NO173651B - Analogifremgnagsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive benzodiazepinanaloger - Google Patents

Analogifremgnagsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive benzodiazepinanaloger Download PDF

Info

Publication number
NO173651B
NO173651B NO85852558A NO852558A NO173651B NO 173651 B NO173651 B NO 173651B NO 85852558 A NO85852558 A NO 85852558A NO 852558 A NO852558 A NO 852558A NO 173651 B NO173651 B NO 173651B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
phenyl
benzodiazepine
mmol
dihydro
cck
Prior art date
Application number
NO85852558A
Other languages
English (en)
Other versions
NO173651C (no
NO852558L (no
Inventor
Roger M Freidinger
Mark G Bock
Ben E Evans
Original Assignee
Merck & Co Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merck & Co Inc filed Critical Merck & Co Inc
Publication of NO852558L publication Critical patent/NO852558L/no
Publication of NO173651B publication Critical patent/NO173651B/no
Publication of NO173651C publication Critical patent/NO173651C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
    • C07D209/48—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles with oxygen atoms in positions 1 and 3, e.g. phthalimide
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C271/22—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/18—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D209/20—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals substituted additionally by nitrogen atoms, e.g. tryptophane
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D243/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D243/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4
    • C07D243/10—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D243/14—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines
    • C07D243/16—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines substituted in position 5 by aryl radicals
    • C07D243/18—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines substituted in position 5 by aryl radicals substituted in position 2 by nitrogen, oxygen or sulfur atoms
    • C07D243/20—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D243/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D243/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4
    • C07D243/10—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D243/14—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines
    • C07D243/16—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines substituted in position 5 by aryl radicals
    • C07D243/18—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines substituted in position 5 by aryl radicals substituted in position 2 by nitrogen, oxygen or sulfur atoms
    • C07D243/22—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D243/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D243/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4
    • C07D243/10—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D243/14—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines
    • C07D243/16—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines substituted in position 5 by aryl radicals
    • C07D243/18—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines substituted in position 5 by aryl radicals substituted in position 2 by nitrogen, oxygen or sulfur atoms
    • C07D243/24—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/06078—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aromatic or cycloaliphatic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06139—Dipeptides with the first amino acid being heterocyclic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06191—Dipeptides containing heteroatoms different from O, S, or N
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/08—Tripeptides
    • C07K5/0821—Tripeptides with the first amino acid being heterocyclic, e.g. His, Pro, Trp
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

