JPS61176594A - 溶性キナゾリノ‐１，４‐ベンゾジアゼピン‐５，１３‐ジオン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、水性媒質に溶解し、コレシストキニン類（Ｃ
ＣＫ）機能の拮抗物質であることが見出された新規なキ
ナゾリノ−１．４−ベンゾジアゼピン−５，１３−ジオ
ン誘導体、これらの化合物の製造方法および拮抗作用が
例えば哺乳動物、特にヒトの胃腸、中枢神経および食欲
調整系障害の治療および予防に有用であるＣＣＫ機能を
拮抗するこれらの化合物の用途に関するものである。

コレシストキニン類（ＣＣＫ）は、胃腸組織および中枢
神経系の両方に存在する（　Ｖ。

マット、ガストロインスチナルホルモンズ、Ｇ、　Ｂ、
　Ｊ、　　グラス、編集ラベンプレス、Ｎ、　Ｙ。

１９８０年第１６９頁）　神経ペプチドであり（マット
およびジョルペス、バイオヶム（Ｂｉｏｃｈｅｍ　）　
Ｊ　、第１２５巻、第６７８頁（１９７１年）参照）、
例えばＣＣＫ−３３，３３アミノ酸の神経ペプチドおよ
びそのカルボキシル末端オクタペプチド、ＣＣＫ−８を
包含する。これらの分子は、生理的飽満ホルモンである
と考えられ、それ故食欲調整に重要な役割をはたすこと
ができる（　Ｇ、　Ｐ、スミス、イーチングアンドイツ
ツディソーダース、Ａ、Ｊ、スタンカードおよびＥ、ス
テラ−編集、ラベンプレス、ニューヨーク、１９８４年
、第６７頁）。

さらにＣＣＫは、結腸固有運動性、胆のう収縮および膵
臓酵素分泌を刺激し、胃の空腹を抑制する。またＣＣＫ
は、特定の中脳ニューロン中のドーパミンと共に存在す
ることが報告されており、従ってさらに脳中のドーパミ
ン作用系の機能に役割をはたし、並びに独自に神経伝達
物質として役立つことができる。

Ａ、　Ｊ、　　プランジ（Ｐｒａｎｇｅ　）等、気ペプ
チデスイン　ザ　セントラル　ナーバス　システム（Ｐ
ｅｐｔｉｄｅｓ　ｉｎ　ｔｈｅ　Ｃｅｎｔｒａｌ　Ｎｅ
ｒｖｏｕｓ　Ｓｙｓｔｅｍ　）　’アン、レプツ、メト
、ケム、　　（Ａｎｎ、　Ｒｅｐｔｓ。

Ｍｅｄ、　Ｃｈｅｍ、）第１７巻、第３１．３３頁（１
９８２年）およびその中に引用されるＪ、　Ａ。

ウィリアムス、バイオメト−レス、　　（Ｂｉｏｍｅｄ
。

Ｒｅｓ、　）第３巻、第１０７頁（１９８２年）および
ＪＪ、　　モルレイ、ライフＳｅｔ、第３０巻、第４７
９頁（１９８２年）参照。

ＣＣＫに対する拮抗物質は、哺乳動物、特にヒトの胃腸
、中枢神経および食欲調整系のＣＣＫ関連障害の予防ま
たは治療に有用である。三種の別個の化学物質のＣＣＫ
−受容体拮抗物質が報告されている。第一の種類は、環
状ヌクレオチドの誘導体を包含し、ジブチリル環状ＧＭ
Ｐは、詳細な構造官能研究によって最も効能があること
が示されている（Ｎ。

バーロス等、石、エフイシオル、　（Ｐｈｙｓｉｏｌ　
）、第２４２巻、第Ｇ１６１頁（１９８２年）およびＰ
。

ロベレヒト等、モル、ファーマコル・（Ｍｏ　１゜Ｐｈ
ａｒｍａｃｏｌ　）、第１７巻、第２６８頁（１９８０
年）参照）。第二の種類は、ＣＣＫのＣ末端フラグメン
トおよび類似体であるペプチド拮抗物質を包含し、ＣＣ
Ｋの短い（Ｂｏｃ４ｔ−Ａｓｐ−Ｐｈｅ−ＮＨ！、Ｍｅ
ｔ−Ａｓｐ−Ｐｈｅ−ＮＨＩ　）および長い（ｅｂｚ−
Ｔｙｒ（ＳＯ３Ｈ）−Ｍｅｔ−Ｇｌｙ−Ｔｒｐ−Ｍｅｔ
−Ａｓｐ−ＮＨ，）　　両方のＣ−末端フラグメントが
最近の構造官能研究によれば、ＣＣＫ−拮抗物質として
作用することができるのである（Ｒ，Ｔ。

ジエン吋ン等、ビオキミカ、ビオフィス、アクタ、（Ｂ
ｉｏｃｈｉｍ、Ｂｉｏｐｈｙｓ、Ａｃｔａ、　）第７５
７巻、第２５０頁（１９８３年）およびＭ、スパナ−ケ
ル（５ｐａｎａｒｋｅｌ　）等、　ジャーナルオフバイ
オロジカル　ケム、　　（Ｊ、Ｂｉｏｌ、Ｃｈｅｍ、　
）　　第２５８巻、第６７４６頁（１９８３年）参照）
。さらにＣＣＫ受容体拮抗物質の第三の種類としては、
アミノ酸誘導体：プログルミド、グルタラミン酸の誘導
体であるプロゲルミドおよびパラ−クロロベンゾイル−
Ｌ−トリプトファン（ベンゾトリプト）を包含するＮ−
アシルトリプトファン類を包含する（　Ｗ、　Ｆ、ハー
ネ（）（ａｈｎｅ　）等、プロシーディンゲス　オフナ
ショナル　アカデミ−オフ　サイエンス（Ｐｒｏｅ、　
Ｎａｔｌ、　Ａｃａｄ、　Ｓｃｉ、　）　Ｕ、　Ｓ、　
Ａ、第７８巻、第６３０４頁（１９８１年）およびＲ，
Ｔ、　ジエンセン（Ｊｅｎｓｅｎ　）等、ビオキミ力、
ビオフィス、アクタ、第７６１巻、第２６９頁（１９８
３年）参照）。しかしながら、これらの化合物の全てが
ＣＣＫの比較的弱い拮抗物質であり（ＩＣ，ｏニ一般に
１０−’Ｍ、　Ｌ、がしペプチド類の場合には１０−’
Ｍ　まで下る）、ペプチドＣＣＫ拮抗物質は、実質的に
安定性および吸収に問題がある。

１９８３年９月２０日に出願された出願番号第５０９，
８８３号の合衆国出願に開示される（本明細書中に引用
する）通シ、アスペルギルスアリアセウス（Ａａｐｅｒ
ｇｉｌｌｕｓ　ａｌｌｉａｃｅｕｓ　）　　トムおよび
チャーチの菌株、好ましくはＡＴＣＣｌ＠２０６５５お
よびＡＴＣＣｍ２０６５６　の制御された好気性発酵に
おいて産生される式（Ｄを有する化合物、７β−（（２
，３，９，９Ａα−テトラヒドロ−９α−ヒドロキシ−
２−（２−メチルプロピル）−３−オキソ−１Ｈ−イミ
ダゾ−（１，２−Ａ　）−インドール−９−イル）−メ
チル）キナゾリノ（入２−Ａ）（１，４）ベンゾジアゼ
ピン−５，１３−（６Ｈ，７Ｈ）ジオンは、ＣＣＫ拮抗
物質であることが示されている。しかしながら、この化
合物は、水にわずかしか溶解せず、従って静脈内用調製
物のようなある種の薬学的処方の調製を得ることは困難
である。

Ｏ それ故、本発明の目的は、水性媒質に溶解し、哺乳動物
、特にヒトの疾病状態のコレシストキニン類の機能を有
効に拮抗する物質を確認することである。本発明の他の
目的は、これらの新規なコレシストキニン拮抗物質の製
造方法を開発することである。また本発明の目的は哺乳
動物の疾病状態でコレシストキニン類の機能を拮抗する
方法を開発することである。なおさらに本発明の目的は
、哺乳動物、特にヒトの胃腸、中枢神経および食欲調整
系障害の予防または治療方法を開発することである。

本発明は、水性媒質に溶解し、コレシストキニン類（Ｃ
ＣＫ）の作用の拮抗物質であることが分っているある種
のキナゾリノ−１．４−ベンゾジアゼピン−５，１３−
ジオン誘導体、アスペルギルスアリ７セウス菌株の好気
性発酵によって製造された化合物からこれらの化合物の
製造、及び哺乳動物、特にヒトの胃腸、中枢神経および
食欲調整系障害の予防または治療におけるこれらの化合
物の使用に関する。

本発明の溶性キナゾリノ−１．４−ベンゾジアゼピン−
５，１３−ジオン誘導体は式０：〔式中 ｘｌおよびＸ２は独立にＨ，Ｂｒ、α、ＦＳ　ＯＨ。

０−　Ｃ＋　−Ｃ４−アルキルまたはＣ１〜Ｃ４−アル
キルであり； Ｙは、）（、Ｂｒ、α、Ｆ’、ＯＨまたはＯＣＲ！　　
であシ： Ｒは、 Ｈ，（ＣＨ，）ｎｃＯＯＨ，Ｃ（ＣＨ２）ｍｃＯＯＨ。

ヒドロキシアルキルまたはｃＣＨＮＨ２（ｎは１〜４で
あり、ｍは０〜４でありおよびＲ４はＨ，ＣＨ，ＯＨ％
　ＣＨＯＣＨ５、ＣＨ，−）工二ルーＯＨ，ＣＨ！−フ
ェニル−０８０，Ｈ，ＣＨ。

