PT91664B - Processo para a preparacao de compostos triciclicos derivados de benzodiazepina - Google Patents

Description

PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE COMPOSTOS TRICÍCLICOS

DERIVADOS DE BENZODIAZEPINA

A presente invenção refere-se a um pro10 cesso para a preparação de um composto de fórmula geral:

Mod. 71-10000 ex. -89/07 em que

é arilo possuindo substituintes adequados, < *

X é -0- ou -CH- (em que R^ é hidrogénio ou

I„ alquilo inferior) R^J

A é alquileno ligado ou inferior que pode ter grupos alquilo inferiores, e ,

R é hidrogénio ou um grupo acilo, ou de um seu sal, caracterizado por compreender a reac ção de um composto da fórmula geral:

ou de um seu sal com amónia ou um seu sal para proporcionar um composto de fórmula geral:

61.334

JL/PE-1/07 _y·,·

Mod. 71-10000 ex. 89/07

61.334

JL/PE-1707

Descrição do objecto do invento que

FUJISAWA PHARMACEUTICAL CO., LTD, japonesa, industrial, com sede em 4-7 Doshomachi 3-chome, Chuo-ku, Osaka-shi, Osaka 541, Japão, pretende obter em Portugal, para: PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE COMPOSTOS TRICÍCLICOS DERIVADOS DE BENZODIAZEPINA

Mod. 71 -10000 ex. 89/07

O presente invento refere—se a um processo para a preparação de novos compostos tricíclicos e dos seus sais farmacêuticamente aceitáveis.

Mais particularmente, refere-se a novos compos tos tricíclicos e seus sais farmaceuticamente aceitáveis que são antagonistas da colecistoquinina (CCK) e portanto úteis como agentes preventivos e/ou terapêuticos para emese, pancreatite, saciedade e controlo de apetite, controlo da dor, insulinoma, gastroparesia, carcinoma do pancreas, doenças da bexiga (p. e., colecistite aguda, cálculos, etc, desordens associadas com a hiperactividade dos musculos lisos intestinais (p. e., sindrome de intestino irritável, espasmo do esfincter, etc.), hiperinsolinemia, dispepsia, náuseas, etc.

Os compostos tricíclicos do presente invento podem ser representados pela seguinte fórmula (i):

61.334

JL/PE-1707 em que R¹

Mod. 71 10000 ex. - 89/07

R²

arilo que pode ter substituinte(s) adequado(s) * * (em que R^ é hidrogénio ou

R^J alquilo inferior), um alquileno ligado ou inferior que pode ter um grupo ou grupos alquilo inferior(es), e hidrogénio ou um grupo acilo

De acordo com o presente invento, os novos tricíclicos (i) podem ser preparados pelos processos que são ilustrados no esquema que se segue.

compostos

Processo 1

o-sq₂-r

NH₃ (II) ou um aeu sal (III) ou um seu sal

61.334

JL/PE-I7O7

Mod. 71-10000 ex. - 89/07 grupo amino ou no seu sal um

s eu sal

ou o ®u derivado reactivo

Processo 3

(la)

61.334

JL/PE-1707

Processo 4

(Ic) ou um seu sal

Redução

NH-R² c (Id) ou um seu sal

Mod. 71-10000 ex. -89/07

Processo 5

NHCO

(Ie) ou um seu sal

II

H-C-R (V)

H-N N - R

V_7 (IV) ou um seu sal

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JL/PE-1707

Mod. 71 10000 ex. - 89/07

(if) ou um seu sal

Processo 6

NHCO

H

(Ie) (VI) ou um seu sal

61.334

JL/PE-1707

/

Mod. 71-10000 ex. 89/07

Processo

NHCO

hidrólise

R¹⁰

(Ii) ou um seu sal

- 6 10

61.334

JL/PE-1707

Processo 8

(li) ou um seu sal ou um seu sal

Mod. 71-10000 ex. 89/07

Reacção de eliminação do grupo protector carboxi ------------------------>

Reacção de

Eliminação do grupo protector amino

61.334

JL/PE-1707

Mod. 71-10000 ex. - 89/07

Processo 10

ou um seu sal

Processo 11

Acilação

ou um seu sal (in) ou um seu sal

hidrogénio ou hidroxi(inferior)alquilo,

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JL/PE-1707

R⁵

R⁶

R⁸

R⁹

R¹⁰

R¹¹

R^{2 R}d

R² e hidrogénio ou (C^-C^)alquilo, alquilo inferior, alquilo inferior halogeneo arilo, hidrogénio hidroxi ou acilo aci 1 o com com ou (Cj-C^)alquilo, alquilo inferior, um um grupo grupo

carboxi protegido, carboxi,

Mod. 71-10000 ex. 89/07

R² g

ser preparado

Processo A acilo acilo com com composto um um de grupo grupo amino protegido, acilamino.

partida (li) é novo e pode pelos processos seguintes

61.334 jl/pe-1707

h₂n-oh (IX) ou um seu sal

Mod. 71-10000 ex. - 89/07 (X) ou um seu sal

-1010

61.334 jl/pe-1707

Mod. 71 10000 ex. 89/07

(II) ou um seu sal em que , R , A e X são, cada um deles, conforme definido acima, γΐ é halogenio, .

