FI92401C - Menetelmä valmistaa farmakologisesti arvokasta pyrrolo/3,2,1-jk//1,4/bentsodiatsepiinijohdannaista - Google Patents
Menetelmä valmistaa farmakologisesti arvokasta pyrrolo/3,2,1-jk//1,4/bentsodiatsepiinijohdannaista Download PDFInfo
- Publication number
- FI92401C FI92401C FI894169A FI894169A FI92401C FI 92401 C FI92401 C FI 92401C FI 894169 A FI894169 A FI 894169A FI 894169 A FI894169 A FI 894169A FI 92401 C FI92401 C FI 92401C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- salt
- compound
- acid
- formula
- pyrrolo
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/06—Peri-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/06—Peri-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
92401
Menetelmå valmistaa farmakologisesti arvokasta pyrrolo-[3,2,1-jk][l,4]bentsodiatsepiinijohdannaista - Forfarande for framstållning av farmakologiskt vårdefullt pyrrolo-[3,2,1-jk][1,4]besodiazepinderivat 5
Keksinndn kohteena on menetelmå valmistaa farmakologisesti arvokasta pyrrolo[3,2,1-jk][1,4]bentsodiatsepiinijohdan-naista, jolla on kaava (I) 10 ΓΗ J jthT^] A —\ anhco—H yy \ \/ N v _ /\ (I)
^ >-N
σ'· 20 jossa Z1a on vety tai fluori tai sen suola.
Keksinndn mukaan saadut uudet trisykliset yhdisteet ja " 25 niiden farmaseuttisesti hyvåksyttåvåt suolat ovat kolekys- tokiinin (CCK) antagonisteja ja sen vuoksi hyodyllisiå terapeuttisina ja/tai ennaltaehkåisevinå aineina oksenta-mista, haimavaivoja, kyllåisyys- ja ruokahaluhallintaa, kivunhallintaa, insuliini-ihottumaa, mahan velttoutta, 30 haimasyopåå, sappirakon tauteja (esim. akuutti sappituleh-dus, sappikivet jne.), sileån sisålmyslihaksen liikatoimin-taan liittyviå håirioitå (esim. årtynyt suolisyndrooma, sulkijalihaskouristus jne.), insuliiniherkkyyttå, ruuansu-latushåirioitå, matkapahoinvointia jne. vårten.
Esillå olevan keksinnon mukaan, uusia trisyklisiå yhdistei-tå (I) voidaan valmistaa siten, ettå 35 92401 2 saatetaan yhdiste, jonka kaava (la) on: __| 0
Jl Ah (Ia)
— >-N
10 u j ossa
Zxa on edellå mååritelty tai sen reaktiivinen johdannainen aminoryhmåsså reagoimaan 15 yhdisteen, jonka kaava (XV) on AA_, J (xv)
20 ^ COOH
H
tai sen karboksiryhmåsså reaktiivisen johdannaisen kanssa, • 25 jolloin saadaan kaavan (I) mukainen yhdiste tai sen suola.
Sopivat kohdeyhdisteen (I) farmaseuttisesti hyvåksyttåvåt suolat ovat tavanomaisia toksittomia suoloja ja kåsittåvåt 30 metallisuolan, kuten alkalimetallisuolan (esim. natrium-suolan, kaliumsuolan, jne.) ja maa-alkalimetallisuolan (esim. kalsiumsuolan, magnesiumsuolan, jne.), ammonium-suolan, orgaanisen emåssuolan (esim. trimetyy-liamiinisuolan, trietyyliamiinisuolan, pyridiinisuolan, 35 pikoliinisuolan, disykloheksyyliamiinisuolan, Ν,Ν'-dibent-syylietyleenidiamiinisuolan, jne.), orgaanisen hapon suolan (esim. asetaatin, maleaatin, tartraatin, metaanisulfonaa- 3 92401 tin, bentseenisulfonaatin, formaatin, tolueenisulfonaatin, trifluoriasetaatin, jne.), epåorgaanisen hapon suolan (esim. hydrokloridin, hydrobromidin, sulfaatin, fosfaatin, jne.), suolan aminohapon (esim. arginiinin, aspargiiniha-5 pon, glutaamihapon, jne.), kanssa ja vastaavat.