Cholecystokinin (CCK) er et neuropeptid sammensatt av
33 aminosyrer i dets opprinnelig isolerte form. Se: Mutt og Jorpes, Biochem. J. , 125,- 678 (1971). Også forekommende i sirkulasjonen er 39, 12 og 8 aminosyreformer. Det carboxyl-terminale octapeptid (CCK-8) er den minimale fullt ut aktive sekvens. Gastrin forekommer i 34, 17 og 14 aminosyreformer i sirkulasjon og er relatert til CCK ved identitet av de C-terminale peptapeptider Gly-Trp-Met-Asp-Phe-NHR2. Gastrin og CCK eksisterer i både gastrointestinalt vev og i sentral-nervesystemet. V. Mutt, Gastrointestinal Hormones, G. B. J. Glass, Ed., Raven Press, N.Y., s. 169 og G. Nisson, ibid,
s. 127. CCK er antatt å spille en viktig rolle ved appetitt-reguleringen, og CCK kan være et fysiologisk metningshormon.
G. P. Smith, Eating and Its Disorders, A. J. Stunkard og
E. Stellar, utgivere, Raven Press, New York, 1984, s. 67.
Blant ytterligere effekter av CCK kan nevnes stimulering av tykktarmbevegelighet, stimulering av galleblærekon-traksjon, stimulering av pancreatin enzymsekresjon og inhibering av magetømning. CCK er angitt å sameksistere med dopamin i visse midthjerneneuroner og kan således også spille en rolle ved funksjoneringen av dopaminerge systemer i hjernen, såvel som å tjene som en neurotransmitter i seg selv. Se: A. J. Prange et al., "Peptides in the Central Nervous System", Ann. Repts. Med. Chem. ±1_, 31, 33 (1982) og referanser
angitt der; J. A. Williams, Biomed. Res. 3, 107 (1982); og J. E. Morley, Life, Sei. 30, 479 (1982).
Den primære rolle av gastrin synes å være stimulering
av sekresjon av vann og elektrolytter fra magen, og det er derfor involvert i reguleringen av magesyresekresjon.
CCK-antagonister er anvendbare ved behandling og forhindring av CCK-relaterte forstyrrelser i det gastrointestinale, sentralnervesystem og appetittregulerende systemer i dyr, spesielt mennesker. CCK-antagonister er også anvendbare ved potensiering og forlengelse av opiat-formidlede analgesika og finner således anvendelse ved behandling av smerte [se P. L. Faris et al., Science 226, 1215 (1984)].
3 distinkte kjemiske klasser av CCK-reseptorantagonister er blitt rapportert. En klasse omfatter derivater av cykliske nucleotider, og detaljerte struktur-funksjonsstudier har vist at blant de forskjellige medlemmer av denne klasse er dibutyryl-cyklisk GMP den mest kraftige. Se: N. Barlos et al., Am. J. Physiol., 242, G 161 (1982) og P. Robberecht et al., Mol. Pharmacol., 17, 268 (1980). Den andre klasse omfatter peptidantagonister som er C-terminale fragmenter og analoger av CCK. Nylige struktur-funksjonsstudier har vist at både kortere C-terminale fragmenter av CCK (Boc-Met-Arp-Phe-NH2, Met-Asp-Phe-NH2) såvel som lengre CCK-fragmenter Cbz-Tyr(S03H)-Met-Gly-Trp-Met-Asp-NH2) kan virke som CCK-antagonister. Se: R. T. Jensen et al., Biochem. Biophys. Acta, 757, 250 (1983) og M. Spanarkel et al., J. Biol. Chem., 258, 6746 (1983). Den sistnevnte forbindelse er nylig blitt rapportert å være en delvis agonist [se J. M. Howard et al., Gastroenterology 86^(5) , del 2, 1118 (1984)]. Den tredje klasse av CCK-reseptorantagonister omfatter aminosyre-derivatene; proglumide, et derivat av glutaraminsyre, og N-acyltryptofanene innbefattende para-klorbenzoyl-L-tryptofan (benzotript). Se W. F. Hahne et al., Proe. Nati. Acad. Sei. U.S.A., 18, 6304 (1981) og R. T. Jensen et al., Biochem. Biophys. Acta, 761, 269 (1983). Alle disse forbindelser er relativt svake antagonister av CCK (IC5Q: 10 -10 M; generelt 10~<4>M, men ned til 10 6M når det gjelder peptider). Peptidantagonistene medfører betydelige stabilitets- og absorpsjonsproblemer.
Mageantagonister er anvendbare ved behandling og forhindring av gastrin-relaterte forstyrrelser av det gastrointestinale system i mennesker og dyr slik som sår, Zollinger-Ellison syndrom, antral G cellehyperplasia og andre tilstander hvori redusert gastrinaktivitet er av terapeutisk verdi. Det finnes ingen effektive reseptorantagonister med gastrins in vivo-effekter. J. S. Morley, Gut Pept. Ulcer Proe, Hiroshima Symp. 2., 1983, s. 1. Meget svake in vitro-antagonister slik som proglumide og visse peptider, er blitt beskrevet, J. Martinez, J. Med. Chem., 27, 1597 (1984).
Benzodiazepin-(BZD) strukturklassen er blitt vidt undersøkt som terapeutiske midler, spesielt som sentralnerve-systemlegemidler (CNS). Disse forbindelser utviser en sterk binding til "benzodiazepinreseptorer" in vitro, men er ikke blitt rapportert å bindes til CCK eller gastrinreseptorer. Benzodiazepiner er blitt vist å antagonisere CCK-fremkalt aktivering av rotte hippocampalneuroner, men denne effekt er formidlet av benzodiazepinreseptoren og ikke CCK-reseptoren [se J. Bradwejn et al., Nature, 312, 363 (1984)]. Størstedelen av de beskrevne benzodiazepiner inneholder
ikke substituenter bundet til 3-stillingen av den 7-leddede ring. Det er vel kjent innen faget at 3-substituenter resulterer i nedsatt CNS-aktivitet, spesielt etter som disse substituenter øker i størrelse. Det er blitt demonstrert at den foretrukne stereokjemi ved 3-stilling når det gjelder CNS-aktivitet, er S, som vil tilsvare en L-aminosyre slik
som L-tryptofan. Forbindelsene av formel I adskiller seg fra de kjente benzodiazepiner spesielt ved nærvær av 3-substituenter. Forbindelsene av formel I bindes sterkt til CCK-reseptorer, men bare svakt til BZD-reseptorer, spesielt med økende størrelse av substituenten. Den foretrukne stereokjemi av forbindelsene av formel I er motsatt av den for de kjente benzodiazepiner.
Det er nå funnet at forbindelser av formel I er antagonister av cholecystokinin (CCK) og bindes spesifikt til CCK-reseptoren. Disse CCK-antagonister er anvendbare ved behandling og forhindring av CCK-relaterte forstyrrelser av det gastrointestinale, sentralnervesystem- og appetittregulerende system i pattedyr, spesielt mennesker. Forbindelsene av formel I er også gastrin-antagonister. De er anvendbare ved behandling og forhindring av gastrointestinale sår, Zollinger-Ellison syndrom, antral G cellehyperplasia og andre tilstander hvori redusert gastrinaktivitet er av terapeutisk verdi. Oppfinnelsen angår således en analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive forbindelser av formel
hvori
R<1> er C1- C6 lineær eller forgrenet alkyl,
R<2> er usubstituert fenyl,
R<3> danner en amidbinding ved 3-stillingen og er
R<7> er substituert fenyl (hvori substituentene kan være 1 til 2 av C1-C4-alkyl, halogen, hydroxy eller cyano) og R<8> er hydrogen eller C^-C^j-alkoxycarbonyl
hvori n = 0-3,
R9, R1<0> og R<13> er uavhengig H;
p er 0 når dets tilstøtende er umettet og 1 når dets til-støtende er mettet, og det vil si at R9, R10 og R1<3> alle er hydrogen, eller at R<9> sammen med R<13> danner en dobbeltbinding, eller at R<10> sammen med R<13> danner en dobbel tbinding,
er en mettet eller umettet binding;
og farmasøytisk akseptable salter derav, og optiske isomerer derav.
Da hver P uavhengig er 1 eller 0, representerer således ringfragmentet de tre strukturene
De farmasøytisk akseptable salter av forbindelsene av formel I innbefatter de konvensjonelle ikke-toksiske salter eller kvartære ammoniumsalter av forbindelsene av formel I, dannet f.eks. fra ikke-toksiske uorganiske eller organiske syrer. Eksempelvis innbefatter slike ikke-toksiske salter de som er avledet fra uorganiske syrer slik som saltsyre, hydrobromsyre, svovelsyre, sulfamsyre, fosforsyre, salpeter-syre og lignende; og salter fremstilt fra organiske syrer slik som eddiksyre, propionsyre, ravsyre, glycolsyre, stearinsyre, melkesyre, eplesyre, vinsyre, sitronsyre, ascorbinsyre, pamoinsyre, maleinsyre, hydroxymaleinsyre, fenyleddiksyre, glutaminsyre, benzosyre, salicylsyre, sulf-anilsyre, 2-acetoxybenzosyre, fumarsyre, toluensulfonsyre, methansulfonsyre, ethandisulfonsyre, oxalsyre, isethionsyre og lignende.
De farmasøytisk akseptable salter kan syntetiseres fra forbindelsene av formel I som inneholder en basisk eller sur del etter konvensjonelle kjemiske metoder. Generelt fremstilles saltene ved omsetning av den frie base eller syre med støkiometriske mengder eller med et overskudd av den ønskede saltdannende, uorganiske eller organiske syre eller base i et egnet løsningsmiddel eller forskjellige kombina-sjoner av løsningsmidler.
De farmasøytisk akseptable salter av syren av formel I fremstilles også lett ved konvensjonelle prosedyrer slik som •behandling av en syre av formel I med en egnet mengde av en base slik som et alkali eller jordalkalimetallhydroxyd, f.eks. natrium, kalium, lithium, calcium eller magnesium, eller en organisk base slik som et amin, f.eks. dibenzylethylendi-amin, trimethylamin, piperidin, pyrrolidin, benzylamin og lignende, eller et kvartært ammoniumhydroxyd slik som tetra-methylammoniumhydroxyd og lignende.
Forbindelsene av formel I kan anvendes for behandling og forhindring av forstyrrelser av det gastrointestinale sentralnervesystem, og appetittregulerende system i pattedyr, spesielt mennesker. Spesifikt er forbindelsene av formel I anvendbare ved behandling og forhindring av forstyrrelser av mavesyresekresjon, gastrointestinal bevegelse, pancreatin-sekresjoner og dopaminerge funksjoner. Forbindelsene av formel I er spesielt anvendbare ved motvirkning og behandling av irritabelt tarmsyndrom.
Forbindelsene av formel I<*>s evne til å antagonisere
CCK og gastrin gjør disse forbindelser anvendbare som farma-søytiske midler. Disse forbindelser vil være spesielt anvendbare ved behandling og motvirkning av sykdomstilstander hvori CCK eller gastrin kan være involvert, f.eks. gastrointestinale forstyrrelser slik som irritabelt tarmsyndrom, sår, for høy pancreatinisk eller mavesyresekresjon, akutt pancreatitis, bevegelighetsforstyrrelser, smerte (potensiering av opiat analgesika), sentralnervesystemforstyrrelser fremkalt av CCK<f>s interaksjon med dopamin slik som neuro-leptiske forstyrrelser, tardiv dyskinesia, Parkinsons sykdom, psykosis eller Gilles de la Tourette syndrom, forstyrrelser av de appetittregulerende systemer, Zollinger-Ellison syndrom og antral G cellehyperplasia.
Forbindelsene av formel I eller farmasøytisk akseptable salter derav, kan administreres til en menneskelig pasient enten alene eller fortrinnsvis i kombinasjon med farmasøytisk akseptable bærere eller fortynningsmidler, i et farmasøytisk preparat etter standard farmasøytisk praksis. Forbindelsene kan administreres oralt eller parenteralt. Parenteral administrering innbefatter intravenøs, intramuskulær, intra-peritoneal, subkutan og topisk administrering.
For oral bruk av en antagonist av CCK eller gastrin ifølge oppfinnelsen kan den valgte forbindelse administreres f.eks. i form av tabletter eller kapsler, eller som en vandig løsning eller suspensjon. Når det gjelder tabletter for oral bruk, vil bærere som er vanlig anvendt, innbefatte lactose og maisstivelse, og smøremidler slik som magnesium-stearat tilsettes vanligvis. For oral administrering i kapselform er anvendbare fortynningsmidler lactose og tørket maisstivelse. Når vandige suspensjoner er nødvendig for oral bruk, kombineres den aktive bestanddel med emulgerings- og suspenderingsmidler. Om ønsket, kan visse søtnings- og/eller smaksgivende midler tilsettes. For intramuskulær, intra-peritoneal, subkutan og intravenøs bruk fremstilles sterile løsninger av den aktive bestanddel, og pH på løsningene bør hensiktsmessig justeres og bufres. For intravenøs bruk må den totale konsentrasjon av løsningsmidlene reguleres for å gjøre preparatet isotonisk.
Når en forbindelse av formel I eller et salt derav anvendes som en antagonist av CCK eller gastrin i et menneske, vil den daglige dose normalt bestemmes av den behandlende lege. Ennvidere vil dosen variere avhengig av alder, vekt og pasientens individuelle respons, såvel som av alvorlig-heten av pasientens symptomer. I de fleste tilfeller vil en effektiv daglig dose være i området fra 0,005 mg til 50 mg/kg og fortrinnsvis 0,5 mg til 20 mg/kg i en enkel eller oppdelte doser. På den annen side kan det være nødvendig å anvende doser utenfor disse grenser i enkelte tilfeller.
Analogifremgangsmåten ifølge oppfinnelsen er kjenne-tegnet ved at
1) en forbindelse av formel
behandles med en sterk base, 2) en forbindelse av formel
behandles med
a) R<7> X, eller
b) R7 N=C=0,
hvori R<1>, R<2>, R<3> og R<7> er som ovenfor angitt, og X er halogen.
In vitro- aktivitet av forbindelsene av formel I
Den biologiske aktivitet av forbindelsene av formel I er blitt bestemt under anvendelse avl.) en <125>I-CCK reseptor-bindingsbestemmelse og in vitro-isolerte vevpreparater, og 2.) 125 I-gastrin- og <3>H-pentagastrin-bindingsbestemmelser.
Materialer og metoder
1. CCK reseptorbinding ( pancreas)
125
CCK-33 ble radiomerket med I-Bolton Hunter reagens (2000 Ci/mmol) som beskrevet av Sankara et al. (J. Biol. Chem. 254: 9349-9351, 1979). Reseptorbinding ble utført i henhold til Innis og Snyder (Proe. Nati. Acad. Sei. 77: 6917-6921, 1980) med den mindre modifikasjon at ytterligere proteaseinhibitorer, fenylmethansulfonylfluorid og o-fenanthrolin ble tilsatt. De to sistnevnte forbindelser har ingen effekt på <125>I-CCK-reseptorbindingsbestemmelsen.
Sprague-Dawley hannrotter (200-350 g) ble avlivet ved halshugging. Hele pancreas ble dissekert fri for fettvev og ble homogenisert i 20 volumer iskald 50 mM tris HC1 (pH 7,7 ved 25°C) med en Brinkmann Polytron PT 10. Homogenatene ble sentrifugert ved 48.000 g i 10 minutter. Pellets ble resuspendert i tris-buffer, sentrifugert som ovenfor beskrevet og resuspendert i 200 volumer bindingsbestemmelses-buffer (50 mM tris HC1, pH 7,7 ved 25°C, 5 mM dithiothreitol, 0,1 mM bacitracin, 1,2 mM fenylmethansulfonylfluorid og 0,5 mM o-fenanthrolin) . For bindingsbestemmelsen ble 25^,ul buffer (for totalbinding) eller umerket CCK-8 sulfat for å
