した化合物に相当する式■のアミノ酸（４〜、
０．０１ミＵ　−Ｅ　ＪＬ　）を、予め加熱した油浴中
に、ＴＬＣ分析が、すべての出発物質が消費されたこと
を示すまで２５０〜２５５℃で４５分間浸漬した。反応
混液を冷却し、プリコートした薄層シリカゲル板（メル
ク（Ｍｅｒｃｋ）６０Ｆ−２５４，０，２５ｍ１Ｘ２０
Ｘ２０　ｃｍ　）に直接付け、次いでクロロホルム−メ
タノール（９：ＩＶ／ｖ）で溶離した。分離できる生産
物ＩＩ（２，５ｒｎｇ）のみが偏光による旋光を除いて
、すべての点（ＴＬＣ，ＰＭＲ，質量分析）で参考の几
めにここに掲げる米国特許出願第５０９．８８３号にお
いて製造し、同定した生成物と等しいことが判明した。

実施例４ ４０ｄの酢酸エチルに２−（２−ニトロフ工二ル）−３
，１−ベンジキサジン−４−オン（１，１ｆ、４．１０
−．１．工、、）にけん濁し、酸化白金（１００Ｉｖ）
を添加し、得られる反応混液を大気圧下で激しく攪拌し
ながら水素添加し７’Ｃ，，３時間後、触媒を除去し、
溶媒をロータリーエバポレーターで蒸発した。残った黄
色油状物をフラッシュクロマトグラフィーにかけ、均一
な生産物を得た。アセトンから再結晶して分析再試料を
得た。

ｍ、ｐ、　１６３〜１６５℃（文献値；１６２℃）ＰＭ
Ｒ：理論に一致 元素分析：　Ｃ，４Ｈ，Ｏ−Ｎ、０゜ 計算値：　１１．７６；Ｃ，７０，５８；Ｈ，４，２３
゜実測値：　１１．３３；Ｃ，７０，２５；Ｈ，４，５
３゜＊ シー　、　’ｉ　ユＬ／−ター（Ｑ、５ｃｈｒｏｅｔｅ
ｒ　）及びオー・エースレブ（０，Ｅｉｓｌｅｂ　）、
ユスタス・リービツヒス・アナーシー・ゾール・ヘミ−
１３６７巻１２１ページ、（１９０９年）実施例５ ２−（２−７ミノフエニル）−３，１−ベンゾキサジン
−４−オン（４９０ＩＩＩ９．２．０５ミリモル）を５
１Ｌｌの乾燥ジメチルホルムアミド中ｔｅｒｔ−ブチル
オキシカルボニル−Ｄ−トリプトファン（６３ＱＩｎｇ
１．２．０５ミ＋）５７１．）の１−ヒドロキシベンゾ
トリアゾール及び２８０μｔのトリエチルアミンをこの
反応混液に添加した。溶液を攪拌し、次いで塩化メチレ
ン中ジシクロヘキシルカルボジイミドの１１、、溶液の
２．０５−で処理した。反応液を湿度から保護し、室温
で一夜（約１４時間）攪拌し、それに更にｔｅｒｔ−ブ
チルオキシカルボニル−Ｄ−トリプトファン及びジシク
ロヘキシルカルボジイミドの各々の当量を添加し、攪拌
を継続した。

５６時間後、反応液を沖過し、戸液を真空下で濃縮し、
残留物を酢酸エチル及び飽和重炭酸ナトリウム溶液の間
で分配した。相を分離し、有機層を重炭酸ナトリウム溶
液及びブラインで洗浄した。回転蒸発によシ褐色油状物
を得、七ｎよシ所望の化合物をシリカゲルクロマトグラ
フィー（ヘキサン−酢酸エチル溶離、２：１ｖ／ｖ　）
によシ純粋な形で単離した。この方法で、２４０ＩＲ９
の出発物質のベンゾキサジン−４−オンに加えて、２１
０■の生産物が得られた（　ＰＭＲスペクトルは理値と
一致した）。

