DK175264B1 - Anvendelse af benzodiazepinderivater samt benzodiazepinderivater - Google Patents

Anvendelse af benzodiazepinderivater samt benzodiazepinderivater Download PDF

Info

Publication number
DK175264B1
DK175264B1 DK198502872A DK287285A DK175264B1 DK 175264 B1 DK175264 B1 DK 175264B1 DK 198502872 A DK198502872 A DK 198502872A DK 287285 A DK287285 A DK 287285A DK 175264 B1 DK175264 B1 DK 175264B1
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
benzodiazepine
dihydro
methyl
phenyl
fluorophenyl
Prior art date
Application number
DK198502872A
Other languages
English (en)
Other versions
DK287285D0 (da
DK287285A (da
Inventor
Mark G Bock
Roger M Freidinger
Ben E Evans
Original Assignee
Merck & Co Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merck & Co Inc filed Critical Merck & Co Inc
Publication of DK287285D0 publication Critical patent/DK287285D0/da
Publication of DK287285A publication Critical patent/DK287285A/da
Application granted granted Critical
Publication of DK175264B1 publication Critical patent/DK175264B1/da

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
    • C07D209/48—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles with oxygen atoms in positions 1 and 3, e.g. phthalimide
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C271/22—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/18—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D209/20—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals substituted additionally by nitrogen atoms, e.g. tryptophane
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D243/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D243/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4
    • C07D243/10—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D243/14—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines
    • C07D243/16—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines substituted in position 5 by aryl radicals
    • C07D243/18—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines substituted in position 5 by aryl radicals substituted in position 2 by nitrogen, oxygen or sulfur atoms
    • C07D243/20—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D243/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D243/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4
    • C07D243/10—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D243/14—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines
    • C07D243/16—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines substituted in position 5 by aryl radicals
    • C07D243/18—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines substituted in position 5 by aryl radicals substituted in position 2 by nitrogen, oxygen or sulfur atoms
    • C07D243/22—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D243/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D243/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4
    • C07D243/10—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D243/14—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines
    • C07D243/16—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines substituted in position 5 by aryl radicals
    • C07D243/18—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines substituted in position 5 by aryl radicals substituted in position 2 by nitrogen, oxygen or sulfur atoms
    • C07D243/24—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/06078—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aromatic or cycloaliphatic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06139—Dipeptides with the first amino acid being heterocyclic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06191—Dipeptides containing heteroatoms different from O, S, or N
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/08—Tripeptides
    • C07K5/0821—Tripeptides with the first amino acid being heterocyclic, e.g. His, Pro, Trp
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