gi en s lut tkonsen tras jon på l^,uM (for ikke-spesif ikk binding) eller forbindelsene av formel I (for bestemmelse av inhibering av <125>I-CCK-binding) og 25/Ul tilsatt til 450^ul av membransuspensjonene i mikrofugerør. Alle bestemmelser ble utført i duplikat eller triplikat. Reaksjonsblandingene ble inkubert ved 37°C i 30 minutter og sentrifugert i en Beckman mikrofuge (4 minutter) umiddelbart etter tilsetning
av 1 ml iskald inkuberingsbuffer. Supernatanten ble avsuget og kastet, pellettene ble tellet med en Beckman gamma 5000. For Scatchard analyse (Ann. N.Y. Acad. Sei. 51: 660, 1949) ble <125>I-CCK-33 progressivt fortynnet med økende konsentrasjoner av CCK-33.
2. CCK reseptorbinding ( hjerne)
CCK-33 ble radiomerket, og bindingen ble utført i henhold til beskrivelsen for pancreasmetoden med de modifika-sjoner som er beskrevet av Saito et al., J. Neurochem.
37: 483-490, 1981,
Hartley hannmarsvin (300-500 g) ble avlivet ved halshugging, og hjernene ble fjernet og anbragt i iskald 50 mM tris HC1 pluss 7,58 g/l trizma-7,4 (pH 7,4 ved 25°C). Cerebral cortex ble dissekert og anvendt som en reseptor-kilde. Hvert gram av friskt marsvinhjernevev ble homogenisert i 10 ml tris/trizma-buffer med en Brinkman polytron PT-10. Homogenatene ble sentrifugert ved 42.000 g i 15 minutter. Pellets ble resuspendert i tris-buffer, sentrifugert som ovenfor beskrevet og resuspendert i 200 volumer bindings-bestemmelsesbuffer (10 mM N-2-hydroxyethyl-piperazin-N'-2-ethansulfonsyre (HEPES), 5 mM MgCl2, 0,25 mg/ml bacitracin,
1 mM ethylenglycol-bis-(fJ-aminoethylether-N,N'-tetraeddik-syre) PGTA) og 0,4% okseserumalbumin (BSA)). For bindingsbestemmelsen ble 25yUl buffer (for total binding) eller umerket CCK-8 sulfat for å gi en sluttkonsentrasjon på l^,um (for ikke-spesifikk binding) eller forbindelsene av formel I
125
(for bestemmelse av inhibering av I-CCK-binding) og 25 ,ul 125 / I-CCK-33 (30.000-40.000 cpm) tilsatt til 450^/ul av membransuspensjonene i mikrofugerør. Alle bestemmelser ble utført i duplikat eller triplikat. Reaksjonsblandingene ble inkubert ved 25°C i 2 timer og sentrifugert i en Beckman mikrofuge (4 minutter) umiddelbart etter tilsetning av 1 ml iskald inkuberingsbuffer. Supernatanten ble avsuget og kastet, pellettene ble tellet med en Beckman gamma 5000. Forbindelsene av formel I kan fastslås å være konkurrerende antagonister av CCK ifølge følgende bestemmelser.
3. Bestemmelser på isolerte marsvihgalleb- laerer
Hartley hannmarsvin (400-600 g) ble avlivet ved halshugging. Hele galleblæren ble dissekert fri for tilstøtende vev og kuttet i to like halvdeler. Galleblæreremser ble suspendert langs aksen av gallegangen i et 5 ml organbad under 1 g strekk. Organbadet inneholder en Krebs bicarbonat-løsning (NaCl 118 mM, KC1 4,75 mM, CaCl 2,54 mM, KH2P04
1,19 mM, MgS04 1,2 mM, NaHC03 25 mM og dextrose 11 mM) opp-rettholdt ved 32°C og boblet med 95% 02 og 5% C02. Iso-metriske kontraksjoner ble nedtegnet under anvendelse av Statham (60 g; 0,12 mm) belastningsmålere og en Hewlett-Packard (77588) måler. Vevene ble vasket hvert 10. minutt
i 1 time for å oppnå likevekt før begynnelsen av undersøk-elsen, CCK-8 ble tilsatt kumulativt til badene, og EC50~
verdier ble bestemt under anvendelse av regresjonsanalyse. Etter utvaskning (hvert 10, minutt i 1 time) ble forbindelsen av formel I tilsatt minst 5 minutter før tilsetningen av CCK-8, og EC^0 av CCK-8 i nærvær av forbindelsen av formel I ble på lignende måte bestemt.
4, Bestemmelse på long i tud i nalrouskei av marsvinileum
Langsgående muskelremser med festede nerveplexus ble fremstilt som beskrevet i Brit, J. Pharmac. 2J3: 356-363,
1964; J. Physiol. 19 4: 13-33, 1969. Hartley hannmarsvin ble halshugget, og ileum ble fjernet (10 cm av endeileum ble fjernet, og de tilstøtende 20 cm lange stykker ble anvendt). Et stykke (10 cm) av iléum ble strukket på en glasspipette. Under anvendelse av en bomullsapplikator for tangensialt å stryke bort vedheftning ved tarmkrøsen ved en ende, ble den langsgående muskel separert fra den underliggende sirkulære muskel. Den langsgående muskel ble deretter knyttet til tråd, og ved forsiktig trekking ble denne revet bort fra hele muskelen. Et stykke på ca. 2 cm ble suspendert i 5 ia. :. organbad inneholdende Krebs løsning og boblet med 95% 02 og 5% C02 ved 37°C under 0,5 g strekk. CCK-8 ele tilsatt kumulativt til badene, og EC5Q-verdiene i nærvær eller fravær av forbindelsene av formel I ble bestemt som beskrevet for galleblæreprosedyren (ovenfor).
Gastrinantagonisme
Gastrinantagonistaktiviteten av forbindelsene av
formel I ble bestemt under anvendelse av følgende bestemmelse.
Gastrinreseptorbinding i magesyrekjertler i marsvin Preparering av mageslimhinnekjertier i marsvin Mageslimhinnekjertler fra marsvin ble preparert ved den prosedyre som er beskrevet av Berglingh og Obrink, Acta Physiol. Scand. _96.: 150 (1976) med en liten modifikasjon ifølge Praissman et al. C. J. Receptor Res. _3: (1983). Mageslimhinne fra marsvin (300-500 g kroppsvekt, Hartley hannmarsvin) ble vasket grundig og finhakket med fine sakser i standardbuffere bestående av følgende: 130 mM NaCl,
12 mM NaHC03, 3 mM NaH2P04, 3 mM Na2HP04, 3 mM K2HP04,
2 mM MgS04, 1 mM CaCl2, 5 mM glucose og 4 mM L-glutamin,
25 mM HEPES ved pH 7,4. Det finhakkede vev ble vasket og deretter inkubert i et 37°C rysterbad i 40 minutter med bufferen inneholdende 0,1% collagenase og 0,1% BSA og boblet med 95% 02 og 5% C02. Vevene ble ført to ganger gjennom en 5 ml glassprøyte for å frigi magekjertiene, og ble deretter filtrert gjennom 200 mesh nylon. De filtrerte kjertler ble sentrifugert ved 270 g i 5 minutter og vasket to ganger ved resuspendering og sentrifugering.
Bindingsstudier
De vaskede marsvin-magekjertler fremstilt som ovenfor beskrevet, ble resuspendert i 25 ml standardbuffer inneholdende 0,25 mg/ml bacitracin. For bindingsstudier ble det til 220^ul magekjertler i triplikate rør tilsatt lO^ul buffer (for total binding) eller gastrin (l^umM sluttkonsentrasjon, for ikke-spesifikk binding) eller testforbindelsen og 10 ,ul 125 ~\ ' I-gastrin (NEN, 2200 Ci/mmol, 25 pM slutt) eller H-penta-gastrin (NEN 22 Ci/mmol, 1 nM slutt). Rørene ble luftet med 9 5% 02 og 5% C02 og korket. Reaksjonsblandingene etter inkubering ved 25 C i 30 minutter ble filtrert under redusert trykk på G/F B glassfiltere (Whatman) og ble umiddelbart vasket ytterligere med 4 x 4 ml standardbuffer inneholdende 0,1% BSA. Radioaktiviteten på filterne ble målt under anvendelse av en Beckman gamma 5500 for <1>25I-gastrin eller væske-scmtillasjonstelling for <3>H-pentagastrin.
In vitro- resultater
125
1. Effekt av forbindelsene av formel I på I- CCK- 33
re s epto rb i ndi ng
De foretrukne forbindelser av formel I er de som
125
inhiberte spesifikt I-CCK-33-binding på en konsentrasjons-avhengig måte.
Scatchard analyse av spesifikk <1>25I-CCK-33 reseptorbinding i fravær og nærvær av forbindelsene av formel I indikerte at forbindelsen av formel I konkurrerende inhiberte spesifikk 12' 5I-CCK-33 reseptorbinding da den øket K (disso-slasjonskonstanten) uten å påvirke B (maksimalt reseptor-antall). En K^-verdi (dissosiasjonskonstant av inhibitor) for forbindelsene av formel I ble bestemt.
Dataene angitt i tabell 1, ble erholdt for forbindelser av formel I.
Foretrukne forbindelser av formel I er 3(S)-(-)-1,3-dihydro-3-(2-indolcarbonylamino)-1-methy1-5-fenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-on og (R)-N-(2,3-dihydro-l-methyl-2-oxo-5-fenyl-lH-1,4-benzodiazepin-3-yl)-N'-(3-methylfenyl)-urea.
Oppfinnelsen illustreres ytterligere ved de etter-følgende eksempler.
Alle temperaturer er angitt i grader Celsius.
Eksempel 1
1, 3-dihydro-3-(R)-(3'-indolyl)-methyl-5-fenyl-2H-l, 4-benzodiazepin- 2- on
1,97 g (0,01 mol) 2-aminobenzofenon, 3,04 g
(0,01 mol) boc-D-tryptofan og DCC (10 ml av en 1M-Iøsning i methylenklorid (CH2C12) ble omsatt i 15 ml THF. Det urene produkt erholdt etter filtrering og fordampning av blandingen ble avbeskyttet og syklisert. Blandingen ble fordampet i vakuum, ble kombinert med 50 ml vann og ble ekstrahert med 250 ml kloroform. Kloro-formløsningen ble tørket over kaliumcarbonat, ble filtrert
og fordampet til tørrhet i vakuum. Omkrystallisering fra en blanding av 50 ml aceton og 50 ml ether ga et hvitt fast materiale som ble tørket i vakuum ved 100°. Sm.p. 260-263°.
Forbindelsen utviste en enkel flekk ved TLC (R^=0,53, silicagelplate eluert med 1:1 CH2Cl2/ether. NMR-spekteret var i overensstemmelse med tittelstrukturen og bekreftet nærvær av aceton. Forbindelsen var 99,6% ren ved HPLC. Massespekteret utviste et molekylært ion ved m/e= 365.
Anal. Beregn, for C^H^K^O* 0,5 C3Hg0.
C, 77,64; H, 5,62; N, 10,65.
Funnet: C, 77,34; H, 5,44; N, 10,87.
Eksempel Z
1,3-dihydro-3(RS)-£1-hydroxy-l-(3'-indolyl)J-methyl-l-met-hyl- 5- fenyl- 2H- l, 4- benzodiazepin- 2- on
1,25 g (5 mmol) 1,3-dihydro-l-methyl-5-fenyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-on ble fremstilt i henhold til prosedyren beskrevet i J. Org. Chem. 46, 3945 (1981) under anvendelse av 1,01 g (10 mmol) diisopropylamin og 6,7 ml av en 1,5 molar løsning (10 ml) n-butyllithium i hexan. Denne anionløsning ble tilsatt ved hjelp av en sprøyte til en løsning av 0,725
g (5 mmol) indol-3-carboxaldehyd i 15 ml tørr THF omrørt under nitrogen i et tørris-acetonbad. Blandingen ble opp-varmet til romtemperatur, ble omrørt i 1 1/2 time og ble deretter tilsatt mettet natriumkloridløsning. Blandingen ble fraskilt, og det vandige lag ble ekstrahert to ganger med methylenklorid (2 x 10 ml). De organiske lag ble tørket over natriumsulfat, ble filtrert og fordampet til tørrhet i vakuum.
Residuet ble kromatografert på silicagel (230-400 mesh, 20 cm's kolonne, 25 mm's diameter, 1:1 ether/methylenklorid-eluering. De fordampede produktfraksjoner ble krystallisert fra ether og ble tørket i vakuum ved 70°; sm.p. 218-221°.
Forbindelsen utviste en enkel komponent ved TLC (Rf= 0,30, silicagelplate eluert med 1:1 (v/v) ether/methylenklorid). NMR-spekteret var i overensstemmelse med tittelstrukturen. Forbindelsen var 90% ren ved HPLC. Massespekteret utviste et molekylært ion ved m/e=395.
Anal. Beregn, for C25H2lN3°2"<0>'25 H2°*
C, 75,07; H, 5,42; N, 10,51.
Funnet: C, 75,04; H, 5,50; N, 10,59.
Eksempel 3
1,3-dihydro-3(RS)-fl-hydroxy-l-f3-(l-methylindolyl)J -methyl-l-methyl-5-fenyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-on (to stereoisomerer, A og B)
Prosedyren beskrevet i eksempel 2- ble utført under anvendelse av 797 mg (5,0 mmol) l-methylindol-3-carboxaldehyd i stedet for indol-3-carboxaldehyd. Produktdiastereomerene ble separert ved kromatografi (silicagel, 10% (v/v) Et20 i CH2C12) og fordampet til tørrhet.
A Den hurtig løpende komponent TLC-R^=0,41, silicagelplate, 60% (v/v) EtOAc i hexan) ble krystallisert fra Et20. Det faste materialet ble tørket i vakuum ved 65°C; sm.p. 218-21°C.
Forbindelsen utviste en enkel flekk ved TLC. NMR-spekteret var i overensstemmelse med tittelstrukturen. Forbindelsen var mer enn 96,7% ren ved HPLC. Massespekteret utviste et molekylært ion ved m/e=409.
Anal. Beregn, for C26<H>23N3<0>2<*>
C, 76,26; H, 5,66; N, 10,26.
Funnet: C, 76,26; H, 5,84; N, 10,34.
B Den langsomt løpende komponent (TLC-Rf=0,30, silicagelplate, 60% (v/v) EtOAc i hexan) ble krystallisert fra Et20. Det faste materialet ble tørket i vakuum ved 65°C; sm.p. 125-30°C.
Forbindelsen utviste en enkel flekk ved TLC. NMR-spekteret var i overensstemmelse med tittelstrukturen og bekreftet nærvær av Et20. Forbindelsen var mer enn 95,7% ren ved HPLC. Massespekteret utviste et molekylært ion ved m/e= 409.
Anal. Beregn, for C26H23<N>3°2"0'9 C4H10°*
C, 74,66; H, 6,77; N, 8,83.
Funnet: C, 74,61; H, 6,80; N, 9,10.
Eksempel 4
l,3-dihydro-3(RS)-(lhydroxy-l-fenyl)-méthyl-l-methyl-5-fenyl-2H- 1, 4- benzodiazepin- 2- on
Prosedyren beskrevet i eksempel 2 ble utført under anvendelse av 0,53 g (5 mmol) benzaldehyd i stedet for indol-3-carboxaldehyd. Det kromatograferte produkt ble krystallisert fra ether og tørket i vakuum ved 70°C; sm.p. 192-193°.
Forbindelsen utviste en enkel komponent ved TLC (Rf= 0,53, silicagelplate eluert med 1:1 (v/v) ether/methylenklorid. NMR-spekteret var i overensstemmelse med tittelstrukturen og utviste nærvær av 0,1 mol ether. Forbindelsen var 99,9% ren ved HPLC. Massespekteret utviste et molekylært ion ved m/e=338.
Anal. Beregn, for C23H20N2°2* 0'1 C4H10°*
C, 77,24; H, 5,82; N, 7,70.
Funnet: C, 77,11; H, 5,83; N, 7,93.
Eksempel 5
5-o-carboxyfenyl-l,3-dihydro-3(R)-(3'-indolyl)-methyl-2H-l,4-benzodiazepin- 2- on
2,41 g (10 mmol) 2-amino-2'-carboxybenzofenon ble suspendert i THF, CH2C12, EtOAc og 2,59 g (10 mmol) tryptofanyl-klorid-hydroklorid ble tilsatt. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur inntil reaksjonen var fullført som vist ved TLC. Et fast materiale ble oppsamlet ved filtrering, ble tørket og oppløst i 40 ml methanol. pH på løsningen ble justert til pH 8-10 med 10% vandig natriumhydroxyd. Etter hen-stand ved romtemperatur i tre dager ble løsningen surgjort
til pH ca. 3. Løsningsmiddelet ble fordampet, og residuet ble oppløst i 95/5 CHC13/CH30H og flashkromatografert på en silicagel 60-kolonne med et 95:5 og 90:10 kloroform-methanol-løsningsmiddelsystem under dannelse av tittelforbindelsen. HPLC: 96%.
Elementæranalyse beregn.: C, 61,73; H, 3,97; N, 8,38. Funnet: C, 61,70; H, 4,09; N, 8,48. Massespektrum: molekylært ion observert ved 409. NMR: Spekteret var i overensstemmelse med tittelforbindelsen.
Eksempel A