元素分析”　ｃｓｏ　ＨｇＩ２　Ｎ４　ｏ、　ｏ　ｎ、
。

計算値：　Ｎ、　１０．３２　；Ｃ，６６、４１；Ｈ，
５，５７゜実測値：　Ｎ、　１０．１０　；Ｃ，６６、
０４；Ｈ，５，５９゜実施例６ ＣＨ。

１０Ｍ１の乾燥塩化メチレン中２−（２−７ミノフエニ
ル）−３，１−ベンゾキサジン−４−オン（３０’９，
１−１７　ｉ　！Ｊ−Ｅ−／、）　ｆ　ｔｅｒｔ　−ブ
チルオキシカルボニル−ニーアラニン（２２５＃、　１
．１８ミリモ、、）及び１−エチル−３−（３−ジメチ
ルアミノプロピル）カルポジイミド塩酸（２２６ダ、１
．１８＝　　　　）へリモル で処理した。得られた混液を湿気から保護し、ｐｔｌ’
ｌｒトリエチルアミン（１６７μｔ）で約８に調節した
。７０時間後、反応混液を塩化メチレンで５　Ｑ　ｍＪ
に希釈し、１０％クエン酸溶液、飽和重炭酸ナトリウム
溶液及びブラインで順次洗浄する。回転蒸発によシ粗生
産物を得、こ２１１シリカゲル上のクロマトグラフィー
（クロロホルム−メタノール９７：３）にかけて２００
　ｒｎｔの出発物質（ベンゾキサジン−４−オン）に加
えて、１２０ダの分析用試料を灰白色固形物として得た
。回収した出発物質を二回リサイクルし、８７％の全収
率として６を得た。

ＰＭＲ（ＣＤｃＪｓ）　：構造指定と一致２−（２−（
ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）上の工程図２式■
の化合物の合成について記載したのと同一の反応条件を
用いて、４８０ｍｔｐ　（２，Ｏミ、、　、　、、　）
の２−（２−７ミノフエニル）−３，１−ベンゾキサジ
ン−４−オンを５２５ｍ９（３，０ミリエ１．）のｔｅ
ｒｔ−ブチルオキシカルボニルグリシンと反応させ、三
回の再処理後６０％の全収率で１７０ηのクロマトグラ
フ的に均一な標記化合物を得た。

ＰＭＲスペクトルによりその構造を確認した。

実施例８ ２−　Ｃ２−（Ｌ）　−（ｔｅｒｔ−フチルオ＊’、ｚ
カル工程図２の式■の化合物について記載した反応条件
を用いて、８００ｍ９　（３−４ミｌＪ％ＪＬ）の２−
（２−７ミノフエニル）−３，１−ベンゾキサジン−４
−オンを１２６　ｆ　（３，４ミリモ１．）の２−　ｔ
ｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ−３−（４−ベ
シジルオキシフエニノリプロパン酸と反応させ、シリカ
ゲルクロマトグラフ後１．９５　ｆの上記の標記化合物
を得た。

ＩＲ（ＫＢｒ、部分的）　：　３３５０．１７６５．１
６８０゜１５００、１２４０．１２２０．１０１０．７
３０（ｉ’。

ＰＭＲ（ＣＤｃｌ、　）　：構造’Ｉｌ［実施例９ ２−２　（２（Ｄ）　−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカル
ボニル）アミノ−３−（ＩＨ−インドール−３−イル）
−プロパノイルコアミノフェニル−３，１−ベンゾキサ
ジン−４−オン（５０■）ｆＩ−５ｍの酢酸エチルに溶
解し、０℃に冷却し、塩化水素ガスの気流で処理した。

３０分後、溶媒及び過剰の試薬を真空下で除去し、残留
固形物を酢酸エチルに再溶解し、再び減圧下濃縮して痕
跡のＨαガスを除去した。

粗生産物のＰＭＲ（ＣＤ、ＯＤ）分析はｔｅｒｔ−１チ
ルオキシカルボニル基の存在を示さなかった。

スペクトルは構造指定と一致した。標記Ｈα塩は、更に
精製されなかった。

ＩＲ（ＫＢｒ、部分的）　：　３３７５．１７６５．１
６９５゜１６００、１４４５．１３００．１２２０．７
７０．７４５ｃｒｒＬ’　。

方法Ｂ ６０ｍｌのテトラヒドロフラン中２−（２−７ミノフエ
ニル）　−３，１−ベンゾキサジン−４−オン（９４０
ｒｎ９，３．９４ミリや１．）の溶液を、１．ｏ３ｒ（
４，ｏｏミＩＪ　−Ｅ　／Ｌ、　）の旦−トリプトファ
ン酸りロリドハイドロクロリドを含む４０ゴのテトラヒ
ドロフランで処理した。

数分以内て、かさばる沈殿が形成した。更に３時間攪拌
を継続し、反応゛混液ｅ濾過し、固形物をテトラヒドロ
フランで洗浄し、乾燥した。標記化合物はクロマトグラ
フ的に均一であり、Ｒｆ＝０．６８（８０：　１０　：
　１クロロホルム−メタノール−アンモニア）であった
。