Yhdiste (I) tai sen suola voidaan valmistaa yhdisteestå (la) tai sen reaktiivisesta johdannaisesta aminoryhmåsså tai sen suolasta asylointireaktiolla.
10
Sopivana asylointiaineena kåytetåån kaavan (XV) mukaista yhdistettå tai sen reaktiivista johdannaista tai suolaa.
Sopiva yhdisteen (la) reaktiivinen johdannainen aminoryh-15 måsså voi olla Schiffin emåstyyppinen imino tai sen tauto-meerinen enamiinityyppinen isomeeri, joka on aikaansaatu yhdisteestå (la) kåyttåmållå apuna karbonyyliyhdistettå, kuten aldehydi, ketoni tai vastaavat; silyylijohdannainen joka on aikaansaatu yhdisteestå (la) kåyttåmållå apuna 20 silyyliyhdistettå, kuten N,O-bis(trimetyylisilyyli)asetami-dia, N-trimetyylisilyyliasetamidia tai vastaavaa; johdannainen, joka on aikaansaatu yhdisteestå (la) kåyttåmållå apuna fosforitrikloridia tai fosgeenia ja vastaavaa.
25 Sopivina yhdisteen (la) ja (XV) suoloina voidaan mainita ne, jotka on esitetty esimerkkeinå yhdisteestå (I).
Yhdisteen (XV) sopiva reaktiivinen johdannainen voi olla happohalogenidi, happoanhydridi, aktivoitu amidi, aktivoitu 30 esteri, isosyanaatti, ja vastaava. Sopiva esimerkki voi . olla happokloridi, happoatsidi; sekahappoanhydridi, jonka happo on esim. substituoitu fosforihappo (esim. dialkyyli-fosforihappo, fenyylifosforihappo, difenyylifosforihappo, dibentsyylifosforihappo, halogenoitu fosforihappo, jne.), 35 dialkyylifosforihappo, rikkihappo, tiorikkihappo, alkaani-rikkihappo (esim. metaanirikkihappo, etaanirikkihappo, jne.), rikkihappo, alkyylihiilihappo, alifaattinen karbok- 4 92401 syylihappo (esim. pivaalihappo, pentaanihappo, isopentaa-nihappo, 2-etyylibutyyrihappo tai trikloorietikkahappo, jne.), tai aromaattinen karboksyylihappo (esim. bentsoe-happo, jne.); symmetrinen happoanhydridi; aktivoitu amidi 5 imidatsolilla, 4-substituoitu imidatsoli, dimetyylipyratso-li, triatsoli tai tetratsoli; tai aktivoitu esteri (esim. syanometyyliesteri, metoksimetyyliesteri, dimetyyli-imono-metyyli [(CH3)2N=CH-]-esteri, vinyyliesteri, propargyyli-esteri, p-nitrofenyyliesteri, 2,4-dinitrofenyyliesteri, 10 trikloorifenyyliesteri, pentakloorifenyyliesteri, mesyyli-fenyyliesteri, fenyyliatsofenyyliesteri, fenyylitioesteri, p-nitrofenyylitioesteri, p-kresyylitioesteri, karboksime-tyylitioesteri, pyranyyliesteri, pyridyyliesteri, piperi-dyyliesteri, 8-kinolyylitioesteri, jne.), tai esteri N-hyd-15 roksiyhdisteen kanssa (esim. N,N-dimetyylihydroksyyliamii-ni, l-hydroksi-2-(1H)pyridoni, N-hydroksisukkiini-imidi, N-hydroksibentsotriatsoli, N-hydroksiftalimidi, 1-hydroksi- 6-kloori-lH-bentsotriatsoli, jne.); substituoitu tai subs-tituoimaton aryyli-isosyanaatti; substituoitu tai substitu-20 oimaton aryyli-isotiosyanaatti; ja vastaava. Nåmå reaktii-viset johdannaiset voivat valinnaisesti olla valittu kåyte-tystå yhdisteestå (XV).