DK 175264 B1
Den foreliggende opfindelse angår anvendelsen af et benzodiazepinderivat til fremstilling af et lægemiddel til anvendelse til at antagonisere cholecystokinin i gastroin-testiral væv og til at antagonisere gastrin, samt benzodiazepinderivater. Udgangsmaterialerne for de forbindelser med den i krav 1 viste formel (I) er beskrevet i US-5 patentansøgning nr. 624 854 af 26. juni 1984 med titlen "Acylaminophenylketoner og aminer".
Cholecyctokinin (CCK) er et neuropeptid, som i sin oprindeligt isolerede form er sammensat af treogtredive aminosyrer. Se: Mutt og Jorpes, Biochem. J. 125, 678 10 (1971). I cirkulationen forekommer ligeledes former med 39, 12 og 8 aminosyrer.
Carboxyl-terminaloctapeptidet (CCK-8) er den minimale fuldt aktive sekvens.
Gastrin forekommer i formerne med 34,17 og 14 aminosyrer i kredsløbet, og det er beslægtet med CCK ved identiteten af de C-terminale pentapeptider Gly-Trp-Met-Asp-Phe-NHR2, gastrin og CCK eksisterer i såvel gastrointestinalt væv som i cen-15 tralnervesystemet. V. Mutt, Gastrointestinal Hormones, G.B.J. Glass, Ed., Raven Press, N.Y., side 169 og G. Nisson, ibid, side 127. Man antager, at CCK spiller en I vigtig rolle i reguleringen af appetitten, og at CCK kan være et fysiologisk mætheds- I hormon. G.P. Smith, Eating and Its Disorders, A.J. Stunkard og E. Stellar, Eds, Ra- I ven Press, New York, 1984, side 67.
I 20 I Blandt yderligere virkninger udøvet af CCK er stimuleringen af motiliteten af colon, I stimuleringen af galdeblærens kontraktioner, stimuleringen af pancreatisk enzymud- I skillelse samt inhibering af gastrisk tømning. Det er rapporteret, at CCK sameksiste- I rer med dopamin i visse mid-hjerne neuroner, og at det således også muligvis spiller I 25 en rolle i funktionen af dopaminergiske systemer i hjernen, ligesom det tjener som I en neurotransmitter i sig selv. Se: A.J. Prange et al., Peptides in the Central Ner- I vous System”, Ann. Repts. Med. Chem. 17, 31,33 (1982) nævnt heri; J.A. Williams, I Biomed. Res. 3, 107 (1982) og J.E. Morley, Life Sci. 30, 479 (1982).
I 30 Den primære rolle af gastrin synes at være stimuleringen af udskillelsen af vand og I elektrolytter fra maven, og det er derfor involveret i reguleringen af mavesyresekre- I tionen.
I DK 175264 B1 I
i 2 I
I CCK-antagonister er nyttige ved behandlingen af og forebyggelsen af CCK- H
I relaterede forstyrrelser i det gastrointestinale system, centralnervesystemet og det H
I appetitregulerende system i dyr, især mennesker. CCK-antagonister er ligeledes H
I nyttige til at forstærke virkningen af og forlængelsen af analgesi fremkaldt ved opi- H
I 5 umsderivater, og de er således nyttige ved behandlingen af smerte [se P.L. Faris et H
I al., Science 226, 1215 (1984)]. Man har rapporteret tre særlige kemiske klasser af H
I CCK-receptorantagonister. En klasse består af derivater af cycliske nucleotider, H
I detaljerede undersøgelser af struktur og funktion har påvist, at blandt de forskellige H
I medlemmer af denne klasse er dibutyryl cyclisk GMP den kraftigste. Se: N. Barlos et I 10 al., Am.J. Physiol., 242, G 161 (1982) og P. Robberecht et al.. Mol. Pharmacol., 17, I 268 (1980). Den anden klasse består af peptidantagonister, som er C- I terminalfragmenter og analoge til CCK. Nyere undersøgelser af struktur og funktion I har vist, at såvel kortere C-terminalfragmenter af CCK (Boc-Met-Asp-Phe-NH2, Met- I Asp-Phe-NH2) som længere CCK-fragmenter (Cbz-Tyr (S03H)-Met-Gly-Trp-Met- I 15 Asp-NH2) kan fungere som CCK-antagonister. Se: R.T. Jensen et al., Biochem.
I Biophys. Acta., 757, 250 (1983 og M. Spanarkel et al., J. Biol. Chem., 258, 6746 I (1983). Sidstnævnte forbindelse er på det seneste blevet rapporeret som værende I en partiel agonist [se J.M. Howard et al., Gastroenterology 86(5) del 2, 1118 (1984)].
I Den tredje klasse af CCK-receptorantagonister består af aminosyrederivaterne; I 20 proglumid, et derivat af glutaramsyre, og N-acyltryptophanerne inklusive parachlor- I benzoyl-L-tryptophan (benzotrips). Se W.F. Hahne et al., Proc. Natl. Acad. Sci., I U.S.A., 78, 6304 (1981) og R.T. Jensen et al., Biochem. Biophys. Acta., 761, 269 I (1983). Aiie disse forbindelser er forholdsvis svage antagonister af CCK (1C50: 1CT4- I 10‘6M; i almindelighed, 10"*Μ, men ned til 10^M, når det drejer sig om peptider).
I 25 Peptidantagonisterne har betydelige problemer med stabilitet og absorption.
I Gastriske antagonister er nyttige ved behandlingen af og forebyggelsen af gastrin- I relaterede forstyrrelser i det gastrointestinale system hos mennesker og dyr, såsom I ulcera, Zollinger-Ellison syndrom, antral G cellehyperplasi og andre tilstande, hvori I 30 en reduceret gastrin har en terapeutisk værdi. Der findes ikke nogen effektiv recep- I tor-antagonist mod in vivo virkningerne af gastrin. J.S. Morley, Gut Pept. Ulcer I Proc., Hiroshima Symp. 2nd, 1983, side 1. Man har repporteret meget svage in vitro I antagonister, såsom proglumid og visse peptider, J. Martinez. J. Med. Chem., 27, I 1597 (1984).
3 DK 175264 B1
Benzodiazepin (BZD) strukturklassen er i stor udstrækning blevet udnyttet som terapeutiske midler, især som lægemidler over for centralnervesystemet (CNS). Disse forbindelser udviser en stærk binding til "benzodiazepinreceptorer" in vitro, men de 5 er ikke blevet rapporteret at binde sig til CCK eller gastrinreceptorer. Man har påvist, at benzodiazepiner er antagonister over for CCK-fremkaldt aktivering af rottens hip-pocampale neuroner; men denne effekt tilvejebringes af benzodiapinreceptoren, ikke af CCK-receptoren (se J. Bradwejn et al., Nature, 312, 363 (1984)]. Det overvejene flertal af de rappporterede BZD-forbindelser indeholder ikke substituenter, som 10 er bundet til 3-stillingen i den syvleddede ring. Det er velkendt inden for fagområdet, at 3-substituenter resulterer i en aftagende CNS-aktivitet, særligt efterhånden som disse substituenter forøges med hensyn til størrelse. Det er blevet påvist, at den foretrukne stereokemiske konfiguration i 3-stillingen til opnåelse af CNS-aktivitet er S, hvilket ville svare til en L-aminosyre, såsom L-tryptophan. Forbindelserne med 15 den i krav 1 anførte formel (I) adskiller sig fra BZD-forbindelserne ifølge den kendte teknik især ved tilstedeværelsen af 3-substituenter. Forbindelserne med formelen (I) binder sig stærkt til CCK-receptorer, men kun svagt til BZD-receptorer, især med tiltagende størrrelse af substituenten. Den foretrukne stereokemiske konfiguration af forbindelserne med formlen (I) er modsat den, der er fundet ved BZD-forbindelserne 20 ifølge den kendte teknik.
Man har nu fundet, at forbindelser med formlen (I) er antagonister til cholecyctokinin (CCK) og binder sig specifikt til CCK-receptoren. Disse CCK-antagonister er nyttige ved behandlingen af og forebyggelsen af CCK-relaterede forstyrrelser i det gastroin-25 testinale system, centralnervesystemet og det appetitregulerende system i pattedyr, især mennesker. Forbindelserne med formlen (I) er ligeledes gastrin-antagonister.
De er nyttige ved behandlingen af og forebyggelsen af gastrointestinale ulcera, Zol-linger-Ellison-syndrom, antrai G-cellehyperplasi og andre tilstande, i hvilke reduceret gastrinaktivitet er af terapeutisk værdi.
30
Ifølge den foreliggende opfindelse er anvendelsen af benzodiazepinderivatet ejendommeligt ved, at benzodiacepinderivatet har den i krav 1 nærmere beskrevne formel (I), hvori
I DK 175264 B1 I
I 4 I
I R1 er hydrogen, alkyl med 1-5 carbonatomer. alkenyl med op til 5 carbo- H
I natomer, alkynyl med op til 5 carbonatomer, eller en gruppe med form- H
I lerne -<CH2)mCOOR2, -(CH2)n-C3-C5-cycloalkyl, -(CH2)mNR3R5 - I
I (CH2)m-CONR4R4, -(CH2)mCN- eller -(CH2)nCX310; I
I 5 R5 og R4 er uafhængigt af hinanden hydrogen, alkyl med 1-4 carbonatomer eller H
I cycloalkyl med 3-5 carbonatomer; H
I R2 er hydrogen, alkyl med 1-4 carbonatomer, cycloalkyl med 3-5 carbona- H
I tomer, usubstitueret phenyl, substitueret phenyl, usubstitueret pheny- H
I lalkyl eller substitueret phenylalkyl i hvilke grupper substituenterne af
I 10 det nævnte phenyl er 1 eller 2 substituenter valgt blandt halogen, alkyl H
I med 1-4 carbonatomer, alkoxy med 1-4 carbonatomer, nitro eller I trifluoromethyl og hvori alkylenheden i den tilsvarende substituerede I eller usubstituerede phenylalkylgruppe omfatter 1-4 carbonatomer,
I X10 er fluor, chlor eller brom; H
I 15 m er 1 -4 og I n er 0-4; I R6 er hydrogen, alkyl med 1-4 carbonatomer, usubstitueret phenyl, substi- I tueret phenyl med 1 eller 2 substituenter valgt blandt halogen, alkyl I med 1-4 carbonatomer, alkoxy med 1-4 carbonatomer, alkylthio med I 20 1-4 carbonatomer, carboxysubstitueret alkyl med 1-4 carbonatomer i I alkylgruppen, carboxyl, nitro, trifluormethyl og hydroxy, I eller gruppen R7 er en gruppe med den følgende formel
I
I 25 ' m
I vv I
-(CH2)mSCH3, -(CH2)mSOCH3, -(CH2)mS02CH3, eller H
2 I med 1-4 carbonatomer, 3 I r7 er en gruppe med formlen 4 I med 1-4 carbonatomer, alkylthio med 1-4 carbonatomer eller alkoxy 5 I X6 og X7 er uafhængigt af hinanden hydrogen, hydroxy, nitro, halogen, alkyl 6 I -(CH2)n,COOR2; 7 I 30 hvori R2 og m er som defineret i forbindelse med gruppen R1; 5 DK 175264 B1 -(CH2)nR7,
OH OH
"(CH2)n^HR7, -(CH2)n-C-R7 R7 a 5 o -<cV„iV, -(CH2)„NR’8 r7 10 . f ICH,) i ο I 2 o c -(CH2)nNR10CHCCOR ,
O
15 -(CH2)nX9«?(CH2)qR7, -NH(CH2)2-3NHn7. - NH{CH2)2-3NHCOR7.
O
-(CH2)nX9HcHCH2R7, \mhcoorl\ 20 9 o nh7 - ICH2)nX9(ix7 (CHj^R7, - (CHj) ^X96-CH-CH^R7, 25 XX *2
o /V
-(CH^X^CH.,)^9 -Ly ^ eller 30 -(CH2)nNR,8S02(CH2)qR7 hvori R7 og R7a er uafhængigt af hinanden usubstitueret phenyl eller substitueret phenyl med 1 eller 2 substituenter der er valgt blandt halogen, nitro, hy-
I DK 175264 B1 I
I 6 I
I droxy, alkyl med 1-4 carbonatomer, grupper med formlen CF3l CN, H
I scf3, c=ch, ch2scf3, B
I C
II
I 5 OCCH-, I OCHF2l SH, SPh, P03H eller-NR4R5, fl
I alkoxy med 1-4 carbonatomer eller alkylthio med 1-4 carbonatomer el- H
I ler B
I 10 grupperne H
I R7 og R7a er alphanaphthyl eller betanaphthyl eller en gruppe med formlen H
I _ —Sx? I
I b" ij i ^~χ3. i x %-' I
I 15 \<4 A Ay B
I I
I N x- NO B
I f/\\ /a 2 I
I π i p i B
I B
I 20 ; B
I / \
I \Ui I
I 25 A 5 /\A I
I N rx fi A I
I A AS3
I 30 /A2 I
I -ch=ch_I| >x3 -CH=CH"T y I
I v
I Λ Λ/χ2 . X2 I
I _/YX -CKO.H-/X I
I ΛλΑ ' \A e,ler I
7 DK 175264 B1 V&s 5 hvori R8 er hydrogen, alkyl med 1-4 carbonatomer, cycloalkyl med 3-5 carbona- tomer der er bundet enten direkte eller gennem en alkylenkæde omfattende 1-4 -CH2-grupper eller R8 er en gruppe med formlen -(CH2)mCONH2, -(CH2)mCOOR6, -(CH2)mNR4R5, 10 Λ -{εΗ2>η.~\^"7"χ3 - 15 /V*2 MCH2)nCO(CH2lq4^-ij-1<3 .
eller 20 -COCHNHCOOR11 ; CH2R12 hvori 25 x2 og X3 er som defineret i forbindelse med radikalet R2, X4 er S, O, CH2 eller NR8 hvori R8er defineret som ovenfor, X5 er hydrogen, halogen, nitro eller en gruppe med formlen CF3, CN, - COOR6, hvori R6er defineret som ovenfor, X6 er O eller HH, 30 X8 er hydrogen eller alkyl med 1 -4 carbonatomer, X9 og X9a er uafhængigt af hinanden grupper med formlen -O- eller -NR18-hvori R18 er hydrogen, alkyl med 1-4 carbonatomer, formyl, acetyl, propionyl eller butyryl, I DK 175264 B1 Η I m
I R" og R12 er uafhængigt af hinanden alkyl med 1-4 carbonatomer eller cycloalkyl H
I emd 3-5 carbonatomer,
I R14 er alkyl med 1-4 carbonatomer eller phenylalkyl hvori alkylgruppen har H
I 1-4 carbonatomer, I 5 R9 og R’° er uafhængigt af hinanden hydrogen, hydroxy eller methyl,
I R13 er hydrogen, alkyl med 1-4 carbonatomer, cycloalkyl med 3-5 carbona- H
I tomer, -O, formyl, acetyl, propionyl eller butyryl, H
I X1 er hydrogen, halogen, alkyl med 1-4 carbonatomer, alkylthio med 1-4 I carbonatomer, alkoxy med 1-4 carbonatomer eller en gruppe med
I 10 formlen-N02, CF3, CN, OH,-(CH2)nCOCR6 eller NR4R5; I
I hvori H
I R4, R5, R6 og n er som defineret i forbindelse med radikalet R1,
I r er 1 eller 2 H
I X7 er O, S, HH eller NR15, hvori H
I 15 R15 er hydrogen, alkyl med 1-4 carbonatomer eller en gruppe med formlen H
I . I
I λ< I
I i' -i V3 I
I ' I
I 20
I eller -NR16R17; H
I hvori H
I R16 og R17 er uafhængigt af hinanden hydrogen eller en gruppe med formlen H
I il
I 0 I
I dog med det forbehold at H
I 30 X7 kun kan være NR15 når R1 ikke er Η; H
I q er 0-4 H
I — /_ indikerer en enkel binding eller en dobbelt binding, H
9 DK 175264 B1 p er O når dets tilstødende - - -/_er en dobbelt binding og er 1 når dets tilstødende---/_er en enkel binding, undtaget når R13 er oxygen og p er 1 og — /__er en dobbelt binding og med det forbehold at hvis 5 R3 er en gruppe med formlen -(CH2)nNH(CH2)qR7, hvori q er 0 eller 1, eller er en gruppe med formlen R7 10 1 1
(CH2}a 181 i ° 6 -(CH-) NR CHCOOR
1 Π hvori q er 0 skal R7 betyde andet end gruppen med formlen
X J
20 eller et farmaceutisk acceptabelt salt eller et farmaceutisk acceptabelt kvatenært ammoniumsalt af forbindelserne med formel (I).
Således som det her er anvendt, er det hensigten, at definitionen af hvert udtryk, fx. m, n, p, laverealkyl etc., når det optræder mere end én gang i en vilkårlig struktur, 25 skal forstås som værende uafhængig af dets definition andetsteds inden for den samme struktur. Således repræsenterer ringfragmentet: . v,%
30 \ ,/V
YjL_!L-I- N · efter som hvert p Λ \ <r9>? R2 (R13)p
I DK 175264 B1 I
I I
I uafhængigt er 1 eller O, idet følgende angivet med tre strukturer: H
5 ^/° „ \ I
'yt )\N I
I R R9 R2 I
I 10 I < R10
^ X3 I
I N
I 15 S · hvori ikke er O·
A I
i r r2 m
I I
I I forbindelserne, der anvendes ifølge opfindelsen med formlen (I) har den foretrukne H
I 20 stereokemiske konfiguration relation til D-tryptophan, hvori C2 og N4 i formlen (I) H
I svarer til carbonylcarbonatomet og α-aminonitrogenatomet i D-tryptophan, og hvori H
I R3 indtager stillingen i indolylmethylsidekæden. H
I Således som det er anvendt her, er halogen F, Cl, Br eller I; alkyl er C,-C5 ligekædet H
I 25 eller forgrenet alkyl og indbefatter methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl og H
I t-butyl; i laverealkoxy og laverealkylthio er alkyldelen laverealkyl, således som det er Η
I defineret ovenfor; cyclolaverealkyl er cycloalkyl indeholdende 3-5 carbonatomer; H
I alkenyl er CrCs ligekædet eller forgrent alkenyl; acyl er formyl, acetyl, propionyl H
I eller butyryl; alkynyl er CrC5 ligekædet eller forgrenet alkynyl. H
I 30 I
11 DK 175264 B1
De farmaceutisk acceptable salte af forbindelserne med formlerne (I) inkluderer de konventionelle, ikke-toxiske salte eller de kvaternære ammoniumsalte af forbindelserne med formlen (I) dannet, fx ud fra ikke-toxiske, uorga-5 niske eller organiske syrer. Sådanne konventionelle ikke-toxiske salte inkluderer for eksempel sådanne, som er afledt af uorganiske syrer, såsom saltsyre, hydrogen-bromid, svovlsyre, sulfaminsyre, fosforsyre, salpetersyre og lignende; samt saltene fremstillet ud fra organi-10 ske syrer, såsom eddikesyre, propionsyre, ravsyre, gly-colsyre, stearinsyre, mælkesyre, æblesyre, vinsyre, citronsyre, ascorbinsyre, pamoinsyre, maleinsyre, hydroxy-maleinsyre, phenyleddikesyre, glutaminsyre, benoesyre, salicylsyre, sulfanilsyre, 2-acetoxybenzoesyre, fumarsy-15 re, toluensulfonsyre, methansulfonsyre, ethandisulfonsy-re, oxalsyre, isethionsyre og lignende.
De farmaceutisk acceptable salte ifølge den foreliggende opfindelse kan syntetiseres ud fra forbindelserne med formlen (I), som indeholder en basisk eller en syreandel, 20 under anvendelse af konventionelle kemiske fremgangsmåder. Saltene fremstilles i almindelighed ved, at man omsætter den frie base eller syre med støkiometriske mængder eller med et overskud af den ønskede saltdannende, uorganiske eller organiske syre eller base i et passende 25 opløsningsmiddel eller i forskellige kombinationer af opløsningsmidler .
De farmaceutisk acceptable salte af syren med formlen (I) lader sig ligeledes let fremstille ved konventionelle fremgangsmåder, såsom ved behandling af en syre med form-30 len (I) med en passende mængde af en base, såsom et hydroxid af et alkalimetal eller jordalkalimetal, fx natrium, kalium, lithium, calcium eller magnesium, eller af en organisk base, såsom en amin, fx dibenzyldiethylendia-min, trimethylamin, piperidin, pyrrolidin. benzylamin og 35 lignende, eller af et kvaternært ammoniumhydroxid, såsom
I DK 175264 B1 I
I 12 I
I tetramethylammoniumhydroxid og lignende. H
I Andre aspekter ifølge opfindelsen er en benzodiazepinderivater af den i krav 8 og H
I krav 9 angivne art. H
I 5 I
I En anden side er anvendelsen af forbindelserne med formlen (I) ved behandlingen H
I af og forebyggelsen af forstyrrelser i det gastrointestinale system, centralnervesy- H
I stemet og det appetitregulerende system af pattedyr, især af mennesker. Specifikt H
I er forbindelserne med formlen (I) nyttige ved behandlingen af og forebyggelsen af H
I 10 forstyrrelser i mavesyresekretionen, af den gastrointestinale motilitet, af pancreas- H
I sekretionerne og af de dopaminergiske funktioner. H
I Forbindelserne med formlen (I) er særligt nyttige ved forebyggelsen af og behand- H
I lingen af det såkaldte irritabel tarmsyndrom. H
I 15 I
Evnen knyttet til forbindelserne med formlen (I) til at H
I antagonisere CCK og gastrin gør disse forbindelser nytti- H
I ge som lægemidler. Disse forbindelser vil være særlig H
nyttige ved behandlingen af og forebyggelsen af sygdoms- H
I tilstande, hvori CCK eller gastrin kan være involveret, H
I fx gastrointestinale forstyrrelser, såsom irritabel tarm- H
I syndromet, ulcera, for stor pancreatisk og gastrisk se- H
I kretion, akut pancreatitis, forstyrrelser i motiliteten, H
I smerte (forstærkelse af analgesi fremkaldt af opiums- H
25 forbindelser), uregelmæssigheder i centralnervesystemet H
forårsaget af CCK's interaktion med dopamin, såsom neu- H
I roleptiske forstyrrelser, tardiv dyskinesi, Parkinson's H
I 30 I
13 DK 175264 B1 sygdom, psykose eller Gilles de la Tourette-syndromet, forstyrrelser i de appetitregulerende systemer, Zollin-ger-Ellison-syndromet, samt endelig antral G cellehyper-plasi.
5 Forbindelserne med formlen (I) eller farmaceutisk acceptable salte deraf kan indgives til et menneskeligt væsen enten alene eller, fortrinsvis, i kombination med farmaceutisk acceptable bærestoffer eller fortyndingsmidler, tilberedt i et farmaceutisk præparat i overens-10 stemmelse med standardfarmaceutisk praksis. Forbindelserne kan indgives per os eller parenteralt. Parental indgift inkluderer intravenøs, intramusculær, intraperi-toneal, subcutan og lokal indgift.
Man kan ved den perorale anvendelse af en antagonist til 15 CCK eller gastrin ifølge den foreliggende opfindelse indgive den udvalgte forbindelse, fx i form af .tabletter eller kapsler, eller som en vandig opløsning eller suspension. Når det drejer sig om tabletter til peroral anvendelse, inkluderer sådanne bærestoffer, som sædvanligvis an-20 vendes, lactose og majsstivelse, og man tilsætter sædvanligvis smøremidler, såsom magnesiumstearat. Nyttige fortyndingsmidler til peroral indgift i form af kapsler er lactose og tørret majsstivelse. Når man til peroral anvendelse har behov for vandige suspensioner, kombinerer 25 man den aktive bestanddel med emulgatorer og suspensionsmidler. Man kan om ønsket tilsætte visse sødestoffer og/ eller smagsgivende midler. Man fremstiller sædvanligvis sterile opløsninger af den aktive bestanddel til intramusculær, intraperitoneal, subcutan og intravenøs brug, og pH af opløsningerne bør på passende måde reguleres og 30 stabiliseres med buffer. Til intravenøs anvendelse bør man regulere den totale koncentration af opløselige bestanddele for at gøre et sådant præparat isotonisk.
Når man som en antagonist til CCK eller til gastrin i et .
I DK 175264 B1 I
i 14 I
I menneskeligt væsen anvender en forbindelse med formlen I (I) eller et salt deraf, vil den daglige dosering nor- I malt blive fastlagt af den behandlende læge. Doseringen I vil derudover variere afhængigt af den individuelle pa- I 5 tients alder, vægt og respons, såvel som af styrken af
I patientens symptomer. I de fleste tilfælde vil imidler- H
I tid en effektiv daglig dosering være i området fra ca.
I 0,05 mg til ca. 50 mg/kg, fortrinsvis 0,05 mg til ca. 20 I mg/kg, i en enkelt eller i opdelte dosis. På den anden I 10 side kan det være nødvendigt at anvende doseringer, der I i visse tilfælde overskrider disse grænser.
I Forbindelserne med formlen (I) er fremstillet i overens- I stemmelse med de i det følgende reaktionsskemaer.
REAKTIONSSKEMA (I) 15 DK 175264 B1 /Qt /./> xrX I. P ♦ bocnh ccoh dcc v xMrU! o khboc rVy Y —* r v7 I2 '3 'i
R R
i \ 2 3 \ 3 \ R HC1
x A
i HC1 ,H2M COC1 i ‘ \ \i " 0 I ,ώί'Α \ r \/v 2 \ R3 R2 \ A 5 \ h2n coor
\ 8 NaOH
\ ^ δ\ h o \ % ij,/
'N. *V)l O NH
\ rvy \ '2
\ R
A Ij v \!/
I DK 175264 B1 I
I I
I REAKTIONSSKEMA (I) (forts.) H
I I
I j1 0 KO
(/!\ iy\ I
I R - / / Ϊ * 1 \ m-CPSA I
I NaBH3ca / / / \ \ I
/ / / \ ^ I
I jf ,? / / \Lawesson H O H
I NafiM3CN / / / ! Reagent » / I
xu!ii \R3 01V ' / i - \ , /'·/ 3 I
I - / °VW" -H) / \ \ ' V« I
I H R* S/ \ 2 V
I \ 1 / / Λ - I
M /;· w, > - I
I xli-, ' B3 / / M I
I ! / ev,h/tfa : / I
I H R / /hci / /’ \ m
I — OHSO Η o x’-r ^ Vr3 I
I v λ Η '/V I
I , ti \ A—Γ/χΧ·. «2 I
I «° χτν ] / i !',4 I
I Λ »4 rVv/ \A;/ - I
I iX if \ a κ * \ I
I VAÅ S* \ I V H 0 \
I 'C«2 , *4 \ I
4i ί\α \ I
^ yj *w \ I
I i2 j I
REAKTIONSSKEMA (I) (forts.) 17 DK 175264 B1 14 Raney VnicVel
12 RO H
\ Λ ti ' 3 h \ 3 \ , ·ί ar x'Æ H r*
—*.· rVy> r V\J
CH3 R2 R2 13 15 R1 0 R1 0 A/K. 3 A/! 1> / v- i 3
X 'Tv k / X H U X . J ,-R
r W' 1 2 6 ./
Y (R = (OL) COOR , ·- ·—N
<2 6 2 m 2 R R i H R
1 2 1 ‘ 16 (R =(CH ) COOH) (R = (OU COOR , 2 m , 2 m R6 i H)
I DK 175264 B1 I
I H
I REAKT I ON S SKEMA (II). I
I I
I > I
I //\t \ 3 I
I i L ίί Γ* (n er mindst 1/ når tilknyt- I χ '--Τ' i / 1 I r \\ A / ningsatomet for R er carbon;
I y jf ellers er n mindst 2) H
I 7/ R /s i I DBU / \ I ' 3 \ 3
I R X \R X
I / l ' I
I RO/ RO RO
I i- 1 2 // 3
I 4\ \ Ή /a .a / I
av vVv Vv> I
I 2 / ‘2 *2 I R / R \ R 38
I 9 (R3 4=H) / \ OH I
I 7 \ 3 I 7
I j A’ ΧΆ I
I ^ v </ I
I I
KO KO RO KO
I ! // I ; I // I y. N-v , M7 N-S' N „ I /’ \ i 3 A/ \ /3 3
I ( V V { Å \-R> · * yR r , , R
I jJUil - J> / 1^- /' I
I r v/\ / r vA ·' r v ' r v \ '
/ y=w V ·ρ< pN \ V-N
I >2 >2 >2 h m
K R R R I
OH CM ο 0 I
2
I 3 I 7 3 Ϊ 7 7 3 ! 7 3 ! I 7 H
3 9 (R =CHR ) 9 (R =CS R ) 9 (R =CR ) 32 (R =CR ) 4 REAKTIONSSKEMA (II). (forts . ) 19 DK 175264 B1 eller (dersom ! ! H+ peroxid er til 1 V ^ \r stede) J,
1 1 1 1 v RO RO RO R O
* B1 . *Jj 0 mJl o A, v- /AJ \j A \ -x ’ Λ, ' i r X{ K ,i i , Γ r
y (Γ fi* A
R R R HO R
il 19 20 11 4·
R O
/A
ΆΓ·' !2 R 1
I DK 175264 B1 I
I 20 I
I REAKTIONSSKEMA III I
I I
i Α.ί-f ÅLJ/ „ I
I x\ii , , i' v I
I \ λ / * (CH2)q>fcc=o x;--r ! I V \p (teo.i) _, r V'.-H m I «2 7* ; I ·\ i
I / \ — \ 24 (R3=(CH ) X^'NHCCHJ R7) I
I / | \ 2 n 2 q I / l \ (r>=OJ)
I 7/1 U I
I R (CH2)qX / R6OOCCH(CH ) R7 \ r7(Ch ) I
I \i> x \
1 Ά I
aK7 a/ i I
vi / af/ af y I
v - av r vw I
F I
I
I H
I
I <«) u
I 24 (R3=(CH2)nX9(CH2)qR7) 24 W^^^CHCCCR6) 24 ^ACH^-C-CCH^R7) I
I (n=0J) (n=0,1) I
I x = haloqen REAKTIONSSKEMA Illa 21 DK 175264 B1
1 7 R X
V \-N (n=0,1)
2 R
23 7
HOOC-CH-OLR
Lcocr14 DCC, EDC eller i-BuOCOCl
V
1 7 R X
Vf.
i_L I i Lr x "t L j o r \ /\— 3 9 H 7.
V Vn 24 (R =(OL) -X -C-CH-CH R )
I DK 175264 B1 I
I I
I REAKT I ON S SKEMA Hib fl
I I
Ir
I 24 (R3^CH) υ I
I I x = halogen I
I I
I Λ ^ I
I r'Y \ 3 U
I i-r I V-r
'V I
I H
I 24 (R3=0-C-(CHJ -R7) 23 DK 175264 B1 REAKTIONSSKEMA IIIc Η X7
Λ M
φ·' 2 1 H 24 (R =H) / \
\ HaH
\ Λ ^2 \ (2=CH, COOMe, \ cocst) \ n!/ \
Si z J X7 λ i u Φ #' i2 ζ
K R
(R = Ά-Ζ, Z=CN, CCCrte, CCOEt) 24
I DK 175264 B1 I
i 24 I
I REAKTIONSSKEMA Uld H
I I
Λ ij I
I /\ I
/ \ W I
I \ I
I HaH \ RdH
I Λ (R®/H) V X = halogen H
I \ Al
«V ^ r’x’ I
u./ I
f^V \ 3 Λ 3 I
W 'Vy I
I 2 2
I
I 24 (R3 indeh. R7S|-—j^\ , 24 (R .indeh. R >r—|^\ I
~W vv I
h I
I
I Tg I Hvori - i forbindelsen 24 - R og/eller R er en ester I [ (C^) CXXJ-CjK^alkyl] andel, hvilken gruppe bekvemt kan I hydrolyseres til opnåelse af den tilsvarende syreandel I eller behandlet med NH^ til opnåelse af den tilsvarende I amid-andel.
REAKTIONSSKEMA IV
25 DK 175264 B1
1 7 R X
„ Γ7 — 2nd . R (n=2.3) I \ 9, % 9 \ X (OL) X \ 2 n a J \ 1 7 \ R * s' \ l-ij "γ*=2,3 '
,C1 r7(ch ) X O
, i- U y 2 q 7 II
x’< '1 / R7(CHJ cx r \\ Λ / 2 q V lf \ R \ 3 7 9 9 \ 24 (R =C1) j R X (CH.) X \ — f a 2 n ! \ \ n=2,3 \ i \ " '
J Λ }A
! A/ \ r3 ! x’ Ul /
! r \AJ
'2
R
7 9 3 9 9 7 R (CHj X H 24 (R =X (CH ) X (CHj R ) 2 q — ZnaZq , (n=2,3) i ° / ?H 9 9 1 , R CHX (CH ) X V f / a 2 n ^ (n=2,3) _\ ^.....>.
REAKTIONSSKEMA IV (fortsat) B
DK 175264 B1 I
B
i * I
R1 R1 I
ii 3 u I
*1 \\ λ / Xr / B
\/ y=n Y —N
‘2 2 B
397 399 /^7 H
24 (R =X (CH ) R ) 1 24 (R =X (CH ) X C(CHj R ) — 2 q — 2 n a 2 q (n=2,3) REAKTIONSSKEMA IVa 27 DK 175264 B1 I1 S P10 «'o A A 'M. Lj/ ,;A —> ,;Y / —> /2
• γ—" V \pN H2 V y=H
R 2. iArrtXO r2 2 (r3=H) 9 (r3^) 9 (R3^)
I DK 175264 B1 I
I 28 I
I REAKTIONSSKEMA V H
.ik "γ·· I
I to CO I—«HBOC
I |2 · \ \2
I R NH80C R H
I 2a 3a H
I \ PtithN CO H \
\f V I
v I
I ^ I
I Y V" f i 2 I
I Lo | Lo Lnh H
I I2 ' 12 2
I R (CH^-NPhth R
I — I / » (k=H)
I Λ / \ I
I NaH / NaUH H
I / (n=D I
I \ v I
i V
REAKTIONSSKEMA V (fortsat) 29 DK 175264 B1 R‘*Hj ft'*
HccY\ n/ /\ r1 0 χ’-Ηι // r V/ \ Y VNPhth C=0 1—(CH) NPhth l? 2 n
R
3c nh2nh2‘ N/ Λ « 0 /Vvi x' < I L3 r Y\ A Γ*
Vp '2
R
3 9 9 (R =-(CH ) X H 2 n 0 7 M R (ch ) α 2 q or R7(ch ) x 4 q I c X1 f ί ' o3 r \vyT '2 R 0 1 (r3mch2) *Yc^} *7j I DK 175264 B1
i 30 I
I REAKTIONSSKEMA V (fortsat) H
I ’ Ib^ I
I i
I H 0 fn-/J
I A'JI 3 I
I xv4c · / I
I r \yl
I »2 I (r I
I Cbl-Cl I Ψ
I H
I
I '-NO
I y // h o . I
I I
Ir2 H
I
I sK I
Lawesson Reagent
I
I ,H
I "i A I
I Xr ) v ψ rt v—
I
I 28
IV I
REAKTIONSSKEMA V (fortsat) 31 DK 175264 B1
Rd-Ni
H
Λ N
(y/ \ ho
Xp
F
V «Jr
H
. N
*Γ νΛ 1 *-(CH ) -ΝΗ » XHBr
R
30
O
7 il R (CH ) CX 3r 7 2 <» R (CH ) X 2 q
H
»
Λ H
A'\ Y1"; / ; 3 v \y· 2
R
il
DK 175264 B1 I
I I
I REAKTIONSSKEMA V (fortsat) H
i I
I Al Η I V Λ R o
Γ Y I
I m I C=0 i—(CH ) KPhth I u Z n
Ir
I n I
I åw i m > mi frri
I
I V
I
I 1 o
I A/Y I
w I
I
I
I 9 (R = -(OL) X H
I H
REAKTIONSSKEMA V (fortsat) 33 DK 175264 B1 0
7 II
R (OL) α Z q or
R
1 "
R
9 (R3=(CHJ X9(CH ) R7 2 n Z q j 0 9lj 7 <00 X C(CH ) R ) 2 η Z q
H O
. N_J
A / ; 3
Xr^\/\j 12
R
1 3 9 9 (R =H. R =(CHJ X H) - Z n
I DK 175264 B1 I
i 34 I
I Man kobler 2-aminoarylketoner (skema I), fortrinsvis 2- H
I amino-benzophenoner indeholdende forskellige substituen- H
I ter i arylringene, fortrinsvis halogensubstituenter, til H
I N-beskyttet D-aminosyrer 2 (fortrinsvis Boc-aminosyrer), H
I 5 under anvendelse af dicyclohexylcarbodiimid (DCC) eller H
I andet konventionelt peptid-koblingsreagens. Reaktions- H
I produktet 3 bliver afbeskyttet ved behandling med syre, H
I fortrinsvis vandfri HC1 i ethylacetat, til dannelse af H
I a-aminoacylderivatet 4 af 2-aminoarylketonen. Man kan H
I 10 alternativt opnå dette samme reaktionsprodukt ved behand- H
I ling af 2-aminoarylketonen 1 med syrechlorid-hydrochlo- H
I ridet 5 af D-aminosyren, som fremstilles ud fra aminosy- H
I ren med PCl^-AcCl. H
I Behandling af dette a-aminoacylderivat 4 med base, for- H
I 15 trinsvis vandig natriumhydroxid i methanol, fører til H
I den frie base 6, som cycliseres til den 3,5-disubstitue- H
I rede benzodiazepinforbindelse 7 ved omrøring i den matha- H
I noliske base i 2 - 120 timer, fortrinsvis i 48 timer. H
I Man opnår alternativt den 3,5-disubstituerede benzodiaze- H
I 20 pinforbindelse 7 ved opvarmning af 2-aminoarylketonen 1 H
I med esteren 8, fortrinsvis methylesteren eller ethyleste- H
I ren, af D-aminosyren, fortrinsvis under tilbagesvaling H
I i pyridin i 2 - 48 timer, fortrinsvis i 18 timer. H
I Alternativt (skema V) kan ketonerne 1 bobles med N-phthalyl- H
I 25 aminosyrer, såsom 2b, til dannelse af reaktionsprodukter- H
I ne 3b under anvendelse af DCC eller andet konventionelt H
I peptidkoblingsreagens. 3b kan afbeskyttes og cycliseres H
I til 9 (R3- = H, R^ = %CH2)nX^H) ved behandling med hydra- H
I zin. Alternativt kan 3b først blive alkyleret ved behand- H
I 30 ling med natriumhydrid efterfulgt af et alkylhalogenid i H
I dimethylformamid (DMF) til dannelse af alkylderivatet 3c. H
I Behandling af dette reaktionsprodukt med hydrazin fører H
I til N^-alkylbenzodiazepinen 9 (R3 = (CI^^X^H). I
I 3 9
Forbindelserne 9 (R = (CH2)nX H) alkyleres ved behandling H
I 35 med alkylhalogenid eller dialkylsulfat, eller de acyleres H
35 DK 175264 B1 ved behandling med syrehalogenider eller -anhydrider, fortrinsvis i nærvær af base, såsom triethylamin. Reaktionsprodukterne er alkyl- og acy1-derivaterne 9 0 (R3 = (CH.J X9<CH„) R7 og R3 = (CH-,) X9C{CH„) R7) .
2 n 2 q ^ 2 n 2 q 5 Alternativt fører beskyttelsen af 3-aminogruppen i 9 (R3=(CH^)NI^)-, fortrinsvis med benzylchlorformiat, til acylderivatet 27. Behandling af dette materiale med P2S^ eller fortrinsvis med Lawesson’s reagens i toluen fører til thioamidet 28, som omdannes til aminen 29 un-10 der anvendelse af Raney-nikkel i ethanol. Fjernelse af beskyttelsen fra det således opnåede reaktionsprodukt 29 ved hjælp af hydrogenolyse, eller fortrinsvis ved indvirkning af hydrogenbromid, fører til den tilsvarende aminoforbindelse 30. Alkylering af forbindelsen 30 ved 15 behandling med alkylhalogenid eller dialkylsulfonat eller acylering med carboxylsyrehalogenid eller med carb-oxylsyreanhydrid i nærvær af et syrebindende middel, såsom triethylamin, eller fortrinsvis med en carboxylsyre i nærvær af et peptidkoblingsreagens, såsom dicyclohexyl-20 carbodiimid, fører til alkyl- eller acylderivaterne 31.
De 3,5-disubstituerede benzodiazepin-forbindelser 7 (skema I) behandles ligeledes med natriumhydrid i dimethyl-formamid (DMF) efterfulgt af et alkylhalogenid til dannelse af 1-alkylderivaterne 9. Disse eller udgangsfor-25 bindeisen, den 1-usubstituerede forbindelse 7, reduceres, fortrinsvis med natriumcyanoborhydri og eddikesyre ved 15°C til dannelse af de tilsvarende 4,5-dihydrofor-bindeiser 10. Disse alkyleres ved N ved hjælp af behandling med alkylhalogenid eller dialkylsulfat. Alter-30 nativt acyleres 4,5dihydroforbindelserne ved N4 ved behandling med acylhalogenider eller acylanhydrider, fortrinsvis i nærvær af en base, såsom triethylamin. Reakti-
I DK 175264 B1 I
I 36 H
I onsprodukterne er alkyl- og acylderivaterne 11. Alter- H
I 166
I nativt behandler man, når R er -(CH„) COOR {R ikke H
z m
I lig med H), forbindelsen 9 med en base, såsom natrium- H
I hydroxid i methanol til dannelse af syrerne 9 (R^ = H
I 5 {CH.J COOH).
I 2 m
I De 3,5-disubstituerede benzodiazepiner 7 behandles med H
I alkyl- eller arylmagnesiumhalogenider, fortrinsvis meth- H
I ylmagnesiumiodid til dannelse af dihydroforbindelserne H
I 12. Reaktionsprodukterne alkyleres og acylere ved nitro- H
I 10 genet, således som det er beskrevet for de 3,5 disubsti- H
I tuerede -di-4,5-dihydroderviater, til dannelse af deri- H
I vaterne 13. H
I De 3,5-disubstituerede benzodiazepinforbindelser 7 be- H
I handles med ?2S5 eller me(^ Lawesson's reagens (2,4-bis- H
I 15 (4-methoxyphenyl)-2,4-dithioxo-l,3,2,4-dithiadiaphos-
I phetan) til dannelse af 2-thionforbindelserne 14. Dis- H
I se reduceres med Raney-nikkel til de 2-ikkesubstituere- H
I de forbindelser 15. Sidstnævnte kan alkyleres med al- H
I kylhalogenid eller alkylsulfat, de kan acyleres med acyl- H
I 20 halogenid eller acylanhydrid, de kan reduceres med na- H
I triumcyanborhydrid, eller de kan substitueres med alkyl- I eller arylmagnesiumhalogenid som ovenfor beskrevet for
I forbindelserne 7. H
I Når 3-stillingen i en 3,5-disubstitueret benzodiazepin H
I 25 7 er bærer af en substituent indeholdende en indol-an- H
I del, fortrinsvis 3-indolylmethy1, fører reduktion med H
I triethylsilan/TFA til det tilsvarende indolin 16. Al- H
I ternativt fører oxidering med HCl-dimethylsulfoxid til H
I oxindolen 17. Forbindelserne 16 og 17 kan underkastes H
I 30 de ovenfor for forbindelsen 7 beskrevne reaktioner til H
I opnåelse af alkyl, acyl og dihydro-derivater. Dialkyl-, H
I alkylacyl- og trialkyl-forbindelser lader sig ligeledes H
I fremstille under anvendelse af disse metoder. H
37 DK 175264 B1
De 3,5-disubstituerede benzodiazepiner 7 kan ligeledes blive oxideret, fortrinsvis med m-chlorperoxybenzoesyre til dannelse af de tilsvarende 4-N-oxider 7a.
Man kan alternativt behandle (skema II) 3-ikke-substitu-5 erede-5-substituerede-1-substituerede eller ikke-substi-tuerede benzodiazepiner 9 (R^=H), således som det er beskrevet i den kendte teknik, med base, fortrinsvis li-thiumdiisopropylamid, i et inert opløsningsmiddel, fortrinsvis THF, i overensstemmelse med fremgangsmåden be-10 skrevet i J. Org. Chem., 4_6 4945 (1981). Det herved opnåede salt kan alkyleres til opnåelse af 9 med fer eksempel benzylbromid eller graminméthiodid. De derved opnåede racematiske forbindelser kan opløses til opnåelse af den foretrukne 3(R)enantiomere, eller de kan anvendes, 15 som de foreligger.
Saltet kan alternativt behandles med et alkyl- eller arylaldehyd, -keton eller syrehalogenid eller syreanhydrid til dannelse af 1-hydroxymethylenforbindelserne 9 OH OH
(R^=CHR^) eller 9 (R^=CR^R^ eller 1-ketomethylenderiva-
0 O
3 " 7 3 M 7 20 terne 9 (R =CR ) og 32 (R =CR }. Dersom syrehalogenidre-aktionen gennemføres i et opløsningsmiddel indeholdende peroxid, kan man opnå henholdsvis 3- og 5-hydroxyanalog-forbindelserne 20 og 21.
OH OH
3 ' 7 '11
Hydroxymethylenforbindelserne 9 (R =CHR ) eller (R~=CR R ) 25 kan behandles med syrer, fortrinsvis med trifluoreddike- syre, til opnåelse af olefinerne 18, 19 og/eller 22.
Man kan alternativt opnå 3-substitueret benzodiazepin-forbindelserne 9 ved behandling af 3-ikke-substitueret 3 benzodiazepinforbindelsen 9 (R =H) med 1,8-diazabicyclo-30 [5.4.0]undec-7-en (DBU) og alkyleringsmiddel, såsom al- kylhalogenid eller alkylsulfat eller fortrinsvis gramin-
I DK 175264 B1 I
I 38 I
I methiodid. Opløsningsbehandling til opnåelse af den fore- I trukne 3(R)enantiomere kan gennemføres som ovenfor be-
I skrevet. H
I 3-amino-5-substitueret-l-substitueret eller ikke-substi- H
I 5 tueret benzodiazepinforbindelserne 9 (R3=NH2) fremstilles H
I således, som det er beskrevet i den kendte teknik. Alter- H
I nativt fremstiller man forbindelsen 9 (R3=NH) som vist på I reaktionsskema IVb. Behandling af den 3-ikke-substituerede forbindelse 9 8R =H) med en egnet base, fortrinsvis kalium- I 10 t-butoxid, efterfulgt af et nitroseringsmiddel, fortrins-
I vis isoamylnitrat, fører til oximen 9 (R3==NOH). Reduk- H
I tion fortrinsvis med Raney-nikkel fører til 3-aminofor- H
bindeiserne 9 (R =NH2). H
I 3-amino- og 3-aminomethyl-5-substitueret-l-substitueret H
I 15 eller ikke-substitueret benzodiazepinforbindelserne 23
I (reaktionsskema III) alkyleres med alkylhalogenider eller H
I med α-halogensyre og -estere til dannelse af alkylderiva- H
I terne H
I 24 (R3=(CH9)riNH(CH?) R7) og 9 (R3=(CH0) - I
2 n 2 q 3 2 η ^B
I I
I W, · I
20 NHCH-COOR ). Med acylhalogenider giver aminerne 23 de H
I o H
I tilsvarende amider 24 (R3=(CH-) NHC(CH_) R7). H
2 n 2 g ^B
I Med isocyanater giver aminerne 23 de tilsvarende urinstof- H
I HOH H
I derivater 24 (R3=(CH0) NCN(CH0) R7). Med N-beskyttet el- I
2 n 2 g ^B
I ler ikke-beskyttet α-aminosyrer og et koblingsreagens, ^B
I 25 såsom DOCC, EDC eller isobutylchlorformiat, giver aminer- H
i ° I
I ne 23, amiderne 24 (R3=(CH~) NHOCHCH_R7 ).
2 n 2 ^B
I NHCOOR
39 DK 175264 B1 3-hydroxy-5-substitueret-7-substitueret eller ikke-sub- stitueret-l-substitueret eller ikke-substitueret benzo- 3 diazepinforbindelserne 24 (R =0H) (reaktionsskema Hib) acyleres med acylhalogenider til dannelse af estrene 24 0 5 (R1 2 3 4=0C(CHo) R5).
2 q 3-chlor-5-substitueret-l-substitueret eller ikke-substi- 3 tueret benzodiazepinforbindelserne 24 (R =C1) (reaktionsskema IV) kan anvendes til at monoalkylere aminer til dannelse af de 3-substituerede aminoforbindelser 24 10 (R^Nfr^) · 3-chlor-forbindelserne 29 kan ligeledes anvendes til at monoalkylere 1,2-ethandiamin og 1,3-pro- 3 pandiamin til dannelse af forbindelserne 24 (R =NH (CH-)NH-,) .
3 ^ ^ 7
Disse kan alkyleres til dannelse af 24 {R =NH(CH_) NH(CH~)qr ) z η l
O
eller acyleres til dannelse af 24 (R1=NH(CH0) NHC(CH«J R5).
J 2 n 2 q 15 De to sidstnævnte forbindelser kan alternativt opnås ud fra de tidligere mono-alkylerede eller acylerede diamin- 3 og chlorforbindelser 24 (R =C1).
3-substitueret-5-substitueret-7-substitueret eller ikke-substitueret benzodiazepinforbindelser 24 (R1=H) (reakti- 20 onsskema IIIc) kan behandles med natriumhydrid i et egnet opløsningsmiddel, såsom DMF, efterfulgt af et alkylhalo-genid til dannelse af 1-alkylderivaterne 24. Når man for alkylhalogenidet substitueret et acrylat, såsom methyl-eller ethylacrylat eller acrylonitril, opnår man 1—(2— 25 substitueret)ethylforbindelserne 24 (R1 = Z).
7 7 2 Når R indeholder R , hvorved R er 1-ikkesubstitueret- 3 2- eller 3-indolyl (reaktionsskema Uld), kan forbindel 4 serne 24 alkyleres yderligere ved behandling med natrium 5 hydrid efterfulgt af et alkylhalogenid eller af et acry-30 lat, såsom methyl- eller ethylacrylat eller acrylonitril, eller af en aktiveret aminosyre, såsom Boc-phenylalanin-
I DK 175264 B1 I
I 40 ’ I
I anhydrid til dannelse af de tilsvarende 1-substitueret- H
I indolforbindelser 24 (reaktionsskema Uld), hvori R8 har H
den her anførte betydning, og R er forskellig fra hydro- H
I gen. H
I 5 Man kan behandle forbindelserne 24, hvori r! og/eller R8 H
I er (Ct^^-COOMe eller (CH2)m~COOEt med natriumhydroxid
I i et vandigt opløsningsmiddel, fortrinsvis i vandig op- H
I løsningsmiddel, fortrinsvis vandig methanol, hvorpå der H
I gøres surt til dannelse af de tilsvarende syrer 24, H
I Q
I 10 hvori Rx og/eller R er (CH2)nCOOH. Alternativt kan I disse samme forbindelser behandles med vandig eller vand- I holdig ammoniak til dannelse af amiderne 24, hvori R^
I og/eller R8 er (CH-) CONH-. H
2 m 2 I I de tilfælde, hvor udgangsmaterialerne er optisk akti- I 15 ve, reguleres den chirale konfiguration ved ved hjælp I af syntesen. Når man anvender racemiske udgangsmateria- I ler, opnår man racemiske reaktionsprodukter. De enanti- I omere kan adskilles ved opløsningsbehandling.
I In vitro aktivitet af forbindelser med formlen (I) I 20 Den biologiske aktivitet af forbindelserne med formlen I (I) er blevet bedømt, idet man anvendte 1) en afprøvning I 125 ved I-CCK receptorbinding og in vitro isolerede vævs- I 125 3 præparater, samt 2) I-gastrin og H-pentagastrin-bin- I dingsafprøvningsmetoder.
I 25 Materialer og metoder I 1. CCK receptorbinding (pancreas) I 125 CCK-33 blev radiomarkeret med I-Bolton Hunter reagens I (2000 Ci/mmol), således som det er beskrevet af Sankara I et al. (J. Biol. Chem. 254: 9349-9351, 1979). Receptor- 30 bindingen blev gennemført i overensstemmelse med Innis I and Snyder (Proc. Natl. Acad. Sci. 77: 6917-6921, 1980), I dog med den mindre modifikation, at man tilsætter de yder- 41 DK 175264 B1 ligere proteaseinhibitorer: phenylmethansulfonylfluo- rid og o-phenanthrolin. De to sidstnævnte forbindelser 125 har ingen virkning på I-CCK receptorbindingsafprøvning.
5 Man slagtede Sprague-Dawley-hanrotter (200-350 g) ved at hugge hovedet af dem. Den hele pancrease-kirtel blev dissikeret fri for fedtvæv og homogeniseret i 20 rumfang iskold 50 mM Tris HCl (pH 7,7 ved 25°C) under anvendelse af en såkaldt Brinkman Polytron PT 10. Homogeneaterne 10 blev centrifugeret ved 48.000 G i 10 minutter. Centrifugeringskuglerne blev bragt i suspension i Tris-buffer, centrifugeret som ovenfor beskrevet og igen bragt i suspension i 200 rumfang af en bindingsafprøvningsbuffer (50 mM Tris HCl, pH 7,7 ved 25°C, 5 mM dithiothrietol, 15 0,1 mM bacitracin, 1,2 mM phenylmethansulfonylfluorid og 0,5 mM o-phenanthrolin). Til bindingsafprøvningen satte man til 450 μΐ af membransuspensionerne i mikro-centrifugerør 25 μΐ buffer (til total binding) eller ikke-markeret CCK-8 sulfat til opnåelse af en slutkoncen-20 tration på 1 μΜ (for ikke specifik binding) eller forbindelserne med formlen (I) (til bestemmelse af inhiberin-gen af 125I-CCK-binding) og 25 μΐ af 125I-CCK-33 (30.000- 40.000 cpm). Alle forsøgene blev gennemført som dobbeltforsøg eller tredobbeltforsøg. Reaktionsblandingerne 25 blev inkuberet ved 37°C i 30 minutter og centrifugeret i en Beckman Microfuge (4 minutter) umiddelbart efter tilsætning af 1 m iskold inkuberingsbuffer. Supernatan-ten blev afsuget og bortkastet, centrifugeringskuglerne blev talt med en Beckman gamma 5000. Til såkaldt 30 Scratchard-analyse (Ann. N.Y. Acad. Sci. 5_1: 660, 1949), 125 fortyndede man progressivt I-CCK-33 med stigende koncentrationer af CCK-33.
2. CCK-receptorbinding (hjerne) CCK-33 blev radiomarkeret, og bindingen blev gennemført
DK 175264 B1 I
i overensstemmelse med beskrivelsen for pancreas-meto- den med modifikatiner ifølge Saito et al., J. Neuro-
chem. 37:483-490, 1981. B
Man slagtede Hartley-marsvin (300-500 g) ved at hugge
hovedet af dem, og hjernerne blev fjernet og anbragt i H
iskold 50 mM Tris HCl plus 7,58 g g/1 Trizma-7,4 (pH
7,4 ved 25°C). Hjernecortex blev dissikeret og anvendt
som en receptorkilde. Hvert gram af frisk marsvine- H
hjernevæv blev homogeniseret i 10 ml Tris/Trizma buffer H
med en Brinkman polytron PT-10. Homogenaterne blev centrifugeret ved 42.000 G i 15 minutter. Centrifuge- kuglerne blev bragt i suspension igen i Tris buffer, centrifugeret som ovenfor beskrevet og igen bragt i sus- pension i 200 rumfang af en bindingsafprøvningsbuffer (10 mM N-2hydroxyethyl-piperazin-N'-2-ethansulfonsyre (HEPES), 5 mM MgC^, 0,25 mg/ml bacitracin, 1 mM ethyl- englycol-bis- (|3-aminoethylether-N,N '-tetraeddikesyre) (EGTA) samt 0,4% bovinserumalbumin (BSA)). Til bin- dingsafprøvningerne satte man til 450' yl af membransuspen- sionerne i mikrocentrifugerør 25 μΐ buffer (til totalbin- ding) eller ikke-markeret CCK-8 sulfat til opnåelse af en endelig koncentration på 1 μΜ (for ikke specifik bin- ding) eller af forbindelserne med formlen (I) (til be- .
125 stemmelse af inhiberingen af I-CCK binding) og 25 μΐ 125 I-CCK-33 (30.000-40.000 cpm). Alle afprøvningerne blev udført som dobbeltbestemmelser eller tredobbeltbe- stemmelser. Reaktionsblandingerne blev inkuberet ved 25°C i 2 timer og centrifugeret i en Beckman Microfuge (4 minutter) umiddelbart efter tilsætning af 1 ml iskold inkuberingsbuffer. Supernatanten blev suget væk og bort- kastet, og man talte centrifugepillerne med en Beckman gamma 5000.
Forbindelserne med formlen (I) kan bestemmes som værende konkurrerende antagonister af CCK ved de i det følgende beskrevne afprøvninger.
43 DK 175264 B1 3. Isoleret marsvine-galdeblære
Hartley-hanmarsvin (400-600 g) blev dræbt ved at hugge hovedet af dem. Den hele gladeblære blev dissikeret fri fra nærliggende væv og skåret ud i to lige store halvde-5 le. Gladeblærestrimlerne blev bragt i suspension langs med aksen af gladekanalen i et 5 ml bad til organer under et træk på 1 g. Badet til organer indeholdt en Kreb's bicarbonatopløsning (NaCl 118 mM, KCl 4,75 mM,
CaCl 2,54 mM, KH2P04 1,19 mM, MgSC>4 1,2 mM, NaHCC>3 25 10 mM og dextrose 11 mM), som blev holdt ved 32°C og gennem-boblet med 95% 02 og 5% CC>2. Isometriske kontraktioner blev optegnet, idet man anvendte spændingsfølere af fabrikatet Statham (60 g; 0,12 mm) og et optegningsapparat af fabrikatet Hewlett-Packard (77588). Vævene blev 15 vasket hvert 10. minut igennem 1 time til opnåelse af ligevægt forud for påbegyndelsen af undersøgelsen. Man tilsatte kumulativt CCK-8 til badene til organerne, og man bestemte EC^Q-værdier under anvendelse af regressionsanalyse. Efter udvaskning (hvert 10. minut i 1 time) 20 tilsatte man forbindelsen med formlen (I) mindst 5 minutter før tilsætningen af CCK-8, og på tilsvarende måde bestemte man værdien for EC^q for CCK-8 i nærvær af den pågældende forbindelse med formlen (I).
4. Isoleret langsgående muskel af marsvinets ileum 25 Man fremstillede strimler af langsgående muskler med tilhørende nerveplexus som beskrevet i Brit. J. Parmac. 23: 356-363, 1964; J. Physiol. 194, 13-33, 1969. Hartley-hanmarsvin blev halshugget og ileum fjernet (10 cm af den afsluttende del af ileum blev bortkastet, og de næ-30 ste 20 cm blev anvendt). Et stykke (10 cm) af ileum blev strakt ud på en glaspipette. Idet man anvendte en bomuldsapplikator til at stryge tangentielt væk fra den mesenteriske fastgørelse i den ene ende, blev den langsgående muskel separeret fra den underliggende cirkulære 35 muskel. Den langsgående muskel bindes derpå til en tråd,
I DK 175264 B1 I
I 44 H
I og ved forsigtigt at trække strippes den væk fra den sant- H
I lede muskel. Et stykke på ca. 2 cm bringes i suspension
I i et 5 ml bad til organer indeholdende Krebs' opløsning H
I og gennemboblet med 95% 02 og 5% CO2 ved 37°C under en I 5 spænding på 0,5 g. Man tilsætter til badene kumulativt I CCK-8, og man bestemmer værdierne for EC^-q i nærvær el- I ler uden tilstedeværelsen af forbindelserne med formlen I (I), således som det er beskrevet ovenfor i forsøgsplanen I med galdeblæren.
I 10 Gastrin antagonisme I Gastrin antagonistaktiviteten for forbindelserne med form- I len (I) bestemmes, idet man anvender følgende prøvemetode.
I Gastrinreceptorbinding i marsvine-qastrisk-kirtler I Fremstilling af marsvine-gastrisk-slimhindekirtler I 15 Man fremstillede marsvine-gastriske-slimhindekirtler un- I der anvendelse af den fremgangsmåde, der er beskrevet af I Berglingh og Obrink Acta Physiol. Scand. 9j5: 150 (1976) I med en mindre modifikation, som er beskrevet af Praissman I et al. C.J. Receptor Res. (1983). Gastrisk slimhinde I 20 fra marsvin (300-500 g legemsvægt, handyr Hartley) blev I vasket grundigt og opdelt med en lille saks i en standard- I buffer bestående af følgende: 130 mM NaCl, 12 mM NaHCO^,
I 3 mM NaH2P04, 3 mM Na2HP04, 3 mM K2HP04, 2 mM MgS04, 1 mM
CaCl2, 5 mM glucose og 4 mM L-glutamin, 25 mM HEPES ved 25 pH 7,4. Det fint opdelte væv blev vasket og derpå inkube-ret i et 37°C rystebad i 40 minutter med bufferen inde-holdende 0,1% collagenase og 0,1_% BSA og gennemboblet med 95% 02 og 5% C02· Vævet blev passeret to gange igen-nem en glassprøjte på 5 ml til frigivelse af mavekirtler-30 ne, og derpå filtreret gennem nylon med maskevidden 200 mesh. De filtrerede kirtler blev centrifugeret ved 270 G i 5 minutter og vasket to gange ved at bringes i suspen-sion igen og påfølgende centrifugering.
45 DK 175264 B1
Bindingsundersøgelser
De ovenfor fremstillede vaskede marsvine-gastriske kirtler blev bragt i suspension i 25 ml af en standardbuffer indeholdende 0,25 mg/ml bacitracin. Til bindingsunder-5 søgelserne satte man til 220 yl af de gastriske kirtler i rør, tre ad gangen, 10 y1 buffer {til den totale binding) eller af gastrin (1 yM slutkoncentration til ikke- specifik binding) eller af den forbindelse, der skulle 125 afprøves, og 10 yl af I-gastrin (NEN, 2200 Ci/mmol, 3 10 25 pM slutkoncentration) eller H-pentagastrin (NEN 22
Ci/mmol, 1 nM slutkoncentration). Rørene blev beluftet med 95% C>2 og 5% CO2 og lukket med hætte. Reaktionsblandingerne blev efter inkubering ved 25°C i 30 minutter filtreret under reduceret tryk på glasfiltre (What-15 man) af typen G/F B og umiddelbart derefter vasket yderligere med 4 x 4 ml standardbuffer indeholdende 0,1% BSA.
Man målte radioaktiviteten på filtrene under anvendelse 125 af en Beckman gamma 5500 for I-gastrin eller under anvendelse af flydende scintillationstælling for JH-penta-20 gastrin.
Resultater in vitro 1. Virkning af forbindelserne med formlen (I) på 125 I-CCK-33 receptorbinding
De foretrukne forbindelser med formlen (I) er sådanne, 125 25 som specifikt inhiberede I-CCK-33 binding på en måde, som var afhængig af koncentrationen.
125 Såkaldt Scatchard-analyse af specifik I-CCK-33-recep- torbinding i fravær af eller i nærvær af forbindelserne med formlen (I) indikerede, at forbindelsen med formlen 125 30 (I) i konkurrence specifikt inhiberede I-CCK-33-rcep- binding, eftersom det forøgede værdien af dissociationskonstanten KQ uden at influere på Bmax (maksimale receptortal) . Man beregnede en K^-værdi (dissociationskonstant for inhibitor) for forbindelserne med formlen (I).
I DK 175264 B1 I
I 46 B
I For forbindelser med formlen (I) opnåede man de i efter- B
I følgende tabel I viste data: H
I TABEL 1 B
I CCK receptorbindings-resultater H
I 10,(, <pM) B
I 5 Forbindelsen I-CCK I-CCK
I fra eksempel Pancreas Hjerne
I 2 & 3 0,40 81,50 B
I 4a S 44 0,36 16,00 B
I 4b 0,27 18,00 B
I 10 5 3,40 100,00 I
I 6 1,20 50,00
I 12 4,00 ca. 100 B
I 28 5,00 ca. 100 B
I 31 1,40 ca. 100 B
I 15 34 4,50 ca. 100 B
I 36 0,30 30,00 B
I 37 2,20 30,00 B
I 39 100,00 30,00 B
I 40 3,60 ca. 100 B
I 20 43 0,30 23,00 B
I 50 15,00 2,60 B
I 51 ca. 100 32 B
I 52 ca. 100 33 B
I 53a 100,00 2,60 B
I 25 57 2,90 100,00 B
I 58 18,00 12,00 B
I 59 1,40 ca. 100 B
I 60 1,30 100,00 B
I 68 7,00 30,00 B
I 30 73 0,0047 8,00 B
I 74 3,00 100,00 B
I 75 4,8Q 100,0Q B
I 76 1,00. 11, Q0 fl TABEL 1 (forts.) 47 DK 175264 B1 125- 125-
Forbindelsen I-CCK I-CCK
fra eksempel Pancreas Hjerne 77 6,00 20,00 5 78 0,0014 6 79(A) 0,0008 0,8 79(B) 0,0014 15 80 0,0023 3,4 81a 0,0014 0,3 10 81b 0,0013 1,0 87 0,0011 0,27 88 0,0006 0,3 89 0,019 1,1 90 0,049 11 15 91 0,0025 2,9 92 0,0043 1,6 93 0,7 2,9 94 0,053 3,8 105 0,0021 3 20 111 0,006 40 113 0,0015 5,6 114 0,005 12 121 0,011 5,5 128 0,009 32 25 131 0,0083 40 132 0,032 >100 134 0,015 40 154 0,0035 3,5 156 0,0035 4 30 159 0,0034 3 160 0,020 12 167 0,00075 1,7 168 0,015 2,4 s
I DK 175264 B1 I
I
I Foretrukne forbindelser med formlen (I) er sådanne, i H
I hvilke R1 er H, methyl, ethyl, carboxymethyl, ethylcarb- Η
I oxymethyl og carboxyethy1· H
I Andre serier af foretrukne forbindelser er sådanne, H
I 5 hvori R er phenyl, p-chlorpheny1, o-chlorphenyl, p-
I fluorphenyl, o-fluorphenyl, 2,4-dichlorphenyl, 2,6-di- H
I fluorphenyl, -CH^COO-t-buty 1 eller -C^COOEt. I
I Andre serier af foretrukne forbindelser er sådanne, H
I hvori er 2- eller 3-indolylmethyl, -CO-thiophen, I
I 10 -NHCO-2-indoly1, NHCO-2-(1-methylindolyl), NHCO-2-(5- H
I fluorindolyl) , NHCO-2-ben2ofuranyl, NHCO-2-benzothienyl, H
I NHCO-2-(3-methylindenyl), NHCO-mono- eller dihalogen- H
I phenyl), NHCO-phenylethenyl, NHCO-(mono- eller dimethyl H
I eller trifluormethylphenyl), NHCONH-(mono- eller di-ha-
I 15 logenphenyl), CO-2-(1-methyl)-indolyl, CO-3-(1-methyl)- H
I indolyl eller -CH0H-l-methylindol-3-yl. H
I Når i en vilkårlig af R^, R^ eller R^^ p er 1, fore- H
I 9 10 trækker man, at R er H eller hydroxyl, R er H eller 13 . hydroxyl, og at R er H.
I 20 Man foretrækker, at er H, Cl, F, CF^, OH eller NO2- I
I I de følgende tabeller er vist eksempler på forbindel- H
I serne med formlen (I). H
TABEL 2 49 DK 175264 B1
R O
A 14 «Λ > y _f\
xr“ir H //^nhco -JJ L y X4=NH. h-OL, o, eller S
vv/ Vv (R9) R2 (R13)
P P
X1 r R1 (R9) R2 (R13) (R10) ---P p p
Η 1 H - Ph H
Cl 1 H - Ph H
F 1 H - Ph H
CF„ 1 H - Ph H
3
OH 1 H - Ph H
NO„ 1 H - Ph H
2
H 7 CH - Ph H
3
Cl 1 CH - Ph - H
3
F 1 CH - Ph H
3
CF 1 CH - Ph - H
3 3
OH 1 CH - Ph H
3
NO 1 CH - Ph H
2 3
Η 1 CH COOH Ph H
2
Cl 1 CH COOH Ph - H
2
F 1 CH COCH Ph H
2
CF 1 CH COOH Ph H
3 2
OH 1 CH COCH - Ph - H
2
NO 1 CH COOH Ph H
2 2
Η 1 CH CH - Ph - H
2 3
UH 1 CH CH Ph H
2 3
Η 1 CH CCOEt - Ph - H
2
OH 1 GI CCOEt Ph H
2
Η 1 CH CH COOH Ph H
2 2
I DK 175264 B1 I
i 50 I
I TABEL 2 (fortsat)
I --=-a1-ffi9)p_R2_ia,3)p:_1E10)P_ I
I °H I ch2ch2cooh Ph - H I
I Η 1 H o-F-Ph Η I
I Cl 1 H o-F-Ph h I
I F 1 H o-F-Ph h
I H o-F-Ph H
I OH 1 H o-F-Ph Η I
I »«2 i H O-F-Ph μ I
I H 1 ^3 o-F-Ph h
I C1 1 ^3 o-F-Ph η I
I F 1 CHg o-F-Ph η I
I 1 o-F-Ph Η I
I W 1 O-F-Ph η I
I W2 ^3 o-F-Ph Η I
I Η 1 oyXCH o-F-Ph Η I
I C1 ’ CH2COOH o-F-Ph η I
I F 1 CH2C0CH o-F-Ph Η I
I CF3 1 OUXX3H O-F-Ph H I
I OH 1 CH2COCH o-F-Ph h B
I W2 1 CH2COCH o-F-Ph η B
I H 1 O-F-Ph Η B
I OH 1 CH^ o-F-Ph Η B
I Η 1 O^COCEt O-F-Ph H B
I W 1 C^COCEt o-F-Ph H B
I Η 1 CH^CCOH o-F-Ph H B
I OR 1 CH^COCH O-F-Ph Η B
I Η 1 H p-Cl-Ph Η B
I F 1 H p-Cl-Ph H
I ^3 1 H - p-Cl-Ph Η B
I CH 1 H p-Cl-Ph H
I Η 1 C»3 p-Cl-Ph Η B
51 TABEL 2 (fortsat) DK 175264 B1 X1_r__Rl (R9) R2 (R13) (R10) — p p- p-
F 1 - pr-Q-Ri - H
CF3 I - pr-Cl-fh - H
CH 1 CHj - ρ-α-Fh - H
Η 1 C^CGOH - p-CL-Bi - H
F 1 a^COGH - p-Cl-Ph - H
CF3 1 O^GOOH - p-CI-ft - H
CH 1 a^OOGH - P-CL-Eh - . H
Η 1 0^0^ - p-Cl-Fh - H
Η 1 CH^GCQEt - p-Cl-fti - H
Η 1 a^a^cooH - . p-ci-* - h
η 1 H - Q^COOt-Bu - H
O- 1 H - CH2CCOt-£u - H
F 1 H - CH OOOt-Bu - H
CF3 1 H - O^OOOt-Bu - H
CH IH - CH2OOOc-Bu - H
1 H - CH2COOc-Bu - H
h 1 aij - ayrot-fiu - h
Cl L - O^OOt-Bu - H
F 1 atj - G^GOOt-Bu - H
^3 1 CHj - O^CGOt-Bu - H
CH L atj - CH2<XDt-Bu - H
L - CH2CCOt-Bu - H
H 1 a^CDCH - CH2ODOt-Bu - H
a 1 G^OOCH - O^COOt-Bu - H
F 1 O^ODCH - O^CEOt-Bu - H
CF^ 1 G^CDCH - O^COOt-Bu - H
CH 1 a^CDCH - O^OOOt-Bu - H
ΪΈ>2 1 a^ODCH - O^OOOt-Bu - H
Η 1 0^0^ - O^CGOt-Bu - H
CH 1 C^Cl·^ - OyDOtHJu - H
I DK 175264 B1 I
i 52 I
I TABEL 2 (fortsat) H
I X1 r R (R2) R3 (R4) (R5 6) I
I---p p p~
I Η 1 CH^COOEt CH^COOt-Bu Η I
I OH 1 CH COOet - CH COOt-Bu Η H
I 2
I H 1 CH CH COOH - 04 C00t-8u H
I 2 2 2
I OH 1 CH CH COCH - CH COOt-Bu H
I 2 2 2
I Η 1 H CH COCEt Η H
i 7 8 9 10 11 12 13 H
I Cl 1 H CH COCEt Η H
I 2
I F 1 H CH COOEt H
I 7 H
I CF 1 H CH COCEt H
I 3 H
I OH 1 H CH COCEt Η H
I
I NO 1 H CH COOEt Η H
I 2
I Η 1 CH CH COOEt H H
3 2
I Cl 1 CH CH COOEt H
I 3 7
F 1 CH CH COOEt - Η H
I
I CF 1 CH CH COCEt Η H
1 3 3 2
I CH 1 CH CH COCEt Η H
I 3 7
I NO 1 CH CH COOEt H
I 2 3 2
I Η 1 CH^COOH - CH COCEt Η H
I 2 2
I Cl 1 CH„COOH CH COCEt Η H
I 2 2
I F 1 CH COCH - CH COCEt H
I 22·
I CF 1 CH COCH CH COOEt H
3 2 2
I OH 1 CH CGCH - CH COCEt H
I 2 2 I
I NO 1 CH COCH - CH COCEt Η H
I 2 2 2 2 2 7 3
I OH 1 CH CH COCH - CH COCEt H
4 2 2 2 5
I Η 1 CH CH COCH CH COCEt Η H
6 I 2 2 7
I H 1 CH CH CH COCEt H
8 I 2 3 2 9
I OH 1 CH CH CH COOEt H
10 I 2 3 2 11
I H 1 CH COOEt - CH COOEt H
12
I 2 2 I
13
I OH 1 CH COCEt CH COCEt Η H
53 DK 175264 B1
TABEL 3 R1 O
. hJ/ (r10) F
sJYy vfv r Ί y »co-4/ )\ / y X~H \ iA2\ i
(R ) R (R13)p H
P
x-'-ε-*--S2-l**3)p_-Vy
Η 1 H - Ph H
Cl 1 H - Ph h
F 1 H - - Ph - H
1 H - Ph H
OK 1 H _ Ph · _ H
N°2 1 H _ ph h
H 1 CHo - Ph H
C1 1 <*3 - Ph H
F 1 ^2 ~ Ph h
σ3 1 Ph H
C« 1 CH3 _ ph μ *>2 1 CH3 - Ph h Η 1 CH2COOH - Ph h
Cl 1 Cft COOM Ph H
F 1 CH2COCH Ph H
cf3 i ch2cooh Ph H
OH 1 CH2COOH Ph h
N02 1 CH2CCCH Ph H
Η 1 CH2C«3 Ph H
W 1 Ph H
I DK 175264 B1 Η I i I TABEL 3 (fortsat)
I * -E_fL_iR9)D-_______ ft2 <R13) CR10) I
I P p p— H
I H 1 CH2C00et Ph H I
I OH 1 CH^COOEt Ph Η I
I « 1 O^Q^COCH Ph H
I OH 1 CH^O^COOH ph η I
I Η 1 H o-P-Ph Η H
I Cl 1 H o-F-Ph Η I
I F 1 H o-F-Ph H
I CF3 1 H ' o-F-Ph H
I OH 1 H o-F-Ph H
I ^2 ' H O-F-Ph H
I H · 1 CH o-F-Ph Η I
I 1 0^2 o-F-Ph H
I F 1 ^3 o-F-Ph Η I
I σ3 1 ^3 o-F-Ph Η H
I OH l CH^ o-F-Ph H
I ^2 1 ^3 o-F-Ph Η H
I Η 1 CH^CCGH O-F-Ph Η I
I cl 1 O^COCH o-F-Ph H I
I F 1 CH2CCCH o-F-Ph ... K I
I CF3 1 CH COCH O-F-Ph Η I
I OH 1 CH2C0CH o-F-Ph Η I
I *°2 1 OH 000H O-F-Ph H
I Η 1 CH2CH3 o-F-Ph Η I
I OH 1 CH2CH3 o-F-Ph Η I
I Η 1 CH2C00Et O-F-Ph· Η I
I CH 1 O^CCCFt o-F-Ph μ I
I Η 1 Oy* COOH o-F-Ph H I
I OH 1 C^CH COCH o-F-Ph Η I
I Η 1 H p-Cl-Ph Η I
I F 1 H p-Cl-Ph H
55 TABEL 3 (fortsat) DK 175264 B1 X1____r R1 (R9) R2 (R13) (R10) p ; p- p—
CF3 1 H - p-Cl-Ph - H
OH 1 H - p-Cl-Pti - H
Η 1 CH3 - p-Cl-Ph - H
F 1 CH3 - p-Cl-Ph - H
CF3 1 CH3 - p-Cl-Pti - H
OH Ί C»3 - p-CI-Pti - H
Η 1 CH^CXXJH - p-Cl-Ph - H
f 1 CH^COCH - p-Cl-Ph - H
1 OMDOH - p-Cl-Ph - H
OH 1 CH^COCH - p-Cl-Ph - H
Η 1 0^0^ - p-Cl-Ph - H
Η 1 O^COOBt - p-Cl-Ph - H
H 1 «CHCOOH - p-Cl-Ph - H
Η 1 H - CH COOt-Bu - H
2
Cl i H _ CH COOt-Bu - H
2
F 1 H - CH COOt-Bu - H
2
C?3 1 H - O^CCOt-Bu - H
OH 1 H - CH COOt-Bu - H
2
NO 1 H - CH COOt-Bu - H
2 2
Η 1 CH - CH C00t-8u - H
3 2
Cl 1 CH - CH COOt-Bu - H
3 2
F 1 CH - CH COOt-Bu - H
3 2
CF 1 CH - CH COOt-Bu - H
3 3 2
OH 1 CH - CH COOt-Bu - H
3 2
N02 1 CH3 - CH2C00t-Bu - H
Η 1 CHCOOH - CH COOt-Bu - H
2 2
Cl 1 CH COOH - CH COOt-Bu - H
2 2
F 1 CH COOH - CH COOt-Bu - H
2 2
CF 1 CH COCH - CH COOt-Bu - H
3 2 2
CH 1 CHCOOH - CH COOt-Bu - H
2 2
I DK 175264 B1 I
I I
I TABEL 3 (fortsat) H
I Ά_r__ R1 (R9) r2 (R13) (R10) i p--p- p—
I N02 1 CH^COOH CH^COOt-Bu H
I Η 1 CHCH CH C00t-8u Η H
I 2 3 2
I OH 1 CH CH CH C00t-8u Η H
I 2 3 2 H
I h i cH cooet - ch coot-eu H
I 2 2
I OH 1 CH COOEt - CH C00t-8u H
i 2 H
I Η 1 CH CH COCH - CH C00t-3u Η H
I 2 2 2
I OH 1 CH CH COCH - CH C00t-8u Η H
I 2 2 2
I Η 1 H CH COOEt Η H
I Cl 1 H CH^COOEt H
I F 1 H CH COOEt Η H
I
I CF 1 H CH COOEt Η H
I H
I OH 1 H CH COOEt Η H
I 2 H
I «0- 1 H CH COOEt Η H
I 2
I H 1 CH3 CH^COOEt H
I Cl 1 CH CH COOEt Η H
I 3 2
I F 1 CH CH OOOEt Η H
I 3 4 5 6 7 8 2
I 1 CH CH COOEt H
I
I OH 1 CH CH COOEt Η H
I
I NO- 1 CH CH COOEt - H
I 2 3 2
I Η 1 CHCOOH CH COOEt Η H
I
I Cl 1 CHCOOH CH COOEt Η H
I H
I F 1 CHCOOH CH COOEt H
I 2 2
I CF 1 CH COOH CH COOEt Η H
I 3 2 2 H
I OH 1 CHCOCH CH COOEt H
2 2
I NO 1 CH COCH - CH COOEt H
I 2 2 2
I H 1 CH CH CH COOEt Η H
I 2 3 2
I OH 1 0^3 CH^COOEt - Η H
η 1 CH COOEt CH COOEt Η I
2 I 2 2 3
I CH i CH COOEt - CH COOEt H
4 I 2 2 5
I Η 1 CH CH COCH - CH COOEt Η H
6 I 2 2 2 7
I o« 1 CH CH COCH - CH COOEt H
8
I I
57 TABEL 4 DK 175264 B1
R O
ijl (R10)p (Halogen) ‘ Vv< Yv 9 ' \ 2 ' 13 0 (R ) R (R )
P P
1 1 9 2 13 10 X r R (R ) R (R ) (R ) ---p--p-1- ρ-
ΗΤΗ - Ph H
Cl 1 H - Ph - H
F 1 H - Ph H
CF 1 H - Ph H
3
OH 1 H - Ph H
NO. 1 H - Ph H
2
Η 1 CH - Ph H
3
Cl 1 Ol Ph H
3
F 1 CH - Ph H
3
CF 1 CH - Ph H
3 3
CH 1 CH - Ph H
3
NO 1 CH - Ph H
2 3
Η 1 CH COOH Ph H
2
Cl 1 CH COOH Ph H
2
F 1 CH COOH Ph H
2
CF 1 CH COOH Ph H
3 2
OH 1 CH COOH Ph H
2
NO 1 CH COOH - Ph H
2 2
Η 1 CH CH - Ph - H
2 3
CH 1 CH CH - Ph - H
2 3
I DK 175264 B1 I
I I
I TABEL 4 (fortsat) H
I 1 1 9 2 , n 1C) I X r R (R ) R (R ) (R ) ---p--p- p—
I Η 1 CH COOEt Ph Η H
I
I UH 1 CH COOEt Ph H
I
I H 1 CH CH COCJH Ph Η H
I
I UH 1 CH CH COOH Ph Η H
I Η 1 H o-F-Ph Η H
I Cl 1 H o-F-Ph Η H
I F 1 H o-F-Ph H
I CF 1 H o-F-Ph Η H
I 3
I CH 1 H O-F-Ph - H
I N0_ 1 H O-F-Ph H H
I i
I Η 1 CH o-F-Ph Η H
I
I Cl 1 CH O-F-Ph Η H
I
I F 1 CH o-F-Ph H
I
I CF 1 CH o-F-Ph Η H
I
I UH 1 CH o-F-Ph - Η H
I I
I NO 1 CH o-F-Ph Η H
I 2 3 I Η 1 CH COOH - o-F-Ph Η
I
I Cl 1 CH COOH o-F-Ph H
I
I F 1 CH COCH O-F-Ph Η H
I
I CF 1 CH COCH - O-F-Ph Η H
I I
I OH 1 CH COOH O-F-Ph Η H
I
I NO, 1 CH COOH O-F-Ph Η H
I
I Η 1 CH CH O-F-Ph Η H
I
I UH 1 CH CH O-F-Ph Η H
I
I Η 1 CH COOEt O-F-Ph Η H
I H
I OH 1 CH COOEt O-F-Ph Η H
I
I H 1 CH CH COOH o-F-Ph Η H
I I
I OH 1 CH CH COOH O-F-Ph H
I Η 1 H P-Cl-Ph Η H
I F 1 H p-Cl-Ph H
59 TABEL 4 (fortsat) DK 175264 B1 1 1 9 2 13 10 X r R (R ) R (R ) (R ) p--p- p—
CF3 1 H - p-Cl-Ph - H
OH 1 H - p-Cl-Pti - H
Η 1 CH3 - p-Cl-Ph - H
F 1 CH - p-Cl-Ph - H
3 K
CF 1 CH - p-Cl-Ph - H
3 3
OH 1 CH^ - p-Cl-Pti - H
Η 1 CH^COOH - p-Cl-Ph - H
F 1 CH COOH - p-Cl-Ph - H
2
CF 1 CH COOH - p-Cl-Ph - H
3 2
OH 1 O^COOH - p-Cl-Ph - H
Η 1 CH CH - p-Cl-Ph - H
2 3
Η 1 O^COOBt - p-Cl-Ph - H
Η 1 CH CH COOH - p-Cl-Ph - H
2 2
Η 1 H - CH COOt-Bu - H
2
Cl 1 H - CH COOt-Bu - H
2
F IH - . CH COOt-Bu - H
2
CF 1 H - CH COOt-BU - H
3 2
OH 1 H - CH COOt-Bu - H
2
NO 1 H - CH COOt-Bu - H
2 2
Η 1 CH - CH COOt-Bu - H
3 2
Cl t CH - CH COOt-Bu - H
3 2
F 1 CH CH COOt-Bu - H
3 2
CF 1 CH - CH COOt-Bu - H
3 3 2
OH 1 CH - CH COOt-Bu - H
3 2
NO 1 CH - CH COOt-Bu - H
2 3 2
Η 1 CH COOH - CH COOt-Bu - H
2 2
Cl 1 CH COOH - CH COOt-Bu - H
2 2
F 1 CH COOH - CH COOt-Bu - H
2 2
CF^ 1 CH^COOH - CH^COOt-Bu - H
CH 1 CH COOH - CH COOt-Bu - H
2 2
TABEL 4 (fortsat). H
DK 175264 B1 I
1 1 9 2 13 10 I
X r R (R ) R (R ) (R ) p--p-p—
NO 1 CHCOOH - CH C00t-8u H
2 2 2
Η 1 CH CH - CH COOt-Bu Η H
2 3 2
OH 1 0^0^ CH COOt-Bu Η H
h i ch cooet CH COOt-Su H I
OH 1 CH cocet - CH COOt-Bu H H
Η 1 CH^O^COCH - CH^CC0t-8u Η H
OH 1 CHCHCOOH - CH COOt-Bu Η I
2 2 2
H 1 H - CH cooet H
H
cl 1 H - CH cooet H
H
F 1 H CH2COOet H
cf i η _ ch cooet Η Η
CH 1 Η - CHCOOEt H
N02 1 H CH2CCCet H
H 1 CH - CH cooet H I
Cl 1 CH - CH cooet H
f i ch3 o^ceoet η H
CF 1 CH - CH cooet H I
3 3 2
OH 1 CH CH cooet Η H
c
NO 1 CH _ CH COOEt H
2 3 2
Η 1 CH2COOH CH2COæt H
Cl i o^cooh c^coæt η I
F 1 CH COGH CH cooet H
CF 1 CH COOH - CH cooet H
3 2 2
CH 1 CH COOH - CH COOEt Η H
H
NO 1 CH COOH - CH cooet H
2 2 2
Η 1 CH CH - CH COOet - Η H
2 3 2
OH 1 CH CH - CH cooet Η H
2 3 2
Η 1 CH cooet - CH COOEt H H
oh i ch cooet - ch cooet h
H
Η 1 CH2CH2C00H OMEOEt H
OH 1 CH CH COOH - CH COCEt Η I
2 2 2 TABEL 5 61 DK 175264 B1
RO
~^\y'[*p Λ
Ha (Halogen).
9 2^ 13 (R ) R (R )
P P
1 1 9 2 13 10 X r R (R ) R (R ) (R ) P--p- p”
H 1 H - Ph H
Cl 1 H - Ph H
F 1 H - Ph H
CF3 1 H - Ph H
OH 1 H - Ph H
rø2 1 H Ph H
Η 1 CH3 - Ph H
Cl 1 CH3 - Ph H
F 1 CH3 - Ph H
CF3 1 CH3 - Ph H
OH 1 CH · - Ph - H
W>2 1 CH3 - Ph H
Η 1 O^CGCH Ph H
Cl 1 O^COCH Ph H
F 1 CH CCOH Ph H
2
CF 1 CH COOH Ph H
•3 C
OH 1 CH2COOH Ph H
W02 1 CH2COOH Ph H
Η 1 CH CH Ph H
2 3
I DK 175264 B1 I
I 62 I
I TABEL 5 (fortsat) H
I X1 Γ R1 (R9) R2 .....^-13)r________ tø'0) I
— p “ P P
I OH 1 CH CH Ph - η H
I
I Η 1 CH COOEt Ph H
I
I OH 1 CH COOEt Ph H
I Η 1 CH CH COOH Ph H H
22
I OH 1 CH CH COOH - Ph - H
I 2 2
I Η 1 H · o-F-Ph H
I Cl 1 H o-f-Ph H
I F 1 H o-F-Ph Η H
I CF3 1 H o-F-Ph H
I OH 1 H o-F-Ph H
I N02 1 H O-F-Ph H
I Η 1 CH o-F-Ph Η
I Cl 1 CH o-F-Ph H
I 3 4
I F 1 CH o-f-Ph H
3
I CF 1 CH o-F-Ph H H
3 3
I OH 1 CH o-F-Ph Η H
I NO 1 CH O-F-Ph H
2 3
I Η 1 CH COCH o-F-Ph - H
2
I Cl 1 CH COOH o-F-Ph H H
I F 1 CH COOH o-F-Ph H
I CF 1 CH COOH o-F-Ph Η H
I OH 1 CH COCH o-F-Ph H
2
I NO 1 CH COOH o-F-Ph Η H
I H 1 CH CH o-f-Ph H
I
I OH 1 CH CH o-F-Ph Η H
I 2 3 I
Η 1 CH COOEt o-F-Ph Η H
I OH 1 CH COOEt o-F-Ph H
2 -
Η 1 CH CH COOH o-f-Ph Η H
2 22 3
I OH 1 CH CH COOH o-F-Ph Η H
4 22 63 TABEL 5 (fortsat) DK 175264 B1 X1 r R1 CR9) R2 (R13) (R10l p--p- p—
Η 1 H - o-Cl-Ph - H
F 1 H - p-Cl-Ph - H
CF3 1 H - p-Cl-Ph - H
OH 1 H - p-Cl-Ph - H
Η 1 - p-Cl-Hh - H
F 1 CH3 - p-Cl-Ph - H
C?3 1 CH - p-Cl-Ph - H
OH 1 C«3 - p-Cl-Pti - H
Η 1 CH^COOH - p-Cl-Ph - H
F 1 O^COOH - p-Cl-Pti - H
CF 1 CHCCOH - p-Cl-Ph - H
OH 1 O^COOH - P-Cl-Ph - H
Η 1 CHCH - p-Cl-Ph - H
2 3 K
Η 1 O^COOet - p-Cl-Ph - H
Η 1 CHCHCCCH - p-Cl-Ph - H
2 2
H 1 H - CH COOt-Bu - H
2
Cl 1 H - CH COOt-Bu - H
2
F 1 H - CH COOt-Bu - ' H
2
CF 1 H - CHCOOt-Bu - H
3 2
OH 1 H - CH COOt-Bu - H
2
N0_ 1 H - CH COOt-Bu - H
2 2
Η 1 CH _ CH COOt-Bu - H
Cl 1 CH - CH C00t-8u - H
3 2
F 1 C«3 - Q-^COOt-Bu - H
CF 1 CH - CH COOt-βϋ - H
3 3 2
OH 1 CH^ - C^COOt-Bu - H
NO 1 CH - CH COOt-Bu - H
2 3 2
Η 1 CH COCH - CH COOt-Bu - H
2 2
Cl 1 CH COCH - CH COOt-Bu - H
2 2
F 1 CHCOOH - CH COOt-Bu - H
2 2 I DK 175264 B1
I 64 H
I TABEL 5 (fortsat) H
I 1 1 9 2 13, 10 H
I X r R (R ) R (R ) (R ) I---P--P-P~
I CF 1 CHCOOH CHC00t-8u Η H
I 3 2 2 H
I OH 1 CH COCH - CH COOt-Bu Η H
I
I NO 1 CH COOH CH COOt-Bu H
1 2 2 2
I Η 1 CH CH CH COOt-Bu H
I 2 3 2