標記化合物のＰＭＲスペクトルで構造が確認さｎ１方法
Ａで得られた同一生産物のスペクトルと同一であった。

実施例１０ Ｈ３ 実施例９方法人の化合物の合成については載したのと同
一の反応条件下で、２−（２（Ｌ）　−（ｔｅｒｔ−ブ
チルオキシカルボニル）７ミノプロパノイル〕アミノフ
エニル−３，１−ベンゾキサジンー４−オン（４１■）
を酢酸エチル中で塩化水素ガスと反応させ、上記の標記
化合物を得た。

ＰＭＲ分析によシ構造指定を確認した。

実施例１１ 実施例９、方法Ａの化合物の合成について記載した反応
条件下で、２　＋　（２−（ｔｅｒｔ　−ブチルオキシ
カルボニル）アミノエタノイノリアミノフェニル−３，
１−ベンゾキサジン−４−オン（４５■）を酢酸エチル
中で塩化水素と反応させて上記の標記化合物を得た。

生成物のＰＭＲ分析によシ構造指定が確認され念。

実施例１２ ２−　Ｃ２（Ｌ）　−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボ
ニル）アミノ−３−（４−ペンシルオキシ）フェニルプ
ロパノイルコアミノフェニル−３，１−ベンゾキサジン
−４−オン（１，５ｆ。

２．５４ミリや、、）ｔ７０１ｄの酢酸エチルに溶解し
、実施例９、方法Ａの化合物の合成に記載した反応条件
を用いてそのアミンハイドロクロライドに変換した。生
成物のＰＭＲ分析によシ、構造指定が確認された。

ＩＲ（ＫＢｒ、部分的）　：　１７６５．１７００．１
６０５゜１５１０、１２４０．１２２０．１０１０．７
７０ＣＩＩｌ−’。

実施例１３ 和物の合成 ２−２−（２リリーアミノ−３−（ＩＨ−インドール−
３−イル）プロパノイル〕７ミノフエニルー３．１−ベ
ンゾキサジン−４−オンハイドロクロライド（ｚ４ｏｍ
ｙ、ｏ、ｓ２ミリモ、、）ｉ１５１ｄのジメチルホルム
アミドに溶解し、９５℃で６時間加熱した。反応混液を
冷却し、２０Ｍの水に注入して標記化合物を沈殿させた
。分析用試料（１８０ＩＲ９）を調製用薄層クロマトグ
ラフィー（クロロホルム−メタノール−アンモニア８０
：１０．１／Ｖ）によシ得；　Ｒ（＝　０．４３であっ
た。

ＩＲ（ＫＢｒ、部分的）　：　３３５０．１６８０．１
５９０゜７７０、７４０ｃＭＬ−’　。

ＭＳ　（Ｆ’ＡＢ）　：４０６　（Ｍ　）ＰＭＲ（ＣＤ
、ＯＤ）　：　２．９７　（ＩＨ，ｄｘｄ、　Ｊ＝１５
．９）。

３、１５　（ＩＨ，ｄｘｄ、　Ｊ＝１５．９）、　６．
７１　（ＩＨ，ｔ、　Ｊ＝９．７αプロ　ト：／　）、
　　Ｌ　８５　（ＬＨ，Ｓ、　イ：／ドー／ＬＣ−２）
。

６、９５（ＩＨ，ｔ、　、ｒ＝＝ｓ）、　７．０３（Ｉ
Ｈ，ｔ、　Ｊ＝８３゜７、２３　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝８
）、　７．２８　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝８）。

７、３６（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝８）、　７．４９（２Ｈ，
ｍ）、　７．７３（２Ｈ，ｍ）、　７．８２　（ＩＨ，
ｔ、　、ｒ＝ｓ＞、　ｓ、　１４　（ＩＨ，ｄｘｄ。

Ｊ＝８．１　）、　８．２５　（ＩＨ，ｄｘｄ、　Ｊ＝
８．１　）。

元素分析’　Ｃ２５Ｈｔ　ｓ　Ｎ４０２　、３／４　Ｈ
ｚＯ計算値：　Ｎ、　１３．３４；Ｃ，７１，５０；Ｉ
（、４，６８゜実測値：　Ｎ、　１３．２４；Ｃ，７１
，５４；Ｈ，４，３６゜実施例１４ ２−（２（Ｌ）−７ミノプロパノイル〕７ミノフエニル
ー３，１−ペンツキサジシー４−オンハイドロクロライ
ド（５２Ｉｎ９．０．１５ミリ’ＥＥＬ、）を実施例１
３の化付物の合成について記載した反応条件を用いて上
記の標記化合物に変換した。生成物ｆ、９０％収率で得
た。分析用試料を酢酸エチルから再結晶して得た；ｍ、
ｐ、　２９０〜２９１℃であった。