3(RS)-(2-indolcarbonylamino)-1,3-dihydro-5-fenyl-2H-l,4-benzodiazepin- 2- on 75 mg (0,298 mmol) 3-(RS)-amino-1,3-dihydro-5-fenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-on og 58,8 mg (0,327 mmol) indol-2-carbonylklorid ble kombinert i 2 ml CH2C12 og pH ble justert til 9,0 med 41/ al (0,298 mmol) triethylamin. Etter omrøring i 10 minutter ble reaksjonsblandingen kromatogarfert på silicagel (180/10/1/1 av CH2Cl2/MeOH/H20/HOAc). De kombinerte produktfraksjoner ble vasket med fortynnet NaHC03 (vandig) (IX), H20 (IX) og saltvann (IX), ble tørket over MgSO^, filtrert og avdrevet under dannelse av tittelforbindelsen som et hvitt fast materiale fra ether: sm.p. 265-268°)... TLC: silica GF (10% MeOH i CH2C12) , Rf=0,63, enkel homogen komponent. NMR: i overensstemmelse med tittelstrukturen og bekrefter nærvær av 0,2 (C2H^)20. HPLC: mer enn 99,2% ren. MS: molekylært ion = 394 m/e fri base).
Anal. Beregn, for C24Hi8N4°2* 0'2 (C2H5*2°*
C, 72,78; H, 4,93; N, 13,69.
Funnet: C, 72,45; H, 4,60; N, 13,65.
Eksempel 7
1.3- dihydro-3(RS)-C2-(3-indol<y>l)-eth<y>l>amino-5-fenyl-2H-1. 4- benzodiazepin- 2- on
68 mg (0,25 mmol) 3-(RS)-klor-1,3,-dihydro-5-fenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-on, 40 mg (0,25 mmol) 3-(2-aminoethyl)-indol og natriumhydroxyd (0,1 ml .av en 2,5N-løsning ble kombinert i 4 ml methanol og ble omrørt ved romtemperatur i 18 timer. Blandingen ble fordampet i vakuum, og residuet ble oppløst i methylenklorid og ble kromatografert på silicagel (5% v/v MeOH i CH2C12)• Produktfraksjonene ble fordampet i vakuum, og det resulterende faste materialet ble krystallisert fra ether og tørket i vakuum ved 60°; sm.p. 196-197,5 (spaltning). TLC: enkel flekk (R^=0,46, silicagelplate, 10%
(v/v) MeOH i CH2C12. NMR: spekteret var i overensstemmelse med tittelstrukturen og bekreftet nærvær av CH2C12.
HPLC: mer enn 94% ren. MS: et molekylært ion ved m/e=39 4.
Anal. Beregn, for C25H22<N>4°<*0>'13 CH2C12*
C, 74,43; H, 5,53; N, 13,82.
Funnet: C, 74,62; H, 5,47; N, 13,62.
Eksempel 8
3(RS) -£3-(3-indol)-propionylaminoj-l,3-dihydro-5-fenyl-2H-1, 4- benzodiazepin- 2- on
Det ble anvendt 0,076 g (0,4 mmol) 3-(3-indolyl)-propionsyre, og produktet ble kromatografert på silicagel under anvendelse av en gradient av 1:1 Et20/CH2C12 inneholdende 0-2% CH20H. Produktet ble krystallisert fra aceton og tørket i vakuum ved 60°; sm.p. 176-182°.
TLC: enkel flekk (Rf=0,66, silicagelplate, 10% (v/v) MeOH i CH2C12). NMR: spekteret var i overensstemmelse med tittelstrukturen. HPLC: 99,7% ren. MS: et molekylært ion ved m/e=422.
Anal. Beregn, for C26H22N4°2* 0'5 H2°*
C, 72,37; H, 5,37; N, 12,99.
Funnet: C, 72,31; H, 5,57; N, 12,98.
Eksempel 9
3(RS)-(3-indolacetylamino)-1,3-dihydro-5-fenyl-2H-l,4-benzodiazepin- 2- on
75 mg (0,298 mmol) 3-(RS)-amino-1,3-dihydro-5-fenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-on og 57,8 mg (0,298 mmol) indol-3-acetylklorid ble kombinert i 2 ml CH2C12, og pH ble justert til 9,0 med 41 ml (0,298 mmol) triéthylamin (TEA. Etter om-røring i 15 minutter ble en andre-"pors jon av 44 mg (0,175 mmol) indol-3-acetylklorid og 30/ul (0,215 mmol) TEA tilsatt, og reaksjonsblandingen ble omrørt i ytterligere 15 minutter. Den fullførte reaksjonsblanding ble fortynnet med CH2C12,
ble vasket en gang med vann og en gang med saltvann, ble tørket over MgS04, filtrert og avdrevet til tørrhet i vakuum. Residuet ble kromatografert på silicagel (5% MeOH i CH2C12) under dannelse av tittelforbindelsen som et lyserødt fast materiale fra Et20: sm.p. 264-265°. TLC: silica GF (10% MeOH i CH2C12), Rf=0,44, enkel homogen komponent. NMR: i overensstemmelse med tittelstrukturen. HPLC: mer enn 93,1% ren. MS: molekylært ion ved m/e=408.
Anal. Beregn, for C25H20<N>4°2<*>
C, 73,51; H, 4,94; N, 13,72.
Funnet: C, 73,54; H, 4,94; N, 13,32.
Eksempel 10
l-carboxymethyl-l,3-dihydro-3(RS)-(2-indolcarbonylamino)-5-f enyl- 2H- l, 4- benzodiazepin- 2- on
Reaksjonen ble utført under anvendelse av 0,87 g (2,2 mmol) 1,3-dihydro-3(RS)-(2-indolcarbonylamino)-5-fenyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-on og 0,38 g (2,25 mmol) ethylbromacetat. Det kromatograferte produkt (7 %
ether i CH2C12) (0,073 g, 0,15 mmol) og 0,2 ml IN hydroxyd (0,2 mmol) ble omrørt sammen i 1 ml CH3OH ved romtemperatur
i 18 timer. Blandingen ble konsentrert i vakuum, ble fortynnet til 3 ml med vann, ble surgjort med IN HC1 og ekstrahert med CH2C12 (3x5 ml). De kombinete organiske lag ble behandlet med 1 ml methanol for å oppløse utfelt fast materiale, ble tørket over Na2S04, filtrert og fordampet til tørr-het i vakuum. Residuet ble krystallisert fra 4 ml ether, og det faste materialet ble tørket i vakuum ved 80°; sm.p. 275-278° (spaltning).
TLC: en enkel flekk (Rf=0,21, silicagelplate, 180:10:1:1 (v/v/v/v) CH2Cl2:MeOH:HOAc:H20).
NMR: spekteret var i overensstemmelse med tittelstrukturen
og bekreftet nærvær av Et20 og CH2Cl2.
HPLC: mer enn 98,5% ren. MS: et.-mplekylært ion ved m/e=452.
Anal. Beregn, for C26<H2>0N4°4"0'3 CH2C12<*>0'3 C4<H>10°<*>
C, 66,03; H, 4,76; N, 11,20.
Funnet: C, 65,93; H, 4,56; N, 11,22.
Eksempel li
1.3- dihydro-3(RS)-(2-indolcarbonylamino)-l-methyl-5-fenyl-2H-1.4- benzodiazepin-2-on (A) og 1,3-dihydro-l-methyl-3(RS)-£2-(1-methylindol)-carbonylamino]-5-fenyl-2H-l,4-benzodiazepin- 2- on ( B)
Reaksjonen ble utført under anvendelse av 0,87 g (2,2 mmol) 1,3-dihydro-3(RS)-(2-indolcarbonylamino)-5-fenyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-on. Kromatografi under anvendelse av 7 % (v/v)
diethylether i CH2C12 og fordampning av produktfraksjonene i
vakuum ga A og B som hver ble krystallisert fra ether og tørket i vakuum ved 80°.
Forbindelse A: (sm.p. 268-270° (spaltning)).
TLC: en enkel flekk (Rf=0,43, silicagelplate, 10% (v/v) Et20
i CH2C12.
NMR: spekteret var i overensstemmelse med tittelstrukturen og bekreftet nærvær av Et20 og CH2C12.
HPLC: 99% ren.
MS: et molekylært ion ved m/e=408.
Anal. Beregn, for C25H2()N40.;,' 0 ,15 CH2C12'0,1 C4<H>1Q<0.>
C, 71,60; H, 5,01; N, 13,07.
Funnet: C, 71,79; H, 5,01; N, 13,01.
Forbindelse B: (sm.p. 202,5-203°).
TLC: en enkel flekk (Rf=0,67, silicagelplate, 10% (v/v) Et20
i CH2C12).
NMR: spekteret var i overensstemmelse med tittelstrukturen. HPLC: mer enn 98,2% ren.
MS: et molekylært ion ved m/e=422.
Anal. Beregn, for C26<H2>2N4°2*
C, 73,91; H, 5,25; N, 13,26.
Funnet: C, 74,05; H, 5,20; N, 13,51.
Eksempel 12
3(RS)-(2(S)-tert-butoxycarbonylamino-3-fenylpropanoylamino)-1. 3- dihydro- 5- fenyl- 2H- l, 4- benzodiazepin- 2- on
1,3 g (5,17 mmol) 3-(RS)-amino-1,3-dihydro-5-fenyl-2H-1.4- benzodiazepin-2-on, 1,37 g (5,17 mmol) boc-L-fenylalanin, 0,70 g (5,17 mmol) HBT og 0,99 g (5,17 mmol) EDC ble kombinert i 30 ml DMF og omrørt ved romtemperatur. pH på blandingen ble justert til 9,5 med triethylamin. Etter en halv time ble DMF fjernet i vakuum, og residuet ble behandlet med 10 ml 10% sitronsyre, ble nøytralisert med Na2CO.j og ekstrahert med CH^C^ (3 x 15 ml) . De kombinerte organiske lag ble vasket med vann, tørket over Na2S04, filtrert og fordampet til tørrhet i vakuum. Residuet ble kromatografert på silicagel (90/3/0,3/0,3 CH2Cl2/MeOH/H20/HOAc), og de kombinerte produktfraksjoner ble fordampet til tørrhet i vakuum. Rersiduet ble oppløst i 10 ml CH2C12, ble vasket med 2 ml mettet Na2C03-løsning, ble tørket over Na2S04, filtrert og fordampet til tørrhet. Residuet ble behandlet med Et20 og fordampet fem ganger under dannelse av tittelforbindelsen som en blanding av diastereomerer (sm.p. 143-153°C).
TLC: silicagel (90/10/1/1 C^C^/MeOH/MoAc/l^O) , Rf=0,58.
NMR: i overensstemmelse med strukturen.
HPLC: 97,5% ren (to diastereomerer, 1:1).
MS: et molekylært ion ved m/e=498.
Anal. Beregn, for ^qH^qH^O^.
C, 69,86; H, 6,07; N, 11,24.
Funnet: C, 69,58; H, 6,12; N, 11,22.
Eksempel 13: 3(RS)-(2(S)-tert-butoxycarbonylamino-3-fenylpropanoylamino)-1, 3- dihydro- l- methyl- 5- fenyl- 2H- l, 4- benzodiazepin- 2- on
2,5 g (5,01 mmol) 3(RS)-(2(S)-tert-butoxycarbonyl-amino-3-fenylpropanoylamino)-1,3-dihydro-5-fenyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-on ble oppløst i 20 ml DMF avkjølt til 0°C, ble behandlet med 241 mg (5,01 mmol) av en 50% oljedisper-sjon av natriumhydrid og ble omrørt i 30 minutter. Den resulterende orange løsning ble behandlet med 711 mg (5,01 mmol) methyljodid og ble omrørt 1" en time ved 25°C. DMF ble
fjernet i vakuum, og det resulterende residuum ble behandlet med fortynnet vandig Na2CO.j og ble ekstrahert tre ganger med EtOAc. De organiske ekstrakter ble kombinert, vasket en gang med vann, ble tørket over MgSO^, filtrert og fordampet til tørrhet i vakuum under dannelse av 3,57 g av en gul olje. Flashkromatografi på silicagel (15% EtOAc i CH2C12) ga tittelforbindelsen som hvitt skum (1,8 g) fra ether: sm.p. 117-20°C (myk).
TLC: silica GF (180/10/1/1 av CH2Cl2/MeOH/H20/HoAc Rf=0,48, ren, homogen komponent.
NMR: i overensstemmelse med strukturen.
HPLC: 98,5% ren (som en 1 :l-blandi.ng av diastereomerer).
MS: molekylært ion ved m/e=512.
Anal. Beregn, for C3o<H3>2N4°4<*>
C, 70,29; H, 6,29; N, 10, f ,
Funnet: C, 69,99; H, 6,32; N, 10,Bi.
Eksempel 14
3(R og S)-(2(S)-amino-3-fenylpropanoylamino)-1,3-dihydro-l-methyl- 5- fenyl- 2H- l, 4- benzodiazepin- 2- on
1,8 g (3,51 mmol) 3(RS)-(2(S)-tert-butoxycarbonyl-amino-3-fenylpropanoylamino)-1,3-di hydro-l-methyl-5-fenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-on ble oppløst i 25 ml EtOAc avkjølt til 0°C, og løsningen ble mettet med HCl-gass i løpet av 10 min. Etter omrøring i ytterligere 10 min. ble løsningsmiddelet fjernet i vakuum. Det faste residuum ble oppløst i vann, ble gjort basisk med mettet vandig Na2C03 og ble ekstrahert tre ganger med EtOAc. De organiske lag ble kombinert, vasket med saltvann, tørket over Na2S04, filtrert og avdrevet til tørr-het i vakuum under dannelse av 1,46 g av et grått skum. Flashkromatografi på silicagel (90/10/1/1 av CH2Cl2/MeOH/H20/ HOAc) separerte l:l-paret av diastereomerer i en ren øvre (R^=0,36) og en ren nedre (R^=0,24) komponent. Hver komponent ble fordampet til tørrhet i vakuum, ble oppløst i CH2C12, vasket med mettet vandig Na2C02 en gang, med saltvann en gang og ble tørket over Na2S04 og filtrert. De individuelle filtrater ble konsentrert til tørrhet under dannelse av de separerte diasteréomerer som hvite skum (øvre
komponent, 605 mg; nedre komponent 570 mg). Øvre komponent (3(S)-isomer): sm.p. 92-108°C (krympet og myk).
TLC: silicagel (90/10/1/1 av CH2Cl2/MeOH/H20/HoAc) Rf=0,36, enkel homogen komponent.
NMR: i overensstemmelse med strukturen.
HPLC: mer enn 98,8% enkel komponent (100% diastereomert ren). MS: molekylært ion ved m/e=412.
Anal. Beregn, for C35H24<N>4°2<*>
C, 72,79; H, 5,87; N, 13,58.
Funnet: C, 72,79; H, 5,96; N, 13,31.
Nedre komponent (3(R)-isomer): sm.p. 97-108 C (krympet og myk) .
TLC: silicagel (90/10/1/1 av CH2Cl2/MeOH/H20/HoAc) Rf=0,24, enkel homogen komponent.
NMR: i overensstemmelse med strukturen.
HPLC: mer enn 99,2% enkel komponent (inneholdende mindre enn 0,8% av øvre komponent).
MS: molekylært ion ved m/e=412.
Anal. Beregn, for C25<H2>4N4°2"
C, 72,79; H, 5,87; N, 13,58.
Funnet: C, 72,44; H, 5,85; N, 13,48.
Eksempel 15
3(S)-(-)-l,3-dihydro-3-(2-indolcarbonylamino)-l-methyl-5-fenyl- 2H- l, 4- benzodiazepin- 2- on
595 mg (2,24 mmol) 3(S)-(-)-3-amino-l,3-dihydro-l-methyl-5-fenyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-on ble oppløst i 15 ml CH2C12 og ble behandlet med 403 mg (2,24 mmol) 2-indolcarbo-nyl, etterfulgt av 227 mg (2,24 mmol) triethylamin. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 30 min. og ble konsentrert i vakuum. Residuet ble kromatografert på silicagel 5% Et20/CH2C12), og de kombinerte produktfraksjoner ble fordampet til tørrhet i vakuum. 15 ml Et2<D ble tilsatt tre ganger og ble fordampet i vakuum under dannelse av tittelforbindelsen: sm.p. 168-185°.
TLC: Silicagel (6% Et20/C<H>2C12) r-& f=0,23.
NMR: i overensstemmelse med strukturen.
HPLC: mer enn 99% ren.
MS: molekylært ion ved m/e=408.
foO 25 = -103° (0,0078 g/ml, CH2C12).
Anal. Beregn, for C25<H>20<N>4°2"
C, 73,51; H, 4,94; N, 13,72.
Funnet: C, 73,38; H, 4,80; N, 13,66.
Eksempel 16
3(R)-(+)-1,3-dihydro-3-(2-indolcarbonylamino)-l-methyl-5-fenyl- 2H- l, 4- benzodiazepin- 2- on
Prosedyren beskrevet i eksempel 15 ble uført under anvendelse av 3(R)-(+)-3-amino-l,3-dihydro-l-methyl-5-fenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-on i stedet for dets 3(S)-(-)-isomer. Tittelforbindelsen ble erholdt som et skum: sm.p. 168-185°. TLC: silicagel (6% EtO/CH2Cl2), Rf=0,23.
NMR: i overensstemmelse med strukturen.
HPLC: mer enn 99,2% ren.
MS: molekylært ion ved m/e=408.
ToO p 5 = +100° (0,0052 g/ml, CH2C12) .
Anal. Beregn, for c25H2oN4°2*
C, 73,51; H, 4,94; N, 13,72.
Funnet: C, 73,16; H, 4,88; N, 13,53.
Eksempel 17
3(R3)-f 4-(3-indol)-butyrylamino3-1,3-dihydro-5-fenyl-2H-l,4-benzodiazepin- 2- on
Reaksjonen ble utført under anvendelse av 0,082 g (0,4 mmol) 4-(3-indolyl)-smørsyre. Produktet ble kromatografert som beskrevet i eksempel 75, ble krystallisert fra en blanding av 1 ml aceton og 3 ml ether og ble tørket i vakuum ved 80°C: sm.p. 258-259°.
NMR: spekteret var i overensstemmelse med tittelstrukturen. HPLC: 98,9% ren.
MS: et molekylært ion ved m/e=436.
Anal. Beregn, for C27H24N402'
C, 74,29; H, 5,54; N,~12,84.
Eksempel i p,
1,3-dihydro-3-(RS)-(2-indolcarbonyloxy)-5-fenyl-2H-l,4-benzodiazepin- 2- on
100 mg (0,398 mmol) 1,3-dihydro-3-(RS)-hydroxy-5-fenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-on ble oppløst i 10 ml CH2C12, ble behandlet med 78,6 mg (0,438 mmol) indol-2-carbonylklorid og 53,5 mg (0,438 mmol) 4-dimethylaminopyridin (DMAP) og ble om-rørt i 16 timer ved 25°C. En andre porsjon på 78,6 mg (0,438 mmol) indol-2-carbonylklorid og 53,5 mg (0,438 mmol) DMAP ble tilsatt, og reaksjonsblandingen ble omrørt i ytterligere 24 timer. Kromatografi av reaksjonsblandingen på silicagel (1% MeOH i CH2C12) ga 100 mg av tittelforbindelsen som et hvitt fast materiale ut fra MeCN: sm.p. 271-273°.
TLC: silica GF (4% MeOH i CH2C12), Rf=0,41, enkel homogen komponent.
NMR: i overensstemmelse med tittelstrukturen.
HPLC: mer enn 98,6% ren.
MS: molekylært ion ved m/e=395.
Anal. Beregn, for C24Hi7N3°3'
C, 72,90; H, 4,33; N, 10,63.
Funnet: C, 72,70; H, 4,31; N, 10,64.
Eksempel 19
1,3-dihydro-3-(RS)-(3-indolcarbonylamino)-5-fenyl-2H-l,4-benzodiazepin- 2- on