I OH 1 CHCH CH COOt-Bu Η H
I
I Η 1 CHCOOEt CH COOt-Bu Η H
I
I OH 1 CH COOEt - CH COOt-Bu H
I
I Η 1 CH CH COOH CH COOt-Bu H
I 2 2 2
I OH 1 CH CH COOH CH COOt-Bu Η H
2 2 2
I Η 1 H CH COOEt H
I
I Cl 1 H CH CCCEt Η
I 2 H
I F 1 H CH COOEt H
I 2 I
I CF 1 H - CH COOEt Η H
3
I OH 1 H CH COOEt Η H
I I
I NO 1 H CH COCEt Η H
I 2 I
I Η 1 CH CH CCCEt H
I Cl 1 CH3 CH^COOEt H
I F 1 CH CH COOEt Η H
I
I CF 1 CH CH COOEt Η H
3 3 2
I OH 1 CH - CH COOEt Η H
I
I NO 1 CH - CH COOEt Η H
2 3 2
I Η 1 CH COCH CH COOEt Η H
I
I Cl 1 CH COCH CH COOEt Η H
I
I F 1 CH COOH CH COOEt H 1
I CF 1 CH COCH CH COOEt H
3 2 2
I CH 1 CH COOH CH COOEt Η H
I
I 1 CH COOH CH COOEt Η H
I Η 1 CH CH CH COOEt - Η H
I 2 3 2
I OH 1 CH^CH^ CH^COOEt Η H
I Η 1 CH COOEt CH COOEt Η I
I H
65 TABEL 5 (fortsat) DK 175264 B1 *-π-e1_æ9)_«2_____ (r13) (R10) p p- p—
cw i c^cooet - CH2cooet - H
Η 1 Oy^COOH - CH2C00Et - H
CH 1 CH CH COOH - CH 00061 - H
2 2 2 I DK 175264 B1 Η
I 66 I
I TABEL 6 H
I l
I t! —1| (r'°) y_(\ I
I , /y \^£J\y I
I v—l· IJ .I
I I
9 / x 2 N 13 I (ft ) R (R )
I
I l 1 9 2 13 10 I X r R (R ) ft (ft ) (R ) ---p--p p
I Η 1 H Ph H
I Cl 1 H Ph H
I F 1 H - Ph - H
I CF1H - Ph - H
3
I UH 1 H - Ph - H
I NO^ H Ph H
I HlCH -Ph-H
I Cl 1 CH Ph H
3
I F 1 CH3 Ph Η H
I CF 1 CH - Ph -Ih H
I 3 3
I CH 1 CH - Ph - H
I NO 1 CH _Ph - H
I Η 1 CHCOOH Ph H
Cl 1 CHCOGH -Ph-H H
I F 1 CH COOH - Ph H
I CF 1 CH COCH -Ph-H
I 3 2
OH 1 CH COOH -Ph-H
I NO 1 CH COOH -Ph-H
Η 1 CH CH Ph - H
2 3 TABEL 6 (fortsat) 67 DK 175264 B1 *-=-S1--R2-(E,3)p_I510)p_ OH 1 C«2CH3 Ph h
H 1 C^æoet Ph H
OH 1 CH^cooet - Ph H
H . 1 O^O^COCH Ph H
CH 1 CH^CH^COCH Ph H
H 1 H - o-F-Ph - H
C1 1 H - o-F-Ph - H
F 1 H - o-F-Ph - H
^ H - o-F-Ph - H
°Π 1 H - o-F-Ph - H
^2 1 H - o-F-Ph - H
H 1 °*3 - o-F-Ph - h
C1 1 CH3 - o-F-Ph _ H
F 1 0»3 - o-F-Ph - H
^3 ' OH^ _ o-F-Ph - h
04 1 - O-F-Ph _ H
^2 1 - o-F-Ph - H
Η 1 CH^COOH - o-F-Ph - H
Cl 1 O^COOH ' _ o-F-Ph - H
F 1 O^CCCH - o-F-Ph - H
°3 1 CH2COOH - O-F-Ph - H
OH 1 CH2COOH - O-F-Ph - H
W>2 1 CH2COCH - o-F-Ph - h
H 1 " σ-F-Ph - H
w 1 ^2^3 ‘ O-F-Ph - h
Η 1 QyxXSt - o-F-Ph _ H
OH 1 C^COCFt - O-F-Ph - H
H \ CH^COOH - O-F-Ph - H
CH 1 CH^CCCH - O-F-Ph - H
I DK 175264 B1 Η I Η
I TABEL 6 (fortsat) H
x’ r «’ <Λ <Λ I
I---p--p p H
I Η 1 H p-CJ-Ph Η H
I F l .H p-Cl-Ph Η H
I CF_ 1 H p-Cl-Ph H
13 H
I OH 1 H p-Cl-Ph H
I Η 1 CH3 p-Cl-Ph Η H
I F 1 p-Cl-Ph Η H
I CF3 1 C»3 p-Cl-Ph Η H
I OH 1 C»3 p-Cl-Ph Η H
I Η 1 CH^COCH p-Cl-Ph Η H
I F 1 OyUOH p-Cl-Ph H
I CF 1 CH COCH p-Cl-Ph Η H
I H
I UH 1 CH COCH p-Cl-Ph Η H
I
I Η 1 CH CH p-Cl-Ph Η H
I
I Η 1 CH cocet p-Cl-Ph H H
I Η I CH CH COCH - p-Cl-Ph Η H
I
I ' H 1 H CH COOt-au H
I Cl 1 H CH^COOt-Bu Η H
I F 1 H CH C00t-8u Η H
I 2 I
I CF 1 H CH CCOt-Bu Η H
3
I OH 1 H CH COOt-Bu Η H
I 2 H
I NO 1 H CH OOOt-Bu Η H
2
I Η 1 CH - CH COOt-Bu H
H
I Cl 1 CH CH COOt-Bu H
32
I F 1 CH CH C00t-8u H
I
I CF 1 CH CH C00t-8u - Η H
3 3 2
I OH 1 CH CH COOt-Bu - Η H
3 2
I NO 1 CH CH COOt-Bu Η H
I Η 1 CH COCH CH COOt-Bu H
22
I Cl 1 CH COCH - CH CCOt-Bu Η H
I F 1 CH COCH - CH CCOt-Bu H
69 TABEL 6 (fortsat) DK 175264 B1 *-:_R1_________ (R9) R2 (R13) (Rl0> p p-^ p—
σ3 1 CH^COOH - COOt-Bu - H
OH 1 CH^COOH - CH^COOt-Bu - H
1 CH^COOH - O^CCOt-Bu - H
H 1 “Λ - CH COOt-Bu - H
2 3 2
CH 1 CH CH - CH COOt-Bu - H
2 3 2
Η 1 CH cooet - CH COOt-Bu - H
2 2
CH 1 CH cooet - CH COOt-Bu - H
2 2
Η 1 CH CH COCH _ CH COOt-Bu - H
2 2 2
OH 1 O^O^COOH - CH^C00t-8u - H
H 1 H - CH CCO£t - H
2
C1 1 H - CH cooet - H
2
F 1 h - ch cooet - H
2
CT^ 1 H - ch cooet - H
^ 2
°n 1 H - CH cooet - H
2
^ 1 H - CH cooet - H
* 2
H 1 0H3 - CH^COOet _ H
C1 1 CH3 - CH^COCet - H
F 1 ch _ ch cooet - H
3 2
^3 1 ^3 - O^COæt - H
°n 1 _ CH cooet - H
^ 2
^2 1 <^3 _ CH2 cooet - H
Η 1 CH2CCCH - O^COOCt - H
Cl i ch2coch - CH2cooet - h
f 1 CH^COCH - CH^cooet - H
σ i chccch - CH cooet - h 3 2 2
»1 1 CH CCCH _ CH cooet - H
2 2
% 1 CH COCH - CH cooet - H
t 2 2 H 1 - ch cooet - h 2 3 2
°n 1 ^-°4 - CHCOOet - H
2 3 2 h i oyxoet - CH2coæt - η
I DK 175264 B1 I
I H
I TABEL 6 (fortsat) H
I -S2-£,3>p_L«10)p_ I
I OH 1 CH^COOEt CH^COOEt Η I
I H 1 ch^coch CH COCEt H
I OH 1 ch_ch2cooh CH2COCEt H
71 DK 175264 B1
TABEL 7 R1 O
.Ml <R,q) i i -ε-R1-m9)p-R2-iR13)p-JR10)P_ H 1 H - Ph h C1 1 H - Ph h F 1 H - Ph h σ3 1 H - Ph h OH 1 H - Ph h
^ 1 H - Ph H
Η 1 CH^ Ph h C1 ' C»3 - Ph h F 1 CH3 - Ph h ^3 ' »3 - Ph h W 1 CH3 - Ph h
*°2 1 CH3 _ Ph H
Η 1 CH COOH Ph h
Cl 1 CH^COCH Ph h F 1 CH^COOH Ph h CF3 1 CH^CCOH Ph h
OH 1 CH^COOH - Ph _ H
*>2 i ch coch Ph h
Η 1 CH2CH3 Ph H
OH 1 CH2C«3 Ph H
h i ch cast ph h I DK 175264 B1 Η
I 72 I
I TABEL 7 (fortsat) H
I X1 r_H1_ffi’)p_R2-ΰί\-i«10)p- I
I UH 1 CH^CCOtt _ Ph - Η H
I Η 1 CH CHCOOH Ph Η H
I UH 1 CHCHCOOH _ Ph - Η H
I Η 1 H O-F-Ph Η
I Cl 1 H O-f-Ph H
I F 1 H o-f-Ph H
I CF^ H o-F-Ph Η
I CH 1 H O-F-Pti Η H
I KO 1 H O-F-Ph Η H
I H
I Η 1 CH o-F-Ph H H
I Cl 1 CH o-f-Ph Η H
I
I F 1 CH O-F-Ph H H
I CF 1 CH O-F-Ph η 3 3
I CH 1 CH o-f-Ph Η H
I HO 1 CH o-F-Ph H
23
I Η 1 CH COCH O-f-Ph _ H
I Cl 1 CH COOH o-f-Ph _ Η H
I F 1 CH COCH O-F-Ph H H
H
I CF 1 CH COGH o-F-Ph - H . H
3 2 I CH 1 CH COCH O-F-Pil _ Η
2 H
I NO 1 CH COCH O-F-Ph _ H
22
I Η 1 CH CH O-F-Ph - H
23
I OH 1 CH^CH^ O-F-Ph Η H
I Η 1 CH^COCFt O-F-Ph H H
I OH 1 CH COCEt o-F-Ph _ Η H
2
I Η 1 CH CH COCH 0-F-Ph H
22
I OH 1 CH CH CCCH O-F-Ph H
I
I Η 1 H p-Cl-Ptl H
F 1 H p-Cl-Ph H
73 TABEL 7 (fortsat) DK 175264 B1 X1 Γ R1 (R9) R2 (R13) (R10) p--P- p—
CF3 1 H - p-Cl-Ph - H
CH 1 H - p-Cl -Ph H
Η 1 CH3 - p-Cl-Pti - H
F J CH - p-Cl-Ph - H
CF 1 CH - p-Cl-Ph - H
3 3
OH 1 CH3 - p-Cl-Ph - H
h i ch2cooh - p-a-pti - h
F 1 O^COOH - p-Cl-Ph - H
CF3 1 C^COCH - p-Cl-Ph - H
OH 1 O^COCH - p-Cl-Ph - H
Η 1 CH CH - P-Cl-Ph - H
2 3
Η 1 Q^COOEt - p-Cl-Ph - H
Η 1 CH2CH2COOM - p-Cl-Ph - H
Η l H - CH CCOt-8u - H
2
Cl 1 H - CH COOt-Bo - H
2
F 1 H - CH COOt-Bu - H
2
CF 1 H - CH COOt-Bo - H
3 2
OH 1 H CH COOt-Bu - H
2
«>2 1 H - O^CCOt-Bu - H
Η 1 CH - CH COOt-Bu - H
3 2
Cl 1 CH - CH COOt-Bu - H
3 2
Fim - CH COOt-Bu - H
3 2
CF 1 CH - CH COOt-Bu - H
3 3 2
OH 1 CH - CH COOt-Bu - H
3 2
NO 1 CH - CH COOt-Bu - H
2 3 2
Η 1 CH COCH - CH COOt-Bu - H
2 2
Cl 1 CH CCOH - CH COOt-Bu - H
2 2
F 1 CH CCOH - CH COOt-Bu - H
2 2
CF 1 CH COCH - CH COOt-Bu - H
3 2 2
CH 1 CH com - CH COOt-Bu - H
2 2
DK 175264 B1 I
TABEL 7 (fortsat) H
*' r »*» R2 ,Λ ««10i I
----- p--p- p—
NO 4 04 C0O4 - 04 COOt-Bu Η H
2 2 2
H 4 04 04 - 04 COOt-Bu Η H
2 3 2
OH 4 04 04 - 04 COOt-Bu Η H
2 3 2
H 4 04 COCEt - 04 COOt-Bu - H
UH 4 04 COCEt - 04 COOt-Bu Η H
H 4 04 04 CGCH - 04 COOt-Bu - H
2 2 2
UH 4 04 04 COCH - 04 COOt-Bu - Η H
2 2 2
H 4 H 04 COCEt - Η H
C4 4 H C^CCCEt H
F 4 H 04 COOEt Η H
CF 4 H CH COCEt H
OH 4 H CH^CQOtt H
KO 1 H CH COOEt H
H
H 4 04 04 COOEt H
Cl 4 CH 04 COOEt Η H
F 4 04 - 04 COOEt H
CF l 04 - 04 COCEt Η H
3 3 2
QH 4 CH - CH COCEt Η H
NO '1 04 04 COOEt H
2 3 2
H 1 CH OOCH - CH COCEt Η H
Cl 1 CH CGCH - CH COOEt H
F 1 CHCCCH - CH COOEt H
CF 1 CH CCCH - CH COCEt H
3 2 2
OH 1 04 COCH - CH CCCEt Η H
NO 1 CH CCCH - CH COCEt Η H
2 2 2
Η 1 04 04 - CH CCCEt Η H
UH 1 04 04 - 04 COOEt Η H
2 3 2
H 4 CH COCEt - 04 COOEt H
H
OH 1 04 COCEt - CH CCCEt Η H
H 1 CH 04 COOH - CH COCEt Η H
75 TABEL 7 (fortsat) DK 175264 B1 1 1 9 2 13 10 X r R (R ) R (R ) (R ) --p--P-ρ-
ΟΗ 1 CHQ4CQCH - CHCOCEt - H
2 2 2
Η 1 04 - Ptl OH
3
Η 1 CH 04 - Ptl OH
2 3
Η 1 04 COCEt - Ptl OH
2
Η 1 C»3 - o-f-Ptl - OH
Η 1 04 04 _ O-f-Ptl - OH
2 3
Η 1 CH^CCCEt - o-f-Ptl - OH
Η 1 04, - 04 COOt-eu - CH
3 2
Η 1 04 04 - 04 COOt-au - OH
2 3 2 h i ch cocet - en coot-au - oh 2 2
I DK 175264 B1 I
I 76 H
I TABEL 8
I I
I //\/^~^\<R,0)p I
I *r 7 (i /^NHGO I
I vw I
I , 9%/\ 2 \ 13 I (R ) R (H )
I P P
I J 1 9 2 13 10 I
I P--p- p—
I Η H Ph H
I Cl 1 H Ph H I
I H Ph H
I 1 H Ph H 7-H
I CHlH Ph H
I W>2 H Ph Η I
I H1CH3 - Ph - H
I .Cl 1 . CH Ph H
I F CH - Ph H
I cf3 i ch3 Ph - H I
I ohich3 - Ph H
I N02 1 »3 Ph Η I
I Η 1 O^COCH Ph H
I Cl 1 O^COGH Ph Η I
I F 1 Q^COCH Ph Η I
I cf3 i ch ccch Ph H I
I UH 1 CX2C0CH Ph Η I
I N02 1 a^CCCH Ph H I
I H CH « Ph H
I OH 1 CH2CH3 Ph Η H
I Η 1 CH CQOEt Ph Η H
77 TABEL 8 (fortsat) DK 175264 B1 1 1 9 2 13 10 *_r_R ____(R ) R (R ) (R ) P--P-pr—
OH 1 CH^COOEt Ph H
Η 1 CH^CH^COCH Ph - H
CM 1 CH^CH^COOH - Ph - H
Η 1 H - o-f-Ph - H
Cl 1 H - o-f-Ph - H
F 1 H - O-f-Ph - H
1 . H - O-f-Ph - H
OH 1 H _ O-f-Ph - H
H°2 1 H - O-f-Ph - H
Η 1 04^ - O-f-Ph - H
Cl 1 C»3 - O-f-Ph - H
f 1 - o-f-Ph - H
1 CH^ - o-f-Ph - H
°H 1 CH - o-f-Ph _ H
H°2 1 - o-f-Ph - H
Η 1 CH^COCH - O-f-Ph - H
Cl 1 CH COOH - O-f-Ph _ H
2
F 1 C^CCCH - O-f-Ph - H
σ3 1 CH^COCH. - o-F-Ph - H
CH 1 CH^COCH - o-f-Ph h
l CH^CXXM - O-f-Ph - H
Η 1 CH CH - · O-F-Ph - H
CH 1 CH^CHj - O-f-Ph - H
Η 1 CH^COCEt - O-F-Ph - H
(X 1 CH^CCOEt - o-f-Ph - H
Η 1 CH^CH^COCM - O-F-Ph - H
OH 1 CH O^COCH - o-f-Ph _ H
Η 1 H - p-Cl-Ph _ H
F 1 H - p-Cl-Ph - H
CF3 1 H - p-Cl-Ph - H
DK 175264 B1 I
TABEL 8 (fortsat) 1 1 9 2 13 10 X r R (R ) R (R ) (R )
p p- p— M
OH 1 H p-Cl -Ph H
Η 1 C«3 p-Cl-Ph H
F 1 0<3 p-Cl-Ph H
CF3 1 CH3 p-Cl-Ph H
OH 1 CH3 p-Cl-Ph H
Η 1 CH^COOH p-Cl-Ph Η
F 1 CHCOOH p-Cl-Ph Η I
CF3 1 O^COCH p-Cl-Pli H
OH 1 Q^COOH p-Cl-Ptl Η I
Η 1 0^0^ p-Cl-Pti H
Η 1 CH^COOEt ρ-Cl-Ph Η I
Η 1 CH^CH^COCH p-Cl-Ph H I
Η 1 H CH COOt-Bu H
cl 1 H - CH COOt-8u H H
F 1 H CH COQt-Bu Η
CF 1 H _ CH COOt-au H
OH 1 H - CH CCOt-βυ Η H
N02 1 H ttUXXDt-Bu - H
H 1 CH - CH COOt-SU H
Cl 1 CH CH COOt-au H
H
F 1 CH CH COOt-Bu Η H
CF3 1 CH3 O^COOt-Bu Η H
OH 1 CH3 CH^COOt-Bu - Η I
NO 1 CH CH COOt-Bu Η H
2 3 2
Η 1 CHCOOH CH COOt-Bu Η H
Cl 1 CH^COCH CH^COOt-Bu H
F 1 O^COOH O^COOt-Bu Η I
CF 1 Ol COCH CH COOt-Bu Η H
3 2 2
OH 1 D^COGH CH2C00t-8u Η H
NO 1 CH COOH - CH COOt-Bu Η 2 2 2 79 TABEL 8 (fortsat) DK 175264 B1 X1 r R1 (R9) R2 (R13) (r'°) p--p- p—
Η 1 <^(*3 - CH^COOt-Bu - H
OH 1 CHCH - CH C00t-8u - H
2 3 2
Η 1 OMXæt - OMXOt-Bu - H
oh i ch cooet - ch coot-au - h 2 2
H 1 CH^COOH - CH2C00t-8u - H
OH 1 CH CH COCH - CH COOt-Bu - H
2 2 2
Η 1 H - CH cccet - H
2
Cl 1 H - CH cooet - H
2
F 1 H - CH cooet - H
2
CF 1 H - CH cooet - H
3 2
OH 1 H - ch cooet - H
2 K>2 1 H - CH2COCet - Η
H 1 CH - ch cooet - H
3 2 cl 1 CH3 - CH2æcet - Η
F 1 CH3 - CH2COCet - H
CF 1 CH - CH cooet - H
3 3 2
OH 1 CH3 - o^cccet - H
NO 1 CH - CH coæt - H
2 3 2
Η 1 CH COH - CH coæt - H
2 2
cl 1 CH COCH - CH COOEt - H
2 2
F 1 CH COCH - CH cooet - H
2 2
CF 1 CH COCH - CH coæt - H
3 2 2
OH 1 CH COCH - CH COOEt - H
2 2
NO 1 CH COOH _ CH COOEt - H
2 2 2
Η 1 CH CH - CH COOEt - H
2 3 2
OH 1 CH CH - CH COOet - H
2 3 2 h i CH Cocet _ ch cooet - h 2 2 oh 1 ch cooet - ch cooet - h 2 2
Η 1 CH CH COOH - CH COOEt - H
2 2 2
OH 1 CH CH COCH - CH COOEt - H
2 2 2
I DK 175264 B1 I
I
I TABEL 9
I I
I uj <«,o>
(Haloqen) I
I 9 ^'2 ^13 I (R ) R (R )
I
I 1 1 9 2 - 13 10 I X r R (K ) R (R ) (H ) ---p--. p- p—
I Η 1 N Ph - H
I Cl 1 H Ph H
I 1 H Ph H
I CF„ 1 H - Ph - Η H
I 3
I OH 1 H Ph Η H
I HO 1 H Ph Η H
I 2
I Η 1 CH Ph Η H
I 3
I Cl 1 CH Ph Η H
I 3
I F 1 CH - Ph - Η H
I 3 1
CF 1 CH Ph - H
I 3 3
I CH 1 CH - Ph - Η H
I 3
I NO 1 CH - Ph - H
I
I Η 1 CH CCCH Ph H
I
I Cl 1 CH COOH Ph Η H
I 2
I F 1 CH COOH Ph Η H
I 2
I CF 1 CH COOH Ph Η H
I 2
I CH 1 CH COCH Ph H
I
I NO 1 CH CCCH Ph H
I
I Η 1 CH CH Ph - H
I 2 3
I CH 1 CH CH Ph - H
I 2 3
I Η 1 CH COOEt Ph H H
I
81 TABEL 9 (fortsat) DK 175264 B1 1 1 9 2 13 1(1 X _r_R _(R ) _R _[R )p_15 )p_
OH 1 CH COOEt Ph - H
2
Η 1 CH CH COOH Ph H
2 2
OH 1 CH CH COOH Ph H
2 2
Η 1 H - o-F-Ph - H
Cl 1 H - - o-F-Ph - H
F 1 H - o-F-Ph - H
CF 1 H - o-F-Ph - H
3
OH 1 H - O-F-Ph - H
NO \ H - o-F-Ph - H
2
Η 1 CH - O-F-Ph - H
3
Cl 1 CH - o-F-Ph - H
3
F 1 CH - O-F-Ph - H
3
CF 1 CH - o-F-Ph - H
3 3
OH 1 CH - O-F-Ph - H
3
NO 1 CH - o-F-Ph - H
2 3
Η 1 CH COCH - o-F-Ph - H
2
Cl 1 CH COOH - O-F-Ph - H
2
F \ CH COOH - O-F-Ph - H
2
CF 1 CH COOH - o-F-Ph - H
3 2
UH 1 CH COOH - O-F-Ph - H
2
NO 1 CH COCH - o-F-Ph - H
2 2
Η 1 CH CH - o-F-Ph - H
2 3
OH 1 CH CH - o-F-Ph - H
2 3
Η 1 CH COCEt - o-F-Ph - H
2
OH 1 CH COGEt - o-F-Ph - H
2
Η 1 CH CH COOH - o-F-Ph - H
2 2
OH 1 CH CH COOH - o-F-Ph - H
2 2
H \ H - p-Cl-Ph - H
F 1 H - p-Cl-Ph - H
CF^ 1 H - p-Cl-Ph - H
\
I DK 175264 B1 I
I 82 B
I TABEL 9 (fortsat) B
I ) 1 9 2 13x 10 B
X r R (R ) R (R ) (R ) P--P- p-
I OH 1 H p-Cl-Ph Η B
Η 1 p-Cl-Ph Η B
I F 1 CH p-Cl-Ph Η B
I CF 1 CH p-Cl-Ph Η B
I UH 1 CH3 p-Cl-Pt Η B
I Η 1 U^COOH p-Cl -Ph Η B
I F 1 O^COOH p-Cl-Ph Η B
I CF3 1 CH2COOH p-Cl-Ph H B
I OH 1 O^COCH p-Ci-Ph ' Η B
I Η 1 CHCH p-Cl-Ph Η B
I B
I Η 1 CH COCBt p-Cl-Ph H B
I B
I H 1 CHfflCOCH p-Cl-Ph Η B
I B
I Η 1 H CH COOt-Bo Η B
I B
I Cl 1 H - CH COOt-Bu - Η B
I B
I F 1 H - CH COOt-Bu Η B
I B
I er 1 H - CH COOt-Bu Η B
i 3 B
I OH 1 H CH COOt-Bu Η B
I 2 B
I NO 1 H CH COOt-Bu Η B
I B
I Η 1 CH - CH COOt-Bu Η B
I B
I Cl 1 CH - CH COOt-Bu Η B
I B
I Fim CH COOt-Bu Η B
I Η
I CF 1 CH CH COOt-Bu Η B
I 3 3 2 B
I OH 1 CH CH COOt-Bu H B
I B
I NO 1 CH CH COOt-Bu Η B
I Η 1 O^COOH CH^COOt-Bu H
I Cl ' 1 CH COOH CH COOt-Bu H
i B
I F 1 CH COOH CH COOt-Bu H
I CF3 1 O^COCH CH2C00t-Bu Η H
I UH 1 CH COOH CH COOt-Bu H
i b
I N02 1 CH2COCH O^COOt-Bu H
83 TABEL 9 (fortsat) DK 175264 B1 X1 r R1 (ft9) R2 (ft’3) (ft10) ---p--p p
Η 1 04 CH - CH COOt-Bu - H
2 3 2
OH 1 CH CH - CH COOt-Bu - H
2 3 2
H 1 CH COOEt - CH C00t-8u - H
2 2 oh i ch racet - ch raot-8u - h 2 2
Η 1 CH CH COCH - CH COOt-Bu - H
2 2 2
OH 1 CH CH COOH - CH COOt-Bu - H
2 2 2
H 1 H - CH racet - H
2 cl i η - ch raoet - η 2
F 1 H - CH raoet - H
2 cf i h - ch raoet - h 3 2 oh i h - ch racet - h 2 no i h - ch raoet - h 2 2 h i ch - ch racet - h 3 2 cl i ch - ch raoet - h 3 2
F 1 CH - CH COOEt - H
3 2
CF 1 CH - CH racet - H
3 3 2 oh i ch - ch raoet - h 3 2 mo i ch - ch raoet - h 2 3 2
Η 1 CH COCH - CH coæt - H
2 2
Cl 1 CH COOH - CH COOEt - H
2 2
F 1 CH CCOH - CH COOEt - H
2 2
CF 1 CH COOH - CH COOEt - H
3 2 2 oh i ch cooh - ch raoet - h 2 2
NO 1 CH COOH - CH COOEt - H
2 2 2 h i ch ch - ch raoet - h 2 3 2
OH 1 CH CH - CH raoet - H
2 3 2 h i ch raoet - ch racet - h 2 2 oh i ch coæt - ch raoet - h 2 2
Η 1 CH CH COCH - CH COOEt - H
2 2 2
OH 1 CH CH COOH - CH COOEt - H
2 2 2
DK 175264 B1 I
TABEL 10
r1 ° //Λ I
Λ UI R10) \ __ / X.=HH. NCH , O, eller S I
/ \ / \ / P Y-( 4 3
<v I
9 2 ^ 13 (R ) R (R ) ^-L_*\_(R9) _R2_ (R13) (R10l i
P p p— H
H H Ph Η I
C1 H Ph η I
F H Ph h
σ3 H Ph μ I
^ H Ph h
H Ph η I
H 1 ^3 Ph η I
C1 1 CH3 Ph η I
F 1 C»3 Ph η I
σ3 1 ^3 Ph Η I
W 1 CH3 Ph Η I
«2 1 Ph · η I
Η 1 OUSOH Ph Η I
Cl 1 CH^CDCH Ph Η I
F 1 CH^CCOH Ph η I
C?3 1 CH^COOH Ph Η I
CX 1 CH^COCH Ph η I
N02 1 CH2CCOH Ph η I
Η 1 CH CH pfi M H
2 3 H
CH 1 CH CH ph μ
2 3 rn - μ H
TABEL 10 (fortsat) 85 DK 175264 B1 1 1 9 2 13 10 X r R (R 1 R (R ) (R ) P--p-p—
Η 1 CH^COOGt Ph H
OH 1 CH COCtt - Ph - H
2
Η 1 CH^CH^COOH Ph H
oh i ch2ch2cooh ph H
Η 1 H - o-F-Ph - H
Cl 1 H - o-f-Ph - H
F 1 H - o-F-Ph - Η
CF3 1 H - o-F-Ph - H
OH 1 H - o-F-Ph - Η
N02 1 H - o-F-Ph - H
Η 1 C«3 - O-F-Ph - H
Cl 1 C»3 - o-F-Ph - H
F 1 CH - o-F-Ph - H
3
CF3 1 CH3 - o-F-Ph - H
OH 1 CH3 - o-F-Ph - H
N02 1 CH3 - O-F-Ph - H
Η 1 Q^COGH - O-F-Ph - H
Cl 1 CH2C00H - O-F-Ph - Η
F 1 CH2CC0H - O-F-Ph - H
CF3 1 OMXMH - O-F-Ph - H
OH 1 CH2C00H _ O-F-Ph - H
N02 1 CH2COOH - O-F-Ph - H
Η 1 CH2CH3 - O-F-Ph - H
OH 1 0^0^ _ o-F-Ph - H
Η 1 O^COCFt - o-F-Ph - H
CH 1 CH COOFt - o-F-Ph - H
2
Η 1 CH2CH2CCCH - O-F-Ph - H
CH 1 CH CH CGQH - O-F-Ph - H
2 2
Η IH -- p-Cl-Ph - H
I DK 175264 B1 Η
I 86 I
I TABEL 10 (fortsat)
I «' Γ »' „2 „Λ I
I p p- p—
I F 1 H p-Cl-Ph H
I CF3 1 H p-Cl-Pil H
I OH 1 H p-Cl-Ptl H
I H 1 CH3 p-Cl-Ph H
I F 1 CH p-Cl-Ph Η H
I ε?3 1 0»3 p-Cl-Ph H
I OH 1 C»3 p-Cl-Ph H
I Η 1 CH^COOH p-Cl-Pti Η H
I F 1 C^COOH p-Cl-Ph Η H
I CF3 1 CH2COOH p-Cl-Ph Η H
I OH 1 CJ^COOH p-Cl-Hi Η H
I Η 1 CH2CH3 p-Cl-Ph H
I Η 1 O^COOEt p-Cl-Ph Η I
I Η 1 CH^COOH p-Cl-Ph Η H
I Η 1 H CH COOt-Bu Η H
I 2 H
I Cl 1 H CH COOt-Bu Η H
I 2 H
I F 1 H CH COOt-Bu H
I
I CF 1 H CH COOt-Bu Η H
I OH 1 H CH COOt-Bu Η H
I H
I NO, 1 H CH COOt-Bu - Η H
I Η 1 CH CH COOt-Bu Η H
32
I Cl 1 CH CH COOt-Bu Η H
I 3 2
I F 1 CH - CH COOt-Bu H
I OF 1 CH CH COOt-Bu Η H
3 3 2
I OH 1 CH CH COOt-Bu Η H
I 3 2
I NO 1 CH CH COOt-Bu Η H
2
I η 1 CH2COCH CH2COOt-Bu - Η H
I 01 1 CHCOGH CH COOt-Bu - Η I
I 2 2
I F 1 CH COGH CH COOt-Bu - Η H
I CF3 1 O^COCH CH2COOt-Bu - Η H
87 TABEL 10 (fortsat) DK 175264 B1 -=-s1-^9)p-*2-&'\_£10)p_
OH 1 CH^COOH - CH^COOt-Bu - H
NO- 1 CH 000H - CH C00t-8u - H
i 2 2
Η 1 CH CH - CH COOt-Bu - H
2 3 2
°n 5 " CH^CCOt-Bu - H
h i ch cccet - CH COOt-Bu - H
2
OH 1 CH cocet - CH COOt-Bu - H
2
H 1 CH2CH2CCCH ~ CH^COOt-Bu - H
OH 1 CH^CH^COCH - CH COOt-Bu - H
H ' H - CH^COOEt - H
C1 1 H - CH^COOEt - H
F 1 H - CH^COOEt - H
1 H - CH COOEt - H
W 1 H - CH^COOEt - H
1 H - CH COOEt - H
H 1 °*3 - CH^COCEt - H
C1 1 - CH^COOEt - H
F 1 ^3 . - ch cooEt - H
^3 1 ^3 - CH^COCEt - H
04 1 ^3 - CH^ COOEt - H
"°2 ' ^3 - CH^ COOEt - H
Η 1 CH2C00H - CH^COOEt - H
Cl 1 CH COOH - CH COOEt - H
^ 2
F 1 CH COOH - CH COOEt - H
2 2
σ3 1 CH^COOH _ CH^COOEt - H
UH 1 CH^COOH - CH^COOEt - H
N02 1 CH^COOH - CH^ COOEt - H
H 1 ^2^3 " CH^ COOEt - H
°Π 1 CH2CH3 - CH^COOEt - H
Η 1 CH COCEt - CH COOEt - H
2 2 I DK 175264 B1 Η
I I
I TABEL 10 (fortsat)
I x1 r r1_i59)p_i_ia\_ίΕ10)ρ_ I
I OH \ CH^COOEt CH^CCCet H
I Η 1 CH CH COOH CH COOEt H
I H
I OH 1 CH CH COOH CH COOEt H
I 22 z
I Him Ph - OH
I Η 1 CH CH Ph - CH
I H 1 CH COOEt Ph - CH
I Η 1 C»3 o-F-Ph OH
I Η 1 CH CH σ-F-Ph CH
I H
I Η 1 CH COOEt o-F-Ph OH H
I Η 1 CH CH COOt-Bu OH
I H
I Η 1 CH CH CH COOt-Bu OH H
I
I Η 1 CH COOEt CH COOt-Bu OH H
I H
TABEL 11 89 DK 175264 B1 /\Ά Pi
JY \ H
9 AT ^ 13 (K ) R (R )
P P
1 1 9 2 13 10 X r R (R ) R (R ) (R ) ---.- P--p- p—
Η 1 H - Ph H
Cl 1 H - Ph H
F 1 H - Ph H
CF^ 1 H - Ph H
OH 1 H - Ph H
Κ>2 1 H - Ph H
Η 1 CH - Ph H
3
Cl 1 CH - Ph H
3
F 1 CH - Ph H
3
CF 1 CH - Ph - H
3 3
CH 1 CH - Ph H
3
K) 1 CH - Ph H
2 3
Η 1 CH COOH Ph H
2
Cl 1 CH COCH Ph H
2
F 1 CH COOH Ph H
2
CF 1 CH COOH Ph H
3 2
OH 1 CH COCH Ph H
2
NO 1 CH COOH Ph H
2 2
Η 1 CH CH - Ph - H
2 3
OH 1 CH CH - Ph - H
2 3
Η 1 CH COOEt Ph H
2
DK 175264 B1 I
I I
I TABEL 11 (fortsat) H
I x1 r R1 (R9) R2 ____i«13) CR10) _ I
I---p-— p P H
I OH 1 CH COOEt Ph Η H
I
I Η 1 CH CH.COOH Ph Η
I
I OH 1 CH CHCOCH Ph H H
I H
I Η 1 H o-F-Ph H
I Cl IH o-F-Ph Η H
I F l H o-F-Ph Η H
I CF 1 H o-F-Ph Η H
13
I OH 1 H o-F-Ph H
I HO 1 H O-F-Ph H
I H l CH o-F -Ph H
I Cl l CH o-F-Ph Η H
I 3 H
I F l CH O-F-Ph Η H
I 3
I CF 1 CH O-F-Ph Η H
I 3 3
I UH 1 CH O-F-Ph H
3
I NO l CH. O-F-Ph - Η H
I H l CH COCH o-F-Ph H
I
I Cl 1 CH COCH O-F-Ph Η H
I 2
I F I CH COOH O-F-Ph Η H
I
I CF 1 CH COCH o-F-Ph Η H
I 3 2
I OH l CH COCH o-F-Ph H
I
I NO 1 CH COOH o-F-Ph _ H
I 2 2
I Η 1 CH CH o-F-Ph H
I
I OH 1 CH CH o-F-Ph H
I
I Η 1 CH COCEt - O-F-Ph H
I 2
I OH 1 CH COOEt o-F-Ph H
I
I Η 1 CH CH COCH O-F-Ph H
I I
I UH 1 CH CH COOH O-F-Ph . H
I I
I Η l H p-Cl-Ph Η H
F 1 H p—Cl -Ph H
91 TABEL 11 (fortsat) DK 175264 B1 1 1 9 2 13 10
X - r_R _(R )_ R (R ) (R I
p P-V- p-
CF3 IH - p-Cl-Ph _ H
OH 1 H - p-Cl-Ph - H
Η 1 CH3 - p-Cl-Ph - H
F 1 CH3 - p-Cl-Ph - H
1 CH - P-Cl-Ph - H
OH 1 CH^ - p-Cl-Ph - H
Η 1 CH^COOH - p-Cl-Ph - H
F 1 CH^COOH - p-Cl-Ph - H
C?3 1 CH^COOH - p-Cl-Pti - H
OH 1 CH^COOH - p-Cl-Pti - H
Η 1 CH CH “ p-Cl-Ph - H
Η 1 CH^COCBt - p-Cl-Ph - H
Η 1 CH^CH^COOH - p-Cl-Ph - H
Η 1 H - CH COOt-Bu - H
2
cl 1 H - CH C00t-8u H
2
f 1 H _ CH COOt-Bu - H
2
CF 1 H _ CH COOt-Bu - H
^ 2
OH 1 H _ CH C00t-8u - H
2
H02 1 H - OMXO+.-Bu - H
Η 1 CH - CH COOt-Bu - H
3 2
Cl 1 CH _ CH COOt-Bu - H
3 2
F t CH _ CH COOt-Bu - H
^ 2
CF 1 CH _ CH COOt-Bu - H
3 3 2
OH 1 CH3 _ CH^COOt-Bu - H
«>2 1 CH3 - CH^COOt-Bu - H
Η 1 CH COOH - CH COOt-Bu - H
2 2
Cl l CH COOH - CH COOt-Bu - H
2 2
F 1 CH OOCH - CH COOt-Bu - H
2 2
CF 1 CHCOCH - CH COOt-Bu - H
3 2 2
CH 1 CH COCH - CH COOt-Bu - H
2 2
TABEL 11 (fortsat) H
DK 175264 B1 I
l 1 9 2 13 , K) X r R (R ) K (R ) (R ) ---p--p- p—
NO 1 CH COOH CH C00t-6u Η H
2 2 2
H 1 CH CH CH COOt-Bu H H
2 3 2
OH 1 CH CH CH COOt-eu Η H
2 3 2
H 1 CH cocet CH COOt-eu H H
OH 1 CH cooet - CH COOt-eu H
Η 1 CH CH COOH - CH COOt-Bu - Η H
OH 1 CH CH COOH - CH COOt-Bu Η H
2 2 2
H 1 H CH COO£t H H
H
Cl 1 H CH cooet H H
H
F 1 H CH cooet H
H
σ i h ch cooet η H
OH 1 H CH COCEt Η H
H
NO 1 H CH cooet H H
H 1 CH CH cooet H H
H
Cl 1 CH CH cooet H
. f i ch ch cooet H
CF 1 CH CH cooet H H
3 3 2
CH 1 CH CH cooet Η H
NO 1 CH CH COGF.t H
2 3 2
Η 1 CH COCH - CH coæt Η H
Cl 1 CH COCH - CH COCEt Η H
K 1 CH COOH - CH cooet H
CF 1 CH COOH - CH COCEt Η H
3 2 2
OH 1 CH COOH CH COO€t Η H
NO 1 CH COOH - CH CCO€t Η H
2 2 2
Η 1 CH CH CH æoet Η H
2 3 2
CH 1 CH CH CH cooet H
2 3 H
h i ch cooet - ch cooet η H
OH 1 CH^COOct CH^COæt H
Η 1 CH CH COCH CH COOEt Η H
2 2 2 93 TABEL 11 (fortsat) DK 175264 B1 ^^_i5,0)p_
OH 1 CH2CH2COOH - O^CCOEt _ H
H 1 «3 - Ph CH
H 1 ch2ch3 Ph oh
H 1 O^COOEt Ph - OH
^ - O-F-Ph - OH
H 1 CH^ - o-F-Ph - OH
H 1 C^COCEt - O-F-Ph - OH
H 1 C” - CH C00t-8u - OH
3 2
H \ * CH2COOt-8u - OH
h 1 o^cooet - cn2coot-eu - oh
I DK 175264 B1 I
I 94 I
I TABEL 12
I
z/v δ I
I v·—I (Y—rA\;^
I ,\ // » V
I i I 9 7 '2 \ 13 I (R ) R (R )
I
I x1 r R1 (R9) R2 (R13) (R10) l - p--p- p—
I Η 1 H - Ph H
I Cl IH - Ph - H
I F H - Ph - Η H
I C?3 1 H Ph H
I CH IH· _Ph - Η I
I H02 H Ph Η I
I Η 1 CH -Ph-H H
I
I Cl 1 CH Ph Η H
I 3 H
I F 1 CH - ph - Η H
3
I CF 1 CH - Ph-H H
I 3 3
I OH 1 CH - Ph-H
3
I NO 1 CH - Ph-H H
I
I Η 1 CH COCH -Ph-H H
I Cl 1 CH COCH -Ph-H H
I 2
I F 1 CH COCH -Ph-H H
I
I CF 1 CH COCH -Ph-H H
I OH 1 CH COCH -Ph-H H
2
I NO 1 CH COCH -Ph-H H
I
I Η 1 CH CH Ph - H
2 3
I CH 1 CH CH Ph - H
I
95 TABEL 12 (fortsat) DK 175264 B1 X1 r R1 (R9} R2 (R13) (R10^ ; p--p- p—
Η 1 CH COOEt - Ph H
2
OH 1 CH COOEt Ph H
2
Η 1 CH CH COCH Ph H
2 2
OH 1 CH CH COOH Ph H
2 2
Η 1 H - o-F-Ph - H
Cl 1 H - o-F-Ph ' - H
F l H - o-F-Ph - H
CF3 l H - o-F-Ph - H
OH 1 H - o-F-Ph - H
NO 1 H - O-F-Ph - H
Η 1 CH^ - o-F-Ph - H
Cl 1 CH3 - O-f-Ph - H
F l CH^ _ o-F-Ph - H
CF 1 CH _ O-F-Ph - H
•5 J
CH 1 C»3 - o-F-Ph - H
*>2 1 CH3 - o-F-Ph - H
Η 1 CH^COCH - o-F-Ph - H
Cl 1 O^CCOH - o-F-Ph - H
F l CH2C0CH - o-F-Ph - H
CF 1 CH COCH - o-F-Ph - H
3 2
OH l O^COGH - o-F-Ph - H
N02 1 O^COOH - O-F-Ph - H
Η 1 CH CH - O-F-Ph - H
2 3
OH 1 CH CH - o-F-Ph - H
2 3
Η 1 CH COOEt - o-F-Ph - H
CH 1 CH COOEt - o-F-Ph - H
2
H 1 CH CH COOH - o-F-Ph - H
2 2
OH 1 CH CH COOH - o-F-Ph - H
2 2
Η 1 H - p-Cl-Ph - H
F 1 H - p-Cl-Ph - H
DK 175264 B1 H
I I
I TABEL 12 (fortsat)
_m\_a2_a,3)p_ia'°)p_ I
I CF^ 1 H p-Cl-Pti Η H
I OH 1 H p-Cl-Ph H
I Η 1 CH p-Cl-Ph Η H
I F 1 CH3 p-Cl-J^h Η H
I CF 1 CH p-Cl-Ph Η H
I 3 3
I OH 1 C»3 p-Cl-Ph H H
I Η 1 OySOH p-CI-Ph Η H
I F 1 CH COOH p-CI-Ph Η H
I CF 1 CH COOH p-Cl-Ph Η H
I 3 2 H
I OH 1 CH COOH p-Cl-Ph Η H
I H
I Η 1 CH CH p-CI-Ph Η H
I H
I Η 1 OMXSOet p-Cl-Ph H H
I Η 1 CH CH CCCH p-Cl-Ph - Η H
I M
I Η 1 H CH CCOt-Bu Η H
i 2 H
I Cl 1 H CH COOt-Bu Η H
I H
I F IH CH COOt-Bu Η H
I H
I CF 1 H - CH COOt-Bu H
I 3 H
I OH 1 H CH COOt-Bu Η H
I 2 H
I NO. 1 H CH COOt-Bu Η H
I 2 H
I Η 1 CH CH COOt-Bu Η H
I
I Cl 1 CH - CH C00t-8u Η H
I 3 2
I F 1 CH CH COOt-Bu Η H
3 2
I CF 1 CH CH COOt-Bu H
I
I OH 1 CH CH COOt-Bu H H
I NO 1 CH - CH COOt-Bu Η H
2 3 2
I Η 1 CH COOH CH COOt-Bu H H
2 2
I Cl 1 CH COOH CH COOt-Bu Η H
I 2
I F 1 CH CCCH - CH COOt-Bu H
I 2 2
I CF 1 CH COOH - CH CCOt-Bu H
I
I OH 1 CH COOH - CH COOt-Bu H
I 2 2 97 TABEL 12 (fortsat) DK 175264 B1 1 1 9 2 13 10 x_π_R_£)p_R_(R )p_<£)p_
NO^ 1 CH^COOH - CH^COOt-Bu - H
Η 1 CHCH _ CH COOt-Bu - H
2 3 2
OH 1 CH2CH3 - CH^COOt-Bu - H
Η 1 CH^COOEt - CH2COOt-8u - H
CH 1 CHCCOEt - CH COOt-Bu - H
2 2
Η 1 CH^COOH - CH2COOt-8u - H
OH 1 CH CH COOH - CH COOt-Bu - H
2 2 2
Η 1 H - CH cooet - H
2
cl 1 H - CH cooet - H
2
F 1 H - CH cocet - H
2
CF 1 H - CH cooet - H
3 2
CH 1 H - CH cocet - H
2
NO 1 H - CH cocet - H
2 2
Him - CH cocet - H
3 2
cl 1 CH - CH cooet - H
3 2
F 1 CH3 - o^ccoet _ H
CF 1 CH - CH cooet - H
3 3 2
OH 1 CH - CH cooet - H
3 2
N02 1 CH3 - CH2COCet - H
H 1 CHC00H - CH COOEt - H
2 2
Cl 1 CHCCCH - CH cooet - H
2 2
F 1 OMXOH - CH2COOEt - H
CF 1 CH CCCH - CH cooet - H
•i Z
oh i ch ccch - ch cooet - H
2 2 no2 i ch2coch - cn2cooet - h
H 1 CH CH„ _ ch cooet - H
2 3 2
OH 1 CH CH - CH cooet - H
2 3 2 h i ch cooet - ch cocet - h 2 2 oh i ch cooet - ch cooet - h 2 2
Η 1 CHCH CCOH - CH COOEt - H
2 2 2
OH 1 CH CH CCCH - CH COOEt - H
2 2 2
I DK 175264 B1 I
I 98 H
I TABEL 13 H
I Forbindelser med formlen: I tt1 o
I . w I
& I
I V \^N
I i i
I I
I Nn Ra R1 R3 I
I 577 F ~CH2_CF3 CH2~T-(S \ I
I VV I
I H
I 586 F H -Z' S I
I i—j i
I /v\ I
625 Η H -NH-CC-CH2-^_^-_ ^\\
I
I
TABEL 13 (fortsat) 99 DK 175264 B1
Nr. Ra R1 R3 643 F - (CH-) --CN -CH0-,- w i
H
648 F H
i
H
651 F H -NH-CO- O -N°2 652 H H -o-co-*ii '
V
/=*\
659 F H -NH-CO-/n S
V
665 Η H -NH-CO-,_/ Vv w
H
I DK 175264 B1 I 100
I TABEL 13 (fortsat) H
I Nr. Ra R1 R3 I
I 666 F H -NH-C0-CH2-^^ I
I 668 F H -NH-S02-Q-CH3 I
I I
I 676 F H -NH-CO-i^ >\ /) I
I n' I
I 677 F H -NH-CO-CHOH-^ ^ I
/ /ci I
I 678 F H -NH-CO-1 I /)
I N Nr I
i
_A I
I 679 · Η H -N(CH3)-CO-J^ \ I
I N Y I
i ' 1 H
I
TABEL 13 (fortsat) 101 DK 175264 B1
Nr. Ra R1 R3 λ Br
p—fi V
68 6 F H -NH-CO-l! >.* /i V\/· i
/\ 0H
688 F H -NH-CO-ΐ;1' ,L
H
η—\ \ 690 F -CH2~CO-NH2 -CH2-M Y * n'
H
rA
691 F H -NH-CHo-l0 Γ ,) N \/
H
69 2 F H -NH-CO-CH2-NH-^^ I DK 175264 B1 Η I TABEL 13 (fortsat)
I N£^ R3 R1 R3 I
I . OCH H
I r-/v I
I 694 F H -NH-CO-L· ^ 1 I V' \/
I H
I
I r---( \\
I 695 F H -NH-CO-1] j H
I W I
I I
I 716 H H -NH-CO- {f VN. I
I Vv H
I 720 F H -NH-CO-I
I Cl
I ^-a I
I y \y I
I i DK 175264 B1 TABEL 13 (fortsat) 103
Nr. Ra R1 R3
A
724 Η H -NH-CO-
Cl 725 H CH, -NH-CO-/^ /, [ (-) -enantioirter ]
Cl 726 H CH, -NH-CO-/ V [(+)-enantiomer]
Cl / — 736 F H -NH-CO-/ Λ-CF, 737 F H -NH-CO-/ .\-CH0
Vi 3 Γ. Γ, 727 H CH3 -N (CH3) -CO--A ^
Cl
I DK 175264 B1 I
I 104 H
I TABEL 13 (fortsat)
I Mi Ha R1 2 R3 4 5 I
I 728 H CH_ -NH-CO-/^\ I
I 3 w
r I
I 740 Η H -NH-CO-/^ I
I ci
I 74 5 F H -NH-CO-/ \-OCH^ I
I \j 3
I 7 55 Η H NH-CO-// U-Cl I
I \Æi I
752 F H -NH-CO- (f Λ—OCH I
2 I OC H ^ 3 I i 4
I 753 F K -NH-CO-/ V-F I
5
I F F I
DK 175264 B1 TABEL 13 (fortsat) 105
Nr. Ra R1 R3 761 F CH^ -NH-CO-/ ;-Cl (N4-oxide) J V // 763 F H -NH-COO-CH«-( z v· · > 772 Η H -NH-CO- A -SCH., V/ 3 77 9 F -CO-/ \-Cl -NH-CO-/ l-Cl 781 Η H -NH-CO-/ Λ 'scf3 782 Η H -NH-CO- A -CF-.
\J 3 786 F -CO-^-Cl -O-CO-^/^-Cl
I DK 175264 B1 I
I 106 I
I TABEL 13 (fortsat) H
I — R1 R3 I
I f -°-c°-Q-ci I
I 790 F nV! /~Λ I 3 -NH-CO-/ A-C(CH3)3 I ‘ ( + ) enantiomer
I 791 F H -NH-CO-(T~l] I
I H
I
I
I 793 η T, /*?\ I H -NH-CO-X' \ / -v\
I Vv I
I 794 p ntt Æ~\\ I
I Crf3 -NH-CO^7 \\ enantiomer I i
I 795 F γη I
I 3 -NH-CO-/ V-CN {+) enantiomer I
TABEL 13 (fortsat) 107 DK 175264 B1
Nr. R3 R1 R3 rf
796 Η H -NH-CO-/ V
N-/ 799 Η H -NH-CO-^ ^~^CH2^2~CH3 800 Η H -NH-CO-^ ^ 801 Η H -NH-CO-^ ^•“iCH2)4_CH3 rtT*.
802 Η H -NH-CO-V \-C(CH3)3'
Cl f-{ 803 Η H -NH-CO-/'
Vi
804 Η H -NH-CO- y* \\-OH
w
I DK 175264 B1 I
I B
I TABEL 13 (fortsat) B
I Nr^_ Ra R1 R3 I
I 805 Η H -NH-CO-^~^\» I
I / I
I
I
I »“—4
I - * I
I w I
I ^ ^
I H
I 825 F CH_ -NH-CO-. '·; ( + ) enantiomer
y I
I i I r\ m I 827 F CH, -NH-CO-/· '\ (-) enantiomer
V I
I
I 829 F CH-. -NH-CO-// Ά ( + ) enantiomer I
Vi
I Br B
I 830 F CH-, -NH-CO- M (+) enantiomer I
w I
I Cl I Andre forbindelser med formlen (X) er anført i efter— I følgende tabel: TABEL 14 109 DK 175264 B1
Nr· Forbindelse
H
A7~\
632 ! 1 / W
\Y"-F
H
^ Γ
! -CH--NH-CO-X L
633 i / 2 V
VW
/ Y_F
V
I DK 175264 B1 I
I I
I TABEL 14 (fortsat) I
I lif .·_ Forbindp 1 I
Ih I
I n____ H
i'v \ A A I
I I ,-CH -NH-CO-/ V\
I 636 \,A / Lj .1 I
I V \=JI \'·' I
/_F i
I I
v I
Λ- I
638 \λ / ^ I
I V y=-N 1
—f I
. ,ρ I
\: I
TABEL 14 (fortsat) 111 DK 175264 B1
Nr. Forbindelse H 0 . N_-// ^ y \ i| \-CH2-r—f -i 646 l·. }. V ,-V / \· 'N V.
0’ H
/ F
« · ·//
CH3 O
A-// R or S
f y \ I ^h2 y=\ 732 J / t
VxrN 5
A
V/1
I DK 175264 B1 I
I 112 I
I TABEL 14 (fortsat)
I Nr· Forbindelse H
I CH3 0 I
I A\ ^f 5 eller S I
I (. ^ Y/ jh2 r=\ I
I i )—nh-co-ch-ch_-/ \ H
I 733 · J. / / £_/
I / VrrN s I
Λ I
I I
I
I X- ,M I
I /y \ i
I 777 \ / / w I
I V '-_r: n
I H
I
I *—F I
I v I
TABEL 14 (fortsat) 113 DK 175264 B1
Nr- Forbindelse
H S
Λ -k i¥ \ r\ ... Ij
V *-N
(Y
H S
, li- /γ \ r-/>, ! \-NH-CO-] I i /1 809 1' \ / \A 7 vy=/ i ' Y'v-f ! ;i
V
I DK 175264 B1 I
I 114 I
I TABEL 14 (fortsat) H
I Nr· Forbindelse I
I I
I * N-il ^ R eller S I
I /. V \ / NHBoc I
I I j \-NH-CO-CH-CH /i \\ I
I 826 li Λ / i w I
o i
I H
I \ / ~ Γ2 rp\ I
I 828 LA / 1 w I
A I
V I
115 DK 175264 B1
Den foreliggende opfindelse belyses nærmere ved de i det følgende angivne præparationer og eksempler. Alle temperaturer er angivet i grader Celcius.
EKSEMPEL 1 5 2^N-_(N^-Boc-D; tryptop hany learning-2 fluor ben zophenon
Man sammenblandede i 28 ml tør tetrahydrofuran under omrøring i et isbad 4 g (18,6 mmol) 2-amino-2'-fluorbenzo-phenon, 5,65 g (18,6 mmol) Boc-D-tryptophan og 18,6 ml af en 1M opløsning i methylenchlorid af dicyclohexylcar- 10 bodiimid (DCC) (18,6 mmol). Blandingen fik lov at opvar me til stuetemperatur og blev holdt under omrøring natten over. De faste stoffer blev fjernet ved filtrering, og filtratet blev inddampet under vakuum. Inddampnings-resten blev kromatograferet over 9” (23 cm) silicagel 15 (230-400 mesh) i en søjle med diameteren 55 mm under anvendelse af 1 liter af hver af methylenchlorid og 2% og 3% (v/v) i ethylether i methylenchlorid.
Fraktionerne indeholdende reaktionsproduktet blev forenet og ihddampet under vakuum. Inddampningsresten blev omkry-20 stalliseret i diethylether, og det derved fremkomne faste stof blev tørret under vakuum ved 40° i 20 timer (smeltepunkt 64-67°).
Forbindelsen viste ved tyndtlagskromatografi (TLC) en enkelt komponent (R^=0,36), silicagelplade elueret med 6% 25 (v/v) diethylether i methylenchlorid). NMR-spektrum var i overensstemmelse med den i overskriften angivne struktur, og den blev verificeret ved tilstedeværelsen af Et2<I).
Elementæranalyse for ^29H28^N3^4 :
Beregnet: C 68,85 - H 6,65 - N 7,30 30 Fundet : C 69,25 - H 6,75 - N 7,30.
I DK 175264 B1 I
I 116 I
I EKSEMPEL 2 H
I 1^ l-dihydro^S-j 2^f luorphen^l)_ -3_( R|-_( 3_|_-indolyl ]_methyl-
I ^H-l^fl-benzodiazepin-^on H
I Man omrørte i et isbad 4,0 g {8,0 nunol) 2-N-(Na-Boc-D- H
I 5 tryptophanyl)amino-2'-fluorbenzophenon i 37 ml ethylace- H
tat og mættet med gasformig hydrogenchlorid i 20 minut- I ter. Blandingen blev inddampet til tørhed under vakuum I til dannelse af 2-N-(D-tryptophanyl)amino-2'-fluorbenzo- I phenon,hydrochlorid. Inddampningsresten i 125 ml meth- I 10 anol blev behandlet med 30 ml vand, og pH af blandingen blev reguleret til 8,5-9,0 med 10% natriumhydroxidopløs-
I ning. Blandingen blev omrørt ved stuetemperatur i 3 dage. H
I Suspensionen blev filtreret, og det således opnåede fast H
I hvide stof blev tørret under vakuum natten over véd 40° H
I 15 (smeltepunkt 251-254°). H
I Forbindelsen viste en enkelt komponent ved tyndtlagskro- H
I matografi (TLC) (Rf=0,59, silicagelplade elueret med 1:1 H
I (v/v) diethylether/methylenchlorid) og ved HPLC (større H
I end 99%). NMR-spektrum var i overensstemmelse med den i I 20 overskriften angivne struktur. Massespektrum viste en
I molekylær ion ved m/e = 383. H
I Elementæranalyse for C24Hi8FN30: H
I Beregnet: C 75,18 - H 4,73 - N 10,96
I Fundet C 74,88 - H 4,70 - N 10,65. H
I 25 EKSEMPEL 3 H
I ij.3-dihydro-5;_(2-f luorphenyl )_-3 jR2~^3^-indolyl^methyl-
I ^H^l^^-benzodiazepin-^-on H
I Man omrørte i 100 ml tør tetrahydrofuran i et isbad 12,5 I g (58 mmol) 2-amino-2’-fluorbenzophenon. Derpå tilsatte I 30 man i løbet af 10 minutter 16 g (62 mmol) D-tryptophan- I syrechlorid, hydrochlorid, som var opslæmmet i 50 ml te- 117 DK 175264 B1 trahydrofuran, og blandingen blev omrørt i 2 timer i isbadet. Det derved fremkomne faste stof blev frafiltreret og derpå sat til 200 ml methanol indeholdende 200 ml vand. pH blev reguleret til 8,5-9,0 med 10% natriumhy-5 droxid, blandingen blev omrørt i 3 dage og derpå filtre ret. Det faste stof blev tørret under vakuum ved 40°.
EKSEMPEL 4 li33dihydro-5-_(2-flugrghenyl2-3_iR|=;I3^-il^;methYlindo-lyl )_-me t hyl ^-l^methy 1-2(^1^ 4-benzodiazepine 2-on_^ A )_og 10 ii^ldifrY^ro-S-^-fluorphenyl^i^R^in^indolYl^methyl-lemethyle2Heli4ebenzgdiazepine2eon_^B2 A. Man omrørte i 10 ml tør, afgasset dimethylformamid under en nitrogenatmosfære i et isbad 0,85 g (2,2 mmol) 1,3-dihydro-5-(2-fluorphenyl)-3-(R) —(3’-indolyl)methyl-15 2H-1,4-benzodiazepin-2-on og 0,11 g af en 50% suspension af natriumhydrid i mineralolie (2,3 mmol). Efter 40 minutters forløb tilsatte man på én gang 0,14 ml (2,25 mmol) methyliodid. Blandingen blev omrørt i 1,5 timer ved stuetemperatur og derpå hældt ud i 100 ml vand og eks-20 traheret med 3 x 30 ml methylenchlorid (CH2C12) · Meth- ylenchloridlagene blev vasket med vand, tørret over kali-umcarbonat, filtreret og inddampet under vakuum. Ind-dampningsresten blev kromatograferet på 9" (23 cm) sili-cagel (250-400 mesh) i en søjle med diameteren 55 mm, 25 idet man eluerede med 4% (v/v) diethylether i CH2C12·
Det første eluerede produkt var det ovenfor beskrevne A, som blev opnået som et glasagtigt stof efter inddamp-ning. Det faste stof blev tørret under vakuum ved stuetemperatur (smeltepunkt 97-100°).
30 Forbindelsen viste en enkelt komponent ved tyndtlagskro-matografi (Rf=0,57, silicagelplade elueret med 10% (v/v) diethylether i CH2C12) og ved HPLC (98%). NMR-spektrum var i overensstemmelse med den i overskriften angivne I DK 175264 B1 Η I 118 Η I struktur og verificerede tilstedeværelsen af CH2C12- I Massespektrum viste en molekylår ion ved m/e =411.
I Elementæranalyse for C26H22FN30'0,1 CH2C12 H
I Beregnet: C 74,64 - H 5,33 - N 10,01 H
I 5 Fundet C 74,69 - H 5,32 - N 9,63. H
I B. Den som nummer to eluerede komponent var monomethyl- I forbindelsen B, som blev opnået efter inddampning i form I af et skum (0,66 g). Omkrystallisation i hexan/CH2Cl2 I førte til et analysemateriale (smeltepunkt 80-85°).
I 10 Forbindelsen viste en enkelt komponent ved tyndtlagskro- I matografi (silicagelplader elueret med 4% (v/v) diethyl- I ether i CH2C12) og ved HPLC (99%). NMR-spektrum var i I overensstemmelse med den i overskriften nævnte struktur
I og verificerede tilstedeværelsen af CH2C12· H
I 15 Elementæranalyse for C25H20FN3°'0'75 CH2C12: H
I Beregnet: C 67,06 - H 4,70 - N 9,11 H
I Fundet C 67,04 - H 4,81 - N 9,14. I
I EKSEMPEL 5 I
I 2l£hlQrz li 3ldihydro3 3_(R2-^3^-indolyl )_methy 1-5-pheny 1- H
I 2 0 2H-1^4^benzodiazepin-2-on H
I Man sammenblandede i 25 ml tørt pyridin 1,2 g (5,2 mmol) H
I 2-amino-5-chlorbenzophenon og 1,3 g (5,1 mmol) D-trypto- H
I phanmethylester, hydrochlorid og opvarmede under tilba- H
I gesvaling og under en nitrogenatmosfære i 5 timer. Bian- H
I 25 dingen blev inddampet under vakuum, og inddampningsresten H
I blev vasket to gange med pH 6 buffer og opløst i 50 ml H
I ethylacetat. Ethylacetatopløsningen blev tørret over na- H
I triumsulfat, filtreret og inddampet under vakuum til dan- H
I nelse af en olie, som blev kromatograferet på en søjle H
I 30 13" (33 cm) silicagel (230-400 mesh) i en søjle med dia- H
119 DK 175264 B1 meteren 25 mm, idet man eluerede med 20% (v/v) ether-meth-ylenchlorid. Fraktionerne indeholdende reaktionsproduktet blev inddampet under vakuum til dannelse af den i overskriften nævnte forbindelse i form af et fast hvidt 5 stof, som blev tørret under vakuum ved 100°: (smelte punkt 130-155°).
Forbindelsen viste en enkelt plet ved tyndtlagskromatografi (Rf=0,36, silicagelplade elueret med 4:1 10 ether). NMR-spektrum var i overensstemmelse med den i overskriften viste struktur og bekræftede tilstedeværelsen af ether. Forbindelsen var 99,8% ren ved HPLC. Massespektrum viste en molekylår ion ved m/e = 399.
Elementæranalyse for C24Hi8C^N30'0'^C4Hl0O: 15 Beregnet: C 71,47 - H 5,31 - N 9,62 - Cl 8,12
Fundet : C 71,62 - H 5,83 - N 9,47 - Cl 8,24.
EKSEMPEL 6 1^ 3;dihydro-3_(R)^_( 3_|_-indolyjj methyl-S-phenyl-2H-1,4- 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11
Man gennemførte den i eksempel 1 beskrevne fremgangsmå 2 de, idet man anvendte i 15 ml THF 1,97 g (0,01 mol) 2- 3 aminobenzophenon, 3,04 g (0,01 mol) Boc-D-tryptophan og 4 10 ml af en 1M opløsning i methylenchlorid (CHjClj) DCC.
5
Det således opnåede råprodukt blev efter filtrering og 6 inddampning af blandingen afbeskyttet og cycliseret un 7 der anvendelse af fremgangsmåden fra eksempel 2. Blan 8 dingen blev inddampet under vakuum, forenet med 50 ml 9 vand og ekstraheret med 250 ml chloroform. Chloroform 10 opløsningen blev tørret over kaliumcarbonat, filtreret 11 og inddampet til tørhed under vakuum. Omkrystallisation i en blanding af 50 ml acetone og 50 ml ether førte til et fast hvidt stof, som blev tørret under vakuum ved 100°: smeltepunkt 260-263° (d)j.
I DK 175264 B1 Η
I I
I Forbindelsen viste en enkelt plet ved TLC (Rf=0,53, sili- H
I cagelplade elueret med 1:1 CH2Cl2/ether) . NMR-soektrum I var i overensstemmelse med den i overskriften angivne I struktur og verificerede tilstedeværelsen af acetone.
I 5 Forbindelsen var 99,6% ren ved HPLC. Massespektrum vi- I ste en molekylær ion ved m/e = 365.
I Elementæranalyse for c24Hi9N30'0,5C3HgO: H
I Beregnet: C 77,64 - H 5,62 - N 10,65. H
I Fundet C 77,34 - H 5,44 - N 10,87. H
I 10 EKSEMPEL 7 H
I 1^ 3-dihydro-3^S )^|3^-^lV-methylindoly methy l]_-l-methyl- I S-methylthio-gH-l^^benzodiazepin^^on
I Man bragte 450 mg (1,4 mmol) 1,3-dihydro-3(S)-(3’-indo- H
I lyl)methyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-on-5-thion i suspension I 15 i 30 ml toluen, 8 ml tetrahydrofuran og 15 ml 40% natri- I umhydroxidopløsning. Denne blanding blev behandlet med I 203 mg (0,6 mmol) tetra-n-butylammoniumsulfat og 0,25 ml
I (4,0 mmol) iodmethan og omrørt hastigt ved stuetempera- H
I tur. Efter 4 timers forløb blev faserne adskilt, og det H
I 20 vandige lag blev ekstraheret en gang med ethylacetat. H
I De samlede organiske ekstrakter blev vasket med vand
I (2 x 50 ml) og med saltvand og derpå tørret (MgSO^) og H
I opkoncentreret under vakuum til dannelse af en gul olie. H
I Præparativt tyktlagskromatografi (hexan-ethylacetat 2:1 H
I 25 v/v) førte til den i overskriften nævnte forbindelse i H
I form af et hvidt fast stof. Rj=0,45 (2:1 hexan-ethylace- H
I tat). Den analytiske prøve blev omkrystalliseret i H
I ethylacetat-ether, smeltepunkt 170°C; TLC, HPLC: 99% H
I ren. Pmr (CDC13): i overensstemmelse med det teoreti- H
I 30 ske (methylprotonresonans 2,46 ppm, 3,39 ppm og 3,72 ppm H
I henholdsvis). MS (20 ev.): 363 (M+), 184, 144. H
I Elementæranalyse for C2iH2lN3OS: H
121 .
DK 175264 B1
Beregnet: N 11,56 - C 69,39 - H 5,82
Fundet : N 11,47 - C 69,22 - H 6,04.
EKSEMPEL 8 2z^I^it!Y^i2z2i§ill2iliD^2iYliø§thylilini§thyl25-rnethYl-5 thio-ZH-l^-benzodiazepin-g-on
Man bragte 450 mg (1,4 mmol) 1,3-dihydro-3(S)-(3'-indo-lyl)methyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-on-5-thion i suspension i 30 ml toluen- 8 ml tetrahydrofuran og 15 m 40% natriumhydroxidopløsning. Blandingen blev behandlet 10 med 203 mg (0,6 mmol) tetra-n-butylammoniumsulfat og 0,25 ml (4,0 mmol) iodmethan og omrørt hurtigt ved stuetemperatur. Efter 4 timers forløb blev faserne separeret, og det vandige lag blev ekstraheret en gang med ethylacetat. De samlede organiske ekstrakter blev va-15 sket med vand (2 x 50 ml) og med saltvand og derpå tørret (MgSO^) og opkoncentreret under vakuum til dannelse af en gul olie. Præparativt tyktlagskromatografi (hexan-ethylacetat 2:1, v/v) førte til den i overskriften nævnte forbindelse i form af et hvidt fast stof. Rj.= 0,40 (2:1 20 hexan-ethvlacetat). Den analytiske prøve blev omkrystalliseret i ethylacetat-ether, smeltepunkt 90-91°C. TLC, HPLC: 99% ren. Pmr (CDCl^): i overensstemmelse med teo rien (methylprotoner resonans ved henholdsvis 2,45 ppm og 3,40 ppm. MS (20 ev.): 349 (M+), 302, 220, 130.
25 Elementæranalyse for C20H19N3OS:
Beregnet: N 12,02 - C 68,74 - H 5,48
Fundet : N 12,10 - C 68,58 - H 5,71.
EKSEMPEL 9 ir 3-dihydro-5-_(2-fluorghenYlJ-3_(R2; O^-a-indolenyl) -30 iP§thYl;2H-lL4-benzodiazepin-220n
Man opløste 120 mg (0,31 mmol) 1,3-dihydro-5-(2-fluor-
I DK 175264 B1 I
I 122 B
I phenyl)— 3—(R) — (3'-indoly1) methyl-2H-1,4-benzodiazepin- I 2-on i 2 ml trifluoreddikesyre. Den derved fremkomne I orangefarvede opløsning blev behandlet med 0,5 ml (3,1 I mmol) triethylsilan og omrørt hurtigt ved stuetempera- 5 tur. Efter 2 timers forløb blev reaktionsblandingen ind- I damplet på en rotationsfordamper til tørhed, og inddamp- I ningsresten blev fordelt imellem vand og ethylacetat.
I Den organiske fase blev vasket med natriumhydrogencar- H
I bonatopløsning (mættet) og med saltvand og derpå tørret I 10 (MgSO^) og opkoncentreret. Den analytiske prøve blev opnået ved hjælp af præparativ tyktlagskromatografi over
I silicagel (1:1 hexan-ethylacetat, v/v, multiple eluerin- H
I ger). = 0,38 (2:1 ethylacetat-hexan). Pmr (CDCl^): B
I i overensstemmelse med teorien. MS (FAB): 386 (M+H).
I 15 Elementæranalyse for C24H20FN3°*4H2O: H
I Beregnet: N 10,70 - C 73,41 - H 5,34 B
I Fundet N 10,50 - C 73,62 - H 5,45. B
I EKSEMPEL 10 B
I ii3-dihydroI5zj(2IfluorphenYliI3lRl=Uiz_§=indolenyl2methvl:: B
I 2 0 2HZ ljM^benzodiazepin-l^ o.n
I Man opløste 120 mg (Q,31 mmoll 1,3-dihydro-5-(2 — fluor- B
phenyl 1 -3 - (R— (3 ' -indolyl )_methyl-2H-l, 4-benzodiazepin-2- B
on i 2 ml trifluoreddikesyre. Den derved opnåede orange- B
I farvede opløsning blev behandlet med 0,5 ml (3,1 mmol) B
I 25 triethylsilan og omrørt hastigt ved stuetemperatur. Efter B
I 2 timers forløb blev reaktionsblandingen inddampet på ro- B
I tationsfordamper til tørhed, og inddampningsresten blev B
H fordelt imellem vand og ethylacetat. Den organiske fase B
H blev vasket med natriumhydrogencarbonatopløsning (mættet) B
I 30 og med saltvand og derpå tørret (MgS04) og opkoncentreret. B
I Den analytiske prøve blev opnået ved hjælp af præpara- B
tiv tyndtlagskromatografi på silicagel (1:1 hexan:ethyl- B
I acetat v/v, multiple elueringer). Rf = 0,30 (2:1 ethyl- B
123 DK 175264 B1 acetat-hexan). Pmr (CDCl^): i overensstemmelse med teorien. MS (FAB): 386 (M+H).
Elementæranalyse for C24H20FN3°"0,3H20:
Beregnet: N 10,75 - C 73,75 - H 5,31 5 Fundet : N 10,57 - C 73,86 - N 5,38.
EKSEMPEL 11 li3-dihydro-5-_(2-fluorghenyl2-3_(R)_-_(3_|_-indolYl)_rnethyl- ^H-l^-benzodiazepin-g-thion
Man opvarmede under tilbagesvaling 6,98 g (18,20 mmol) 10 1,3-dihydro-5-(2—fluorphenyl)-3(()-(3'-indolyl)methyl- 2H-1,4-benzodiazepin-2-on sammen med 4,41 g (10,92 mmol) 2,4-bis-(4-methoxyphenyl)-2,4-dithioxo-l,3,2,4-dithiadi-phosphetan i 100 ml toluen igennem 1,5 timer. Opløsningsmidlet blev fjernet under vakuum, og inddampningsresten 15 blev fordelt imellem ethylacetat og 10% natriumhydroxidopløsning. Den organiske fase blev vasket med 10% natriumhydroxid (3 x 50 ml) og med saltvand, hvorpå den blev tørret (MgSO^) og inddampet på rotationsinddamper til dannelse af en orangefarvet olie (10 g). Pløkfil-20 trering af råproduktet gennem silicagel (100 g) førte til et fast stof, som blev omkrystalliseret i ether til dannelse af den analytiske prøve. Smeltepunkt: 147-148°C.
Pmr: i overensstemmelse med teorien.
EKSEMPEL 12 25 ^B-dihydro-S-^^-fluorphenyl^-^JR^-^S^-indolyllmethyl-^H-l^^benzodiazepin
Man satte til en opløsning af 178 mg (0,44 mmol) 1,3-di-hydro-5-(2-fluorphenyl)-3(R)-(3'-indolyl)methyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-thion i 20 ml absolut ethanol ved stue-30 temperatur 1 spatel af befugtet (ethanol) Raney-nikkel-katalysator (frisk fremstillet i overensstemmelse med I DK 175264 B1 Η
I 124 I
I Fieser og Fieser, "Reagents for Organic Synthesis", Η I bind I, side 729, John Wiley & Sons, Inc., N.Y., 1967).
I Den derved opnåede suspension blev beskyttet mod fug- H
I tighed og omrørt hurtigt i 1 time. Reaktionsblandingen Η I 5 blev filtreret, og filtratet blev opkoncentreret til dan- I nelse af 150 mg af en gul olie. Rensning ved hjælp af I silicagel-kromatografi (chloroform-methanol-ammoniak 95: I 5:0,5 v/v) førte til analyseprøven.
I TLC, HPLC: bekræftede renheden.
I 10 MS (20 ev): 369 (M+), 239, 212, 130, 83. H
I Pmr (CDCl^): i overensstemmelse med det teoretiske.
I Elementæranalyse for C24H20FN3'^ CHCl^. H
I Beregnet: N 11,12 - C 76,52 - H 5,35 H
I Fundet N 10,90 - C 76,66 - H 5,59. H
I 15 EKSEMPEL 13 H
I ^-chlor-l^l-dihYdro-S^R^-benzyl-B-phenyl-^H-l^4-benzo- H
I ^i§5§2±Dz230n H
I Man gennemførte den i eksempel 1 beskrevne fremgangsmå- H
I de, idet man anvendte 2,32 g (0,01 mol) 2-amino-5-chlor- H
I 20 benzophenon, 2,65 g (0,01 mol) Boc-D-phenylalanin og 10 H
I ml af 1,0 M opløsning i CH2C12 af DCC, altsammen i 10 ml
I CH2C12· Efter filtrering og inddampning blev det rå fa- H
I ste reaktionsprodukt afbeskyttet og cycliseret under an- H
I vendelse af den i eksempel 2 beskrevne fremgangsmåde. H
I 25 Efter omrøring i 5 dage blev blandingen inddampet under H
I vakuum, behandlet med 50 ml H20 og ekstraheret med 2 x H
I 100 ml EtOAc. De samlede organiske ekstrakter blev vasket H
I med 50 ml saltvand, tørret over MgSO^, filtreret og ind- H
I dampet til tørhed under vakuum. Kromatografi over silica- H
I 30 gel under eluering med 7,5% (v/v) Et20 i CH2C12 førte til H
I et hvidt skum, som blev omkrystalliseret i Et20. Det fa- I ste stof blev tørret under vakuum ved 65°C: (smeltepunkt: 125 DK 175264 B1 154-157°C)-
Forbindelsen viste en enkelt plet ved TLC (R^=/,32, si-licagelplade elueret med 10% (v/v) Et20 i CHjC^) · NMR-spektrum var i overensstemmelse med den i overskriften 5 viste struktur. Forbindelsen var 100% ren ved HPLC-ana-lyse.
Elementæranalyse for ^22^17^1^0:
Beregnet: C 73,23 - H 4,75 - N 7,76 - Cl 9,83
Fundet : C 73,59 - H 4,78 - N 7,95 - Cl 10,03.
10 EKSEMPEL 14 2zchlorzlJ_3zdihydro=3_(R)_ = _(2-methyl=lzprppyli = 5zphenyl-2HZlz4zbenzodiazepin-2zon
Man gennemførte den i eksempel 1 beskrevne fremgangsmåde, idet man anvendte 2,32 g (0,01 mol) 2-amino-5-chlorbenzo-15 phenon, 2,49 g (0,01 mol) Boc-D-Leucin, monohydrat og 10 ml 1,0 M opløsning i ct^C^ af DCC altsammen i 25 ml CH2CI2· Filtrering, opkoncentrering under vakuum og kromatografi (silicagel, 5% (v/v) Et20 i CH2C12) førte til en gul olie, som blev afbeskyttet og cycliseret under an-20 vendelse af fremgangsmåden beskrevet i eksempel 2. Efter omrøring i 48 timer blev blandingen inddampet under vakuum, behandlet med 50 ml H20 og ekstraheret med 2 x 200 ml EtOAc. De samlede organiske ekstrakter blev vasket med saltvand (50 ml), tørret over MgSO^, filtreret og 25 inddampet til tørhed under vakuum. Kromatografi (silicagel, 7,5% (v/v) Et20 i CH2CI2) af det rå reaktionsprodukt førte til et hvidt skum, som blev omkrystalliseret i Et20. Det faste stof blev tørret under vakuum ved 65°C: (smeltepunkt 156-160°C).
30 Forbindelsen viste en enkelt plet ved TLC (R^=0,38, sili-cagelplade 10% (v/v) Et20 i C^C^)· NMR-spektrum var i overensstemmelse med den i overskriften viste struktur. Forbindelsen var 100% ren ved HPLC-analyse.
I DK 175264 B1 I
I H
I Elementæranalyse for C.QH1QC1N_0: h jl y iy 2
I Beregnet: C 69,82 - H 5,86 - N 8,57 - Cl 10,85 H
I Fundet C 69,81 - H 5,84 - N 8,71 - Cl 11,20. H
I EKSEMPEL 15 H
I 5 3 jRl-benzyloxymethyl^-chlor-l^^dihydro-5phenyl-2H- I iri-benzodiazepin^-on I Man gennemførte den i eksempel 1 beskrevne fremgangsmå-
de, idet man anvendte 3,32 g (0,01 mol) 2-amino-5-chlor- H
I benzophenon, 2,95 g (0,01 mol) N-Boc-O-benzyl-D-serin og I 10 10 ml 1,0 M opløsning i CH2C12 af DCC altsammen i 10 ml
I CH2CI2· Filtrering, opkoncentrering under vakuum og kro- H
I matografi (silicagel, CH2CI2) førte til en farveløs olie, H
I som blev afbeskyttet og cycliseret under anvendelse af I den i eksempel 2 beskrevne fremgangsmåde. Efter omrøring
I 15 i 5 dage blev blandingen inddampet under vakuum, behand- H
I let med 50 ml vand og ekstraheret med 2 x 100 ml EtOAc. H
De samlede organiske ekstrakter blev vasket med 50 ml H
I saltvand, tørret over MgS04, filtreret og inddampet til H
I tørhed under vakuum. Kromatografi (silicagel, 75% (v)v) H
20 Et20 i CH2CI2) af det rå reaktionsprodukt førte til et H
I hvidt skum, som blev omkrystalliseret i Et20. Det faste H
I stof blev tørret under vakuum ved 65°C: (smeltepunkt H
I 113-115°C). I
I Forbindelsen viste en enkelt plet ved TLC (Rj=0,27, si- H
I 25 licagelplade, 10% (v/v) Et20 i CH2C12) · NMR-spektrum var I
I i overensstemmelse med den i overskriften viste struktur H
I og bekræftede tilstedeværelsen af Et20 og af H20. For- H
I bindeisen var 100% ren ved HPLC-analyse. H
I Elementæranalyse for C23Hi9ClN2°2'1 C4H10°'0'25 H20: I
I 30 Beregnet: C 69,78 - H 5,13 - N 6,96 - Cl 8,80 B
I Fundet C 69,53 - H 5,17 - N 6,99 - Cl 8,98 B
127 DK 175264 B1 EKSEMPEL 16 7-ο1}1θΓχ1^3-άίΗγάΓθ-3_(Η]_-_(4-^βηζγ1οχγ^§η2γ12“5-ρ1}§ηγ1' 2Η-1^4-^§ηζοάΐ§ζ§ρΐη-2-οη
Man gentog den i eksempel 1 beskrevne fremgangsmåde, idet 5 man anvendte 2,32 g (0,01 mol) 2-amino-5-chlorbenzophenon, 3,71 g (0,01 mol) N-Boc-O-Benzyl-D-Tyrosin og 10 ml af en 1,0 M opløsning i CH2Cl2 af DCC altsammen i 10 ml CH2Cl2·
Efter filtrering og inddampning blev det faste råprodukt afbeskyttet og cycliseret under anvendelse af den i eksem-10 pel 2 beskrevne fremgangsmåde. Efter omrøring i 5 dage blev blandingen inddampet under vakuum, behandlet med 75 ml H20 og ekstraheret med 2 x 125 ml EtOAc. De samlede organiske ekstrakter blev vasket med 50 ml saltvand, tørret over MgSO^, filtreret og inddampet til tørhed under 15 vakuum. Kromatografi (silicagel, 7,5 (v/v) Et20 i CH2C12) af det rå reaktionsprodukt førte til et hvidt skum, som blev tørret ved 69°C under vakuum: (smeltepunkt 97-101°C).
Forbindelsen viste en enkelt plet ved TLC (Rf=0,37, sili-cagelplade, 10% (v/v) Et20 i CH2C12): NMR-spektrum var 20 i overensstemmelse med den i overskriften viste struktur. Forbindelsen var mere end 99,5% ren ved HPLC-analyse.
Elementæranalyse for c29H23ClN2°2:
Beregnet: C 74,59 - H 4,97 - N 6,00
Fundet : C 74,52 - H 4,78 - N 6,01.
25 EKSEMPEL 17 7-ο^1θΓ-1^3-άί)}γ^Γθ-3_(RS^-_( l-naphthyl^methyl-5-ρ1}§ηγ1-2Η-1^4-benzodiazepin-2-on
Man gennemførte den i eksempel 1 beskrevne fremgangsmåde, idet man anvendte 845 mg (3,65 mmol) 2-amino-5-chlorben-30 zophenon, 1,15 g (3,65 mmol) N-Boc-a-DL-naphthylalanin og 3,65 ml 1,0 M opløsning i CH2C12 af DCC altsammen i 5 ml
I DK 175264 B1 I
I I
I THF. Filtrering, opkoncentrering under vakuum og kroma-
I tografi (silicagel, 1% (v/v) Et20 i CH2C12) førte til et H
I lysegult skum, som blev afbeskyttet og cycliseret ved I hjælp af den i eksempel 2 beskrevne fremgangsmåde. Ef- I 5 ter omrøring i 14 dage blev blandingen inddampet under I vakuum, behandlet med 25 ml H20 og ekstraheret med 2 x I 50 ml CH2C12· De samlede organiske ekstrakter blev va- I sket med 25 ml saltvand, tørret over MgSO^, filtreret og I inddampet til tørhed under vakuum. Kromatografi (sili- I 10 cagel, 3% (v/v) Et20 i CH2Cl2) af råproduktet førte til I et hvidt skum, som blev omkrystalliseret i hexan. Det
I faste stof blev tørret under vakuum ved 100°C: (smel- H
I tepunkt 180-182°C). I
I Forbindelsen viste en enkelt plet ved TLC (R^=0,36, si-
I 15 licagelplade, 10% (v/v) Et20 i CH2Cl2). NMR-spektrum H
I var i overensstemmelse med den i overskriften nævnte struk- H
I tur. Forbindelsen var mere end 99,9% ren ved HPLC-analy-
I H
I Elementæranalyse for C26H19C^N20: H
I Beregnet: C 76,00 - H 4,66 - N 6,82 - Cl 8,63 H
I 20 Fundet C 75,99 - H 4,68 - N 6,65 - Cl 8,76. H
I EKSEMPEL 18 H
I 7-chlor-l^^pdihydro-3 _(RS)_p_(2-naphthyl_)_methY 1-5-phenyl- H
I 2H2!i4-benzodiazepin-2-on H
I Man gennemførte den i eksempel 1 beskrevne fremgangsmå- I 25 de, idet man anvendte 845 mg (3,65 mmol) 2-amino-5-chlor-
I benzophenon, 1,15 g (3,65 mmol) N-Boc-&-DL-naphthylalanin H
I og 3,65 ml af en 1,0 M opløsning i CH2Cl2 af DCC altsam- H
I men i 5 ml THF. Filtrering, opkoncentrering under vakuum
I og kromatografi (slicagel, 1% (v/v) Et20 i CH2C12) førte H
I 30 til et skum, som blev afbeskyttet og cycliseret under an- H
I vendelse af den i eksempel 2 beskrevne fremgangsmåde.
129 DK 175264 B1
Efter omrøring i 24 timer blev blandingen inddampet under vakuum, behandlet med 25 ml og ekstraheret med 2 x 50 ml EtOAc. De samlede organiske ekstrakter blev vasket med 25 ml saltvand, tørret over MgSO^, filtreret 5 og inddampet til tørhed under vakuum. Kromatografi (si-licagel, 5% (v/v) Et20 i Cfr^C^) af det rå reaktionsprodukt førte til et skum, som blev omkrystalliseret i Et20/hexan. Det faste stof blev tørret under vakuum ved 100°C: (smeltepunkt 140-142°C).
10 Forbindelsen viste en enkelt plet ved TLC (R.£=0,38, si-licagelplade, 10% (v/v) Et20 i CI^C^) - NMR-spektrum var i overensstemmelse med den i overskriften nævnte struktur. Forbindelsen var mere end 99,7% ren ved HPLC-analyse.
15 Elementæranslyse for £26^19^^2^
Beregnet: C 76,00 - H 4,66 - N 6,82 - Cl 8,63
Fundet : C 75,77 - H 4,68 - N 6,77 - Cl 8,87.
EKSEMPEL 19 1± 3-dihydro-5-_( 2-f luorphenyl)_-3_(RS 2-thieny l/methyl- 20 2H-1 ,_4-benzodiazegin-2-on
Man gennemførte den i eksempel 1 beskrevne fremgangsmåde, idet man anvendte 1,26 g (5,86 mmol) 2-amino-2'-fluor-benzophenon, 1,75 g (6,45 mmol) N-Boc-β-(2-thienyl)-DL-alanin og 6,45 ml af en 1,0 M opløsning i CI^C^ af DCC 25 altsammen i 25 ml CI^C^· Filtrering, opkoncentrering under vakuum og såkaldt flash kromatografi (slicagel, 1% (v/v) Et20 i CH2CI2) førte til et hvidt skum, som blev afbeskyttet og cycliseret under anvendelse af den i eksempel 2 beskrevne fremgangsmåde. Efter omrøring i 3 da-30 ge blev blandingen inddampet under vakuum, behandlet med 50 ml H20 og ekstraheret med 2 x 100 ml EtOAc. De samlede organiske ekstrakter blev vasket med 50 ml saltvand,
I DK 175264 B1 I
I 130 I
I tørret over MgSO^, filtreret og inddampet til tørhed un- H
I der vakuum. Det derved fremkomne skum blev omkrystalli- H
I seret fra Et20 til dannelse af den i overskriften nævnte H
I forbindelse i form af et hvidt fast stof. Det faste stof H
I 5 blev tørret under vakuum ved 65°C: (smeltepunkt 189- H
I 191°C). I
I Forbindelsen viste en enkelt plet ved TLC (R^=0,54, si- H
I licagelplade, 20% (v/v) Et20 i CH2C12). I
NMR-spektrum var i overensstemmelse med den i overskrif- H
I 10 ten nævnte struktur. Forbindelsen var mere end 97,9% ren H
I ved HPLC-analyse. H
Elementæranalyse for C20H15FN2OS: H
I Beregnet: C 68,55 - H 4,32 - N 8,00 H
I Fundet C 68,74 - H 4,47 - N 8,02. H
I 15 EKSEMPEL 20 H
I irluorphenyl|-3_(RS|-_( 3-thienyl) -2H- H
I lx4-benzodiazepin-2-on
Man gennemførte den i eksempel 1 beskrevne fremgangsmå- H
I de, idet man anvendte 1,59 g (7,40 mmol) 2-amino-2'- H
I 20 fluorbenzophenon, 2,0 g (7,77 mmol) DL-a-Boc-amino-3- H
thiopheneddikesyre og 7,77 ml 1,0 M opløsning i CH2C12 H
I af DCC altsammen i 15 ml CH2C12· Filtrering, opkoncen- I trering under vakuum og kromatografi (silicagel, 3% I (v/v) Et20 i CH2C12) førte til et hvidt skum, som blev I 25 afbeskyttet (HCl/EtOAc, 0°) og cycliseret ved opvarmning I (70°C i oliebad) i MeOH i 48 timer. Opløsningsmidlet I blev fjernet under vakuum, og inddampningsresten blev I omkrystalliseret i Et20. Forbindelsen blev tørret under I vakuum ved 65°C: (smeltepunkt 219-223°C).
I 30 Forbindelsen viste en enkelt plet ved TLC (Rj=0,24, si- I licagelplade, 30% (v/v) EtOAc i hexan). NMR-spektrum I var i overensstemmelse med den i overskriften nævnte 131 DK 175264 B1 struktur. Forbindelsen var mere end 98,5% ren ved HPLC-analyse.
Elementæranalyse for C19H13FN2OS: I
Beregnet: C 67,84 - H 3,90 - N 8,33
Fundet : C 67,75 - H 4,13 - N 7,98.
5 EKSEMPEL 21 -benzodiazegin-^on
Man sammenblandede i 2 ml frisk afgasset dimethylformamid (DMF) under omrøring ved stuetemperatur 100 mg (0,259 10 mmol) 1,3-dihydro-5-(2-fluorphenyl)-3-(R)-(3'-β-indolenyl)-methyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-on, 64,7 mg (0,259 mmol) N-Boc-L-leucin,monohydrat, 49,8 mg (0,259 mmol) 1-ethyl- 3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimid,hydrochlorid (EDC) og 35,0 mg (0,259 mmol) 1-hydroxybenzotriazolhydrat 15 (HBT).
Opløsningens pH blev reguleret til 9,0 - 9,5 med 0,108 ml (0,777 mmol) triethylamin, og omrøringen blev fortsat i 24 timer. Blandingen blev inddampet under vakuum, behandlet med 20 ml 10% vandig Na2C02 og ekstraheret med 2 x 30 20 ml EtOAc. De forenede ekstrakter blev vasket med 20 ml H20 og med 20 ml saltvand, tørret over MgSO^, filtreret og inddampet til tørhed under vakuum. Inddampningsresten blev kromatograferet (silicagel, 30% (v/v) EtOAc i hexan) til dannelse af den i overskriften nævnte forbindelse som 25 et skum. Skummet blev tørret under vakuum ved 65°C: (smeltepunkt 118-130°C).
Forbindelsen viste en enkelt plet ved TLC (R£=0,38, si-licagelplade, 40% (v/v) EtOAc i hexan). NMR-spektrum var i overensstemmelse med den i overskriften viste struk-30 tur og bekræftede tilstedeværelsen af hexan. Forbindelsen var mere end 97% ren ved HPLC-analyse. Massespektrum
I DK 175264 B1 I
I 132 I
I viste en molekylær ion ved m/e = 598. H
I Elementæranalyse for C35H39FN4°4 > 1//3C6H14 : I
I Beregnet: C 70,83 - H 7,02 - N 8,93 H
I Fundet C 70,93 - H 6,88 - N 8,94. H
I 5 EKSEMPEL 22 H
I ^ 3-dihydro-5-^ 2-fluorghenylj-3JR^-J^3^;§-J! l^-t^Boc^D- H
leucyl]_-indolenYl]_methyl-2H-l^^^benzodiazepin^l-on H
I Man gennemførte den i eksempel 21 beskrevne fremgangsmå- H
I de, idet man anvendte de samme reaktionskomponenter og I 10 mængder, med undtagelse af at man erstattede N-Boc-L- I leucin,monohydrat med N-Boc-D-leucin,monohydrat. Efter
I 24 timers forløb tilsatte man en yderligere portion H
I Boc-D-leucin,monohydrat (32 mg, 0,129 mmol), EDC (25 mg, H
0,130 mmol) og HBT (17,5 mg, 0,130 mmol), og pH blev igen H
I 15 reguleret til 9,0-9,5 med Et^N. Reaktionsblandingen blev H
I oparbejdet analogt med eksempel 21, og den i overskriften H
I nævnte forbindelse blev opnået i form af et skum. Dette H
blev tørret under vakuum ved 65°C: (smeltepunkt 135- H
I 148°C). I
20 Forbindelsen viste en enkelt plet ved TLC (R^=0,37, si- H
I licagelplade, 40% (v/v) EtOAc i hexan). NMR-spektrum var H
i overensstemmelse med den i overskriften nævnte struk-
tur. Forbindelsen var 87,5% ren ved HPLC-analyse. H
I Elementæranalyse for I 25 Beregnet: C70,21 - H 6,57 - N 9,36
I Fundet C 70,25 - H 6,89 - N 9,53. H
133 DK 175264 B1 EKSEMPEL 23 1^3-dihYdr035-_(2-fluorghenyl)_-3_(R)_-i3_|_-a3_(l^-t-Boc-L- i®y£YiIliD^2i§DYiI?i?§£!3Yil2iili iil^§i}52^i§5§BiOl2z2n Man gennemførte den i eksempel 21 beskrevne fremgangs-5 måde, idet man anvendte de samme reaktionskomponenter og mængder, med undtagelse af at man anvendte 1,3-di-hydro-5-{2-fluorphenyl)- 3-(R)-(3'-α-indolenyl)methy1-2H-1,4-benzodiazepin-2-onen i stedet for 3'-β-isomeren.
Efter 24 timers forløb blev reaktionsblandingen opar-10 bejdet på tilsvarende måde, og den i overskriften nævnte forbindelse blev opnået i form af et skum. Dette blev tørret under vakuum ved 65°C: (smeltepunkt 130-148°C).
Forbindelsen viste en enkelt plet ved TLC (R^=0,39, si-licagelplade, 40% (v/v) EtOAc i hexan). NMR-spektrum 15 var i overensstemmelse med den i overskriften beskrevne forbindelse. Forbindelsen var 91% ren ved HPLC-analyse.
Elementæranalyse for C35H39FN4°4:
Beregnet: C 70,21 - H 6,57 - N 9,36 Fundet. : C 70,54 - H 6,98 N 9,39.
20 EKSEMPEL 24 ir2I^il2Y^£2l5ziilii22iEl32DYiIl2lBili2Iz2liilltl§22zD- i§22YllziG^2i§DYiIiD§tbYl-2H-l_t4-benzodiazepin-2;on
Man gentog den i eksempel 23 beskrevne fremgangsmåde, idet man anvendte de samme reaktionskomponenter og mæng-25 der, med undtagelse af at man erstattede Boc-L-leucin med Boc-D-leucin. Efter 24 timers forløb blev reaktionsblandingen oparbejdet på tilsvarende måde, og den i overskriften nævnte forbindelse blev opnået i form af et hvidt skum. Dette blev tørret under vakuum ved 65°C: 30 (smeltepunkt 130-145°C).
Forbindelsen viste en enkelt plet ved TLC (R^=0,39), si- I DK 175264 B1
I 134 I
I licagelplade, 40% (v/v) EtOAc i hexan). NMR-spektrum H
I var i overensstemmelse med den i overskriften anførte H
I struktur. Forbindelsen var 95,1% ren ved HPLC-analyse. H
I Elementæranalyse for C35H39FN404: I
I 5 Beregnet: C 70,21 - H 6,57 - N 9,36 H
I Fundet C 70,31 - H 6,81 - N 9,67.
I EKSEMPEL 25 H
I 2l£i}lor-1^_3Α4Λ5-tetrahydro-3_( 3^-indolyl20}ethy 1-5- I
I PtfDYiliH^l^f-benzodiazepin-g-on H
I 10 Man opløste 240 mg (0,506 mmol) 7-chlor-l,3-dihydro-3(R)- I
I (3'-indolyl)methyl-5-phenyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-on- H
I etherat i 10 ml eddikesyre og afkølet til 10°C. Til den H
I gule opløsning satte man 63,6 mg (1,01 mmol) natrium- H
I cyanoborhydrid på én gang. Efter omrøring i 15 minut- H
I 15 ter ved 10°C blev reaktionsblandingen fortyndet med 10 H
I ml H2O, gjort basisk med mættet vandig Na2CC>2 og ekstra- H
I heret med 2 x 25 ml EtOAc. De samlede organiske eks- H
I trakter blev vasket med saltvand, tørret over MgSO^, H
I filtreret og inddampet til tørhed under vakuum. Ind- H
I 20 dampningsresten blev kromatograferet (silicagel, 900/10/ H
I 1/1 (v/v/v/v) af Ci^C^/MeOH/I^O/HOAc) , og fraktionerne I
I indeholdende rekationsproduktet blev inddampet til tør- H
I hed under vakuum. Inddampningsresten blev opløst i ab- H
I solut ethanol, filtreret og behandlet med 5,37 M HC1 i H
I 25 ethanol, indtil opløsningen var sur. Reaktionsproduk- H
I tet udkrystalliserede som fine hvide nåle, som blev tør- H
I ret under vakuum ved 82°C: (smeltepunkt 198-204°C). H
I Forbindelsen viste en enkelt plet ved TLC (Rj=0,35, si- H
I licagelplade, 300/10/1/1 (v/v/v/v) O^C^/MeOH/I^O/HOAc) . I
I 30 NMR-spektrum var i overensstemmelse med den i overskrif- H
I ten anførte struktur og bekræftede tilstedeværelsen af H
I H2O. Massespektrum viste en molekylår ion ved m/e = 401. H
135 DK 175264 B1
Elementæranalyse for C24H20C^N3°, HCl, 0,75H20:
Beregnet: C 63,79 - H 5,02 - N 9,30 - Cl 15,69
Fundet : C 63,59 - H 4,94 - N 9,39 - Cl 15,32.
EKSEMPEL 26 5 Zlchi2Elii3iii§-tetrahydro-3jS)^J3^3indolY]JiTiethYl-5-phenyl-^Hul^^benzodiazegin-^-on
Man opløste i 10 ml eddikesyre 300 mg (0,750 raraol) 7-chlor-1,3-dihydro-3(S)-(3'-indolyl)methyl-5-phenyl-2H- 1,4-benzodiazepin-2-on, hvorpå man afkølede til 10°C.
10 Til den gule opløsning satte man på én gang 63,6 mg (1,01 mmol) natriumcyanoborhydrid- Efter omrøring i 15 minutter ved 10°C blev reaktionsblandingen fortyndet med 10 ml H2O, gjort basisk med mættet vandig Na^O^ og ekstraheret med 2 x 25 ml EtOAc. De samlede organiske eks-15 trakter blev vasket med 10 ml saltvand, tørret over
MgSO^, filtreret og inddampet til tørhed under vakuum.
Den rå inddampningsrest blev opløst i 3 ml absolut ethanol, filtreret og behandlet med 5,37 M ethanolisk HCl, indtil opløsningen var sur. Reaktionsproduktet udkry-20 stalliserede i form af fine hvide nåle, som blev tørret under vakuum ved 82°C: (smeltepunkt 198-204°C).
Forbindelsen viste en enkelt plet ved TLC (R^=0,30, si-licagelplade, 300/10/1/1 (v/v/v/v) af CH2Cl2/MeOH/H20/ HOAc). NMR-spektrum var i overensstemmelse med den i 25 overskriften viste struktur og bekræftede tilstedeværelsen af H20 og af ethanol.
Elementæranalyse for C24H2qC1N2 , HCl, 0,5 H2O,0,25 C2Hj.0H:
Beregnet: C 64,12 - H 5,16 - N 9,16 - Cl 15,45
Fundet : C 63,91 - H 5,02 - N 9,01 - Cl 15,36.
I DK 175264 B1 I
I 136 I
I EKSEMPEL 27 H
I 4-2g-chlorbenzoyl2-5-22-f luorphenylH 32Ri;I32;.(.li~meth-