R e alquilo inferior, e

61.334 jl/pe-1707

Mod. 71-10000 ex. -89/07 / /

Y² é halogénio.

O composto de partida (VIIl) ou um seu sal pode ser preparado pelos processos descritos nas Preparações 1 e 2 descritas mais adiante ou de formas semelhantes.

Sais farmaceuticamente aceitáveis do composto objecto (i) são, convencionalmente sais não tóxicos e in cluem um sal metálico tal como um sal de metal alcalino (por exemplo, sal de sódio, sal de potássio, etc.) e um sal de metal alcalino terroso (por exemplo sal de cálcio, sal de magnésio, etc.), um sal de amónio, um sal de base orgânica (por exemplo sal de trimetilamina, sal de trietila— mina, sal de piridina, sal de picolina, sal de diciclo-hexilamina, sal de N,NJ-dibenziletilenodiamina, etc.), um sal de ácido orgânico ^por exemplo, acetato, maleato, tartarato, metanosulfonato, benzenosulfonato, formato, toluenosulfonato, trifluoroacetato, etc.), um sal de ácido inorgânico (por exemplo hidrocloreto, hidrobrometo, sulfato, fosfato, etc.), um sal com um amino ácido (por exemplo, arginina, á— eido aspártico, ácido glutâmico, etc.) e semelhantes.

Nas descrições acima bem como nas subsequentes da presente especificação, são explicados em pormenor exemplos adequados e ilustrações das várias definições que o presente invento inclui no seu âmbito, conforme segue.

termo inferior quer significar 1 a 6 átomo(s) de carbono, a menos que esteja indicada outra coisa.

termo superior quer significar 5 a 20 átomos de carbono, a menos que haja outra indicação.

arilo adequado para pode incluir fe— nilo, naftilo e semelhantes e o referido grupo arilo pode ter um ou mais (de preferência de 1 a 3) substituinte(s) adequado(s) tais como halogéneo, amino, alcoxi inferior, mono (ou di ou tri)halo(inferior)-alquilo ou semelhantes.

61.334

JL/PE-1707

O halogéneo ou a porção halogénea no termo'hono (ou di ou tri)halo(inferior)alquilo pode incluir cloro, bromo, flúor ou iodo.

Alcoxi inferior adequado pode incluir metoxi, etoxi, propoxi, t-butoxi, pentiloxi, isopropoxi, t-pentiloxi, butoxi, hexiloxi isobutoxi, e semelhantes.

Alquileno inferior adequado pode incluir alquilenos inferiores de cadeia recta com 1 a 6 átomos de carbono, tais como o metileno, etileno, trimetileno, tetra metileno, pentametileno ou hexametileno, tendo de preferência 1 a 3 átomos de carbono e o referido grupo alquileno inferior pode ser um ou mais (de preferência 1 a 3) grupos alquilo inferiores.

Mod. 71-10000 ex. - 89/07

Alquilo inferior e porção alquilo inferior adequados no termo mono(ou di ou tri)halo(inferior)alquilo pode incluir aqueles elementos de cadeia recta ou ramificada com 1 a 6 átomos de carbono, tais como metilo etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec—butilo, t-butilo, pentilo, t-pentilo, hexilo ou semelhantes, de preferência um que tenha entre 1 e 4 átomos de carbono .

Acilo adequado pode incluir carbamoilo, grupo acil alifâtico e grupo acilo contendo um anel aromático, que é referido como acilo aromático, ou anel heterocíclico, que é referido como acilo heterocíclico.