Reaktio on tavallisesti suoritettu tavanomaisessa liuotti-25 messa kuten vesi, asetoni, dioksaani, asetonitriili, kloro-formi, metyleenikloridi, etyleenikloridi, tetrahydrofuraa-ni, etyyliasetaabti, N,N-dimetyyliformamidi, pyridiini tai misså tahansa muussa orgaanisessa liuottimessa joka ei vaikuta haitallisesti reaktioon. Nåmå tavanomaiset liuotti-30 met voivat olla myos veden seoksia.
• Kun yhdiste (XV) on vapaan hapon tai sen suolan muodossa reaktiossa, reaktio suoritetaan mieluiten tavanomaisen kon-densointiaineen låsnåollessa, kuten N,N'-disykloheksyyli-35 karbodi-imini; N-sykloheksyyli-N'-morfoliinoetyylikarbodi-imidi; N-sykloheksyyli-N' -(4-dietyyliaminosykloheksyyli)-karbodi-imidi; N,N'-dietyylikarbodi-imidi, N,N' -di-isopro- 5 92401 pyylikarbodi-imidi; N-etyyli-N'-(3-dimetyyliaminopropyyli)-karbodi-imidi; Ν,Ν-karbonyylibis-(2-metyyli-imidatsoli); pentametyleeniketeeni-N-sykloheksyyli-imi ini, difenyylike-teeni-N-sykloheksyyli-imiini; etoksiasetyleeni; 1-alkoksi-5 l-kloorietyleeni; trialkyyli fosfiitti, etyyli polyfosfaat-ti; isopropyyli polyfosfaatti; fosforioksikloridi (fosfo-ryyli kloridi); fosforitrikloridi; tionyylikloridi, oksal-yylikloridi; trifenyylifosfiini; 2-etyyli-7-hydroksibents-isoksatsoliumsuola; 2-etyyli-5-(m-sulfofenyyli)isoksatso-10 liumhydroksidisuola; 1-(p-klooribentseenisulfonyylioksi)-6-kloori-lH-bentsotriatsoli; niin kutsuttu Vilsmeier-reagens-si, joka on valmistettu Ν,Ν-dimetyyliformamidista tionyyli-kloridin, fosgeenin fosforioksikloridin kanssa, jne.; tai vastaavasti.
15
Reaktio voidaan myos suorittaa epåorgaanisen tai orgaanisen emåksen låsnåollessa, kuten alkalimetallibikarbonaatti, tri(alempi)alkyyliamiini, pyridiini, N-(alempi)alkyylimor-foliini, N,N-di(alempi)alkyylibentsyyliamiini, tai vastaa-20 va. Reaktion låmpotila ei ole kriittinen, ja reaktio suori-tetaan tavallisesti låmmittåmållå.
Kohdeyhdiste (I) ja sen farmaseuttisesti hyvåksyttåvåt suolat ovat CCK antagonisteja ja sen vuoksi niillå on hyo-25 dyllinen terapeuttinen vaikutus pahoinvointiin, haimatuleh-dukseen, jne.
Edelleen oletetaan, ettå kohdeyhdisteellå (I) ja sen farmaseuttisesti hyvåksyttåvillå suoloilla on gastrin-antago-30 nismiominaisuuksia ja ovat hyodyllisiå terapeuttisina ja/tai ennakkoehkåisevinå aineina haavaumia, ylimååråistå vatsahapon eritystå, Zollinger-Ellison-syndroomaa, jne vastaan.
35 Kohdeyhdisteiden (I) kåyttokelpoisuuden osoittamiseksi joidenkin nåiden edustavien yhdisteiden farmakologiset aktiivisuudet on esitetty seuraavassa.