49,2 mg (0,196 mmol) 3-(RS)-amino-1,3-dihydro-5-fenyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-on, 37,9 mg (0,235 mmol) indol-3-car-boxylsyre og IM DCC i CH2Cl2-løsning (0,235 ml, 0,235 mmol) ble blandet i 2 ml DMF, og pH ble justert til 9,0 med 32,7 /Ul (0,235 mmol) triethylamin. Reaksjonsblandingen ble om-rørt i 18 timer ved 25°C, DMF ble fjernet i vakuum, og residuet ble kromatografert på en Waters Semi-Prep C-18 30 x 0,9 cm kolonne (gradienteluering av 5 til 95% CH3CN i H20) under dannelse av tittelforbindelsen som et hvitt fast materiale fra MeOH/ether: sm.p. 265-268°.
TLC:silicaGF (90/10/1/1 av CH^cT^/MeOH/H^/HOAc) , Rf<=>0,<57,>
enkel homogen komponent.
NMR: i overensstemmelse med tittelstrukturen og bekreftet nærvær av 2,0 CH.jOH.
HPLC: 100% ren.
MS: molekylært ion = 394 m/e (fri base).
Anal. Beregn, for c24<H>i8<N>4°2<*2> CH30H-
C, 68,10; H, 5,72; N, 12,22.
Funnet: C, 68,19; H, 4,62; N, 12,50.
Eksempel 20.
3-(RS)-fN-(2-indolcarbonyl)-N-methylaminoJ-l,3-dihydro-5-fenyl- 2H- l, 4- benzodiazepin- 2- on
130 mg (0,49 mmol) 1,3-dihydro-3-(RS)-methylamino-5-fenyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-on og 88 mg (0,49 mmol) indol-2-carbonylklorid ble kombinert i 5 ml CH2C12 og ble omrørt i to timer ved 25 C. Reaksjonsblandingen ble konsentrert og kromatografert på silicagel (5% MeOH i CH2C12) under dannelse av tittelforbindelsen som et hvitt fast materiale ut fra CH2C12: sm.p. 287-288,5°.
TLC: silica GF (5% MeOH i CH2Cl2), Rf=0,41, enkel homogen komponent.
NMR: i overensstemmelse med tittelstrukturen og bekreftet nærvær av 0,25 H20.
HPLC: mer enn 97,2% ren.
MS: molekylært ion =408 m/e (fri base).
Anal. Beregn, for C25H20N4°2* 0'25 H2°'
C, 72,70; H, 5,00; N, 13,57.
Funnet: C, 72,64; H, 4,87; N, 13,30.
Eksempel . 21
1,3-dihydro-3-(RS)-(2-indolincarbonylamino)-5-fenyl-2H-l,4-benzodiazepin- 2- on
100 mg (0,398 mmol) 3-(RS)-amino-1,3-dihydro-5-fenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-on, 64,9 mg (0,398 mmol) l-indolin-2-carboxylsyre, 53,8 mg (0,398 mmol) 1-hydroxy-benzotriazol-hydrat (HBT) og 76,3 mg (0,398 mmo^) l-ethyl-3-(3-dimethyl--aminopropyl)-carbodiimid-hydroklo-ie-id (EDC) ble kombinert i 2 ml DMF, og pH på løsningen ble justert til 9,0-9,5 med 95 ul (0,683 mmol) triethylamin (TEA). Etter omrøring i 15 min. ved 25°C ble DMF fjernet i vakuum, residuet ble behandlet med vann og ble ekstrahert tre ganger med EtOAc. De kombinerte organiske ekstrakter ble vasket med saltvann, ble tørket over magnesiumsulfat, ble filtrert og avdrevet til tørrhet i vakuum under dannelse av 18 0 mg av et hvitt fast materiale. Flashkromatografi på silicagel (267/10/1 av CH2Cl2Me0H/konsentrert NH^OH ga 38 mg av et hvitt fast materiale fra EtOAc/hexan. Produktet var en enkel stereo-isomer hvis absolutte konfigurasjon er ukjent; sm.p. 252-272° (krymper langsomt til en blakk smelte).
TLC: silica GF (190/10/1 av CH2Cl2/MeOH/konsentrert NH^OH), R^=0,40, enkel ren komponent.
NMR: i overensstemmelse med tittelstrukturen og bekreftet nærvær av EtOAc.
HPLC: mer enn 96% ren.
MS: molekylært ion ved m/e=396.
Anal. Beregn, for C24H20N4°2"0'45 C4H8°2'
C, 71,06; H, 5,46; N, 12,85.
Funnet: C, 70,71; H, 5,11; N, 13,20.
Eksempel 22
3-(RS)-(o-klorbenzoylamino)-1,3-dihydro-5-fenyl-2H-l,4-benzodiazepin- 2- on
250 mg (0,93 mmol) 3-(RS)-amino-1,3-dihydro-5-fenyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-on ble suspendert i 10 ml methylenklorid og ble behandlet med 0,124 ml (0,97 mmol) o-klorbenzoylklorid, etterfulgt av 0,143 ml (0,97 mmol) triethylamin. Løsningen ble omrørt ved romtemperatur over natten. Reak-sjonsløsningen ble kromatografert på silicagel (kloroform etterfulgt av 97/3 kloroform/methanol), og de kombinerte produktfraksjoner ble fordampet til tørrhet i vakuum.
TLC: silicagel (90:10:1, CHC13:CH3OH:H20), Rf=0,85.
NMR: i overensstemmelse med strukturen.
HPLC: 99% ren..
-MS: molekylært ion ved m/e=389..
Anal. Beregn, for C^H^gClN^C^.
C, 67,78; H, 4,14; N, 10,77.
Funnet: C, 67,34; H, 4,00; N, 10,72.
Eksempel ... 2 3
3-(RS)-(o-klorbenzoylmethylamino-1,3-dihydro-l-methyl-5-fenyl-2H- 1, 4- benzodiazepin- 2- on
200 mg (0,51 mmol) 3-(RS)-1,3-dihydro-(o-klorbenzoyl-amino)-5-fenyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-on og natriumhydrid
(52 mg av en 50% suspensjon i mineralolje, 1,094 mmol) ble omrørt i 2 ml tørr avgasset dimethylformamid under nitrogen på et isbad. Blandingen ble omrørt inntil den var homogen. Etter to timer ble 38 ^1 (1,094 mmol) methyljodid tilsatt i én porsjon. Reaksjonsblandingen ble omrørt i en time ved 0°C og i en time ved romtemperatur. Reaksjonen ble stanset med 3 ml mettet natriumkloridløsning. Blandingen ble ekstrahert med ethylacetat. Den klare løsning som ble erholdt når kloroform ble tilsatt, ble fordampet til tørrhet og deretter kromatografert på silicagel med kloroform som elu-eringsløsningsmiddel. 7:1-blandingen av di- og monosubsti-tuerte forbindelser ble ytterligere renset ved preparativ TLC. (Analtech silicagel 2000 / i preparative TLC-plater fremkalt to ganger i et 98:2 kloroform/methanol løsnings-middelsystem).
TLC: silicagel 97:2 CHCl^MeOH, Rf=0,35.
NMR: i overensstemmelse med strukturen.
MS: molekylært ion m/e=417.
HPLC: 98%.
Anal. Beregn, for C24H20ClN3O2 0,35 CHC13.
C, 63,62; H, 4,46; N, 9,14.
Funnet: C, 63,40; H, 4,55; N, 8,97.
Eksempel 24
3-(RS)-(o-klorbenzoylamino)-1,3-dihydro-l-methyl-5-fenyl-2H-1, 4- benzodiazepin- 2- on
207 mg (0,53 mmol) 3-(RS)-1,3-dihydro-(o-klorbenzoyl-amino) -5-fenyl-2H-l , 4-benzodiazepin-2-on og natriumhydrid (76 mg av en 50% suspensjon i mineralolje, 0,54 mmol) ble
omrørt i 2 ml tørr avgasset dimethylformamid under nitrogen på et isbad. Blandingen ble omrørt inntil den var homogen. Etter to timer ble 34 / al (0,547 mmol) methyljodid tilsatt i
én porsjon. (Resten av forsøket forløp som beskrevet i eksempel 139) .
NMR: i overensstemmelse med strukturen.
HPLC: 98%.
MS: molekylært ion m/e 403.
Anal. Beregn, for C23HlgClN302 0,62 H20.
C, 66,56; H, 4,67; N, 10,12.
Funnet: C, 66,71; H, 4,53; N, 9,90.
Eksempel . 2 5
3-(RS)-(m-klorbenzoylamino)-1,3-dihydro-5-fenyl-2H-l,4-benzodiazepin- 2- on
Prosedyren beskrevet i eksempel 22<7> ble utført under anvendelse av m-klorbenzoylklorid i stedet for o-klorbenzoylklorid. Reaksjonsblandingen ble kromatografert under anvendelse av kloroform som elueringsløsningsmiddel.
TLC: silicagel 90:10:1 CMA; Rf=0,8.
NMR: i overensstemmelse med strukturen.
HPLC: 96%.
MS: molekylært ion ved m/e 389.
Anal. Beregn, for C22H16N3°2 °'<6>2 CHC13»
C, 59,86; H, 3,69; N, 9,30.
Funnet: C, 59,99; H, 3,75; N, 9,18.
Eksempel 2 6
3-(RS)-(3,4-diklorbenzoylamino)-1,3-dihydro-5-fenyl-2H-l,4-benzodiazepin- 2- on
EDC-prosedyren ble utført under anvendelse av 3,4-diklorbenzosyre. Reaksj onsproduktet ble oppløst i kloroform og kromatografert med kloroform etterfulgt av 99:1 CHC13: MeOH(CM).
TLC: silicagel 97:3 CM, Rf=0,45.
HPLC: 100%.
NMR: i overensstemmelse med strukturen.
MS: molekylært ion ved m/e 423.
Anal. Beregn, for C22H15C12N3°2 0,08 CHC13'
C, 61,12; H, 3,50; N, 9,69.
Funnet: C, 61,05; H, 3,50; N, 9,30.
Eksempel . 2. 7-1,3-dihydro-3- (RS) - (4 1 - f luorbenzoylami.no) -5-fenyl-2H-l, 4-benzodiazepin- 2- on
Prosedyren beskrevet i eksempel 22 ble utført under anvendelse av 4-fluorbenzoylklorid. Reaksjonsblandingen ble kromatografert på silicagel under anvendelse av kloroform som elueringsJ-øsningsmiddel.
TLC: silicagel 97:3 CHCl3:Me0H (CM), Rf=0,33.
NMR: i overensstemmelse med strukturen.
HPLC: 95%.
MS: molekylært ion ved m/e 373.
Anal. Beregn, for C22H16FN3<0>2 0,2 H20.
C, 70,09; H, 4,39; N, 11,15.
Funnet: C, 70,14; H, 4,36; N, 10,93.
Eksempel 28
1.3- dihydro-3-(RS)-(41-tert-butylbenzoylamino)-5-fenyl-2H-1. 4- benzodiazepin- 2- on
Prosedyren beskrevet i eksempel 22 ble utført under anvendelse av 4-tert-butylbenzoylklorid i stedet for o-klorbenzoylklorid. Reaksjonsblandingen ble kromatografert på silicagel under anvendelse av kloroform som elueringsløs-ningsmiddel.
TLC: silica 97:3, CHCl3:MeOH, Rf=0,35.
NMR: i overensstemmelse med strukturen.
HPLC: 98%.
MS: molekylært ion ved m/e 411.
Anal. Beregn, for C26H25N3°2 °'14 CHCl-j.
C, 73,31; H, 5,92; N, 9,81.
Funnet: C, 73,69; H, 6,07; N, 9,78.
Eksempel 29
3-(RS)- (3,5-diklorbenzoylamino)-1,3-dihydrc—5-fenyl-2H-l,4-benzodiazepin- 2- on
EDC-prosedyren ble utført under anvendelse av 3,5-diklorbenzosyre. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med kloroform og kromatografert på silicagelkolonne med kloroform som elueringsløsningsmiddel.
TLC: silicagel 97:3 CHCl3:MeOH (CM), Rf=0,5.
NMR: i overensstemmelse med strukturen.
HPLC: 96%.
MS: molekylært ion ved m/e 423.
Anal. Beregn, for C22H15C<1>2N302.
C, 62,27; H, 3,56; N, 9,90.
Funnet: C, 62,65; H, 3,67; N, 9,80.
Eksempel 30.
l,3-dihydro-3-(RS)-(p-hydroxybenzoylamino)-5-fenyl-2H-l,4-benzodiazepin
EDC-prosedyren ble utført under anvendelse av p-hydroxybenzosyre. Reaks jonsblandingen ble kromatografert på silicagel med kloroform som elueringsløsningsmiddel.
TLC: silicagel 97:3 CHCl3:MeOH, Rf=0,50.
NMR: i overensstemmelse med strukturen.
HPLC: 99%.
MS: molekylært ion ved 371.
Anal. Beregn, for C22<H>1<7N>3°3*
C, 71,15; H, 4,61; N, 11,31.
Funnet: C, 70,05; H, 4,63; N, 11,21.
Eksempel 31
3-(RS)-(4'-cyanobenzoylamino)-1,3-dihydro-5-fenyl-2H-l,4-benzodiazepin- 2- on
Prosedyren beskrevet i eksempel 22 ble utført under anvendelse av 4-cyanobenzoylklorid i stedet for o-klorbenzoylklorid. Reaksjonsblandingen ble kromatografert på silicagel under anvendelse av kloroforriT"etterfulgt av 98:2 CHC13:
-MeOH (CM) som elueringsløsningsmi<&er.
TLC: silicagel 97:3 CM, Rf=0,3.
NMR? i overensstemmelse med strukturen.
HPLC: 99,6%.
MS: molekylært ion ved m/e=380.
Anal. Beregn, for C23H16<N>4°2 <0>,41 H2°*
C, 71,24; H, 4,37; N, 14,45.
Funnet: C, 71,53; H, 4,37; N, 14,73.
Eksempel 32
3 (S)- (-)-3-(2-klorbenzoylamino)-1,3-dihydro-l-methyl-5-fenyl-2H- 1, 4- benzodiazepin- 2- on
Prosedyren ble utført under anvendelse av 41,4 mg (0,156 mmol) 3(S)-(-)-3-amino-l,3-dihydro-5-fenyl-l-methyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-on og 27,3 mg (0,156 mmol) 2-klorbenzoylklorid. Produktet ble kromatografert på silicagel (5% (v/v) Et20 i CH2C12 eluering). De kombinerte produktfraksjoner ble fordampet til tørrhet i vakuum under dannelse av tittelforbindelsen som ble tørket i vakuum ved 78°C; sm.p. 100-118°C.
TLC: enkel flekk, Rf=0,24, silicagelplate, 5% (v/v) Et20 i CH2C12.
NMR: i overensstemmelse med strukturen.
HPLC: mer enn 99% ren.
MS: molekylært ion ved m/e=403.
f«0 <25> = -90,4° (1,15 mg/ml, CH2C12).
Anal. Beregn, for C23H18C1N30.
C, 68,40; H, 4,49; N, 10,41.
Funnet: C, 68,20; H, 4,73; N, 10,07.
Eksempel 33 .,
3 (R) -( + )-3-(2-klorbenzoylamino)-1,3-dihydro-l-methyl-5-fenyl-2H- 1, 4- benzodiazepin- 2- on
Prosedyren ble utført under anvendelse av 41,4 mg (0,156 mmol) 3(R)-(+)-3-amino-l,3-dihydro-5-fenyl-l-methyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-on og 27,3 mg (0,156 mmol) 2-klorbenzoylklorid. Produktet ble kromatografert på silicagel (5% (v/v) Et20 i CH2C12 eluering). De kombinerte produktfraksjoner ble
-fordampet til tørrhet i vakuum under dannelse av tittelforbin-
deisen, som deretter ble tørket i vakuum ved 78°C; sm.p. 102-120°C.
TLC: enkel flekk, Rf=0,24, silicagelplate, 5% (v/v) Et20 i CH2C12.
NMR: i overensstemmelse med strukturen.
HPLC: mer enn 98% ren.
MS: molekylært ion ved m/e=403.
G/J 25 = + 95f4o ( lf75 mg/ml/ CH2C<1>2).
Anal. Beregn, for C^H^CIN^O.
C, 68,40; H, 4,49; N, 10,41.
Funnet: C, 68,74; H, 4,68; N, 10,16.
Eksempel 34
l,3-dihydro-5-fenyl-3(RS)-(4-n-propylbenzoylamino)-2H-1,4-benzodiazepin- 2- on
Prosedyren ble-utført under anvendelse av 39,2 mg (0,156 mmol) 3(RS)-amino-l,3-dihydro-5-fenyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-on og 28,5 mg (0,156 mmol) 4-n-propylbenzoylklorid. Produktet ble kromatografert på silicagel (15% (v/v) Et20 i CH2C12 eluering). De kombinerte produktfraksjoner ble fordampet til tørrhet i vakuum og ble krystallisert fra Et20 under dannelse av tittelforbindelsen som ble tørket i vakuum ved 82°C; sm.p. 158-162°C.
TLC: enkel flekk, Rf=0,24, silicagelplate, 15% (v/v) Et20 i CH2C12.
NMR: i overensstemmelse med strukturen.
HPLC: mer enn 99% ren.
MS: molekylært ion ved m/e=397.
Anal. Beregn, for C25H23<N>3°2<*>
C, 75,54; H, 5,83; N, 10,57.
Funnet: C, 75,54; H, 5,98; N, 10,74.
Eksempel 35
1,3-dihydro-3(RS)-(4-n-pentylbenzoylamino)-5-fenyl-2H-l,4-benzodiazepin- 2- on
Prosedyren ble utført under anvendelse av 39,2 mg (0,156 mmol) 3(RS)-amino-l,3-dihydro-5-fenyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-on og 32,9 mg (0,156 mnfel) 4-n-pentylbenzoylklorid. Produktet ble kromatografert på silicagel (15% (v/v) Et20 i CH2C12 eluering). De kombinerte produktfraksjoner ble fordampet til tørrhet i vakuum og ble krystallisert fra Et20 under dannelse av tittelforbindelsen som ble tørket i vakuum ved 82°C; sm.p. 203-205°C.
TLC: enkel flekk, Rf=0,28, silicagelplate, 15% (v/v) Et20 i CH2C12.
NMR: i overensstemmelse med strukturen.
HPLC: mer enn 99% ren.
MS: molekylært ion ved m/e=425.
Anal. Beregn, for C27<H2>7N3°2-
C, 76,21; H, 6,40; N, 9,88.
Funnet: C, 76,07; H, 6,53; N, 10,00.
Eksempel 36
(R)-N-(2,3-dihydro-1-methy1-2-oxo-5-fenyl-lH-1,4-benzodiazepin- 3- vl)- N'-( 3- methylfenyl)- urea
Ekvimolare mengder av 3(R)-amino-1,3-dihydro-1,5-fenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-on og 3-methylfenylisocyanat ble blandet i 8 ml tørt tetrahydrofuran ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen fikk stå i 8 timer og ble deretter filtrert. Det oppsamlede faste materiale ble vasket med tetrahydrofuran og tørket i vakuum over P^j under dannelse av analytiske produkter: sm.p. 208-210 C.
NMR: Bekrefter tittelstrukturen.
HPLC: Mer enn 99% ren.
MS: Molekylært ion ved m/e = 399 (FAB).
Anal. Beregn, for C^H-^N^O.,:
C, 72,34; H, 5,56; N, 14,06.
Funnet: C, 72,12; H, 5,84; N, 14,04.