−フェニル−０ＰＯ１Ｈ，ＯＨ，Ｃｏｏｎ、　　（ＣＨ
，）、Ｃ０ＯＨ。

（ＣＨ！　）　ｎＮＨ２または Ｒ１は、ＲがＨである場合　Ｒ１はＨではないおよびＲ
がＨでない場合、ＷはＨであるようなＲであり； ｔは、Ｈ１メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、
ブチル、イソブチルおよび１−ブチルを包含するＣ１〜
Ｃ９直鎖または分枝鎖フル＊）Ｉ、　；　ＣＨ，Ｒ’　
（Ｒ’＝　ｔ：　ｔ’ｃ１　＊シー　ＣＨ〜Ｃ，アルキ
ルまたはＣＨＩＳＣＨ３）　　または置換基がＯＨｔた
はＯ２０，ＨであるＣＨ！−無置換またはモノ置換フェ
ニルであり；および 蔽は、可変（飽和〔−重〕または不飽和〔二重〕）結合
である。〕 を有する化合物またはこれらの化合物の薬学的に受容し
得る塩である。

本発明による式■を有する好適な化合物は、Ｒが（ＣＨ
ｌ　）　ｎｃＯＯＨ。

ＯＨ０Ｈ ＯＨＯＨＣ０ＯＨ た通りである）であり　Ｒ１がＨであり、Ｒ２がＣＨｔ
　ＣＨ（ＣＨ、）ｓであり、Ｘｌ、Ｘ２およびＹがＨで
ありおよび可変結合が飽和である化合物およびその薬学
的に使用し得る塩を包含する。

本発明による特に好適な化合物は、ｘｌ、ｘｔおよびＹ
がＨであり、ＲがＣＨＩＣＯＯＨまたはご（ＣＨ，）、
Ｃ０ＯＨであり；Ｒ１がＨであシ；Ｒ２がＣＨｌ　Ｃ）
（（ＣＨｌ）＊であり；および可変結合が飽和である化
合物およびその薬学的に使用し得る塩を包含する。これ
らの化合物は、特に７β−〔（１−力ルボキシメチルー
ス３．９．９　Ａα−テトラヒドロ−９α−ヒドロキシ
−２−（２−メチルプロピル）−３−オキソ−１Ｈ−イ
ミダゾ−（１，２−Ａ　）インドール−９−イル）メチ
ル）　−６，７，７Ａ　−８−テトラヒドロ−５Ｈ，１
３Ｈ−キナゾリン（３，２−Ａ）−１，４−ベンゾジア
ゼピン−５Ｈ，１３−ジオンナトリウム塩およびナトリ
ウム９−　（５゜６、７．７　Ａ　、　　８．　ｌ　３
−　ヘキサヒト０−５．１３−ジオキソキナゾリノ−（
３，２−Ａ）−１，４−ベンゾジアゼピン−７−イル）
　−２，３，９，９Ａ−テトラヒドロ−９α−ヒドロキ
シ−２−（２−メチルプロピル）−ｒ、３−ジオキソ−
１Ｈ−イミダゾ−（１，２−Ａ　）インドール−１−ブ
タノエートを包含する。

本発明の化合物の薬学的に使用し得る塩は、例えば無毒
性の無機または有機酸から生成される本発明の化合物の
通常の無毒性塩または第四級アンモニウム塩を包含する
。かかる通常の無毒性塩は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、
スルファミン酸、リン酸、硝酸などのような無機酸から
誘導される塩または水酸化リチウム、水酸化ナトリウム
、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化マグネシ
ウムなどのような無機塩基から誘導される塩またはトリ
メチル、トリエチルアミンなどのような有機アミンまた
は酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステ
アリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコ
ルビン酸、パモイツク（ｐａｍｏｉｅ　）アシッド、マ
レイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グル
タミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、２
−アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルーン酸
、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、
イセチオン酸などのような有機酸から調製される塩を包
含する。

本発明の式■による化合物およびその塩は、二つの略図
によって製造することができる。

即ち： 略図１ （ＳＩａへ）　　　　　　　　（ｓｌ［Ｉへ）５ｎｂ （ＳＩＩａから） ＯＱ 略図１によれば、式ＳＶを有するアミノ化合物またはそ
の酸付加塩をコハク酸のような炭酸、コハク酸無水物の
ような反応性炭酸誘導体、グリオキシル酸のようなアル
デヒド、アルキルハライドまたは他の適当な求電子試薬
でアシル化またはアルキル化することによって一般式Ｓ
ＩＶを有する１−置換−イミダゾインドール−９−イル
−５Ｈ，１３Ｈ−キナゾリノ−１，４−ベンゾジアゼピ
ン誘導体を製造する。（本発明で出発物質として使用さ
れるイミダゾインドール−９−イル−５Ｉ（。

１３Ｈ−キナゾリノ−１，４−ベンゾジアゼピン誘導体
の製造は、米国出願番号第５０９，８８３号および〔こ
れと共に同時に提出され、代理人ドケットナンバー（ｄ
ｏｅｋｅｔ　　ｎｕｍｂｅｒ　）１７１２４　　を有す
る〕に記載される方法に従い公知の方法で実施すること
ができる。）アシル化は、正常な大気圧下水分を排除し
ながら一３０℃から溶媒の沸点までの温度で非プロトン
性溶媒中で行なわれる。炭酸無水物または炭酸ハロゲン
化物をアシル化剤として使用する場合には、反応は、ト
リエチルアミン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジ
ンなどを包含する第三アミンまたは、水酸化ナトリウム
、炭酸カリウムなどを包含するアルカリ金属水酸化物ま
たはアルカリ金属炭酸塩のような酸結合剤の存在下で好
適に行なわれる。適当な不活性溶媒の具体例としては、
Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、クロロホルム、塩化メ
チレン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、トルエンお
よびクロロベンゼンを包含する。

また式ＳＩＶを有する化合物は、不活性溶媒中−３０℃
から溶媒の沸点までの温度で、好ましくは室温でジシク
ロへキシルカルボジイミド、１−エチル−３−（３−ジ
メチルアミノプロピル）カルボジイミドヒドロクロリド
、カルボニルジイミダゾールなどのような適当なカップ
リング剤の存在下式ＳＶを有する化合物を炭酸と反応さ
せることによって製造することかできる。

さらに不活性溶媒中、トリエチルアミン、ジイソプロピ
ルエチルアミン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジ
ン、水酸化ナトリウム、炭酸カリウムなどのような適当
な塩基の存在下式ＳＶを有する化合物を適当なアルキル
ハライド、アルキルフェニルスルホネート、アルキルト
リフルオロメチルスルホネートなどと反応させて、一般
式ＳＩＶを有する化合物を得ることができる。これらの
反応は、−３０℃から溶媒の沸点まで、好ましくは室温
で１〜４８時間行なうことができる。　　　。

式Ｓ■を有する化合物は、一般式ｓ■を有する化合物を
酢酸、トリフルオロ酢酸またはギ酸のような酸性媒質に
一１０Ｃがら酸性媒質の沸点までの温度で溶解し、次に
グリオキシル酸マロン酸アルデヒドまたはコハク酸アル
デヒドのようなカルボキシル基を有するアルデヒドとナ
トリウム、リチウムまたはカリウムボロヒドリド、好ま
しくはナトリウムシアノボロヒドリドのような還元剤と
を３０分から１０時間、好ましくは２時間添加すること
によって得られる。

次に順次一般式Ｓ　ｔＶを有する化合物を式５Ｉａｔ−
有する対応する塩に転化することができる。これは、式
Ｓ　ＩＶを有する化合物を水、メタノール、エタノール
、酢酸エチル、テトラヒドロフランまたは他の適当な有
機溶媒または溶媒の組み合わせのような溶媒に懸濁させ
てその得られた反応混合液を式ＳＩＶを有する化合物が
塩基性か酸性部分を含有するかによって所望の塩生成無
機または有機酸または塩基の化学量論的量または過剰量
で処理することによる通常の化学手段によって達成する
ことができる。Ｒが酸性官能性を含有する場合、適当な
塩生成無機塩基の具体例としては、水酸化ナトリウム、
リチウム、カリウム、カルシウムまたはマグネシウムの
ようなアルカリまたはアルカリ土類金属水酸化物または
炭酸カリウムを包含し、一方適当な有機塩基としては、
トリエチルアミン、ジベンジルエチレンジアミン、ジイ
ソプロピルエチＪＬアミン、ピペリジン、ピロリジン、
ベンジルアミン、α−メチルベンジルアミンなどのよう
な第三アミンを包含する。Ｒが塩基性官能性を含有する
場合、式Ｓ　ＩＶを有する化合物を対応する塩に転化す
るための適当な無機酸の具体例としては、塩酸および臭
化水素酸のような鉱酸を包含し、一方適当な有機酸とし
ては酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、コハク酸
、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石
酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモイツクアシツド、
マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グ
ルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、
２−アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン
酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸
、イセチオン酸などを包含する。

一般式Ｓ■を有する化合物は、水、メタノール、エタノ
ールなどのようなプロトン性溶媒またはテトラヒドロフ
ランのような非プロトン性溶媒中式ＳＩＶを有する化合
物をリチウム、ナトリウムまたはカリウムボロヒドリド
のような還元剤と一４０℃から溶媒の沸点までの温度で
５分から１０時間反応させることによシ一般式Ｓ　ＩＶ
を有する化合物を還元することによって得ることができ
る。反応は、酢酸またはトリフルオロ酢酸中１５℃で０
．５時間ナトリウムシアノボロヒドリドで行なうことが
好ましい。