Exemplos adequados do referido acilo podem ser ilustrados como segue:Carbamoilo;

Acilo alifâtico tal como alcanoilo inferior ou superior (por exemplo, formilo, acetilo, propanoilo, butanoilo,

2-metilpropanoilo, pentanoilo, 2,2-dimetilpropanoilo, hexanoilo, heptanoilo, octanoilo, nonanoilo, decanoilo, undecanoilo, dodecanoilo, tridecanoilo, tetradecanoilo,

- 13 10

61.334 jl/pe-1707

Mod. 71 · 10000 ex. - 89/07 pentadecanoilo, hexadecanoilo, heptadecanoilo, octadecanoilo, nonadecanoilo, icosanoilo, etc.);

alcoxicarbonilo inferior ou superior (por exemplo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, t-butoxicarbonilo, t-pentiloxicarbonilo, heptiloxicarbonilo, etc.);

alcanosulfonilo inferior ou superior (por exemplo, metanosulfonilo, etanosulfonilo, etc.);

alcoxisulfonilo inferior ou superior (por exemplo metoxisulfonilo, etoxisulfonilo, etc.); ou semelhantes;

Acilo aromático tal como aroilo (por exemplo benzoilo, toluilo, naftoilo, etc.);

ar(alcanoílo(inferior) / por exemplo, fenil(inferior)alcanoílo (por exemplo fenilacetilo, fenilpropanoilo, fenilbutanoilo, fenilisobutililo, fenilpentanoilo, fenilhexanoilo, etc.), naftil(inferior)alcanoilo (por exemplo, naftilacetilo, naf tilpropanoilo, naftilbutanoilo, etc., etc./;

ar(inferior) alcenoilo / por exemplo fenil(inferior)alcenoilo (por exemplo fenilpropenoilo, fenilbutenoilo, fenilmetacriloilo, fenilpentenoilo, fenilhexanoilo, etc.) naftil(inferior)alcenoilo (por exemplo naftilpropenoilo, naftilbutenoilo, naftilpentenoilo, etc.), etc./;

ar(inferior)alcoxicarbonilo, / por exemplo, fenil(inferior)-alcoxicarbonil (por exemplo, benziloxicarbonil, etc.), etc./;

ariloxicarbonil (por exemplo, fenoxicarbonil, naftiloxicarbonil (por exemplo, fenoxicarbonil, naftiloxicarbonil, etc.);

ariloxi(inferior)alcanoílo (por exemplo fenoxiacetil, fenoxipropionil, etc.);

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JL/PE-1707

Mod. 71-10000 ex. 89/07 arilcarbamoilo (por exemplo, feniltiocarbamoilo, etc.); arilglioxiloilo (por exemplo fenilglioxiloilo, naftilglioxiloilo, etc.);

arenosulfonilo (por exemplo benzenosulfonilo, p-toluenosulfonilo, etc.);

ou semelhantes;

Acilos heterocíclicos tais como heterociclico-carbonilo;

heterociclico(inferior)alcanoilo (por exemplo tienilacetilo, tienilpropanoilo, tienilbutanoilo, trienilpentanoilo, tiazolilacetilo, tiadiazolilacetilo, tetrazolil— acetilo, etc);

heterociclico(inferior)acenoilo (por exemplo heterociclicopropenoilo, heterociclocobutenoilo, heterociclicopentenoilo, heterociclicohexenoilo etc.);

heterociclicoglioxiloilo (por exemplo tiazolilglioxiloilo, tienilglioxiloilo, etc.); ou semelhantes; em que a porção heterocíclica adequada nos termos heterociclicocarbonilo, heterociclico(inferior)-alcanoilo, heterociclico(inferior)alcenoilo eheterociclicoglioxiloilo conforme mencionados acima significa, em mais pormenor, um grupo heterocíclico saturado ou insaturado, monociclico ou policiclico contendo pelo menos um heteroátomo tal como um átomo de oxigénio, enxofre, azoto ou semelhantes.

E, um grupo heterociclico especialmente preferível pode ser um grupo heterociclico tal como um grupo heteromonocíclico insaturado com 3 a 8 mem bros de preferência com 5 ou 6 membros contendo 1 a 4 átomos de azoto, por exemplo, pirrolilo, pirrolinilo, imidazolilo, pirazolilo, piridilo e os seus N-óxidos, dihidropiridilo, pirimidilo, pirazinilo, piridazinilo, tria zolilo (por exemplo, 4H-1,2,4-triazolilo, 1H-1,2,3-triazolilo, 2H-1,2,3-triazolilo, etc.), tetrazolilo (por exem

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JL/PE-1707

Mod. 71-10000 ex. 89/07 átomos de enxofre e 1 3 átomos de azoto, por exemplo, benzotiazolilo, benzotiadiazolilo, etc.;

grupo heteromonociclico insaturado com 3 a 8 membros) contendo um átomo de oxigénio por exemplo, furilo, etc.;

grupo heteromonociclico insaturado com 3 a 8 membros (mais preferivelmente com 5 ou 6 membros) contendo um átomo de oxigénio e 1 a 2 átomos de enxofre, por exemplo, dihidro-oxa-tiinilo, etc;

grupo heterociclico insaturado condensado contendo 1 a 2 átomos de enxofre, por exemplo, benzotienilo, benzoditiinilo, etc.;

grupo heterociclico insaturado condensado contendo um átomo de oxigénio e 1 a 2 átomos de enxofre, por exemplo benzoxatiinilo, etc. etc. e semelhantes.