Claims (3)

1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive forbindelser av formel hvori R<1> er Ci-Cg lineær eller forgrenet alkyl, R2 er usubstituert fenyl, R3 danner en amidbinding ved 3-stillingen og er R7 er substituert fenyl (hvori substituentene kan være 1 til 2 av C^-C^-alkyl, halogen, hydroxy eller cyano) og R<8> er hydrogen eller C^-C^-alkoxycarbonyl hvori n = 0-3, R9, R1<0> og R<13> er uavhengig H; p er 0 når dets tilstøtende er umettet og 1 når dets til-støtende er mettet, og det vil si at R9, R10 og R<13> alle er hydrogen, eller at R<9> sammen med R<13> danner en dobbéltbinding, eller at R<10> sammen med R<13> danner^en dobbeltbinding, er en mettet eller umettet binding; og farmasøytisk akseptable salter derav, og optiske isomerer derav, karakterisert ved at
1) en forbindelse av formel behandles med en sterk base,
2) en forbindelse av formel behandles med a) R<7> X, eller b) R7 N -=C=0, hvori R<1>, R<2>, R<3> og R7 er som ovenfor angitt, og X er halogen.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av 3( S)-( -)-1,3-dihydro-3-(2-indolcarbonylamino)-l-methyl-5-fenyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-on, karakterisert ved at tilsvarende utgangs-materialer anvendes.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av (R)-N-( 2, 3-dihydro-l-methyl-2-oxo-5-fenyl-lH-l, 4-benzodiazepin-3-yl)-N'-(3-methylfenyl)-urea, karakterisert ved— at tilsvarende utgangs-materialer anvendes.
NO852558A 1984-06-26 1985-06-25 Analogifremgnagsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive benzodiazepinanaloger NO173651C (no)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US62485484A 1984-06-26 1984-06-26
US70527285A 1985-02-25 1985-02-25
US74197285A 1985-06-10 1985-06-10