6 92401 [I] Koeyhdiste: (3S)-1-(2-fluorifenyyli)-3,4,6,7-tetrahydro-3-(2-indolyyli-karbonyyliamino)-4-oksopyrrolo[3,2,1-jk] [1,4] -bentsodiatse-5 piini (jåljempånå kutsutaan yhdisteeksi B) (A) CCK reseptoriantaqonismi (A) CCK-8:n sitoutumisen estyminen [125I] rotan haiman CCK-10 reseptoreihin koeyhdisteellå B (CCK-antagonismi)
IC5Q: 6,7 X 10-10 M
(B) CCK-8:n sitoutumisen estyminen [1251] marsun aivokuoren CCK-reseptoreihin koeyhdisteellå B (CCK-antagonismi)
15 IC50: 3,1 X 10-8 M
(C) Koeyhdisteen B inhiboiva vaikutus caerulein-aiheutta-maan haimatulehdukseen hiirisså.
ED50: 0,022 mg/kg 20 (D) Koeyhdisteen B vaikutus CCK-8-indusoiman gastriseen tyhjenemiseen hiirisså (CCK-antagonismi) ED50: 0,010 mg/kg 25 Kohdeyhdistettå (I) tai sen farmaseuttisesti hyvåksyttåviå suoloja voidaan tavallisesti antaa nisåkkåille, mukaan lukien ihmiselle tavanomaisen farmaseuttisen seoksen, kuten kapselin, mikro-kapselin, tabletin, rakeen, jauheen, låå-kenapin, siirapin, aerosolin, inhalointiaineen, liuoksen, 30 ruiskeen, suspension, emulsion, peråpuikon tai vastaavan .< muodossa.
Tåmån keksinnon farmaseuttinen seos voi sisåltåå erilaisia orgaanisia tai epåorgaanisia kantoainemateriaaleja, jotka 35 tavanomaisesti kåytetåån farmaseuttisiin tarkoituksiin, kuten (esim. sakkaroosi, tårkkelys, manniitti, sorbiitti, laktoosi, glukoosi, selluloosa, talkki, kalsiumfosfaatti, 7 92401 kalsiumkarbonaatti, jne.), sideaineita (esim. selluloosa, metyyliselluloosa, hydroksipropyyliselluloosa, polypropyy-lipyrrolidoni, gelatiini, arabikumi, polyetyleeniglykoli, sakkaroosi, tårkkelys, jne.), hajotusaineita (esim. tårkke-5 lys, karboksimetyyliselluloosa, karboksimetyyliselluloosan kalsiumsuola, hydroksipropyylitårkkelys, natriumglykoli-tårkkelys, natriumbikarbonaatti, kalsiumfosfaatti, kalsium-sitraatti, jne.), voiteluainetta (esim. magnesiumstearaat-ti, talkki, natriumlauryylisulfaatti, jne.), makuaineita 10 (esim. sitruunahappo, mentoli, glysiini, appelsiinijauhe, jne.), såilytysaineita (esim. natriumbentsoaatti, natrium-bisulfiitti, metyyliparabeeni, propyyliparabeeni, jne.), stabilointiaineita (esim. sitruunahappo, natriumsitraatti, etikkahappo, jne.), suspendointiaineita (esim. metyylisel-15 luloosa, polyvinyylipyrrolidoni, alumiinistearaatti, jne.), dispergointiaineita, vesipitoisia laimennusaineita (esim. vesi), perusvahaa (esim. kaakaovoi, polyetyleeniglykoli, valkoinen vaseliini, jne.).
20 Seuraava esimerkki on annettu tarkoituksena kuvata keksin-t5å yksityiskohtaisemmin.
Esimerkki 25 (1) Liuokseen (3S)-3-amino-3,4,6,7-tetrahydro-4-okso-l- fenyylipyrrolo[3,2,1-jk][1,4]bentsodiatsepiinia (0,97 g), indoli-2-karboksyylihappoa (0,564 g), 1-hydroksibentsotri-atsolia (472,5 mg) N,N-dimetyyliformamidissa (10 ml) lisåt-tiin N-etyyli-N'-(3-dimetyyliaminopropyyli)karbodi-imidi-30 hydrokloridia (669,2 mg) ja trietyyliamiinia (351,2 mg) sekoittaen ympåristdn låmpotilassa. Seosta sekoitettiin kaksi tuntia samoissa olosuhteissa. Reaktioseokseen lisåt-tiin etyyliasetaatti. Seos pestiin vedellå, vesipitoisella natriumbikarbonaattiliuoksella ja vedellå. Orgaaninen 35 kerros erotettiin ja kuivattiin magnesiumsulfaati11a.