最後に一般式ＳＩを有する本発明による化合物の薬学的
に使用し得る塩は、式ＳＩａ化合物の製造に記載した方
法を用いて一般式Ｓ■を有する化合物から合成すること
ができる。

略図２によれば一般式Ｓ■を有する１−置換−イミダゾ
インドール−９−イル−５Ｈ。

１３Ｈ−キナゾリノ−１．４−ベンゾジアゼピン誘導体
は、一般式Ｓ■を有する化合物の反応官能性の選択的保
護で開始する５段階の順序で製造する、ＳＶの第三アミ
ンは当業界で十分に確立されている方法および操作を用
いてｔ−ブチルオキシカルボニルまたはベンジルオキシ
カルボニルのような一般の窒素保護基（９）のいずれか
を用いて保護して、一般式Ｓ■を有する化合物を得る。

次にＳＶＩの第三ヒドロキシル基金アシル化（機構■の
一般式Ｓ■を有する化合物の製造として上記で記載した
方法を用いて）するかまたは炭酸、反応性炭酸誘導体、
アルキルハロゲン化物または他の適当な求電子試薬でア
ルキル化することができる。

次に一般式Ｓ■を有する化合物を脱保護して一般式Ｓ　
Ｉ［ａを有する化合物を得る。第二窒素基を脱保護する
方法は、保護基の選択に依存することになるが、当業界
で十分に確立されている操作に従う。

５ＩＩａ化合物の塩の製造は、Ｓ■生成物の転化として
上記の略図１で略述した操作に従って達成することがで
きる。

式Ｓ■を有する化合物の製造は、上記の式Ｓ■を有する
化合物の合成の操作に従って達成することができる。

次に式Ｓ■を有する本発明の化合物の薬学的に使用し得
る塩の製造は、上記の略図１からの塩生成としての記載
に従って達成することができる。

両方の立体配置のキラル（ｃｈｉｒａｌ　）アシル化お
よびアルキル化剤を、本発明による化合物の類似体の製
造に使用することができる。

本発明による生成物の好適な立体化学配置は式■で定義
したものである。

重要なＣＣＫ−拮抗作用を確認するために生物活性を定
量およびそれらのＩＣ，ｏ　　値を得る本発明による新
規な化合物の選別法は”’　Ｉ−ＣＣＫ受容体結合アッ
セイおよび試験管内分離組織調製物を用いて達成するこ
とができる。

ＣＣＫ−３３をサンカラ（５ａｎｋａｒａ　）　　等（
ジャーナル　オフ　バイオロジカル　ケミストリー　（
Ｊ、　Ｂｉｏｌ、　Ｃｈｅｍ、　）第２５４巻、第９３
４９〜９３５１頁、１９７９年）に記載される通り＋２
１１１−ポルトンハンター（Ｂｏｌｔｏｎ　Ｈｕｎｔｅ
ｒ　）試薬（２０００Ｃｉ／ミリモル）で放射能で標識
する。受容体結合は、”’　Ｉ−ＣＣＫ受容体結合アッ
セイに影響しない追加のプロテアーゼ抑制剤であるフェ
ニル−メタンスルホニルフロリドおよびＯ−フェナント
ロリンを添加するいくらかの変性をしてイニス（Ｉｎｎ
１ｓ　）　およびスナイダー（５ｎｙｄｅｒ　）　（プ
ロシーディンゲス。

オフ６ナシヨナル、アカデミ−、オフ。サイエンス、第
７７巻、第６９１７〜６９２１頁、１９８０年）に従っ
て行なう。

断頭によって犠牲にした雄のスプラグーダウシー（Ｓｐ
ｒａｇｕｅ　−Ｄａｗｌｅｙ　）ラット（２００〜３５
０２）の全膵臓を脂肪組織がないように解剖し、プリン
マンポリトロン（Ｂｒ１ｎｌａｎａｎｎ　Ｐｏ１ｙｔｒ
ｏｎ　）ＰＴ−１０を用いて氷冷５０　ｍ　Ｍ　トリス
Ｈα（２５℃でｐｉ　７．７　）　２０容量で均質にす
る。

ホモゲネートを４８，０００９で１０分間遠心分離し、
次に得られたペレットをトリス緩衝液に再懸濁させ、上
記のように遠心分離し、結合γ・洲緩衝液（トリスＨα
５．ＯｍＭ、２５℃でｐｉ７．７、ジチオスレイトール
５ｍＭ、バシトラシンＱ、　ｌ　ｍ　Ｍ　、フェニルメ
タンスルホニルフルオリド１．２　ｍ　ＭおよびＯ−フ
ェナントロリン０．５ｍＭ）２００容量に再懸濁させる
。

結合アッセイとして、緩衝液（全結合に対して）または
ＣＣＫ−８の最終濃度１μＭを得るのに十分なラベルし
てないＣＣＫ−８硫酸塩（非特異的結合に対して）また
は本発明による化合物を有する式の化合物（”’　Ｉ−
ＣＣＫ結合に対する拮抗作用の定量に対して）２５μｔ
および”’　Ｉ−ＣＣＫ−３３２５μｔをミクロフユー
ジ７１１（ｍｉｃｒｏｆｕｇｅ　ｔｕｂｅ　）　　の膜
懸濁液４５０μｔに添加する。検定はすべて二重または
三重に行ない、反応混合液を３７℃で３０分間培養し、
水冷インキュベーション緩衝液１−を添加した後直ちに
ベツクマンミクロフユージ（Ｂａｃｌａｎａｎ　Ｍｉｃ
ｒｏｆｕｇｅ　）中で遠心分離する（４分）。上澄み液
を吸引して廃棄し、ペレットをベックマンガンマ５００
０で計数する。最も強力な化合物によって結合する”’
　Ｉ−ＣＣＫの抑制の機構を決定するためのスキャツチ
ャード゛（５ｃａｔｃｈａｒｄ　）　　分析には（アナ
ールス、オフ、ニュー、ヨーク、アカデミ−、オフ。サ
イエンス（Ａｎｎ、　Ｎ、　Ｙ、　Ａｃａｄ、　Ｓｃｉ
　、　）　　５１巻、６６０頁、１９４９年）、ＣＣＫ
−３３の濃度を増大させなから１ｔ’　Ｉ−ＣＣＫ−３
３を次第に希釈する。

ＣＣＫ−３３を放射能で標識し、サイト−（５ａｉｔｏ
　）等、Ｊ、二二一口ケム（Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ　）、
第３７巻、第４８３〜４９０頁１９８１年による変更を
用いて膵臓の方法の記載に従って結合を行なった。

雄のハートレー（Ｈａｒｔｌｅｙ　）　　モルモット（
３００〜５００ｔ）　　を断頭によって犠牲にし、脳を
除去して、氷冷５０　ｍ　Ｍ　トリスＨα（トリズマ（
Ｔｒｉｚｍａ　）−７，４）　Ｃ２５℃でｐｉｔ　７．
４３中に入れた。脳皮質を解剖し、受容体源として１吏
用して、新しいモルモットの脳１組織の各９をプリンク
マンポリトロンＰＴ−１０を有するトリス／トリダマ緩
衝液１０−で均質化する。ホモゲネートを４２，０００
　ｔで１５分間遠心分離し、次に得られたペレットを結
合アッセイ緩衝液（Ｎ−２−ヒドロキシ−エチルピペラ
ジン−Ｎ′−２−エタンスルホン酸（ＨＥＰＥＳ）１０
ｍＭ、４α、５ｍＭ、　　エチレングリコール−ビス−
（β−アミノ−エチルエーテル−Ｎ、Ｎ’−テトラ酢酸
（ＥＧＴＡ　）　１　ｍ　Ｍ。

０．４ＳＢＳＡ　　およびバシトラシンＱ４５１９／ｓ
ｄ　。

ｐＨ６，５）　８０容量に再懸濁させる。

結合アッセイ方法の残りは、反応混合液を遠心分離前に
２５℃で２時間培養する以外は膵臓の方法で記載した通
シである。

使用することができるＣＣＫの競争的拮抗作用を確認す
る別の方法は次の通りである。

断頭によって犠牲にした雄のハートレーモルモット（４
００〜６００？　）　　の隣接組織のない胆嚢の２等分
二つをＮａα１１８ｍＭ、　　Ｋα４．７５ｍＭ、Ｃａ
α！　２．５４　ｍＭ　、　　ＫＨ２ＰＯ４１，１９ｍ
Ｍ　。

Ａ４ＳＯ４１，２ｍＭ　、　　ＮａＨＣＯ３２５ｍＭ　
　およびデキストロース１１　ｍＭのクレブス（Ｋｒｅ
ｂ’ｓ　）の重炭酸塩溶液を含有する臓器浴５−中に胆
管の軸に沿って張力１ｔで吊し、３２℃に維持し、９５
％Ｏ７および５％ＣＯ！　　の混合で泡立てる。組織を
１０分毎に１時間洗浄して、研究の開始前に平衡を得、
その小片の等尺性収縮（ｉｉｏｍｅｔｒｉｅ　ｃｏｎｔ
ｒａｃｔｉｏｎａ　）をスタサム（ｓｔａｔｈａｍ　）
　（６０ｆ　：　０．１２ｍ　）　　ストレインゲージ
およびヒユーレット−パラカード（Ｈｅｗｌｅｔｔ　−
Ｐａｃｋａｒｄ　）　７７５８８　　記録計を用いて記
録する。