ＩＲ（ＫＢｒ、部分的）　：　１６８０．１６０５．１
５９５゜１１５０、７８０．７７０ｃｍ−’。

ＭＳ　（２０ｅＶ）　：　２９１　（Ｍ　）、　２４８
．２４７．１９４゜ＰＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、　）　：１
．２０　（ＣＨ，、ｄ、　Ｊ＝７．６）。

６、２４　（Ｈｔ、　ｑ、　Ｊ＝７．６）、　７．２２
　（）ｌ、、　ｄ、　Ｊ＝８．３）。

７、３５　（）１２．　ｔ、　Ｊ＝７．４）、　７．５
９　（Ｈ，ｔ、　ｔ、　Ｊ＝７．８）　。

７、６２（Ｈ３，ｔ、　Ｊ＝８．３）、　７．７６（Ｈ
，３，ｄ、　Ｊ＝８．３）。

７、８９　（Ｈ，！、　ｔ、　Ｊ＝８．３）、　８．０
８　（Ｈ，、ｄ、　Ｊ＝８．１　）。

８−２１　（Ｈｓｏ＝　ｄ−Ｊ＝８−１）、１０−７７
　（ＮＨ，ｂｒ、　ｓ）。

元素分析：　Ｃ８ｔ　Ｉｔｓ　Ｎｓ　Ｏ２，０，３Ｈ２
０計算値：　Ｎ、　１４．１６；Ｃ，６８，８２；Ｈ，
４，６２゜実測値：　Ｎ、　１４．３５；Ｃ，６８，６
５；Ｈ，４，４１゜実施例１５ キナゾリン（３，２−Ｄ　）（１，４）ペンゾジアゼ２
−［：２−７ミノエタノイル〕アミノフエニル−３，１
−ベンゾキサジン−４−オン／１イドロクロライト（４
０ｒｎｇ）を実施例１３の化合物の合成に記載した反応
条件を用いて標記化合物に変換し、実現された収率は９
３％であった。分析用試料を酢酸エチルから再結晶した
；ｍ、ｐ、３１８〜３１９℃であった。

ＩＲ（ＫＢｒ、部分的）　：　１６９５．１５９０．１
４８５゜７７０ａｎ−’− ＭＳ　（２０ｅＶ）　：　　２７７（Ｍ　）、　２６５
．２３４．１４６゜ＰＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄａ　）　’　
４−２　（Ｈｔ　、　ｂ　ｒ、　Ｓ　）、５−４　（Ｈ
７，ｂｒ、Ｓ）、　７．２３（Ｈ４、ｄ、　Ｊ＝８．３
）、　７．３７（Ｈｔ、　ｔ、　Ｊ＝７．５　Ｌ　７．
５８　（Ｈｌｉｓ　ｔ、　Ｊ＝ニア、　７Ｌ７、６３　
（Ｈ，、ｔ、　Ｊ＝８．３）、　７．７６　（”１３ｔ
　ｄ、　Ｊ＝８．２）。

７、８９　（ＨＩ２．ｔ、　Ｊ＝＝３．２）−８，０８
（Ｈｓ　、　ｄ、　Ｊ＝８）−８、２１（Ｈ，、、ｄ、
　Ｊ＝８．１）、　１０．７０　（ＮＨ，ｂｒ、　ｓ）
。

元素分析”　Ｃ１６Ｈ１１Ｎ３０２ 計算値：　Ｎ、　１４．１６　；Ｃ，６９，３１；Ｈ，
３，９９゜実測値：　Ｎ、　１３．９０；Ｃ，６９，１
９；Ｈ，３，９４゜実施例１６ の合成 ２−（２（旦）−アミノ−３−（４−ベンジルオキシ）
フェニルプロパノイルコアミノフェニル−３，１−ベン
ゾキサジン−４−オンハイドライド（２１０ＩＲ９）を
、実施例１３の化合物の製造について記載したのと同一
反応条件を用いて７β−〔（４−ベンジルオキシフェニ
ルメチル〕−キナゾリノ（３，２−Ｄ　）（１，４）ベ
ンゾジアゼピン−６，９（５Ｈ，７Ｈ）−ジオンに変換
した。粗生成物のプロトン核磁気共鳴（ＣＤ、ＯＤ）が
構造を確認した。次いでこの組物質（２００ｒｎ９）ｔ
２ｓｍ／の無水エタノールに溶解し、５０Ｉｎ９のパラ
ジウム触媒（活性炭中ｌＯ％）で処理し、４５　ｐｓｉ
　（３，１６ｋｇ／ｃ！ｔ）で５．５時間水素添加した
。反応混液をセライトで濾過し、Ｆ液を濃縮して半固形
物を得た。

シリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム−メタノ
ール−酢酸９０：１０：１ｖ／）によシ標記化合物の分
析用試料を得ＨＰＬＣによシ９８％純度と測定された。

ＰＭＲ（ＣＤ、ＯＤ）　：理論値に一致。

元素分析’　Ｃｔｓ　Ｈ１？　Ｎ３０３　、０ｓ　７０
２　Ｈ４０２計算値：　Ｎ、　１０．０２；Ｃ，６９，
３０；Ｈ，４，６６゜実測値：　Ｎ、　１０．１０　；
Ｃ，６９，１３；Ｈ，４，９８゜実施例１７ ３（Ｓ）−（（ＩＨ−インドール−３−イル）メメル）
−３，４−ジヒドロ−Ｉ　Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピ
ン−２，５−ジオン（１，４７ｆ。

４．８１ミリモア、）ｔ５０１／の乾燥したテトラヒド
ロフランに溶解し、１．２１？（３，００−リモ、、）
　１７）２．４−ビス−（４−メトキシフェニル）　−
２，４−ジチオキソー１．３．２．４−ジチアホスフェ
タンで処理した。得られた混液を定温で一夜攪拌し、濃
縮し、残留物を酢酸エチル（１５０ｍ／）及び水（５０
７Ｉｔ）　１７）間テ分配した。有機相ｅｌＯ％水酸化
ナトリウム溶液（３Ｘ５９ｍｌ）及びブラインで洗浄し
、次いで乾燥し濃縮した。粗生固形物をシリカゲル上で
フラッシュクロマトグラフ（酢酸エチル−ヘキサン、２
：１／）を行い、７５−ｏダのレジオ異性体（ｒｅｇｉ
ｏｉｓｏｍｅｒｉｃ　ｐｒｏｄｕｃｔｓ）及び出発物質
と共に６００　ｍ９の標記化付物を得た。分析用試料は
ｍ、り、　１６６、５〜１６７．５℃であった。

ＩＲ（ＫＢｒ、部分的）　：　３４００．１６８０．１
５８０゜１２００、７４０　ｃＩｒＬ−”　。

ＰＭＲ（ＣＤ３０Ｄ）：ｊｉ論値Ｋ　　＊元素分析：　
Ｃ，８Ｈ１，Ｎ、Ｏ８，１／４Ｈ２０計算値：　Ｎ、　
１２．８９；Ｃ，６６、３３；Ｈ，４，７９゜実測値：
　Ｎ、　１２．５８；Ｃ，６６、５０；Ｈ，４，８４゜
実施例１８ 速やかに攪拌している３０ｍＪのトルエン及び１５ｍの
４０％水酸化ナトリウム溶液に、３　（Ｓ）−（ＣＩ　
Ｈ−インドール−３−イル）メ刑り−３．４−ジヒドロ
−ＩＨ〜１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン−５−チ
オン（４５ｏダ、１．４ミリ−ｖ７１）及びテトラ−ニ
ーブチル−アンモニウム重硫酸塩（２ｏ３ダ、ｏ、６ミ
１．！、、）を添加した。混液を更に室温で１５分間攪
拌し、次いでヨードメタン（０，１７５ｍ／、　２．８
　＋　　　　）ミリモル を添加し、更に１５分間攪拌を継続した。相を分離し、
水層を酢酸エチル（２Ｘ　３０１ｎｔ　）で抽出した。

合併した有機抽出液を水及びブラインで洗浄し、次いで
乾燥（Ｍｇｓｏ＋）　シ濃縮して黄色油状物金得た。シ
リカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル、
２：１ｖ／ｖ）により所望の化合物を純粋な形で得、Ｒ
ｆ＝０．４であった。酢酸エチルから再結晶して分析用
生産物を得た、ｍ１１　ｐ＠　９０〜９１℃であった。