I YMDG?2iYill(D§ thyl^-l-methyl^l^^^S-tetrahydro^H-l^- H
I b§D52^i§zepin-2-on__(A)__og_4-acetyl;5-2 2-f luorphenyl)_“
I 5 3 jR| -^1^-me thyl indoly 1)_-me thyl ]_ ^lliPÉthy 1-1^3^4^ 5- H
I tetrahydro-2H2li4-benzodiazepin-2-on__{B2 H
I Man gennemførte den i eksempel 25 beskrevne fremgangs-
I måde, idet man anvendte 1,0 g (2,43 mmol) 1,3-dihydro- H
I 5-(2-fluorphenyl)-3(R)-[3'-(11-methylindolyl)-methyl]- H
I 10 l-methyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-on og 305 mg (4,86 mmol)
I natriumcyanoborhydrid i 4 ml iseddikesyre. Det rå re- H
I duktionsprodukt, som blev opnået efter inddampning af H
I EtOAc-ekstrakterne blev anvendt uden yderligere oprens- H
I ning. H
I 15 A. 200 mg (0,484 mmol) af det rå reduktionsprodukt
I blev fordelt imellem C^C^ (6 ml) og I^O (5 ml) og af- H
I kølet til 0°C. Derpå tilsatte man 0,73 ml IN NaOH ef-
I terfulgt af 0,092 ml (0,726 mmol) p-chlorbenzoylchlorid. H
I Efter 24 timer ved omgivelsernes temperatur tilsatte man H
I 20 en yderligere portion af 0,50 ml IN NaOH og 0,045 ml H
I (0,345 mmol) p-chlorbenzoylchlorid, og efter 24 timers H
I forløb tilsatte man en tredje portion på 0,5 ml IN NaOH H
I og 0,045 ml (0,354 mmol) p-chlorbenzoylchlorid. Efter H
I yderligere 24 timers forløb blev blandingen ekstraheret H
I 25 med 3 x 10 ml C^C^· De samlede organiske lag blev H
I vasket med 10 ml 10% NaHCO^ , 10 ml H2/ og 10 ml saltvand,
I tørret over MgSO^, filtreret og inddampet under vakuum. H
I Kromatografi (silicagel, 5% (v/v) Et20 i CH2CI2) af den H
I rå inddampningsrest førte til et skum, som blev omkry- H
I 30 stalliseret i Et20. Forbindelsen blev tørret under va- H
I kuum ved 78°C: (smeltepunkt 237-243°C). I
Elementæranalyse for C33H27FC^N3°2' ^Et20: H
I Beregnet: C 71,75 - H 4,99 - N 7,56 - Cl 6,38 H
I Fundet C 71,84 - H 5,28 - N 7,92 - Cl 6,63.
137 DK 175264 B1
Forbindelsen viste en enkelt plet ved TLC (1^=0,50, si-licagelplade, 4% (v/v) Et20 i CH2C12): NMR-spektrum var i overensstemmelse med den i overskriften viste struktur og bekræftede tilstedeværelsen af Et20. Forbindelsen 5 var mere end 99% ren ved HPLC-analyse.
B. 200 mg (0,484 mmol) af det rå reduktionsprodukt blev opløst i 10 ml CH2C12, og man tilsatte med 3 timers intervaller 3 portioner af acetylchlorid (hver 0,026 ml, 0,363 mmol) og af triethylamin (hver 0,35 ml, 0,363 mmol).
10 Derpå tilsatte man 2 ml vand, og blandingen blev ekstraheret med 3 x 10 ml CH2C12. De samlede organiske lag blev vasket med 10 ml 10% vandig Na^Oj, 10 ml H20 og 10 ml saltvand, tørret over MgSO^, filtreret og inddampet under vakuum. Kromatografi (silicagel, 5% (v/v) Et2<0 15 i CH2C12) af den rå inddampningsrest førte til et hvidt skum, som blev omkrystalliseret i Et20. Forbindelsen blev tørret under vakuum ved 78°C: (smeltepunkt 214- 216,5°C).
Forbindelsen viste en enkelt plet ved TLC (Rf=0,41, si-20 licagelplade, 15% (v/v) Et20 i CH2C12). NMR-spektrum var i overensstemmelse med den i overskriften nævnte struktur. Forbindelsen var mere end 99,5% ren ved HPLC- analyse. Massespektrum viste en molekylår ion ved m/e = 455.
25 Elementæranalyse for C28H26FN3°2:
Bereegnet: C 73,82 - H 5,75 - N 9,23
Fundet : C 73,62 - H 5,93 - N 9,22.
EKSEMPEL 28 23chlor;5-_( 2-chlorphenyl ^3li:3-dihydro-3_( R)_;_( 3_^-indolyl )_-30 methyly2Hy l^-benzodiazepin-^-on
Man gennemførte den i eksempel 1 beskrevne fremgangsmåde, idet man anvendte 2,66 g (0,01 mol) 2-amino-2'-5-di-
I DK 175264 B1 I
I
I chlorbenzophenon, 3,04 g (0,01 mol) Boc-D-tryptophan og
I 10 ml af en 1M opløsning i methylenchlorid af DCC alt- H
I sammen i 15 ml THF. Man kromatograferede det råprodukt, I som blev opnået efter filtrering og inddampning af bian- I 5 dingen, over silicagel (230-400 mesh, 9" (23 cm) søjle I 55 mm diameter), idet man anvendte methylenchlorid efter-
I fulgt af 5% (v/v) ether/methylenchlorid. Fraktionerne H
I indeholdende reaktionsproduktet blev inddampet under va- H
I kuum til dannelse af reaktionsproduktet i form af et H
I 10 skum. Dette materiale blev afbeskyttet og cycliseret I under anvendelse af den i eksempel 2 beskrevne fremgangs-
I måde. Cycliseringen behøvede i dette tilfælde 15 dage. H
I Ved afslutningen af dette tidsforløb blev blandingen ind- H
I damplet under vakuum, behandlet med 10 ml vand og ekstra- H
I 15 heret med 3 x 50 ml methylenchlorid. Methylenchloridla- H
I gene blev tørret over kaliumcarbonat, filtreret og ind- H
I dampet under vakuum til dannelse af råproduktet i form H
I af et skum. Dette materiale blev kromatograferet over H
I silicagel (230-400 mesh, 8" (20 cm) søjle, 25 mm diame- I
I 20 ter, eluering med methylenchlorid efterfulgt af 10% (v/v) H
I ether/methylenchlorid). Fraktionerne indeholdende reak- H
I tionsproduktet blev inddampet under vakuum, og inddamp- H
I ningsresten blev omkrystalliseret i ether ved tilsætning H
I af cyclohexan. Den i overskriften nævnte forbindelse H
I 25 blev opnået som et fast hvidt stof, som blev tørret un- H
I der vakuum ved 80°C: (smeltepunkt 140-170°C (d)). I
I Forbindelsen viste en enkelt plet ved TLC (R£=0,61, H
I silicagelplade elueret med 1:1 (v/v) ether/methylenchlo- H
I rid). NMR-spektrum var i overensstemmelse med den i H
I 30 overskriften viste struktur. Massespektrum viste en mo- H
I lekylær ion ved m/e = 433. Forbindelsen var 98% ren H
I ved HPLC-analyse. H
I Elementæranalyse for C24H17Cl2N30: H
I Beregnet: C 66,37 - H 3,94 - N 9,68 H
I 35 Fundet C 66,70 - H 4,05 - N 9,61. H
139 DK 175264 B1 EKSEMPEL 29 ii^dihYdro^S^R^-^l^indolyllmethYl-S-raethyl-^H-l^- benzodia2epin;2-on
Man gennemførte den i eksempel 1 beskrevne fremgangsmå-5 de, idet man anvendte 1,35 g (0,01 mol) 2-aminobenzophen-on, 3,04 g (0,01 mol) Boc-D-tryptophan og 10 ml af en 1M opløsning i methylenchlorid af DCC, det hele i 15 ml THF. Blandingen blev filtreret, inddampet under vakuum, og inddampningsresten blev kromatograferet over silicagel 10 (230-400 mesh, 9" (23 cm) søjle, 55 mm diameter), idet man eluerede med methylenchlorid efterfulgt af 5% 7,5% og 8% (v/v) ether/methylenchlorid. Fraktionerne indeholdende reaktionsproduktet blev inddampet under vakuum, og inddampningsresten blev afbeskyttet og cycliseret under 15 anvendelse af den i eksempel 2 beskrevne fremgangsmåde.
Cycliseringen krævede 7 dage. Blandingen blev inddampet under vakuum og fordelt imellem vand og methylenchlorid. Methylenchloridlagene blev vasket to gange med vand, tørret over magnesiumsulfat, filtreret og inddampet under 20 vakuum. Inddampningsresten blev kromatograferet over silicagel (230-400 mesh, 11" (28 cm) søjle, 25 mm diameter, 1:1 og 2:1 (v/v) ether/methylenchloridelerung). Fraktionerne indeholdende reaktionsproduktet blev inddampet under vakuum til dannelse af den i overskriften nævnte 25 forbindelse: (smeltepunkt 185-190°C). Forbindelsen blev tørret over vakuum ved 100° natten over.
Forbindelsen viste en enkelt plet ved TLC (R^=0,29, si-licagelplade elueret med 1:1 (v/v) ether/methylenchlorid).
NMR-spektrum var i overensstemmelse med den i overskrif-30 ten nævnte struktur. Massespektrum viste en molekylær ion ved m/e = 303. Forbindelsen var 9,56% ren ved HPLC-analyse.
Elementæranalyse for C-j^H^N^O, 0 , lt^O: I DK 175264 B1 Η
I I
I Beregnet: C 74,78 - H 5,68 - N 13,78
I Fundet C 74,60 - H 6,06 - N 13,74. H
I EKSEMPEL 30 H
I 1 — benz 7—c hlor—3—dihydro— 3 _(R J indol^ l^niethYl — I 5 S^phenYl-^H-l^^benzodiazepin^-on I Man gennemførte den i eksempel 4 beskrevne fremgangsmå- I de, idet man anvendte 0,1 g (0,22 mmol) 7-chlor-l,3-dihy- I dro-3(R)-(3'-indolyl)methyl-5-phenyl-2H-l,4-benzodiaze- I pin-2-on-etherat i stedet for 1,3-dihydro-5-(2-fluor- I 10 phenyl)-3(R)-(3'-indolyl)methyl-2H-l,4-benzodiazepin-2- I on, samt 0,015 g (0,31 mmol) 50% natriumhydrid i mine- I ralolie, det hele i 2 ml tørt DMF. I stedet for methyl- I iodid satte man 0,058 g (0,34 mmol) benzylbromid til I blandingen. Kromatografi på en 6" (15 cm) søjle, 15 mm
I 15 diameter silicagel med 5% (v/v) ether/methylenchlorid- H
I eluering og inddampning af fraktionerne indeholdende' H
I reaktionsproduktet førte til en inddampningsrest, som I blev omkrystalliseret i cyclohexan til dannelse af den I i overskriften nævnte forbindelse, som blev tørret under
I 20 vakuum ved 60°: (smeltepunkt ca. 80° (utydeligt)). H
I Forbindelsen viste en enkelt plet ved TLC (R^=0,66, si- H
I licagelplade elueret med 10% (v/v) ether/methylenchlo- H
I rid). NMR-spektrum var i overensstemmelse med den i H
I overskriften nævnte struktur og bekræftede tilstedevæ- H
I 25 reisen af c.a 1/2 mol cyclohexan. Forbindelsen var 100% H
I ren ved HPLC-analyse. Massespektrum viste en molekylær H
I ion ved m/e = 489.
I Elementæranalyse for C31H24C1N30,0,5C2H12: H
I Beregnet: C 76,74 - H 5,68 - N 7,90 - Cl 6,66 H
I 30 Fundet C 76,83 - H 5,71 - n 7,79 - Cl 6,72. I
141 DK 175264 B1 EKSEMPEL 31
Il2l}i2ilii3idihydro-3j[R]_3_(3_|_-indolYl)_methyl-l-methYl-5-
PlifDiiil^H-l^^-benzodiazepin-^-on
Man gennemførte den i eksempel 4 beskrevne fremgangsmå-5 de, idet man anvendte 0,1 g (0,22 mmol) 7-chlor-l,3-di-hydro-3(R)-(3'-indoly1)methyl-5-phenyl-2H-l,4-benzodia-zepin-2-on-etherat i stedet for 1,3-dihydro-5-(2-fluor-phenyl)-3(R)-(3'-indoly1)methyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-on, 0,014 g (0,29 mmol) 50% natriumhydrid i mineralolie 10 og 0,045 g (0,32 mmol) methyliodid i 2 ml DMF. Kromatografi på en 6" (15 cm) 15 mm diameter silicagelsøjle førte til den i overskriften nævnte forbindelse, som efter inddampning i vakuum blev opløst i acetone, udfældet med vand og filtreret. Det derved fremkomne faste 15 stof blev tørret under vakuum ved 70°: (smeltepunkt 134-152 (utydeligt)).
Forbindelsen viste en enkelt plet ved TLC (Rf=0,22, si-licagelplade elueret med 5% (v/v) ether/methylenchlorid. NMR-spektrum var i overensstemmelse med den i overskrif-20 ten nævnte struktur. Forbindelsen var 98,9% ren ved HPLC-analyse. Massespektrum viste en molekylær ion ved m/e = 413.
Elementæranalyse for C25H20C1N3O:
Beregnet: C 72,54 - H 4,87 - N 10,15 - Cl 8,57 25 Fundet : C 72,38 - H 4,88 - N 10,20 - Cl 8,32.
EKSEMPEL 32 li3=dihydro=5zi2=fluorphenYli=3jSi=131zindolYl).methyl- ^Hil^^benzodiazepin^iion
Man gennemførte den i eksempel 1 beskrevne fremgangsmå-30 de, idet man anvendte 0,7 g (3,25 mmol) 2-amino-2'-fluor-benzophenon, 0,99 g (3,25 mmol) Boc-L-tryptophan og 3,25
I DK 175264 B1 I
I 142
I ml (3,25 mmol) 1M DCC/CH2C12 i 5 ml THF. Det produkt, H
I som blev opnået ved silicagelkromatografi (10” (25 cm) I søjle, 25 mm diameter, eluering med methylenchlorid og
I 2% og 3% (v/v) ether/methylenchlorid) blev afbeskyttet H
I 5 og cycliseret, idet man fulgte den i eksempel 2 beskrev- I ne fremgangsmåde. Cycliseringen krævede 3 dage. Den I derved opnåede blanding blev inddampet under vakuum, I fordelt imellem vand og methylenchlorid og separeret.
I Det vandige lag blev ekstraheret to gange med methylen- H
10 chlorid, og de samlede methylenchloridlag blev vasket
I med vand, tørret over natriumsulfat, filtreret og ind- H
I dampet under vakuum. Inddampningsresten blev omkrystal- H
I liseret i acetone/ether, og det således opnåede faste H
I stof blev tørret under vakuum ved 100°: (smeltepunkt H
I 15 255-257°). I
I Forbindelsen viste en enkelt komponent ved TLC (R^=0,59, H
I silicagelplade elueret med 1:1 (v/v) methylenchlorid/ H
I ether. NMR-spektrum var i overensstemmelse med den i H
overskriften beskrevne struktur. Massespektrum viste H
I 20 en molekylær ion ved m/e = 383. Forbindelsen var 99,3% H
I ren ved HPLC-analyse. H
I Elementæranalyse for C24H18FN30: H
I Beregnet: C 75,18 - H 4,73 - N 10,96 I
I Fundet C 75,45 - H 4,71 - N 11,11. I
I 25 EKSEMPEL 33 H
I izb§25Yll2l2i}i2£lii33dihydro33_(S2-^3^-indolyl2methyl- H
I S-phenyl-gH-l^^-benzodiazepin-^-on H
Man gennemførte den i eksempel 4 beskrevne fremgangsmå- H
I de, idet man anvendte 0,1 g (0,22 mmol) 7-chlor-l,3-di- H
I 30 hydro-3(S)-(3'-indolyl)methyl-5-phenyl-2H-l,4-benzodia- H
I zepin-2-on-etherat i stedet for 1,3-dihydro-5-(2-fluor- H
I phenyl)-3(R)-(3'-indolyl)methyl-2H-l,4-benzodiazepin-2- H
I on, 0,014 g (0,29 mmol) 50% natriumhydrid i mineralolie 143 DK 175264 B1 og 0,058 g (0,34 mmol) benzylbromid i stedet for meth-yliodid. Reaktionen blev gennemført i 1,5 ml tørt DMF. Silicagelkromatografi (8" (20 cm) søjle, 15 mm diameter, eluering med methylenchlorid og 5% (v/v) ether/methylen-5 chlorid) og inddampning af de fraktioner, som indeholdt reaktionsproduktet, under vakuum førte til den i overskriften nævnte forbindelse, som blev tørret under vakuum ved 60°: (smeltepunkt 80-120° (utydeligt)).
Forbindelsen viste en enkelt komponent ved TLC (Rf=0,40, 10 silicagelplade elueret med 5% (v/v) ether/methylenchlo-rid). NMR-spektrum var i overensstemmelse med den i overskriften nævnte struktur og viste 1/2 mol cyclohexan. Forbindelsen var 99,3% ren ved HPLC-analyse. Massespektrum viste en molekylær ion ved m/e = 489.
15 Elementæranalyse for C3iH24ClN30'1/2 CgH^:
Beregnet: C 76,74 - H 5,68 - N 7,90 - Cl 6,66
Fundet : C 76,56 - H 5,67 - N 7,86 - Cl 7,00.
I DK 175264 B1 Η
I 144 I
I EKSEMPEL 34
I 7-chlor-1,3-di hydro-3-(R)-(3'-indolyl)methyl-5-phenyl- H
I 2H-l,4-ben20diazepin-2-thion_ H
I 5 Man sammenblandede i 16 ml tørt pyridin 1,0 g (2,1 mmol) H
I 7-chlor-1,3-dihydro-3(R)-(3indolylJmethyl-5-phenyl-2H-
I 1,4-benzodiazepin-2-on-etherat og 0,51 g (2,3 mmol ) H
I P2S5* hvorPa man opvarmer under tilbagesvaling i 40 mi- H
I nutter. Pyridinen blev fjernet ved inddampning under va-
I ^ kuum, og inddampningsresten blev behandlet med isvand og H
I ekstraheret med methyl enchl’ori d . Methyl enchl ori dl agene I blev forenet, tørret over kal iumcarbonat, filtreret og
I inddampet under vakuum til dannelse af et skum. Dette H
I materiale blev chromatograferet over silicagel (9 tommer H
I . c (23 cm) søjle, 25 mm diameter, 15 % (v/v) ether/methy- H
I 1enchlori deluering), og fraktioner indeholdende reak- H
I tionsproduktet blev inddampet. Inddampningsresten blev H
I omkrystalliseret i acetone/ethy1acetat, og det faste H
I stof blev tørret under vakuum ved 90 °C: (smp.: 279 - H
I 2Q 280 °C).
I Forbindelsen viste en enkelt plet ved tyndtiagschroma- H
I tografi (Rf=0,32, s i 1 icagelpiade elueret med 10 % (v/v) H
I ether/methylenchlorid). NMR-spektrum var i overensstem- H
I melse med den i overskriften angivne struktur. Forbind- H
I el sen var 98,6 % ren ved HPLC-analyse . Massespektrum H
I viste en molekylær ion ved m/e = 415. H
I 30 I
145 DK 175264 B1
Eleroentæranalyse
Beregnet for: C24H18C1N3S: C: 69,30; H: 4,36; N: 10,10; S: 7,71;
Fundet: C: 69,39; H: 4,39; N: 10,14; S: 7,46. b EKSEMPEL 35 l,3-Dihydro-5-(2-fluorphenyl)-3-(R)-(3'-indolyl)methy1 -2H-l,4-benzodiazepin-2-LN'-(3-thienoyl)jhydraid_
Man sammenblandede 0,28 g (0,7 mmol) 1,3-dihydro-5-(2- fluorphenyl )-3{R)-(3'-indolyl)methyl-2H-l,4-benzodiaze- pin-2-thion og 0,1 g (0,7 mmol) 3-thienoylchlorid i 5 ml ether og 1 ml THF, hvorpå man omrørte ved stuetempera-15 tur. Efter 1 times forløb blev blandingen filtreret og inddampet under vakuum, og inddampnins res ten blev chro-matograferet over silicagel (8 tommer (20 cm) søjle, 25 mm diameter, 1,5 % efterfulgt af 3 % (v/v) methanol/me-thyl enhl ori del uering). Fraktionerne indeholdende reaktionsproduktet blev inddampet under vakuum, og det derved fremkomne faste stof blev tørret under vakuum ved 70 °C: (Smp.: 207 - 209 °C).
^ Forbindelsen viste en enkelt plet ved TLC (Rf = 0,4, si-licagelplade elueret med 5 % (v/v) methanol/methylen-chlorid). NMR-spektrum var i overenstemmelse med den i overskriften angivne struktur. Forbindelsen var 92 % ren ved HPLC-analyse.
30
I DK 175264 B1 I
I 1^6 H
I Elementæranalyse I Beregnet for: O29H22^50$ , 0,21^0:
I C: 68,13; H: 4,42; N 13,70; H
I Fundet: C: 68,19; H: 4,30; N: 13,91. H
I H
I EKSEMPEL 36 .
I 1,3-Dihydro-1-ethyl-5-{2-f1uorpheny1)-3(R)-(3'-i ndo-
I 1yl)methyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-on_ H
I 10 I Man gennemførte den i eksempel 4 beskrevne fremgangs- I måde, idet man anvendte 0,35 g (2,25 mmol) ethyliodid i
I stedet for methyliodid. Si 1 icagelchromatografi efter- H
I fulgt af inddampning under vakuum førte til reaktions- H
I produktet, som blev tørret ved stuetemperatur under H
115
I vakuum (smp. 95 - 113 °C). H
I Forbindelsen viste en enkelt plet ved tyndlagschroma- H
I tografi (Rf = 0,44, si 1 icagelpiade elueret med 10 % H
I (v/v) ether/methylenchlorid). NMR-spektrum var i over- H
I ensstemmelse med den i overskriften viste struktur og H
I viste tilstedeværelsen af ca. 0,15 mol methylenchlorid. H
I Forbindelsen var 95,3 % ren ved HPLC. Massespektrum H
I viste en molekylær ion ved m/e = 411. H
I 25 I
I Elementæranalyse H
I Beregnet for : 025^2^0,0,15CH2Cl 2: I
I C: 74,04; H: 5,30; N: 9,91; I
I 30 Fundet: C: 74,17; H 5,22; N: 10,02. I
147 DK 175264 B1 EKSEMPEL 37 l-Cyclopropylmethyl-l,3-dihydro-5-(2-fluorphenyl)-3(R)-(3'-indolyl)methyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-on_
Man gennemførte den i eksempel 4 beskrevne fremgangs- 5 måde, idet man anvendte 0,30 g (2,25 mmol) cyclopro-pylmethylbromid i stedet for methyliodid. Det ved chro-matografi og inddampning opnåede reaktion sprodukt blev omkrystalliseret i en blanding af methylenchlorid, ether og hexan, og det derved opnåede faste stof blev tørret under vakuum ved 80 °C: (Smp. : 207,5 - 208,5 °C).
Forbindelsen viste en enkelt komponent ved TLC
(R-p = 0,26, si 1 i cage! pi a de elueret med 4 % (v/v) ether/methylenchlorid). NMR-spektrum var i overensstem-1 b melse med den i overskriften nævnte struktur. Forbindelsen var 99,6 % ren ved HPLC-analyse. Massespektrum viste molekylær ion ved m/e = 437.
Elementæranalyse
Beregnet for: C23H24FN.JO,07CH2C12: C: 76,02; H: 5,49; N: 9,48;
Fundet: C: 75,96; H: 5,42; N: 9,30.
25 EKSEMPEL 38 l,3-Dihydro-5-(2-fluorphenyl )-3-(R)-(3'-indolyl)methyl - l-pentyl-2H -l,4-benzodiazepin-2-on_ 30
Man gennemførte den i eksempel 4 beskrevne fremgangsmåde, idet man anvendte 0,34 g (2,25 mmol) l-brompentan i stedet for methyliodid. Det efter si 1icagelchromato-
I DK 175264 B1 I
I 148 B
I grafi og inddampning opnåede reaktionsprodukt blev om- H
I krystalliseret i ether og tørret under vakuum ved 80 °C: H
I (Smp. 150 - 151 °C). B
I Forbindelsen viste en enkelt komponent ved tyndtlags- H
I 5 chromatografi (Rf = 0,37, s i 1 icagelpiade elueret med 4 % H
I (v/v) ether/methylenchlorid) . H
I NMR-spektrum var i overensstemmelse med den i overskrif- H
I ten viste struktur. Forbindelsen var 99,9 % ren ved H
I jq HPLC-analyse. Massespektrum viste en molekylær ion ved H
I m/e = 453. B
I Elementæranalyse H
I 15 Beregnet for: C29H2QFN3O: H
I C: 76,79; H: 6,22; N: 9,26; B
I Fundet: C: 76,64; H: 6,39; N: 8,83. B
I EKSEMPEL 39 B
I B
I 1,3-D ihydro-5-(2-f1uorpheny1 )-3(R)-(3'-indoly1)methyl-1- H
I (3-methylbuty1)-2H-l,4-benzodiazepin-2-on_ B
I Man gennemførte den i eksempel 4 beskrevne fremgangsmå- B
I 25 de* idet man anvendte 0,34 g (2,25 mmol) l-brom-3-me- B
I thylbutan i stedet for methyliodid. Det efter silica- B
I gelchromatografi og inddampning opnåede reaktionsprodukt B
I . blev omkrystal 1 i seret i ether og tørret under vakuum ved B
I 80 °C: (Smp. - 198 - 199,5 °C). B
I 30 I
I Forbindelsen viste en enkelt komponent ved tyndlagschro- B
I matografi (R^ = 0,30, si 1 icagel piade elueret med 4 % B
I (v/v) ether/methylenchlorid) . NMR-spektrum var i over- B
J 149 DK 175264 B1 en s stemmel se med den i overskriften viste struktur og viste tilstedeværelsen af 0,2 mol ether. Forbindelsen var 99,9 % ren ved HPLC-analyse. Massespektrum viste en molekylær ion ved m/e = 453.
5 Elementæranalyse
Beregnet for: C29H28FN3O,0,2C4H100: C: 76,42; H: 6,46; N: 8,97;
Fundet: C: 76,52 ; H: 6,38; N: 9,01.
10 EKSEMPEL 40 l,3-Dihydro-5-(2-fluorphenyl)-3(R)-(3'-indolyl)methyl -l-(2,2,2-trifluorethyl)-2H-l,4-benzodiazepin-2-on_ 15
Man gentog den i eksempel 4 beskrevne fremgangsmåde, idet man anvendte 0,47 g (2,25 mmol) 2,2,2-trif1uor-ethyliodid i stedet for methyliodid. Efter tilsætningen af trifluorethyliodidet blev reaktionsblandingen opvar-2Q met i 18 timer i et oliebad, som var termostateret ved 65 °C. Oparbejdning og chromatografi blev foretaget som beskrevet i eksempel 5, hvilket førte til et reaktionsprodukt, der blev omkrystal 1 i seret og tørret under vakuum ved 80 °C: (Smp.: 189 - 192 °C).
25
Forbindelsen viste en enkelt komponent ved tynd!agschro-matografi (Rf = 0,50, silicagelplade elueret med 5 % (v/v) ether/methylenchlorid) . NMR-spektrum var i overensstemmelse med den i overskriften viste struktur. For-3Q bindeisen var 99,2 % ren ved HPLC-analyse. Massespektrum viste en molekylær ion ved m/e = 465.
I DK 175264 B1 I
I 130 I
I Elementaranalyse H
I Beregnet for: ^26^9^4^° : H
I C: 67,09; H: 4,11; N: 9,03; I
I Fundet: C: 67,32 ; H: 4,31; N: 8,98. I
I
EKSEMPEL 41
I 1,3-Dihydro-l-(2-dimethy1aminoethyl)-5-(2-fluorphenyl)- H
I 3(R)-(3'-indolyl)methyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-on_ H
I ^ Man gennemførte den i eksempel 4 beskrevne fremgangs- I
I måde, idet man anvendte 0,24 g (2,25 mmol) l-chlor-2- H
I {dimethyl ami no)propan i stedet for methyliodid. Efter H
I tilsætningen af chloridet blev reaktionsblandingen om- H
I rørt ved stutemperatur i 5 dage og derpå oparbejdet som H
I 5 beskrevet i eksempel 4. Det chromatograferede reaktions-
I produkt blev omkrystal 1 i seret i methylenchlorid/hexan, H
I og det således faste stof blev tørret under vakuum ved H
I 80 °C: (Smp. : 200 - 201 °C). I
I I
Forbindelsen viste en enkelt komponent ved TLC
I (Rf = 0,30, s i 1 icagelpiade elueret med 5 % (v/v) metha- H
I nol/methylenchlorid ) . NMR-spektrum var i overensstemmel- H
I se med den i overskriften beskrevne struktur. Forbinde!- H
I sen var var 99,6 % ren ved HPLC-analyse. Massespektrum H
12 5 viste en molekulærion ved m/e = 454.
I Elementæranalyse H
I 3Q Beregnet for: C28H27FN40: H
I C: 73,98; H: 5,99; N: 12,33:; I
I Fundet: C: 73,92; H: 6,00; N: 11,28. I
151 DK 175264 B1 EKSEMPEL 42 1,3-Dihydro-l-(ethoxycarbonyl methyl)-5-(2-fluorphenyl)-3(R)-(3'-indolyl)methyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-on_ r Man gennemførte den i eksempel 4 beskrevne fremgangsmåde, idet man anvendte 0,38 g (2,25 mmol) bromacetat i stedet for methyliodid. Det chromatograferede reaktionsprodukt blev inddampet og tørret under vakuum ved stuetemperatur (snip. 88 - 100 °C).
10
Forbindelsen viste en enkelt komponent ved TLC (Rf = 0,42, si 1 icagelpiade elueret med 1- %, (v/v) ether/methyl enchl or id). NMR-spektrum var i overensstemmelse med den i overskriften beskrevne struktur og viste 1C tilstedeværelsen af 0,24 mol methylenchlorid. Forbindel-1 b sen var 92,6 % ren ved HPLC-analyse. Massespektrum viste en molekylær ion ved m/e = 469.
Elementæranalyse 20
Beregnet for: 028^4^3030,024012012: C: 69,23; H: 5,04; N: 8,58;
Fundet: C: 69,14; H: 5,09; N: 8,87.
25 EKSEMPEL 43 1-Carboxymethyl-l,3-dihydro-5-{2-fluorphenyl -3(R)-3'-indolyl)methyl-2H-2H-l,4-benzodiazepin-2-on_ 30 Man blandede i 1 ml methanol 83,2 mg (0,177 mmol) 1,3-di hydro-1-( ethoxycarbonyl methyl en )-5-(2-fluorphenyl)-3(R)-(3'-indolyl )methyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-on og 0,18 ml (0,18 mmol) 1 molær natriumhydroxidopløsning og
I DK 175264 B1 I
I 152
I omrørte ved stuetempera tur i 24 timer. Opløsningen blev H
I gjort sur med 1 molær saltsyre, og blandingen blev ind- H
I dampet under vakuum. Inddampningsresten blev opløst i H
I methylenchlorid, vasket med vand, tørret over natrium- H
I sulfat, filteret og inddampet til tørhed under vakuum. H
I ^ Inddampningsresten blev tritureret med ether efterfulgt H
I af petroleumether og filtreret til dannelse af reak- H
I ti onsproduktet, som blev tørret under vakuum ved 80 °C: H
I (Smp. : 175 - 180 0C). I
I ^ Forbindelsen viste en enkelt komponent ved TLC H
I (= 0,52, si 1 i cage!piade elueret med 90:10:1:1 H
I (v/v/v/v) methylenchl orid/methanol/eddikesyre/vand). H
I NMR-spektrum var i overensstemmelse med den i overskrif- H
I ten anviste struktur og viste tilstedeværelsen af såvel H
I ether som hexan. Forbindelsen var 97,2 % ren ved HPLC- H
I lb
I analyse. Massespektrum viste en molekylær ion ved H
I m/e = 441.
I Elementæranalyse H
I I
I Beregnet for: C2gH£QFN202»O,lC^CgH^^ ,H20:
I C: 68,02; H: 5,05; N: 8,94; I
I Fundet: C: 67,91; H: 5,04; N: 8,92. I
I 25 EKSEMPEL 44 I
I 1,3-Dihydro-5-{2-f1uorpheny1)-3(R)-Γ3'-(1'methyl-i ndo- H
I lyl)methylJ-l-methyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-on_ H
I 2o ^an anven<lte den i eksempel 4 beskrevne metode med und- H
I tagelse af, at udgangsmaterialet var 1,3 g (3,3 mmol ) H
I l,3-dihydro-5-(2-fluorphenyl)-3(R)-(3'-indolyl)methyl-l- H
I methyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-on . Man anvendte i 10 ml 153 DK 175264 B1 tørt DMF 0,16 g (3,3 mmol) 50 % natriumhydrid i mineralolie og 0,47 g (3,3 mmol) methyliodid. Efter oparbejdning og chromatografi analogt med eksempel 4 opnåede man et reaktionsprodukt, som havde fysisk egenskaber identiske med de i eksempel 4 rapporterede egenskaber.
5 EKSEMPEL 45 1.3- D i hydro-5-(2-fluorphenyl)-3(R)-[3'-(l-p-chlorbenzyl-oylindolyl)methyl.i-l-methy1-2H-l,4-benzodiazepin-2-on 10
Man gennemførte den i eksempel 4 beskrevne fremgangsmåde, idet man anvendte 0,345 g (0,87 mmol) e,3-dihydro- 5-(2-fluorphenyl)-3(R)-(3'-indolyl)methyl-l-methyl-2H- 1.4- benzodiazepin-2-on i stedet for 1,3-dihydro-5-(2- jj. fluorphenyl)-3(R)-(3'-indolyl)methyl-2H-l,4-benzodiaze- pin-2-on og 0,26 g (1,5 mmol) p-chlorbenzoylchlorid i stedet for methyliodid. Reaktionen, ved hvilken man anvendte 0,047 g (0,97 mmol) 50 % natriumhydrid i mineralolie blev gennemført i 10 ml tørt DMF. Si 1 icagelchroma-2Φ tografi som beskrevet i eksempel 4 efterfulgt af ind- dampning under vakuum og triturering med hexan førte til et fast stof, som blev tørret under vakuum ved 50 °C: (Smp. : 75 °C).
25 Forbi ndel sen viste en enkelt komponent ved TLC (Rf =0,57, si 1 icagelpiade elueret med 4 % (v/v) ether/methylenchlorid). NMR-spektrum var i overensstemmelse med den i overskriften angivne struktur og bekræftede tilstedeværelsen af ca. 0,3 mol hexan. Forbindelsen 30 var 99,3 % ren ved HPLC.
I DK 175264 B1 I
I I
I Elementæranalyse H
I Beregnet for: C32H23FCIN3O,0,3CgH14: I
I C: 72,25; H: 4,88; N: 7,48; Cl: 6,31 I
I Fundet: C: 72,42; H: 5,02; N: 7,50; Cl: 6,55. H
I I
I EKSEMPEL 46
I 7-Chlor-l ,3-dihydro-3(R)-[3'(l'-benzylindolyl)methylj-1- H
I methyl-5-phenyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-on_ H
I 10
I Man gennemførte den i eksempel 45 beskrevne fremgangs- H
I måde, idet man anvendte 0,042 g (0,88 mmol) 50 % natri- H
I umhydrid og 0,16 g (0,92 mmol) benzylbromid i stedet for H
I p-chlorbenzoylchlorid . Reaktionen blev gennemført i 4 ml H
I tørtDMF. Efter si li cagelch romatografi og inddampn ing H
I blev reaktionsproduktet omkrystalliseret i cyclohexan og H
I tørret under vakuum ved 60 °Cd: (Smp.: 77 - 80 °C H
I (utydeligt)). H
I 20 Forbindelsen viste en enkelt komponent ved TL I
I (Rf = 0,59, si 1 icagelpiade elueret med 5 % (v/v) H
I ether/methylenchlorid) . NMR-spektrum var i overensstem- H
I melse med den i overskriften angivne struktur og viste H
I tilstedeværelsen af en 1/3 mol cyclohexan. Forbindelsen H
I var 98,7 % ren ved HPLC-analyse. Massespektrum viste en H
I molekylær ion ved m/e = 503. H
I Elementæranalyse H
I 30 Beregnet for: C32H26C1N3O l/3CgH12: I
I C: 76,75; H: 5,68; N: 7,90; Cl: 6,66; I
I Fundet: C: 76,50; H: 5,74; N: 7,59; Cl: 6,90. I
155 DK 175264 B1 EKSEMPEL 47 l,3-Dihydro-3(RS)-Ll-hydroxy-l-(3'-indolyl).]methyl-l-methyl-5-phenyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-on_
Man fremstillede 1 i thiumsal tet af 1,25 g (5 mmol) 1,3-5 dihydro-l-methyl-5-phenyl-2H-1,4-benzodi azepi n-2-on i overenstemmelse med fremgangsmåden beskrevet i J. Org.
Chem. £6, 3945 (1981), og idet man anvendte 1,01 g (10 mmol) di isopropylamin og 6,7 ml (10 mmol) af en 1,5 molær opløsning af n-butyllithium i hexan. Denne an ionopløsning blev med en sprøjte sat til en opløsning af 0,725 g (5 mmol) indol-3-carboxaldehyd i 15 ml tør THF, som blev omrørt under nitrogen i et bad af tøris og acetone. Blandingen blev opvarmet til stuetemperatur, omrørt i 1 1/2 time og derpå udslukket ved tilsætning af 15 mættet natriumchlori dopiøsning. Blandingen blev separeret, og det vandige lag blev ekstraheret to gange med hver 10 ml methylenchlorid. De organiske lag blev tørret over natriumsulfat, filtreret og inddampet til tørhed under vakuum. Inddampningsresten blev chromatograferet over silicagel (230 - 400) mesh, 8 tommer (20 cm) søjle, 25 mm diameter, 1:1 ether/methylenchlori deluering). Fraktionerne indeholdende reaktionsproduktet blev inddampet, og inddampningsresten blev omkrystalli seret i ether og tørret under vakuum ved 70 °C: (Smp.: 218 -221 °C).
Forbindelsen viste en enkelt komponent ved TLC (Rf = 0,30, si 1 icagelpiade elueret med 1:1 (v/v) ether/methyl enchl orid). NMR-spektrum var i overensstemmelse med den i overskriften beskrevne struktur. Forbindelsen var 90 % ren ved HPLC-analyse. Massespektrum viste en molekylær ion ved m/e - 395.
I DK 175264 B1 I 136
I Elementæranalyse H
I Beregnet for: I
I C: 75,07; H: 5,42; N: 10,51; I
I _ Fundet: C: 75,04; H: 5,50; N: 10,59. I
I EKSEMPEL 48 I
I 1,3-Di hydro-1-methyl-5-phenyl-3-{RS)-(3-thienoyl)-2H- I
I l,4-benzodiazepin-2-on__H
I Man gennemførte den i eksempel 47 beskrevne fremgangs- H
I måde, idet man anvendte 730 mg (5,0 mmol) thiophen-3- H
I carbonylchlorid i stedet for indol-3-carboxaldehyd. Ef- H
I 15 t6r chromato9raf1 (silicagel, 5 % (v/v) Et20 i CH2C12) I
I blev reaktionsproduktet inddampet til tørhed og omkry- H
I stalliseret i Et20. Det faste stof blev tørret under H
I vakuum ved 65 °C: (Smp.: 205-208 °C). I
I 20 Forbindelsen viste en enkelt plet ved TLC (Rf = 0,54, I
I silicagelplade, 10 %.(v/v) Et20 i CH2C12). NMR-spektrum I
I var i overensstemmelse med den i overskriften beskrevne H
I struktur. Forbindelsen var mere end 92,4 % ren ved HPLC- H
I analyse. Massespektrum viste en molekylær ion ved I
I 25 m/e = 360. I
I Elementaranalyse H
I Beregnet for: C21H1gN202S: H
I 30 C: 69,98; H: 4,47; N: 7,77; I
I Fundet: C: 70,27; H: 4,64; N: 7,69. I
157 DK 175264 B1 EKSEMPEL 49 1.3- Dihydro-3-(RS)-£ 1-hydroxy-1-(3-thieny1 )"]methy 1 -1 - methy1-5-phenyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-on_ g Man gennemførte den i eksempel 47 beskrevne fremgangsmåde, idet man anvendte 560 mg (5,0 mmol) thiophen-3-carboxaldehyd i stedet for indol-3-carboxaldehyd. Efter chromatografi (silicagel, 15 % (v/v) Et20 i C H 2 C12 Ϊ blev reaktionsproduktet inddampet til tørhed og omkrys tal 1 i-seret i Et20. Det faste stof blev tørret under vakuum ved 65 0C: (Smp.: 189 - 191 °C).
Forbindelsen viste en enkelt plet ved TLC (Rf = 0,36, si 1 icagelpiade, 15 % (v/v) Et20 i CH2Cl2). NMR-spektrum ^ var i overensstemmelse med den i overskriften anførte struktur. Forbindelsen var mere end 99,0 % ren ved HPLC-analyse. Massespektrum viste en molekylær ion ved m/e = 362.
20 Elementæranalyse
Beregnet for C21H^qN202S: C: 69,59 ; H: 5,01 ; N: 7,13; C: 69,62; H: 5,01; N: 7,57.
25 EKSEMPEL 50 1.3- Dihydro-3(RS)-[_l-hydroxy-l-[3-(l-methylindolyl )]] -methyl-l-methyl-5-phenyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-on (to 30 stereoi somere , A og B_______
Man gennemførte den i eksempel 47 beskrevne fremgangsmåde, idet man anvendte 797 g (5,0 mmol) 1-methy1 indol-
DK 175264 B1 I
158 H
3-carboxaldehyd i stedet for indol-3-carboxaldehyd. H
Reaktionsproduktet diastereomere blev adskilt ved chro- H
matografi (silicagel, 10 % (v/v) et20 i CH2C12) og ind- H
dampet til tørhed. H
: Den hurtigst bevægelige komponent (TLC-Rf = 0,41, H
si 1 icagelpiade, 60 ϊ (v/v) EtOAc i hexan) blev om- H
krystalliseret i Et20. Det faste stof blev tørret H
under vakuum ved 65 °C: (Smp.: 218 - 221 °C). H
Forbindelsen viste en enkelt plet ved TLC. NMR-spektrum H
var i overensstemmelse med den i overskriften angivne H
struktur. Forbindelsen var mere end 96,7 % ren ved HPLC- H
analyse. Massespektrum viste en molekulærion ved H
10 m/e = 409.
Elementæranalyse H
Beregnet for: 026Η23Ν302: H
15 C: 76,26; H: 5,66; N: 10,26; I
Fundet: C: 76,26; H: 5,84; H: 10,34. I
Den mere langsomt bevægelige komponent H
(TLC-Rf = 0,30, si 1icagelpiade, 60 % (v/v) EtOAc i I
^ hexan) blev omkrystalliseret i Et20. Det faste stof I
blev tørret under vakuum ved 65 °C: (Smp.: 125 - H
130 °C). I
Forbindelsen var en enkelt plet ved TLC. NMR-spektrum H
var i overensstemmelse med den i overskriften angivne H
struktur og bekræftede tilstedeværelsen af Et20. For- H
bindeisen var mere end 95,7 % ren ved HPLC-analyse. Mas- H
sespektrum viste den molekylære ion ved m/e = 409). H
159 DK 175264 B1
Elementæranalyse
Beregnet for ,0,9C4H100: C: 74,66; H: 6,77; N: 8,83;
Fundet: C: 74,61; H: 6,80; N: 9,10.
EKSEMPEL 51 1,3-Dihydro-3(RS) - (1-hydroxy-l-phenyl) methyl-l-methyl-5- 5 phenyl-2H-l,4-benzodiazepin-on_
Man gennemførte den i eksempel 47 beskrevne fremgangsmåde, idet man anvendte 0,53 g (5 mmol ) benzaldehyd i stedet for indol-3-carboxaldehyd. Det chromatograferede ^ reaktionsprodukt blev omkrystall i seret i ether og tørret under vakuum ved 70 °C: (Smp. 192 - 193 °C).
Forbindelsen viste en enkelt komponent ved TLC
(Rf = 0,53, si 1 icagelpiade elueret med 1:1 (v/v) 15 ' ether/methy1enchlorid). NMR-spektrum var i overensstemmelse med den i overskriften angivne struktur og viste tilstedeværelsen af 0,1 mol ether. Forbindelsen var 99,9 % ren yed HPLC-analyse. Massespektrum viste en molekylær ion ved m/e = 338.
20
Elementæranalyse
Beregnet for: C23H2QN2O2O, IC^H^qO: C: 77,24; H: 5,82; N: 7,70; 25 Fundet: C: 77,11; H: 5,83; N: 7,93.
30 -_:----—__
I DK 175264 B1 I
I 160 I
I EKSEMPEL 52 H
I 1, 3-Dihydro-3(RS)-'L1-hydroxy-1-(2-thienyl)]methyl-1- I methyl-5-pheny1-2H-l,4-bensodiazepin-2-on_ I Man gennemførte den i eksempel 47 beskrevne fremgangs-
I måde, idet man anvendte 0,56 g (5 mmol) 2-thiophen-car- H
I boxaldehyd i stedet for indol-3-carboxaldehyd. Det chro- H
I 5 matograferede og inddampede reaktionsprodukt blev om-
I krystal 1 i seret i ether og tørret under vakuum ved 70 °C: H
I (Smp.I 184 - 185 °C). I
I Forbindelsen viste en enkelt komponent ved TLC H
I 10 (Rf = 0,54, si 1icagelpiade elueret med 1:1 (v/v) H
I ether/methylenchlorid). NMR-spektrum var i overensstem- H
I mel se med den i overskriften anførte struktur. Forbind- H
I elsen var 99,8 % ren ved HPLC-analyse . H
I 15 Elementæranalyse H
I Beregnet for: C2iHigN202S: H
I C: 69,59; H: 5,01; U: 7,73;
I Fundet: C: 69,59 ; H: 5,10; N: 8,06. H
I I
I EKSEMPEL 53 I 1
I Man gennemførte den i eksempel 47 beskrevne fremgangs- H
I måde, idet man anvendte 0,75 g (5 mmol) 3-thienoyl chl o- H
I 30 rid i stedet for indol-3-carboxaldehyd. Ved denne reak- H
1,3-Dihydro-3-{RS)-hydroxy-1-methyl-5-phenyl-3-( 3'-thie- H
I noyl)-2H-l,4-benzodiazepin-2-on (A) og 1,5-Dihydro-5- H
I 25 (RS)-hydroxy-1-methyl-5-phenyl-3-(3'-thienoyl)-2H-1,4- H
I benzodiazepin-2-on (B)_ H
161 DK 175264 B1 tion viste det sig senere, at det anvendte THF indeholdt signifikante mængder af organiske peroxider. Oparbejdning og chromatografi analogt med eksempel 47 førte til to produkter, som hver for sig blev inddampet under vakuum og omkry stal 1 i se ret i ether.
jA: Det første opnåede produkt var A, som blev tørret under vakuum ved 70 °C: (Smp.: 193 - 194 °C).
5
Forbindelsen viste en enkelt komponent ved TLC (Rf = 0,57, si 1 icagelpiade elueret med 1:1 (v/v) methy-1enchlor id/ether). NMR-spektrum var i overensstemmelse med den i overskriften angivne struktur. Forbindelsen 10 van 99,4 % ren ved HPLC-analyse. Massespektrum viste en molekylær ion ved m/e = 376. IR-spektrum viste en kraftig absorption ved 1675 cm"1.
Elementæranalyse 15
Beregnet for: C21H16N2°3S: C: 67 ,00; H: 4,28 ; N: 7,44 Fundet: C: 67,04; H: 4,37; N: 7,49.
20 JJ: Den anden forbindelse, der blev opnået, var B, som blev tørret under vakuum ved 70 °C: (Smp.: 173 -175 °C) .
25 Forbindelsen viste en enkelt komponent ved TL
(Rf = 0,64, si 1 icagelpiade elueret med 1:1 methyl ene hlo-rid/ether). NMR-spektrum var i overensstemmelse med den i overskriften beskrevne struktur. Massespektrum viste en molekylær ion ved m/e = 376. Forbindelsen var 99,6 % 30 ren ved HPLC-analyse. IR-spektrum viste en kraftig ab- I DK 175264 B1 Η
I 162 I
I sorption ved 1695 og 1720*1.
I Elementæranalyse H
I Beregnet for: 02^0^03$: H
I C: 67,00; H: 4,28; N: 7,44;
I Fundet: C: 66,91; H: 4,46; N: 7,32. H
I EKSEMPEL 54 H
I 10 I
I 7-Chlor-l ,3-dihydro-3(R)-[{2' , 3'-di hydro-2'-oxo-1'-H-
I indol-3-y1)methyl.j-5-phenyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-on H
I Man opløste i 4,8 g (10 mmol ) DMSO 200 mg (0,5 mmol ) 7- H
I chlor-1 ,3-dihydro-3(R)-indolylmethyl-5-phenyl-2H-1,4- H
I benzodiazepin-2-on, hvorpå fulgte tilsætning af 5 mmol H
I koncentreret HCL. Mol forhol det mellem DMSO og HCl var H
I 2:1. Man tilsatte yderligere reagenser for at tvinge H
I reaktionen til fuldendelse. Tilsætningerne var: H
I 20 I
0,71 ml DMSO 1,54 ml DMSO
I 0,4 ml HCl 0,75 ml MCI H
I Reaktionsproduktet bestod af et par diastereomere; MMR- H
I spektrum var i overensstemmelse med den i overskriften H
Da der kun var ganske lidt udgangsmateri ale tilbage, H
I blev reaktionsblandingen hældt ud i en Erlenmeyer-kolbe H
2 5
I med 20 ml vand, og man tilsatte 5 g NaHCOø. Man tilsatte H
I 100 ml vand, og blandingen blev ekstraheret med 4 x H
I 50 ml n-butanol. n-butanol-opløsningen blev vasket med H
I 3 x 100 ml vand. n-butanol-opløsningen blev inddampet, H
I og inddampningsresten blev opløst i ether og renset ved H
u præparativ TLC. H
163 DK 175264 B1 nævnte forbi ndel se .
HPLC-indi kerede to komponenter: 54 % og 43 %.
5 TLC i 95/5/0,5 CHC13-Me0H-H20 Rf = 0,3 (silicagel GF). Massespektrum viste en (M+l) ved 416.
10 EKSEMPEL 55 7-Chlor-l,3-dihyro-3(R)-[(3'-(2,4-dinitrophenyl)-imida- zol-5'-yl)-methy1.]-5-phenyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-on 15 Man blandede i 1,7 g (4 mmol) Boc-DNP-D-histi din og 0,9 g (4 mmol) 2-amino-5-chlorbenzophenon og omrørte, indtil man opnåede en klar orangefarvet opløsning. Derpå tilsatte men 4,3 ml 1 M DCC i THF, og reaktionsblandingen blev omrørt natten over. Reaktionsblandingen blev 2Q filtreret og inddampet. Inddampningsresten blev renset ved flash-chromatografi på en silicagel 60 søjle med et solvent system bestående af 90:10 chloroformether.
Den derved opnåede med t-BOC beskyttede forbindelse blev 25 opløst i 30 ml ethylacetat. Opløsningen blev afkølet til -25 %. Gasformigt HC1 blev tilsat, indtil opløsningen var mættet. Temperaturen fik lov til at stige til 0 °C.
Da reaktionen var tilendebragt ifølge TLC, blev ethyl-acetaten afdampet, og inddampningsresten blev opløst i 2Q methanol. Opløsningens pH blev reguleret med 10 % vandig natriumhydroxid til pH 9. Efter at reaktionsblandingen var blevet omrørt natten over, blev opløsningsmidlet afdampet, og inddampningsresten blev chromatograferet over en silicagel 60 søjle med chloroform til dannelse af den i overskriften nævnte forbindelse.
I DK 175264 B1 I
I
I HPLC: 91 %. I
I TLC: Rf = 0,6 1 90/10/1 CHCl3-MeOH-vandi g H
I ammoniak (silicagel GF) H
I Massespek. molekylær ion ved 516. H
I NMR var i overensstemmelse med den H
I i overskriften nævnte forbindelse. H
I 5
I Elementæranalyse H
I Beregnet for: C25H17C1N6°5 ’ 18H2° H
I C: 54,65; H: 3,82; N: 15,30; I
I Fundet: C: 54,38; H: 3,89; N: 15,31. I
I EKSEMPEL 56 I
I 7-Chlor-,3-dihydro-3'{R)-(3'-imidazol-5'-yl)methyl-5- H
I phenyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-on_ H
I Denne forbindelse blev opnået som et nr. 2 reaktions-
I produkt fra reaktionssekvensen beskrevet i ovenstående I
I eksempel 55. Dette materiale som udviste en positiv San- H
I ger-test for hi sti din, elueret fra silicasøjlen efter H
I 20 I forbindelsen i eksempel 55, HPLC: 87 %.
I TLC: Rf - 0,3 i 90/10/1 CHCl3-MeOH-vandi g ammoniak I
I (si 1 icagel GF) . H
1 25 H
I Massespektrum molekylær ion ved 350.
I MMR var i overensstemmelse med den i overskriften H
I nævnte forbindelse. H
I 30 165 DK 175264 B1
Elementæranalyse
Beregnet for: C19Hj5C1N40,0,93 H20, 0,28NH3 C: 61,29; H: 4,79; N: 16,33; 5 Fundet: C: 61,68; H: 5,12; N: 16,61.
EKSEMPEL 57 3(RS)-[_3'-(5-Bromindolyl ) me thy l] -l,3-dihydro-5-phenyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-on__ 10
Syntesen blev gennemført som beskrevet i eksempel 55, idet man gik ud fra Boc-5-brom-DL-tryptophan og 2-amino-benzophenon. Råproduktet blev renset ved søj1echromato-grafi (silicagel), idet man anvendte 90/10 chloroform-ether som eluerings-opløsningsmiddel.
HPLC: 99 %.
Elementæranalyse 20
Beregnet for: N: 8,91; C: 61,15; H: 4,41;
Fundet: N: 8,43; C: 61,43; H: 4,20.
Massespektrum molekylær ion ved 443.
25 NMR: NMR var i overensstemmelse med en i overskriften beskrevne forbindelse.
EKSEMPEL 58 3q 5-o-Carboxyphenyl-l,3-dihydro-3(R)-(3'-indolyl)methyl- 2H-1,4-benzodiazepin-2-on__
Man bragte 2,41 g (10 mmol) 2-amino-2'-carboxybenzophe-non i suspension i THF, CH2C12 og EtOAc, og man tilsatte
I DK 175264 B1 I
I 166 B
I 2,59 g (10 mmol ) tryptophanylc hl orid, hydrochlorid. H
I Blandingen blev omrørt ved stuetemperatur, indtil reak- B
I tionen var tilendebragt ifølge TLC. Man opsamlede ved H
I filtrering et fast stof, som blev tørret og opløst i 40 H
I 5 ml methanol. Opløsningens pH blev reguleret til pH-værdi H
I 8-10 med 10 % vandig natriumhydroxid. Efter henstand H
I ved stuetemperatur i ca. 3 dage blev opløsningen gjort H
I sur til pH ca. 3. Opløsningsmidlet blev afdampet, og H
I inddampningsresten blev opløst i 95/5 CHC13/CH3OH og H
I 10 flash-chromatograferet på en silicagel 60 søjle med et H
I 95:5 og 90:10 chloroform-methanolopløsningsmiddelsystem H
I til dannelse af den i overskriften nævnte forbindelse. H
I HPLC: 96 %. B
I 15 B
I Elementæranalyse H
I Beregnet for: C: 61,73; H: 3,97; N: 8,38; B
I Fundet: C: 61,70; H: 4,09; N: 8,48. B
I 20 B
I Massespektrum mokylær ion iagttaget ved 409. B
I NMR: Spektrum var i overensstemmelse med den i over- H
I skriften nævnte forbindelse. B
I 25 B
I EKSEMPEL 59 B
I 1,3-Di hydro-3( RS)-[3'-{ 5'-f 1 uori ndolyl lmethyl.1-5-0- B
I fluorphenyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-on_;_ B
I 30 I
I Man bragte i suspension i 15 ml THF 1,38 g (5 mmol) 5- B
I f1uortryptophylchlorid, hydrochlorid, som var fremstil- B
I let udfra 5-f1uor-DL-tryptophan og PC15 i acetylchlorid. B
I Til den under omrøring værende opløsning satte man 1,7 g B
167 DK 175264 B1 (5,0 mmol) 2-ami no-2'-fl uorbenzophenon. Efter omrøring natten over blev opløsningsmidlet afdampet, og det faste stof blev opløst i 50 ml ethanol. Opløsningens pH blev reguleret til 8 - 9 med 10 % vandig natriumhydroxid. 0p-5 løsningen henstod ved stuetemperatur i 24 timer. Opløs ningsmidlet blev afdampet, og det rå reaktionsprodukt blev renset ved flash-chromatografi med 98:2 chloroform /methanol til dannelse af den i overskriften nævnte forbi ndel se .
10 TLC: R f = 0,3 i 97:3 C HC13/CH3OH (silicagel GF).
Elementæranalyse 15 Beregnet for: C24H17F2N30,0,18CHC13 C: 68,75; H: 4,10; N: 9,94;
Fundet: C: 68,78; H: 4,04; N: 9,85.
NMR var i overensstemmelse med den i overskriften nævnte forbindelse.
EKSEMPEL 60 l,3-Dihydro-3-(RS)-[3'-(6'-fluorindolyl)methyl]]-5-o-25 fluorphenyl-2H-l>4-benzodiazepin-2-on_
Forbindelsen blev fremstillet ifølge den i eksempel 59 beskrevne fremgangsmåde, idet man anvendte 6-fluortryp-tophylchlorid, hydrochlorid i stedet for 5-fluorforbind-30 el sen.
Slutproduktet blev opnået i form af et fast stof, som krystalliserede i ren form i chloroform.
I DK 175264 B1 I fl I TLC: Rf = 0,4 i 97:3 CHCI3/CH3OH (silicagel GF). fl
I Elementaranalyse H
15 C: 70,62; H: 4,20; N: 10,26; fl I Fundet: C: 70,62; H: 4,10; N: 10,25. fl
I NMR var i overensstemmelse med den i overskriften nævnte H
I forbindelse. H
I 10 fl I EKSEMPEL 61 fl
I 2-N-[2(RS)3-bi s-(Boc-amino )propanoylJamino-2'-f1uorben- H
I zophenon_ H
I 15 H
I Man gennemførte den i eksempel 1 beskrevne fremgangs- H
I måde, idet man anvendte 430 mg (2,0 mmol) 2-amino-2'- B
I f1uorbenzophenon, 617 mg (2,03 mmol ) 2(R,S) ,3-bis-(Boc- H
I ami no)propionsyre og 2,03 ml af en 1,0 M opløsning i B
I 20 methylenchlorid af dicycl ohexylcarbodiimid alt sammen i B
I 10 ml methylenchlorid. Filtrering, opkoncentrering under H
I vakuum og flash-chromatografi (silicagel, 10 % ethyl- B
I ether i methylenchlorid) førte til et skum, hvis PMR-
I spektrum var i overensstemmelse med den i overskriften B
I 25 nævnte forbindelse. H
I EKSEMPEL 62 B
I 2-N-C2( RS) ,3-diphthalyl aminopropanoyl]amino-2'-fl uor- B
I 30 benzophenon_ H
I Man omsatte i 100 ml tetrahydrofuran 2,10 g (9,8 mmol) B
I 2-amino-2'-fl uorbenzohenon med 5 g (9,8 mmol) 2,3-di- fl
I phthalylaminopropionyl chl orid . Efter 2,5 timers forløb B
169 DK 175264 B1 blev reaktionsblandingen inddampet på rotationsfordamper til dannelse af 7 g af et gult skum. Skummet blev opvarmet i 30 minutter i 6 N saltsyre {100 ml), og det derved opnåede snavsede hvide faste stof blev opsamlet og tør-5 ret. Omkrystallisation i ethylacetat førte til analyse prøven, smp.: 210,5 - 211,5 °C. NMR {CD3OD) : I overensstemmelse med den i overskriften nævnte forbindelse.
Elementæranalyse 10
Beregnet for C32H20FN2°6 N: 7,48; C: 68,45; H: 3,59;
Fundet: N: 7,46; C: 68,59; H: 3,63.
15 EKSEMPEL 63 l,3-Dihydro-5-(2'-fluorphenyl-3(RS)-aminomethyl-2H-l,4-benzodi azepi n-2-on_ 20 Man gennemførte den i eksempel 2 beskrevne fremgangs måde, hvorved man i rækkefølge omsatte 600 mg (1,2 mmol ) 2-N- 2(RS ) -((1,1-dimethyl ethoxy ) carbonyl)-amino-3-((l,l-dimethyl ethoxy ) carbonyl ) aminopropanoy1 -amino-2'-fluor-benzophenon med overskud af HC1 i gasform i 15 ml ethyl-25 acetat ved 0 °C og derpå med natriumhydroxid (0,1 M op løsning) i 10 ml vandig methanol. pH af reaktionsblandingen var ca. 9,0. Oparbejdning førte til den i overskriften nævnte forbindelse i form af et fast stof, smp.: 168 - 169 °C; med et udbytte på 90 %.
NMR (C D C1 3) : Spektrum i overensstemmelse med den i overskriften nævnte forbindelse.
MS (14 ev.): 283 (M+) 253.
30
I DK 175264 B1 I
I 170 I
I £1ementæranalyse H
I Beregnet for: C ,0,05CgH^ I
I 5 N: 14,61; C: 68,07; H: 5,15; I
I Fundet: N: 14,87; C: 68,21; H: 5,33.
I EKSEMPEL 64 I
I i0 1,3-Dihydro-5-(2'-f1uorphenyl-3(RS)-aminomethy1-2H-1,4- H
I benzodiazepin-2-on_ H
I Man bragte 1,07 g (1,90 mmol ) 2-N- (RS) ,3-diphthalyl- I
I aminopropanyl ami no-2'-f1 uorbenzophenon i suspension i H
I 15 55 m] methanol og behandlet med 1 ml 95 % hydrazin. H
I Reaktionsblandingen blev beskyttet mod fugtighed og om- H
I rørt ved stuetemperatur, inden for 1 times forløb blev H
I reaktionsblandingen homogen. Ved yderligere reaktion H
I udfældede fra opløsningen phthalhydrazid. Efter 14 ti- H
I 20 mers forløb blev reaktionsblandingen filtreret og fil- H
I tratet opkoncentreret. Inddampningsresten fordelt imel- H
I lem methylenchlorid og vand; den organiske fase blev H
I vasket med vand, indtil den var fri for hydrazin (nega- H
I tiv reaktion med Tollen's reagens) og derpå tørret og H
I 25 opkoncentrert til dannelse af 480 mg af en olie, som H
I blev kry stal 1 i seret ved henstand. Triturering af det H
I således opnåede faste stof med ether førte til analyse- I
I prøven, smp.: 168 - 169 °C, som spektroskop!sk var iden- H
I tisk med det i eksempel 63 fremstillede materiale. H
I 3 0 EKSEMPEL 65 171 DK 175264 B1 1.3- Dihydro-5-(2'-fluorphenyl)-3(R)-(4-amino)butyl-2H- 1.4- benzodiazepin-2-on_ 5
Man fulgte den i eksempel 64 beskrevne fremgangsmåde, hvorved 5,4 g 2-N- 2(R),6-diphthalylaminohexanoyl amino-2'-f1 uorbenzophenon blev afbeskyttet og cycliseret med 10 ml 95 % hydrazin i 150 ml methanol. Oparbejdning før-10 te til 1,35 g af reaktionsproduktet, som blev renset ved hjælp af si 1icagel chromatografi (chloroform-methanol-ammoniak, 80:30:4 v/v).
NMR (CDClj): I overensstemmelse med den i overskriften 15 nævnte forbindelse.
Elementaranalyse
Beregnet for: CjgHgQFNgO 0,17CHCl3 20 N: 12,15; C: 66,60; H: 5,88; N: 12,32; C: 66,66; H: 6,05.
EKSEMPEL 66 25 1,3-Dihydro-5-(2'-fl uorphenyl )-3(RS)-( benzyl oxycarbo- nyl)aminomethyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-on_
Man satte til en opløsning af 50 ml methyl ene hl orid indeholdende 260 mg (0,91 mmol ) 1,3-dihydro-5-(2-f1uor-30 phenyl )-3(RS)-aminomethy1-2H-1,4-benzodiazepin-2-on og 224 mg (1,83 mmol) 4-d i methyl aminopyrimi din 0,51 ml (3,57 mmol ) benzyl chl orformiat. Den derved opnåede reaktionsblanding fik lov at henstå ved stuetemperatur natten over og blev derpå fortyndet med 200 ml methylen- -----------------
I DK 175264 B1 I
I 172 I
I chlorid. Reaktionsblandingen blev derpå vasket i række- H
I følge med mættet na triumhydrogencarbonatopløsning og med H
I saltvand, hvorpå den blev tørret (MgSO^) og opkoncentre- H
I ret. Inddampn ingsresten i form af en olie blev chromato- H
I 5 graferet over silicagel (chloroform-methanol-ammoniak, H
I 95:5:0,5 (v/v eluering) til dannelse af 370 mg af pro- H
I dukt til analyse, smp.: 88 °C (blød), 90 - 92 °C. I
I TLC: Enkelt komponent, = 0,35 (95:5:0,5, chloroform - H
I 10 methanol - ammoniak). H
I NMR: I overensstemmelse med den i overskriften anførte H
I struktur. H
I Elementæranalyse H
I I
I Beregnet for: C24H20FN3°3»1/4 h2° I
I N: 9,96; C: 68,32; H: 4,89; I
I Fundet: N: 9,86; C: 68,45; H: 5,25. I
I 20 I
I 25 I 1 30 173 DK 175264 B1 EKSEMPEL 67 1.3- Dihydro-5-(21 - fluorphenyl-3(RS)-(3-thiophen-carbonyl) anminomethyl-2H-l,4-ben20diazepin-2-on_
Man opløste ved stuetemperatur i 10 ml tør tetrahydro-5 furan 140 mg (0,49 mmol) 1,3-dihydro-5-(2'-fluorphenyl)-3 (RS)-aminomethyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-on og 88 mg (0,60 mmol) 3-thiophencarbonylchlorid. Til denne opløsning satte man 69^ul triethylamin. Efter at tilsætnin-en var afsluttet, fortsatte man omrøring i yderligere 10 15 minutter, og reaktionsblandingen blev fordelt imel lem 60 ml ethylacetat og mættet natriumhydrogencarbo-natopløsning. Den organiske fase blev vasket med 10% natriumhydroxidopløsning ( 1 x 20 ml) og derpå med 10% saltsyreopløsning. Fra denne sure opløsning udskilledes 15 snavse-hvide krystaller efter henstand natten over.
Det faste stof blev vasket med vand og tørret til dannelse af 140 mg af produktet til analyse, smeltepunkt 237-240° (man opnåede yderligere 70 mg reaktionsproduktet som den frie base efter opkoncentrering af de or-20 ganiske ekstrakter). Produktet til analyse var mere 98% rent ved HPLC anlyse.
MS (14 e.v.): 393 (M-HCl), 266.
NMR (DMSO-d,): i overensstemmelse med den i overskrif-
O
ten nævnte forbindelse.
25 Elementæranalyse beregnet for C21H17C*FN3°2S: N: 9,77; C: 58,67; H: 3,98.
Fundet: N: 9,89; C: 58,75; H: 4,17.
EKSEMPEL 68 1.3- Dihydro-5-(2'-fluorphenyl)-3(RS)-(2-indo1carbony1- 30 aminomethyl)-2H-1,4-benzodi azepin-2-οη_
I DK 175264 B1 I
I 174
I Man blandede ved stuetemperatur 1 5 ml methylchlorid H
I 80 mg (0,282 mmol) 1,3-dihydro-5-{2-fluor phenyl)-3(RS)- H
I aminomethyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-on og 53 mg (0,30 H
I mol) indol-2-carbonylchlorid. Den homogene reaktions- H
I 5 blanding blev beskyttet mod fugtighed og behandlet med H
I 42^ul (0,030 mmol) triethylamin. Inden for 5 minutters H
I forløb bundfældedes triethylamin, hydrochlorid. Reak- H
I tionsblandingen blev omrørt ved stuetemperatur natten H
I over og derpå fordelt imellem methylchlorid og mættet H
I 10 natriumhydrogencarbonatopløsning. Det således opnåede H
I faste stof blev opsamlet, vasket med vand og tørret H
I over ?2°5 ved 70°c· På denne måde opnåede man 39 mg H
I af produktet til analyseformål, smp.: 315-317° (d). H
I NMR(DMSO-dg): i overensstemmelse med den overskriften H
I 15 angivne struktur. H
I MS: Molekylarion ved m/e = 426. H
I Elemetæranalyse beregnet for C25H^gFN^C^l,25 I^O H
I C: 66,88; H: 4,82; N: 12,48; I
I Fundet: C : 66,76 ; H :· 4,52 ; N : 12,15-
I 20 EKSEMPEL 69 H
I 1,3-Dihydro-3(RS)-/3 '-(RS)-(1,3-dihydro-5-(2 '-fluor- I
I phenyl)-2H-1,4-benzodiazepin-2-on )_/methylaminomethyl- H
I 5-(2'-fluorphenyl)-2H-l, 4-benzodiazepin-2-on_ H 1
Man opløste i 3 ml isopropanol 60 mg (0,021 mmol) 1,3- H
I 25 dihydro-5-(2'-fluorphenyl)-3(RS)-aminomethyl-2H-l,4- H
I benzodiazepin-2-on og behandlede med 30yUl (0,22 mmol) H
I triethylamin. Den derved fremkomne opløsning blev op- H
varmet til tilbagesvaling i 18 timer, afkølet og kon- H
I centreret. Inddampningsresten i form af en olie blev H
I 30 chromatograferet over silicagel (chloroform-methanol- H
175 DK 175264 B1 ammoniak, 90:10:1 v/v) til dannelse af 25 mg af det ønskede reaktionsprodukt i form af et snavset hvidt fast stof, smp: 155-158°) under udvikling af gas). MS (FAB): 550 (M+H), 549 (M+), 282 (basetop)- 5 NMR (CDC1^): i overensstemmelse med den i overskrif ten angivne forbindelse.
Elementæranalyse beregnet for C32H25F2N5°2' 0' ^ CHCl^ N: 11,84; C: 65,70; H: 4,32.
Fundet: N: 11,68; C: 65,53; H: 4,46.
10 EKSEMPEL 70 1,3-Di hydro-5-(2’-fluorphenyl)-3-(RS)-(6'-chlorpyrazin-yl)aminornethyl-2h-1,4-benzodiazepin-2-on_
Man sammenblandede ved stuetemperatur med 2 ml tør di-methylformamid 72 mg (0,025 mmol) 1,3-dihydro-5-(2-fluor-15 phenyl)-3-(RS)-aminornethy1-2H-1,4-benzodiazepin-2-on, 45 mg (0,030 mmol) 2,6-dichlorpyrazin og 83 mg (0,60 mmol) vandfrit kaliumcarbonat. Den fremkomne suspension blev omrørt hurtigt i 24 timer, og man tilsatte yderligere 37 mg 2,6-dichlorpyrazin. Efter en samlet reaktions-20 tid på 72 timer blev reaktionsblandingen hældt ud i 10 ml vand og ekstraheret med 3 x 20 ml methylacetat.
De samlede organiske ekstrakter blev vasket med vand og med saltvand, tørret (MgSO^) og opkoncentreret til dannelse af 70 mg af råproduktet. Den analytiske prøve 25 blev opnået ved præparativt tyktlags chromatografi (chlo- roform-methanol-ammoniak, 95:5:0,5 v/v en eluering).
R^= 0,25, smp. 140° (blødgøres), 148-152°.
NMR (CDCl^): i overensstemmelse med den i overskriften angivne struktur.
I DK 175264 B1 I
I 176 I
I MS {14 ev): 395 (M+), 266, 254, 211. I
I Elementæranalyse beregnet for C20H15ClFN5°,1/4 H2O: H
I Fundet: N: 17,49; C: 60,00; H: 3,90 H
I EKSEMPEL 71 H
I ^ 2-N-Methyl-N-/2(RS), 3-diphthalylaminopropanyl/amino- I
I 2 ' -f luorbenzophenon___ H
I Man omdannede, idet man fulgte den i eksempel 4 beskrev- H
I ne fremgangsmåde, 677 mg (1,20 mmol) 2-N-/-2(RS),3- H
I diphthalylaminopropanoyl^amino-2'-fluorbenzophenon til H
I 10 den i overskriften anførte forbindelse med 63 mg (1,31 H
I mmol) natriumhydrid og 81,5^ul (1,31 mmol) methyliodid I
I i 5 ml Ν,Ν-dimethylformamid. Omarbejdning førte til H
I råproduktet, som blev renset ved silicagelchromatogra- H
I fi (ethylacetat-hexanopløsning, 3:2 v/v). Den analyti- H
I 15 Ske prøve blev opnået af form af hvide prismer ved om- H
I krystallisering af det chromatograferede materiale i I
I ethylacetat, smp. 252°. H
I MS (14 ev.): 575 (M+), 453, 429, 309. I
I NMR (CDCl^): i overensstemmelse med den i overskriften H
I 20 nævnte forbindelse.
I Elementæranalyse beregnet for c33H22FN306, 0,15 C4Hg02: I
N: 7,13; C: 68,54; H: 3,94. H
Fundet: N: 7,12; C: 68,43; H: 4,26. H
EKSEMPEL 72 177 DK 175264 B1 1,3-Dihydro-5-(2’-fluorphenyl)-3(RS)-aminomethyl-l-methyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-on_
Idet man fulgte den i eksempel 64 beskrevne fremgangs-5 måde, omdannede man 220 mg (0,38 mmol) 2-N-methyl-N- i /2 (RS),3-diphthalylaminopropanoyl/amino-2'-fluorbenzo-phenon til den i overskriften nævnte forbindelse med 1 ml 95% hydrazin i 40 ml ethanol. Det analytiske materiale blev opnået ved hjælp af chromatografi over 10 silicagel (chloroform-methanol-ammoniak, 90:10:1 e/v) .
PMR spektrum (CDCl-j) bekræftede reaktionsproduktets struktur; N-methyl proton ved 3,46 ppm.
I DK 175264 B1 I
i I
I EKSEMPEL 7 3 H
I 3(RS)- (2-indolecarbonylamino)-l, 3-dihydro-5-pheny 1-2H- H
I 1,4-benzodiazepin-2-on H
I Man blandede i 2 ml 75 mg (0,298 mmol ) 3-(RS)- I
I 5 amino-1,3-dihydro-5-phenyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-on H
I og 58,8 mg (0,327 mmol) indol-2-carbonylchlorid, og H
I pH blev reguleret til 9,0 med 41 μΐ (0,298 mmol) tri- H
I ethylamin. Efter omrøring i 10 minutter blev reaktions- H
I blandingen chhromatograferet over silicagel (180/10/1/1 H
I 10 af CH2Cl2/Me0H/H20/H0Ac). De samlede fraktioner inde- H
I holdende reaktionsproduktet blev vasket med vandig for- H
I tyndet NaHCO^ (1 x), med H2O (1 x) og med saltvand H
I (1 x), tørret over MgSO^, filtreret og strippet til H
I dannelse af den i overskriften nævnte forbindelse som H
I 15 et hvidt fast stof omkrystalliseret i ether: smelte- H
I punkt 265-268 °). I
I TLC: Silica GF (10 % MeOH i Ci^Cl^, Rf = I
I 0,63, en enkelt homogen komponent. H
I NMR: i overensstemmelse med den i overskriften angiv- H
I 20 ne struktur og bekræftende tilstedeværelsen af 0,2 H
I (C2H5)20. I
I HPLC: mere end 99,2 % ren. H
I M.S.: molekylær ion = 394 m/e (fri base). H
I Elementær analyse H
I 25 Beregnet: C24H18N402,0,2 (C u)?0: I
I Fundet: C: 72,78; H: 4,93; N: 13,69;
I C: 72,45; H: 4,60; N: 13,65. H
EKSEMPEL 7 4 1/9 DK 175264 B1 1,3-Dihydro-3(RS)-C 2-(3-indolyl)ethylj amino-5-phenyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-on_
Man sammenblandede i 4 ml methanol 68 mg (0,25 mmol ) 5 3-(RS)-chlor-l,3-dihydro-5-phenyl-2H-l,4-benzodiazepin- 2-on, 40 mg (0,25 mmol) 3-(2-aminoethy1)indol og 0,1 ml 2,5n opløsning af natriumhydroxid, hvorpå man omrørte ved stuetemperatur i 18 timer. Blandingen blev inddampet under vacuum, og inddampningsresten blev opløst 10 methylenchlorid og chromatograferet over silicagel (5% v/v MeOH i CH2C12). Fraktionerne indeholdende reaktionsproduktet blev inddampet under vacuum, og det således opnåede faste stof blev omkrystalliseret i ether og tørret under vacuum ved 60°: (smltepunkt 15 196-197,5 (d)).
TLC: enkelt plet (R^ = 0,46, silicagelplade, 10% (v/v) MeOH i CH2C12) NMR: spektrum var i overensstemmelse med den i overskriften angivne struktur og bekræftede tilstedeværel-20 sen af CH2C12.
HPLC: mere en 94% ren.
MS: en molekylær ion ved m/e = 394.
Elementær analyse
Beregnet for C2^H22N^0/0,13 CH2C12: C; 74,43: H: 5,53: N: 1,382:
Fundet C: 74,62: H: 5,47: N: 13,62.
I DK 175264 B1 I 180
I EKSEMPEL 75 H
I 3(RS)-[3-(3-indol)propionylaminoj-l,3-dihydro-5- I phenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-on_ I Den i det senere bragte eksempel 77 beskrevne frem-
I 5 gangsmåde blev gennemført, idet man anvendte 0,076 g H
I (0,4 mmol) 3-(3-indony1)propionsyre i stedet for BOC-L- I tryptophan. Reaktionsproduktet blev chromatograferet I over silicagel, idet man anvendte en gradient på 1:1
I Et20/CH2C12 indeholdende 0 op til 2% CH2OH. Reaktions- H
I 10 produktet blev omkrystalliseret i acetone og tørret H
I over vacuum ved 60°: (smp. 176-182°}.
I TLC: enkelt plet (R^ - 0,66, silicagelplade, 10%
I (v/v) MeOH i CH2C12).' H
I NMR: Spektrum var i overensstemmelse med den i over- I 15 skriften viste struktur.
I HPLC: 99,7% ren. H
I MS: En molekylær ion ved m/e = 422.
I Elementær analyse
I Beregnet for: C26H22N4:2'0'5 H20: I
I C: 72,37; H: 5,37; N; 12,99; H
I 20 Fundet: C: 72,31; H: 5,57; N: 12,98. H
I EKSEMPEL 76 H
I 3(RS)-(3-indoleacetylamino)-1,3-dihydro-5-phenyl-2H- I 1,4-ben2odiazepin-2-on_ 181 DK 175264 B1
Man blandede i 2 ml CH2C12 75 mg (0,298 mmol) 3-(RS)-amino-1,3-dihydro-5-phenyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-on og 57,8 mg (0,298 mmol) indol-3-acetylchlorid, og pH blev reguleret til 9,0 med 41 ul (0,298 mmol) triethyl-5 amin (TEA). Efter omrøring i 15 minutter tilsatte man en yderligere portion bestående af 44 mg (0,175 mmol) indol-3-acetylchlorid og 30 |jl (0,215 mmol) TEA, og reaktionen blev omrørt i yderligere 15 minutter. Den afsluttede reaktion blev fortyndet med CH2C12> vasket 10 med H20 (1 x) og med saltvand (1 x) tørret over MgSO^, filtreret og strippet til tørret under vacuum. Ind-dampningsresten blev chromatograferet over silicagel (5 % MeOH i CH2C12) til dannelse af den i overskriften nævnte forbindelse i form af et lyserødt farvet fast 15 stof ud fra Et20: (smp. 264-265°).
TLC: Silica GF (10% MeOH i CH2C12), Rf = 0,44, enkelt, homogent komponent.
NMR: i overensstemmelse med den i overskriften angivne struktur.
20 HPLC: mere end 93,1 %- M.S. : molekylær ion ved m/e = 408.
Elementær analyse
Beregnet for: C25H20N4°2: C: 73,51; h: 4,94; N: 13,72;
Fundet: C: 73,54; H: 4,94; N: 13,32.
I DK 175264 B1 I
I 182 H
I EKSEMPEL 77 H
I 3(RS)-(Boc-L-tryptophyl)amino-l,3-dihydro-5-phenyl- I 2H-1,4-ben2odiazepin-2-on_ I Man blandede i 2 ml THF, hvortil var blevet tilsat 2 ml I 5 DMF og 2 ml CH2CL2, 0,1 g (0,4 mmol ) 3-(RS)-amino-1,3- I dihydro-5-phenyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-on, 0,12 g I (0,4 mmol) BOC-L-tryptophan og 0,4 ml af en lM opløs- I ning i CH2CI2 (0,4 mmol) af DCC. Blandingen blev be- I handlet med 0,11 ml triethylamin, tilproppet og om- I 10 rørt ved stuetemperatur i 4 dage. Blandingen blev be- I handlet med 3 ml 10% citronsyreopløsning og med 5 ml I CH2CI2, man rystede og blandingen blev separeret. Den I vandige fase blev ekstraheret med 2 x 5 ml CH2CL2*
I De samlede organiske lag blev vasket med 2 x 5 ml 10% H
I 15 citronsyre, 2 x 5 ml 10% natriumhydrogencarbonat og H
I 10 ml H2O, tørret over natriumsulfat, filtreret og H
I inddampet til tørhed under vacuum. INddampningsresten H
I blev chromatograferet over silicagel (1:1 (v/v) Et20/ H
I CH2C12)/ og de samlede fraktioner indeholdende reak- H
I 20 tionsproduktet blev indampet til tørhed under vacuum. H
I Inddampningsresten blev tritureret med petroleumether, H
I og det faste stof blev tørret under vacuum ved 70 °: H
I (smp. 173-177 0 (Ή).
I TLC: enkelt plet (R^ = 0,56, silicagel plade, 10% H
I 25 (v/v CH30H i CH2C12). I
I NMR spektrum var i overensstemmelse med den i over- H
I skriften viste struktur og bekræftede tilstedeværel- H
I sen af to diastereomere. H
I HPLC: Mere end 99,7% rent (36% og 63,7%). H
I 30 MS (FAB): en molekylær ion ved m/e = 537. H
183 DK 175264 B1
Elementær analyse:
Beregnet for: ("31H31N5°4: C: 69,25; H: 5,81; N: 1,303;
Fundet: C: 69,48; H: 6,18; N: 1,296.
EKSEMPEL 78 5 1-Carboxymethy1-1,3-dihydro-3(RS)—(2-indolcarbonyl- amino)-5-phenyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-on_
Man gennemførte den i eksempel 4 beskrevne fremgangsmåde, idet man anvendte 0,87 g (2,2 mmol) 1,3-dihydro-3(RS)-(2-indo1 carbonylamino)-5-phenyl-2H-1,4-benzodiazepin-10 2-on i stedet for 1,3-dihydro-5-(2-fluorpheny1)-3(R)- (3 '-indonyl)methyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-on og 0,38 g (2,25 mmol) ethylbromacetat i stedet for methyliodid.