ＣＣＫ−８を浴に累積的に添加し、回帰分析を用いて定
量する。洗い流した後（１０分毎に１時間）、ＣＣＫ−
８を添加する前に試験される化合物を少なくとも５分前
に添加し、試験される化合物の存在下ＣＣＫ−８のＥＣ
５゜を同様に定量する。

最大収縮応答を減少させないＣＣＫ服用量応答曲線の右
の方のシフトは、この方法でのＣＣＫの競争的拮抗作用
を示す。

ＣＣＫを拮抗する本発明の化合物の能力が哺乳動物、特
にヒトにおけるＣＣＫが含まれる疾患の治療及び予防の
幼Ｙ医薬としで有用な物としている。

かかる疾病症状の具体例としては、特に過敏性腸症候群
または潰瘍、膵臓または胃分泌過多症、急性肺臓炎また
は１動性障害のような胃腸疾病、神経弛緩障害、遅発生
ジスキネシア、パーキンソン病、精神病またはジルブチ
ツーレット（Ｇ１１ｌｅｓ　ｄｅ　ｌａ　Ｔｏｕｒｅｔ
ｔｅ　）症候群のようなドーパミンとのＣＣＫ相互作用
によって生じる中枢神経系疾病および食欲調整系の疾病
を包含する。

本発明の化合物またはその薬学的に使用し得る塩は、単
独でまたは好ましくは標準の製薬技法に従い薬学組成物
の薬学的に使用し得る担体または希釈剤と組み合わせて
ヒトの患者に投与することができる。化合物は、経口的
または静脈内、筋肉内、腹腔内、皮下および局所投与を
包含する非経口的に投与することができる。

本発明によるＣＣＫの拮抗物質の経口用途としては、選
択した化合物を例えば錠剤またはカプセル剤の形態でま
たは水性溶液または懸濁液として投与することができる
。経口用途として錠剤の場合には、一般的に使用される
担体は、ラクトースおよびコーンスターチを包含し、ス
テアリン酸マグネシウムのような潤滑剤を一般的に添加
する。カプセル形態の経口投与に対して有用な希釈剤は
ラクトースおよび乾燥コーンスターチを包含する。経口
用途に水性懸濁液剤を必要とする場合、活性成分は、乳
化および懸濁液剤と組合わせる。

所望ならばある種の甘味および／または香味剤を添加す
ることができる。筋肉内、腹腔内、皮下および静脈内用
途としては、通常活性成分の滅菌溶液を調製し、溶液の
ｐｉを適当に調整し、緩衝液化すべきである。静脈内用
途には、製剤を等張にするために溶質の全濃度を制御す
るべきである。

本発明による化合物またはその塩をヒトの患者のＣＣＫ
の拮抗物質として使用する場合には、日用量は、処方す
る医師によって標準的に決定される。さらに用量は、個
々の患者の年令、体重および応答並びに患者の症状の程
度に従って変化する。はとんどの場合、有効な日用量は
約１〜１５００■好ましくは約１０〜５ｏｏｑの範囲で
一回または分割した服用量で投与される。しかしながら
ある場合にはこれらの限定外の用量を使用することが盛
装である。

本発明はさらに次の実施例により、より明確にされるが
、これらは、具体的に例示するものであり限定するもの
ではない。

実施例１ ２、３．９．９　Ａα−テトラヒドロ−９α−ヒドロキ
シ−２−（２−メチルプロピル）−γ、３−ジオキソー
９−　（５，６，７，１３−テトラヒドロ−５，１３−
ジオキソキナゾリノ（３，２−Ａ）−１，４−ベンゾジ
アゼピン−７−イルー１Ｈ−イミダゾ（１，２−Ａ　）
インドール−１−ブタン酸の製造 乾燥塩化メチレン２５−中７β−（（２，＆９．９Ａα
−テトラヒドロ−９α−ヒドロキシ−２−（２−メチル
プロピル）−３−オキソ−ＬＨ−イミダゾ（１，２−Ａ
　）−インドール−９−イル）メチル）キナゾリン（λ
２−Ａ）ベンゾジアゼピン−５，１３−（６Ｈ，７Ｈ）
−ジオン（１，３４ｔ、　　２．５ミリモル）の溶液に
コハク酸無水物（１，２５Ｆ、　　１２．５ミリモル）
および４−ジメチルアミノピリジン（３０５４゜２、．
５ミリモル）を添加した。反応混合液を水分から保護し
く塩化カルシウム）、室温で２０時間攪拌した。反応混
合液を塩化メチレンで最初の容量の５倍に希釈し、次に
１０％クエン酸溶液および食塩水（ｂｒｉｎｓ　）で洗
浄した。有機相を乾燥（硫酸ナトリウム）、濃縮して粗
生成物乞４ｇを泡状物として得た。

粗反応生成物をシリカゲル上フラッシュクロマトグラフ
ィ処理（クロロホルム−メタノール−酢酸溶離、９５：
４：ｌ）して、分析的に純粋な物質６７８１Ｎｉ％ｍ、
ｐ、　　２００℃（ａ）　　を生成した。

Ｒｆ＝０．２９　（９３：　６：　ｔ　　クロロホルム
−メタノール−酢酸） ＦＡＲ質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）６３６ｐｍｒ　（メ
タノール−（ｌａ）　：　　１．０３（３Ｈ，ｄ）。

１．１２　（３Ｈ，ｄ）、　　２．０２　（１Ｈ，ｍ）
、　　２．１５　（１Ｈ。

ｍ）、　　２．５７　（１Ｈ，ｍ）、　　２．３５　（
２Ｈ，ｍ）、　　Ｚ７（３Ｈ，ｍｌ、　　２．．８５　
（１Ｈ，ｍ）、　　３．３　（２Ｈ，ｍ）。

４．４５　（ＬＨ，ｍ）、　　４．９　（１Ｈ，ｍ）、
　　６．１　（１Ｈ，ｓ　ｌ。

６．７８（１Ｈ，ｄｘｄ）、　　６．９２（２Ｈ，ｐ）
、　　７．２７（１Ｈ，ｄ）、　　７．４８　（２Ｈ，
ｍ）、　　７．７　（３Ｈ，ｍ）。

７．９５　（ＬＨ，ｄ）、　　８．１　（１Ｈ，ｄ、　
ＮＨ交換）元素分析：　Ｃ，、Ｈ３３Ｎ、Ｑ、・Ｃ，Ｈ
，Ｏ，に対する計算値： Ｎ、　１０．０７：　　Ｃ，６３，８８；　　Ｈ，５，
３６測定値：　　Ｎ、　１０．２６：　Ｃ，６３，８６
：　Ｈ，５，０１実施例２ ナトリウム２，３，９．９Ａα−テトラヒドロ−９α−
ヒドロキシ−２（２−メチルプロピル）−ｒ、３−ジオ
キソ−９−（５，６，７，１３−テトラヒドロ−５，１
３−ジオキソキナゾリノ（３，２−Ａ）−１，４−ベン
ゾジアゼピン−７−イル）−１Ｈ−イミダゾ（１，２−
Ａ　’）イン水１−中実施例１の酸（１５０１ｑ、　０
．２４ミリモル）の懸濁液に室温で・水酸化ナトリウム
１モル溶液（０，２４ミリモル）λ４−を添加した。

反応混合液は２０分以内に均質になり、水を減圧下で蒸
発させ、得られた残渣を１２０°１０．５トルで１８時
間真空中で乾燥した。

Ｐｍｒ　（Ｄ！Ｏ）　：　０．９　（６Ｈ，ｍ、メチル
）、　　４．３（１Ｈ。

ｍ、αプロトン）　、　　４．７３　（１Ｈ，ｍ、キナ
ゾリン環内のαプロトン） 元素分析：　Ｃ５ａＨ３ｔＮｓ０７Ｎａ３Ｈ２０に対す
る計算値： Ｎ、　９．８４：　Ｃ，５９，０６：　Ｈ，５，３８測
定値：　　Ｎ、　１０．００：　Ｃ，５９，３４：　Ｈ
，５，２９実施例３ １、２．９．９　Ａα−テトラヒドロ−９α−ヒドロキ
シ−１−（２，６−ジアミツヘキサノイル）−２−（２
−メチルプロピル）−９−［：（５゜６、７．１３−テ
トラヒドロ−５，１３−ジオキソキナゾリノ（３，２−
Ａ　）　−１，４−ベンゾジアゼピン−７−イル）メチ
ル〕−３Ｈ−イミダゾ　（１，２−Ａ　）インドール−
３−オンジヒフβ−（（ス亀９，９Ａα−テトラヒドロ
−９α−ヒドロキシ−２−（２−メチルプロピル）−３
−オキソ−１Ｈ−イミダゾ（１，２−Ａ）インドール−
９−イル）−メチル）キナゾリン（３，２−Ａ）ベンゾ
ジアゼピン−５゜１３−（６Ｈ，７Ｈ）−ジオン（１，
０７ｆ、　　２ミリモル）、Ｎ　　−ｔ−Ｂｏａ　−Ｎ
−Ｃｂｚ−Ｌ−リジン無水物（１２，２９Ｆ、　　１６
．６　ミリモル）および４−ジメチルアミノピリジン（
７３２η、６ミリモル）を乾燥塩化メチレン３〇−中で
室温で反応させた。反応は２時間後完了し、その時、酢
酸エチル６００ｓｄで希釈し、１０％クエン酸溶液（２
Ｘ　ｔｏＯ−）、５０％重炭酸ナトリウム溶液（ａ　ｘ
　１ｏｏ＊　）および食塩水で連続して洗浄した。有機
相を硫酸マグネシウムで乾燥、濃縮して組物質１１．７
４ｆを得、溶離液としてクロロホルム−エタノール（９
５：５）を用いてシリカゲルカラムに直接適用した。