ＭＳ　（２０ｅＶ）：　３４９　（Ｍ”）、２２０，１
３０　（ベイスビーら）。

ＰＭＲ（ＣＤα、）：理論値と一致。

元素分析：　Ｃ，ｏＨ，、Ｎ３０Ｓ 計算値：　Ｎ、　１２．０２；Ｃ，６８，７４；Ｈ，５
，４８゜実測値：　Ｎ、　１２．１０；Ｃ，６８，５８
；Ｈ，５，７１゜実施例１９ １−メチル−３（Ｓ）−（（ＩＨ−インドール−３−イ
ル）メチル〕−５−メチルチオ−ＩＨ−１，４−ベンゾ
ジアゼピン−２−オン（３４，３ｍ？、　０．１　ミリ
％　／Ｌ　）　ｔ−混合し１．１７５℃に加熱した。１
時間後、さらに１３．７ｒｌＩ９アントラニル酸溶融物
を添加し、２時間別の等量を添加した。３時間の反応時
間後、過剰のアントラニル酸を減圧下で除去（昇華）し
、残渣の褐色固形物全シリカゲル上でクロマトグラフィ
ー（クロロホルム−メタノール９５：５ｖ／ｖ）を行っ
た。標記化合物Ｉをベージュ色固形物として６０％の収
率で単離した。

ＭＳ　（２０ｅＶ）　：４２０　（Ｍ　）、　３６２．
２５１．２３４゜１７０、１３０゜ ＰＭＲ（ＣＤｓＯＤ）　：　２．８２　（ＩＨ，ｄｘｄ
、　Ｊ−１５−９）。

２、９４　（ＩＨ，ｄｘｄ、　Ｊ＝１５．９３．３．４
１　（３Ｈ，Ｓ、ＣＲ２）。

６．８１　（ＩＨ，ｔ、Ｊ＝９，７β−プロトン）、６
．８３　（ＩＨ，ｓ。

インドールＣ−２）、６．９７　（ＩＨ，ｔ、Ｊ＝８）
、７．０５　（ＩＨ，ｔ、　、ｒ＝ｓ）、　７．２５　
（ＬＨ，ｄ、　Ｊ＝８）、　７．３６　（ＩＨ，ｄ、　
Ｊ＝８）、　７．５３　（ＩＨ，ｔ、　Ｊ＝７）、　７
．５７　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝９）、　７．６２　（ＩＨ
，ｄ、　Ｊ＝９）、　７．７６　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝８
）、　７．８３　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝８）、　７．８５
　（ＩＨ，ｔ、　Ｊ＝７）、　８．１５　（ＩＨ，ｄ、
　Ｊ＝８）、　８．１６　（ＩＨ，ｔ、　Ｊ＝８）。

元素分析：　Ｃｔ６Ｈ２０Ｎ４　ｏ、、　ｏ、　４Ｈ２
０計算値：　Ｎ、　１３．１０；Ｃ，７３，０２；Ｈ，
４，９０゜実測値：　Ｎ、　１２．９７　；Ｃ，７３，
１５；Ｈ，４，８９゜実施例２０ 表示する代表的な式１の化合物につきＣＣＫ−拮抗物質
としての試験（Ｉ−ＣＣＫ−８膵臓及び１２’Ｉ−ＣＣ
Ｋ脳アッセイにより）を行い、次光に示すような結果を
得た。