A porção acilo conforme descrita acima pode ter de um a dez substituintes adequados, iguais ou diferentes tais como halogenio (por exemplo, flúor, boro, bromo ou iodo), hidroxi, nitro, alquilo inferior (por exemplo metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, t-butilo, pentilo, hexilo, etc.);

amino, amino protegido, porções heterocíclicas(inferiores)alquilamino e alquilo inferiores que podem ser relacionadas com as mencionadas acima, alcoxi inferior (por exemplo, metoxi, etoxi, propoxi, t-butoxi, pentiloxi, hexiloxi, etc.), carboxi, carboxi protegido, N ,N-di(inferior)alquilamino(inferior)alquilo (por exemplo, N,N-dimetilaminometil, N,N-dietilaminometil, N,N-dietilaminometil, N,N-dipropilaminometil, N,Ndimetilaminoetil, N,N-dietilaminoetil, N,N—dipropilamino— etil, N,N-dimetilaminopropil, N,N-dietilaminopropil, N,N -dipropilaminoetil, N,N-dibutilaminometil, N,N-dipentilaminometil, N,N-diehexilaminometil, etc.), hidroxi—imino— (inferior)-alquilo (por exemplo, hidroxi-iminometilo, hi17 droxi-iminoetil, hidroxi-iminopropilo, hidroxi-iminobutilo, hidroxi-iminopentilo, hidroxi-iminohexilo, etc.), arilimino(inferior)alquilo / por exemplo, fenilimino(inferior)alquilo (por exemplo, feniliminometilo, fenilimino61.334

JL/PE-1707 pentilo,

etilo, feniliminopropilo, feniliminobutilo, feniliminohexilo, etc.), etc./;

fenilimino10 acilo tal como alcanoilo inferior (por exemplo forpilo, ace tilo, etc.), hidroxi(inferior)alquil-heterociclico (inferior)alpropanoilo, butanoilo, pentanoilo, hexanoilo, quilo onde as porções alquilo inferior e heterocíclicas podem ser relacionadas com as mencionadas acima, mono(ou di ou tri)-halo(inferior)alquilo, arilamino (por exemplo fenilamino, etc.), ou semelhantes.

Amino protegido adequado pode incluir acilamino e seme

Mod. 71-10000 ex. 89/07 lhantes .

A porção acilo adequada no termo acilamino pode ser relacionada com as mencionadas acima.

carboxi protegido adequado pode incluir carboxi esterificado e semelhantes.

Exemplo adequado da porção éster de um carbo xi esterificado podem ser tais como éster alquilo inferior (por exemplo, éster metílico, éster etílico, éster propíli25 co, éster isopropílico, éster butílico, éster isobutílico, éster tert-butílico, éster pentílico, éster 1-ciclopropil etílico, etc.) que éster hexílico, podem ter pelo menos um substituinte adequado, por exemplo, éster alcanoilo— xi(inferior)alquilo ter valerosimetil, / por exemplo éster acetoximetil, éséster pivaloiloximetil, éster hexanoiloximetil, l(ou 2)-acetoxietil éster, éster l(ou 2 ou ou 4)-acetoxibutil, éster l(ou 2)-propioniloxietilo,

1(ou 2 ou 3)-propioniloxipropil éster, l(ou 2)-butiriloxietil éster, l(ou 2)-isobutiriloxietil éster, l(ou 2)-pivaluiloxietil éster, l(ou 2)-hexanoiloxietil éster, isobutililoximetil ester, 2-etilbutiriloximetil éster, 3,318

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JL/PE-1707

Mod. 71-10000 ex. -89/07 dimetilbutiriloximetil éster, l(ou 2)—pentanoiloxietil éster, etc.7, éster alcanosulfonil inferior(inferior)alquilo (por exemplo, 2-mesiletil éster, etc.), mono (ou di ou tri)-halo(inferior) alquilo éster, etc.), éster alcoxicarboniloxi(inferior)alquilo (por exemplo, éster metoxicarboniloximetil, etoxicarboniloximetil éster, 2-metoxicarboniloxietil éster, 1-etoxicarboniloxietil éster, 1-isopropoxicarboniloxietil éster, etc.), éster ftalidileno(inferior)alquilo éster, ou (5-inferior alquilo 2-oxo-l,3-dioxol-4-il) (inferior)alquilo éster, / por exemplo (5-metil-2-oxo-13-dioxol-4-il)(inferior)alquilo éster, (5-θtil-2-oxo-l,3-dioxol-4-il)-metil éster, (5-propil-2-oxo-l,3-dioxol-4-il)etil éster etc.7; éster inferior alcenilo (por exemplo, éster vinílico, éster alilo, etc.);