留分１２〜１８（各５０−）を合わせ、濃縮、酢酸エチ
ル−ヘキサン（７０：３０）で再クロマトグラフィ処理
して均質生成物、インドール−３−オンジヒドロクロリ
ドの製造のためのＮ　−ｔ−Ｂｏｃ−Ｎ’−Ｃｂｚ−保
護中間体１．３５ｆを得た。

Ｒ，＝　０．３７　　（５％エタノール／クロロホルム
）、ＦＡＢ質量スペクトル：　（Ｍ　＋Ｈ）　８９９元
素分析：Ｃ５゜式５Ｎｒｏｏ・３／４　Ｈ！　Ｏに対す
る計算値 Ｎ、　１０．７７：　Ｃ，６５，９８：　Ｈ，６，２８
測定値：　　Ｎ、　１０．３８：　Ｃ，６６，００：　
Ｈ，６，４０そうして得た生成物をエタノール１５０％
水性酢酸（４：　１ｖ／ｖ）　　４　ｏ、ａｔにクロマ
トグラフィ的に均質な中間体８００ｍｇｌｉを溶解する
ことによってインドール−３−オンジヒドロクロリドに
転化し、１０ｔｓ炭素上パラジウム触媒３００１１Ｎ？
で処理して４８ｐｇｉ（３，３７１’ｉＩ／ｄ）で２匈
時間パル（ｐａｒｒ　）　　装置で水素添加した。反応
混合液をセライトで濾過し、溶媒を減圧下で除去し、残
留する油状物を溶離液としてクロロホルム−エタノール
−アンモニア（８０：１０：１）を用いてシリカゲル上
でクロマトグラフィを行った、２０Ｗ１ｔフラクシヨン
の４０回後場合には勾配を８０：２０：２に変化させた
。生成物は５１〜６６に含有され、溶媒を減圧下で除去
し、残留する油状物（６２５■）は、酢酸エチルに溶解
した。得られた溶液は、０℃に冷却し、塩化水素ガスの
連続流で１時間処理し、過剰の試薬および溶媒を回転蒸
発させて水溶性白色粉末（ｍ、ｐ。

１２０℃（ｄ））を得た。

実施例４ ９−　（５，６，７，７Ａ、　　８．１３−ヘキサヒド
ロ−５，１３−ジオキソキナゾリノ（λ２−Ａ）−１，
４−ベンゾジアゼピン−７−イル）−２，λ９．９Ａ−
テトラヒドロ−９α−ヒドロキシ−２−（２−メチルプ
ロピル）−γ、３−ジオキソ−１Ｈ−イミダゾ（１，２
−Ａ　）インド−氷酢酸１．５艷に実施例１の酸（１６
０呪０．２５ミリモル）を添加し、反応混合液を１５℃
に冷却した。反応混合液をナトリウムシアノボロヒドリ
ド６４１１１Ｉ（１，０ミリモル）で一回で処理し、３
０分間攪拌し、次に水４〇−に注入した。得られた懸濁
液を酢酸エチル（３Ｘ４０ｍ、）で抽出し合わせた有機
抽出液を食塩水で洗浄した。乾燥させｆｃ（硫酸マグネ
シウム）抽出液を回転蒸発させて、ガラス様の油２５０
■を生成し、エーテルでこねて白色粉末１１２■、ｍ、
ｐ、　　２１１℃　を得た。

Ｒｆ＝０．３　　（ＣＨα３〜ＣＨ３０Ｈ−ＣＨｓＣＯ
ｚＨ、９２ニア：１）： ＦＡＢ質量スペクトル：　（Ｍ　十Ｈ）　６３８、（Ｍ
　　＋Ｎａ　）　６６０ Ｐｍｒ　（ＣＤα、／メタノールーｄ、　）　：　１．
０　（６Ｈ。

ｍ）、　　１．５７　（ＬＨ，ｍ）、　　１．８　（Ｌ
Ｈ，ｍ）、　　　２．０（１Ｈ，ｍｌ、　　２．１５　
（ＬＨ，ｍ）、　　２．７　（２Ｈ，ｍ）。

２．８　（１Ｈ，ｍ）、　　２．９５　（１Ｈ，ｍ）、
　　３．３　（１Ｈ，ｍ）。

３．５５（２Ｈ，ｍ）、　　４．６７（１Ｈ，ｄｘｄ）
、　　４．９５（１Ｈ，ｄ）、　　５．７９（１Ｈ，ｓ
）、　　５．９２（１Ｈ，ｓ）。

６．９３　（１Ｈ，ｄｘｄ）、　　７．０　（ＬＨ，ｍ
）、　　７．１７　（１Ｈ。

ｄｘｄ）、　　７．３（１Ｈ，ｍ）、　　７．３９（１
Ｈ，ｍ）。

７．４６　（ＬＨ，ｄ）、　　７．５　（２Ｈ，ｍ）、
　　７．５５　（１Ｈ。

ｍ）、　　７．８３　（ＩＩ（、ｄ）、　　７．８７　
（ＬＨ，ｄ）　：元素分析：　Ｃ８，Ｈｌ、Ｎ、０７・
２Ｈ１０に対する計算値 Ｎ、　１０．４０：　　Ｃ，６２，３９；　　Ｈ，５，
８３測定値：　　Ｎ、　１０．９３：　　Ｃ，６２，３
６：　Ｈ，５，８７実施例５ ナトリウム９−　（５，６，７，７Ａ、　　８．１３−
ヘキサヒドロ−５，１３−ジオキソキナゾリノ（３゜２
−Ａ）−１，４−ベンゾジアゼピン−７−イル）−２，
＆９，９Ａ−テトラヒドロー９α−ヒドロキシ−２−（
２−メチルプロピル）−γ。

３−ジオキソ−１Ｈ−イミダゾ（１，２−Ａ　）インド
ール−１−ブタノエート３水和物の製造 水酸化ナトリウム０．０５モル溶液（１，８、ｄ　）を
実施例４の酸（０，０９ミリモル）５７ηに添加し、室
温で１５分間攪拌した後、均質な反応混合液を濃縮して
、白色固体５０１１９５ｍ、　ｐ。

２４０℃を生成した。

Ｆ’ＡＢ質量スペクトル：　（Ｍ　＋Ｈ）　６６０　。

（Ｍ　＋Ｎａ　）　６８２ Ｐｒｎｒ　（Ｄ！Ｏ）　：理論に従う。

元素分析：　Ｃ３５Ｈ３４Ｎ５０？　Ｎａ　３　Ｂ１０
に対する計算値 Ｎ、　９．８１：　　Ｃ，５８，９０：　　Ｈ，５，６
５測定値：　　Ｎ、　１０．３２：　Ｃ，５８，９５：
　Ｈ，５，５７実施例６ し２．９．９　Ａα−テトラヒドロ−９α−とドロキシ
−１−〔２−アミノ−５−（（フエ；ルメトキシ）カル
ボニル）アミノペンタノイル〕−２−（２−メチルプロ
ピル）−９−〔（５゜６、７．１３−テトラヒドロ−５
，１３−ジオキソーキナゾリノ（３，２−Ａ）−ｔ、４
−ベンゾジアゼピン−７−イル）メチル〕−３Ｈ−イミ
ダゾ（１，２−Ａ　）インドール−３−オンヒドロクロ
リドの製造 ７β−（（２，３，９，９Ａα−テトラヒドロ−９α−
ヒドロキシ−２−（２−メチルプロピル）−３−オキソ
−１Ｈ−イミダゾ（１，２−Ａ）インドール−９−イル
）メチル）キナゾリノ（３，２−Ａ）ベンゾジアゼピン
−５，１３−（６Ｈ，７Ｈ）−ジオン（５３５４，１ミ
リδ モル）　、Ｎ　−ｔ−Ｂｏｃ　−Ｎ　−Ｃｂｚ−Ｌ−オ
ルニチン無水物（３，５７ｔ、　　５ミリモル）および
４−ジメチルアミノピリジン（１２２ｑ、　　１ミリモ
ル）を室温で混合し、乾燥塩化メチレン１５−中で攪拌
した。得られた反応混合液を水分から保護し、２４時間
攪拌してその後無水物さらに５ミリモルおよび４−ジメ
チルアミノピリジンさらに１ミリモルを反応混合液に添
加する。全３６時間後、反応混合液を酢酸エチル２５０
−で希釈し、５チクエン酸溶液（２Ｘ５ＯＮｔ）、５０
％水性重炭酸ナトリウム（２Ｘ５０ｍ）および食塩水で
連続して洗浄した。

有機相を乾燥（４８０４）　シ、濃縮して固体（泡状物
’）３．８９を生成した。この粗生成物を最初に酢酸エ
チル−ヘキサン（６０：４０ｖ／ｖ）、次に酢酸エチル
−ヘキサン（７０：３０　Ｖ／’Ｖ　）を用いてシリカ
ゲル上でクロマトグラフを行つそインドール−３−オン
ヒドロクロリドの製造のための純粋なＮ−ｔ−Ｂｏｅ保
護中間体４８２ηを生成した。