Liuottimen poiston jålkeen saatiin amorfinen aine (1,55 g), joka kromatografoitiin silikageelillå eluointiaineena 8 924 07 kloroformin ja etyyliasetaatin seos (10:1) ja saatiin amorfinen aine (1,39 g). Tåmå aine sekoitettiin di-isopro-pyylieetteriin ja saatiin valkoinen jauhe, joka keråttiin suodattamalla. Jauhe sekoitettiin veteen 2 påivåksi, otet-5 tiin jålleen talteen ja kuivattiin alipaineessa ja låmmosså jolloin saatiin (3S)-3,4,6,7-tetrahydro-3-(2-indolyylikar-bonyyliamino)-4-okso-l-fenyylipyrrolo[3,2,1-jk](1,4]bentso-diatsepiini (optinen puhtaus: 98,4 % e.e) (1,12 g).
Sp.: 177 - 180°C
10 IR (Nujol): 3230, 1675, 1638, 1600, 1530, 1445, 1372, 1300, 1235, 1110, 745 cm'1 NMR (CRC13, δ): 3,0 - 3,5 (2H,m), 3,8 - 4,2 (lH,m), 4,5 - 4,85 (lH,m), 5,68 (IH,d,J=7,5Hz), 7,0 - 7,8 (13H,m), 8,07 (IH,d,J=7,5Hz), 15 9,90 (IH,br s)
Massa: m/e = 420 (M+) [o]|° = -63,8° (c = 0,5, CHC13)
Seuraava yhdiste saatiin samaan tapaan kuin esimerkisså 20 (1) .
Claims (3)
- 92401 Patenttivaatimus Menetelmå valmistaa farmakologisesti arvokasta pyrrolo-[3,2,1-jk][1,4]bentsodiatsepiinijohdannaista, jolla on 5 kaava (I) _I O _ I H n H i ] a 15 j ossa Z1a on vety tai fluori tai sen suola 20 tunnettu siitå, ettå saatetaan yhdiste, jonka kaava (la) on: r~i J y/ (la) JL z^a : 30 ί Ί 8 jossa Z1a on edellå mååritelty 35 tai sen reaktiivinen johdannainen aminoryhmåsså reagoimaan yhdisteen, jonka kaava (XV) on 92401 5 Π (χν) Jw J-COOH 10 η tai sen karboksiryhmåsså reaktiivisen johdannaisen kanssa, 15 jolloin saadaan kaavan (I) mukainen yhdiste tai sen suola. 92401 Forfarande for framstållning av farmakologiskt vårdefullt pyrrolo [3,2,1-jk] [1,4]bensodiazepinderivat med formeln (I) 5 _I o _ iT ~/C 1 10 / 'H (I) σ"· 15 dår Z1a år våte eller fluor eller dess salt 20 kånnetecknat dårav, att en forening med formeln (la) : Γ IJ
- 25 Lji—U ™ UC-X ^1-N
- 30 I dår Z1a år ovan definierad 35 eller dess reaktiva derivat i aminogruppen omsåtts med en forening med formeln (XV) 92401 5 ^ il (xv) J-COOH 10 H 15 eller dess reaktiva derivat i karboxigruppen, varvid en forening med formeln (I) eller dess salt erhålls. 1
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB8821257 | 1988-09-09 | ||
| GB888821257A GB8821257D0 (en) | 1988-09-09 | 1988-09-09 | Tricyclic compounds |
| GB8829265 | 1988-12-15 | ||
| GB888829265A GB8829265D0 (en) | 1988-12-15 | 1988-12-15 | Tricyclic compounds |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI894169A0 FI894169A0 (fi) | 1989-09-05 |
| FI894169A FI894169A (fi) | 1990-03-10 |
| FI92401B FI92401B (fi) | 1994-07-29 |
| FI92401C true FI92401C (fi) | 1994-11-10 |
Family
ID=26294376
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI894169A FI92401C (fi) | 1988-09-09 | 1989-09-05 | Menetelmä valmistaa farmakologisesti arvokasta pyrrolo/3,2,1-jk//1,4/bentsodiatsepiinijohdannaista |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US4981847A (fi) |
| EP (1) | EP0360079B1 (fi) |
| JP (3) | JPH0665673B2 (fi) |
| KR (1) | KR900004737A (fi) |
| CN (1) | CN1022187C (fi) |
| AU (1) | AU628370B2 (fi) |
| DE (1) | DE68912858T2 (fi) |
| DK (1) | DK444789A (fi) |
| ES (1) | ES2061848T3 (fi) |