Det chromatograferede reaktionsprodukt (7% ether i CH2C12) (0,073 g (0,15 mmol) og 0,2 ml natriumhydroxid 15 (IN, 0,2 mmol) blev omrørt sammen i 1 ml CH^OH ved stuetemperatur i 18 timer. Blandingen blev opkoncen-treret ved vacuum, fortyndet til 3 ml med H20, gjort sur med IN HCL, og ekstraheret med 3 x 5 ml Cf^Clj.
De samledeorganiske lag blev behandlet med 1 ml methanol 20 til opløsning af det udfældede faste stof, tørret over
Na2^4' filtreret °9 inddampet til tørhed under vacuum. Inddampningsresten blev pmkrystal1iseret i ether (4 ml), og det faste stof blev tørret under vacuum ved 80°: (smp. 275-278° (d) (t)).
25 TLC: en enkelt plet (Rf = 0,21, silicagelplade, 180: 10:1:1 (v/v/v/v) CH 2C12:MeOH:HOAc: H20).
I DK 175264 B1 I
I 184 H
I NMR: spektrum var i overensstemmelse med den i over- I skriften angivne struktur og bekræftede tilstedeværel-
I sen af Et20 og CH2C12. H
I HPLC: mere end 98,5% ren.
I 5 MS: en molekylær ion ved m/e 452.
I Elementær analyse:
I Beregnet for: C25H2qN4°4/0,3 H
I CH2CL2,0,3C4H100: H
I C: 66,03; H: 4,76; N: 11,20; H
I Fundet: C: 65,93; H: 4,56; N: 11,22. H
I EKSEMPEL 79 H
I 10 1,3-Dihydro-3(RS)-(2-indolcarbonylamino)-l-methyl-5- H
I phenyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-on (A) og 1,3-dihydro- H
I l-methyl-3(RS)- 2-(1-methy1indol)carbonylamino -5- H
I phenyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-on (B)_ H 1
Man gennemførte den i Eksempel 4 beskrevne fremgangs- H
I 15 måde, idet man anvendte 0,87 g (2,2 mmol) 1,3-dihydro- H
I 3 (RS )-( 2-indolcarbony lamino )-5-phenyl-2H-l, 4-benzodia- H
I zepin-2-on i stedet for 1,3 dihydro-5-(2-fluorphenyl)- H
I 3(R)-(3'-indonyl)methyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-on. H
I chromatografi under anvendelse af 7% (v/v) diethyl- H
I 20 ether i CH2CL2 og inddampning af fraktioner, som in- H
I deholdt reaktionsproduktet, under vacuum, førte til H
I forbindelserne A og B, som hver omkrystalliseredes i H
I ether og blev tørret under vacuum ved 80°. H
185 DK 175264 B1
Forbindelse A: (smp. 268-270° (d)) TLC: en enkelt plet {R ^ = 0,43, silicagelplade, 10% (v/v) Et2<D i CH2C12).
NMR: Spektrum var i overensstemmelse med den i over-5 skriften beskrevne struktur og bekræftede tilstedevæ relsen af Et20 og CH2C12- HPLC: 99% ren.
MS: en molekylær ion ved m/e = 408.
Elementær analyse 10 Beregnet for C25H20N4°2'0'1^ CH2C12,0,1 C4H1qO: C: 71,60; H: 5,01; N: 13,07;
Fundet: C: 71,70; H: 5,01; N: 13,01.
Forbindelse B: (smp. 202,5-203°).
TLC: en enkelt plet (Rf __ 0,67, silicagelplade, 10% (v/v) Et20 i CH2C12).
15 NMR: spektrum var i overensstemmelse med den i over skriften viste struktur.
HPLC: mere end 98,2% ren.
MS: en molekylær ion ved m/e = 422.
I DK 175264 B1 I
I 186
I Elementær analyse: H
I Beregnet for: C26H22N4°2: I
I C: 73,91; H: 5,25; N: 13,26; I
I Fundet: C: 74,05; H: 5,20; N: 13,51. H
I EKSEMPEL 80 H
I 5 1,3 —Dihydro-1-methy1 — 3(rs) — (4-chlorpheny1carbonyl — I
I amino-5-(2-fluorphenyl)-2H-1,4-ben2odiazepin-2-on H
I I
I Man satte ved 0°C under en nitrogenatmosfare til H
I suspension af 84 mg (1,82 mmol) natriumhydrid (50%) H
I i 4 ml tørt dimethylformamid 648 mg (1,59 mmol) 1,3- H
I 10 dihydro-3{RS)-(4-chlorphenylcarbonyl)amino-S-(2-fluor- H
I phenyl)-2H-1,4-benzoediazepin-2-on. Den derved fremkom- H
I ne reaktionsblanding blev homogen i løbet af en tids- H
I periode på 1 time, den blev omrørt yderligere 1 time
I ved 0 °C og derpå behandlet med 108 pi (1,74 mmol) H
I 15 iodmethan. Reaktionsblandingen blev opvarmet til
I stuetemperatur og efter en times forløb blev den H
I udslukket med saltvand. Den vandige blanding blev H
I ekstraheret med methylacetat, og de samlede organis- I ke ekstrakter blev vasket med saltvand. Inddampning
I 20 på rorationsfordamper af de tørrede ekstrakter (MgS04) H
I førte til et halvfast stof, som blev chromatograferet I over silicagel (chloroform-methanol-ammoniak 95:5:0,5 I v/v til eluering) til dannelse af 130 mg indvundet ud- I gangsmateriale og 360 mg af den analytiske prøve R^ = I 25 0,78, smeltepunkt 171,5-172 °C. 1 NMR (CDCl^): i overensstemmelse· med den i overskriften I angivne struktur.
187 DK 175264 B1 MS {14 ev): 421 (M+) 282, 266, 255, 241.
Elementær analyse:
Beregnet for lFN^O-j N: 9,96; C: 65,48; H: 4,06
Fundet: N: 10,08; C: 65,79; H: 4,08.
I DK 175264 B1 I
I 188
I EKSEMPEL 81 I
I 1,3-Di hydro-5-(2-f1uorpheny1 )-3(RS)-(2-indolcarbony1 - H
I a tn i no9-l-methyl-2H- 1,4-benzodi azepi n-2-on (A) og 1,3- I
I 5 I Di hydro-5-( 2-f 1 uorphenyl ) -1 -methyl-3 ( RS) 2' - ( 1 -methyl -
I i ndol )carbonylaminoj-2H-l,4-benzodiazepin-2-on (B) H
I Man gennemførte den i eksempel 4 beskrevne fremgangs- H
I måde, idet man anvendte 0,91 g (2,2 mmol ) l ,3-dihydro-5- H
I io I {2-fluorpheny1)-3(RS)-(2-indolcarbonyl ami no)-2H-1,4-ben-
I zodiazepin-2-on i stedet for 1,3-dihydro-5-(2-f1uorphe- H
I ny 1-3 ( R)-( 3'-i ndol yl )inethyl - 2H-1,4-benzodi azepi n-2-on . H
I Chromatografi under anvendelse af 10 % (v/v) diethyl- H
I ether i CH2C12 °9 inddampning af de fraktioner, som H
I indeholdt reaktionsproduktet, under vakuum førte til H
I forbi ndelserne A og B, som hver for sig blev omkrystal- H
I liseret i Et20/CH2Cl2 (2/1, v/v) og tørret under vakuum H
I ved 40 °C.
I M
I Forbindelse A: (Smp. 282 - 283,5 °C). H
I TLC: Enenkeltplet (Rf = 0,53, silica gelplade, 10% I
I (v/v) Et20 i CH2CJ2) .
I 25 NMR: Spektrum var i overensstemmelse med den i over- I skriften angivne struktur og bekræftede tilstedeværelsen
I af ether (1/2 mol) og CH2C12 (3/4 mol). H
I HPLC: Mere end 97 % ren. H
I 30
I MS: en molekylær ion ved m/e = 426. H
189 DK 175264 B1
Elementæranalyse
Beregnet for C25H19FN402,0,5 ^ C4Hiq0»0j75 CH2C1 2 ' C: 63,22; H: 4,88; N: 10,63;
Fundet: C: 63,41; H: 4,66; H: 10,59.
Forbindelse B: (Smp.: 178 - 181 °C) 10 TLC: En enkelt plet (Rf = 0,76, silicagelplade, 10 % (v/v) Et20 i CH2C12.
NMR: Spektrum var i overensstemmelse med den i overskriften angivne struktur.
15 HPLC: Mere end 89 % ren.
MS.: en molekylær in ved m/e = 440.
20
Elementæranalyse
Beregnet for C26H21FN402,0,75 H20: C: 68,78; H: 4,99; N: 12,34;
Fundet: C: 68,76; H: 4,73; N: 12,38.
2 5 EKSEMPEL 82 3(RS)-(2(S)-tert-Butoxycarbonylamino-3-phenylpropanoyl-^ amino-l,3-dihydro-5-phenyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-on
Man sammenblandede i en 30 ml DMF 1,3 g (5,17 mmol) 3-(RS)-amino-l,3-dihydro-5-phenyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-on, 1,37 g (5,17 mmol) Boc-L-phenyl alanin, 0,70 g (5,17 mmol) HBT og 0,99 g (5,17 mmol) EDC, hvorpå man omrørte
I DK 175264 B1 I
I 190 I ved stuetemperatur. Blandingens pH blev reguleret til
I 9,5 med tri ethyl ami η. Efter 1/2 times forløb blev DMF H
I fjernet under vakuum, og inddampn ingsresten blev be- I handlet med 10 ml 10 % citronsyre, neutraliseret med
I Na2C03 og ekstraheret med 3 x 15 ml CH2C12· De samlede H
I organiske lag blev vasket med vand, tørret over Na2S04, H
I filtreret og inddampet til tørhed under vakuum. Inddamp- H
I ningsresten blev chromatograferet over silicagel
I (90/3/0,3/0,3 CHoClo/MeOH/HjO/HOAc), og de samlede frak- H
10 c. c c H
ti oner indeholdende reaktionsproduktet blev inddampet
I til tørhed under vakuum, inddampningsresten blev opløst H
I i 10 ml CH2C1 g » vasket med 2 ml mættet Na2C03-opløsning, H
I tørret over Na2S04, filtreret og inddampet til tørhed. H
I Inddampningsresten blev opløst med Et20 og inddampet fem H
I gange til opnåelse af den i overskriften nævnte forbind-
I else i form af en blanding af diastereomere (smp.: 143 - H
I 153 °C). I
I TLC: Silicagel (90/10/1/1 CH2C12/MeOH/MoAc/H20), I
I 20 Rf = 0,58. B
I NMR: I overensstemmelse med strukturen. H
I HPLC : 97,5 % ren (to diastereomere, 1:1).
25
I M.S.: En molekylær ion ved m/e = 498. B
I Elementæranalyse H
I 30 .
I Beregnet for: 29^30^4^4*
I C: 69,86; H: 6,07; N: 11,24; B
I Fundet: C: 69,58; H: 6,12; N: 11,32. B
191 DK 175264 B1 EKSEMPEL 83 2{RS)-(2(S)-tert-8utoxyarbony1amino-3-phenylpropanoyl- amino)-l,3-dihydro-l-methyl-5-phenyl-2H-l,4-benzodiaze-5 o pi n-2-on____
Man opløste i 20 ml DMF 2,5 g (5,01 mmol) 3(RS)-(2(S)-tert-Butoxycarbonylamino-3-phenyl-propanoylamino)-l,3-dihydro-5-pheny1-2 Η-1,4-benzodiazepin-2-on, hvorpå man ^ afkølede til 0 °C og behandlede rned 241 mg (5,01 mmol) af en 50 % dispersion i olie af natriumhydrid med omrøring i 30 minutter. Den derved fremkomne orangefarvede opløsning blev behandlet med 711 mg (5,01 mmol) methyl- iodid og omrørt i 1 time ved 25 °C. DMF blev fjernet un-15 der vakuum, og den derved opnåede inddampn i ngsrest blev behandlet med fortyndet vandig Na2C03 og ekstraheret med 3 x EtOAc. De organiske ekstrakter blev forenet, vasket med én gang H20, tørret over MgS04, filtreret og inddampet til tørhed under vakuum til dannelse af en gul olie 20 (3,57 g). F1ash-chromatografi over silicagel (15 % EtOAc i CH2C12) førte til den i overskriften nævnte forbindelse i form af et hvidt skum (1,8 g) og fra ether: (Smp.: 117 - 120 °C) ( blødgøres)) .
25 TLC: Silica GF (180/10/1/1 af CH2/Me0H/H20/H0Ac),
Rf = 0,48, ren homogen komponent.
NMR: I overensstemmelse med strukturen.
30 HPLC: 98,5 % ren (som en blanding 1/1 af de diastereo-mere) .
M.S.: Molekylær ion ved m/e = 512-
I DK 175264 B1 I
I 192
I Elementæranalyse H
I Beregnet for: ε3ΟΗ32Ν404: H
I C: 70,29; H: 6,29; N: 10,93; H
I Fundet: C: 69,99; H: 6,32; N: 10,81.
I EKSEMPEL 84 H
I 3(R og S) - ( 2 ( S)-Ann' no-3-pheny 1 propanoyl ami no) -1,3-di hy- H
I dro-l-methyl-5-phenyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-on_ H
I Man oplaste i 25 ml EtOAc 1,8 g (3,51 mmol) 3(RS)-(2(S)- H
I tert-Butoxycarbonylamino-3-phenyl-propanoylamino)-l,3- H
I dihydro-l-methyl-5-phenyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-on, H
I 15 hvorpå man afkølede til 0 C, og opløsningen blev mættet
I med gasformig HC1 igennem en 10 minutters periode. Efter H
I omrøring i yderligere 10 minutter blev opløsningsmidlet H
I fjernet under vakuum. Den faste inddampningsrest blev H
I ^ opløst i H20, gjort basisk med mættet vandig Na2C03 og H
I ekstraheret med 3 x EtOAc. De organiske lag blev for- H
I enet, vasket med saltvand, tørret over Na2S04, filtreret H
I og strippet til tørhed under vakuum til dannelse af et H
I gråt skum (1,46 g). FI ash-chromatografi over silicagel H
I (90/10/1/1 af CH?C1 ?/Me0H/HoO/HOAc) separerede parret i I
2 5 forholdet 1/1 af deastereomere i en ren øvre komponent
I (Rf = 0,36) og en ren nedre komponent (Rf = 0,24). Hver H
I komponent blev inddampet til tørhed under vakuum, opløst H
I i C H 2 C12 * vasket én gang med mættet vandig Na2C02> én H
I -n gang med saltvand, tørret over Na2$04 og filtreret. De H
H
individuelle filtrater blev opkoncentreret til tørhed
til dannelse af de således separerede diastereomere i H
I form af hvidt skum (øvre komponent 605 mg; nedre kom- H
I ponent 570 mg). H
193 DK 175264 B1 Øvre komponent (3{S)isomer) : (Smp.: 92 - 108 °C {skrumper "ind og blødgøres)).
TLC: Sil i c a g e1 {90/10/1/1 af CH2C12/HeOH/H20/HOAc),
Rf = 0,36, enkel, homogen komponent.
NMR: I overensstemmelse med strukturen.
HPLC: Mere end 98,8 % af den enkelte komponent (100 % ^ diastereomert ren).
M.S.: Molekylær ion ved m/e = 412.
Elementæranalyse 15 -
Beregnet for C35H24N402: C: 72,79 ; H: 5,87; N: 3,58;
Fundet: C: 72,79; H: 5,96; N: 13,31.
20
Nedre komponent (3{R)i somer ) : (Smp.: 97 - 108 °C (skrumper ind og blødgøres)).
TLC: Silicagel (90/10/1/1 af CH2C12/Me0H/H20/H0Ac),
Rf = 0,24, enkel homogen komponent.
25 NMR: I overensstemmelse med strukturen.
HPLC: Mere end 99,2 % af den enkelte komponent (indeholdende mindre end 0,8 % af den øvre komponent) M.S.: Molekylær ion ved m/e = 412.
30
I DK 175264 B1 I
I 194 B
I Elementæranalyse H
I Beregnet for: C25H24N4O2· H
I C: 72,79; H: 5,87; N: 13,58; I
I 5 Fundet: C: 72,44; H: 5,85; N: 13,48. I
I EKSEMPEL 85 B
I 3(R)- og 3 ( S ) - Ami no-1, 3-di hydro-1 -methy 1 - 5-pheny 1 -2H- B
10 1,4-benzodiazepin-2-on_
I Man sammenbiåndede i 20 ml CH2C12 1»15 9 (2,79 mmol ) B
I 3(S)-(2(S)-ainino-3-phenylpropanoylamino)-l,3-dihydro-l- H
I methyl-5-phenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-on (eksempel 84's H
I øvre komponent) med 395 mg (2,93 mmol ) phenyl i sothiocya- H
I nat, og blandingen blev opkoncentreret på dampbad. Den H
I derved fremkomne olie blev to gange fortyndet med 20 ml H
I CH2CI2 og i begge tilfælde igen opkoncentreret på damp- H
I badet. Olien blev inddampet under vakuum til et skum, H
I 20 som blev behandlet med 15 ml TFA og opvarmet i 18 minut-
I ter i et oliebad, som var termostatreguleret til 52 °C. H
I TFA blev f jernet under vakuum. Inddampni ngsresten b-l.ev H
I behandlet to gange med CH2CL2 og med Et20, inddampet H
I under vakuum efter hver behandling, og den således opnå- H
I 25 ede olie blev chromatograferet over silicagel (90/10/1/1
I af CH2C12/Me0H/H20/H0Ac). De fraktioner, som indeholdt B
I reaktionsproduktet, blev inddampet under vakuum, og ind- H
I dampningsresten blev opløst i vasket med et lil- B
I le rumfang 5 % NaOH, Tørret over Na2S04, filtreret og B
inddampet til dannelse af den venstre roterende (3(S))
I isomere af den i overskriften nævnte forbindelse. B
I TLC: Silicagel (90/10/1/1 CH2C12/Me0H/J20/H0Ac), B
I Rf = 0,31. B
195 DK 175264 B1 HMR: I overensstemmelse med strukturen, bekræfter tilstedeværelsen 0,15 mol EtOAc.
5 HPLC: Mere end 97.6 % ren.
M.S.: Molekylær ion ved m/e 265.
[qc'^D = 236 °c (0.0033 g/ml , CH2Cl 2}
Elementæranalyse
Beregnet for: C16H15N3O,0,15 H20,0,15 C4H100: C: 71,43; H: 6,07; N: 15,06;
Fundet: C: 71,44; H: 5,95; N: 15,11.
Ved anvendelse af den samme fremgangsmåde omdannede man 3(R)-(2(S)-amino-3-phenylpropanoylamino)-l,3-dihydro-l-methyl-5-phenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-on (eksempel 84's nedre ’komponent) til den højre roterende (3(R) enantio-mere af den i overskriften nævnte forbindelse.
25 TLC: S i 1 i c a g e1 (90/10/1/1 CH2C12/Me0H/H20/H0A)
Rf = 0,31.
NMR: i overensstemmelse med strukturen, bekræfter tilstedeværelsen af 0,15 mol EtOAc.
3Q HPLC: Mere end 96,7 % ren.
M.S.: Molekylær ion ved m/e = 265 fo]2o = 227 (0’0033 9/ml, ch2ci2)
I DK 175264 B1 I
I 196 I
I Elementæra nalyse H
I Beregnet for: ,015 H20,0,15 C^H^O: H
I 5 C: 71,43; H: 6,07; N: 15,06; H
I Fundet: C: 71,14; H: 5,99; N: 14,90. H
I EKSEMPEL 86 H
I ^ 3(R) og 3(S)-Amino-1,3-dihydro-5-(2-fluorphenyl-1-me- I
I thy1-2H-l,4-benzodiazepin-2-on_ H
I Man gennemførte den i eksempel 82 beskrevne fremgangs- H
I måde, idet man anvendte 3-(RS)-amino-1,3-dihydro-5-(2- H
I ^ fluorphenyl)-2H-1,4-benzodiazepin-2-on i stedet for 3- H
I {RS)-ami no-1,3-di hydro-5-phenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2- H
I on. Reaktionsproduktet blev methyleret, idet man an- H
I vendte den i eksempel 83 beskrevne fremgangsmåde, og det H
I derved opnåede methyl deri vat blev afbeskyttet og sepa- H
I 20 reret under anvendelse af den i eksempel 84 beskrevne
I fremgangsmåde. De således separerede isomere blev hver H
I behandlet med phenyl i sothiocyanat efterfulgt af TFA i H
I overensstemmelse med den i eksempel 85 beskrevne frem- H
I gangsmåde, hvilket førte til 3(R) og 3(S) isomere af den H
I 2 5 I i overskriften nævnte forbindelse.
I 3(R) isomer: H
I TLC: Silicagel {90/10/1/1 CH?C1o/MeOH/HoO/HOAc, I
I 30 c c c I Rf = 0,37.
I NMR: I overensstemmelse med strukturen. H
I HPLC: 95 % rent I
197 DK 175264 B1 M.S.: Molekylær ion ved m/e = 283.
[i£]2D = 36,3 °C (0,0025 g/ml , Ch2Cl?) 5 ' “ 3 ( R) i s o rn e r : TLC: S i 1 i c a g e1 (90/10/1/1 CHoClo/MeOH/HoP/HOAc), 10 e. c c
Rf = 0,37.
NMR: I overensstemmelse med strukturen.
M.S.: Molekylær ion ved m/e 283.
15 r^j 2§ = 86,3 °C (0,0028 g/ml, CH2 Cl 2 ) .
EKSEMPEL 87 20 3{S)-(-)-l,3-Dihydro-3-(2-indolcarbonylamino)-l-methyl- 5-phenyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-on_
Man opløste 15 ml CH?C1o 595 mg (2,24 mmol) 3(S)-(-)-3- 25 c c amino-l,3-dihydro-l-methyl-5-phenyl-2H-l,4-benzodiaze- pin-2-on, hvorpå man behandlede med 403 mg (2,24 mmol) 2-indolcarbonylchlorid efterfulgt af 227 mg (2,24 mmol) tri ethyl ami η. Blandingen blev omrørt ved stuetemperatur i 30 minutter og opkoncentre ret under vakuum. Inddamp-ningsresten blev chromatograferet over silicagel (5 % Εί2θ/ΟΗ2εΐ£)» 09 de samlede fraktioner indeholdende reaktionsproduktet blev inddampet til tørhed under vakuum. Man tilsatte tre gange 15 ml Et20 og inddampede ind imellem under vakuum til dannelse af den i over-
I DK 175264 B1 I
I 198 I skriften nævnte forbindelse: (Snip. 168 -185 °C).
I TLC : S i 1 i c a g e1 (6 % Et20/CH2C12) , Rf = 0,23. B
I MMR: I overensstemmelse med strukturen. H
I HPLC: Mere end 99 % rent. B
I M.S.: Molekylær ion ved m/e = 408.
I = 103 (0,0078 g/ml , CH2Cl2). B
I Elementaranal yse H
I Beregnet for: C^I^qN,^: I
I C: 73,51; H: 4,94; N: 13,72; B
I Fundet: C: 73,38; H: 4,80; N: 13,66. B
I EKSEMPEL 88 B
I 3(S)-( + )- l,3-D i hydro-5-(2-fluorphe ny 1)-3--(2 -i ndo lcarbo- B
I nylamino)-l-methy1-2H-l,4-benzodiazepin-2-on_ B
I Man gennemførte den i eksempel 87 beskrevne fremgangs- H
I måde, idet man anvendte 3( S)-(-)-3-amino-l,3-dihydro-5- B
I (2-fluorphenyl)-l-methyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-on i B
I stedet for 3(S)-(-)-3-ami no-1,3-dihydro-1-methyl-5-phe- B
I nyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-on . Den i overskriften nævnte B
I forbindelse blev opnået i form af et skum: (Smp.: 162 - B
I B
I TLC: Silicagel (10 % Et20/CH2C12) , Rf = 0,30. B
I NMR: I overensstemmelse med strukturen, bekræfter til- B
199 DK 175264 B1 stedevære!sen af 0,2 Et20.
HPLC: Mere end 99,6 % rent.
M.S.: Molekylær ion ved m/e = 426.
[dj^D = + 5>57 ( 0,0031 g/rnl , C H 2 C1 2 ) -
Elementæranalyse
Beregnet for C25HigFN402,0,2C4H1Q0 C: 70,22; H: 4,80; N: 12,70;
Fundet: C: 70,13; H: 4,75; N: 12,61.
EKSEMPEL 89 3(R)-(-)-l,3-Dihydro-5-(2-fluorphenyl-3-{2-indol-carbo-nylamino)-l-methyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-on_
Man gennemførte den i eksempel 88 beskrevne metode, idet man anvendte 3(R)-(+)-3-amino-l,3-dihydro-5-(2-fluorphe-nyl)-1-methyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-on i stedet for denne forbindelses 3(S)-(-)isornere. Den i overskriften nævnte forbindelse blev opnået i form af et skum: (Smp.: 162 - 187 °C) .
TLC: Silicagel (10 % Et20/CH2C12) Rf = 0,30.
NMR: I overensstemmelse med strukturen, bekræfter tilstedeværelsen af 0,1 Et20.
HPLC: Mere end 99,6 % rent.
M.S.: Molekylær ion ved m/e = 426 I DK 175264 B1 Η
I 200 B
I rajZD = 5,65 °C (0’0023 9/ml* ch2ci2). B
I Elementæranalyse
I Beregnet for: 02δΗ19ΡΝ4θ2,0,IC^H^qO H
I C: 79,31; H: 4,65; N: 12,92; B
I Fundet: C: 70,16; H: 4,64; H: 12,86. B
I EKSEMPEL 90 B
I 3{R)-(-)-1,3-Di hydro-3-(4-chlorbenzoyl amino)-5-(2-fluor- B
I phenyl)-l-methyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-on_
I Man opløste i 4 ml CH2C12 350 mg {1,24 mmol) 3(R)-(+)-3- H
I ami no-1,3-dihydro-5-{2-f1uorpheny1 )-1-methy1 -2H-1,4-beη- H
I zodiazepin-2-on og behandlede med 217 mg (1,24 mmol) 4- H
I chlorbenzoylchlorid efterfulgt af 125 mg (1,24 mmol) H
I tri ethyl ami η. Blandingen blev omrørt ved stuetemperatur I i 30 minutter og opkoncentreret under vakuum. Inddamp-
I ningsresten blev chromatograferet over silicagel (4 % H
I Et20/CH2C12), og de samlede fraktioner indeholdende H
I reaktionsproduktet blev inddampet til tørhed under va- H
I kuum. Man tilsatte ether og fjernede det under vakuum H
I tre gange, hvilket førte til den i overskriften nævnte H
I forbindelse i form af et skum: (Smp. 113 - 128 °C). H
I TLC: Silicagel (10 % Et20/CH2C12) Rf = 0,43. I
I NMR: I overensstemmelse med strukturen.
I HPLC: Mere end 99,6¾ rent. H
I M.S.: Molekylær ion ved m/e = 421. H
201 DK 175264 B1 = -12,8 °C (0,0031 g/ml , CH2C1 2)
Elementaranalyse
Beregnet for: C23H17^ ^N3®2 : C : 65,48 ; H: 4,06; M: 9,96;
Fundet: C: 65,48; H: 4,17; N: 9,93.
EKSEMPEL 91 3(S) -( + ) -1 ,3-Dihydro-3-(4-chlorbenzoylami no)-5-(2-fluor-pheny1)-l-methyl-2H-l,4-ben2odiazepin-2-on_
Man gennemførte den i eksempel 90 beskrevne fremgangsmåde, idet man anvendte 3( S)-(-)-3-ami no-1,3-dihydro-5-(2-f1uorphenyl)-l-methyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-on i stedet for denne forbindelses 3(R)-{ + )-i somere. Den i overskriften nævnte forbindelse blev opnået i form af et skum: (Smp. 113 - 128 °C).
TLC: Silicagel (10 % Et20/CH2C12) Rf = 0,43.
NMR: I overensstemmelse med strukturen.
HPLC: Mere end 99,6 % rent.
M.S.: Molekylær ion ved m/e = 421- = 13,2 °C (0,0032 g/ml, CH2C12).
I DK 175264 B1 I
I I
I Eleraentaranalyse H
I Beregnet for: C23H17C1FM302: I
I C: 65,48; H: 4,06; N: 9,96; H
I Fundet: C: 65,43; H: 4,09; N: 9,81. I
I EKSEMPEL 92 H
3(S)-(-)-l,3-Dihydro-3-(4-brombenzoylamino)-l-methyl-5- H
I phenyl-2H-l ,4-benzodi azepi n-2-on___________
I Man opløste i 1 ml CH2C1 2 35 mg (0,132 mmol ) 3(S)-(-)-2- H
amino-1,3-dihydro-1-methyl-5-phenyl-2H-1,4-benzodiaze- H
pin-2-on og behandlede det med 29 mg (0,132 mmol) 4- H
brombenzoylchlorid efterfulgt af 13,3 mg (10,132 mmol ) H
H triethyl ami η. Blandingen blev omrørt ved stuetemperatur
i 30 minutter og opkoncentreret under vakuum. Inddamp- H
ningsresten blev chromatograferet over silicagel (3 % H
Et20/GH2C12), og de samlede fraktioner indeholdende H
reaktionsproduktet blev inddampet til tørhed under va- I kuum. Man tilsatte ether og fjernede det under vakuum
I tre gange, hvilket førte til den i overskriften navnte H
forbindelse i form af et skum: (Smp. 120 - 133 °C). H
I TLC: Silicagel (7 % Et20/CH2C12) , Rf = 0,36. I
NMR: i overensstemmelse med strukturen. H
I HPLC: Mere end 99,1 % rent. I
M.S.: Molekylær ion ved m/e 447. H
I = 72»4 °c (0,0027 g/m , CH2C12). I
203 DK 175264 B1
Elementaranalyse
Beregnet for: £23η18ΒγΗ302: C: 61,62; H: 4,05; M: 9,37;
Fundet: C: 61,94; H: 4,07; N: 9,20.
EKSEMPEL 93 3(R>-( + >- l,3-Dihydro-3-(4-b rombenzoylamino)-l-methyl-5-phenyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-on_
Man gennemførte den i eksempel 92 beskrevne fremgangsmåde, idet man anvendte 3(R)-(+)-3-amino-l,3-dihydro-l-methyl-5-phenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-on i stedet for denne forbindelses 3(S)-(-)i somere. Den i overskriften nævnte forbindelse blev opnået i form af et skum: (Smp.: 120 - 133 °C) .
TLC: Sil i c a g e1 (7 % Et2/CH2CL2); Rf = 0,36.
NMR: I overensstemmelse med strukturen.
HPLC: Mere end 99,2 % rent.
M.S.: Molekylær ion ved m/e =447.
|£|25 = 7 5,1 °C (0,0022 9/ml , CH2C12).
Elementæranalyse
Beregnet for: C^HjgBrNgO;?: C: 61·,62; H: 4,05; H: 9,37;
Fundet: C: 62,00; H: 4,12; N; 9,27.
I DK 175264 B1 I
I 204 I
I EKSEMPEL 94 I
I 3(R)-( + )-1,3-D i hydro-3-(2-indolcarbonyl ami no )-1-methyl - Η
I 5-phenyl- 2H-l,4-benzod i azep i n-2-on_ H
I Man gennemførte den i eksempel 87 beskrevne fremgangs- Η
I måde, idet man anvendte 3(R)-{ + )-3-amino-l,3-dihydro-1- H
I methyl-5-phenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-on i stedet for H
I denne forbindelses 3(S)-(-)i somere. Den i overskriften H
I nævnte forbindelse blev opnået i form af et skum: (Smp.: H
I 168 - 185 °C).
I TLC: Silicagel (6 % Et0/CH2C1?); Rf = 0,23. I
I NMR: I overensstemmelse med strukturen. H
I HPLC: Mere end 99,2 % rent. H
I M.S.: Molekylær ion ved m/e = 408. H
I yjZbD = 100 °C ( 0,0052 g/ml , CH2C12 ) . I
I Elementæranalyse H
I Beregnet for: C25H2QN4O2: H
I C: 73,51; H: 4,94; N: 13,72; I
I C: 73,16; H: 4,88; N: 13,53. I
205 DK 175264 B1 EKSEMPEL 95 z-1, 3 - Di hydro-l-methyl -5-phenyl - 3 - ( 3-thienylmethylen)-2H-1,4-benzodiazepin-2-on og E-l ,3-Dihydro-l-methyl-5-phenyl-3-(3-thienylmethylen)-2H-l,4-benzodiazepin-2-on
Man satte til en afkølet (-60 °C) opløsning i 10,2 ml THF af 0,84 ml (6,0 mmol } di isopropylamin 4,0 ml (6,0 mmol) 1,5 M butyllithium i hexan. Opløsningen blev omrørt i 10 minutter ved -60 °C og derpå opvarmet til 25 °C. Den lysegule opløsning blev igen afkølet til -60 °C og behandlet med 75 mg (3,0 mmol) i portioner (5 x 15 mg) fast 1,3-di hydro-1-methyl-5-phenyl-2H-1,4-benzodi azepin-2-on. Reaktionen fik lov til at varme op til 0 °C, hvorpå den igen blev kølet til -60 °C. Til den dybtrøde anionopløsning satte man en opløsning i 6 ml THF af 366 mg (3,0 mmol) thiophen-3-carboxaldehyd, kølebadet blev fjernet, og reaktionsblandingen fik lov til at varme op til 25 °C. De samlede ekstrakter blev vasket én gang med H20, tørret over MgSO^, filtreret og strip-pet til tørhed under vakuum. Den røde rå olie blev chro-matograferet over silicagel (10 % Et20 i CH2C12) til dannelse af alkoholen som mellemprodukt i form af et lysebrunt farvet fast stof: 210 mg, Smp.: 188 - 189 °C-TLC: silica GF (10 % Et20 i CH2C12) enkel homogen komponent. En del af dette reaktionsprodukt (171 mg, 0,472 mmol) blev opvarmet under tilbagesvaling i 12 timer i en blanding af 3 ml trif1uoreddikesyre og 1 ml trif1 uo reddikesyreanhydrid . Opløsningsmidlet blev fjernet under vakuum, og inddampningsresten blev behandlet med H20, gjort basisk med 10 % vandig NaOH og ekstraheret tre gange med ether. De samlede ekstrakter blev vasket én gange med H2I0, tørret over MgS04, filtreret og strippet til tørhed til dannelse af en råolie.
I DK 175264 B1
I 206 I
I Chromatografi over silicagel (2 % Et20 i CH2C12) førte H
I til de i overskriften omtalte forbindelser, som blev H
I opnået som lysegule faste stoffer udfra ether. H
I Z-i somer: (Smp.: 196 - 197 °C). H
I TLC: Silica GF (4 % Et20 i CH2C12) , Rf = 0,37, enkelt I
I homogen komponent. H
I PMR: I overensstemmelse med den i overskriften viste H
I struktur. H
I HPLC: Mere end 99,8 % rent. H
I M.S.:Mol.ion=344m/e. H
I Elementæranalyse H
I Beregnet for: C21HjgN20S: H
I C: 73,23; H: 4,68; N: 8,13; I
I Fundet: C: 73,37; H: 4,78; N: 7,79. I
I E- i soiner: (Smp.: 194 - 196 °C). I
I TLC: Silica GF (4 % Et20 i CH2C12), Rf = 0,28 enkelt H
I homogen komponent. H
I PMR: I overensstemmelse med den i overskriften viste
I strukutr. H
I HPLC: Mere end 99,9 % rent. H
I M.S.: Mol. ion = 344 m/e. H
207 .
DK 175264 B1
Elementgranalyse Beregnet for: C: 73,23; H: 4,68; 8,13;
Fundet: C: 73,12; H: 4,83; N: 7,73.
EKSEMPEL 96 3 ( R S) - ( BOC-D-tryptophyl ) am i no-1 ,3-di!iydro-5-phenyl -2.H- l,4-benzodiazepin-2-on______
Man gennemførte den i eksempel 77 beskrevne fremgangsmåde, idet man anvendte BOC-D-tryptophan i stedet for BOC-L-tryptophan . Det chromatograferede reaktionsprodukt blev omkrystal 1 i seret i Et20 og tørret under vakuum ved 80 °C : {Smp . : 171 - 174 °C (M).
TLC: En enkelt plet (R ^ = 0,56, s i 1 i c agel piade, 10 % (v/v) CH3OH i CH2C1 g).
I DK 175264 B1 I
I 208
I NMR: Spektrum var i overensstemmelse med den i overskrif- H
I ten angivne struktur og bekræftede tilstedeværelsen . H
I af to diastereomere.
I HPLC: Mere end 98,4% rent (68,9% og 29,5%). H
I 5 Elementæranalyse beregnet for C^H., 1N5°4: H
I C 69,25; H 5,81; N 13,03; I
I fundet: C 69,24; H 6,03; N 13,04. H
I EKSEMPEL 97 H
I 3(RS)-L4-(3-indol)butyrylamino1-1,3-dihydro-5-pheny1- H
I 10 2H-1,4-benzodiazepin-2-on_____ I Man gennemførte den i eksempel 77 beskrevne fremgangs-
I måde, idet man anvendte 0,082 g (0,04 mmol) 4-(3-indo- H
I lyl)smørsyre i stedet for BOC-L-tryptophan. Reaktionspro- H
I duktet blev chromatograferet analogt med det i eksem- H
I 15 pel 75 anførte, omkrystalliseret i en blanding af 1 H
I ml acetone og 3 ml ether og tørret under vakuum ved H
I 80°: smp. 258 - 259°). I
I NMR: Spektrum var i overensstemmelse med den i overskrif- H
I ten angivne struktur. H
I 20 HPLC: 98,9% ren. H
I MS: En molekylær ion ved m/e = 436.
I Elementæranalyse beregnet for C27H24N4°2: I
I C 74,29; H 5,54; N 12,84; H
I fundet: C 74,39; H 5,65; N 12,93. H
209 DK 175264 B1 EKSEMPEL 98 1,3-Dihydro-3(RS)-( benzyloxycarbonyl)aminornethy1-5-( 2-fluorphenyl)-2H-l,4-benzodiazepin__
Til en opløsning af 1,85 g (4,3 mmol) 1,3-dihydro-3(RS)-5 benzyloxycarbony1)aminomethyl-5-(2-fluorphenyl)-2H-1,4- benzodiazepin-2-thion i 150 ml ethanol satte man ved stuetemperatur tre portioner frisk fremstillet Raney-nikkel (opslæmmet i ethanol, ca. 4 - 5 g). Den derved fremkomne reaktionsblanding blev omrørt kraftigt natten 10 over og behandlet med en yderligere lige så stor portion
Raney-nikkel. Efter 50 timers samlet reaktionstid blev suspensionen omhyggeligt filtreret; det tilbageværende Raney-nikke blev vasket med rigeligt ethanol. Opkoncentrering af filtratet under reduceret tryk førte til 15 880 mg af et reaktionsprodukt, som i hovedsagen var homogent ifølge TLC (ethylacetat-hexan 1:1 v/v). Den analytiske prøve blev opnået ved hjælp af silicagelchro-matografi (chloroform-methanol 96:4) i form af et skum.
TLC og HPLC viste mere end 97% renhed. 1 2 3 4 5 6 NMR (CDCl^): I overensstemmelse med den i overskriften 2 anviste struktur.
3 MS (14 ev): 403 (M+), 295, 253, 239, 219.
4
Elementæranalyse beregnet for C24H22FN3°2,0,03 CHCl^: 5 N 10,32; C 70,90; H 5,45; 6 fundet: N 10,16; C 70,89; H 5,60.
I DK 175264 B1 I
I
I EKSEMPEL 99
I 1,3-Dihydro-3 { RS )-f"_3 1-(thiophen ) carbonyl] aminomethyl-5- H
I ( 2-f luorphenyl) -2H-1,4-benzodiazepin__ H
I Man sammenblandede i 50 ml methylenchlorid 300 mg (0,59 H
I 5 mmol) 1,3-dihydro-3(RS)-aminomethyl-5-(2-fluorphenyl)-2H- H
I 1,4-benzodiazepin, hydrobromid og 150 ml (1,02 mmol) H
I 3-thiophencarboxylsyrechlorid. Reaktionsblandingen blev H
I placeret i et isbad og behandlet med 330 ^,ul (2,36 mmol) H
I triethylamin. Efter at tilsætningen var afsluttet fort- H
I 10 satte man omrøring ved 0 °C i yderligere 10 minutter H
I og derpå ved stuetemperatur i 15 minutter. Reaktions- H
I blandingen blev fordelt imellem methylenchlorid og mættet H
I natriumhydrogencarbonatopløsning. Faserne blev separeret, H
I og det organiske lag blev vasket med saltvand og derpå H
I 15 tørret (MgSO^) og opkoncentreret under reduceret tryk. H
I Det rå reaktionsprodukt (300 mg) blev renset ved hjælp H
I af silicagelchromatografi (chloroform - methanol - ammo- Η
I niak, 95:5:0,5 v/v, som til brug ved elueringen) til H
I dannelse af den analytiske prøve. NMR (CDCl^): I over- H
I 20 ensstemmelse med den i overskriften angivne struktur. H
I I
I MS (14 ev): 379 (M+) H
I Elementæranalyse beregnet for C2-^H^gFN^OS, 0,1 CHCl^: H
I N 10,74; C 64,75; H 4,66; I
I fundet: N 10,45; C 64,51; H 4,82. H
I 25 EKSEMPEL 100 H
I 1,3-Dihydro-3(RS)-(2'-indolcarbonyl)aminomethyl-5-( 2- H
I f luorphenyl) -2H-1,4-ben 2 odi a zepin-Sol vat_ H
Man blandede i 30 ml methylenchlorid 300 mg (0,59 mmol) I 1,3-dihydro-3(RS)-aminomethyl-5-(2-fluorphenyl)-2H-1,4- 211 DK 175264 B1 benzodiazepin, hydrobromid og 127 mg (0,70 mmol) 2-indol-carboxylsyrechlorid. Reaktionsblandingen blev nedsænket i et isbad og behandlet med 330 ^,ul (2,36 mmol) triethyl-amin. Efter at tilsætningen var afsluttet, fortsatte 5 man omrøringen ved 0 °C i yderligere 10 minutter og derpå ved stuetemperatur i 15 minutter. Reaktionsblandingen blev fordelt imellem methylenchlorid og mættet natriumhydrogencarbonatopløsning. Faserne blev separeret, og det organiske lag blev vasket med saltvand, derpå 10 tørret (MgSO^) og opkoncentreret under reduceret tryk.
Det rå reaktionsprodukt (220 mg) blev renset ved hjælp af silicagelchromatografi (chloroform-methanol-eluering, 95:5 v/v) til dannelse af den analytiske prøve.
NMR (CDC1^/CD^OD): I overensstemmelse med den i over-15 skriften anførte struktur.
MS (14 ev): 412 (M+), 252, 239.
Elementæranalyse beregnet for 0,15 CHCl^i N 13,01; C 70,19? H 4,95; fundet: N 12,70; C 70,19; H 5,18.
20 EKSEMPEL 101 1.3- Dihydro-3(RS)-(2-L-hydroxy-2-phenylacetyllamino- methyl-5-(2-fluorphenyl)-2H-l,4-benzodiazepin_
Man blandede i 5 ml dimethylformamid 300 mg (0,59 mmol) 1.3- dihydro-3(RS)-aminomethyl-5-(2-fluorphenyl)-2H-1,4- 25 benzodiazepin, hydrobromid og 134 mg (0,88 mmol) L-mandel- syre, hvorpå man behandlede det med 169 mg (0,88 mmol) l-ethyl-3- ( 3-dimethylaminopropy 1) carbodiimid , hydro-chlorid. pH af den derved fremkomne reaktionsblanding blev reguleret til 8,5 med triethylamin, og reaktions-
I DK 175264 B1 I
I 212 H
I blandingen blev omrørt ved stuetemperatur natten over.
I Opløsningsmidlet blev fjernet under reduceret tryk, I og inddampningsresten blev opløst i 60 ml ethylacetat.
I Den organiske fase blev derpå vasket i rækkefølge med I 5 natriumhydrogencarbonatopløsning (3 x 50 ml) og med I saltvand. De tørrede (MgSO^) ekstrakter blev opkoncentre- I ret til dannelse af 200 mg af det rå reaktionsprodukt I i form af en blanding af dia stereomere. Præparativ tykt- I lagschromatografi (chloroform - ethanol - ammoniak-elu- I 10 ering, 90:10:1 v/v) førte til den mindre polære, hurtigere I bevægelige komponent i form af en homogen analytisk
I prøve. H
I HPLC: mere end 98% ren.
I NMR (CDCl^): I overensstemmelse med den i overskriften I 15 angivne struktur.
I MS (14 ev): 403 (M+), 252, 239, 212. H
I Elementæranalyse beregnet for C2^22®2'®^ H2^: I
I N 10,18; C 69,82; H 5,62; H
I fundet: N 9,67; C 69,81; H 5,55.
I 20 EKSEMPEL 102 H
I 1-(2-Cyanoethyl)-1,3-dihydro-5-(2-fluorphenyl)-3(R)- H
I (3’-indolyl)methyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-on (A, 85%) H
I og 1-(2-cyanoethyl)-1,3-dihydro-5-(2-fluorphenyl)-3 (R)- H
I [1’-(2-cyanoethyl)-3'-indolyll methyl-2H-l,4-benzodiaze- H
I 25 pin-2-on (B, 15%)_ '_______ H
I Man gennemførte den i eksempel 4 beskrevne fremgangs- I måde, idet man anvendte 0,12 g (2,3 mmol) acrylonitril
I i stedet for methyliodid. Det chromatograferede reaktions- H
213 DK 175264 B1 produkt, en blanding af A (85%) og B (15%), blev tørret under vakuum ved 90°: smp. 97 - 105° (t )).
NMR: spektrum var i overensstemmelse med blandingen i forholdet 85:15 af den i overskriften viste struktur, 5 og den viste tilstedeværelsen af 0,9 mol DMF.
HPLC: 96,4% (82,4% + 14,0%) .
TLC: En enkel plet (= 0,22, silicagelplade, 5% (v/v)
Et20 i CH2C12) .
MS: Molekylær-ioner ved m/e = 436 og 489.
10 Elementæranalyse beregnet for 0,85 C27H21FN4° + 0,15 C30H24FN0,0,9 C3H7NO: C 71,07; H 5,35; N 13,88; fundet: C 70,95; H 5,18; N 13,63.
EKSEMPEL 103 15 1-(2-Carboxyethyl)-1,3-dihydro-5-(2-fluorphenyl) - 3 ( R) - (3'-indolyl)methyl-2H-l, 4-benzodiazepin-2-on_
Man gennemførte den i eksempel 4 beskrevne fremgangsmåde, idet man anvendte 0,22 g (2,2 mmol) ethylacrylat i stedet for methyliodid. Det chromatograferede reaktions-20 produkt blev inddampet under vakuum, opløst i 5 ml metha nol, behandlet med 0,91 ml 1 M natriumhydroxidopløsning og omrørt ved stuetemperatur i 24 timer. Blandingen blev inddampet under vakuum, og inddampningsresten blev opløst i 10 ml vand, vasket med 10 ml ether, gjort sur 25 med 1 N HC1 og ekstraheret med 3 x 10 ml CH2C12· CH2C12- lagene blev vasket med 1 x 10 ml vand, tørret over natriumsulfat, filtreret og inddampet til tørhed under vakuum.
I DK 175264 B1 I
I 214 H
I Inddampningsresten blev chromatograferet over silicagel I (180:5:1:1 efterfulgt af 180:10:1:1 (v/v/v/v) CH2C12: I CH^OH:HOAc:H20), og reaktionsproduktet blev inddampet I til tørhed under vakuum. Inddampningsresten blev tørret I 5 under vakuum ved 40°: { smp. ^7 5 - 90° skum, ~130 - 160° smeltet).
I TLC: En enkelt plet (R^ = 0,32 silicagelplade, 180:10:1:1
I (v/v/v/v) CH2C12:CH3OH:HOAc:H20) . H
I NMR: Spektrum var i overensstemmelse med den i overskrif- H
I 10 ten angivne struktur og bekræftede tilstedeværelsen H
I af ether. H
I HPLC: 99,6% rent. H
MS: En molekylær ion ved m/e = 455. H
I Elementæranalyse beregnet for C^H^FN^O^ , 0,55 H
I 15 C4H1Q0,0,35 H20): H
I C 69,78; H 5,66; N 8,36; I
I fundet: C 69,72; H 5,29; N 8,07. I
I EKSEMPEL 104 I
I 1,3-Dihydro-3(R)-(3’-indoly1)methyl-5-(2-fluorpheny1)- I
I 20 2H-1,4-benzodia2epin-2-on-4-oxid_ H
I Man blandede ved stuetemperatur i 20 ml chloroform 300 H
I mg (0,78 mmol) 1,3-dihydro-3(R )-(3 ' - indoly1) methyl-5-(2- I
I f luorphenyl)-2H-1,4-benzodiazepin-2-on og 156 mg (0,90 H
I mmol) m-chlorperoxybenzoesyre (85%). Reaktionsblandingen H
I 25 fik lov at henstå ved stuetemperatur natten over, hvorpå H
I den blev fortyndet med 30 ml chloroform og vasket med H
I kold mættet natriumhydrogencarbonatopløsning. De samlede H
215 DK 175264 B1 organiske ekstrakter blev vasket med saltvand, tørret Mg SO ^ og opkoncentreret til dannelse af 310 mg af det rå reaktionsprodukt. Si 1icagelchromatografi (hexan-ethyl-acetat, 1:2 v/v) førte til analyseprøven.
5 HPLC: 99% rent.
NMR (CDCl^): I overensstemmelse med den i overskriften nævnte struktur.
MS (14 ev): 415, 397, 369, 267.
Elementæranalyse beregnet for C24H^gFN^02,1,0 CHCl^ 10 N 8,10; C 57,87; H 3,69; fundet: N 8,09; C 58,14; H 3,82.
EKSEMPEL 105 1,3-Dihydro-5-(2-fluorphenyl)-3-(RS )-(2-indo1carbonyl-amino)-2H-1,4-benzodiazepin-2-on_ 15 Man blandede i 15 ml 1,5 g (5,57 mmol) 3-(RS)- amino-1,3-dihydro-5-(2-fluorphenyl)-2H-l,4-benzodiaze-pin-2-on, 1,05 g (5,85 mmol) indol-2-carbonylchlorid og 0,814 ml (5,85 mmol) triethylamin, hvorpå man omrørte i 10 minutter. Reaktionsblandingen blev opkoncentreret 20 og chromatograferet over silicagel (5% MeOH i Ct^C^) til dannelsen af den i overskriften nævnte forbindelse i form af et fast hvidt stof Ci^Cl^: (smp. 290 - 291°).
TLC: Silica GF (5% MeOH i Cl^C^ir enkelt homogen komponent.
25 NMR: I overensstemmelse med den i overskriften nævnte struktur og bekræfter tilstedeværelsen af 0,16 C^C^·
I DK 175264 B1 I
I 216
I HPLC: Mere end 99% rent. H
I M.S.: Mol. ion = 412 m/e (fri base). H
I Elementæranalyse beregnet for C24H^7FN402 / 0,16 C^C^·' H
I C 68,11; H 4,10; N 13,15; H
I 5 fundet: C 68,06; H 4,12; N 12,91. H
I EKSEMPEL 106 H
I 1,3-Dihydro-3-(RS)-(4-nitrophenylcarbonyl)amino-5-(2- I f luorphenyl) -2H-1,4-benzodiazepin-2-on_ I Man blandede ved stuetemperatur i 5 ml methylenchlorid I 10 100 mg (0,37 mmol) 1,3-dihydro-3-(RS)-amino-5-(2-fluor- I phenyl)-2H-1,4-benzodiazepin-2-on og 70 mg (0,41 mmol) I p-nitrobenzoesyre. Til denne reaktionsblanding satte
I man 79 mg (0,41 mmol) l-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)- H
I carbodiimid, hydrochlorid. Reaktionsblandingens pH blev I 15 derpå reguleret til 8,5 med triethylamin, og omrøringen I blev fortsat ved stuetemperatur natten over. Reaktions- I blandingen blev fordelt imellem methylenchlorid og 10% I citronsyreopløsning. Faserne blev separeret, og det I organiske lag blev vasket i rækkefølge med 1 x 30 ml I 20 10% citronsyreopløsning, 2 z 30 ml mættet natriumhydro- I gencarbonatopløsning og med saltvand. De tørrede (MgSO^) I ekstrakter blev opkoncentreret til dannelse af 83 mg I af det rå reaktionsprodukt. Præparativ tyktlagschromato- I grafi (chloroform - methanol - ammoniak, 96:4:0,4 v/v) I 25 førte til analyseprøven (70 mg).
I HPLC: Mere end 96,5% rent.
I NMR (CDCl^): I overensstemmelse med den i overskriften I nævnte struktur.
217 DK 175264 B1 MS (14 ev): 418 (M+), 268, 252.
Elementæranalyse beregnet for C22H15FN4^4'* CHCl^: N 13,02; C 61,68; H 3,54; fundet: N 12,66; C 61,94; H 3,74.
5 EKSEMPEL 107 1,3-Dihydro-3-(RS)-(2-indolcarbonyloxy)-5-pheny1-2H-1,4-ben2Qdia2epin-2-on_
Man opløste i 10 ml CH2C12 100 mg (0,398 mmol) 1,3-di- 1 hydro-3-(RS)-hydroxy-5-pheny1-2H-1,4-benzodiazepin-2-on, 10 hvorpå man behandlede med 78,6 mg (0,438 mmol) indol-2- carbonylchlorid og 53,5 mg (0,438 mmol) 4-dimethylami-nopyridin (DMAP), hvorpå man omrørte i 16 timer ved 25 °C. Man tilsatte endnu en portion på 78,6 mg (0,438 mmol) indol-2-carbonylchlorid og 53,5 mg (0,438 mmol·) 15 DMAP, hvorpå reaktionsblandingen blev omrørt i yderligere 24 timer. Chromatografi af reaktionsblandingen over silicagel (1% MeOH i CH2C12) førte til den i overskriften nævnte forbindelse (100 mg) i form af et fast hvidt -stof ud fra MeCN: (smp. 271 - 273°).
20 TLC: Silica GF (4% MeOH i CH2C12), Rf = 0,41, enkelt , homogen komponent.
NMR: I overensstemmelse med den i overskriften nævnte struktur.
HPLC: Mere end 98,6% rent.
25 MS: Molekylærion ved m/e = 395.
I DK 175264 B1 I
I 218 I
I Elementæranalyse beregnet for ^24H17^3^3: I
I C 72,90; H 4, 33; N 10,63; H
I fundet: C 72,70; H 4,31; N 10,64. H
I EKSEMPEL 108 H
I 5 1,3-Dihydro-5-(2-fluorpheny1)-3-(RS)-(3-thiophencarbo- H
I ny lami no ) -2H-1, 4-ben2odiazepin-2-on__ H
I Man blandede i 4 ml CF^C^ 75 mg (0,229 mmol) 3-(RS)-ami- I no-1,3-dihydro-5-(2-fluorpheny1)-2H-1,4-benzodiazepin-
I 2-on, 44,9 mg (0,306 mmol) thiophen-3-carbonylchlorid H
I 10 og 42,5 yul, (0,306 mmol) triethylamin, hvorpå man om- H
I rørte i 10 minutter ved 45 °C. Reaktionsblandingen blev
I opkoncentreret og chromatograferet over silicagel (2% H
I MeOH) i CH2C12) til dannelsen af den i overskriften H
I nævnte forbindelse i form af et fast hvidt stof ud fra H
I 15 Et20: (smp. 238 - 239°). H
I TLC: Silica GF (5% MeOH i CH2C12), Rf = 0,36, enkelt H
I homogen komponent. H
I NMR: I overensstemmelse med den i overskriften anviste
I struktur og bekræfter tilstedeværelsen af 0,05 (C2H5*2° H
I 20 og 0,70 H20). H
I HPLC: Mere end 98,8% rent. H
I MS: Mol. ion = 379 m/e (fri base).
I Elementæranalyse beregnet for c2oHi4FN3°2S' 0,05 I
I (C2H5)20,0,70 H20: H 1
25 C 61,30; H 4,05; N 10,62; I
I fundet: C 61,24; H 3,68; N 10,57. H
EKSEMPEL 109 219 DK 175264 B1 1.3- Dihydro-3-(RS)-(3-indolcarbonylamino ) -5-phenyl-2H- 1.4- benzodiazepin-2-on_
Man blandede i 2 ml DMF 49,2 mg (0,196 mmol) 3-(RS)-ami-5 no-1,3-dihydro-5-phenyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-on, 37,9 mg (0,235 mmol) indol-3-carboxylsyre og 0,235 ml (0,235 mmol) 1 M DCC i CH2C12~oplosning, hvorpå pH blev reguleret til 9,0 med 32,7 ^ul (0,235 mmol) triethylamin. Reaktionsblandingen blev omrørt i 18 timer ved 25 °C, 10 DMF blev fjernet under vakuum, og inddampningsresten blev chromatograferet over en søjle af fabrikatet Waters Semi-Prep C-18 30 x 0,9 cm {gradienteluering med 5 -95% CH^CN i H20) til dannelse af den i overskriften nævnte forbindelse i form af et fast hvidt stof ud fra 15 MeOH/ether: (smp. 265 - 268°).
TLC: Silica GF ¢90/10/1/1 af CH2C12/MeOH/H20/HOAc), R^ = 0,57, enkelt homogen komponent.
NMR: I overensstemmelse med den i overskriften angivne struktur og bekræfter tilstedeværelsen af 2,0''CH2OH.
20 HPLC: 100% rent.
MS: Mol. ion = 394 m/e (fri base).
Elementæranalyse beregnet for c24H18N402,2CH3OH: C 68,10; H 5,72; N 12,22; fundet: C 68,19; H 4,62; N 12,50.
I DK 175264 B1
I I
I EKSEMPEL 110 I 1, 3-Dihydro-3-(RS)-(4-thianaphthenacety1)amino-5-(2-fluor-
I phenyl) -2H-1,4-benzodiazepin-2-on__ H
I Man blandede ved stuetemperatur i 5 ml methylenchlorid H
I 5 100 mg (0,37 mmol) 1,3-dihydro-3-(RS)-amino-5-(2-f1uor- I phenyl)-2H-1,4-benzodiazepin-2-on og 79 mg (0,41 mmol)
I 4-thianaphtheneddikesyre. Til denne reaktionsblanding H
I satte man 79 mg (0,41 mmol) 1-ethy1-3-(3-dimethylamino- H
I propyl)carbodiimid, hydrochlorid. Reaktionsblandingens H
I 10 pH blev derpå reguleret til 8,5 med triethylamin, og
I omrøringen blev fortsat ved stuetemperatur natten over. H
I Reaktionsblandingen blev delt imellem methylenchlorid
I og 10% citronsyreopløsning. Faserne blev separeret, H
I og det organiske lag blev vasket i rækkefølge med 1 x H
I 15 30 ml citronsyreopløsning, 2 x 30 ml mættet natriumhydro- H
I gencarbonatopløsning og med saltvand. De tørrede (MgSO^) H
I ekstrakter blev opkoncentreret til dannelse af 130 mg H
I af det rå reaktionsprodukt. Præparativt tyktlagschroma- H
I tografi (chloroform-methanol-ammoniak, 95:5:0,5 v/v) H
20 førte til analyseprøven, smp. 259 - 260 °C.
I NMR (CDCl^): I overensstemmelse med den i overskriften nævnte struktur.
I MS (14 ev): 443 <M+), 268, 174. H
I Elementæranalyse beregnet for C25Hi8FN3°2,0,075 CHCl.^: H
25 N 9,28; C 66,56; H 4,02; H
I fundet: N 9,10; C 66,53; H 4,11. H
EKSEMPEL 111 221 DK 175264 B1 1,3-Dihydro-3-(RS)-(4-chlorphenylcarbonyl)amino-5-(2-fluorphenyl)-2H-1,4-benzodiazepin-2-on_
Man blandede ved stuetemperatur i 5 ml methylenchlorid 5 100 mg (0,37 mmol) 1,3-dihydro-3-(RS)-amino-5-(2-fluor phenyl )-2H-1,4-benzodiazepin-2-on og 52 ^ul (0,41 mmol) p-chlorben2oylchlorid. Den derved fremkomne opløsning blev beskyttet mod fugtighed og omrørt ved stuetemperatur natten over. Reaktionsblandingen blev fortyndet med 10 70 ml methylenchlorid og vasket med mættet natriumhydro- gencarbonatopløsning og med saltvand. De organiske ekstrakter blev tørret (MgS04) og opkoncentreret til dannelse af 150 mg af det rå reaktionsprodukt. Chromatografi over silicagel (chloroform-methanol-ammoniak, 95:5:0,5 15 v/v) og triturering med hexan førte til analyseprøven i form af et hvidt pulver, smp. 258 - 259 °C.
HPLC: Mere end 98% rent.
NMR (CDCl^): I overensstemmelse med den i overskriften nævnte struktur.
20 MS (14 ev): 407 (M+), 268, 252, 241.
Elementæranalyse beregnet for C22H15ClFN3°2'0'2 CHCl^: N 9,73; C 61,76; H 3,55; fundet: N 9,34; C 61,65; H 3,68.
I DK 175264 B1 I
I 222 I
I EKSEMPEL 112 H
I 1 ' 3-Dihydro-3-(RS ) - (4-methy lpheny lsul f onyl) amino-5-( 2- I
I fluor phenyl >-2H —1, ^-ben20dir>7epin-2-on_ I
I Man blandede ved stuetemperatur i 5 ml methylenchlorid I
I ^ m9 (0,43 mmol) 1 > 3-dihydro_3_ {RS ) -amino-5-( 2-f luor- I
I phenyl)-2H-1,4-benzodiazepin-2-on og 82 mg (0,43 mmol)
I p-toluensulfonylchlorid. Reaktionsblandingens pH blev I
I derpå reguleret til 8,5 med triethylamin, og omrøringen I
I blev fortsat ved stuetemperatur natten over. Reaktions-
I 10 blandingen blev fordelt imellem methylenchlorid og 10% I
I citronsyreopløsning. Faserne blev separeret, og det
I organiske lag blev vasket i rækkefølge med 1 x 30 ml H
I 10% citronsyreopløsning, 2 x 30 ml mættet natriumhydro- H
I gencarbonatopløsning og med saltvand. De tørrede (MgS04) H
I 15 ekstrakter blev opkoncentreret til dannelse af 200 mg H
af det rå reaktionsprodukt. Omkrystallisation i ethyl- H
I acetat førte til analyseprøven i form af hvide nåle, H
I smp. 215 - 216 °C. H
I HPLC: Mere end 99% rent. H
I 20 NMR (CDCl^): J overensstemmelse med den i overskriften I angivne struktur.
I MS (14 ev): 359, 316, 268, 241, 225, 212, 92. H
I Elementæranalyse beregnet for C22Hl8FN3^3S'^'^C4H8^2: I N 9,72; C 62,23; H 4,38; I 25 fundet: N 9,64; C 61,92; H 4,31.
EKSEMPEL 113 223 DK 175264 B1 1-Carboxymethyl-l,3-dihydro-5-{2-fluorphenyl)-3(RS)-(2-indolcarbonylamino)-2H-l, 4-benzodiazepin-2-on_
Man gennemførte den i eksempel 4 beskrevne fremgangsmåde, 5 idet man anvendte 0,92 g (2,2 mmol) 1 , 3-dihydro-5-(2- fluorphenyl)-3(RS)-(2-indo1 carbony1amino)-2H-1,4-benzo-diazepin-2-on i stedet for 1,3-dihydro-5-(2-fluorphenyl )-3-{R)-(3'-indoly1)-methyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-on, samt 0,38 g (2,25 mmol) ethylbromacetat i stedet for 10 methyliodid. Det chromatograferede reaktionsprodukt (10% ether i CH2C12) (0,05 g, 0,098 mmol) og natriumhydroxid (0,14 ml, 1 N, 0,14 mmol) blev sammenrørt ved stuetemperatur i 36 timer i 3 ml CH^OH. Blandingen blev opkoncentreret under vakuum, fortyndet til 5 ml med 15 H2^' sur mec^ N HC1, samt ekstraheret med CP^Clj (3 x 5 ml). De organiske lag blev forenet, vasket med vand (1 x 5 ml), tørret over Na2S04, filtreret og inddampet til tørhed under vakuum. Inddampningsresten blev omkrystalliseret i acetone (0,1 ml) og Et20 (2 ml), 20 og det faste stof blev tørret under vakuum ved 60°: (smp. 278 - 278,5° (d)).
TLC: En enkelt plet (= 0,27, silicagelplade, 180:10:1:1 (v/v/v/v) CH2C12:CH30H:HOAc:H20 ) .
NMR: Spektrum var i overensstemmelse med den i overskrif-25 ten beskrevne struktur og bekræftede tilstedeværelsen af ether og acetone.
HPLC: 99,4% rent.
MS: En molecylær ion ved m/e = 470.
I DK 175264 B1 I
I 224 B
I Elementæranalyse beregnet for c26H19FN4°4'0'6C3H6° B
I ,0,2C4H100 ,0,8 H20: I
I C 64,25; . H 4,94; N 10,48; B
I fundet: C 64,29; H 4,56; N 10,23. B
I 5 EKSEMPEL 114 B
I 1,3-Dihydro-3-(RS)-(5-fluorindol-2-carbonylamino)-5- B
I ( 2-fluor phenyl )-2H-l, 4-benzodia2epin-2-on_H
I Man bragte 100 g (0,398 mmol) 3-(RS)-amino-1,3-dihydro- B
I 5-(2-fluorphenyl)-2H-1,4-benzodiazepin-2-on i suspension H
I 10 i 2 ml methylenchlorid. Til methylenchloridsuspensionen H
I satte man 87 mg (0,438 mmol) 5-fluorindol-2-carboxylsyre- H
I chlorid. Den under omrøring værende blandings pH blev H
I reguleret til 9 med 100 ^ul triethylamin. Reaktionsbian- H
I dingen blev omrørt i 24 timer. Blandingen blev derpå H
I 15 fortyndet med 1 ml methanol og filtreret. Filtratet H
I blev pipetteret ud på en 2000 ju Analtech præparativ H
I TLC-plade, som blev fremkaldt i et opløsningsmiddel- H
I system bestående af 95:5:0,5 chlorform, methanol, vand H
I (CMW). Man opsamlede båndet indeholdende reaktionsproduk- H
I 20 tet. Silicamaterialet blev vasket med 90:10:1 CMW. Fil- B
I tratet blev inddampet, og inddampningsresten blev opløst H
I i methanol og anbragt i en lille ampul. Opløsningsmidlet B
I blev afdampet til dannelse af 15,2 g af reaktionsproduk-
I 25 HPLC: 90% rent. H
I MS: M+ (14 ev), m/e 430. H
I NMR: I overensstemmelse med den i overskriften nævnte I forbindelse.
225 DK 175264 B1
Elementæranalyse beregnet for ^24^6^^^2 , 1,6CH^0H: N 11,63; C 63,83; H 4,65; fundet: N 11,66; C 63,84; H 3,72.
EKSEMPEL 115 ^ l,3-Dihydro-3-(RS)-(3'-methylindeny1-2-carbonyl)amino- 5-(2-fluorphenyl)-2H-1,4-ben2odiazepin-2-on_
Man blandede ved stuetemperatur 5 ml methylenchlorid 100 mg (0,37 mmol) 1,3-dihydro-3-(RS)-amino-5-(2-fluorphenyl )-2H-1,4-benzodiazepin-2-on og 70 mg (0,40 mmol) *-0 3-methylinden-2-carboxylsyre. Til denne reaktionsblanding satte man 80 mg (0,41 mmol) 1-ethyl-3-(3-dimethylamino-propy1)carbodiimid, hydrochlorid. Reaktionsblandingens pH blev derpå reguleret til 8,0 med triethylamin, og man fortsatte omrøring ved stuetemperatur natten over ^ (19 timer). Reaktionsblandingen blev fordelt imellem methylenchlorid og 10% citronsyreopløsning. Faserne blev separeret, og det organiske lag blev vasket i rækkefølge med 1 x 30 ml 10% citronsyreopløsning, 2 x 30 ml mættet natriumhydrogencarbonatopløsning og med salt-vand. De tørrede (MgSO^) ekstrakter blev opkoncentreret til dannelse af 130 mg af det rå reaktionsprodukt. Præparativ tyktlagschromatografi (hexan-ethylacetat, 1:1 v/v) førte til den analytiske prøve.
HPLC: Mere end 98% rent.
25 NMR (CDCl^): I overensstemmelse med den i overskriften angivne struktur.
MS (14 ev): 425 <M+), 268, 199, 156.
I DK 175264 B1 I
I 226 I
I Elementæranalyse beregnet for C26H20FN3°2'^^ H20: H
I N 9,38; C 69,70; H 5,06;
I fundet: N 8,86; C 69,75; H 4,85. H
I EKSEMPEL 116 H
I 5 1,3-Dihydro-3-(RS)-{2-quinaldy1)amino-5-(2-fluorphenyl)-
I 2H-1,4-benzodia2epin-2-on__H
I Man blandede ved stuetemperatur i 5 ml methylenchlorid
I 100 mg (0,37 mmol) 1,3-dihydro-3(RS)-amino-5-(2-fluor- H
I phenyl)-2H-1,4-benzodiazepin-2-on og 70 mg (0,40 mmol) H
I 10 2-quinolincarboxylsyre (quinaldinsyre). Til denne reak- H
I tionsblanding satte man 76 mg (0,40 mmol) 1-ethy1-3-(3- H
I dimethylaminopropyl)carbodiimid, hydrochlorid. Reaktions- H
I blandingens pH blev derpå reguleret til 8,5 med triethyl- H
I amin, og omrøring blev fortsat ved stuetemperatur i H
I 15 48 timer. Reaktionsblandingen blev fordelt mellem methy- H
I lenchlorid og 10% citronsyreopløsning. Faserne blev
I separeret, og det organiske lag blev vasket i rækkefølge H
I med 1 x 30 ml 10% citronsyreopløsning, 2 x 30 ml mættet H
I natriumhydrogencarbonatopløsning og med saltvand. De H
I 20 tørrede (MgSO^) ekstrakter blev opkoncentreret til dannel- H
I se af 150 mg af det rå reaktionsprodukt. Præparativ H
I tyktlagschromatografi (chloroform-methanol-ammoniak, I 99:3:0,3 v/v) førte til den analytiske prøve (60 mg).
I NMR (CDCl^): I overensstemmelse med den i overskriften H
I 25 angivne struktur.
I MS (14 ev): 424 (M+), 268, 241, 198, 184. H
227 DK 175264 B1
Elementæranalyse beregnet for C25H17FN4^2'^^ F^O: N 12,79; C 68,56; H 4,25; fundet; N 13,35; C 68,53; H 4,23.
EKSEMPEL 117 5 1,3-Dihydro-3-(RS)-(2-L-hydroxy-2-phenylacetyl) amino-5- (2-fluorphenyl)-2H-1, 4-benzodiazepin-2-on _.
Man sammenblandede ved stuetemperatur i 10 ml methylen-chlorid 100 mg (0,37 mmol) 1,3-dihydro-3-(RS)-amino-5-(2-fluorphenyl)-2H-1,4-benzodiazepin-2-on og 63 mg (0,41 10 mmol) L-mande1 syre. Til denne reaktionsblanding satte man 79 mg (0,41 mmol) 1-ethy1-3-(3-dimethylaminopropy1)-carbodiimid, hydrochlorid. Reaktionsblandingens pH blev derpå reguleret til 8,5 med triethylamin, og omrøringen blev fortsat ved stuetemperatur i 96 timer. Reaktions-15 blandingen blev fordelt mellem methylenchlorid og 10% citronsyreopløsning. Faserne blev separeret, og det organiske lag blev vasket i rækkefølge med 1:30 ml 10% citronsyreopløsning, 2 x 30 ml mættet natriumhydrogen-carbonatopløsning og med saltvand. De tørrede (MgSO^) 20 ekstrakter blev opkoncentreret til dannelse af 130 mg af det rå reaktionsprodukt som en blanding af diastereo-mere. Præparativ tyktlagschromatografi ( chloroform-methanol-ammoniak, 95:5:0,5, v/v) førte til den analytiske prøve.
25 NMR (CDCl^): I overensstemmelse med den i overskriften angivne struktur.
I DK 175264 B1
I 228 I
I EKSEMPEL 118 H
I 1,3-Dihydro-3-(RS)-(5-chlorindol-2-carbonylamino)-5- I ( 2-fluor phenyl) -2H-1,4-benzodiazepin-2-on___ I Man bragte 100 mg (0,391 mmol) 3-(RS)-amino-1,3-dihydro- I 5 5-(2-fluorphenyl)-2H-1,4-benzodiazepin-2-on i suspension
I i 2 ml methylenchlorid. Derpå tilsatte man 86,7 mg (0,438 H
I mmol) 5-chlorindol-2-carboxylsyrechlorid. Den under I omrøring værende blandings pH blev reguleret til 9 med
I 95 yul triethylamin. Reaktionsblandingen blev omrørt H
I 10 i 24 timer. Blandingen blev derpå fortyndet med 1 ml H
I methanol og filtreret. Filtratet blev pipetteret over H
I på en 2000 Analtech præparativ TLC-plade, som blev H
I fremkaldt i et solvent system 95:5:0,5 chloroform, metha- H
I nol,, vand (CMW). Båndet indeholdende reaktionsproduktet
I 15 blev opsamlet. Silicamaterialet blev vasket med 90:10:1 H
I CMW. Filtratet blev inddampet, og inddampningsresten H
I blev opløst i methanol og anbragt i en lille ampul. H
229 DK 175264 B1
Opløsningsmidlet blev afdampet til dannelse af 16,4 mg af det rensede reaktionsprodukt.
HPLC: 90% rent.
MS (14 eV): (M+) m/e 446.
5 NMR: i overensstemmelse med den i overskriften nævnte forbindelse.
Elementæranalyse: ^24^16^^^402 , Ο,δΟΗ^ΟΗ: beregnet for: C 63,04; H 4,09; N 11,86; fundet: C 63,03; H 3,66; N 11,58.
10 EKSEMPEL 119 3-(RS)-Cn-(2-indolcarbonyl)-N-methylaminoj-1,3-dihydro- 5-phenyl-2H-l,4-benzodia2epin-2-on
Man blandede i 5 ml CH2C12 130 mg (0,49 nunol) 1,3-dihydro- 3-(RS)-methylamino-5-pehnyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-on 15 og 88 mg (0,49 mmol) indol-2-carbonylchlorid, hvorpå man omrørte i 2 timer ved 25 °C. Reaktionsblandingen blev opkoncentreret og chromatograferet over silicagel (3 % MeOH i CH2CI2) til dannelse af den i overskriften nævnte forbindelse i form af et fast hvidt stof ud fra 20 CH2C12: (smp. 287 - 288,5°).
TLC: silica GF (5 % MeOH i CH2C12), Rf = 0,41, enkel homogen komponent.
NMR i overensstemmelse med den i overskriften angivne struktur og bekræftede tilstedeværelsen af 0,25 H20.
25 HPLC: mere end 97,2 % rent.
MS: mol. ion = 408 m/e (fri base).
Elementæranalyse: ^25H20N4°2 » ^,25H20:
I DK 175264 B1 I
I
I beregnet for: C 72,70; H 5,00 ; N 13,57 ; B
I fundet: C 72,64; H 4,87; N 13,30. B
I EKSEMPEL 120 B
I 1,3-Dihydro-3-(RS)-(5-bromindo1-2-carbonylamino )-5-(2- Η
I 5 fluorphenyl)-2H-l,4-ben2odiazepin-2-on H
I Man gennemførte den i eksempel 114 beskrevne fremgangs- H
I måde, idet man anvendte 113 mg (0,438 mmol) 5-bromindol- H
I 2-carboxylsyrechlorid i stedet for 5-fluorindol-2-carbo- H
I xylsyrechlorid. H
I 10 HPLC: 82 % rent. B
I MS: H+ (14 eV), m/e 490. B
I NMR: i overensstemmelse med den i overskriften nævnte I forbindelse.
I Elementæranalyse: gBrFN^C^, 0,28CHCl3: B
I 15 beregnet for: N 10,68; C 55,57; H 3,13; B
I fundet: N 10,31; C 55,98; H 3,36. B
I EKSEMPEL 121 B
I 3-(RS)-Cinnamoylamino-1,3-dihydro-5-(2-fluorphenyl)-2H-1,4- I benzodia2epin-2-on
I 20 Man bragte 50 mg (0,186 rranol) 3-(RS)-amino-1,3-dihydro-5- B
I (2’-fluorphenyl)-2H-1,4-benzodiazepin-2-on i suspension I i 1 ml methylenchlorid. Til methylenchloridblandingen I satte man 34,5 mg (0,207 mmol) cinnamoylchlorid. Den I under omrøring værende blandings pH blev reguleret til I 25 9 med 50^υ1 triethylamin. Efter omrøring i 16 timer I blev blandingen filtreret. Det i filtratet værende reaktions- 231 DK 175264 B1 produkt blev renset ved præparativt TLC. Båndet indeholdende reaktionsproduktet blev opsamlet ved vask af silicamateriale indeholdende produktet under anvendelse af 80:20:2 CMW. Opløsningsmidlet blev inddampet, og 5 inddampningsresten blev opløst i methanol, anbragt i en lille ampul og inddampet. Udbytte 16,6 mg.
HPLC: 97 % rent.
MS: M+ (14 eV) m/e 399 NMR: i overensstemmelse med den i overskriften angivne 10 struktur.
Elementsranalyse: C24Hi8FN3°2 '°r125CHCl3: beregnet for: N 10,18; C 70,24; H 4,42; fundet: N 10,08; C 70,07; H 4,46.
EKSEMPEL 122 15 1,3-Dihydro-3-(RS)-(5-hydroxy-2-indolylcarbonyl)amino- 5-(2-fluorphenyl)-2H-l,4-benzodiazepin-2-on
Man blandede ved stuetemperatur i en blanding af 1 ml dimethylformamid og 5 ml methylenchlorid 100 mg (0,37 mmol) 1,3-dihydro-{RS)-amino-5-(2-fluorpheny1)-2H-1,4-20 benzodiazepin-2-on og 75 mg (0,44 mmol) 5-hydroxyindol-2- carboxylsyre. Til denne reaktionsblanding satte man 76 mg (0,40 mmol) l-ethyl-3-(3-dimethylaminopropy1)carbodii-mid, hydrochlorid. Reaktionsblandingens pH blev derpå reguleret til 8,5 med triethylamin, og omrøringen blev 25 foretaget ved stuetemperatur i 48 timer. Opløsningsmidlet blev fjernet under reduceret tryk, og inddampningsresten blev fordelt imellem ethylacetat og 10 % citronsyreopløsning. Faserne blev separeret, og det organiske lag blev vasket i rækkefølge med 1 x 30 ml 20 % citronsyreopløsning.
I DK 175264 B1 I
I 232
I 2 x 30 ml mættet natriumhydrogencarbonatopløsning og H
I med saltvand. De tørrede (MgSO^) ekstrakter blev op-
I koncentreret til dannelse af 200 mg af reaktionsprodukt- H
I et. Præparativt tyktlagschromatografi (chloroform - H
I 5 ethanol - ammoniak, 90:10:1, vol./vol.) førte til den H
I analytiske prøve (80 mg). H
I NMR (CD^OD): i overensstemmelse med den i overskriften I anførte struktur.
I MS (14 eV') : 428 (M+), 227, 176, 159. H
I 10 Elementæranalyse: 7FN403, 0,25 CHCl^: H
I beregnet for: N 12,23; C 63,56; H 3,79; H
I fundet: N 12,09; C 63,99; H 4,09. H
I EKSEMPEL 123 H
I 1-Carboxamidomethyl-l,3-dihydro-3R- (3-indolylmethyl)-5-
I 15 (2-fluorphenyl)-2H-l,4-benzodiazepin-2-on H
I Man omrørte 10 g (26 mmol) 1,3~dihydro-3R-(3-indolylmethyl) H
I -(2-fluorphenyl)-2H-1,4-benzodiazepin-2-on i 120 ml I afgasset DMF ved 0 °C under nitrogenatmosfære og sammen I med 1,25 g (26 mmol) natriumhydrid, indtil blandingen I 20 blev homogen (1 time). Derpå tilsatte man 2,88 ml (26 I mmol) ethylbromacetat, og reaktionsblandingen blev omrørt I ved stuetemperatur i 1 time. Reaktionen blev udslukket I il liter vand. Den vandige opløsning blev ekstraheret I med 3 x 250 ml methylenchlorid. Methylenchloridopløsningen I 25 blev vasket med 250 ml vand. Den organiske fase blev I frasepareret, tørret over natriumsulfat og opkoncentreret I under vakuum.
I En del af den rå ester (530 mg) blev opløst i 50 ml I methanol. Opløsningen blev omrørt i en trykbeholder 233 DK 175264 B1 og mættet med ammoniak véd 0 °C. Beholderen blev forseglet, og opløsningen blev omrørt ved stuetemperatur i 48 timer. Opløsningen blev opkoncentreret under vakuum. Dette forte til et fast stof, som blev renset ved flashchromato-5 grafi i et opløsningsmiddelsystem 97:3 chloroform/methanol til dannelse af 245 mg af det rensede reaktionsprodukt.
HPLC: 99 % rent.
MS: M+ (14 eV) m/e 440.
NMR: i overensstemmelse med den i overskriften anførte 10 struktur.
Elementsrana lyse: ^26^21^4*^2 > 0,531^0: beregnet for: N 12,45; C 69,39; H 4,82; fundet: N 12,27; C 69,32; H 4,80.
EKSEMPEL 124 15 1,3-Dihydro-5-(2-fluorphenyl)-3-{RS)-(2-indolylmethylamino) -2H-1,4-ben2odiazepin-2-on
Man blandede i 3 ml 1,2-dimethoxyethan 150 mg (0,52 mmol) 3-(RS)-chlor-1,3-dihydro-5-(2-fluorphenyl)-2H-1,4-benzodiazepin-2-on og 75,9 mg (0,520 mmol) 2-aminomethyl-20 indol, hvorpå blandingen blev omrørt i 20 minutter ved 25 °C. Blandingen blev inddampet til tørhed under vakuum, og inddampningsresten blev behandlet med vand og ekstraheret med EtOAc (3x). De samlede ekstrakter blev vasket en gang med tørret over MgSO^, filtreret og strippet 25 til tørhed under vakuum til dannelse af en orangefarvet olie, som efter chromatografi over silicagel (4 % MeOH i CH^Clj) førte til den i overskriften nævnte forbindelse i form af et hvidt fast stof ud fra ether: (smp. 200 -202 °C).
I DK 175264 B1 I
I 234 I
I TLC: silica GF (5 % MeOH i CH2C12), Rf = 0,37, enkel I
I homogen komponent.
I NMR: i overensstemmelse med den i overskriften anførte H
I struktur.
I 5 HPLC: mere end 97,7 % rent.
I MS: moleculær ion ved m/e=398. H
I Elementæranalyse: C24Hi9FN40: H
I beregnet for: C 72,35; H 4,81,- N 14,06; H
I fundet: C 72,48; H 4,81; N 13,69. H
I 10 EKSEMPEL 125 H
I 1,3-Dihydro-3-(RS)- ( phenylaminomethylcarbonyl)amino-5-
I (2-fluorphenyl)-2H-1,4-ben2odiazepin-2-on H
I Man blandede ved stuetemperatur 500 ml methylenchlorid H
I 100 mg (0,37 mmol) 1,3-dihydro-3-(RS)-amino-5-(2-fluorphe- I
I 15 nyl)-2H-1,4-benzodiazepin-2-on og 64 mg (0,42 mmol) I N-phenylglycin. Til denne reaktionsblanding satte man I 81 mg (0,42 mmol) 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbo-
I diimid, hydrochlorid. Reaktionsblandingens pH blev derpå H
I reguleret til 8,5 med triethylamin, og omrøringen fortsat- I 20 tes ved stuetemperatur natten over. Man tilsatte yderligere I 0,2 ækvivalenter N-phenylglycin og carbodiimid reaktions- I komponenter og omrøringen blev fortsat. Reaktionsblandingen I blev fordelt mellem methylenchlorid og 10 % citronsyreop- I løsning efter 48 timers reaktionstid. Faserne blev separe- I 25 ret, og det organiske lag blev vasket i rækkefølge med I 1 x 30 ml citronsyreopløsning, med 2 x 30 ml natriumhydro- I gencarbonatopløsning og med saltvand. De tørrede (MgSO^) I ekstrakter blev opkoncentreret til dannelse af 200 mg I af det rå reaktionsprodukt. Præparativt tyktlagschromato- I 30 grafi (chloroform - ethanol - ammoniak, 92:8:0,8 v/v) I førte til den analytiske prøve (100 mg), smp. 145 - 146°.
235 DK 175264 B1 NMR (CDCl-j): i overensstemmelse med den i overskriften anførte struktur.
MS (14 eV): 402 (M+), 265.
Elementæranalyse: / 0 > 55 CHCl^ 5 beregnet for: N 11.97; C 60,43; H 4,21; fundet: N 11,80; C 60,37; H 4,06.
EKSEMPEL 126 1, 3-Dihydro-3-(RS)-(5-methoxyindol-2-carbonylamino)-5-(2-fluorphenyl)-2H-l,4-benzodiazepin-2-on 10 Man bragte 50 mg (0,186 mmol) 3-(RS)-amino-1,3-dihydro-5- (2-fluorphenyl)-2H-l,4-benzodiazepin-2-on i suspension i 1 ml methylenchlorid. Til suspensionen satte man 36,9 mg (0,207 mmol) 5-methoxyindol-2-carboxylsyre efterfulgt af tilsætning af 38,5 mg (0,2 mmol) EDC. Blandingen 15 blev bragt til pH 8 med ό 60^ul triethylamin. Det faste stof, som dannes efter 3 minutters forløb, blev frafiltreret efter 5 timers forløb og vasket med chloroform. Filtratet blev sat til en 2000^,u præparativ TLC plade og elueret med 90:10:1 chloroform:methanol:vand 20 (CMW). Reaktionsproduktet blev ekstraheret fra silicamate- riale med methanol og inddampet.