ar(inferior)alquil éster que pode ter pelo menos um substituinte adequado tal como mono(ou di ou tri)-fenil(infe— rior)alquilo éster que pode ter pelo menos um substituinte adequado (por exemplo, benzil éster, 4-metoxi-benzil éster, 4-nitrobenzil éster, fenetil éster, tritil éster, benzidril éster, bis(metoxifenil)meti1 éster, 3,4-dimetoxibenzil éster, 4—hidroxi-3,5—di-tert—butilbenzil éster, etc.);

éster aril que pode ter pelo menos um substituinte adequado (por exemplo, éster fenilo, éster 4-clorofenil, éster tolilo, éster tert-butilfenil, éster xililo, éster mesitilo, éster cumenilo, etc.); éster ftalidilo; e semelhantes.

Formas preferidas do composto objecto (i) são como segue.

r! é fenilo que pode ter halogéneo,

X é -0- ou -CH- (em que Iv é hidrogénio ou alquilo p3 inferior)

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JL/PE-1707

Mod. 71 -10000 ex. - 89/07

A é um alquileno ligado ou inferior que pode ter alquilo inferior,

R é hidrogénio;

ar(inferior)alcenoilo que pode ter 1 a 3 substituintes seleccionados do grupo constituído por halogénio, hidroxi, nitro, alquilo inferior, alcoxi inferior, amino, amino protegido e alquilamino heterocíclico(inferior) / mais preferivelmente fenil(inferior)alcenoilo que pode ter um ou dois substituintes seleccionados de um grupo constituído por halogéneo, hidroxi, nitro, alquilo inferior, alcoxi inferior, amino, acilamino, e imidazolil(inferior)alquilamino, mais preferivelmente fenil(inferior)alcenoilo que pode ter um ou dois substituintes seleccionados do grupo constituído por halogéneo, hidroxi, nitro, alquilo inferior, alcoxi inferior, amino, alcanoil amino inferior e imidazolil(inferior)alquilamino/;

alcenoilo heterociclico(inferior) que pode ter carboxi ou carboxi protegido / mais preferivelmente alcenoilo indolil(inferior) que pode ter carboxi ou carboxi protegido imidazolil(inferior)alcenoilquinolil(inferior)alcenoilo, mais preferivelmente indolil(inferior)alcenoilo que podem ter carboxi ou carboxi esterifiçado; imidazolil(inferior)alcenoilo; ou quinolil(inferior)alcenoilo/;

heterociclicocarbonil que pode ter N,N-di(inferior) alquilamino(inferior)alquilo, hidroxiimino(inferior)alquilo, arilimino ( inferior) alquilo , aril ou hidroxi ( inferior )alquilheterociclico(inferior)alquilo / mais preferivelmente indolilcarbonil que pode ter N,N-di(inferior)-alquilamino(inferior)alquilo, hidroximino(inferior)alquilo, fenilimino ( inferior) alquilo , alcanoilo inferior ou hidroxi^ (inferior)alquilpiperazinilo(inferior)alquilo; quinolilcarbonilo; ou indolinilcarbonilo/;

aroilo que pode ter 1 a 3 substituintes seleccionados do grupo constituído por halogéneo, amino e mono (ou di ou

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JL/PE-1707

Mod. 71 -10000 ex. - 89/07 tri)halo(inferior)alquilo /mais preferivelmente benzoilo que pode ter um ou dois substituintes seleccionados de entre o grupo constituído por halogéneo, amino e mono (ou di ou tri)halo(inferior)alquilo;

arilcarbamoilo que pode ter halogéneo ou alcoxi inferior preferivelmente fenilcarbamoilo que pode ter halogéneo ou alcoxi inferior;

arilamino(inferior)alcanoilo / mais preferivelmente fenilamino(inferior)alcanoilo ou ar(inferior)alcanoilo que pode ter amino ou amino protegido / mais preferivelmente fenil(inferior)alcanoilo que pode ter amino ou acilamino, mais preferivelmente fe— nil(inferior)alcanoilo que pode ter amino, alcoxicarbonilarnino inferior ou fenil-tiocarbamoilamino7,

Os processos para a preparação do composto objecto (i) do presente invento são explicados pormenorizadamente no seguimento.