| FI (1) | FI92401C (fi) |
| HK (1) | HK101996A (fi) |
| HU (2) | HUT54152A (fi) |
| IE (1) | IE62916B1 (fi) |
| IL (1) | IL91361A (fi) |
| NO (1) | NO171913C (fi) |
| PH (1) | PH27358A (fi) |
| PT (1) | PT91664B (fi) |
| RU (1) | RU2007406C1 (fi) |
Families Citing this family (26)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2630440B1 (fr) * | 1988-04-25 | 1991-09-20 | Jouveinal Sa | Benzodiazepines, leur procede et intermediaires de preparation et leurs applications en therapeutique |
| IL91361A (en) * | 1988-09-09 | 1994-10-07 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Benzodiazepinone compounds [4,1] connected via positions 1 and 9 and carrying two transducers, processes for their preparation and pharmaceutical preparations containing them |
| US5248679A (en) * | 1988-09-09 | 1993-09-28 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Tricyclic compounds |
| PH26955A (en) * | 1989-03-08 | 1992-12-03 | Kali Chemie Pharma Gmbh | Novel 1,7-fused 1H-indole-2-carboxylic acid N-(1,4-benzodiazepin-3-YL) amides |
| FR2652352A1 (fr) * | 1989-09-28 | 1991-03-29 | Jouveinal Sa | Benzodiazepines, leur procede et intermediaires de preparation et leurs applications en therapeutique. |
| GB9018601D0 (en) * | 1990-08-24 | 1990-10-10 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Tricyclic compounds |
| CA2056809A1 (en) * | 1990-12-07 | 1992-06-08 | Mark G. Bock | Benzodiazepine analogs |
| EP0572235A3 (en) * | 1992-05-28 | 1994-06-01 | Tanabe Seiyaku Co | Beta-carboline derivatives with anticholecystoquinine activity |
| GB2271354A (en) * | 1992-10-07 | 1994-04-13 | Merck Sharp & Dohme | Tricyclic derivatives of benzodiazepines |
| CA2157383A1 (en) * | 1993-03-03 | 1994-09-15 | Shinichi Fukuyama | Optical isomerization inhibitor |
| PT731091E (pt) * | 1993-11-26 | 2002-05-31 | Tanabe Seiyaku Co | Derivados de 2-oxoindolina como antagonistas do receptor de colecistoquinina |
| EP0804425A2 (en) * | 1994-07-29 | 1997-11-05 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Benzodiazepine derivatives |
| WO1996006617A1 (en) * | 1994-08-30 | 1996-03-07 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Liposome preparation |
| FR2725719B1 (fr) * | 1994-10-14 | 1996-12-06 | Jouveinal Inst Rech | Diazepino-indoles inhibiteurs de phosphodiesterases iv |
| US5716958A (en) | 1994-10-27 | 1998-02-10 | Tobishi Pharmaceutical Co., Ltd. | Amino acid derivative having anti-CCK activity |
| AUPO284396A0 (en) | 1996-10-08 | 1996-10-31 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Benzodiazepine derivatives |
| FR2776660B1 (fr) * | 1998-03-27 | 2000-05-12 | Parke Davis | Diazepino-indoles de phosphodiesterases iv |
| EP2897944B1 (en) | 2012-09-21 | 2016-10-26 | Bristol-Myers Squibb Company | Substituted 1,5-benzodiazepinone compounds |
| WO2014047374A1 (en) | 2012-09-21 | 2014-03-27 | Bristol-Myers Squibb Company | Alkyl, fluoroalkyl-1,4-benzodiazepinone compounds |
| EP2897942B1 (en) | 2012-09-21 | 2016-08-31 | Bristol-Myers Squibb Company | Fluoroalkyl and fluorocycloalkyl 1,4-benzodiazepinone compounds as notch inhibitors |