上表は、実施例１３の化合物の力価が式Ｉａの化合物と
比較して改善されていることを示している。よフ劇的に
は、実施例１９の化合物は他の化合物並びに特に式Ｉａ
及び実施例１３の化合物と比較して選択性に実質的な変
化を持っている。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １　式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中、 Ｘ＾１及びＸ＾２は独立にＨ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、ＯＨ、
   ▲数式、化学式、表等があります▼アルキル基、及びＯ
   −Ｃ＿１−Ｃ＿４−アルキル基であり； ＲはＨ；Ｃ＿１−Ｃ＿５−アルキル基；ヒドロキシ−Ｃ
   ＿１−Ｃ＿４アルキル基；Ｃ＿３−Ｃ＿７−シクロアル
   キル基；アリール部分が置換されていな いかまたは芳香族環がＢｒ、Ｃｌ、Ｆ、ＯＨ、Ｏ−Ｃ＿
   １−Ｃ＿４−アルキル基、Ｏ−ＣＨ＿２−フェニル基、
   ▲数式、化学式、表等があります▼アルキル基、ＮＯ＿
   ２、ＣＮ、ＣＦ＿３、またはＯＳＯ＿３Ｈで一価置換さ
   れているフェニル基またはナフチル基であるＣ＿１−Ｃ
   ＿５−アラルキル基；ＣＨ＿２−イミダゾール；ＣＨ＿
   ２−チオフェン；ＣＨ＿２−２−インドール；ＣＨ＿２
   −３−インドール；ＣＨ＿２−２−インドリン；ＣＨ＿
   ２−３−インドリン；▲数式、化学式、表等があります
   ▼； ▲数式、化学式、表等があります▼；ＣＨ＿２ＣＨ＿２
   ＳＣＨ＿３：または▲数式、化学式、表等があります▼
   （式中Ｒ＾２はＣ＿−Ｃ＿４−アルキル基；Ｃ＿３−Ｃ
   ＿７−シクロアルキル基；アリール部分が置換 されていないかまたは芳香族環がＢｒ、Ｃｌ、Ｆ、ＯＨ
   、Ｏ−Ｃ＿１−Ｃ＿４−アルキル基、▲数式、化学式、
   表等があります▼アルキル基、Ｃ＿１−Ｃ＿４−アルキ
   ル基、ＣＦ＿３、ＮＯ＿２、ＮＨ＿２、Ｎ（ＣＨ＿３）
   ＿３、ＣＮまたはＳ−Ｃ＿１−Ｃ＿４−アルキル基で一
   価置換されているフェニル基またはナフチル基 であるＣ＿１−Ｃ＿４−アラルキル基；置換されていな
   いかまたはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、 ＮＯ＿２またはＯ−Ｃ＿１−Ｃ＿４−アルキル基で一価
   置換されている２−インドールまたは３ −インドール；チオフェン；イミダゾー ル；ベンゾフラン；ベンゾチオフェン； またはベンズイミダゾールであり；そし て Ｒ＾１はＨ、またはＣ＿１−Ｃ＿４−アルキル基、また
   は（ＣＨ＿２）＿ｎＣＯ＿２Ｈ（こゝでｎは１〜３であ
   る。）である。〕の化合物（Ｘ＾１及びＸ＾２がＨであ
   り、Ｒが ▲数式、化学式、表等があります▼ であり、Ｒ＾１がＨである化合物を除く。）、及びその
   薬学的に受容し得る塩。 ２　Ｒ＾１がＨ、ＣＨ＿３または（ＣＨ＿２）ＣＯ＿２
   Ｈであり、そしてＲがＨ、Ｃ＿１−Ｃ＿５−アルキル基
   またはＣ＿１−Ｃ＿４−アラルキル基である特許請求の
   範囲第１項に記載の化合物。 ３　ＲがＣＨ＿３、ｐ−ヒドロキシフェニルメチル基ま
   たは、若しＲ＾１がＨでない場合はインドリルメチル基
   である特許請求の範囲第１ 項に記載の化合物。 ４　Ｘ＾１及びＸ＾２がＨであり、Ｒ＾１がＣＨ＿３で
   ある特許請求の範囲第３項に記載の化合物。 ５　Ｒが１Ｈ−インドール−３−イルメチル基であり、
   Ｒ＾１がＣＨ＿３である特許請求の範囲第１項に記載の
   化合物。 ６　特許請求の範囲第１項に記載の化合物のコレシスト
   キニン抑制量を含有する薬学的 組成物。 ７　特許請求の範囲第１項に記載の化合物の有効量を投
   与することを含む哺乳動物にお けるコレシストキニン抑制を行う方法。 ８　ａ）式Ｖ ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ） の化合物を還元して式VI ▲数式、化学式、表等があります▼（VI）； のアミンを得、 ｂ）ｉ）式VIの化合物を▲数式、化学式、表等がありま
   す▼（ 式中、Ｒ＾３は除去可能なアミノ保護基 である。）と反応させ、次いで脱保護 し、または ｉｉ）式VIの化合物を非プロトン性溶媒中 でアミノ酸クロリドクロライドと反応 させて式VIIIａ の化合物を得、 ｃ）式VIIIａの化合物を加熱してＲ＾１がＨである式