Processo 1 parados fezendo composto (ill) composto (la) ou um seu sal podem ser prereagir o composto (li) ou um seu sal com o ou um seu sal

A reacção e geralmente solvente tal como álcool (por exemplo etc.), benzeno, N,N-dimetilformamida, levada a efeito num metanol, etanol, tetrahidrofurano, cloreto de metileno, cloreto de etileno, clorofórmio, éter dietílico ou qualquer outro solvente que não afecte adversamente a reacção a reacção

A temperatura de reacção não é importante e é geralmente levada a efeito a frio ou a baixa temperatura.

Processo 2 composto (lb) ou um seu sal pode ser pre21

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JL/PE-1707

parado sujeitando-se o composto (la) ou o seu derivado reactivo no grupo amino ou um seu sal a uma reacção de acilação.

Um agente de acilação adequado para utilização na presnete reacção de acilação deve incluir o composto da fórmula:

Mod. 71 -10000 ex. - 89/07

R² - OH (XV) a ^{v 7} z

(em que é acilo) ou um seu derivado reactivo ou um seu sal.

Um derivado adequado da reacção no grupo amino do composto (la) pode incluir amino do tipo base de Schiff ou o seu isómero tautomérico do tipo enamina formado pela reacção do composto (la) com um composto carbonilo tal como aldeído, acetona ou semelhantes; um derivado de sililo formado pela reacção do composto (la) com um composto de sililo tal como N,O-bis(trimetilsilil)acetamida,

N-trimetilsililacetaniida ou semelhantes; ura derivado formado pela reacção do composto (la) com um composto de sililo tal como N,0-bis(trimetilsililo)acetamida,

N—trimetilsililacetarnida ou semelhantes; um derivado formado pela reacção do composto (la) com tricloreto de fósforo ou fosgénio e semelhantes.

Os sais adequados do composto (la) e (XV) podem ser relacionados com os exemplificados para o composto (I) .

O derivado reactivo adequado do composto (XV) pode incluir um haleto ácido, um anidrido ácido, um anidrido um amido activado, um éster activado, isocianato e semelhantes. 0 exemplo adequado pode ser um cloreto ácido um azido ácido; um anidrido ácido com um ácido tal

10

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JL/PE-1707

como o ácido fosfórico substituído (por exemplo ácido dialquilfosfórico, ácido fenilfosfórico, fórico, ácido fosfórico halogenado, etc.), ácido fosforoso, ácido sulfuroso, ácido tiosul furoso, alcanosulfónico (por exemplo ácido metanosulfónico etc.), ácido acido dibenzilfosdialqui_l ácido

Mod. 71 -10000 ex. 89/07 , ácido etanosulfónico, etc.), ácido sulfúrico, ácido alquilcarbónico, ácido carboxílico alifático (por exemplo piválico, ácido pentanóico, ácido isopentanóico, 2-etilbutírico ou ácido tricloroacético, etc.) ou carboxílico aromático (por exemplo ácido benzéico um anidrido ácido simétrico, dazol, imidazol-4-substituído, ou tetrazol; ou um éster activado metil, éster metoximetil, éster + /“(ch₃)₂n=ch-7 p-nitrofenil, ester pentaclorofenil, fenil, fenil tioester tioester, dil éster, ou um éster ácido ácido acido , etc.);

uma amida activada com imidimetilpirazol, triazol (por exemplo éster cianodimetiliminometil éster propargílico, triclorofenil éster ester p-cresil carboxime til , éster vinilico, éster 2,4-dinitrofenil, éster mesilfenil, éster fenilazop-nitrofenil, tioester, tioester, piranil tioester éster, 8-quinolil tioester com um composto N-hidroxi (por exemplo -dime tilhidroxilamina, l-hidroxi-2-(1H)-piridona, piperidinil xisuccinimida, N-hidroxibenzotriazol, N-hidroxiftalimida, l-hidroxi-6-cloro-lH-benzotriazol, etc.); isocianato de arilo substituído ou insubstituído; isotiocianato de arilo substituído ou insubstituído; e semelhantes. Estes derivados reactivos podem facultativamente ser seleccionados de entre eles de acordo com o tipo do composto (XV) a ser uti1izado,

A reacção é geralmente levada a efeito num solvente convencional tal como água, acetona, dioxano, acetonitrilo, clorofórmio, cloreto de metileno, cloreto de etileno, tetrahidrofurano, acetato de etilo, N,N-dimetilforrnamida, piridina ou quaisquer outros solventes orgânicos que não influenciem adversamente a reacção. Estes sol23

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JL/PE-1707

Mod. 71-10000 ex. -89/07 ventes convencionais podem também ser usados em mistura com água.