| JP2015531792A (ja) | 2012-09-21 | 2015-11-05 | ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーＢｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏｍｐａｎｙ | １，４−ベンゾジアゼピノン化合物のプロドラッグ |
| US9133139B2 (en) | 2012-09-21 | 2015-09-15 | Bristol-Myers Squibb Company | Fluoroalkyl-1,4-benzodiazepinone compounds |
| US9242940B2 (en) | 2012-09-21 | 2016-01-26 | Bristol-Myers Squibb Company | N-substituted bis(fluoroalkyl)-1,4-benzodiazepinone compounds |
| EP2897938B1 (en) | 2012-09-21 | 2017-03-15 | Bristol-Myers Squibb Company | Fluoroalkyl dibenzodiazepinone compounds |
| US9249157B2 (en) | 2012-09-21 | 2016-02-02 | Bristol-Myers Squibb Company | Tricyclic heterocycle compounds |
| US9492469B2 (en) | 2013-04-04 | 2016-11-15 | Bristol-Myers Squibb Company | Combination therapy for the treatment of proliferative diseases |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3651083A (en) * | 1969-11-03 | 1972-03-21 | Upjohn Co | Tetra- and hexahydro-phenylpyrrolo benzodiazepines and intermediates |
| US3794646A (en) * | 1970-04-14 | 1974-02-26 | Robins Co Inc A H | 5,7-disubstituted-1,9-tetramethylene-1,4-benzodiazepin-2-ones |
| AU2733371A (en) * | 1970-04-14 | 1972-10-12 | A. H. Robins Company, Incorporated | 5, 7-DISUBSTITUTED-l, 9-ALKYLENE-l, 4-BENZODIAZEPIN-2 ONES |
| CA1332410C (en) * | 1984-06-26 | 1994-10-11 | Roger M. Freidinger | Benzodiazepine analogs |
| US4735941A (en) * | 1986-12-23 | 1988-04-05 | Merck & Co., Inc. | 1,4-benzodiazepines with 5- and 6-membered heterocyclic rings, useful as gastrointestinal and CNS agents |
| FR2630440B1 (fr) * | 1988-04-25 | 1991-09-20 | Jouveinal Sa | Benzodiazepines, leur procede et intermediaires de preparation et leurs applications en therapeutique |
| IL91361A (en) * | 1988-09-09 | 1994-10-07 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Benzodiazepinone compounds [4,1] connected via positions 1 and 9 and carrying two transducers, processes for their preparation and pharmaceutical preparations containing them |
-
1989
- 1989-08-20 IL IL9136189A patent/IL91361A/en not_active IP Right Cessation
- 1989-08-21 PH PH39119A patent/PH27358A/en unknown
- 1989-08-21 US US07/396,124 patent/US4981847A/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-08-25 AU AU40257/89A patent/AU628370B2/en not_active Ceased
- 1989-09-04 IE IE284089A patent/IE62916B1/en not_active IP Right Cessation
- 1989-09-05 FI FI894169A patent/FI92401C/fi not_active IP Right Cessation
- 1989-09-06 JP JP1232643A patent/JPH0665673B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1989-09-07 EP EP89116504A patent/EP0360079B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-09-07 ES ES89116504T patent/ES2061848T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1989-09-07 DE DE68912858T patent/DE68912858T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1989-09-08 NO NO893616A patent/NO171913C/no unknown
- 1989-09-08 CN CN89107000A patent/CN1022187C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1989-09-08 PT PT91664A patent/PT91664B/pt not_active IP Right Cessation
- 1989-09-08 KR KR1019890013125A patent/KR900004737A/ko not_active Application Discontinuation