HPLC: 98 % rent.
MS: M+ (14 eV) m/e 442.
NMR: i overensstemmelse med den i overskriften angivne 25 struktur.
Elementæranalyse: C25Hi9FN4°3 /OflCHCl^ beregnet for: N 12,33; C 66,34; H 4,24; fundet: N 10,59; C 66,19; H 4,23.
I DK 175264 B1 I
I 23 R
I EKSEMPEL 127 I
I 1,3~Dihydro-3-(RS)-(1-methylindol-2-carbonylamino )-5-
I (2-fluorphenyl)-2H-l,4-ben2odiazepin-2-on H
I Man bragte 50 mg (0,186 tnmol) 3-( RS )-amino-1,3-dihydro-5- H
I 5 {2-fluorphenyl)-2H-1,4-benzodiazepin-2-on i suspension H
I i 1 ml methylenchlorid. Til opløsningen satte man 36,2 H
I mg (0,2 mmol) l-methylindol-2-carboxylsyre efterfulgt I af tilsætning af 38,5 mg (0,2 mmol) EDC. Opløsningens
I pH blev bragt til 'V 8 med 60^u triethylamin. H
I 10 Efter omrøring i 4 timer blev reaktionsproduktet renset
I ved præparativ TLC på en 2000^,u silicagelplade med et H
I solvent system 95:5:0,5 chloroform/methanol/vand. Båndet H
I indeholdende reaktionsproduktet blev opsamlet og isoleret ved vaskning af silicamaterialet med 90:10:1 CMW. Udbytte I 15 16,5 mg.
I HPLC: 99 % rent. H
I MS: M+ (14 eV) m/e 426. H
NMR: i overensstemmelse med den i overskriften angivne I struktur.
I 20 Elementæranalyse: C25H19FN402 · Ο,δΟΗ^ΟΗ I beregnet for: N 12,39; C 68,54; H 4,95; I fundet: N 12,34; C 68,29; H 4,18.
I EKSEMPEL 128 H
I 1, 3-Dihydro-5-(2-fluorppenyl )-3-(RS)-(2-benzofurancarbonyl- I 25 amino)-2H-l,4-benzodiazepin-2-on I Man blandede i 3 ml CH2CI2 80 mg (0,297 mmol) 3-(RS)-amino- I 1,3-dihydro-5-(2-fluorpheny1)-2H-1,4-benzodiazepin-2-on, I 48 mg (0,297 mmol) benzofuran-2-carboxylsyre og 56,9 I mg (0,297 mmol) EDC, hvorpå pH blev reguleret til 9,5 237 DK 175264 B1 med 41yUl (0,297 mmol) triethylamin. Efter omrøring i 30 minutter ved 25 °C blev reaktionsblandingen opkon-centreret og chromatograferet over silicagel (3 % MeOH i CI^C^) til dannelse af den i overskriften nævnte 5 forbindelse i form af et fast hvidt stof ud fra Ct^C^/
Et20: (smp. 289 - 291°).
TLC: silica GF (5 % MeOH i CH2Cl2)> = 0,48, enkelt homogen komponent.
10 NMR: i overensstemmelse med den i overskriften angivne struktur og bekræftede tilstedeværelsen af 0,15 og 0,1 (C2H5)70.
HPLC: mere end 99,7 % rent.
M.S.: Mol. ion = 413 m/e (fri base).
15 Elementæranalyse: 02^Η^ » 0,1 5 C^C^/O/IO (C2H5)20: beregnet for: C 68,01; H 4,02; N 9,69; fundet: C 68,22; H 3,86; N 9,36.
EKSEMPEL 129 l-Ethoxycarbonylmethyl-^l, 3-dihydro-3 (RS) - (4-chlorphenyl-20 carbonyl ) amino-5- ( 2-fluor phenyl ) -2H-1,4~ben2odiazepin-2-on
Man satte under nitrogen til en suspension af 24,4 mg (0,51 mmol) 50 natriumhydrid i 2 ml tør dimethyl formamid ved 0 °C 197,3 mg (0,48 mmol) 1,3-dihydro-3-(RS)-(4-chlorphenyl carbonyl)amino-5- ( 2-fluorphenyl) -2H-1,4-benzodiaze-25 pin-2-on. Den derved fremkomne reaktionsblanding blev homogen i løbet af en tidsperiode på 1 time, den blev omrørt yderligere 1 time ved 0 °C og derpå behandlet med 55^,ul (0,50 mmol) ethylbromacetat. Reaktionsblandingen blev opvarmet til stuetemperatur, og efter 1 times forløb 30 blev den udslukket med saltvand. Den vandige blanding blev ekstraheret med ethylacetat, og de samlede organiske
I DK 175264 B1 I
I
I ekstrakter blev vasket med saltvand. Inddampning på H
I rotationsfordamper af de tørrede ekstrakter (MgSO^) H
I førte til en halvfast stof, som blev chromatograferet H
I over silicagel (chloroform - methanol - ammoniak, 95:5:0,5, H
I 5 vol./vol. eluering) til dannelse af 64 mg af den analytiske H
I prøve. Smp. 172° (blødgøres), 177 - 178 °C. I
I NMR (CDCl^): i overensstemmelse med den i overskriften H
I viste struktur. H
I MS (14 eV): 493 (M+), 364, 354, 338, 327, 313. I
I 10 Elementæranalyse: C^H^CIFN^O^, 0,1 C^HgC^ H
I beregnet for: N 8,35; C 63,05; H 4,32; I
I fundet: N 8,16; C 62,89; H 4,44. I
I EKSEMPEL 130 H
I 1,3-Dihydro-3-(RS)-(4-chlorphenylcarbonyl )amino-5-phenyl- Η
I 15 2H-1,4-ben2odiazepin-2-on H
I Man blandede ved stuetemperatur i 30 ml methylenchlorid Η
I 500 mg (1,98 mmol) 1,3-dihydro-3-(RS)-amino-5-phenyl-2H- H
I 1,4-benzodiazepin-2-on og 255^,ul (2,00 mmol) p-chlorben- H
I zoylchlorid. Den således opnåede opløsning blev beskyttet
I 20 mod fugtighed og omrørt ved stuetemperatur natten over. H
I Reaktionsblandingen blev fortyndet med 70 ml methylenchlo- H
I rid og vasket med mættet natriumhydrogencarbonatopløsning
I og med saltvand. De organiske ekstrakter belv tørret H
I (MgS04) og opkoncentreret til dannelse af det rå reaktions- H
I 25 produkt. Triturering med ether førte til den analystiske I prøve i form af et hvidt fast stof.
I NMR (CDCl^): i overensstemmelse med den i overskriften
I angivne struktur. H
I MS (14 eV): 389 (M+), 250, 234. I
239 DK 175264 B1
Elementæranalyse: C22H16C^N3°2 beregner for: N 10,78; C 67,78; H 4,13; fundet: N 10,71; C 67,79; H 3,97.
EKSEMPEL 131 5 1,3-Dihydro-l-methyl-3-(RS)-(4-ch1orphenylcarbonyl )- amino-5-phenyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-on
Man satte ved 0 °C under nitrogenatmosfære til en suspension af 10 mg {0,21 mmol) 50 % natriumhydrid i 1 ml tør dimethylformamid 65 x 5 mg (0,166 mmol) 1,3-dihydro-3-10 (RS)-{4-chlorphenylcarbony1)amino-5-phenyl-2H-l,4-benzo- diazepin-2-on. Den derved opnåede reaktionsblanding blev homogen efter en tidsperiode på 1 time, den blev omrørt yderligere 1 time ved 0 °C og derpå behandlet med 10,8^ul (0,17 mmol) iodmethan. Reaktionsblandingen 15 blev opvarmet til stuetemperatur, og efte en times forløb blev den udslukket med saltvand. Den vandige blanding blev ekstraheret med ethylacetat, og de samlede organiske ekstrakter blev vasket med saltvand. Inddampning på rotationsfordamper af de tørrede ekstrakter (MgSO^) 20 førte til et halvfast stof, som blev chromatograferet over silicagel (chloroform - methanol - ammoniak, 95:5:0,5, vol./vol. eluering) til dannelse af den analytiske prøve.
NMR (CDClj): i overensstemmelse med den i overskriften angivne struktur.
25 MS (14 eV): 403 (M+).
Elementæranalyse: C23H]_8C^N3°2: beregnet for: N 10,40; C 68,40; H 4,49; fundet: N 10,11; C 68,50; H 4,57.
I DK 175264 B1 I
I 240 I
I EKSEMPEL 132 H
I 1-Carboxymethyl-1,3-dihydro-3-(RS)-(4-chiorphenylcarbonyl) I amino-5- ( 2-fluophenyl ) -2H-1, 4-benzodiazepin-2-on I Man satte ved 0 °C under nitrogendække til en suspension I 5 af 14,0 mg (0,30 mmol) 50 % natriumhydrid i 2 ml tør
I dimethylformamid 103,0 mg (0,25 mmol) 1,3-dihydro-3-(RS)- H
I (4-chlorphenylcarbonyl )amino-5-(2-f1uorpheny1)-2H-1,4-benzo- I diazepin-2-on. Den derved fremkomne reaktionsblanding I blev homogen efter et tidsforløb på 1 time, den blev
I 10 omrørt yderligere i 1 time ved 0 °C og derpå behandlet H
I med 1 ml dimethylformamid indeholdende 56 mg (0,27 mmol)
I natriumiodacetat. Reaktionsblandingen blev opvarmet H
I til stuetemperatur og efter 12 timers forløb udslukket H
I med saltvand. Den vandige blanding blev ekstraheret H
I 15 med ethylacetat, og de samlede organiske ekstrakter H
I blev vasket med saltvand. Inddampning på rotationsfordam- H
I per af de tørrede ekstrakter (MgSO^) førte til et halvfast H
I stof, som blev chromatograferet over silicagel (chloroform - H
I methanol - eddikesyre, 93:6:1 vol./vol.) til dannelse H
I 20 af den analytiske prøve: (smp. 225 - 228 °C, ud fra I
methanol). H
I FABMS: m/e = 466 (M + H), 245, 177.
I NMR: (DMSO-dg): i overensstemmelse med den i overskriften H
I nævnte struktur. H
I 25 Elementæranalyse: C24Hi7C1FN3°4 0,45NaI 0,75 I^O: H
I beregnet for: C 52,71; H 3,41; N 7,68; H
I fundet: C 52,87; H 3,64; N 7,43. H
241 DK 175264 B1 EKSEMPEL 133 l>3-Dihydro-3-(RS)-(2-indolincarbonylamino)-5-phenyl-2H- 1,4-benzodiazepin-2-on
Man sammenblandede i 2 ml DMF 100 mg {0,398 mmol) 3—(RS)— 5 amino-1,3-dihydro-5-phenyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-on, 64,9 mg (0,398 mmol) 1-indolin-2-carboxylsyre, 53,8 mg (0,398 mmol) l-hydroxybenzotriazolhydrat (HBT) og 76,3 mg (0,398 mmol) l-ethyl-3-(3-dimethylaminopropy1)car-bodiimid, hydrochlorid (EDC), og opløsningens pH blev 10 reguleret til 9,0 - 9,5 med 95^ul (0,683 mmol) triethyl- amin (TEA). Efter omrøring i 15 minutter ved 25 °C blev DMF fjernet under vakuum, inddampningsresten blev behandlet med H20 og ekstraheret 3 gange med EtOAc. De samlede organiske ekstrakter blev vasket med saltvand, tørret 15 over MgSO^, filtreret og strippet til tørhed under vakuum
til dannelse af et fast hvidt stof (180 mg). Flashchroma-tografi over silicagel (267/10/1 af CH2C12MeOH/koncentre-ret NH^OH) førte til et fast hvidt stof (38 mg) ud fra EtOAc/hexan. Reaktionsproduktet er en enkelt stereoisomer 20 hvis absolutte konfiguration er ukendt; smp. 252 - 272 °C
(skrumper langsomt ind til en uklar smeltemasse).
TLC: silica GF (190/10/1 af CH2C12/MeOH/koncentreret NH4OH), = 0,40, enkelt ren komponent.
NMR: i overensstemmelse med den i overskriften angivne 25 struktur og bekræfter tilstedeværelsen af EtOAc.
HPLC: mere end ) 96 % rent.
MS: Molekulær ion ved m/e = 396.
Elementæranalyse: C24H20N4°2 O'^SC^HgO^ beregnet for: 71,06; H 5,46; N 12,85; 30 fundet: 70,71; H 5,11; N 13,20
I DK 175264 B1 I
I
I EKSEMPEL 134 H
I 1, 3-Dihydro-5-(2-fluorphenyl)-3-(RS)-(p-trifluormethyl- H
I benzoyIamino)-2H-l,4-benzodiazepin-2-on I Man blandede i 3 ml methylenchlorid (CH2C12) 42 mg (0,156
I 5 mmol) 1,3-dihydro-3-{RS)-amino-5-(2-fluorphenyl)-2H-1,4- H
I benzodiazepin-2-on og 32,5 mg (0,156 mmol) p-trifluormethyl- H
I benzoylchlorid, hvorpå man behandlede med 0,0157 g (0,156
I mmol) triethylamin og omrørte ved stuetemperatur i 15 H
I minutter. Blandingen blev fortyndet med 20 ml Cf^C^, H
I 10 vasket med 2 x 5 ml 10 % citronsyreopløsning, 2x5 H
I ml fortyndet natriumhydrogencarbonatopløsning og med H
I 2 x 5 ml vand, tørret over natriumsulfat, filtreret H
I og inddampet til tørhed undet vakuum. Inddampningsresten H
I blev omkrystalliseret i ethylacetat (0,4 ml)/ether (1 ml) H
15 til dannelse af den i overskriften nævnte forbindelse, H
I som blev tørret over vakuum ved 90°; (smp. 209 - 211 °C). H
I TLC: enkel plet, Rf = 0,62, silicagelplade, 90:10:1:1 H
I {v:v:v:v) CH2Cl2:MeoH:HOAc:H20. H
I NMR: spektret var i overensstemmelse med den i overskriften H
I 20 angivne struktur og bekræftede tilstedeværelsen af EtOAc. H
I HPLC: mere end 98 % rent. H
I MS: molekulær ion ved m/e =441. H
I Elementæranalyse: C23Hi5F4N3°2' 0*2EtOAc: H
I beregnet for: C 62,27; H 3,64; N 9,16; H
I 25 fundet: C 62,25; H 3,61; N 9,11. I
I EKSEMPEL 135 I
I 1,3-Dihydro-5-(2-fluorphenyl)-3-(RS ) -(p-methy1benzoylamino) Η I -2H-1,4-benzodiazepin-2-on Η
I Man gennemførte den i eksempel 134 beskrevne fremgangsmåde, H
243 DK 175264 B1 idet man anvendte 24 mg (0,156 mmol) p-methylbenzoylchlorid i stedet for p-trifluormethylbenzoylchlorid. Den i overskriften nævnte forbindelse blev omkrystalliseret i CH2Cl2 (3 ml)/Et20 (1 ml) og tørret under vakuum ved 5 90°: (smp. 275 - 276 °C (d)).
TLC: enkel plet, R^ = 0,62, si 1icagelplade, 90:10:1:1 (V:V:v:v) CH2C12:MeOH:HOAc:H20.
NMR: spektret var i overensstemmelse med den i overskriften beskrevne struktur.
10 HPLC: mere end 98 % rent.
MS: molekulær ion m/e = 387.
Elementæranalyse: C23H18HN3°2' 0'4H2O: bergnet for: C 70,00; H 4,80; N 10,65; fundet: C 70,04; H 4,68; N 10,56.
15 EKSEMPEL 136 1,3-Dihydro-5-(2-fluorphenyl)-3-(RS)-(p-methoxybenzoy1- amino)-2H-1,4-benzodiazepin-2-on j
J
Man gennemførte den i eksempel 134 beskrevne fremgangsmåde, idet man anvendte 26,6 mg (0,156 mmol) p-methoxybenzoylchlo-20 rid i stedet for p-trifluormethylbenzoylchlorid. Den i overskriften nævnte forbindelse blev omkrystalliseret i CH2C12 (2 ml)/Et20 (1 ml) og tørret under vakuum ved 90°: (smp. 231 - 233°).
TLC: enkel plet, Rf = 0,47, silicagelplade, 5 % (vol./vol.) 25 MeOH/CH2Cl2.
NMR: spektret var i overensstemmelse med den i overskriften anførte struktur.
HPLC: mere end 97 % rent.
MS: molekulær ion ved m/e = 403.
244
DK 175264 B1 I
Elementeranalyse: C^^H^gFN^O^: I
beregnet for: C 68,48; H 4,50; N 10,42; H
fundet: C 68,62;' H 4,60; N 10,36. I
EKSEMPEL 137 H
5 3-(RS)~(o-Chlorbenzoylamino)-l,3-dihydro-5-phenyl-2H- H
1,4-benzodiazepin-2-on H
Man bragte 250 mg (0,93 mmol) 3-(RS)-amino-1,3-dihydro-5- H
phenyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-on i suspension i 10 ml H
methylenchlorid, hvorpå man behandlede med 0,124 ml H
10 (0,97 mmol) o-chlorbenzoylchlorid efterfulgt af 0,143 H
ml (0,97 mmol) triethylamin. Opløsningen blev omrørt H
natten over ved stuetemperatur. Reaktionsopløsningen H
blev chromatograferet over silicagel (chloroform efter- H
fulgt af 97/3 chloroform/methanol), og de samlede frak- H
15 tioner indeholdende reaktionsproduktet blev inddampet H
til tørhed under vakuum. H
TLC: silicagel (90:10:1, CHClg:CH30H:H20), Rf = 0,85. I
NMR: i overensstemmelse med strukturen. H
HPLC: 99 % rent. I
20 MS: Molekulær ion ved m/e = 399. H
Elementæranalyse: C22H16C1N302: H
beregner for: C 67,78; H 4,14; N 10,77; H
fundet: C 67,34; H 4,00; N 10,72. I
EKSEMPEL 138 H
25 3-(RS)-(o-Chlorbenzoylmethylamino-1,3-dihydro-l-methyl-5- H
phenyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-on H
Man omrørte i 2 ml tør afgasset dimethylformamid under H
245 DK 175264 B1 nitrogenatmosfære i et isbåd 200 mg (0,51 mmol) 3-{RS)- 1,3-dihydro-(o-chlorbenzoylamino)-5-phenyl-2H-l,4-benzo-diazepin-2-on og 52 mg (1,094 mmol) af en 50 % suspension af natriumhydrid i mineralolie. Blandingen blev omrørt 5 indtil den var homogen. Efter 2 timers forløb tilsatte man på én gang 38^ul (1,094 mmol) methyliodid. Reaktionsblandingen blev omrørt i en time ved 0 °C og i en time ved stuetemperatur. Reaktionen blev udslukket med 3 ml mættet natriumchloridopløsning. Blandingen blev ekstra-10 heret med ethylacetat. Den klare opløsning, som blev opnået, da man tilsatte chloroform, blev inddampet til tørhed og derpå chromatograferet over silicagel med chloroform som elueringsmiddel. Blandingen i forholdet 7:1 af de di- og monosubstituerede forbindelser blev 15 yderligere renset ved præparativ TLC. (Analtech silica gel 2000^,u præp TLC plader udviklet 2 gange i et solvent system 98:2 chloroform/methanol.
TLC: silicagel 97:2 CHCl3:MeOH, Rf = 0,35.
NMR: i overensstemmelse med strukturen.
20 MS: molekulær ion m/e = 417.
HPLC: 98 %.
Elementæranalyse: ^^I^qCIN^C^' 0,35CHC13: beregnet for: C 63,62; H 4,46; N 9,14; fundet: C 63,40; H 4,55; N 8,97.
25 EKSEMPEL 139 3-(RS)-(o-Chlorbenzoylamino ) -1,3-dihydro-l-methyl-5-phenyl -2H-1,4-benzodia2epin-2-on
Man omrørte i 2 ml tør afgasset dimethyl formamid under nitrogen atmosfære i et isbad 207 mg (0,53 mmol) 3-(RS)-
I DK 175264 B1 I
I 246
I 1,3-dihydro-(o-chlorbenzoylamino)-5-phenyl-2H-l,4-benzo- H
I diazepin-2-on og 26 mg (0,54 mmol) af en 50 % suspension H
I af natriumhydrid i mineralolie. Blandingen blev omrørt H
I indtil den var homogen. Efter 2 timers forløb tilsatte H
I 5 man på én gang 34^ul (0,547 mmol) methyliodid. (Den
I resterende del af dette eksempel blev gennemført analogt H
I med det i eksempel 138 beskrevne). H
I NMR: i overensstemmelse med strukturen.
I HPLC: 98 %. I
I 10 MS: molekulær ion m/e 403. H
I Elementæranalyse: C23H18C^N3°2 f 0,62H2O: H
I beregnet for: C 66,56; H 4,67; N 10,12; H
I fundet: C 66,71; H 4,53; N 9,90. I
I EKSEMPEL 140 H
I 15 3-(RS)-(m-Chlorbenzoylamino )-1,3-dihydro-5-phenyl-2H-l,4- H
I benzodiazepin-2-on I Man gennemførte den i eksempel 137 beskrevne fremgangsmåde, I idet man anvendte m-chlorbenzyolchlorid i stedet for I o-chlorbenzoylchlorid. Reaktionsblandingen blev chromato- I 20 graferet under anvendelse af chloroform som elueringsmid-
I TLC: silicagel 90:10:1 CMA; Rf = 0,8. H
I NMR: i overensstemmelse med strukturen. H
I HPLC: 96 %. H
I 25 MS: molekulær ion ved m/e 389.
I Elementæranalyse: c22H16n302,0,62CHCl3: H
I beregnet for: C 59,86; H 3,69; N 9,30;
I fundet: C 59,99; H 3,75; N 9,18. I
247 DK 175264 B1 EKSEMPEL 141 3-(RS)-(3,4-Dichlorbenzoylamino)-1, 3-dihydro-5-phenyl-2H- 1,4-benzodiazepin-2-on
Man gennemførte den i eksempel 126 beskrevne EDC-fremgangs-5 mde, idet man anvendte 3,4-dichlorbenzosyre i stedet for 5-methoxy-indol-2-carboxylsyre. Reaktionsproduktet blev opløst i chloroform og chromatograferet med chloroform efterfulgt af 99:1 CHCl^:MeOH(CM).
TLC: silicagel 97:3 CM, Rf = 0,45.
10 HPLC: 100 %.
NMR: i overensstemmelse med strukturen.
MS: molekulær ion ved m/e 423.
Elementær a na lyse : ^22^15^" beregnet for: C 61,12; H 3,50; N 9,69; 15 fundet: C 61,05; H 3,50; N 9,30.
EKSEMPEL 142 3-(RS)-(p-Chlorbenzoylamino)-1,3-dihydro-5-(21-fluorpheny1) -l-methyl-4-oxo-2H-l,4-benzodiazepin-2-on
Man omrørte 50 mg (0,118 mmol) 3-(RS )-(p-chlorbenzoylamino) 2 0 -1,3-dihydro-5-(2'-fluorphenyl )-l-methyl-2H-l,4-benzodiaze- pin-2-on i 3 ml chloroform. Derpå tilsatte man 23,6 mg (0,137 mmol) m-chlorperoxybenzosyre. Efter omrøring natten over tilsatte man yderligere 23,6 mg MCPBA. Opløsningen blev omrørt i 48 timer og derpå fortyndet med 25 chloroform og vasket med kold mættet natriumhydrogencarbo- natopløsning. Chloroformopløsningen blev tørret over natriumsulfat og inddampet. Den efter inddampning opnåede inddampningsrest blev renset ved præparativ TLC med 98:2 CHC^iMeOH (CM) som det fremkaldende opløsningsmiddel.
I DK 175264 B1 I
I
I TLC: silicagel 98:2 CM, R^ = 0,4 CM. H
I Elementeranalyse: C23Hi7C1FN3°3' Ο,ΟδΟΗΟΐ^: I
I beregnet for: C 62,37; H 3,87; N 9,46; I
I fundet: C 62,41; H 3,80; N 9,43. H
I 5 EKSEMPEL 143 H
I 1,3-Dihydro-5-phenyl-3-(RS)-(4 *-methylthiobenzoy1amino)- H
I 2H-1,4-benzodiazepin-2-on H
I Den i eksempel 126 beskrevne EDC fremgangsmåde blev H
I gennemført, idet man anvendte 4-methylthiobenzosyre H
I 10 i stedet for 5-methoxyindol-2-carboxylsyre. Reaktionsbian- H
I din'gen blev chromatograferet over en silicagelsøjle H
I med chloroform efterfulgt af 99:1 CHCl^MeOH (CM). I
I TLC: silicagel 97:3 CM, Rf = 0,3. H
I NMR: i overensstemmelse med strukturen.
I 15 HPLC: 97 %. H
I MS: molekulaer ion ved m/e 401.
I Elementæranalyse: C23Hi9N3°2S' O/^SCHCl^: H
I beregnet for: C 59,28; H 4,13; N 8,77;
I fundet: C 59,33; H 4,21; N 8,57. H
I 20 EKSEMPEL 144 H
I l-3-Dihydro-3- (RS )- (4 1 -f luorbenzoylamino-5-phenyl-2H-l ,4- H
I benzodiazepin-2-on I Man gennemførte den i eksempel 137 beskrevne fremgangsmåde, I idet man anvendte 4-fluorbenzoylchlorid i stedet for I 25 o-chlorbenzoylchlorid. Reaktionsblandingen blev chromatogra- I feret over silicagel under anvendelse af chloroform som 249 DK 175264 B1 elueringsmiddel.
TLC: silicagel 97:3 CHCl3:MeOH (CM), r = 0,33.
NMR: i overensstemmelse med strukturen.
HPLC: 95 %.
5 MS: molekulsr ion ved m/e 373.
Elementæranalyse: C22H16FN3°2' °'2H20: beregnet for: C 70,09; H 4,39; N 11,15; fundet: C 70,14; H 4,36; N 10,93.
EKSEMPEL 145 10 1,3-Dihydro-5-phenyl-3-(RS)-(4 *-trifluormethylben2oyl- amino)-2H-1,4-benzodiazepin-2-on
Man gennemførte den i eksempel 137 beskrevne fremgangsmåde, idet man anvendte 4-trifluormethylbenzoylchlorid i stedet for o-chlorbenzoylchlorid. Reaktionsblandingen blev 15 chromatograferet over silicagel, idet man anvendte chloro form som elueringsmiddel.
_______ ___ ————^
I DK 175264 B1 I
I 250 I
I TLC: 5-ilicagel 97:3 CHCJ^rMeOH (CM), R ^ = 0.3 I
I NMR: i overensstemmelse med strukturen H
I HPLC: 99% B
I MS: Molekylær ion ved m/e 423.
I 5 Elementæranalyse beregnet for C 2 -jH^ ^F ^02: H
I C: 65,24, H: 3,81, N: 9,92; I
I Fundet: C: 65,14, H: 3,94, N: 9,69. B
I EKSEMPEL 146 B
I 1,3 dihydro-3-(RS)-( 4'-tert-buty1 benzoy1 am i no)-5-pheny1- I 10 2H-1,4-benzodiazepin-2-on__ I Man gennemførte den i eksempel 137 beskrevne fremgangs- I måde, .idet man anvendte 4-tert-butylbenzoylchlorjd i I stedet for o-chlorbenzoylchlorid. Reaktionsblandingen I blev kromatograferet over silicagel under anvendelse I 15 af chloroform som elueringsmiddel.
I TLC: Silica 97:3, CHCljiMeOH, Rf=0,35. B
I NMR: .i overensstemmelse med strukturen
I HPLC: 98%. B
I MS: Molekylær ion ved m/e 411.
I 20 Elementæranalyse beregnet for ^26H25N3^2’ ^ CHCl^:)
I C: 73,31, H: 5,92, N::9,81; B
I Fundet: C: 73,69, H: 6,07, N: 9,78. H
I EKSSMPEL 147 H
I 3-( RS ) - ( 3,5-dichlorbenzoy 1 a m.ino ) 1,3-dihydro-5-phenyl- I 25 2H-I ,4-benzodiazepin-2-on_ 1
Den i eksempel 126 beskrevne EDC fremgangsmåden blev gen- I nemført, idet man anvendte 3,5-dichlorbenzoesyre i ste- I det for 5-methoxyindol-2-carboxy1 syre. Reaktionsblandin- I gen blev fortyndet med chloroform og kromatograferet over I }0 en silicagelsøjle med chloroform som elueringsmiddel.
251 DK 175264 B1 TLC: Silicagel 97:3 CHCl^:MeOH (CM), R^=0,5 NMR: i o verensstemmelse med strukturen HPLC: 9 5%.
M5: molekulær ion ved m/e 4 2 3.
5 Elementæran3.lyse beregnet For ^2 2^15^2^3^21 C: 62,27 , H: 3,56, N: '9,90;
Fundet: C: 62,65, H: 3,67, N: 9,80.
EKSEMPEL 148 l-3-dihydro-3-(RS)-(p-hydroxybenzoylam.ino)-5-phenyl-10 2H-l,4-benzodiazeptn-2-on___
Man gennemførte den i eksempel 126 beskrevne EDC fremgangsmåde, idet man anvendte p-hydroxybenzoesyre i stedet for 5 - methoxyi ondol-2-carboxylsyre. Reaktionsblandingen blev kromatograferet over silicagel under anven-15 de Ise af chloroform som elueringsmiddel.
TLC: Silicagel 97:3 CHCl3:MeOH, Rf=0,50.
NMR: L overensstemmelse med strukturen HPLC: 99%· MS: molekulær ion ved 371.
Elementæranalyse beregnet For ^22^17^3^31 20 C: 71,15, H: 4,61, N: 11,31;
Fundet: C: 70,05, H: 4,63, N: 11,21.
EKSEMPEL 149 3-(RS)-(4'-cyanobenzoylamino)l,3-dihydro-5-phenyl-2H- 1,4-benzodiazepin-2-on_ 2 2
Man gennemførte den i eksempel 137 beskrevne fremgangs måde, idet man anvendte 4-cyanobenzoylchlorid i stedet for o-chlorbenzoy1chlorid. Reaktionsblandingen blev kromatograferet over silicagel, idet man anvendte chloro-
I DK 175264 B1 I
I 252
I form efterfulgt af 98:2 CHCl^:MeOH (CM) som eluerings-i I
I midlerne. H
I TLC: Silicagel 97:3 CM, Rf=0,3, I
I NMR: i overensstemmelse med strukturen
I 5 H PLC: 99,6¾ H
I HS: Holekulsr ion ved m/e = 380. H
I Elementæranalyse beregnet for ^23^^6^4^21 2 3 4 I
I C: 71,24, H: 4,37, N: 14,45; I
I Fundet: C: 71,53, H: 4,37, N: 14,73. I
I J0 EKSEMPEL 150 I
I 3(S)-(-)-3-(2-chlorbenzoylamino)-l,3-dihydro-l-methyl- H
I 5-phenyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-on_______ H
I Man gennemførte den i eksempel 134 beskrevne fremgangsmå- H
I de, idet man anvendte 41,4 mg (0,156 mmol) 3(S)-(-)-3- I 13 am ino-1,3-dihydro-5-pheny1-1-me thy1-2H-1,4-benzodiazapin- I 2-on i stedet for l,3~dihydro-3(RS)-amino-5-(2-fluorphe- I n y 1 ) - 2H-1,4-benzodi a zep.i n-2-on samt 27,3 mg (0,156 mmol) I 2-chlorbenzoy1ch1 orid i stedet for p-1rif1 uormethy1 ben- I zoylchlorid. .Reaktionsproduktet blev kronatograferet over I 20 silicagel (5¾ (v/v) E12 0 i C H 2 C1 2 til eluering). De sam- I lede fraktioner indeholdende reaktionsproduktet blev ind- I dampet til tørhed under vakuum til dannelse af den 1 over- I skriften nævnte forbindelse, som blev tørret under vakuum
I ved 78 0 C: (snip. 100-118 0 C ) H
25 TLC: enkelt plet, Rfr = 0,24, silicagelplade, 5% (v/v)
I E12 D i CH2C12. H
2 I NMR: i overensstemmelse med strukturen.
3 I HPLC: mere end 99¾ rent.
4 I MS: molekulær ion ved m/e = 403.
253 DK 175264 B1 E l-emen tæ r a na 1 y s e beregnet for C„,H,„ClN„O :
b / i O J I
C: 68,40, H: 4,49, N: JO,41;
Fundet: C: 68,20, H: 4,73, N: 10,07.
EKSEMPEL 131 5 3(R)-( + )- 3-(2-ch.lorbenzoylamino)-l ,3-djhydΓO-l-methyl- 5-phenyl-2H-l,4-benzodi3^epin-2-on_
Man gennemførte den 1 eksempel 134 beskrevet fremgangsmåde, idet man anvendte 41,4 mg (0,156 mmol) 3(R)-(+)~ 3-amino-l,3-d.ihydro-5-phenyl-l-methyl-2H-l,4-benzodia-10 zep.in-2-on i stedet for l,3-dihydro-3(RS)-amino-5-(2- f1uorpheny1)-2H-1,4-benzodiazepin-2-on samt 27,3 mg (0,156 mmol) 2-chlorbenzoylchlor.id i stedet for p-tri-f1 uorme thy1benzoy1chlo rid . Reaktionsprodoktet blev kro-matograferet over silicagel (5¾ (v/v) Et^O i CH^C^ elu-15 ering). De samlede fraktioner indeholdende reaktionspro duktet blev inddampet til tørhed under vakuum til dannelse af den i overskriften nævnte forbindelse, som blev tørret under vakuum ved 78 °C: (smp. 102-120 °C).
TLC: enkelt plet, R ^ = 0,2 4 , silicagelplade, 55 (v/v) 20 Et20 i CH2C12.
NMR: i overensstemmelse med strukturen HPLC: mere end 98¾ rent.
MS: Molekulær ion ved m/e=403.
[a]£5 = +95,4° (1,75 mg/ml, CH2C12).
Elementæranalyse beregnet For ^jH^gClN^O: 25 C: 68,40, H: 4,49, N: 10,41;
Fundet: C: 68,74, H: 4,68, N: 10,16.
EKSBMPEL 152 l,3-dihydro-3(RS)-(p-diemthylaminobenzoylamino)-5- (2-fluorpehnyl)-2H-l,4-benzodiazepin-2-on I DK 175264 B1 I 254 I Man gennemførte den i eksempel 134 beskrevne fremgangs- I måde, idet man anvendte 28,6 mg (0,156 mmol) p-dimethyl-
I aminobenzoylchlorid .i stedet for p-trafluormethylbenzoyl- H
I chlorid. V/askn.i ngerne med citronsyre og med natnumhydro- I 5 gencarbonat blev udeladt. Den i overskriften nævnte for- I blndelse blev omkrystalliseret i CH^Cl^ (6 m 1) / E 12 0 (5 ml) I og tørret under vakuum ved 90°: (smp. 256-258 °C).
I TLC: enkelt plet, Rpi0,60, s il i cage 1 piade,
I 90:10:1:1 (v/v/v/v) CH2Cl :MeOH:H0Ac:0. H
I 10 NMR: Spektrum var i overensstemmelse med den i overskri f- I ten anførte struktur og bekræftet tilstedeværelsen
I af H20. I
I HPLC: mere end 98?ί rent.
I MS: Molekulær ion ved m/e=4l6.
I Elementæranalyse beregnet for ^24^21^4^2’ 0,15 H20:
I 15 C: 68,77, H: 5,12, N: 13,37; H
I Fundet: C: 68,73, H: 5,16, N: 13,27. H
I EKSEMPEL 153 H
I 1,3-dihydro - 3(RS)-{3,4-dimethoxybenzoy1 amino)-5-(2- I fluorphenyl)-2H-l,4-benzodiazepin-2-on_ I 20 Man gennemførte den i eksempel 134 beskrevne fremgangs- I måde, idet man anvendte 31,3 mg (0,156 mmol) 3,4-dime- I thoxybenzoylchlorid i stedet for p-trifluormethylben- I zoylchlorid. Den i overskriften nævnte forbindelse blev I omkrystalliseret i CH2C12 (1,5 ml)/Et20 (3 ml) og tør- I 25 ret under vakuum ved 90°: (smp. 206-207,50C).
I TLC: enkelt plet, R^. = 0,64, s i 1 i cage 1 p 1 ade , 90:10:1:1
I ( v : v:v:v) CH2C12 : Me0H: HOAc:H£: . H
I NMR: Spektrum var i overensstemmelse med den i overskrif- I ten anførte struktur og bekræftet tilstedeværelsen
I 30 af Et20 og CH2C12- H
255 DK 175264 B1 HPLC: Større end 9 9% rent.
MS: molekulær ion ved m/e = 4 3 3.
Elementæranalyse beregnet for £24^20*^3’ 0,13 C^H^O, 0,13 CH2C12: 3 C: 65,24, H: 4,79, N: 9,26;
Fundet: C: 65,22, H: 4,55, N: 9,14.
EKSEMPEL 154 3(S)-(^)-3-(3-brombenzoylam.ino)-l,3-dihydro-5-(2-fluor-phenyl)-l-methyl-2H- 1,4-benzod.iazepin-2-on_ 10 Man gennemførte den i eksempel 134 beskrevne fremgangs måde, idet man anvendte 44,2 mg (0,156 nmol) 3(S)-(-)-3-amino-l,3-dihydro-5-(2-fluorphenyl)-l-methyl-2H-l,4-benzo-diazepin-2-on i stedet for l,3-dihydro-3(RS)-amino-5-(2-fluorphenyl)-2H-l,4-benzod.iazep.in-2-on samt 34,2 mg 15 (0,156 mmol) 3-b r ombenzoy lchlo r i d .i stedet for p-tr.ifluor- methylbenzoylchlorid. Den i overskriften nævnte forbindelse blev omkrystalliseret i Et20 og tørret under vakuum ved 100 0C: (smp. 172-178 °C).
TLC: enkelt plet, Rj-=0,66, si li cagelplade, 15¾ (v/v) 20 Et20 i CH2C12 NMR: i overensstemmelse med strukturen HPLC: mere end 00¾ rent.
MS:)molekulær ion ved m / e = 4 6 5 .
[a]p5 = +16,7° (0,0025 g/ml, CHgCl2).
25 Elementæranalyse beregnet for CjjH^2BrFNj02: C: 59,24, H: 3,67, N: 9,01;
Fundet: C: 59,45, H: 3,80, N: 8,97.
EKSEMPEL 155 l,3-dihydro-5-phenyl-3(RS)-(3-trifluormethylthiobenzoyl-30 amino)-2H-l,4-benzodiazepin-2-on_ I DK 175264 B1
I 256 B
I Man blandede .i tor DHF under omroring ved stuetemperatur
I BQ,0 mg (0,318 mmol) 3(RS)-ami no-1,3-dihydro - 3-pheny1 -2H- H
I 1 , 4-benzodi a z epi n-2-on , 70,7 mg (0,318 mmol) 3-tr.iFluor- H
I methy1thiobenzoesyre, 63,0 mg (0,318 mmol) HBf og 61,0 mg I 5 (0,318 mmol) EDO. Blandingens pH blev reguleret til 9,0-
I 9,5 med 66,6 mg (0,636 mmol) tnethylamm, og bland,ingen H
I blev omrort i'10 minutter. DMF blev fjernet under vakuum, I og .i nddampn i ngs r es t en blev behandlet med 10% citronsyre I og ekstraheret med EtOAc. De samlede organiske fraktioner I 10 blev vasket med natriumcarbonatopløsning, tørret over I Na2S0^, filtreret og inddampet t.rl tørhed under vakuum.
I Inddampn.ingsresten blev omkrystalliseret i EtOAc til dan- H
I nelse af den i overskriften nævnte forbindelse, som blev I tørret under vakuum ved 100 °C: (smp. 230-232 °C).
I 13 T L C: enkelt plet, R ^.= 0,32, silicagelplade, 15¾ (v/v) H
I Et20 i CH2C12· I
I NMR: i overensstemmelse med strukturen I HPLC: mere end 98¾ rent.
I MS) moelkulær ion ved m/e=455- I 20 Elementæranalyse beregnet for ^23^16^3^3^2^
I C: 60,65, H: 3,54, N: 9,23; B
I Fundet: C: 60,82; H: 3,51, N: 9,35. B
I EKSEMPEL 156 B
I 3(S)-(+)-3-(4-brombenzoylamino)-1,3-dihydr 0-5-(2-fluor- I 25 phenyl)-l-methyl-2H-l,4-ben2odlazepin-2-on_ I Man gennemførte den i eksempel 134 beskrevne fremgangs- I måde, idet man anvendte 44,2 mg (0,156 mmol) 3(5)-(-)-3- I amino-1,3-dihydro-5-(2-f1 uorpheny1)-1-me thy1-2H-1,4-benzo- I diazepin-2-on i stedet for 1,3-dihydro-3(R)S-amino-5-( 2- I 30 fluorpheny1)-2H-1,4-benzodiazepin-2-on og 34,2 mg (0,156 I mmol) 4-brombenzoylchlorid i stedet for p-trifluormethyl - I benzoylchlorid. Den i overskriften nævnte forbindelse blev I kromatograferet over silicagel (5¾ Et20 i CF^C^eluering) , 257 DK 175264 B1 og de fraktioner, som indeholdt reakt.i onsproduktet, bleu .inddampet t.i.1 torhed under vakuum. Den i overskriften nævnte forbindelse blev tørret under vakuum ved 82 °C: (smp.
123-135 DC).
5 TLC: enkelt plet, R = 0,46, silicagel plade, 10% (v/v1)
Et20 i CH2C12.
NMR: i overensstemmelse med strukturen HPLC: mere end 99% rent.
MS: mole kul ær .ion ved m/e=465.
10 [a]p5 = +9,6° (0,0023 g/ml , CH2C12).
Elementæranalyse beregnet for C2^^BrFN^02: C : 5 9,24, H: 3,67, N : 9,01;
Fundet: C: 59,12, H:"3,75, N: 8,77.
EKSEMPEL 157 15 3(S)-( + )- 3- (4-t-butylbenzoylam.ino)-l,3-dihydro-5-(2- fluorphenyl )-l-methyl-2Ht-:i , 4-benzod.iazepin-2-on_
Man gennemførte den i eksempel 134 beskrevne fremgangsmåde, idet man anvendte 44,2 mg (0,156 mmol ) 3(5)-(-)-3-amino-l,3-dihydro-5-(2-fluorphenyl)-l-methyl-2H-l,4-20 benzodiazepin-2-on i stedet for l,3-d.ihydro-3(RS)-amino- 5-(2-f1 uorpheny1)-2H-1,4-benzodiazepin-2-on og 30,7 mg (0),156 mmol ) 4-t - bu t y lbenzo y lch 1 o r i d i stedet for p-tri-f1uormethylbenzoy1ch1 o rid. Reaktionsproduktet blev kro-matograferet over silicagel (4% Et20 i CH2C12 eluering), 25 og de fraktioner, som indeholdt reaktionsproduktet blev inddampet til tørhed under vakuum. Den i overskriften nævnte forbindelse blev tørret under vakuum ved Θ2 °C: (smp. 184-190 °C).
TLC: enkelt plet, Rj- = 0,37, silicagel plade, 5% (v/v 30 Et20 i CH2C12).
NMR: i overensstemmelse med strukturen HPLC: mere end 99% rent.
I DK 175264 B1 I
I 258
I MS: molekulær ion ved m/e-Ukl>. H
I [a]p5 = +6,7° (0,0021 g/m.1, CH2Cl2). I
I Elementæranalyse beregnet for ^27Η26^Ν3^ : I
I C: 73,12, H: 5,91, N: 9,48; I
I 5 Fundet: C: 73,03, H: 6,11, N: 9,44. H
I EKSEMPEL 158 I
I l,3-d.ihydro-5-(2-fluorphenyl)-3(RS)-pyrrol-2-carbonyl- H
I annno)-2H-l ,4-benzod:azepjn-2-on_ H
I Man gennemførte den i eksempel 134 beskrevne fremgangs- H
I 10 måde, .idet man anvendte 20,2 mg (0,156 mm o 1) pyrrol-2- H
I c arbony1 ch1 orid i stedet for p-trlfluormethy1benzoy1 - H
I chlorid. Reaktionsblandingen blev uden vask kromatografe- H
I ret over silicagel (225:10:1:1 (v:v:v:v) CH2Cl2:MeOH: H
I H 0 A c : H 2 0 eluering). De samlede fraktioner indeholdende H
I 15 reaktionsproduktet blev .inddampet til tørhed under v a - H
I kuum og omkrystalliseret i EtOAc til dannelse af den i H
I overskriften nævnte forbindelse, som blev tørret under H
I vakuum ved 82 "C: (smp. 271-274 °C). H
I TLC: enkelt plet, Rj-rO',135, sil .icagelpl ade , 180:10:1:1 H
I 20 (v/v/v/v) CH2Cl2:MeOH:HOAc:H20. I
I NMR: i overensstemmelse med strukturen bekræfter tiiste-
I deværelsen af 0,25 EtOAc. H
I HPLC: mere end 95¾ rent. H
I MS: molekulær ion ved m/e=362. H
I 25 Elementæranalyse beregnet for ^20^15^^4^2’ ^>^5 ^4^10^: I
I C: 65,62, H: 4,46, N: 14,58; H
I Fundet: C: 65,60, H :l 4,55, N: 14,53. H
I EKSEMPEL 159 H
I 3(s)-(+ )-1,3-dihydro-5 - ( 2-f1 uorpheny1)-3-(4 - iodbenzoy1- I 30 am.ino)-l-methyl-2H-l,4-benzodia2epin-2-on__ 259 DK 175264 B1
Man gennemførte den i eksempel 134 beskrevne fremgangsmåde, idet man anvendte 44,2 mg (0,156 mmol) 3(S ) — ( — ) — 3-amino-l,3-dihydro-5-(2-fluorphenyl)-1-methy1-2H-1,4-benzodiazepin-2-on i stedet for 1,3-(dihydro-3(RS)-amino-5 5-(2-fluorphenyl)-2H-l,4-benzodiazepin-2-on samt 41,6 mg (0,156 mmol) 4-iodbenzoy1chlorid i stedet for p-trifluor-methylbenzoylchlorid. Reaktionsproduktet blev kromatogra-feret over silicagel (5% (v/v>) Et20 i CH2Cl2 eluering), og fraktionerne indeholdende reaktionsproduktet blev ind-10 dampet til tørhed under vakuum. Den i overskriften nævnte forbindelse blev tørret under vakuum ved 82 °C: (smp. 128- 140 °C).
TLC: enkelt plet, Rf=0,51, silicagelplade, 10% (v/v)
Et20 i CH2C12.
15 NMR: i overensstemmelse med strukturen HPLG: mere end 99% rent.
MS: molekulær ion ved m/e=513.
[a]^5 = +8,4° (0,0028 g/ml, CH2Cl2).
Elementæranalyse beregnet for c2^7FIN2C>2 : 20 C: 53,82, H: 3,34, N: 8,19;
Fundet: C: 5 3,72, H: 3,4'4, N: 8,00.
EKSEMPEL 160 1.3- dihydro-3(RS)-2-naphthoylamino)-5-phenyl-2H-l,4- benzodiazepin-2-on_ 1 2 3 4 5 6
Man gennemførte den i eksempel 134 beskrevne fremgangs 2 måde, idet man anvendte 39,2 mg (0,156 mmoL) 3(RS)-amino- 3 1.3- dihydro-5-phenyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-on i stedet 4 for 1,3-dihydro-3 ( RS)-amino-5-{2-f luorphenyl)-2H-l,4-ben- 5 zodiazepin-2-on samt 29,7 mg (0,156 mmol) 2-naphthoylchlo- 6 rid i stedet for p-trifluormethylbenzoylchlorid. Reaktions produktet blev kromatografere over silicagel (15% (v/v)
Et20 i CH2Cl2 eluering). De samlede fraktioner indeholdende reaktionsproduktet blev inddampet til tørhed under DK 175264 B1 vakuum og omkrystalliseret i CF^C^/EtOAc til dannelse
ai den i overskriften nævnte forbindelse, som blev tor- H
ret under vakuum ved 82 °C: (smp. 293-294 °C) .
TLC: enkelt plet, R^=0,28, silicagelplade, 15% (v/v) H
5 Et20 i CH2C12.
NMR: i overensstemmelse med strukturen H
HPLC: mere end 99% rent. H
MS: molekulaer ion ved m/e=405.
Elementæranalyse beregnet for C26H19N3°2: I
10 C: 77,02 , Η:'·4,72, N: 10,37; H
Fundet: C: 76,88, H: 4,85; N: 10,50. H
EKSEMPEL 161 H
3(S)-(-)-3-(2-brombenzoylaminoHl,3-dihydro-5-(2-fluor- H
phenyl) -1 -methylτ2Η-1,4-benzodiazepin-2-on_.
15 Man gennemførte den i eksempel 134 beskrevne fremgangs-
måde, idet man anvendte 44,2 mg (0,156 mmol) 3(S)-(-)-3- H
amino-1,3-dihydro-5- ( 2-fluor phenyl )-l-methyl-2H-l, 4-ben- H
zodiazepin-2-on i stedet for 1,3-dihydro-3(RS)-amino-5-(2-fluorphenyl)-2H-l,4-benzodiazepin-2-on samt 34,2 mg 20 (0,156 mmol) 2-brombenzoylchlorid i stedet for p-trifluor- methylbenzoylchlorid. Reaktionsproduktet blev kromatogra-feret over silicagel (5% (v/v) Et20 i CH2C12 eluering).
De samlede fraktioner indeholdende reaktionsproduktet blev inddampet til tørhed. Inddampningsresten blev om-25 krystalliseret i Et20 til dannelse af den i overskriften nævnte forbindelse, som blev tørret under vakuum ved 82°C:
(smp. 165-185 °C). I
TLC: enkelt plet, R^= 0v>38 silicagelplade, 10% (v/v)
Et20 i CH2C12. H
30 NMR: i overensstemmelse med strukturen HPLC: mere end 99% rent.
MS: molekulær ion ved m/e=465.
261 DK 175264 B1 [α]^5 = -24,1° (0,0037 g/ml, CH2C12).
Elementæranalyse beregnet for C23H^7BrFN302: C: 59,24, H: 3,67, N: 9,01;
Fundet: C: 59,14, H: 3,61, N: 9,06.
5 EKSEMPEL 162 3(S)-{+)-3-(4-cyanobenzoylamino)-1,3-dihydro-5-(2-fluor-phenyl)-1-methyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-on_
Man gennemførte den i eksempel 134 beskrevne fremgangsmåde, idet man anvendte 44,2 mg (0,156 mmol) 3(S)-(-)-3-10 amino-1,3-dihydro-5-(2-fluorphenyl)-l-methyl-2H-1,4-ben- zodiazepin-2-on i stedet for 1,3-dihydro-3(RS)-amino-5-(2-fluorphenyl)-2H-l,4-benzodiazepin-2-on samt 25,8 mg (0,156 mmol) 4-cyanobenzoylchlorid i stedet for p-tri-fluormethylbenzoylchlorid..Reaktionsproduktet blev kro-15 matograferet over silicagel (8% (v/v) Et20 i CH2C12 elu- ering). De samlede fraktioner indeholdende reaktionsproduktet blev inddampet til tørhed under vakuum til dannelse af den i overskriften nævnte forbindelse, som blev tørret under vakuum ved 82 °C: (smp. 130-147 °C).
20 TLC: enkelt plet, R^ = 0,29, silicagelplade, 10% (v/v)
Et2<D i CH2C12- NMR: I overensstemmelse med strukturen, bekræfter tilstedeværelsen af 0,l.Et2O.
HPLC: mere end 98% rent.
MS: molekulær ion ved m/e=412.
25 [a]p5 = +13,0° (0,0027 g/ml, CH2Cl2).
Elementæranalyse beregnet for c24Hi7FN4°2' 0,1 C4Hl0O: C: 69,80, H: 4,32, N: 13,34;
Fundet: C: 69,50, H: 4,43, N: 13,44.
____
I DK 175264 B1 I
I I
I EKSEMPEL 163 I
I 1,3-dihydro-5-phenyl-3(RS)-4-n-propylbenzoylamino}-2H- H
1 ,4-benzodiazepin-2-on____ H
H Man gennemførte den i eksempel 134 beskrevne fremgangs- H
I 5 måde, idet man anvendte 39,2 mg (0,156 mmol) 3(RS)-amino- H
I 1,3-dihydro-5-phenyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-on i stedet H
I for 1,3_dihydro—3(RS)—amino—5—{2—fluorphenyl)—2H—1,4—ben— H
I zodiazepin-2-on samt 28,5 mg (0,156 mmol) 4-n-propylben- H
I zoylchlorid i stedet for p-trifluormethyIbenzoylchlorid . H
I 10 Reaktionsproduktet blev kromatograferet over silicagel H
I (15% (v/v) Et20 i eluering). De samlede fraktioner H
I indeholdende reaktionsproduktet blev inddampet til tør- H
I hed under vakuum og omkrystalliseret i Et20 til dannelse H
I af den i overskriften nævnte forbindelse, som blev tørret H
I 15 under vakkum ved 82 °C: (smp. 158-162 °C). H
I TLC: enkelt plet, R^=0,24, silicagelplade, 15% (v/v) H
I Et20 i CH2C12· H
I NMR: i overensstemmelse med strukturen I HPLC: !mere end 99% rent.
I 20 MS: molekulær ion ved m/e=397.
I Elementæranalyse beregnet for ^25H23^3^*2:
I C: 75,54, H: 5,83, N: 10,57; H
I Fundet: C: 75,16, H: 5,98, N: 10,74. H
I EKSEMPEL 164 H
I 25 1,3-dihydro-5-phenyl-3(RS) — (4-phenylbenzoylamino)-2H- H
I 1,4-benzodiazepin-2-on _____ I Man gennemførte den i eksempel 134 beskrevne fremgangs- I måde, idet man anvendte 39,2 mg (0,156 mmol) 3(RS)-amino- I 1,3-dihydro-5-phenyl-2H-l, 4-benzodiazepin-2-on i stedet I 30 for 1,3-dihydro-3(RS)-amino-5-(2-fluorphenyl)-2H-l,4- 263 DK 175264 B1 benzodiazepin-2-on samt 33,8 mg {0,156 mmol) 4-phenylben-zoylchlorid i stedet for p-trifluormethylbenzoylchlorid. Reaktionsproduktet blev kromatograferet over silicagel {15% (v/v>) Et20 i CHjC^ eluering). De samlede fraktio-5 ner indeholdende reaktionsproduktet blev inddampet til torhed under vakuum og omkrystalliseret i Et20 til dannelse af den i overskriften nævnte forbindelse, som blev tørret under vakuum ved 82 °C: (smp. 274-276 °C).
TLC: enkelt plet, R^=0,24, silicagelplade, 15% (v/v) 10 Et20 i CH2C12-· NMR: i overensstemmelse med strukturen HPLC: mere end 98% rent.
MS: molekulær ion ved m/e = 431.
Elementæranalyse beregnet for C-oHolNb0-:
Zo Z 1 J Z
15 C: 77,94, H: 4,91, N: 9,74;
Fundet: C: 77,69, H: 5,17, N: 9,84.
EKSEMPEL 165 ' 1.3- dihydro-3 ( RS )- 4-n-pen ty Iben zoyl amino ) -7 5 -phenyl -2H- 1.4- benzodiazepin-2-on_ 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11
Man gennemførte den i eksempel 134 beskrevne fremgangs 2 måde, idet man anvendte 39,2 mg (0,156 mmol) 3(RS)-amino- 3 1,3-dihydro-5-phenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-on i stedet 4 for 1,3-dihydro-3(RS)-amino-5-(2-fluorphenyl)-2H-1,4- 5 benzodiazepin-2-on samt 32,9 mg (0,156 mmol) 4-n-pentyl- 6 benzoylchlorid i stedet for p-trifluorbenzoylchlorid.
7
Reaktionsproduktet) blev kromatograferet over silicagel 8 (15% (v/v) Et^CHi CH2C1- eluering). De samlede fraktio 9 ner indeholdende reaktionsproduktet blev inddampet til 10 tørhed under vakuum og omkrystalliseret i ^an“ 11 nelse af den i overskriften nævnte forbindelse, som blev tørret under vakuum ved 82 °C: (smp. 203-205 °C).
I DK 175264 B1
I 264 H
I TLC: enkelt plet, Rf=0,28, silicagelplade, 15% (v/v) I
I Et20 i CH2C12.
I NMR: )i overensstemmelse med strukturen H
I HPLC: mere end 99% rent. H
I 5 MS: molekulær ion ved m/e=425. H
I Elementær a na ly se beregnet for C27H27N3°2: H
I C: 76,21, H: 6,40, N: 9,88: I
I Fundet: C: 76,07, H: 6,53, N: 10,00. I
I EKSEMPEL 166 H
I 10 1 ,'3-dihydro-3 ( RS ) - (l-naphthoylamino)-5-phenyl-2H-l, 4-
I benzodiazepin-2-on_ H
I Man gennemførte den i eksempel 134 beskrevne fremgangs-
I måde, idet man anvendte 39,2 mg (0,156 mmol) 3(RS)-amino- H
I 1,3-dihydro-5-phenyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-on i stedet
I 15 for 1,3-dihydro-3(RS)-amino-5-(2-fluorphenyl)-2H-1,4- H
I benzodiazepin-2-on samt 29,7 mg (0,156 mmol) 1-naphthoyl- I chlorid i stedet for p-trifluormethylbenzoylchlorid. Re-
I aktionsproduktet blev kromatograferet over silicagel H
I (15% (v/v) Et20 i CH2C12 eluering). De samlede fraktio- H
I 20 ner indeholdende reaktionsproduktet blev inddampet til I . tørhed under vakuum og omkrystalliseret i Et20 til dan- I nelse af den i overskriften nævnte forbindelse, som blev I tørret under vakuum ved 65 °C: (smp. 162-167 °C).
I TLC: enkelt plet, Rf?0,22, silicagelplade, 15% (v/v)
I 25 Et20 i CH2C12. H
I NMR: i overensstemmelse med strukturen I HPLC: mere end 96% rent.
MS: molekulær ion ved m/e = 405.
Elementæranalyse beregnet for ^26H19N3^2:
30 C: 77,02, H: 4,72, N: 10,37; H
Fundet: C: 77,20, H: 4,91, N: 10,25. H
265 DK 175264 B1 EKSEMPEL 167 3(S)-{ + )-1,3-dihydro-5-(2-fluorphenyl )-3-(iodbenzoylami-no ) -1-methy 1- 2H -1,4-benzodiazepin-2-on__
Man gennemførte den i eksempel 134 beskrevne fremgangs-5 måde, idet man anvendte 44,2 mg (0,156 mmol) 3(S) — ( — )—3 — amino-1,3-dihydro-5-(2-fluorpheny1)-1-methyl-2H-1,4-benzo-diazepin-2-on i stedet for 1,3-dihydro-3(RS)-amino-5-(2-fluorphenyl)-2H-1,4-benzodiazepin-2-on samt 41,6 mg (0,156 mmol) 3-iodbenzoylchlorid i stedet for p-trifluor-10 methylbenzoylchlorid. Reaktionsproduktet blev kromatogra- feret over silicagel (5% (v/v) Et20 i CH2C12 eluering).
De samlede fraktioner indeholdende reaktionsproduktet blev inddampet til tørhed under vakuum til dannelse af den i overskriften nævnte forbindelse, som blev tørret 15 under vakuum ved 65 °C: (smp. 105-120 °.C) - TLC: enkelt plet, R^=0,34, silicagelplade, 5% (v/v)
Et20 i CH2C12.
NMR: i overensstemmelse med strukturen HPLC:/mere end 96% rent.
20 MS: molekulær ion ved m/e=513.
[ct]^5 = +13,0° (0,0024 g/ml , CH2C1£).
Elementæranalyse beregnet for C2^FIN^Oj : C: 53,82, H: 3,34, N: 8,19;
Fundet: C: 54,10, H: 3,46, N: 8,18.
25 EKSEMPEL 168 3 (R) - ( - )-l, 3-dihydro-5-( 2-f luorphenyl)-3-( 3-iodbenzoyl-amino)-1-methy1-2H-1,4-benzodiazepin-2-on_
Man gennemførte den i eksempel 134 beskrevne fremgangsmåde, idet man anvendte 44,2 mg (0,156 mmol) 3(R)-(+)-3-3 0 amino-1,3-dihydro-5- ( 2-f luorphenyl) -1-methy 1-2H-1,4-ben- zodiazepin-2-on i stedet for 1,3-dihydro-3(RS)-amino-5-
I DK 175264 B1 B
I 266 B
I (2-fluorphenyl)-2H-l,4-benzodiazepin-2-on samt 41,6 mg H
I (0,156 mmol 3-iodbenzoylchlorid i stedet for p-trifluor- H
methylbenzoylchlorid· Reaktionsproduktet blev kromato- H
I graferet over silicagel (5% (v/v) Et20 i CH2C12 eluering). B
5 De samlede fraktioner indeholdende reaktionsproduktet H
I blev inddampet til tørhed under vakuum til dannelse af H
den i overskriften nævnte forbidnelse, som blev tørret H
I under vakuum ved 65 °C: (smp. 169-172 °C). B
I TLC: enkelt plet, R^=0,38, silicagelplade, 5% (v/v) B
I 10 Et20 i CH2C12. B
NMR: i overensstemmelse med strukturen H
I HPLC: mere end 97% rent. H
I MS: molekulær ion ved m/e=513. H
I [a]^5 = ~10'2 ° (0 f 002 6 g/ml, CH2C12). B
I 15 Elementæranalyse beregnet for c2^FIN^Oj: B
I C: 53,82, H: 3,34, N: 8,19; B
I Fundet: C: 54,07, H: 3,42, N: 8,50. B
I EKSEMPEL 169 B
I 3(R)-(+)-1,3-dihydro-5-(2-fluorphenyl)-3-(2-iodbenzoyl- B
I 20 amino)-l-methyl-2H-l, 4-benzodiazepin-2-on_ I Man gennemførte den i eksempel 134 beskrevne fremgangs- I måde, idet man anvendte 44,2 mg (0,156 mmol) 3(R)-(+)-3- I amino-1,3-dihydro-5-( 2-f luorphenyl )-l-methyl-2H-l, 4-ben- I zodiazepin-2-on i stedet for 1,3-dihydro-3(RS)-amino-5- I 25 (2-fluorphenyl)-2H-1,4-benzodiazepin-2-on samt 41,6 mg I (0,156 mmol) 2-iodbenzoylchlorid i stedet for p-trifluor- I methylbenzoylchlorid. Reaktionsproduktet blev kromato- I graferet over silicagel (5% (v/v) Et20 i CH2C1? eluering).
I De samlede fraktioner indeholdende reaktionsproduktet I 30 blev inddampet til tørhed under vakuum og omkrystallise- I ret i ether til dannelse af den i overskriften nævnte I forbindelse, som blev tørret under vakuum ved 65 °C:
I (smp. 231-235 °C). H
267 DK 175264 B1 TLC: enkelt plet, R^=0,24, silicagelplade, 5% (v/v)
Et20 i CH2Cl2- NMR: i overensstemmelse med strukturen HPLC: mere end 99% rent.
5 MS: molekulær ion ved m/e=513.
[a]^5 = +26,1° (0,0028 g/ml, CH2C12).
Elementæranalyse beregnet for C^H^ 7FIN302 : C: 53,82, H: 3,34, N: 8,19;
Fundet: C: 53,71, H: 3,38, N: 8,14.
10 EKSEMPEL 170 3(S)-(-)-1,3-dihydro-5-(2-fluorphenyl )-3-(2-iodbenzoyl-amino)-l-methyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-on_
Man gennemførte den i eksempel 134 beskrevne fremgangsmåde, idet man anvendte 44,2 mg (0,156 mmol) 3(S) — ( —) — 3 — 15 amino-1,3-dihydro-5-(2-fluorphenyl)-l-methyl-2H-l,4-ben- zodiazepin-2-on i stedet for 1,3-dihydro-3(RS)-amino-5-(2-fluorpheny1)-2H-1,4-benzodiazepin-2-on samt 41,6 mg (0,156 mmol) 2-iodbenzoylchlorid i stedet for p-trifluor-methylbenzoylchlorid. Reaktionsproduktet blev kromatogra-20 feret over silicagel (5% (v/tf) Et20 i CH2C1^ eluering).
De samlede fraktioner indeholdende reaktionsproduktet blev inddampet til tørhed under vakuum og omkrystalliseret i Et20 til dannelse af den i overskriften nævnte forbindelse, som blev tørret under vakuum, ved 65 °C: 25 (smp. 230-232 °C).
TLC: enkelt plet, R^=0,24, silicagelplade, 5% (v/v)
Et20 i CH2C12.
NMR: i overensstemmelse med strukturen HPLC: mere end 98% rent.
30 MS: molekulær ion ved m/e=513.
[a]^5 = -25,6° (0,0029 g/ml , CH2Cl2).
Elementæranalyse beregnet for C23H17FIN3°2: C: 53,82, H: 3,34, N: 8,19;
Fundet: C: 53,62, H: 3,25, N: 8,30.
268
DK 175264 B1 I
EKSEMPEL 171 I
3(R)-(+)-3-(2-brombenzoylamino)-1,3-dihydro-5-{2-fluor- H
phenyl )-l-methyl-2H-l , 4-benzodiazepin-2-on_ H
Man gennemførte den i eksempel 134 beskrevne fremgangs- H
5 måde, idet man anendte 44,2 mg (0,156 mmol) 3{R)-(+)-3- H
amino-1,3-dihydro-5-(2-fluorphenyl)-l-methyl-2H-l,4-ben- H
zodieazepin-2-on i stedet for 1,3-dihydro-3(RS)-amino-5- H
(2-fluorphenyl)-2H-1,4-benzodiazepin-2-on samt 34,2 mg H
(0,156 mmol) 2-bronbenzoylchlorid i stedet for p-trifluor- H
10 methylbenzoylchlorid. Reaktionsproduktet blev kromatogra- H
feret over silicagel (5% (v/v) Et20 i CH2Cl2 eluering). H
De samlede fraktioner indeholdende reaktionsproduktet H
blev inddampet til tørhed under vakuum og omkrystalli- H
seret i Et20 til dannelse af den i overskriften nævnte H
15 forbindelse, som blev tørret under vakuum ved 65 °C: H
(smp. 155-160 °C). I
TLC: enkelt plet, R^=0,28, silicagelplade, 55 (v/v) H
Et20 i Ch2Cl2-
NMR: i overensstemmelse med strukturen H
20 HPLC: mere end 99% rent. H
MS: molekulaer ion ved m/e=4 65. H
[a]^5 = +26,3° (0,0034 g/ml, CH2C12). H
Elementæranalyse beregnet for C22H^BrFN202: H
C: :59,24, H: 3,67, N: 9,01; H
25 Fundet: C: 59,15, H: 3,70, N: 9,12. H
EKSEMPEL 172 I
3 (R) - (+) -3- ( 2-chlorbenzoylamino) -1,3-dihydro-5- ( 2-f luor- H
phenyl) -1-methyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-on_ H
30 Man gennemførte den i eksempel 134 beskrevne fremgangs- H
måde, idet man anvendte 44,2 mg (0,156 mmol) 3(R)-(+)-3- H
amino-1,3-dihydro-5- { 2-f luorphenyl )-l-methyl-2H-l, 4-ben- H
269 DK 175264 B1 zodiazepin-2-on i stedet for l,3-dihydro-3(RS)-amino-5-(2-fluorphenyl)-2H-1,4-benzodiazepin-2-on samt 27,3 mg (0,156 mmol) 2-chlorbenzoylchlorid i stedet for p-tri-fluormethylbenzoylchlorid. Reaktionsproduktet blev kro-5 matograferet over silicagel (5% (v/v) Et20 i CH2C12 elu- ering). De samlede fraktioner indeholdende reaktionsproduktet blev inddampet til tørhed under vakuum og omkrystalliseret i CH2CI2 til dannelse af den i overskriften nævnte forbindelse, som blev tørret under vakuum ved 10 65 °C: (smp. 157-165 °C).
TLC: enkelt plet, R^=0,25, silicagelplade, 5% (v/v)
Et20 i CH2C12.
NMR: i overensstemmelse med strukturen HPLC: mere end 99% rent.
15 MS: molekulær ion ved m/e=421.
[a]^5 = +16,7°. (0,0032 g/ml , CH2CI2).
Elementæranalyse beregnet for C22H^C1FN2C>2: C: 65,48, H: 4,06, N: 9,96;
Fundet: C: 65,63, H: 4,10, N: 10,03.
20 EKSEMPEL 173 1,3-dihydro-5-{2-fluorphenyl)-3{RS )-phenylcarbonylamino-2H-1,4-benzodiazepin-2-on_
Man gennemførte den i eksempel 134 beskrevne fremgangsmåde, idet man anvendte 21,9 mg (0,156 mmol) benzoyl-25 chlorid i stedet for p-trif luormethylbenzoylchlorid.
Den i overskriften nævnte forbindelse blev omkrystalliseret i ethylacetat og tørret under vakuum ved 75 °C: j (243-244 °C).
TLC: enkelt plet, Rf=0,18, silicagelplade, (chloroform-30 methanol, 1:1 (v/v).
NMR: spektrum var i overensstemmelse med den i overskriften nævnte struktur.
I DK 175264 B1 I
I I
I HPLC: mere end 98% rent. H
I MS: molekulær ion ved m/e=373. H
I Elementæranalyse beregnet for forbindelsen: H
I C: 70,76, H: 4,32, N: 11,25. I
I 5 Fundet: C: 70,63, H: 4,35, N: 11,07. H
I EKSEMPEL 174 H
I 1,3-dihydro-5-(2-fluorpheny1)-3{RS)-(2-chlorphenyl)-car- H
I bonylamino-2H-l,4-benzodiazepin-2-on_ H
I Man gennemførte den i eksempel 134 beskrevne fremgangs- H
I 10 made, idet man anvendte 27,3 mg (0,156 mmol) 2-chlorben- H
I zoylchlorid i stedet for p-trifluormethylbenzoylchlorid. H
I Den i overskriften nævnte forbindelse blev omkrystalli- H
I seret i ethylacetat og tørret under vakuum ved 75 °C: H
I (smp. 224-224,5 °C). . H
I 15 TLC: enkelt plet, Rf=0,27, silicagelplade, (chloroform- H
I methanol, 97:3 v/v). H
I NMR: spektrum i overensstemmelse med den i overskriften H
I nævnte struktur. H
I HPLC: mere end 98% rent. H
I 20 MS: molekulær ion ved m/e = 407.
I Elementæranalyse beregnet for C^H^CIFK^C^, 0,1 C^HgC^: H
I C: 64,57, H: 3,82, N: 10,08;. H
I Fundet: C: 64,30, H: 3,76, N: 9,99. H
I EKSEMPEL 175 H
I 25 1,3-dihydro-5-(-2-f luorphenyl )-3 (RS)-benzoyioxycarbonyl- I amino-2H-l, 4-benzodiazepin- 2-on_ I Man gennemførte den i eksempel 134 beskrevne fremgangs-
I måde, idet man anvendte 26,6 mg (0,156 mmol) benzylchlor- H
I formiat i stedet for p-trif luormethylbenzoylchlorid. Den 271 DK 175264 B1 i overskriften nævnte forbindelse blev omkrsytalliseret i ethylacetat og tørret under vakuum ved 75 °C: (smp.
208 °C).
TLC: enkelt plet, R^=0,37, silicagelplade, (hexan-ethy1- 5 acetat, 1:1 v/v).
NMR: spektrum var i overensstemmelse med den i overskriften anførte struktur.
HPLC: mere end 98% rent.
MS: molekulær ion ved m/e=403.
10 Elementæranalyse beregnet for C23Hi8FN3°3: C: 68,48, H: 4,50, NI: 10,42,
Fundet: C: 68,84, H: 4,62, N: 10,49.
EKSEMPEL 176 . 1,3-di hydro-5- ( 2-f luorpheny 1 ) - 3 - ( RS) -rbenzy loxy car bony 1-15 amino-2Η-1,4-benzodiazepin-2-thion_
Man sammenblandede i 500 ml toluen 6,5 g (16,1 mmol) 1,3-dihydro-5-(2-fluorpheny1)-3-(RS ) -benzyloxycarbonylamino-2H-1,4-benzodiazepin-2-on og 4,9 g (12,1 mmol) 2,4-bis-(4-methoxyphenyl)-2,4-dithioxo-l ,3,2,4-dithiaphosphetan , 20 hvorpå man opvarmer under tilbagesvaling i 1,5 timer.
Reaktionsblandingen blev afkølet, fortyndet til 700 ml med ethylacetat og vasket med 4 x ml 10% natriumhydroxidopløsning og med saltvand. Den organiske fase blev tørret (Na2S04) og opkoncentreret under reduceret tryk til 25 dannelse af 12 g af det rå reaktionsprodukt. Triturering méd ethylacetat førte til 4,0 g af analyseproduktet i form af et gult pulver. Kromatografi af moderluden over silicagel (hexan-ethylacetateluering, 1:1 v/v) førte til yderligere 2,2 g af det rene reaktionsprodukt: smp. 190-30 i9i °c;: NMR (CDCl^)· bekræftet strukturen af den i overskriften nævnte forbindelse.
I DK 175264 B1 I
I 272
I MS (14ev): 419 (M+), 311, 284, 256, 243, 224. H
I Elementæranalyse beregnet for C23HigFN3°2S: I
I N: 10,02, C: 65,86, H: 4,33;
I Fundet: N: 9,79, C: 65,59, H: 4,44. I
I 5 EKSEMPEL 177 H
I 1-(4-chlorphenyl)carbonyl-1,3-dihydro-5-(2-fluorphenyl)- H
I 3{RS)-(4-chlorphenyl)carbonylamino-2H-l,4-benzodiazepin- H
I 2 -on_ H
I Man satte til en opløsning af 400 mg (1,49 mmol) 1,3-di- H
I 10 hydro-5-(2-fluorphenyl)-3-amino-2H-l,4-benzodiazepin-2-on H
I i 25 ml methylenchlorid 380yUl (3,0 mmol) p-chlorbenzoyl- H
I chlorid. Triethylamin blev tilsat til at bringe reaktions- H
I blandingens pH til omtrent 6 (fugtigt pH papir) efterfulgt H
I af 183 mg (1,5 mmol) 4-dimethylaminopyridin. Efter omrø- H
I 15 ring ved stuetemperatur natten over blev reaktionsbian- H
I dingen fortyndet med methylenchlorid til 200 ml og vasket H
I i rækkefølge med 3 x 50 ml 10% citronsyreopløsning, mæt- H
I tet natriumhydrogencarbonatopløsning og med saltvand. De H
I organiske ekstrakter blev tørret (MgSO^) og opkoncentre- H
I 20 ret til dannelse af 890 mg af det rå reaktionsprodukt.
I Silicagel kromatografi {hexan-ethylacetat, 1:1 v/v) før- H
I te til analyseproduktet: smp. 190-191 °C. H
I TLC: enkelt plet, Rf=0,70, silicagel (hexan-ethylacetat, H
I 1:1 v/v). H
I 25 NMR: spektrum er i overensstemmelse med den i overskrif- I ten anførte struktur I HPLC: mere end 97% rent.
I MS: molekulær ion m/e=546.
I Elementæranalyse beregnet for C^H^gC^FN^C^: H
I 30 N: 7,69, C: 63,74, H: 3,32 H
I Fundet: N: 7,58, C: 63,88, H: 3,46.
273 DK 175264 B1 EKSEMPEL 178 1- (4-chlorphenyl)carbonyl-l,3-dihydro-5-(2-fluorphenyl)-3(RS)-(4-chlorphenyl) carbonyloxy-2H-l,4-benzodiazepin- 2- on_____ 5 Man behandlede ved stuetemperatur en suspension af 610 mg (2,25 mmol) 1,3-dihydro-5-(2-fluorphenyl)-3-hydro.xy-2H- 1,4-benzodiazepin-2-on i 25 ml methylenchlorid med 0,314 ml (2,48 mmol) 4-chlorbenzoylchlorid. Man tilsatte 303 mg (2,48 mmol), og reaktionsblandingen blev i løbet af nogle 10 minutter homogen. Reaktionsblandingen blev beskyttet mod fugtighed og omrørt ved stuetemperatur natten over. Derpå blev tilsat en yderligere ækvivalent mængde af hver af 4-chlorbenzoylchlorid og 4-dimethylaminopyridin, og omrøringen blev fortsat i 8 timer ved 40-45 °C. Reaktions-15 blandingen blev fortyndet til 150 ml med methylenchlorid og vasket i rækkefølge med 3 x 50 ml 10% citronsyreopløsning, 3 x 5 0 ml mættet natriumhydrogencarbonatopl øsning, og med 50 ml saltvand. Inddampning på rotationsfordamper af den tørrede (MgSO^) organiske fase førte til en skum, 20 som ved triturering med ether førte til et beigefarvet fast stof. Omkrystallisation i ethylacetat førte til 612 mg af den i overskriften nævnte forbindelse i form af et hvidt pulver af analyserenhed: smp. 198-199 °C.
NMR (DMSO-dg): spektrum er i overensstemmelse med den 25 i overskriften anførte struktur.
MS (14 ev): 547 (M+), 407, 379, 374, 363, 224, 156.
Elementæranalyse beregnet for C29Hi7FN2°4: N: 5,11, C: 63,63, H: 3,13;
Fundet: N: 5,03, C: 63,68, H: 3,08.
I DK 175264 B1 I
I I
I EKSEMPEL 179 H
I 1,3_dihydro-5-(2-fluorphenyl )-3(RS)~(4-chlorpheny1)—oxy- H
I 2H-1,4-benzodiazepiri-2-on_____ H
I Man behandlede ved stuetemperatur en suspension af 610 mg H
5 (2,25 mmol) 1,3-dihydro-5-( 2-fluorphenyl)-3-hydroxy~2H- I
I 1,4-benzodiazepin-2-on i 25 ml methylenchlorid med 0,314 H
I ml (2,48 mmol) 4-chlorbenzoylchlorid. Man tilsatte 303 mg H
I (2,48 mmol) 4-dimethylaminopyridin, og reaktionsblandin- H
I gen blev i løbet af nogle minutter homogen. Reaktionsbian- H
I 10 dingen blev beskyttet mod fugtighed og omrørt ved stuetem- H
I peratur natten over. Derpå tilsatte man en yderligere æk- H
I vivalent mængde af hver af 4-chlorbenzoylchlorid og 4- H
dimethylaminopyridin, og omrøring blev fortsat i 8 timer H
I ved 40-45 °C. Reaktionsblandingen blev fortyndet til 150 H
I 15 . ml med methylenchlorid og vasket i rækkefølge med 3 x 50 H
ml 10% citronsyreopløsning, 3 x 50 ml mættet natriumhydro- H
I gencarbonatopløsning og med 50 ml saltvand. Inddampning H
på rotationsfordamper af den tørrede (MgS04) organiske H
fase førte til en skum, som ved triturering med ether I 20 førte til et beigefarvet fast stof. Moderluden blev op- koncentreret, og inddampningsresten blev kroma tograf eret I over silicagel (hexan-ethylacetat, 1:1 v/v) :til dannelse af den i overskriften nævnte forbindelse.
I NMR (CDCl^): spektrum er i overensstemmelse med den i I 25 overskriften anførte struktur.
I Elementæranalyse for C22H14ClFN2°3: H
I N: 6,85, C: 64,63, H: 3,45, H
I Fundet: N: 6,68, C: 64,64, H: 3,60.
EKSEMPEL 180 H
I 30 1,3-dihydro-5-(2-fluorpheny1)-3-( RS) - ( 4~chlorphenyl)- I carbonylamino-2H-l, 4-benzodiazepin-2-thion_ H 1
Man sammenblandede ved stuetemperatur i> 2 ml tørt N,N- DK 175264 B1 2 7 Pi -dimethylformamid en blanding af 200 mg (0,70 mmol) 1,3-dihydro-5-{5-(2-fluorphenyl )-3-(RS)-amino-2H-1,4-benzo-diazepin-2-thion, 120 mg (0,77 mmol) 4-chlorbenzoesyre og 150 mg (0,77 mmol) 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)-5 carbodiimid, hydrochlorid. pH af den homogene reaktions blanding blev derpå reguleret til 8 med triethylamin. Reaktionsblandingen blev beskyttet mod fugtighed og omrørt ved stuetemperatur natten over (ca. 90% var tilendebragt efter 1 time). Opløsningsmidlet blev fjernet under 10 reduceret tryk, og inddampningsresten blev opløst i 100 ml ethylacetat. Den organiske fase blev derpå vasket i rækkefølge med 2 x 20 ml 10% citronsyreopløsning, 20 ml mættet natriumhydrogencarbonatopløsning og med saltvand.
Den tørrede (MgSO^) organiske fase blev inddampet på ro-15 tationsfordamper til tørhed til dannelse af 300 mg af det rå reaktionsprodukt. Præparativt tyktlagskromatografi over Si02 (hexan-ethylacetat,. 2:1) førte til den analytiske prøve i form af et solvat: smp. 156-158 °C.
NMR (DMSO-dg): bekræftet struktur af den i overskriften 20 nævnte forbindelse.
MS 814 ev): 423 (M+), 391, 284, 268, 236, 139.
Elementæranalyse beregnet for C22H15ClFN3OS, 0,10 C4H8°2: N: 9,71, C: 62,17, H: 3,68 Fundet: N: 9,39, C: 62,45, H: 4,01.
25 EKSEMPEL 181 1 1,3-dihydro-5-(2-fluorphenyl)-3-(RS) -(2-indol) carbonyl-amino-2H-l,4-benzodiazepin-2-thion_
Man sammenblandede ved stuetemperatur i 10 ml tørt N,N-dimethylformamid en blanding af 400 mg (1,40 mmol) 1,3-30 dihydro-5-(2-fluorphenyl)-3-{RS)-amino-2H-l,4-benzodia- zepin-2-thion, 248 mg (1,54 mmol) indol-2-carboxylsyre og 295 mg (1,54 mmol) 1-ethyl-3-(3-dimethy1aminopropyl) -
I DK 175264 B1 I
I 276 I
I carbodiimid, hydrochlorid. pH i den homogene reaktions-
I blanding blev derpå reguleret til 8 med triethylamin. H
I Reaktionsblandingen blev beskyttet mod fugtighed og om-
rørt ved stuetemperatur natten over (ca. 50% tilendebragt H
I ^ efter 1 time). Opløsnignsmidlet blev fjernet under redu-
ceret tryk, og inddampningsresten blev opløst i 200 ml H
I ethylacetat. Den organiske fase blev derpå vasket i ræk- I kefølge med 2 x 25 ml 10% citronsyreopløsning, 25 ml mæt-
I tet natriumhydrogencarbonatopløsning og med saltvand. Den H
I ^ tørrede (MgSO^) organiske fase blev inddampet på rotations- I fordamper til tørhed til dannelse af 1,4 g af det rå reak- I tionsprodukt. Præparativt tyktlagskromatografi over si02 I (hexan-ethylacetat, 1:1) førte til den analytiske prøve I i form af et beigefarvet pulver: smp. 209-211 °C.
I ^ NMR (CDCl^): bekræftet struktur af den i overskriften
I nævnte forbindelse H
I MS (14 ev): 428 (M+), 396,' 394, 296, 293, 252, 249. I
I Elementæranalyse beregnet for C24Hi7FN3OS' 0,15 C^HgC^: I
I N: 12,69, C: 66,89, H: 4,15, H
I 20 Fundet: N: 12,91, C: 66,69, H: 3,90. H
I EKSEMPEL 182 H
I 1,3-dihydro-3(RS)-(4-chlorpheny1 ) aminocarbonylamino-2H- I 1,4-benzodiazepin-2-on______
Man satte ved stuetemperatur til en opløsning af 85 mg I 2-> (0,315 mmol) 1,3-dihydro-3 (RS)-amino-5-( 2-f luorphenyl )- 2H-1,4-benzodiazepin-2-on i 8 ml tør tetrahydrofuran 40^,ul (0,315 nunol) 4-chlorphenylisocyanat. Indenfor 15 minutter blandedes der et fnugget hvidt bundfald. Omrø-ring blev fortsat i yderligere 8 timer, og reaktionsbian-30 dingen blev filtreret. De opsamlede faste stoffer blev vasket med varm methanol og tørret under vakuum til dan-nelse af det analytiske produkt: smp. 278 °C.
277 DK 175264 B1 NMR (DMSO-dg): bekræfter den struktur, som er tildelt reaktionsproduktet.
Elementæranalyse beregnet for C22H16^FN4°2 : N: 13,25, C: 62,48, H: 3,81, 5 Fundet: N: 13,09, C: 62,33, H: 3,86.
EKSEMPEL 183 l-3-dihydro-l-methyl-3-oximino-5-phenyl-2H-l,4-benzo-diazepin-2-on_
Man satte ved -20 °C og under nitrogendække til en sus-10 pension af 24,9 g (222 mmol) kalium-tert-butoxid i 600 ml tør tetrahydrofuran 200 ml tørt tert-butylalkohol.
Derpå satte man til denne opløsning ved hjælp af en tilsætningstragt 25 g (99,9 mmol) 1,3-dihydro-l-methyl-5-phenyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-on i 260 ml tetrahydrofu-15 ran. Den derved opnåede rødvinsfarvede opløsning blev om rørt i 2 timer ved -20 °C og behandlet med 17,4 ml (130 mmol) isoamylnitrit. Reaktionsblandingen blev opvarmet til 0 °C i løbet af 15 minutter og udslukket ved tilsætning af 60 ml koldt vand og 20 ml iseddikesyre. Samtlige 20 opløsningsmidler blev fjernet under reduceret tryk, og inddampningsresten blev fordelt imellem ethylacetat (600 ml) og saltvand (100 ml). Faserne blev separeret, og de organiske ekstrakter blev tørret (Na2S04) og op-koncentreret. Det derved opnåede halvfaste materiale blev 25 tritureret med ether til dannelse af 21 g af et snavset hvidt fast stof. smp. 234-235 °C; Rf=0,15 {ethylacetat-hexan, 1:1); R^=0,28 (chloroform-ethanol, 95:5); IR(KBr, partielt): 3300, 1650, 1595, 1320, 1205, 1030, 975 cnT1.
MS (14 ev): 279 M+) , 262, 249, 236, 222.
30 NMR (CDC13): 3,5 (3H, CH3~N) , bekræfter den tildelte struktur.
Elementæranalyse: C, .-Η,-,Ν-,Ο-.
Ib i j ό Z
Beregnet: C: 4,69, H: 68,81, N: 15,04.
Fundet: C: 4,62, H: 68,67, N: 15,08.
I DK 175264 B1 I
I 278 I
I EKSEMPEL 184 H
I 3(RS)-amino-1,3-dihydro-l-methy1-5-pheny1-2H-1,4-benzo-
I diazepin-2-on___ H
I Man behandlede en opløsning af 150 ml methanol indeholden- I 5 de 5 g (17,9 mmol) 1,3-dihydro-l-methyl-3-oximino-5-phe- I nyl-1,4-benzodiazepin-2-on med en opslæmning af aktiv
I Raney-nikkel katalysator1* i ethanol (10 g). Den derved H
I opnåede suspension blev hydrogeneret på et apparat af H
I fabrikatet Parr ved 4,8 atmosfæretryk (60 psi) ved tem- I 10 peraturen 23 °C igennem 30 timer. Katalysatoren blev fjer-
I net ved filtrering, og filtratet blev opkoncentreret til H
I dannelse af den i overskriften nævnte forbindelse med I et udbytte på 95%.
I Rf = 0,23 .(chloroform-ethanol , 95:5), Rf = 0,23 (chloroform- H
I 15 methanol-eddikesyre-vand, 90:10:1:1). H
I NMR (CDCl^): spektrum bekræfter den tildelte struktur.
^* Raney-Nikkel katalysator blev fremstillet ifølge: I Fieser % Fieser, Reagents for Organic Synthesis, I Bind, I, John Wiley & Sons, Inc., New York 1967, I side 729.