Ｒｆ＝０．５７、ｍ、ｐ、　　７９〜８９℃ＦＡＢ質量
スペクトル：　（Ｍ　＋Ｈ）　８８５この中間体（２０
０１１Ｐ）を乾燥酢酸エチル２０−に溶解し、塩化水素
ガスの連続流れで０℃、６０分間処理した。溶媒および
過剰のＨαガスを減圧下で除去し、残渣を溶離液として
クロロホルム−エタノール−アンモニア（９０ニア：０
．５）を用いて分取用薄層クロマトグラフィ処理して精
製した。この方法で標記化合物１２１ηを純粋な形態ｒ
ｒＬＰ、　　１２３℃（軟化）で得た。

ＦＡＢ質量スペクトル：（Ｍ−Ｈα）７８４ｐｍｒ　（
メタノール−ｄｉ　）　：　１．０（６Ｈ，２ｄ）。

１．３　（２Ｈ，ｔ）、　　１．６　（２Ｈ，ｍ）、　
　１．８２　（１Ｈ。

ｍ）、　　１．９　（２Ｈ，ｍ）、　　２．４８　（１
Ｈ，ｄｘｄ）。

３．１０（１Ｈ，ｄｘｄ）、　　３．１７（１Ｈ，ｄｘ
ｔ）、　　４．０４（１Ｈ，ｔ）、　　４．２８　（２
Ｈ，ｍ）、　　４．４７　（２Ｈ，ｍ）。

５．０５（２Ｈ，ｍ）、　　５．５５（１Ｈ，ｓ）、　
　７．０２（ＬＨ。

ｔ）、　　７．０９（１Ｈ，ｔ）、　　７．１６（１Ｈ
，ｔ）、　７．３４（５Ｈ，ｍ）、　　７．３９　（１
Ｈ，ｄ）、　　７．５５　（１Ｈ，ｔ）。

７．６５　（２Ｈ，ｍ）、　　７．６７　（１Ｈ，ｄ）
、　　７．７７　（１Ｈ。

ｔ）、　　７．８１（１Ｈ，ｔ）、　　７．９（１Ｈ，
ｄ）、　　７．９９（１Ｈ，ｄ）。

実施例７ ７β−〔（１−カルボキシメチル−２，３，９，９Ａα
−テトラヒドロ−９α−ヒドロキシ−２−（２−メチル
プロピル）−３−オキソ−１Ｈ−イミダゾ（１，２−Ａ
）インドール−９−イル）メチル）　−６，７，７Ａ　
−８−テトラヒドロ−５Ｈ，１３Ｈ−キナゾリン（３，
２−Ａ　）−１，４−ベンゾジアゼピン−５Ｈ，１３−
シフβ−〔（ス入９，９Ａα−テトラヒドロ−９α−ヒ
ドロキシ−２−（２−メチルプロピル）−３−オキソ−
１Ｈ−イミダゾ（１，２−Ａ）インドール−９−イル）
メチル〕キナゾリノ（λ２−　Ａ　）　−１，４−ベン
ゾジアゼピン−５，１３−（６Ｈ，７Ｈ）−ジオ：／　
（１，０１゜２ミリモル）を氷酢酸２ｏ−に溶解し、グ
リオキシル酸（０，２５２ｔ、　　６ミリモル）および
ナトリウムシアノボロヒドリド（１，２５７ｔ。

２０ミリモル）を連続して窒素下室源でこの溶液に添加
した。２時間後（ＴＬＣ監視）、水１５０ｄを添加する
ことによって終結させ、得られた白色沈殿を集め、水で
洗浄し、次にシリカゲル上フラッシュクロマトグラフヲ
行って〔クロロホルム−メタノール９５：’５Ｖ／Ｖ　
（４００ｄ）、　クロロホルム−メタノ−７Ｌ　９０　
：　１０　Ｖ／Ｖ　（２２５＋ｄ）　、り００　＊　ル
Ａ−メタノール８０　：　２０　Ｖ／Ｖ　（１５０ｍ）
　　オ！びクロロホルム−メタノール７５　：　２５　
Ｖ／Ｖ（６７５＋ｄ）　）、分析用生成物１９４岬を生
成した。

Ｒ，＝　０．３　　クロロホルム−メタノール４：ＩＶ
／Ｖ　、　　ＨＰＬＣにより　９９％純粋Ｐｍｒ　（３
６０ＭＨｚ　、　　メタノール−ｄ４）：０．８７５　
（３Ｈ，ｄ）、　　０．９２５　（３Ｈ，ｄ）、　　１
．３　（１Ｈ，ｍ）、　　１．４５　（１Ｈ，ｍ）、　
　１．８５　（１Ｈ，ｍ）。

２．１３　（１Ｈ，ｄｘｄ）、　　Ｚ３　（１Ｈ，ｄｘ
ｄ）、　　３．３７（２Ｈ，ｄ）、３．６（１Ｈ，ｒｎ
）、　　４．２（１Ｈ２ｔ）−５，２９（１Ｈ，ｄ）、
　　５．３６（１Ｈ，ｄ）、　　６．８５（ＬＨ。

ｔ）、　　７．０（１Ｈ，ｄ）、　　７．１（１Ｈ，ｔ
）、　　７．５（４Ｈ，ｍ）、　　７．５５　（４Ｈ，
ｍ）、　　７．８　（１Ｈ，ｄ）。

元素分析：　Ｃ３３Ｈ３３Ｎ５　Ｑ６・０．７５ＣＨα
、に対する計算値 Ｎ、　１０．２２：　　Ｃ，５９，１６：　Ｈ，４，９
７測定値：　　Ｎ、　１０．１９；　Ｃ，５９，０５；
　Ｈ，５，１４実施例８ ７β−〔（１−力ルボキシメチル−λ亀９，９Ａα−テ
トラヒドロー９α−ヒドロキシ−２−（２−メチルプロ
ピル）−３−オキソ−１Ｈ−イミダゾ（１，２−Ａ　）
インドール−９−イル）メチル’：］　−６，７，７Ａ
　−８−テトラヒドロ−５Ｈ，１３Ｈ−キナゾリン（３
，２−Ａ　）−，１，４−ベンゾジアゼピン−５Ｈ，１
３−シアー（（１−カルボキシメチル−４１９，９Ａα
−テトラヒドロ−９α−ヒドロキシ−２−（２−メチル
プロピル）−３−オキソ−１Ｈ−イミダゾ（１，２−Ａ
　）−インドール−９−イル）メチル）−６，７，７Ａ
、８−テトラヒドロ−５Ｈ，１３Ｈ−キナゾリン（３，
２−Ａ）−１，４−ベンゾジアゼピン−５Ｈ，１３−ジ
オン溶媒和物（１４８Ｗｌｉ、　　０．２１ミリモル）
を乾燥メタノール５１１ｔに溶解し、０．ＩＮ水酸化ナ
トリウム溶液２．１６−で処理した。減圧上溶媒を回転
蒸発させて、ナトリウム塩を生成し、最初に６５℃で２
０時間、次に１０９℃で２４時間乾燥した。

元素分析：　ｃ３３Ｈ３！”５ｏ６Ｎａ　ａ、ａｓｕ、
ｏ　０．７５ＣＨα３に対する計算値 Ｎ、　９．１２：　Ｃ，５２，７７：　Ｈ，５，１８測
定値：　　Ｎ、　８．８２：　Ｃ，５２，６２；　Ｈ，
４，８８実施例９ ７β−〔（ス３．９．９　Ａα−テトラヒドロ−９α−
（３−カルボキシ−１−オキソプロポキシ）−２−（２
−メチルプロピル）−３−オキソ−１Ｈ−イミダゾ（１
，２−Ａ　）インドール−９−イル）メチル〕キナゾリ
ノ（３，２−Ａ　）　−１，４−ベンゾジアゼピン−５
，１３−７β−（（λ３．９．９　Ａα−テトラヒドロ
−９α−ヒドロキシ−２−（２−メチルプロピル）−３
−オキソ−１Ｈ−イミダゾ（１，２−Ａ）インドール−
９−イル）メチル）キナゾリン（３，２−Ａ　）ベンゾ
ジアゼピン−５，１３（６Ｈ，７Ｉ（）−ジオン（１，
Ｏｆ、１．８７ミリモル）および４−ジメチルアミノピ
リジン（２２８ｑ、　　１．８７　　ミリモル）を乾燥
塩化メチレン２０−に懸濁させ、０℃で攪拌した。次に
反応混合液をペンジルクロロホーメ・−ト（１，５１１
ｇ、　　９．３５ミリモル）で処理し、室温に１５分間
にわたって暖めておいた。さらにベンジルクロロホルメ
ートｇ当量および塩基１当量を添加し、反応を室温で６
時間攪拌させておいた。塩化メチレン４００ｄを添加し
、有機相を１０％クエン酸溶液（２Ｘ５０ｍ）および食
塩水で洗浄した。乾燥（ＭｊＳ０４）　　抽出液を回転
蒸発させて油（３９）を得、シリカゲルクロマトグラフ
ィ（４チエタノール／クロロホルム）よって精製した。

Ｒ，＝０．３３．３６０ＭＨｚＰｍｒ　理論による、Ｆ
ＡＢ質量スペクトル：　（Ｍ　＋Ｈ）　６７０次にこの
精製物質（実施例１のＮ　−Ｃｂｚ　−誘導体）　（１
，５３ｆ、　　２．３ミリモル）を塩化メチレン１５−
中コハク酸（７１８Ｔｎｇ、　　３．４５ミリモル）、
４−ジメチルアミノピリジン（４２１■、　　３．４５
ミリモル）およびジシクロへキシルカルボジイミド（塩
化メチレン中ＩＭ溶液３．４５ｇｇ）のモノベンジルエ
ステルを用いて第三ヒドロキシル基においてさらにアシ
ル化した。−晩攪拌した後、反応混合液を塩化メチレン
（２５０ｄ　）で希釈、濾過して、ｐ液を５チクエン酸
溶液２ｘｓｏｙ、５０％重炭酸ナトリウム溶液（２Ｘ５
０ｄ）および食塩水で洗浄した。溶媒を蒸発させて無定
形固体１．６９Ｐ、ｍ、ｐ、７９〜８９℃（軟化および
ガス放出）　１．６９ｆを得た°。