- 1989-09-08 RU SU894742037A patent/RU2007406C1/ru active
- 1989-09-08 DK DK444789A patent/DK444789A/da not_active Application Discontinuation
- 1989-09-08 HU HU894800A patent/HUT54152A/hu unknown
-
1990
- 1990-11-15 US US07/612,955 patent/US5155101A/en not_active Expired - Fee Related
-
1994
- 1994-01-27 JP JP6007479A patent/JPH0741480A/ja active Pending
- 1994-01-27 JP JP6007480A patent/JP2848230B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
1995
- 1995-06-22 HU HU95P/P00370P patent/HU211264A9/hu unknown
-
1996
- 1996-06-13 HK HK101996A patent/HK101996A/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI92401C (fi) | Menetelmä valmistaa farmakologisesti arvokasta pyrrolo/3,2,1-jk//1,4/bentsodiatsepiinijohdannaista | |
| FI95699C (fi) | Menetelmä valmistaa farmakologisesti arvokasta bentsodiatsepiinia | |
| CA2032864C (en) | Peptide compounds, a process for preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same | |
| EP0482539B1 (en) | Peptide compounds, processes for preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same | |
| FI100969B (fi) | Menetelmä valmistaa terapeuttisesti aktiivista pyratsolo£1,5-a|pyridii niyhdistettä | |
| EP0175610B1 (en) | New cephalosporin compounds and the production thereof | |
| KR100250921B1 (ko) | 타키키닌 길항활성을 갖는 펩타이드 | |
| EP1142879B1 (en) | Imidazole compounds and medicinal use thereof | |
| JP2000511173A (ja) | 一酸化窒素産生阻害剤としての新規なインドリルおよびベンゾフラニルカルボキサミド | |
| JP2003511415A (ja) | Ｆａｂｉ阻害剤 | |
| SE466451B (sv) | Estrar av (6r,7r)-3-karbomoyloximetyl-7-/ (z)-2-(fur-2-yl)-2-metoxi-iminoacetamido /cef-3-em-4-karboxylsyra | |
| JPH08143565A (ja) | ベンズアミド化合物 | |
| WO1993009101A1 (en) | Mercapto-amide derivatives as inhibitors of the neutral endopeptidase | |
| JP2002533338A (ja) | 非ペプチドｎｋ１レセプターアンタゴニスト | |
| WO1994026719A1 (en) | Mercapto-amide derivatives useful as neutral endopeptidase and ace inhibitors | |
| JPH11130750A (ja) | 新規誘導体 | |
| US3910899A (en) | 7-(2-Aminomethylphenyl-acetamido)-3-{8 2-(5-hydroxymethyl-1,3,4-thiadiazolyl)-thiomethyl{9 -3-cephem-4-carboxylic acid | |
| US4885297A (en) | Thiazolopyridine compounds, processes for the preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same | |
| JPH05247033A (ja) | ベンゾジアゼピン誘導体 | |
| KR100382998B1 (ko) | 6-메톡시-1h-벤조트리아졸-5-카르복사미드유도체,그제조방법및그것을함유하는의약조성물 | |
| IE43502B1 (en) | 1-aminomethyl-6,7-dihydroxy-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolines and the preparation thereof | |
| CA2017621A1 (en) | Indole derivatives and processes for preparation thereof | |
| WO1997002254A1 (en) | Quinazoline derivatives | |
| US4782052A (en) | Octahydroindolo[2,3-a]quinolizin-1-yl-alkanecarboxylic acid amines and their therapeutically useful acid addition salts, pharmaceutical compositions containing them and process for preparing same | |
| JPH1045751A (ja) | 新規ピペラジン化合物 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| FG | Patent granted |
Owner name: FUJISAWA PHARMACEUTICAL CO., LTD. |
|
| BB | Publication of examined application | ||
| MM | Patent lapsed | ||
| MM | Patent lapsed |
Owner name: FUJISAWA PHARMACEUTICAL CO., LTD. |