Claims (11)

279 DK 175264 B1
1. Carboxymethyl - 1.3 - dihydro -5-(2- lluorophenyl) - 3(RS) - (2 - indolecarbonylamino) - 2H - 1.4 - benzodiazepin - 2 - one; 1.3 - Dihydro - 3 - (RS) - (5 - fluoroindole - 2 - carbonylarnino) - 5 - (2 - lluorophenyl) - 2H - 1.4 -benzodiazepin - 2 - one; 3 - (RS) - Cmnamoylamino - 1.3 - dihydro - 5 - (2 - fluorophenyl) - 2H - 1,4 - benzodiazepin - 2 - 25 one. 1.3 - Dihydro -5-(2- lluorophenyl) - 3 - (RS) - (2 - benzofurancarbonylamino) - 2H - i ,4 -benzodiazepin - 2 - one; 1.3 - Dihydro - 1 - methyl - 3 - (RS) - (4 - ch lorophenylcarbonyl)amino - 5 - phenyl -2H-1.4-benzodiazepin - 2 - one; I - Carboxymethyl - 1.3 - dihydro - 3 - (RS) - (4 - chlorophenylcarbonyl)amino - 5 - (2 -fluorophenyl) - 2H - 1,4 - benzodiazepin - 2 - one. 1.3 - Dihydro -5-(2- fluorophenyl) - 3 - (RS) - (p - trifluoromethylbenzoylamino) - 2H - 1.4 - 2q benzodiazepin - 2 - one; - 3(S) -( + )-3-(3- Bromobenzoylamino) - 1 .3 - dihydro -5-(2- fluorophenyl) - 1 - methyl - 2H - 1,4- benzodiazepin - 2 - one; 3(S) -( + )-3-(4- Bromobenzoylamino) - 1 .3 - dihydro - 5 - (2 - fluorophenyl) - 1 - methyl - 2H - 1.4 - benzodiazepin - 2 - one; 3(S) -( + )-1,3- Dihydro -5-(2- fluorophenyl) -3-(4- iodobenzoytamino) - t - methyl - 2H - 1.4 - benzodiazepin - 2 - one: 1.3- Dihydro - 3{RS) - (2 - naphthoylamino) - 5 - phenyl - 2H - t ,4 - benzodiazepin - 2 - one; 3(S) -( + )-1,3- Dihydro -5-(2- f luorophe ny I) - 3 - (3 - iodobenzoy lamino) - 1 - methyl - 2H - 35 1,4 - benzodiazepin - 2 - one; or 3(R) “ (“) - 1.3 - Dihydro -5-(2- fluorophe nyl) - 3 - (3 - iodobenzoylamino) - 1 - methyl - 2H - 1.4 - benzodiazepin - 2 - one or 3(R) -(-)-1,3- Dihydro -5-(2- fluorophenyl) -3-(2- indolecarbonylamino) - 1 - methyl -2H- 1.4 - benzodiazepin - 2 - one. I DK 175264 B1 I
1. Anvendelse af forbindelser med formel (I) 5 i1 x? /vA ,'»io)0 νί__Χ- I 3\< * I "Γ I '/\e3 1Q (R9)p V \h13)d eller et farmaceutisk acceptabelt salt eller et farmaceutisk acceptabelt kva-ternært ammoniumsalt af forbindelsen med formel (I) 15. hvilke forbindelser med formel (I) R1 er hydrogen, alkyl med 1-5 carbonatomer, alkenyl med op til 5 carbonatomer, alkynyl med op til 5 carbonatomer, eller en gruppe med formlerne -(CH2)mCOOR6, -(CH2)n-C3-C5-cycloalkyl, -(CH2)mNR4R5, -(CH2)m-CONR4R5, -(CH2)mCN- eller -(CH2)nCX310,
20 R4 og R5 er uafhængigt af hinanden hydrogen, alkyl med 1-4 carbonatomer eller cycloalkyl med 3-5 carbonatomer; R6 er hydrogen, alkyl med 1-4 carbonatomer, cycloalkyl med 3-5 carbonatomer, usubstitueret phenyl, substitueret phenyl, usubsti-tueret phenylalkyl eller substitueret phenylalkyl i hvilke grupper 25 substituenteme af det nævnte phenyl er 1 eller 2 substituenter valgt blandt halogen, alkyl med 1-4 carbonatomer, alkoxy med 1-4 carbonatomer, nitro eller trifluoromethyl og hvori alkylenheden i den tilsvarende substituerede eller usubstituerede phenylal-kylgruppe omfatter 1-4 carbonatomer,
30 X10 er fluor, chlor eller brom; m er 1 -4 og I DK 175264 B1 I I n er 0-4; I I R2 er hydrogen, alkyl med 1-4 carbonatomer, usubstitueret phenyl, I I substitueret phenyl med 1 eller 2 substituenter valgt blandt halo- H I gen, alkyl med 1-4 carbonatomer, alkoxy med 1-4 carbonatomer, H I 5 alkylthio med 1-4 carbonatomer, carboxysubstitueret alkyl med H I 1-4 carbonatomer i alkylgruppen, carboxyl, nitro, trifluormethyl og H I hydroxy, H I eller gruppen R2er en gruppe med den følgende formel H Λ I 'CVVW. I I -(CH2)mSCH3, -(CH2)mSOCH3, -(CHzUSOzCHs, eller I I 15 -(CH2)mCOOR6; I I hvori R6 og m er som defineret i forbindelse med gruppen R1; H I X2ogX3 er uafhængigt af hinanden hydrogen, hydroxy, nitro, halogen, H I alkyl med 1-4 carbonatomer, alkylthio med 1-4 carbonatomer el- H I ler alkoxy med 1-4 carbonatomer, H I 20 R3 er en gruppe med formlen H I -(CH2)nR7, I I OH OH I I -{CH ) CHR7, - (CH_) -C-R7 I I 25 R7 Μ I H I II 7 I -(CH2)nCR/, I 30 -(ch2)„nr18 (CH?)qn^. H 281 DK 175264 B1 R7 i CCTH^J
18 I “ ς fi -(CH2) NB' CHCCOR0, O 5 -<CH,)n:<9li(CH2>qR\ -NII(CH2)2-jNWR7. - NH(CH2)j-3NHCOR7, o - (CH,) XS(icHCH,R7, ' \ 14 NHCOOS , 10 -(CHj)nX5éx|(CH2)nS7, -(CH2)n:<9t-^?CH2B7. X2 15 ? -(CH2)nXSc!(CH2)q.X9 -^ eller -{CH2)nNR18S02(CH2)pR7 20 hvori R7 og R7a er uafhængigt af hinanden usubstitueret phenyl eller substitueret phenyl med 1 eller 2 substituenter der er valgt blandt halogen, nitro, hydroxy, alkyl med 1-4 carbonatomer, grupper med formlen CF3, CN, SCF3i ChCH, CH2SCF3i 25 o II OCCH3, OCHF2, SH, SPh, P03H eller-NR4R5, 30 alkoxy med 1-4 carbonatomer eller alkylthio med 1-4 carbonato mer eller I DK 175264 B1 I I grupperne H I R7 og R7a er aiphanaphthy! eller betanaphthyl eller en gruppe med formlen H I I I /\\/ I 5 -O '/tv ~j ii ^3 I V ' \A;/ Aa/-' I I I I /!\\ /A K°2 I I 10 II i fi \'j I —An-h, !' L™, , Q I I 15 I Vi·*5 /A I \// -0-(CH,) _P x) I I * \/N;3 I 20 I /V*2 I I χ3, # -CH=CH-4^ jj I I H I /\ 2 Y2 m I 25 /y\S*K A/ I jL jr / -choh-y% VA* Ά"’ · I t-A™’’"' I VA I 283 DK 175264 B1 hvori R8 er hydrogen, alkyl med 1-4 carbonatomer, cycloalkyl med 3-5 carbonatomer der er bundet enten direkte eller gennem en alky-lenkæde omfattende 1-4 -CH2-grupper eller R8 er en gruppe med 5 formlen -(CH2)mCONH2, -(CH2)mCOOR6, -(CH2)mNR4R5, 10 ' MCH2)0CO(CB2)q4v4-X3 15 · or -C0CHNHC00R11 ; ch2rL2 20 hvori X2ogX3 er som defineret i forbindelse med radikalet R2, X4 er S, O, CH2 eller NR8 hvori R8 er defineret som ovenfor, Xs er hydrogen, halogen, nitro eller en gruppe med formlen CF3>
25 CN, -COOR6, hvori R6er defineret som ovenfor, X6 er O eller HH, X er hydrogen eller alkyl med 1-4 carbonatomer, X9 og X9a er uafhængigt af hinanden grupper med formlen -O- eller -NR18-hvori 2° R18 er hydrogen, alkyl med 1-4 carbonatomer, formyl, acetyl, propio- nyl eller butyryl, I DK 175264 B1 I I R11 og R12 er uafhængigt af hinanden alkyl med 1-4 carbonatomer eller H I cycloalkyl emd 3-5 carbonatomer, H I R14 er alkyl med 1-4 carbonatomer eller phenylalkyl hvori alkylgrup- H I pen har 1-4 carbonatomer, H I 5 R9ogR10 er uafhængigt af hinanden hydrogen, hydroxy eller methyl, H I R13 er hydrogen, alkyl med 1-4 carbonatomer, cycloalkyl med 3-5 H I carbonatomer, -O, formyl, acetyl, propionyl eller butyryl, H I X1 er hydrogen, halogen, alkyl med 1-4 carbonatomer, alkylthio H I med 1-4 carbonatomer, alkoxy med 1-4 carbonatomer eller en H I 10 gruppe med formlen —NO2, CF3, CN, OH, -(CH2)nCOCR6 eller I I NR4R5; I I hvori H I R4, R5, R6 og n er som defineret i forbindelse med radikalet R1, H I r er 1 eller 2 H I 15 X7 er O, S, HH eller NR15, hvori H I R15 er hydrogen, alkyl med 1-4 carbonatomer eller en gruppe med H I formlen H I 20 I /yx I I -i x3 I I I I 25 eller -NR16R17; I I hvori I R16 og R17 er uafhængigt af hinanden hydrogen eller en gruppe med form- I len H
30 I I I I 0 I 285 DK 175264 B1 dog med det forbehold at X7 kun kan være NR15 når R1 ikke er H; q er 0-4 — /_ indikerer en enkel binding eller en dobbelt binding, 5. er 0 når dets tilstødende---/_er en dobbelt binding og er 1 når dets tilstødende---/_er en enkel binding, undtaget når R1 2 3 er oxygen og p er 1 og — /_er en dobbelt binding og med det forbehold at hvis R4 er en gruppe med formlen -(GH2)nNH(CH2)qR7, hvori 10. er 0 eller 1, eller er en gruppe med formlen A7 <ch2) • 15 - (CH2)nNR18<biCOOR5 hvori q er 0 skal R7 betyde andet end gruppen med formlen jS. . -0-(CH2)„ til fremstilling af et lægemiddel til anvendelse til at antagonisere cholecysto-kinin i gastrointestinalt væv og til at antagonisere gastrin ved at binde til den 25 tilsvarende cholecystokinin receptor eller gastrin receptor. Anvendelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at der som farmaceutisk aktiv 2 bestanddel anvendes en forbindelse med formel I eller et farmaceutisk ac 3 ceptabelt salt eller et farmaceutisk acceptabelt kvatemært ammoniumsalt af 4 30 forbindelsen med formel I hvori forbindelser med formel I 5 R1 er hydrogen, alkyl med 1-5 carbonatomer I DK 175264 B1 I I I I eller en gruppe med formel H I -(CH2)mCOOR6 I I hvori I R6 og m er som defineret i krav 1, H 5. er en gruppe med formel I -(CH2)mCOOR6 I I hvori I R6 og m er som defineret ovenfor eller R2 er usubstitueret phenyl eller H I substitueret phenyl med 1 eller 2 substituenter valgt blandt halo- H I 10 gen, alkyl med 1-4 carbonatomer, alkoxy med 1-4 carbonatomer, H I carboxysubstitueret alkyl med 1-4 carbonatomer i alkylgruppen, H I carboxyl, nitro, trifluormethyl og hydroxy, H I R3 er en gruppe med formlen H I -(CH2)nR7, I I 15 oh I -fCH.) CHH7, - C ii' ) CR , I 20 ~ (CHj)nNH{CHj )qR7. I I I "h’q 6 g - I I - (CH2)nKHCKCOORb, -(CH2)nNHd(CH2)cR/, I 25 -nh(Ch2)2-3nhr^. I o H I - iCH_) NH^CHCH^R7, H I 2 n I 2 14 I -nh(Ch2)2-3nhcofh, e||er H I 30 I H -(CH_) NHCNHtCH,) R; 2 n 2n' 287 DK 175264 B1 hvori R7 er usubstitueret phenyl eller substitueret phenyl med 1 eller 2 substituenter der er valgt blandt gruppen omfattende halogen, nitro, hydroxy, alkyl med 1-4 carbonatomer, alkoxy med 1-4 car-5 bonatomer, alkylthio med 1-4 carbonatomer, trifluor- methylgrupper eller grupper med formlen CN, -C=CH. SCF3, o 10 occiu, OCHF2, SPh eller -NFT'R5 hvori Rd og R5 er uafhængigt hydrogen eller alkyl med 1-4 carbonatomer, eller gruppen
15 R7 alphanaphthyl eller betanaphthyl eller en gruppe med formlen V χτ<· ,·-νν ' i· 20 -tå·' ’ -ch=ch-{^^^X3 / e,|er "CH=CH hvori R8 er hydrogen, alkyl med 1-4 carbonatomer eller en gruppe med 30 formlen I DK 175264 B1 I I 288 B I -COCHMHCOOR11 I ~> I CH 7 R1 I 5 hvori I R11 og R12 er uafhængigt af hinanden alkyt med 1-4 carbonatomer H I X2 og X3 er uafhængigt af hinanden hydrogen, hydroxy, nitro, halogen, H I alkylthio med 1-4 carbonatomer, alkyl med 1-4 carbonatomer el- H I ler alkoxy med 1-4 carbonatomer, H I 10 X4 er S, O eller NR8 hvori R8 er som defineret ovenfor, B I X6 er O eller HH, B I R14 er alkyl med 1-4 carbonatomer og H I q er 0-4, H I R9 og R10 er uafhængigt af hinanden hydrogen, hydroxy eller methyl, H I 15 R13 er hydrogen, alkyl med 1-4 carbonatomer, -O, formyl, acetyl, H I propionyl eller butyryl, H I X1 er hydrogen, halogen, alkyl med 1-4 carbonatomer, alkylthio H I med 1-4 carbonatomer, alkoxy med 1-4 carbonatomer eller en H I gruppe med formlen —NO2, CF3, CN, OH, -(CH2)nCOOR6 eller- B I 20 NR4R5; hvori B I R6 er som defineret i forbindelse med gruppen R1 og R4 og R5 er H I som defineret i forbindelse med gruppen R3 H I X7 er O B I m er 1-4 H I 25 n er 0-4 B I —/_ indikerer en enkel binding eller en dobbel binding, H I p er 0, når dets tilstødende - - -/_er en dobbelt binding og er 1, B I når dets tilstødende---/_er en enkel binding, undtagen når H I R13 er oxygen og p er 1 og — /_er en dobbelt binding og H I 30 r er 1 eller 2 B 289 DK 175264 B1
2. H 1,3-Dihydro-5-(2-fluorophenyl)-3-(RS)-benzyloxycarbonylamino-2H-1.4- benzodiazepin - 2 - thione; 1 - (4 - Chlorophenyl)carbonyl - 1,3 - dihydro — 5 - (2 - fluorophenyl) - 3(R$) - (4 - chlorophenyl) - carbonylamino - 2H -1.4 -benzodiazepin- 2 -one; I ^ 3 1 - (4 - ChlorOphenyl)carbonyl - 1.3 - dihydro — 5 - (2 - fluorophenyl) - 3(RS) - (4 - chlorophenyl) - carbonyloxy - 2H - 1.4 - benzodiazepin - 2 - one; I 1.3- Dihydro - 5 - (2 - fluorophenyl) - 3(RS) - (4 - chlorophenyl) - oxy - 2H - 1.4 - benzodiazepin - 2. one; I 1,3- Dihydro - 5 - (2 - fluorophenyl) - 3 - (RS) - (4 - chlorophenyl)carbonylamino - 2H - 1.4 - benzodiazepin -2- thione; 1,3- Dihydro -5-(2- fluorophenyl) - 3 - (RS) - (2 - indole) carbonylamino - 2H - 1.4 - I benzodiazepin - 2 - thione or ^B I 30 i,3-Dihydro-3(RS)-(4-chlorophenyl)aminocarbonylamino-2H- t.4-benzodiazepin-2-one. ^B 1
35 I 299 DK 175264 B1
2. N - |2(RS).3 - diphthalylaminopropanoy I )amino - 2' - fluorobenzophenone; I 1,3 - dihydro - 5 - (2‘ - (luorophenyl) - 3(RS)-aminomethyl - 2H - 1,4 - benzodiazepin -2 - one: I 1.3-dihydro-5-(2’-(luorophenyl)-3(R) -(4-amino)butyl-2H- 1,4-benzodiazepin-2-one; I t ,3 - dihydro - 5 - (2' - (luorophenyl) - 3(RS) - benzy loxycarbonylaminomethyI - 2H - 1.4 - 295 DK 175264 B1 benzodiazepin -2- one. 1.3-dihydio- 5 - 12' - fluoiophenyl) -3(RS) - (3 - lhiophenecarbonyi)aminomethyl-2H - i..| -^ benzodiazepin - 2 - one. 1.3 - dihydro - 5 - (2' - fluorophenyl) - 3(RS) - (2 - indole)carbonylammometnyl) - 2H - 1.4 -benzodiazepin - 2 - one. 1.3 - dihydro - 5 - (2' - iluorophenyl) - 3(RS) - <6’ - chloropyrazinyljaminomethyl - 2H - i .·! -benzodiazepin - 2 - one. i .3 - dihydro - 5 - (2' - Iluorophenyl) - 3(RS) - atnmorneihyl - i - methyl - 2H - I ,-t - benzodiazepin ~ 2. one, 3(RS) - (2 - mdolecar bonylammo) - t ,3 - dihydro - 5 - phenyl - 2H - 1.4 - benzodiazepin - 2 - one. 1 .3 - Dihydro - 3(RS) - [2 - {3 - indolvl)eihyl)arnino - 5 - phenyl - 2H - 1,4 - benzodiazepin -2 - one: 1 ® 3(RS) - [3 - (3 - indole)propronylarnino| - i .3 - dihydro - 5 - phenyl - 2H - 1.4 - benzodiazepin - 2 - one: 3(RS) - (3 - indoleacetylamino) —1.3 — dihydro - 5 - phenyl - 2H - 1,4 - benzodiazepin - 2 - one, 3(RS) - (Boc - L - tiypiophanyi)ammo — J .3 — dihydro - 5 - phenyl - 2H - 1.4 - benzodiazepin - 2 - one; 2 - 1.3 - dihydio - i - methyl - 5 - phenyl - 3-(3- thienylrnethylene) - 2H - 1.4 - benzodiazepin -2-one. E - i .3 - dihydio - 1 - methyl - S - phenyl -3-(3- thienylrnethylene) - 2H - 1,4- benzodiazepin -] 5 2-one, 3(RS) - (BOC - D - tryptophvl)amino - 1.3 - dihydro - 5 - phenyl - 2H - 1.4- benzodiazepin - 2 - one: 3(RS)- (4 - (3 - indole)butyrylammo]- t ,3 - dihydro - 5 - phenyl - 2H - 1.4 - benzodiazepin - 2-one, i .3 - dihydro - 3(RS) - (benzylo.-iycarbonyl)aminomethyl -5-(2- iluorophenyl) - 2H - 1.4-benzodiazepine: 1.3 - dihydro - 3(RS) - [3' - (thiophene)carbonyl]aminomethyl - 5 - (2 - fluorophenyl) - 2H - 1.4 -benzodiazepine; 1.3 - dihydro - 3(RS) - (2 - intiolecnrbonyl)aminomethyl -5-(2- iluorophenyl) - 2H - 1.4 - 2Q benzodiazepine; 1.3 - dihydro - 3(RS) - (2 - L - hydroxy - 2 - phenylacetyl)ammornethyl -5-(2- Iluorophenyl) - 2H - 1.4 - benzodiazepine: 1-(2- cyanoethyI) -1.3- dihydro -5-(2- fluorophenyl) - 3(R) - (3' - indolyl)methyl - 2H - 1,4-benzodiazepin - 2 - one: 1-(2- cyanoetbyl) -1.3- dihydro - 5 - (2 - fluorophenyl) - 3(R) - (Γ - (2 - cyanoethyl) - 3’ -indotyl) - methyl - 2H - 1.4 - benzodiazpm - 2 - one; 1-(2- carboxyethyl) - 1,3 - dihydro -5-(2- fluorophenyl) - 3(R) - (3‘ - indolyl)methy I - 2H - 1.4 -benzodiazepin - 2 - one: 25 1.3 - dihydro - 3(R) - (3' - indoly l)methyl - 5 - (2 - fluorophenyl) - 2H - 1,4- benzodiazepin - 2 - one - 4 - oxide. 1.3 - dihydro -5-(2- Iluorophenyl) - 3 - (RS) - (2 - indolecarbonylamino) - 2H - 1,4-benzodiazepin - 2 - one, 1.3 - dihydro -5-(2- Iluorophenyl) - 3(RS) - (2 - indolecarbonylamino) - 1 - methyl - 2H - 1,4 -benzodiazepin - 2 - one; t .3 - dihydro - S - (2 - Iluorophenyl) - 1 - methyl - 3(RS) - [2' - (1 - melhylindole)carbony(amino) -2H - 1,4 - benzodiazepin - 2 - one; 30 1.3- dihydro - 3(RS) - (4 - nitrophenylcarbony l)amino -5-(2- fluorophenyl) -2H -1.4 — benzodiazepin - 2 - one: 1.3- dihydro - 3(RS) - (2 - indolecarbonyloxy) - 5 - phenyl - 2H -1,4 - benzodiazepin - 2 - one; 1.3 - dihydro -5-(2- fluorophenyl) - 3(RS) - (3 - thiophene carbonylamino) - 2H - 1.4 - benzodiazepin - 2 - one; t ,3 - dihydro - 3{RS) - (3 - indolecarbonylamino) - 5 - phenyl - 2H - 1,4- benzodiazepin - 2 - one: 1.3 - dihydro - 3(RS) - (4 - thianaphtheneacety l)amino -5-(2- fluorophenyl) - 2H - 1,4 -benzodiazepin - 2 - one: 25 1.3- dihydro3(RS) - (4 - chlorophenylcarbonyl)amino -5-(2- Iluorophenyl) - 2H -1.4 - benzodiazepin - 2 - one; 1.3 - dihydro - 3(RS) - (4 - methylphenylsulfonyl)amino -5-(2- fluorophenyl) - 2H - 1.4 -benzodiazepin - 2 - one; 1 -- carboxymethyl -1.3 - dihydro - 5 - (2 - fluorophenyl) - 3(RS) - (2 - indolecarbonylamino) - 2H - 1.4 - benzodiazepin - 2 - one: I DK 175264 Bi I I 296 1.3- Dihydro - 3(RS) -(5- lluoioindole - 2 - cat bony lainino) -5-(2- fluoiophenyi) - 2H - 1,4 - benzodiazepm - 2 - one. 1.3- dihyciio - 3(RS) - (3' - methylmdenyl -2- caibonyl)ammo -5-(2- fluoiophenyi) - 2H - 1,4 ~ 5 benzodiazepm - 2 - one. 1,3- clihydro - 3(RS) -(2- quinalclyljnmino -5-(2- lluorophenyl) - 2H - 1.4 - benzodiazepm - 2 - l.3-dihydio -3(RS) -(2- L - hydro-y - 2- phenylacetybainino -5-(2- lluorophenyl) - 2H - 1,4 _ benzodiazepin - 2 - one. 1.3- Dihydro - 3(RS) - (5 - chloroindole -2 -cat bony lannno) - 5 - (2- Iluoiophenyl) - 2H - 1,4 - benzodiazepin - 2 -one. 3(RS) - (M - (2 - indolecaibonyl) - H - meihylaminol - 1.3-ciihyciro-5 - phenyl - 2H - 1,4- JO benzodiazepin - 2 - one. 1.3- dihydro - 3(RS) -(2- indolecaibonylamino) - 1 - methyl - 5 - phenyl - 2H - 1.4 - benzodiazepin -2- one. 1.3 -dinydro - 1 - methyl - 3(RS) -(2-(1 - methylindole)C8ibonylaminoJ - 5 - phenyl - 2H - 1.4 - benzodiazepin - 2 - one. I - carbo 'yrnethyl - 1,3 - dihydro - 3(RS) -(2- indolecni bonylamino) - 5 - phenyl - 2H - 1.4- H benzodiazepin - 2 - one. 1.3 - Dihydio - 3(RS) -(5- bromomdole - 2 - caibonylainino) -5-(2- lluorophenyl) - 2H - 1.4 - 1. benzodiazepin-2-one. 3(RS) - ctnnamoylammo - 1.3 - dihydro -5-(2- lluorophenyl) - 2H - 1.4- benzodiazepin - 2 - one 1.3 - dihydro -3(RS)- (5 - hydroxy - 2 - indolylcarbonyl)ainino - 5-(2- lluorophenyl) - 2H - 1.4 -. benzodiazepin -2-one. 1. caiboxamidomelhyl - 1.3 - dihydro - 3R — (3 - indolylmelhyl) -5-(2- lluorophenyl) - 2H - 1.4 _ benzodiazepin - 2 -one. I 1,3- dihydro -5-(2- fluorophenyl) - 3 - (RS) - (2 - indolyImethylammo) - 2H - 1,4 - benzodiazepin - 2 - one, H 1,3- dihydro - 3(RS) - (phenylaminomethylcarbonyl)amino -5-(2- lluorophenyl) - 2H - 1,4 - I 20 benzodiazepin - 2 - one. t.3- Oihydro - 3(RS) -(5- methoxymdole - 2 - carbonylammo) -5-(2- fluorophenyl) - 2H -1,4 _ benzodiazepin - 2 - one, 1,3-Dihydro-3(RS)-(1 - methylindole -2 - carbonylamino) -5 - (2 - fluorophenyl) - 2H- 1,4 - H benzodiazepine - 2 - one, I 1.3-dihydro-1 - methyl - 3(RS) - (4-chlorophenylcarbonyl)amino - 5 - (2 - fluorophenyl)-2H - 1.4- benzodiazepin - 2 - one; H 1.3- dihydro -5-(2- fluorophenyl) - 3{RS) -(2- benzofurancarbonylamino) - 2H - 1.4 - 25 benzodiazepin - 2 - one; 1 -ethoxycarbonylmethyl - 1,3 - dihydro - 3(RS)-(4-ch!orophenylcarbonyl)amino-5-(2 - I fluorophenyl)-2H -1,4 - benzodiazepm-2-one; I t ,3 - dihydro - 3(RS) -(4- chlorophenylcarbony l)amino - 5 - phenyl - 2H - 1.4 - benzodiazepine - H H 1,3- dihydro - 1 - methyl - 3{RS) -(4- chlorophenylcarbonyl)amino - 5 - phenyl - 2H -1,4 - benzodiazepin-2-one; I I - carboxymethyl - 1,3 - dihydro - 3(RS) -(4- chlorophenylcarbonyl)amino -5-(2- lluorophenyl) - 2q 2H -1,4 - benzodiazepin - 2 - one; I 3(RS) - (2(S) - tert - Butoxycarbonylammo - 3 - pheny Ipropanoylamino) - 1.3 - dihydro - 5 - phenyl - 2H -1.4 - benzodiazepin - 2 - one; I 3(RS) - (2(S) - tert - Butoxycarbonylammo - 3 - pheny Ipropanoylamino) -1.3 - dihydro -1 - methyl - I 5-phenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-one: I 3(A)- and 3(S) — (2(S) — Amino-3- phenylpropanoylamino) -1,3-dihydro -1 -methyl-5- pheny I-2H-1,4 -benzodiazepin -2 -one; I 3(R)- and 3(S)-Amino-1,3-dihydro-1 - methyl-5-phenyl-2H- 1,4-benzodiazepin-2-one; I 3(R)- and 3(S) - Amino -1.3 — dihydro-5 -(2- fluorophenyl)-1- methyl -2H-1,4- 3. benzodiazepin - 2 - one; I 3(S) -(-)-1,3- Dihydro -3-(2- indolecarbonylamino) - 1 - methyl - 5 - phenyl - 2H - 1,4 - I benzodiazepin -2- one; I 3(S) - (+) -1.3 - Oihydro - 5 - (2 - lluoropheny 1)-3-(2- indolecarbonylamino) -1 - methyl - 2H - I 1,4 - benzodiazepin - 2 - one; 297 DK 175264 B1 3(H) -(-)-1.3- Dihydro - 5 - (2 - fluorophenyl) - 3 - (2 - uulolecaibonylainino) - 1 - methyl - 2H - 1.4 - benzodiazepin - 2 - one, 3(R) - (-) - 1.3- Dihydro - 3 - (4 - chloiobenzoytamino) - 5 - (2 - fluorophenyl) - 1 - methyl - 2H -^ 1.4- benzodiazepin - 2 - one, 3(S) -( + )-1,3- Dihydro - 3 - (4 - chlorobenzoylamino) - 5 - (2 - fluorophenyl) - 1 - methyl - 2H - 1.4 - benzodiazepin - 2 - one: 3(S) -(-)-1,3- Dihydro - 3 - (4 - bromobenzoylammo) - 1 - methyl - 5 - phenyl - 2H - i ,4 -benzodiazepin - 2 - one. 3(H) -( + )-1.3- Dihydro - 3 - (4 - bromobenzoylamino) - 1 - methyl - 5 - phenyl - 2H - ι .4 -benzodiazepin - 2 - one, 3(R) - (+) - 1.3- Dihydro -3-(2- indolecaibonylamino) - 1 - methyl - 5 - phenyl - 2H - 1.4 -10 benzodiazepin - 2 - one; 1.3 - Dihydro - 3 - (RS) - (2 - indolinecarbonylamino) - 5 - phenyl - 2H - i .4 - benzodiazepin - 2 - one. 1.3 - Dihydro - 5 - (2 - fluorophenyl) - 3 - (RS) - (p - tnfluoromethylbenzoylamino) - 2H - 1.4 -benzodiazepin - 2 - one, 1.3 - Dihydro -5-(2- fluorophenyl) - 3 - (RS) - (p - methylbenzoylamino) - 2H - 1.4 -benzodiazepin - 2 - one. 1.3 - Dihydro - 5 - (2 - fluorophenyj) - 3 - (RS) - (p - methoxybenzoyiamtno) - 2H - 1.4 - ) 5 benzodiazepin - 2 - one: 3 - (RS) - (o - Chlorobenzoylamino) - 1,3 - dihydro - 5 - phenyl - 2H - 1.4 - benzodiazepin - 2 - one: 3 - (RS) - (o - Chlorobenzoylmethylamino - 1.3 - dihydro - 1 - methyl - 5 - phenyl - 2H - i .4 - benzodiazepin - 2 - one, 3 - (RS) - (o - Chlorobenzoylamino) - 1,3 - dihydro - 1 - methyl - 5 - phenyl - 2H - 1,4 -benzodiazepin - 2 - one, 3 - (RS) - (m - Chlorobenzoylamino) -1.3- dihydro - 5 - phenyl - 2H - 1,4 - benzodiazepin - 2 - one, 3 - (RS) - (34 - Dichlorobenzoylamino) - t ,3 - dihydro - 5 - phenyl - 2H - 1,4 - benzodiazepin - 2 - 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 °Qe: 2 u 3 - (RS) - (p - Chlorobenzoylamino) 1,3 - dihydro - 5 - (2' - fluorophenyl) - 1 - methyl -4-oxo-2H- 3 1,4 - benzodiaz"epin - 2 - one; 1.3 - Dihydro - 5 - Phenyl - 3 - (RS) - (4' - methylthiobenzoylamino) - 2H - 1,4 - benzodiazepin - 2 - 4 one: 1 - 3 - Dihydro - 3 - (RS) - (4‘ - Huorobenzoylamino) - 5 - phenyl - 2H - 1.4 - benzodiazepin - 2 - 5 one; 1,3- Dihydro - 5 - Phenyl - 3 - (RS) - (4' - tnfluoromethylbenzoylamino) - 2H - 1.4 - benzodiazepin -2 - one; 6 1.3- Dihydro - 3 - (RS) - (4’ - tert - Butylbenzoylamino) - 5 - phenyl - 2H -1.4 - benzodiazepin - 2 - 7 one; 3 - (RS) - (3,5 - Dichlorobenzoylamino) 1.3 — dihyd ro - 5 - phenyl - 2H -1.4 - benzodiazepin - 2 - one: 1 - 3 - Dihydro - 3 - (RS) - (p - Hydroxyben2oylamino) - 5 - phenyl - 2H - 1,4 - benzodiazepin - 2 - 8 one; 9 3 - (RS) - (4' - Cyanobenzoy lamino)1,3 - di hydro - 5 - phenyl - 2H -1,4 - benzodiazepin - 2 - one; 10 3(S) -(-)-3-(2- Chlorobenzoylamino) - 1,3 - dihydro - 1 - methyl - 5 - phenyl-2H-1.4-benzodiazepin - 2 - one; 11 3(R) -( + )-3-(2- Chlorobenzoylamino) - i .3 - dihydro -1 - methyl - 5 - phenyl - 2H -1.4 - benzodiazepin - 2 - one; 1.3 - Dihydro - 3{RS) - (p - dimethylaminobenzoylamino) -5-(2- fluorophenyl) - 2H -1,4 - benzodiazepin - 2 - one; 1.3 - Dihydro - 3(RS) - (3,4 - dimethoxybenzoylamino) -5-(2- fluorophenyl) - 2H -1,4 -benzodiazepin - 2 - one: 3(S) -( + )-3-(3- Bromoben2oylamino) - 1.3 - dihydro - 5 - (2 - fluorophenyl) - 1 - methyl - 2H - 1.4- benzodiazepin - 2 - one; 2 g 1.3- Dihydro - 5 - phenyl - 3(RS) - (3 - tritluoromelhytthiobenzoylamino) - 2H -1,4 - benzodiazepin - 2 - one; 3(S) -( + )-3-(4- Bromobenzoy lamino) - 1,3 - dihydro - 5 - (2 - fluorophenyl) - 1 - methyl - 2H- 1.4- benzodiazepin - 2 - one; 3(S) - (+) - 3 - (4 -1 - Butylbenzoylamino) -1,3 - dihydro - 5 - (2 - fluorophenyl) -1 - methyl - 2H - 1.4- benzodiazepin - 2 - one; I DK 175264 B1 I I I I 1,3- Dihydro -5-(2- fluorophenyl) - 3{RS) - (py i role - 2 - carbonylamino) - 2H - 1,4 - bsr.zodiazepin - 2 - one: ^ 3(S) - (+) - 1,3- Dihydro - 5 - (2 - lluorophenyl) - 3 - (4 - iodobenzoylamino) - I - methyl - 2H - I 1.4- benzodiazepin - 2 - one. I 1.3 -Oihydro - 3(RS) - (2 - naphthoylammo) - 5 - phenyl - 2H- 1,4-benzodiazepin-2-one; I 3(S) -(-)-3-(2- Bromobenzoylamino) - 1.3 - dihydro -5-(2- fluorophenyl) - 1 - methyl - 2H - H 1.4- benzodiazepin - 2 - one; I 3(S) -(<)- 3 - (4 - Cyanobenzoylamino) - 1.3 - dihydro -5-(2- fluorophenyl) - 1 - methyl - 2H - I 1.4 - benzodiazepin - 2 - one, t,3-Oihydro-5-phenyl-3(RS)-(4-n-propylbenzoylamino)-2H - i ,4 - benzodiazepin - 2 - one; 10 1,3 - Dihydro - 5 - phenyl - 3(RS) - (4 - phenylbenzoy lamino) - 2H - 1,4 - benzodiazepin - 2 - one, I 1,3 - Dihydro - 3(RS) - (4 - n - pentylbenzoylamino) - 5 - phenyl -2M -1.4- benzodiazepin - 2-one; I 1.3- Dihydro - 3(RS) - (1 - naphlhoylamino) - 5 - phenyl - 2H - i ,4 - benzodiazepin - 2 - one, I 3(S) - {+) - 1,3- Dihydro - 5 - (2 - lluorophenyl) -3-(3- lodobenzoylammo) - · - methyl - 2H - I 1,4-benzodiazepin-2-one, I 3(R) - (-) - 1,3- Dihydro -5-(2- fluorophenyl) - 3 - (3 - iodobenzoylamino) - i - methyl - 2H - I 1,4-benzodiazepin-2-one; I 3(R) -( + )-1.3- Dihydro - S - (2 - fluorophenyl) - 3 - (2 - iodobenzoylamino) - 1 - methyl - 2H - 15 1.4-benzodiazepin-2-one; I 3(S) -(-)-1.3- Dihydro - 5 - (2 - fluorophenyl) -3-(2- iodobenzoylamino) - I -melhyl - 2H - 1,4-benzodiazepin - 2 -one; I 3(R) - ( + )- 3-(2- Bromobenzoy lamino) - 1.3 - dihydro -5-(2- lluorophenyl) - i - methyl - 2H - 1,4-benzodiazepin-2-one: 3(R) - ( + ) - 3 - (2 - Chlorobenzoylamino) - 1,3 - dihydro -5-(2- lluorophenyl) - I - melhyl - 2H - 1,4- benzodiazepin - 2 - one; 1.3- Dihydro - 5 - (2 - lluorophenyl) - 3(RS) - pheny Icarbonylamino - 2H - 1,4 - benzodiazepin - 2 - I 20 I 1.3- Dihydro - 5 - (2 - fluorophenyl) - 3(RS) - (2 - chlorophenyl)carbonylamino - 2H - 1.4 - benzodiazepin - 2 - one; 1.3- Dihydro - 5 - (2 - lluorophenyl) - 3(RS) - benzy loxycarbonylamino - 2H -1.4 - benzodiazepin -
3 Anvendelse ifølge krav 2, kendetegnet ved, at til fremstillingen af et lægemiddel anvendes der som farmaceutisk acceptabel bestanddel en forbindelse med formel I eller et farmaceutisk acceptabelt salt eller et farmaceutisk acceptabelt kvaternært ammonium salt af forbindelsen med formel I hvori 5 R1 er hydrogen, methyl, ethyl, carboxymethyl eller ethylcarboxy- methyl; R2 er en gruppe med formel -(CH2)1.2COOR6, hvori
4. Anvendelse ifølge krav 3, kendetegnet ved, at til fremstillingen af et lægemiddel anvendes der som farmaceutisk aktiv bestanddel en forbindelse med formel (I) eller et farmaceutisk acceptabelt salt eller et farmaceutisk acceptabelt kvaternært salt af forbindelsen med formel I, i hvilken forbindelse med 10 forme II R1 er hydrogen, methyl eller carboxymethyl, R2 er phenyl, o-fluorphenyl, p-fluorphenyl, o-chlorphenyl, p- chlorphenyl, o-carboxyphenyl, 2,4-dichlorphenyl, 2,6-difluorphenyi, -CH2COOEt, -CH2COO-t-BU, -CH2CH2COOEt el-15 ler CH2CH2COO-t-Bu; R3 er -(CH2),.2R7. OH I 7 - C H R 7 , 20 o i» 7 -v-R , - (CHi)o-i NH(CH?)i -2R7.
25 R7 o -ICH2,0-1KH<7HC°°r6· * tCH2,0-iNH^(CB2,0-2-a7' eller -(CH,) NHCOCHCH-R7 , 20-1 1 2 14 NHCOOfT I DK 175264 B1 I I 292 I og stereokemien angår D-tryptophan; H I R7 er alphanaphthyl, betanaphthyl, monohalogenphenyl eller diha- H I logonphenyl eller en gruppe med formlen H I 5 -4ΓΤΙ I v' I -Φ* I I 30
5. Anvendelse ifølge krav 1 kendetegnet ved, at forbindelsen med formel I er: H 293 DK 175264 B1 i .3 - dihydro - 5 - (2 - (luoiophenyl) - 3(H) — (3' — mdolyl)*neiliyI - 2H - i .** - benzodiazepin - 2 - one: 1.3 -dihydio - 5 - (2 - fluoropnenyl) -3(R) - [3' - (Γ - melhylindolyl) -meihyl]- I -methyl -2H -t ,-t - benzodiazepin - 2 - one: 1.3 - dihydio -5-(2- fluorophenyl) - 3(R) - (3- - indoly l)methyl - 1 - methyl - 2H - 1.4 - _ benzodiazepin - 2 - one 7. chloro - i .3 - dihydio - 3(R) - (3' - indolyl)inet hyl - 5 - phenyl - 2H - i,*)- benzodiazepin - 2 - one: 1.3 - dihydro - 3{R) - (3' - indolyf)i7ielhyl - 5 - phenyl - 2H - i ,4 - benzodiazepin - 2 - one, i .3 - dihydio -5-(2- fluorophenyl) - 3(H) - (3' - o - indoleny I) meihyl - 2H - i .4 - benzodiazepin -2 - one: i .3 - dihydro -5-(2- fluorophenyl) - 3(R) - (3' - β - indolenyl) methyl - 2H - i .4 - benzodiazepin -2-one: i ,3 - dihydio -5-(2- fluorophenyl) - 3(R) - (3' - indolyDmethyl - 2H - 1.4 - benzodiazepin - 2 -thione. 10 i.3 - dihydro -5-(2- fluorophenyl) - 3(R) - (3' - indolyl)inelhyl - 2H - 1.4 - benzodiazepine: 7. chloio - 1.3 - dihydro - 3(R) - benzyl - 5 - phenyl - 2H - 1.4 - benzodiazepin - 2 - one, 3(R) - benzylovymelhyl - 7 - chloro -1.3- dihydro - 5 - phenyl - 2H - i .4 - benzodiazepin - 2 - one: 7. chloro - i .3 - dihydro - 3(RS) - (I - naphthyl) methyl - 5 - phenyl - 2H - 1,4- benzodiazepin - 2 - one, 7. chloro - 1.3 - dihydio - 3(RS) - (2 - naphthy l)methyl - 5 - phenyl - 2H - 1,4 - benzodiazepin - 2 - one: 1,3-dihydro - 5 - (2-fluorophenyl) -3(RS)~ (2 - thienyl)methyl - 2H - I.4 -benzodiazepin - 2 -one: 15 t,3-dihydio - 5 - (2 - fluorophenyl) - 3(RS)~ (3 - thienyl)-2H- 1.4-benzodiazepin -2-one; 1.3 - dihydro -5-(2- fluorophenyl) - 3(R) - (3' - B - (i ‘ -1 - Boc -l- leucyl) - indolenyljmethyl -2H - i ,4 - benzodiazepin - 2 - one: 1.3 - dihydro -5-(2- fluorophenyl) - 3(R) -13* - i - (1' -1 - Boc - O - leucyl) - mdolenyl]methyl -2H - 1.4 - benzodiazepin - 2 - one: i .3 - dihydro - 5 - (2 - fluorophenyl) - 3(R) - (3' - <. - (l' -1 - Boc - L - leucyl) - indolenyljmethyl -2H - 1.4- benzodiazepin - 2 - one; 1.3 - dihydro - 5 - (2 - fluorophenyl) - 3(R) - (3' - o - (Γ -1 - Boc - O - leucyl) - indolenyljmethyl - 2 λ 2H - 1,4 - benzodiazepin - 2 - one, 7. chloro -1.3,4.5- tetrahydro - 3(R) - (3- - indolyl)methyl - 5 - phenyl - 2H - 1.4 - benzodiazepin - 2. one: 7. chloro - 1.3,4.5-tetrahydro-3(S)-(3' -mdolyl)methyl-5-phenyl-2H- 1.4 - benzodiazepin -2 - one; 4 - (p - chlorobenzoyl) -5-(2- fluorophenyl) - 3(R) - (3‘ - (Γ - methylindolyl) - methyl) - 1 -methyl i .3.4.5 - tetrahydro - 2H - i .4 - benzodiazepin - 2 - one; 4. acetyl -5-(2- fluorophenyl) - 3{R) - [3' - (1' - methylindolyl)methyl) - i - methyl -1.3.4,5 -tetrahydro - 2H - 1.4 - benzodiazepin - 2 - one; 25 7 - chloro -5-(2- chlorophenyl) - 1.3 - dihydro - 3(R) - (3' - indolyl)methyl - 2H - t .4 - benzodiazepin - 2 - one: 1.3 - dihydro - 3(R) - (3' - indolyl)methyl - 5 - methyl - 2H - 1,4 - benzodiazepin - 2 - one: 1. benzyl - 7 - chloro - 1.3 - dihydro - 3(R) - (3’ - indolyl)melhyI - 5 - phenyl - 2H - 1.4 - benzodiazepin - 2 - one; 7. chloro - 1,3-Dihydro-3{R)-(3’-indolyl)melhyl - 1 - melhyl - 5 - phenyl - 2H - 1.4 -benzodiazepin - 2 - one; 1.3 - dihydro -5-(2- fluorophenyl) - 3(S) - (3' - indoly I) methyl - 2H - 1.4 - benzodiazepin - 2 - one; 30 1 - benzyl - 7 — chloro - 1,3 - dihydro - 3(S) - (3' - indolyl) methyl - 5 - phenyl - 2H -1,4 - 35 I DK 175264 B1 I ^b I : 294 benzodiazepin - 2 - one: ^B I 7-cliloio- i .3 - dihydio -3{R) - {3’ - inc!olyl)metlYyi - 5 - phenyl - 2H - i,·! - benzodiazepin - 2 - 5 i,3 - dihydio - 5- (2- (luorophenyl) - 3(R)-(3' -mdolyi) meihyl-2H - 1.4 -benzodiazepin-2- H I [W - (3 - ihienoyl)) hydiazide; I i ,3 - dihydio - i - elhyl - 5 - (2 - (tuorophenyl) - 3(R) - (3' - mdolyl)methyl - 2H - 1,4 - H I benzodiazepin - 2 - one. i - cyclopiopylmethyl -1.3- dihydio - 5 - (2 - fluoiophenyl) - 3(R) - (3' - inc(olyl)methyl - 2H - i .4 - H benzodiazepm - 2 - one. ^B I 1.3- dlhydro -5-(2- (luorophenyl) - 3(R) - (3' - indolyl) methyl - I - pentyl - 2H - 1.4 - H benzodiazepin - 2 - one: ^B jq 1.3 - dihydio - 5 - (2 - lluorophenyl) - 3(R) - (3' - indolyl) methyl -1-(3- methylbulyl) - 2H - 1.4 - H benzodiazepine - 2 - one. ^B I 1.3- dihydro -5-(2- (luorophenyl) - 3(R) - (3‘ - indolyl)rnethyl - i - (2,2,2 - trilluoroelhyl) - 2H - B 1.4 -benzodiazepm -2-one; ^B I 1.3- dlhydro - i - (2 - dimethylaminoeihyi) - 5 - (2 - lluorophenyl)_^3(R) - (3' - mdolyl)meihyl - 2H - H 1,4- benzodiazepin - 2 - one. ^B I 1.3- dihydro - i - (ethoxycarbonylmethyl) - 5 - (2 - (luorophenyl) - 3(R) - (3' - indolyl)rneihyl - 2H - B i ,4 - benzodiazepin - 2-one. ^B I _ i-carboxymethyl-1,3-dihydro-5-(2-(luorophenyl)-3(R)-3'-indolyl)meihyl-2H-1.4- B 1 3 benzodiazepm - 2 - one. I 1.3- dihydro - 5 - (2 - (luorophenyl) - 3(R) - (.3' - (I' - p - chlorobenzyloylindolyl)melhyl) - I - ^B I melhyl - 2M - 1.4 - benzodiazepin - 2 -one; ~
6. Anvendelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at forbindelsen med formal ! er: (S) -(-)-1.3- dihydro - 3 - (4 - bromobenzoylamino) - 1 - methyl - 5 - phenyl - 2H - i ,4 -benzodiazepin - 2 - one; 3(RS) - (2 - indolecarbonylamino) - 1,3 - dihydro - 5 - phenyl - 2H - 1,4 - benzodiazepin - 2 - one; 1.3 - Dihydro - 3(RS) - {2 - indolecarbonylamino) - i - methyl - 5 - phenyl - 2H - t ,4 -benzodiazepin - 2 - one. 1.3 - dihydro - i - methyl - 3(RS) - [2 - (1 - methylmdole) carbonylarnino] - S - phenyl - 2H - 1,4 -benzodiazepin - 2 - one; η 1.3 - Dihydro - t - methyl - 3 - (RS) - (4 - chlorophenylcarbonyl)amino -5-(2- fluorophenyl) - 2H - t .4 - benzodiazepin - 2 - one. 1.3 - Dihydro -5-(2- lluorophenyl) - 3(RS) - (2 - indolecarbonylamino) - I - melhyl - 2H - 1.4 -benzodiazepin - 2 — one; ! .3 - Dihydro - 5 - (2 - lluorophenyl) - I - methyl - 3(RS) -12‘ - (t - methylindole)carbonvlaininoi -2H -1.4 - benzodiazepin - 2 - one: 3(R) “ (-) “ 1.3- Dihydro - 3 - (4 - chlorobenzoylamino) - 5 - (2 - lluorophenyl) - 1 - methyl - 2H - 1.4 - benzodiazepin - 2 - one; 3(S) -( + )-1,3- Dihydro - 3 - (4 - chlorobenzoylamino) - 5 - (2 - lluorophenyl) - 1 - melhyl - 2H-t .4 - benzodiazepin - 2 - one; 3{R) - (+) - 1,3- Dihydro - 3 - (4 - bromobenzoylamino) - 1 - methyl - 5 - phenyl - 2H - 1.4-benzodiazepin - 2 - one: 3(R)~ (+)-1.3- Dihydro - 3 - (2 - indolecai bony lamino) - 1 - methyl - 5 - phenyl - 2H - 1.4-benzodiazepin - 2 - one: ! t .3 - Dihydro - 5 - (2 - lluorophenyl) - 3 - (RS) - (2 - indolecarbonylamino) - 2H - 1,4- benzodiazepin - 2 - one. f 20 1.3 - Dihydro - 3 - (RS) - (2 - indolecarbonyloxy) - 5 - phenyl - 2H - 1.4 - benzodiazepin - 2 - one: 1.3- Dihydro - 3 - (RS) - (4 - chlorophenylcarbony IJamino - 5 - (2 - lluorophenyl) - 2H - 1,4 -benzodiazepin - 2 - one;
7. Anvendelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at forbindelsen med formlen I I I I 1. carboxymethyl -1.3- dihydro - 3{RS) - (2 - mdolecarbonylamino) - 5 - phenyl - 2H - i ,4 - bei:zodin^epin-2-one. I 5 (S) -(-)- 1,3 - dihydro - 3 - {2 - mdolecarbonylamino) - 1 - melhyl - S - phenyl - 2H - 1,4 - I benzodiazepin - 2 - one (S) - (+) - 1.3 - dihydro - 5 - (2 - fluorophenyl) - 3 - (2 - mdolecarbonylamino) - 1 - methyl - 2H - i,4-benzodia2epin-2-one, (S) - (+) - 1,3 - dihydro -3-(4- ch'orobenzoylamino) -5-(2- fluorophenyl) - 1 - methyl - 2H - I 1.4- benzodiazepin - 2 - one I 10 I
7. Chloro - 1,3 - dihydro - 3(R) - [3'( i ’ - benzy lmdolyl)rnethyl) - 1 - melhyl - 5 - phenyl - 2H - t .4 - I benzodiazepin - 2 - one; ^B I 1,3- dihydro - 3(RS) - (1 - hydroxy - i - (3' - indolyl)!methyl - 1 - methyl - 5 - phenyl - 2H - 1.4- B benzodiazepin - 2 - one: I 1.3- dihydro - i - methyl - 5 - phenyl - 3 - (RS) -(3- threnoyl) - 2H - i .4 - benzodiazepm - 2 - one; I 20 1.3 - dihydro - 3 - (RS)-[l-hydroxy - 1-(3-thienyl))meihyl - 1-methyl-5-phenyl-2H-1.4 - B benzodiazepin - 2 - one. 1.3- dihydro - 3(RS) - [ 1 - hydroxy -1-(3-(1- methylindolyl))] - methyl - 1 - methyl - 5 - phenyl - 2H - 1.4 - benzodiazebin - 2 - one. two stereoisomers; 1.3- dihydro - 3(RS) -(1- hydroxy - I - phenyl)methyl - I - methyl - 5 - phenyl - 2H - 1.4 - benzodiazepin - 2 - one. ^B I 1.3-dihydro-3(RS) - (1-hydroxy-1-(2 —thienyl))methyl- t-methyl-5 - phenyl-2H-1.4 - B benzodiazepin - 2 - one; I 25 1.3 - dihydro -3 - (RS) -hydroxy - 1 - methyl - 5 - phenyl - 3 - (3' - thienoyl)- 2H - 1,4 - B benzodiazepin - 2 - one. I 1.5- dihydro - 5 - (RS) - hydroxy - I - methyl - 5 - phenyl - 3 - (3‘ - thienoyl) - 2H - 1.4 - B benzodiazepin - 2 - one: I 7-chloro - 1.3 - dihydro -3(R)-[(2’,3' - dihydro - 2' -oxo- t'H-indol -3' -yl)methyl]-5- B phenyl - 2H - 1,4 - benzodiazepin - 2 - one; B 7- chloro - l.3-dihydro-3(R)-[(3’-(2.4 —dinitrophenyl)imidazol - 5' -yl) - methyl] - 5 - phenyl - I 2H -1.4 - benzodiazepin - 2 - one; 7. chloro - 1.3 - dihydro - 3{R) - (3' - imida2ol - 5’ - yl)methy I - 5 - phenyl - 2H - 1,4 - 30 benzodiazepin - 2 - one; I 3(RS) - (3’ - {5' - Bromoindolyl)methyl] - 1,3 - dihydro - 5 - phenyl - 2H - 1,4 - benzodiazepin - 2 - H 5. o - carboxypheny I -1,3- dihydro - 3(R) - (3’ - indolyl)methyl - 2H - 1,4- benzodiazepin - 2 - one; I 1.3- dihydro - 3(RS) - [3' - (5' - (luoroindolyl)methy I] - 5 - o - (luorophenyl - 2H - 1,4 - I benzodiazepin - 2 - one; I 1.3- dihydro - 3(RS) - (3’ - (6' - fluoroindolyl)methy I] - 5 - 0 - (luorophenyl - 2H -1.4 - I benzodiazepin - 2 - one; I 35 2 - N - [2{RS).3 - bis - (Bocamino)propanoy IJamino — 2' - fluorobenzophenone;
8. Benzodiazepinderivater med følgende formel Ib H I I I 15 I I X r--L 3A\ I r5 I {rS^]T x(r,3)p i hvori X7 er S eller HH eller NR15 og de resterende substituenter og symboler har den samme betydning som i H forbindelserne med formlen I defineret i krav 1, med det forbehold at X7 kun kan være NR15 når R1 ikke er Η; H 25 eller salte eller kvaternære ammoniumsalte deraf
9. Benzodiazepinderivater med den følgende formel 1c N—_// H 30 1 <^1 ’ 2\/H 1 C *r 3 __I 301 DK 175264 B1 eller salte eller kvaternære ammoniumsalte af forbindelserne med formel 1c i f hvilke forbindelser med formel 1c ^ R1 er alkyl med 1-5 carbonatomer eller hydrogen W 5 R2 er usubstitueret phenyl eller substitueret phenyl med 1 eller 2 i substituenter valgt blandt halogen, alkyl med 1-4 carbonatomer, alkoxy med 1-4 carbonatomer, carboxysubstitueret alkyl med 1-4 carbonatomer i alkylgruppen, carboxyl, nitro, trifluormethyl og hydroxy,
10 R3 er en gruppe med formlen o 11 7 -ICH.) NHCICH ) r' 2 n 2 c eller o 15 "7 -(CH ) NHCMH(CH-) r'; - π i n hvori R7 er usubstitueret phenyl eller Substitueret phenyl med 1 eller 2 substituenter der er valgt blandt halogen, nitro, hydroxy, alkyl 20 med 1-4 carbonatomer, alkoxy med 1-4 carbonatomer, alkylthio med 1-4 carbonatomer, trifluormethylgrupper eller grupper med formlen CN, -C=CH, SCF3, o 25 occh3, OCHF2i SPh eller -NR4R5 hvori R4 og R5 er uafhængigt af hinanden hydrogen eller alkyl med 1-4 30 carbonatomer, eller gruppen I DK 175264 B1 I 302 I R7 er en gruppe med formlen H I _Λ'\ I I · i I 5 x V I hvori I X2 og X3 er uafhængigt af hinanden hydrogen, hydroxy, nitro, halogen, M I alkylthio med 1-4 carbonatomer, alkyl med 1-4 carbonatomer el- H I 10 ler alkoxy med 1-4 carbonatomer H I X4 er NH I I q er 0-4, fortrinsvis 0 og H I n er 0-4, fortrinsvis 0, H I 15 10. Benzodiazepinderivat ifølge krav 9, hvori I R1 er methyl, I ' R2 er usubstitueret phenyl, H R3 er som defineret i krav 9 hvori H I q og n er 0 og H I 20 R7 er som defineret i krav 9, dog hvor X2 og X3 i indolgruppen er H I hydrogen. H
10 R6 er hydrogen eller alkyl med 1-4 carbonatomer eller R2 er usubstitueret phenyl eller substitueret phenyl omfattende 1 eller 2 substituenter der er halogen eller carboxyl, R3 er en gruppe med formlen -(CH2)nR7, 15 OH -(CH 2)n^HR7, O 20 -(CH2)nCR7. - (CH2 )„NH(CH2 )qR7 , R7 (CH,) O I 2 q g II η - (CH-J NHCHCOOR, - (CH,) NHCCHCH-R', z n z n i z , .
25 NHCOOR eller o I* 7 -(CH-) NHC(CH-) R\· i n 2 q 30 I DK 175264 B1 I I 290 I I hvori I r7 er alphanaphthyl, betanaphthyl eller substitueret phenyl med 1 H I eller 2 substitutenter der er valgt blandt halogen, trifluormethyl H I og alkyl med 1-4 carbonatomer eller H I 5 R7 er en gruppe med formlen H ^ I I I I I ΓΤή -,.=ο^λ I I I 291 DK 175264 B1 —/_ indikerer en enkelt binding eller en dobbelt binding, p er 0 når dets tilstødende---/_er en dobbelt binding og er 1 når dets — /_er en enkelt binding, og r er 1 eller 2. 5
11. Forbindelsen 3(S)-(-)-1,3-dihydro-3-(2-indolecarbonylamino)-1-methyl-5- H I phenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-one.
DK198502872A 1984-06-26 1985-06-25 Anvendelse af benzodiazepinderivater samt benzodiazepinderivater DK175264B1 (da)