この生成物３００ηを無水エタノール７５−に溶解し、
１０％炭素上パラジウム５０ηで処理し、５０　ｐｓｉ
　（３，５Ｋ９／ｄ　）で４１／２　　時間パル装置で
水素添加した。溶媒および触媒を除去して油１７０■を
得、分取用薄層クロマトグラフィ（クロロホルム／エタ
ノール９０：１０）よって精製して、標記化合物を灰白
色の固体として生成した。

ＩＲ（ＣＤα３９部分的）　１７００．　１６１０゜１
６０５、　１４８０．　１３８０．　１２５０譚−１Ｆ
ＡＢ質量スペクトル：　（Ｍ　＋Ｈ）　６３６Ｐｍｒ　
（メタノール−ｔｉ、　）　　：　０．８５（３Ｈ，ｄ
）。

０．９０（３Ｈ，ｄ）、　　１．１５（ＬＨ，ｍ）、　
　１．５１（ＬＨ。

ｍ）、　　１．６７　（ＬＨ，ｍ）、　　２．４７　（
１Ｈ，ｄｘｄ　）。

２．５６（２Ｈ，ｂｄ）、　　２．６（２Ｈ，ｂｄ）、
　　３．６（ＬＨ。

ｄｘｄ）、　　４．１　（１Ｈ，ｍ）、　　４．４　（
１Ｈ，ｄｘｄ）。

５．６２　（ＬＨ，ｄ）、　　７．０９　（１Ｈ，ｄｘ
ｔ　）、　　７．２６（１Ｈ，ｄｘｔ）、　　７．３３
（２Ｈ，ｔ）、　　７．５５（２Ｈ。

ｍ）、　　７．６０　（１Ｈ，ｄｘｔ）、　　７．６７
　（１Ｈ，ｍ）。

７．７２　（２Ｈ，ｍ）、　　７．８３　（１Ｈ，ｍ）
　、　　８．２０　（１Ｈ。

ｍ）。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中 Ｘ＾１、Ｘ＾２およびＹは独立にＨ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、
   ＯＨ、Ｏ−Ｃ＿１〜Ｃ＿４−アルキルまたはＣ＿１〜Ｃ
   ＿４−アルキルであり； Ｒは Ｈ、（ＣＨ＿２）＿ｎＣＯＯＨ、▲数式、化学式、表等
   があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
   表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼
   、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
   表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼ ヒドロキシアルキルまたは▲数式、化学式、表等があり
   ます▼、 （ｎは１〜４であり、ｍは０〜４でありお よびＲ＾４はＨ、ＣＨ＿２ＯＨ、ＣＨＯＣＨ＿３、ＣＨ
   ＿２フェニル−ＯＨ、ＣＨ＿２−フェニル−ＯＳＯ＿３
   Ｈ、ＣＨ＿２−フェニル−ＯＰＯ＿３Ｈ、ＣＨ＿２ＣＯ
   ＯＨ、（ＣＨ＿２）＿２ＣＯＯＨ、（ＣＨ＿２）＿ｎＮ
   Ｈ＿２または ▲数式、化学式、表等があります▼である。）であり； Ｒ＾１はＲがＨである場合、Ｒ＾１はＨではなくおよび
   ＲがＨでない場合、Ｒ＾１はＨであるようなＲであり； Ｒ＾２はＨ、Ｃ＿１〜Ｃ＿４直鎖または分枝鎖アルキル
   ；ＣＨ＿２Ｒ＾５（Ｒ＾５＝ヒドロキシ−Ｃ＿１〜Ｃ＿
   ４アルキルまたはＣＨ＿２ＳＣＨ＿３）；またはＣＨ＿
   ２−無置換またはモノ置換フェニル（置換基は、 ＯＨまたはＯＳＯ＿３Ｈである）であり； ■は可変結合である。〕 を有する溶性キナゾリノ−１，４−ベンゾジアゼピン−
   ５，１３−ジオン誘導体またはこれらの化合物の薬学的
   に許容し得る塩。 ２、Ｒが（ＣＨ＿２）＿ｎＣＯＯＨ、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
   表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼
   、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
   表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼
   ま たは▲数式、化学式、表等があります▼（ｎ、ｍおよび
   Ｒ＾４は特許請求の範囲第１項で記載した通りである）
   であ り；Ｒ＾１、Ｘ＾１、Ｘ＾２でおよびＹがＨであり；Ｒ
   ＾２がＣＨ＿２ＣＨ（ＣＨ＿３）＿２でありおよび可変
   結合が一重結合である特許請求の範囲第１項記載の化 合物またはその薬学的に使用し得る塩。 ３、ＲがＣＨ＿２ＣＯＯＨまたは▲数式、化学式、表等
   があります▼であり、Ｒ＾１、Ｘ＾１、Ｘ＾２およびＹ
   がＨであり、Ｒ＾２がＣＨ＿２ＣＨ（ＣＨ＿３）＿２で
   ありおよび可変結合が一重結合である特許請求の範囲第
   １項記載の化 合物またはその薬学的に使用し得る塩。 ４、７β−〔（１−カルボキシメチル−２，３，９，９
   Ａα−テトラヒドロ−９α−ヒドロキシ−２−（２−メ
   チルプロピル）−３−オ キソ−１Ｈ−イミダゾ−（１，２−Ａ）−インドール−
   ９−イル）メチル〕−６，７，７Ａ−８−テトラヒドロ
   −５Ｈ，１３Ｈ−キナ ゾリノ（３，２−Ａ）−１，４−ベンゾジアゼピン−５
   Ｈ，１３−ジオンナトリウム塩； ナトリウム９−（５，６，７，７Ａ，８，１３−ヘキサ
   ヒドロ−５，１３−ジオキソキナゾリノ（３，２−Ａ）
   −１，４−ベンゾジアゼピン−７−イル）−２，３，９
   ，９Ａ−テトラヒドロ−９α−ヒドロキシ−２−（２−
   メチルプロ ピル）−γ，３−ジオキソ−１Ｈ−イミダ ゾ（１，２−Ａ）インドール−１−ブタノエート； ７β−〔（１−カルボキシメチル−２、３、９、９Ａα
   −テトラヒドロ−９α−ヒドロキシ −２−（２−メチルプロピル）−３−オキ ソ−１Ｈ−イミダゾ−（１，２−Ａ）インドール−９−
   イル）メチル〕−６，７，７Ａ−８−テトラヒドロ−５
   Ｈ、１３Ｈ−キナゾリ ノ−（３，２−Ａ）−１，４−ベンゾジアゼピン−５Ｈ
   ，１３−ジオン、１，２，９，９Ａα−テトラヒドロ−
   ９α−ヒドロキシ−１−〔 ２−アミノ−５−（（フェニルメトキシ） −カルボニル）アミノペンタノイル〕−２ −（２−メチルプロピル）−９−〔（５，６，７，１３
   −テトラヒドロ−５，１３−ジオキソキナゾリノ−（３
   ，２−Ａ）−１，４−ベンゾジアゼピン−７−イル）メ
   チル〕−３Ｈ− イミダゾ（１，２−Ａ）インドール−３−オンヒドロク
   ロリド；９−（５，６，７，７Ａ，８，１３−ヘキサヒ
   ドロ−５，１３−ジオキソキナゾリノ（３，２−Ａ）−
   １，４−ベンゾジアゼピン−７−イル）−２，３，９，
   ９Ａ−テトラヒドロ−９α−ヒドロキシ−２−（２−メ チルプロピル）−γ，３−ジオキソ−１Ｈ −イミダゾ（１，２−Ａ）インドール−１−ブタン酸；
   １，２，９，９Ａα−テトラヒドロ−９α−ヒドロキシ
   −１−（２，６−ジアミノヘキサノイル）−２−（２−
   メチルプロピ ル）−９−〔（５，６，７，１３−テトラヒドロ−５，
   １３−ジオキソキナゾリノ（３，２−Ａ）−１，４−ベ
   ンゾジアゼピン−７−イル）メチル〕−３Ｈ−イミダゾ
   （１，２−Ａ）−インドール−３−オンジヒドロクロリ
   ド；ナ トリウム２，３，９，９Ａα−テトラヒドロ−９α−ヒ
   ドロキシ−２−（２−メチルプロピ ル）−γ，３−ジオキソ−９−（５，６，７，１３−テ
   トラヒドロ−５，１３−ジオキソキナゾリノ（３，２−
   Ａ）−１，４−ベンゾジアゼピン−７−イル）−１Ｈ−
   イミダゾ（１，２−Ａ）インドール−１−ブタノエート
   ； ７β−〔（２，３，９，９Ａα−テトラヒドロ−９α−
   （３−カルボキシ−１−オキソプロ ポキシ）−２（２−メチルプロピル）−３ −オキソ−１Ｈ−イミダゾ（１，２−Ａ）インドール−
   ９−イル）メチル〕キナゾリノ （３，２−Ａ）−１，４−ベンゾジアゼピン−５，１３
   −（６Ｈ，７Ｈ）−ジオン；および２，３，９，９Ａα
   −テトラヒドロ−９α−ヒドロキシ−２−（２−メチル
   プロピル）−γ，３−ジオキソ−９−（５，６，７，１
   ３−テトラヒドロ−５，１３−ジオキソキナゾリノ（３
   ，２−Ａ）−１，４−ベンゾジアゼピン−７−イル）−
   １Ｈ−イミダゾ（１，２−Ａ）インドール−１−ブタノ
   エート酸から選択され る特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ５、７β−〔（１−カルボキシメチル−２，３，９，９
   Ａα−テトラヒドロ−９α−ヒドロキシ−２−（２−メ
   チルプロピル）−３−オ キソ−１Ｈ−イミダゾ−（１，２−Ａ）−インドール−
   ９−イル）メチル〕−６，７，７Ａ−８−テトラヒドロ
   −５Ｈ，１３Ｈ−キナ ゾリノ（３，２−Ａ）−１，４−ベンゾジアゼピン−５
   Ｈ，１３−ジオンナトリウム塩お よびナトリウム９−（５，６，７，７Ａ，８，１３−ヘ