   I の化合物を得、そしてＲ＾１がＨ である式 I の化合物をアルキル化して Ｒ＾１がＣ＿１−Ｃ＿４−アルキル基または（ＣＨ＿２
   ）＿ｎ−ＣＯ＿２Ｈ（こゝでｎは１〜３である。）であ
   る式 I の化合物を得ることより成るか、 または ｄ）式Ｖの化合物を非プロトン性溶媒中で 式▲数式、化学式、表等があります▼（式中、Ｒ＾４は
   Ｃ＿１−Ｃ＿４−アルキル基、フェニル基またはフェニ
   ル −Ｃ＿１−Ｃ＿４−アルキル基である。）のアミノ酸エ
   ステルと反応させて式IVａ ▲数式、化学式、表等があります▼（￥IVａ￥）； の化合物を得、 ｅ）式IVａの化合物をVIII族金属触媒の存在 下で水素で還元して式III ▲数式、化学式、表等があります▼（￥III￥）； の化合物を得 ｆ）式IIIの化合物を脱水環化してＲ＾１がＨである式
   I の化合物を得、またＲ＾１がＨ である式 I の化合物をアルキル化して、 次にＲ＾１がＣ＿１−Ｃ＿４−アルキル基または（ＣＨ
   ＿２）ｎＣＯ＿２Ｈ（こゝでｎは１〜３である。）であ
   る式 I の化合物を得ることを含む式 I ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中、 Ｘ＾１及びＸ＾２は独立にＨ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、ＯＨ、
   ▲数式、化学式、表等があります▼アルキル基、及びＯ
   −Ｃ＿１−Ｃ＿４アルキル基であり； ＲはＨ；Ｃ＿１−Ｃ＿５−アルキル基；ヒドロキシ−Ｃ
   ＿１−Ｃ＿４アルキル基；Ｃ＿３−Ｃ＿７−シクロアル
   キル基；アリール部分が置換されてい ないかまたは芳香族環がＢｒ、Ｃｌ、Ｆ、 ＯＨ、Ｏ−Ｃ＿１−Ｃ＿４−アルキル基、Ｏ−ＣＨ＿２
   フェニル基、▲数式、化学式、表等があります▼アルキ
   ル基、ＮＯ＿２、 ＣＮ、ＣＦ＿３およびＯＳＯ＿３Ｈで一価置換されてい
   るフェニル基またはナフチル基である Ｃ＿１−Ｃ＿５−アラルキル基；ＣＨ＿２−イミダゾー
   ル；ＣＨ＿２−チオフェン；ＣＨ＿２−２−インドール
   ；ＣＨ＿２−３−インドール；ＣＨ＿２−２−インドリ
   ン；ＣＨ＿３−３−インドリン；▲数式、化学式、表等
   があります▼； ▲数式、化学式、表等があります▼；ＣＨ＿２ＣＨ＿２
   ＳＣＨ＿３；または▲数式、化学式、表等があります▼
   （式中Ｒ＾２はＣ＿１−Ｃ＿４−アルキル基；Ｃ＿３−
   Ｃ＿７−シクロアルキル基；アリール部分が置換されて
   いないかまたは芳香族環 がＢｒ、Ｃｌ、Ｆ、ＯＨ、Ｏ−Ｃ＿１−Ｃ＿４−アルキ
   ル基、▲数式、化学式、表等があります▼アルキル基、
   Ｃ＿１−Ｃ＿４−アルキル基、ＣＦ＿３、ＮＯ＿２、Ｎ
   Ｈ＿２、Ｎ（ＣＨ＿３）＿２、ＣＮまたはＳ−Ｃ＿１−
   Ｃ＿４−アルキル基で一価置換されているフェニル基ま
   たはナフチ ル基であるＣ＿１−Ｃ＿４−アラルキル基；置換されて
   いないかまたはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、 ＯＨ、ＮＯ＿２またはＯ−Ｃ＿１−Ｃ＿４−アルキル基
   で一価置換されている２−インドールまた は３−インドール；チオフェン；イミダ ゾール；ベンゾフラン；ベンゾチオフェ ン；またはベンズイミダゾールであり、 そして Ｒ＾１はＨ、またはＣ＿１−Ｃ＿４−アルキル基、また
   は（ＣＨ＿２）ｎＣＯ＿２Ｈ（こゝでｎは１〜３である
   。）である。〕の化合物（Ｘ＾１及び Ｘ＾２がＨであり、Ｒが ▲数式、化学式、表等があります▼ であり、Ｒ＾１がＨである化合物を除く。）、及びその
   薬学的に受容し得る塩の製造法。 ９　ＲがＨであり、そしてＲ＾３がｔｅｒｔ−ブチルオ
   キシカルボニル基である特許請求の範囲 第８項に記載の製造法。 １０　ＲがＨ、アリール−Ｃ＿１−Ｃ＿４アルキル基、
   またはＣ＿１−Ｃ＿３−直鎖若しくは分枝鎖アルキル基
   である工程ｄないしｆである特許請求の 範囲第８項に記載の製造法。 １１　ＲがＨ、ｐ−ヒドロキシフェニルメチル基または
   ＣＨ＿３である工程ｄないしｆである特許請求の範囲第
   ８項に記載の製造法。