Applications Claiming Priority (6)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US62485484A 1984-06-26 1984-06-26
US62485484 1984-06-26
US70527285A 1985-02-25 1985-02-25
US70527285 1985-02-25
US74197285A 1985-06-10 1985-06-10
US74197285 1985-06-10

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DK287285D0 DK287285D0 (da) 1985-06-25
DK287285A DK287285A (da) 1986-02-25
DK175264B1 true DK175264B1 (da) 2004-08-02

Family

ID=27417360

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK198502872A DK175264B1 (da) 1984-06-26 1985-06-25 Anvendelse af benzodiazepinderivater samt benzodiazepinderivater

Country Status (17)

Country Link
EP (1) EP0167919B1 (da)
JP (1) JP2603214B2 (da)
KR (1) KR900003406B1 (da)
AT (1) ATE88998T1 (da)
AU (2) AU4415285A (da)
CA (1) CA1332410C (da)
DE (1) DE3587316T2 (da)
DK (1) DK175264B1 (da)
ES (2) ES8704906A1 (da)
GR (1) GR851539B (da)
HK (1) HK15397A (da)
IE (1) IE59900B1 (da)
IL (1) IL75587A0 (da)
NO (1) NO173651C (da)
NZ (1) NZ212502A (da)
PT (1) PT80717B (da)
YU (1) YU46738B (da)

Families Citing this family (77)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4755508A (en) * 1984-06-26 1988-07-05 Merck & Co., Inc. Benzodiazepine analogs and use as antogonists of gastrin and cholecystokinin
US4820834A (en) * 1984-06-26 1989-04-11 Merck & Co., Inc. Benzodiazepine analogs
EP0166354B1 (en) * 1984-06-26 1992-08-05 Merck & Co. Inc. Benzofused lactam compounds and pharmaceutical compositions containing them
DE3514696A1 (de) * 1985-04-24 1986-11-06 Bayer Ag, 5090 Leverkusen N-indolylethyl-sulfonsaeureamide, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung
DE3760472D1 (en) * 1986-07-14 1989-09-28 Merck & Co Inc Process for resolution and race mization of amines with acidic alpha-hydrogens
JPH01211939A (ja) * 1988-02-18 1989-08-25 Nec Kyushu Ltd イオン注入装置
FR2630440B1 (fr) * 1988-04-25 1991-09-20 Jouveinal Sa Benzodiazepines, leur procede et intermediaires de preparation et leurs applications en therapeutique
US4970207A (en) * 1988-07-07 1990-11-13 Fujisawa Pharmaceutical Company, Ltd. Benzodiazepine derivatives
IL91361A (en) * 1988-09-09 1994-10-07 Fujisawa Pharmaceutical Co Benzodiazepinone compounds [4,1] connected via positions 1 and 9 and carrying two transducers, processes for their preparation and pharmaceutical preparations containing them
US4957915A (en) * 1989-02-27 1990-09-18 Biomeasure, Inc. Benzodiazepine analogs
IL93401A (en) * 1989-03-08 1994-08-26 Kali Chemie Pharma Gmbh H1 - Indole - 2 - Carboxylic acid 1, 7 - Consolidated N -) 1, 4 - Benzodiazepine - 3 - Il (amides, their preparation and drugs containing them
ES2104566T3 (es) * 1989-03-10 1997-10-16 Hoffmann La Roche Reactivos para la determinacion de drogas.
JPH0374328A (ja) * 1989-08-04 1991-03-28 Warner Lambert Co 薬学的活性を有する中枢コレシストキニン拮抗剤
FR2652352A1 (fr) * 1989-09-28 1991-03-29 Jouveinal Sa Benzodiazepines, leur procede et intermediaires de preparation et leurs applications en therapeutique.
FR2659331A1 (fr) * 1990-03-08 1991-09-13 Adir Nouveaux derives de la 4h-pyrrolo [1,2-a] thieno [3,2-f] [1,4]-diazepine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
CA2056809A1 (en) * 1990-12-07 1992-06-08 Mark G. Bock Benzodiazepine analogs
AU656754B2 (en) * 1990-12-25 1995-02-16 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Novel benzodiazepine derivative
IL101514A (en) * 1991-04-10 1996-01-31 Merck & Co Inc History of benzodiazepines and anticoagulants containing cholecystokinin containing them
EP0523845A3 (en) * 1991-06-14 1993-11-18 Merck & Co Inc New benzodiazepine analogs
WO1993007131A1 (en) * 1991-10-10 1993-04-15 Merck Sharp & Dohme Limited Benzodiazepine derivatives and their use as antagonists of cholecystokinin and/or gastrin receptors
DE69204040T2 (de) * 1991-12-20 1996-03-28 Merck Sharp & Dohme 3-Phenylureido-1,4-Benzodiazepinone und ihre Verwendung als Cholecystokinin- oder Gastrinantagonisten.
GB9203790D0 (en) * 1992-02-21 1992-04-08 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
EP0637308A1 (en) * 1992-03-16 1995-02-08 MERCK SHARP &amp; DOHME LTD. Benzodiazepine derivatives, compositions containing them and their use in therapy
CA2130196A1 (en) * 1992-03-24 1993-09-30 Jose Luis Castro Pineiro Benzodiazepine derivatives
US5360802A (en) * 1992-05-11 1994-11-01 Merck Sharpe & Dohme Ltd. Benzodiazepine derivatives, compositions containing them and their use in therapy
HUT68208A (en) * 1992-06-24 1995-06-28 Yamanouchi Pharma Co Ltd Novel benzodiazepine derivatives and pharmaceutical preparations containing them
FR2694006A1 (fr) * 1992-07-22 1994-01-28 Esteve Labor Dr Amides dérivés de benzohétérocyles.
WO1994003447A1 (en) * 1992-07-29 1994-02-17 Merck Sharp & Dohme Limited Benzodiazepine derivatives
EP0698015A1 (en) * 1993-05-14 1996-02-28 Genentech, Inc. Preparation of n-cyanodithioimino-carbonates and 3-mercapto-5-amino-1h-1,2,4-triazole
AU678503B2 (en) * 1993-09-24 1997-05-29 Takeda Chemical Industries Ltd. Condensed heterocyclic compounds and their use as squalene synthetase inhibitors
FR2716195B1 (fr) * 1994-02-14 1996-06-21 Sanofi Sa Dérivés de 3-acylamino-5-phényl-1,4-benzodiazépin-2-one polysubstitués, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques les contenant.
FR2716194B1 (fr) * 1994-02-14 1996-05-31 Sanofi Elf Dérivés de 3-acylamino-5-phényl-1,4-benzodiazépin-2-one polysubstitués, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques les contenant.
US5658901A (en) * 1994-08-18 1997-08-19 Merck & Co., Inc. 2,3-dihydro-1-(2,2,2,-trifluoroethyl)-2-oxo-5-phenyl-1H-1,4-benzodiazepines
EP0776203A4 (en) * 1994-08-18 1997-12-29 Merck & Co Inc N-2,3-DIHYDRO-1- (2-PROPYL) -2-OXO-5-PHENYL-1H-1,4-BENZODIAZEPINE
US5556969A (en) * 1994-12-07 1996-09-17 Merck Sharp & Dohme Ltd. Benzodiazepine derivatives
CA2257948A1 (en) * 1996-06-28 1998-01-08 Merck & Co., Inc. Antiarrhythmic combinations of selective iks antagonists with beta-adenergic blocking agents
US6063794A (en) 1996-10-11 2000-05-16 Cor Therapeutics Inc. Selective factor Xa inhibitors
US6369080B2 (en) 1996-10-11 2002-04-09 Cor Therapeutics, Inc. Selective factor Xa inhibitors
US6194435B1 (en) 1996-10-11 2001-02-27 Cor Therapeutics, Inc. Lactams as selective factor Xa inhibitors
US6262047B1 (en) 1996-10-11 2001-07-17 Cor Therapeutics, Inc. Selective factor Xa inhibitors
US6683075B1 (en) 1996-12-23 2004-01-27 Athena Neurosciences, Inc. Cycloalkyl, lactam, lactone and related compounds, pharmaceutical compositions comprising same, and methods for inhibiting β-amyloid peptide release and/or its synthesis by use
US6635632B1 (en) 1996-12-23 2003-10-21 Athena Neurosciences, Inc. Cycloalkyl, lactam, lactone and related compounds, pharmaceutical compositions comprising same, and methods for inhibiting β-amyloid peptide release and/or its synthesis by use of such compounds
AU6896298A (en) 1997-04-14 1998-11-11 Cor Therapeutics, Inc. Selective factor xa inhibitors
JP2002513412A (ja) 1997-04-14 2002-05-08 シーオーアール セラピューティクス インコーポレイテッド 選択的Ｘａ因子阻害剤
AU6896398A (en) 1997-04-14 1998-11-11 Cor Therapeutics, Inc. Selective factor xa inhibitors
US6133256A (en) * 1997-04-14 2000-10-17 Cor Therapeutics Inc Selective factor Xa inhibitors
US6228854B1 (en) 1997-08-11 2001-05-08 Cor Therapeutics, Inc. Selective factor Xa inhibitors
US6333321B1 (en) 1997-08-11 2001-12-25 Cor Therapeutics, Inc. Selective factor Xa inhibitors
US6218382B1 (en) 1997-08-11 2001-04-17 Cor Therapeutics, Inc Selective factor Xa inhibitors
US6774125B2 (en) 1998-06-22 2004-08-10 Elan Pharmaceuticals, Inc. Deoxyamino acid compounds, pharmaceutical compositions comprising same, and methods for inhibiting β-amyloid peptide release and/or its synthesis by use of such compounds
US6528505B1 (en) 1998-06-22 2003-03-04 Elan Pharmaceuticals, Inc. Cyclic amino acid compounds pharmaceutical compositions comprising same and methods for inhibiting β-amyloid peptide release and/or its synthesis by use of such compounds
US6958330B1 (en) 1998-06-22 2005-10-25 Elan Pharmaceuticals, Inc. Polycyclic α-amino-ε-caprolactams and related compounds
US6509331B1 (en) 1998-06-22 2003-01-21 Elan Pharmaceuticals, Inc. Deoxyamino acid compounds, pharmaceutical compositions comprising same, and methods for inhibiting β-amyloid peptide release and/or its synthesis by use of such compounds
US6552013B1 (en) 1998-06-22 2003-04-22 Elan Pharmaceuticals, Inc. Deoxyamino acid compounds, pharmaceutical compositions comprising same, and methods for inhibiting β-amyloid peptide release and/or its synthesis by use of such compounds
US6569851B1 (en) 1998-06-22 2003-05-27 Elan Pharmaceutials, Inc. Cycloalkyl, lactam, lactone and related compounds, pharmaceutical compositions comprising same, and methods for inhibiting β-amyloid peptide release and/or its synthesis by use of such compounds
US7160880B1 (en) 1999-05-14 2007-01-09 Cenes Limited Short-acting benzodiazepines
ATE275403T1 (de) 1999-12-02 2004-09-15 Zeria Pharm Co Ltd Kalziumsalze von 1,5-benzodiazepin-derivaten, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende medikamente
GB0012671D0 (en) * 2000-05-24 2000-07-19 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
US7582624B2 (en) 2002-09-20 2009-09-01 Arrow Therapeutics Limited Benzodiazepine derivatives and pharmaceutical compositions containing them
WO2004067008A1 (ja) 2003-01-28 2004-08-12 Takeda Pharmaceutical Company Limited 受容体作動薬
EP1928465A1 (en) 2005-09-19 2008-06-11 Arrow Therapeutics Limited Benzodiazepine derivatives for treating hepatitis c infection
KR20150081370A (ko) 2006-07-10 2015-07-13 파이온 유케이 리미티드 속효형 벤조디아제핀 염 및 이의 중합체 형태
EP2450039A1 (en) 2010-11-08 2012-05-09 PAION UK Ltd. Dosing regimen for sedation with CNS 7056 (Remimazolam)
AR094963A1 (es) 2013-03-04 2015-09-09 Ono Pharmaceutical Co Reacción de oxidación excelente en el índice de conversión
GB201414116D0 (en) 2014-08-08 2014-09-24 Trio Medicines Ltd Benzodiazepine derivatives
HUE060259T2 (hu) 2015-07-22 2023-02-28 Enanta Pharm Inc Benzodiazepin származékok mint RSV-gátlók
GB201513979D0 (en) * 2015-08-07 2015-09-23 Trio Medicines Ltd Synthesis of benzodiazepine derivatives
EP3178886A1 (en) 2015-12-10 2017-06-14 DyStar Colours Distribution GmbH High wet fast brilliant blue disperse dye mixtures
US11091501B2 (en) 2017-06-30 2021-08-17 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds as RSV inhibitors
US11434244B2 (en) 2018-05-29 2022-09-06 President And Fellows Of Harvard College Compositions and methods for reducing tactile dysfunction, anxiety, and social impairment
KR20210138684A (ko) 2019-03-18 2021-11-19 이난타 파마슈티칼스, 인코포레이티드 Rsv 억제제로서의 벤조디아제핀 유도체
US12077512B2 (en) 2019-03-25 2024-09-03 President And Fellows Of Harvard College Compositions and methods for reducing tactile dysfunction, anxiety, and social impairment
AU2020357452A1 (en) 2019-10-04 2022-05-12 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Antiviral heterocyclic compounds
US11505558B1 (en) 2019-10-04 2022-11-22 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Antiviral heterocyclic compounds
UY39032A (es) 2020-01-24 2021-07-30 Enanta Pharm Inc Compuestos heterocíclicos como agentes antivirales
US11534439B2 (en) 2020-07-07 2022-12-27 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Dihydroquinoxaline and dihydropyridopyrazine derivatives as RSV inhibitors
WO2022086840A1 (en) 2020-10-19 2022-04-28 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds as anti-viral agents

Family Cites Families (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH418341A (de) * 1959-12-10 1966-08-15 Hoffmann La Roche Verfahren zur Herstellung von 1,4-Benzodiazepinen
US3336295A (en) * 1960-12-02 1967-08-15 Hoffmann La Roche Hydroxy or alkoxy substituted 5-phenyl-3h-1, 4-benzodiazepin-2(1h)-ones
US3402171A (en) * 1960-12-02 1968-09-17 Hoffmann La Roche Process for preparing 5-aryl-3h-1, 4-benzodiazepin-2(1h)-ones
US3297755A (en) * 1960-12-02 1967-01-10 Hoffmann La Roche 2-chloro-5-trifluoromethylbenzo-phenone compounds
GB1034872A (en) * 1962-04-16 1966-07-06 American Home Prod Benzodiazepine derivatives
NL134421C (da) * 1963-12-03
GB1063891A (en) * 1964-01-14 1967-04-05 Delmar Chem Method for preparation of benzodiazepinones
GB1039947A (en) * 1964-04-06 1966-08-24 Engelhard Ind Inc Improvements in or relating to gold plating
GB1173320A (en) * 1966-12-13 1969-12-10 Delmar Chem Derivatives of Benzodiazepinones
US3558603A (en) * 1967-12-01 1971-01-26 Sumitomo Chemical Co Process for producing benzodiazepine derivatives
US3778433A (en) * 1969-04-18 1973-12-11 Sumitomo Chemical Co Process for producing benzodiazepine derivatives
DE1923821A1 (de) * 1969-05-09 1970-11-19 Wuelfing J A Fa 1,2,4,5-Tetrahydro-[3H]-benzo-1,4-diazepin-2,5-dion-Derivate,Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneipraeparaten
US3867529A (en) * 1970-08-24 1975-02-18 Giorgio Ferrari Tranquilizing and anti-anxiety pharmaceutical compositions
US4045569A (en) * 1971-03-17 1977-08-30 Franjo Kajfez Optically active 1,4-benzodiazepines and process for use as a tranquilizer
US4065451A (en) * 1971-03-30 1977-12-27 American Home Products 1,3-Dihydro-3-hydroxy-5-phenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-one, substituted diamino acetate esters and their acid salts
US3801568A (en) * 1972-02-07 1974-04-02 American Home Prod Optically active 1,3-dihydro-3-substituted 5-phenyl-2h-1,4-benzodiazepin-2-ones and process for their separation
CH581606A5 (en) * 1972-08-02 1976-11-15 Crc Ricerca Chim 2-(Alpha-ammonio-acylamino) benzophenones - precursors for benzodiazepinone hypnotics and tranquillisers
DE2311714A1 (de) * 1973-03-09 1974-09-19 Thomae Gmbh Dr K Neue 1,4-benzodiazepine
CH573928A5 (da) * 1973-07-30 1976-03-31 Crc Ricerca Chim
US5004741A (en) * 1984-06-26 1991-04-02 Merck & Co., Inc. Methods of antagonizing CCK or gastrin with benzodiazepine analogs

Also Published As

Publication number Publication date
AU640113B2 (en) 1993-08-19
DE3587316T2 (de) 1993-11-04
AU4415285A (en) 1986-01-02
AU4456389A (en) 1990-04-05
GR851539B (da) 1985-11-25
YU106785A (en) 1988-12-31
IE59900B1 (en) 1994-04-20
NZ212502A (en) 1989-03-29
KR860000270A (ko) 1986-01-27
NO852558L (no) 1985-12-27
EP0167919A3 (en) 1986-11-05
EP0167919B1 (en) 1993-05-05
DK287285D0 (da) 1985-06-25
ATE88998T1 (de) 1993-05-15
KR900003406B1 (ko) 1990-05-18
JPS6163666A (ja) 1986-04-01
EP0167919A2 (en) 1986-01-15
PT80717A (en) 1985-07-01
HK15397A (en) 1997-02-14
JP2603214B2 (ja) 1997-04-23
CA1332410C (en) 1994-10-11
ES551504A0 (es) 1987-06-01
ES8706132A1 (es) 1987-06-01
PT80717B (pt) 1987-10-20
DK287285A (da) 1986-02-25
NO173651C (no) 1994-01-12
IL75587A0 (en) 1985-10-31
IE851582L (en) 1985-12-26
ES8704906A1 (es) 1987-04-16
ES544523A0 (es) 1987-04-16
NO173651B (no) 1993-10-04
DE3587316D1 (de) 1993-06-09
YU46738B (sh) 1994-04-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DK175264B1 (da) Anvendelse af benzodiazepinderivater samt benzodiazepinderivater
KR960012197B1 (ko) 벤조 디아제핀 동족체
AU679085B2 (en) Benzodiazepine analogs
KR100364948B1 (ko) 콜레시스토키닌길항활성또는작용활성을갖는1,5-벤조디아제핀유도체
US5618812A (en) Benzodiazepine derivatives
US5681833A (en) Benzodiazepine derivatives
CA2324475A1 (en) Cyclic amino acid compounds, pharmaceutical compositions comprising same, and methods for inhibiting .beta.-amyloid peptide release and/or its synthesis by use of such compounds
CA2324474A1 (en) Compounds for inhibiting beta-amyloid peptide release and/or its synthesis
JPH05255279A (ja) コレシストキニン拮抗薬
AU667690B2 (en) Benzodiazepine derivatives and their use as antagonists of cholecystokinin and/or gastrin receptors
US5478933A (en) Benzodiazepine derivatives and their use as antagonists of cholecystokinin and/or gastrin receptors
JPH08505120A (ja) ベンゾジアゼピン誘導体
US5859007A (en) CCK or gastrin modulating benzo b! 1,4! diazepines derivatives
CA2325388A1 (en) Compounds for inhibiting beta-amyloid peptide release and/or its synthesis
JPH0680650A (ja) コレシストキニン拮抗薬
HU210354A9 (en) 1,7-anellated 1h-indol-2-carboxylic acid-n-(1,4-benzodiazepin-3-yl)-amide
US6528505B1 (en) Cyclic amino acid compounds pharmaceutical compositions comprising same and methods for inhibiting β-amyloid peptide release and/or its synthesis by use of such compounds
GB2266528A (en) Benzodiazepine derivatives

Legal Events

Date Code Title Description
PUP Patent expired