Quando o composto (XV) é utilizado em forma de acido livre ou na sua forma de sal na reacção, a reacção é preferivelmente levada a efeito em presença de um agente condensador convencional tal como N,N’-diciclohexilcarbodiimida; N-ciclohexil-N'-morfolinoetilcarbodiimida; N-ciclohexil-N’-(4-dietilaminociclohexil)carbodiimida;

N,N¹-dietilcarbodiimida, N.N’-diisopropilcarbodiimida;

N-e til-N'-(3-dime tilaminopropil)carbodiimida;

N,N-carbonil-bis-(2-me tilimidazo1);

pentametiletilenoceteno-N-ciclohexilimina, dif eniIceteno-N-ciclohexilimina; etoxiacetileno; 1-alcoxi-l-cloroetileno; trialquil fosfito; etil polifosfato; isopropil pol· fosfato, oxicloreto fosforoso (cloreto de fosforilo); tricloreto fosforoso; cloreto de tionilo; cloreto de oxalilo; trifenilfosfina; 2—etil—7—hidroxibenzisoxazolio sal; 2-etil-5-(m-sulfofenil)-isoxazo1 hidroxido de sal inter molecular;

1-(p-clorobenzenosulfoniloxi)-6-cloro-lH-benzotriazol;

o chamado reagente de Vilsmeier preparado pela reacção de N,N-dimetilformamida com cloreto de tionilo, fosgénio, oxicloreto de fósforo, etc.;

ou semelhantes.

A reacção pode igualmente ser efectuada em presença de uma base orgânica ou inorgânica tal como um bicarbonato de metal alcalino, tri(inferior)alquilamina, piridina, N-(inferior)alquilmorforina, N,N-di(inferior)alquilbenzilamina, ou semelhantes. A temperatura de reacção não é importante e a reacçao é geralmente levada a efeito entre frio e morno.

Processo 3 composto (la) ou um seu sal pode ser pre24

61.334

JL/PE-1707

Mod. 71 -10000 ex. 89/07 parado sujeitando-se o composto (ib) ou um seu sal a uma reacção de desacilação. Um método adequado para esta reacção pode incluir uma reacção convencional como a hidrólise redução ou semelhante.

(i) Para hidrólise:

A hidrólise é preferivelmente levada a efeito em presença de uma base ou de um ácido, incluindo o ácido de Lewis.

Uma base adequada pode incluir uma base inorgânica e uma base orgânica tal como um metal alcalino / por exemplo, sódio, potássio, etc.7, os seus hidróxido ou carbonato ou bicarbonato, trialquilamina/ por exemplo trimetilamina, trietilamina, etc.7, picolina, 1,5-diazabiciclo/-4,3,07 -non-5-eno, l,4-diazabiciclo/~2,2,27octano, 1,8-diazabiciclo/ 5,4,o7undec-7-eno ou semelhantes.

Um ácido adequado pode incluir um ácido orgânico / por exemplo, ácido fórmico, ácido acético, ácido propiónico, ácido tricloroacético, ácido trifluoroacético, etc.7 ^{e um} ácido inorgânico / por exemplo, ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico, cloreto de hidrogénio, brometo de hidrogénio, etc.7· A eliminação utilizando-se ácido de Lewis tal como ácido tricloroacético, ácido trifluoroacético, etc.7 ou semelhantes é preferivelmente levada a efeito em presença de agentes retentores de catiões / por exemplo anisola, fenol, etc.7·

A reacção é geralmente levada a efeito num solvente tal como a água, um álcool / por exemplo, metanol, etanol, etc./, cloreto de metileno, tetrahidrofurano, uma sua mistura ou qualquer outro solvente que não influencie adversamente a reacção. Pode também ser usada uma base líquida ou um ácido como solvente. A temperatura da reacção não é importante e a reacção é geralmente efectuada entre a frio e morno.

61.334

JL/PE-1707

Mod. 71-10000 ex. -89/07 (ii) Para redução:

A redução é levada a efeito de uma maneira convencional, incluindo a redução química e a redução catalítica.

Agentes redutores adeuados a ser usado na redução química são uma combinação de um metal (por exemplo estanho, zinco, ferro, etc.) ou composto metálico (por exem pio cloreto de crómio, acetato de crómio, etc.) e um ácido orgânico ou inorgânico (por exemplo, ácido fórmico, acido acético, ácido propiónico, ácido trifluoroacético, ácido p-toluenosulfónico, ácido clorídrico, ácicio bromídrico, etc.).