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO852558L NO852558L (no) 1985-12-27
NO173651B true NO173651B (no) 1993-10-04
NO173651C NO173651C (no) 1994-01-12

Family

ID=27417360

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO852558A NO173651C (no) 1984-06-26 1985-06-25 Analogifremgnagsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive benzodiazepinanaloger

Country Status (17)

Country Link
EP (1) EP0167919B1 (no)
JP (1) JP2603214B2 (no)
KR (1) KR900003406B1 (no)
AT (1) ATE88998T1 (no)
AU (2) AU4415285A (no)
CA (1) CA1332410C (no)
DE (1) DE3587316T2 (no)
DK (1) DK175264B1 (no)
ES (2) ES8704906A1 (no)
GR (1) GR851539B (no)
HK (1) HK15397A (no)
IE (1) IE59900B1 (no)
IL (1) IL75587A0 (no)
NO (1) NO173651C (no)
NZ (1) NZ212502A (no)
PT (1) PT80717B (no)
YU (1) YU46738B (no)

Families Citing this family (76)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0166354B1 (en) * 1984-06-26 1992-08-05 Merck & Co. Inc. Benzofused lactam compounds and pharmaceutical compositions containing them
US4755508A (en) * 1984-06-26 1988-07-05 Merck & Co., Inc. Benzodiazepine analogs and use as antogonists of gastrin and cholecystokinin
US4820834A (en) * 1984-06-26 1989-04-11 Merck & Co., Inc. Benzodiazepine analogs
DE3514696A1 (de) * 1985-04-24 1986-11-06 Bayer Ag, 5090 Leverkusen N-indolylethyl-sulfonsaeureamide, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung
EP0253571B1 (en) * 1986-07-14 1989-08-23 Merck & Co. Inc. Process for resolution and race mization of amines with acidic alpha-hydrogens
JPH01211939A (ja) * 1988-02-18 1989-08-25 Nec Kyushu Ltd イオン注入装置
FR2630440B1 (fr) * 1988-04-25 1991-09-20 Jouveinal Sa Benzodiazepines, leur procede et intermediaires de preparation et leurs applications en therapeutique
US4970207A (en) * 1988-07-07 1990-11-13 Fujisawa Pharmaceutical Company, Ltd. Benzodiazepine derivatives
IL91361A (en) * 1988-09-09 1994-10-07 Fujisawa Pharmaceutical Co Benzodiazepinone compounds [4,1] connected via positions 1 and 9 and carrying two transducers, processes for their preparation and pharmaceutical preparations containing them
US4957915A (en) * 1989-02-27 1990-09-18 Biomeasure, Inc. Benzodiazepine analogs
IL93401A (en) * 1989-03-08 1994-08-26 Kali Chemie Pharma Gmbh H1 - Indole - 2 - Carboxylic acid 1, 7 - Consolidated N -) 1, 4 - Benzodiazepine - 3 - Il (amides, their preparation and drugs containing them
ATE154135T1 (de) * 1989-03-10 1997-06-15 Hoffmann La Roche Reagenzien zum nachweis von drogen
EP0411668B2 (en) * 1989-08-04 1998-11-11 MERCK SHARP &amp; DOHME LTD. Central cholecystokinin antagonists for treatment of psychiatric disorders
FR2652352A1 (fr) * 1989-09-28 1991-03-29 Jouveinal Sa Benzodiazepines, leur procede et intermediaires de preparation et leurs applications en therapeutique.
FR2659331A1 (fr) * 1990-03-08 1991-09-13 Adir Nouveaux derives de la 4h-pyrrolo [1,2-a] thieno [3,2-f] [1,4]-diazepine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
CA2056809A1 (en) * 1990-12-07 1992-06-08 Mark G. Bock Benzodiazepine analogs
CA2099672A1 (en) * 1990-12-25 1992-06-26 Masato Satoh Benzodiazepine derivatives
IL101514A (en) * 1991-04-10 1996-01-31 Merck & Co Inc History of benzodiazepines and anticoagulants containing cholecystokinin containing them
CA2071181A1 (en) * 1991-06-14 1992-12-15 Roger M. Freidinger Benzodiazepine analogs
WO1993007131A1 (en) * 1991-10-10 1993-04-15 Merck Sharp & Dohme Limited Benzodiazepine derivatives and their use as antagonists of cholecystokinin and/or gastrin receptors
EP0549039B1 (en) * 1991-12-20 1995-08-09 MERCK SHARP &amp; DOHME LTD. 3-Phenylureido-1,4-Benzodiazepinones and their use as cholecystokinin or gastrin antagonists
GB9203790D0 (en) * 1992-02-21 1992-04-08 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
JPH07504908A (ja) * 1992-03-16 1995-06-01 メルク　シヤープ　エンド　ドーム　リミテツド ベンゾジアゼピン誘導体，該誘導体を含有する組成物及び治療におけるその使用
CA2130196A1 (en) * 1992-03-24 1993-09-30 Jose Luis Castro Pineiro Benzodiazepine derivatives
US5360802A (en) * 1992-05-11 1994-11-01 Merck Sharpe & Dohme Ltd. Benzodiazepine derivatives, compositions containing them and their use in therapy
CA2138129A1 (en) * 1992-06-24 1994-01-06 Masato Satoh Novel benzodiazepine derivative
FR2694006A1 (fr) * 1992-07-22 1994-01-28 Esteve Labor Dr Amides dérivés de benzohétérocyles.
AU671141B2 (en) * 1992-07-29 1996-08-15 Merck Sharp & Dohme Limited Benzodiazepine derivatives
EP0763537A3 (en) * 1993-05-14 1997-10-22 Genentech Inc Non-peptides farnesyl transfer inhibitors
AU678503B2 (en) * 1993-09-24 1997-05-29 Takeda Chemical Industries Ltd. Condensed heterocyclic compounds and their use as squalene synthetase inhibitors
FR2716195B1 (fr) * 1994-02-14 1996-06-21 Sanofi Sa Dérivés de 3-acylamino-5-phényl-1,4-benzodiazépin-2-one polysubstitués, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques les contenant.
FR2716194B1 (fr) * 1994-02-14 1996-05-31 Sanofi Elf Dérivés de 3-acylamino-5-phényl-1,4-benzodiazépin-2-one polysubstitués, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques les contenant.
EP0776208B1 (en) * 1994-08-18 1999-11-10 Merck & Co. Inc. 2,3-dihydro-1-(2,2,2-trifluoroethyl)-2-oxo-5-phenyl-1h-1,4-benzodiazepines
EP0776203A4 (en) * 1994-08-18 1997-12-29 Merck & Co Inc N-2,3-DIHYDRO-1- (2-PROPYL) -2-OXO-5-PHENYL-1H-1,4-BENZODIAZEPINE
US5556969A (en) * 1994-12-07 1996-09-17 Merck Sharp & Dohme Ltd. Benzodiazepine derivatives
JP2000510155A (ja) * 1996-06-28 2000-08-08 メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド 医薬製剤
US6194435B1 (en) 1996-10-11 2001-02-27 Cor Therapeutics, Inc. Lactams as selective factor Xa inhibitors
US6063794A (en) 1996-10-11 2000-05-16 Cor Therapeutics Inc. Selective factor Xa inhibitors
US6369080B2 (en) 1996-10-11 2002-04-09 Cor Therapeutics, Inc. Selective factor Xa inhibitors
US6262047B1 (en) 1996-10-11 2001-07-17 Cor Therapeutics, Inc. Selective factor Xa inhibitors
US6635632B1 (en) 1996-12-23 2003-10-21 Athena Neurosciences, Inc. Cycloalkyl, lactam, lactone and related compounds, pharmaceutical compositions comprising same, and methods for inhibiting β-amyloid peptide release and/or its synthesis by use of such compounds
US6683075B1 (en) 1996-12-23 2004-01-27 Athena Neurosciences, Inc. Cycloalkyl, lactam, lactone and related compounds, pharmaceutical compositions comprising same, and methods for inhibiting β-amyloid peptide release and/or its synthesis by use
WO1998046628A1 (en) * 1997-04-14 1998-10-22 Cor Therapeutics, Inc. SELECTIVE FACTOR Xa INHIBITORS
AU6896298A (en) 1997-04-14 1998-11-11 Cor Therapeutics, Inc. Selective factor xa inhibitors
WO1998046591A1 (en) 1997-04-14 1998-10-22 Cor Therapeutics, Inc. SELECTIVE FACTOR Xa INHIBITORS
WO1998046627A1 (en) 1997-04-14 1998-10-22 Cor Therapeutics, Inc. SELECTIVE FACTOR Xa INHIBITORS
US6218382B1 (en) 1997-08-11 2001-04-17 Cor Therapeutics, Inc Selective factor Xa inhibitors
US6228854B1 (en) 1997-08-11 2001-05-08 Cor Therapeutics, Inc. Selective factor Xa inhibitors
US6333321B1 (en) 1997-08-11 2001-12-25 Cor Therapeutics, Inc. Selective factor Xa inhibitors
US6509331B1 (en) 1998-06-22 2003-01-21 Elan Pharmaceuticals, Inc. Deoxyamino acid compounds, pharmaceutical compositions comprising same, and methods for inhibiting β-amyloid peptide release and/or its synthesis by use of such compounds
US6774125B2 (en) 1998-06-22 2004-08-10 Elan Pharmaceuticals, Inc. Deoxyamino acid compounds, pharmaceutical compositions comprising same, and methods for inhibiting β-amyloid peptide release and/or its synthesis by use of such compounds
US6528505B1 (en) 1998-06-22 2003-03-04 Elan Pharmaceuticals, Inc. Cyclic amino acid compounds pharmaceutical compositions comprising same and methods for inhibiting β-amyloid peptide release and/or its synthesis by use of such compounds
US6569851B1 (en) 1998-06-22 2003-05-27 Elan Pharmaceutials, Inc. Cycloalkyl, lactam, lactone and related compounds, pharmaceutical compositions comprising same, and methods for inhibiting β-amyloid peptide release and/or its synthesis by use of such compounds
US6552013B1 (en) 1998-06-22 2003-04-22 Elan Pharmaceuticals, Inc. Deoxyamino acid compounds, pharmaceutical compositions comprising same, and methods for inhibiting β-amyloid peptide release and/or its synthesis by use of such compounds
US6958330B1 (en) 1998-06-22 2005-10-25 Elan Pharmaceuticals, Inc. Polycyclic α-amino-ε-caprolactams and related compounds
US7160880B1 (en) 1999-05-14 2007-01-09 Cenes Limited Short-acting benzodiazepines
AU776283B2 (en) 1999-12-02 2004-09-02 Zeria Pharmaceutical Co., Ltd. Calcium salts of 1,5-benzodiazepine derivatives, process for producing the salts and drugs containing the same
GB0012671D0 (en) * 2000-05-24 2000-07-19 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
BR0314595A (pt) 2002-09-20 2005-08-09 Arrow Therapeutics Ltd Uso de um derivado de benzodiazepina ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, inalador ou nebulisador, produto, usos de um produto e de um composto ou sal farmaceuticamente aceitável deste, derivado de benzodiazepina, composto, e, composição farmacêutica
EP1591120A4 (en) 2003-01-28 2009-06-10 Takeda Chemical Industries Ltd RECEPTOR AGONISTS
MX2008003369A (es) 2005-09-19 2008-03-27 Arrow Therapeutics Ltd Derivados de benzodiazepina para tratar infeccion de hepatitis c.
KR20090045233A (ko) 2006-07-10 2009-05-07 파이온 유케이 리미티드 속효형 벤조디아제핀 염 및 이의 중합체 형태
EP2450039A1 (en) 2010-11-08 2012-05-09 PAION UK Ltd. Dosing regimen for sedation with CNS 7056 (Remimazolam)
AR094963A1 (es) 2013-03-04 2015-09-09 Ono Pharmaceutical Co Reacción de oxidación excelente en el índice de conversión
GB201414116D0 (en) 2014-08-08 2014-09-24 Trio Medicines Ltd Benzodiazepine derivatives
AU2016297024B2 (en) * 2015-07-22 2021-03-04 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Benzodiazepine derivatives as RSV inhibitors
GB201513979D0 (en) * 2015-08-07 2015-09-23 Trio Medicines Ltd Synthesis of benzodiazepine derivatives
EP3178886A1 (en) 2015-12-10 2017-06-14 DyStar Colours Distribution GmbH High wet fast brilliant blue disperse dye mixtures
US11091501B2 (en) 2017-06-30 2021-08-17 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds as RSV inhibitors
WO2020190935A1 (en) 2019-03-18 2020-09-24 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Benzodiazepine derivatives as rsv inhibitors
WO2020198275A1 (en) * 2019-03-25 2020-10-01 President And Fellows Of Harvard College Compositions and methods for reducing tactile dysfunction, anxiety, and social impairment
CA3153297A1 (en) 2019-10-04 2021-04-08 Adam SZYMANIAK Antiviral heterocyclic compounds
US11505558B1 (en) 2019-10-04 2022-11-22 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Antiviral heterocyclic compounds
UY39032A (es) 2020-01-24 2021-07-30 Enanta Pharm Inc Compuestos heterocíclicos como agentes antivirales
US11534439B2 (en) 2020-07-07 2022-12-27 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Dihydroquinoxaline and dihydropyridopyrazine derivatives as RSV inhibitors
WO2022086840A1 (en) 2020-10-19 2022-04-28 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds as anti-viral agents