   キサヒドロ−５，１３−ジオキソキナゾリノ（３，２−
   Ａ）−１，４−ベンゾジアゼピン−７−イル）−２，３
   ，９，９Ａ−テトラヒドロ−９α−ヒドロキシ−２−（
   ２−メチル プロピル）−γ，３−ジオキソ−１Ｈ−イ ミダゾ（１，２−Ａ）インドール−１−ブタノエートか
   ら選択される特許請求の範囲第 １項記載の化合物。 ６、式II： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中 Ｘ＾１、Ｘ＾２およびＹは独立にＨ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、
   ＯＨ、Ｏ−Ｃ＿１〜Ｃ＿４−アルキルまたはＣ＿１〜Ｃ
   ＿４−アルキルである。 Ｒは、 Ｈ、（ＣＨ＿２）ｎＣＯＯＨ、▲数式、化学式、表等が
   あります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
   表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼
   、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
   表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼ ヒドロキシアルキルまたは▲数式、化学式、表等があり
   ます▼ （ｎは１〜４である、ｍは０〜４である およびＲ＾４はＨ、ＣＨ＿２ＯＨ、ＣＨＯＨＣＨ＿３、
   ＣＨ＿２−フェニル−ＯＨ、ＣＨ＿２−フェニル− ＯＳＯ＿３Ｈ、ＣＨ＿２−フェニル−ＯＰＯ＿３Ｈ、Ｃ
   Ｈ＿２ＣＯＯＨ、（ＣＨ＿２）＿２ＣＯＯＨ、（ＣＨ＿
   ２）ｎＮＨ＿２または▲数式、化学式、表等があります
   ▼である。）であ り； Ｒ＾１は、ＲがＨである場合、Ｒ＾１はＨではなくおよ
   びＲがＨでない場合、Ｒ＾１はＨであるようなＲであり
   ； Ｒ＾２は、Ｈ、Ｃ＿１−Ｃ＿４直鎖または分枝鎖アルキ
   ル；ＣＨ＿２Ｒ＾５（Ｒ＾５＝ヒドロキシ−Ｃ＿１〜Ｃ
   ＿４アルキルまたはＣＨ＿２ＳＣＨ＿３）；またはＣＨ
   ＿２無置換またはモノ置換フェニル（置換基 はＯＨまたはＯＳＯ＿３Ｈである）であり；■は、可変
   結合である。〕 を有する溶性キナゾリノ−１，４−ベンゾジアゼピン−
   ５，１３−ジオン誘導体の製造方法において、適当な非
   プロトン性溶媒中式 ＳＶ： ▲数式、化学式、表等があります▼￥ＳＶ￥ を有するアミノ化合物を適当な求電子試薬 でアシル化し、次にその得られたアシル化 アミノ化合物をプロトン性または非プロト ン性溶媒中で適当な還元剤で還元するかま たは式ＳＶを有するアミノ化合物を酸性媒 質に溶解し次にカルボキシル基を有するア ルデヒドと還元剤を添加してこれらの成分 を反応させることを特徴とする方法。 ７、溶性キナゾリノ−１，４−ベンゾジアゼピン−５，
   １３−ジオン誘導体を適当な溶媒に懸濁させて適当な塩
   形成剤と反応させる特 許請求の範囲第６項記載の方法。 ８、適当な求電子剤が、無水コハク酸またはグリオキシ
   ル酸であり；適当な非プロトン 性溶媒がＮ，Ｎ−ジメチル−ホルムアミド、クロロホル
   ム、塩化メチレン、テトラヒド ロフラン、ジオキサン、トルエンまたはク ロロベンゼンであり；および適当なプロト ン性溶媒が水、メタノール、エタノール、 酢酸またはトリフルオロ酢酸であり；適当 な還元剤がナトリウムシアノボロヒドリド、リチウムボ
   ロヒドリド、ナトリウムボロヒ ドリドまたはカリウムボロヒドリドであり；適当な酸性
   媒質が酢酸またはトリフルオロ 酢酸であり；およびカルボキシル基を有す るアルデヒドがグリオキシル酸、マロン酸 アルデヒドまたはコハク酸アルデヒドであ る特許請求の範囲第６項記載の方法。 ９、式ＳＶを有するアミノ化合物を−３０℃から溶媒の
   沸点までの温度で水分を排除し ながらアシル化し、得られたアシル化アミ ノ化合物を−４０℃からプロトン性または 非プロトン性溶媒の沸点までの温度で５分 から１０時間還元するかまたは式ＳＶを有 するアミノ化合物を−１０℃から酸性媒質 の沸点までの温度で酸性媒質に溶解し、カ ルボキシル基を有するアルデヒドと還元剤 を添加した後、反応が３０分から１０時間 にわたつて生じる特許請求の範囲第６項記 載の方法。 １０、適当な溶媒が水、メタノール、エタノール、酢酸
   エチルまたはテトラヒドロフラン であり、適当な塩形成剤がＲが（ＣＨ＿２）ｎＣＯＯＨ
   、▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式
   、表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります
   ▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼または▲数式、化学
   式、表等があります▼の場合 水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、水酸 化カリウム、炭酸カリウム、トリエチルア ミン、ジイソプロピルエチルアミンである またはＲが▲数式、化学式、表等があります▼または▲
   数式、化学式、表等があります▼の場 合、塩酸、臭化水素酸、酢酸、トリフルオ ロ酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコ ール酸、ステアリン酸、乳酸、イセチオン 酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコ ルビン酸、パモイツクアシツド、マレイン 酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン
   酸、安息香酸、サリチル酸、ス ルファニル酸、２−アセトキシ安息香酸、 フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンス ルホン酸、エタンジスルホン酸またはシユ ウ酸であるまたは、Ｒが▲数式、化学式、表等がありま
   す▼の時、塩酸、臭化水素酸、トリフルオロ酢酸、イセ
   チオ ン酸、メタンスルホン酸またはエタンジス ルホン酸であつて、ｎ、ｍおよびＲ＾４が特許請求の範
   囲第７項で定義した通りである特 許請求の範囲第７項記載の方法。 １１、特許請求の範囲第１項記載の１種以上の溶性キナ
   ゾリノ−１，４−ベンゾジアゼピン−５，１３−ジオン
   誘導体またはこれらの誘導体の薬学的に使用し得る塩の
   哺乳動物の コレシストキニン類機能の拮抗作用として 薬学的に有効な量および薬学的に許容し得 る担体を包含している組成物。 １２、溶性キナゾリノ−１，４−ベンゾジアゼピン−５
   ，１３−ジオン誘導体が７β−〔（１−カルボキシメチ
   ル−２，３，９，９Ａα−テトラヒドロ−９α−ヒドロ
   キシ−２−（２− メチルプロピル）−３−オキソ−１Ｈ−イ ミダゾ−（１，２−Ａ）インドール−９−イル）メチル
   〕−６，７，７Ａ−８−テトラヒドロ−５Ｈ、１３Ｈ−
   キナゾリノ−（３，２−Ａ）−１，４−ベンゾジアゼピ
   ン−５Ｈ， １３−ジオンナトリウム塩およびナトリウ ム９−（５，６，７，７Ａ，８，１３−ヘキサヒドロ−
   ５，１３−ジオキソ−キナゾリノ−（３，２−Ａ）−１
   ，４−ベンゾジアゼピン−７−イル）−２，３，９，９
   Ａ−テトラヒドロ−９α−ヒドロキシ−２−（２−メチ
   ルプロピル）−γ，３−ジオキソ−１Ｈ−イミダゾ−（ １，２−Ａ）インドール−１−ブタノエートの１種また
   は両方を包含している特許請求 の範囲第１１項記載の組成物。 １３、一回または分割した服用量で投与される薬学的に
   有効な量が約１〜１５００ｍｇである特許請求の範囲第
   １１項記載の組成物。 １４、薬学的に有効な量が約１０〜５００ｍｇである特
   許請求の範囲第１３項記載の組成物。 １５、哺乳動物がヒトである特許請求の範囲第１１項の
   組成物。 １６、特許請求の範囲第１項記載の１種以上の溶性キナ
   ゾリノ−１，４−ベンゾジアゼピン−５，１３−ジオン
   誘導体またはその薬学的に許容し得る塩の薬学的に有効
   な量を該哺 乳動物に投与することを特徴とする哺乳動 物の胃腸、中枢神経または食欲調整系障害 を予防または治療する方法。 １７、薬学的に使用し得る担体もまた投与される特許請
   求の範囲第１６項記載の方法。 １８、哺乳動物がヒトであり、一回または分割した服用
   量で投与される薬学的に有効な量 が約１〜１５００ｍｇである特許請求の範囲第１６項ま
   たは特許請求の範囲第１７項記載 の方法。