Family Cites Families (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH408045A (de) * 1959-12-10 1966-02-28 Hoffmann La Roche Verfahren zur Herstellung von Benzophenonderivaten
US3297755A (en) * 1960-12-02 1967-01-10 Hoffmann La Roche 2-chloro-5-trifluoromethylbenzo-phenone compounds
US3336295A (en) * 1960-12-02 1967-08-15 Hoffmann La Roche Hydroxy or alkoxy substituted 5-phenyl-3h-1, 4-benzodiazepin-2(1h)-ones
US3402171A (en) * 1960-12-02 1968-09-17 Hoffmann La Roche Process for preparing 5-aryl-3h-1, 4-benzodiazepin-2(1h)-ones
GB1034872A (en) * 1962-04-16 1966-07-06 American Home Prod Benzodiazepine derivatives
BE656606A (no) * 1963-12-03
GB1056289A (en) * 1964-01-14 1967-01-25 Delmar Chem 2-phthalimido acetamido benzophenones and their preparation
GB1039947A (en) * 1964-04-06 1966-08-24 Engelhard Ind Inc Improvements in or relating to gold plating
GB1173320A (en) * 1966-12-13 1969-12-10 Delmar Chem Derivatives of Benzodiazepinones
US3558603A (en) * 1967-12-01 1971-01-26 Sumitomo Chemical Co Process for producing benzodiazepine derivatives
US3778433A (en) * 1969-04-18 1973-12-11 Sumitomo Chemical Co Process for producing benzodiazepine derivatives
DE1923821A1 (de) * 1969-05-09 1970-11-19 Wuelfing J A Fa 1,2,4,5-Tetrahydro-[3H]-benzo-1,4-diazepin-2,5-dion-Derivate,Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneipraeparaten
US3867529A (en) * 1970-08-24 1975-02-18 Giorgio Ferrari Tranquilizing and anti-anxiety pharmaceutical compositions
US4045569A (en) * 1971-03-17 1977-08-30 Franjo Kajfez Optically active 1,4-benzodiazepines and process for use as a tranquilizer
US4065451A (en) * 1971-03-30 1977-12-27 American Home Products 1,3-Dihydro-3-hydroxy-5-phenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-one, substituted diamino acetate esters and their acid salts
US3801568A (en) * 1972-02-07 1974-04-02 American Home Prod Optically active 1,3-dihydro-3-substituted 5-phenyl-2h-1,4-benzodiazepin-2-ones and process for their separation
CH581606A5 (en) * 1972-08-02 1976-11-15 Crc Ricerca Chim 2-(Alpha-ammonio-acylamino) benzophenones - precursors for benzodiazepinone hypnotics and tranquillisers
DE2311714A1 (de) * 1973-03-09 1974-09-19 Thomae Gmbh Dr K Neue 1,4-benzodiazepine
CH573928A5 (no) * 1973-07-30 1976-03-31 Crc Ricerca Chim
US5004741A (en) * 1984-06-26 1991-04-02 Merck & Co., Inc. Methods of antagonizing CCK or gastrin with benzodiazepine analogs

Also Published As

Publication number Publication date
IE851582L (en) 1985-12-26
NZ212502A (en) 1989-03-29
DK175264B1 (da) 2004-08-02
PT80717A (en) 1985-07-01
IE59900B1 (en) 1994-04-20
NO173651C (no) 1994-01-12
NO852558L (no) 1985-12-27
HK15397A (en) 1997-02-14
ES8706132A1 (es) 1987-06-01
EP0167919A2 (en) 1986-01-15
DE3587316T2 (de) 1993-11-04
JPS6163666A (ja) 1986-04-01
DK287285D0 (da) 1985-06-25
EP0167919A3 (en) 1986-11-05
DK287285A (da) 1986-02-25
ES8704906A1 (es) 1987-04-16
JP2603214B2 (ja) 1997-04-23
ES551504A0 (es) 1987-06-01
ES544523A0 (es) 1987-04-16
GR851539B (no) 1985-11-25
AU4456389A (en) 1990-04-05
IL75587A0 (en) 1985-10-31
DE3587316D1 (de) 1993-06-09
EP0167919B1 (en) 1993-05-05
ATE88998T1 (de) 1993-05-15
KR900003406B1 (ko) 1990-05-18
YU46738B (sh) 1994-04-05
KR860000270A (ko) 1986-01-27
AU640113B2 (en) 1993-08-19
YU106785A (en) 1988-12-31
AU4415285A (en) 1986-01-02
PT80717B (pt) 1987-10-20
CA1332410C (en) 1994-10-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO173651B (no) Analogifremgnagsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive benzodiazepinanaloger
US5324726A (en) Benzodiazepine analogs
KR960012197B1 (ko) 벤조 디아제핀 동족체
US4880938A (en) Amino acid analogs
AU679085B2 (en) Benzodiazepine analogs
IE904560A1 (en) New benzodiazepine analogs
US5220017A (en) Cholecystokinin antagonists
IE904556A1 (en) New benzodiazepine analogs
EP0434364A2 (en) Benzodiazepine analogs for treating panic syndrome and for directly inducing analgesia
US4663321A (en) Triazolobenzodiazepines and pharmaceutical use
CA2056809A1 (en) Benzodiazepine analogs
US4755508A (en) Benzodiazepine analogs and use as antogonists of gastrin and cholecystokinin
US5218114A (en) Cholecystokinin antagonists
US4847248A (en) 1,4-Benzodiazepines with 5- and 6-membered heterocyclic rings and their use as cholecystokinins and gastrin antagonists
US5817654A (en) N-substituted naphthofused lactams
US5218115A (en) Cholecystokinin antagonists
US4735941A (en) 1,4-benzodiazepines with 5- and 6-membered heterocyclic rings, useful as gastrointestinal and CNS agents
US5378838A (en) Benzodiazepine cholecystokinin antagonists
US5089638A (en) Amino acid analogs as CCK-antagonists
EP0272868A1 (en) 1,4-Benzodiazepines with 6-membered heterocyclic rings
US5206238A (en) Cholecystokinin antagonists