Catalisadores adequados a serem utilizados na redução catalítica são os convencionais como sejam os catalisadores de platina (por exemplo platina em placa, platina esponjosa, platina preta, platina coloidal, óxido de paládio, paládio em carbono, paládio coloidal, paládio em sulfato de bário, paládio em carbono de bário, etc.), catalisadores de níquel (por exemplo níquel reduzido, óxido de níquel, níquel de Raney, etc.), catalisadores de cobalto (por exemplo, cobalto reduzido, cobalto de Raney, etc), catalisadores de ferro (por exemplo, ferro reduzido, ferro ofle Raney, etc.), catalisadores de cobre (por exemplo, cobre reduzido, cobre de Raney, cobre de Ullman, etc.) e semelhantes. A redução é geralmente executada num solvente convencional que não influencie adversamente a reacção, como seja água, metanol, etanol, propanol, N,N-dimetilformamida, tetrahidrofurano, ou uma mistura deles. Adicionalmente, no caso de os ácidos acima indicados serem usados em redução química em forma líquida, podem igualmente ser utilizados como solventes.

A temperatura de reacção desta redução náo é importante e a reacção é geralmente levada a efeito a frio ou com aquecimento ligeiro.

61.334 jl/pe-1707

Mod. 71-10000 ex. 89/07

Processo 4

O composto (id) ou um seu sal pode ser preparado sujeitando—se o composto (ic) ou um seu sal a uma reacção de redução, Esta reacção de redução pode ser equiparada à do processo 3 anteriormente mencionada.

Processo 5 composto (if) ou um seu sal pode ser preparado reagindo—se o composto (ie) ou um seu sal com o composto (IV) ou um seu sal e o composto (v/.

A reacção é geralmente levada a efeito num solvente convencional tal como álcool, tetrahidrofurano, N,N-dimetilformamida, diclorometano, ácido acético ou qualquer outro solvente que não influencie adversamente a reacção .

A temperatura de reacção não é importante e a mesma é geralmente levada a efeito a frio ou com aquecimento .

Processo 6 composto (ig) ou um seu sal pode ser preparado reagindo—se o composto (ie) ou um seu sal com o composto (VI) .

A reacção é geralmente levada a efeito num solvente convencional tal como álcool, tetrahidrofurano, N,N-dimetilformamida, diclorometano, ou qualquer outro solvente que não influencie adversamente a reacção.

A temperatura de reacção não é importante e a a reacção é geralmente levada a efeito a frio ou com ligeiro aquecimento.

Processo 7 composto (li) ou um seu sal pode ser preparado sujeitando-se o composto (ih) ou um seu sal a uma reacção de hidrólise. Esta reacção de hidrólise é comparável

61.334

JL/PE-1707

Mod. 71 10000 ex. 89/07 a do processo 3 anteriormente mencionado.

Processo 8 composto (ij) ou um seu sal pode ser preparado reagindo-se o composto (Ij) ou um seu sal com o composto (Vil) ou um seu sal.

A reacção é geralmente levada a efeito num solvente convencional como álcool, tetrahidrofurano, N,N-dimetilformamida, diclorometano, ácido acético ou qualquer outro solvente que não influencie adversamente a reacção .

A temperatura da reacção náo é importante e a reacção é geralmente efectuada a frio ou com aquecimento.

Processo 9 composto (il) ou um seu sal pode ser preparado sujeitando—se o composto (ik) ou um seu sal a uma reacção de eliminação do grupo protector carboxi. Esta reac ção pode ser efectuada de uma forma semelhante à do processo 3 anteriormente referido.

Processo 10 composto (id) ou um seu sal pode ser preparado sujeitando-se o composto (im) ou um seu sal a uma reacção de eliminação do grupo protector amino. Esta reacção pode ser executada de forma semelhante à do Processo 3 anteriormente referido.

Processo 11 composto (in) ou um seu sal pode ser preparado sujeitando-se o composto (id) ou um seu sal a uma reacção de acilação.

Esta reacção pode efectuar-se de forma semelhante à do Processo 2 anteriormente referido.

61.334

JL/PE-1707

Mod. 71-10000 ex. - 89/07

Os processos para a preparação do composto de partida (li) são explicados nos seguintes.

Processo A - 1 composto (X) ou um seu sal pode ser preparado reagindo-se um composto (VIIl) ou um seu sal com um composto (IX) ou um seu sal.

Esta reacção pode ser efectuada de acordo com o método descrito na Preparação 3, exposto mais adiante ou de forma semelhante a essa.

Preparação A - 2 composto (XIl) ou um seu sal pode ser preparado reagindo-se um composto (X) ou um seu sal com um com posto (XI).

Esta reacção pode ser levada a efeito em pre sença ou na ausência de um solvente convencional.

A temperatura de reacção não é importante e a reacção é geralmente executada à temperatura ambiente, a morno ou a quente.

Processo A - 3 composto (XIIl) ou um seu sal pode ser pre parado sujeitando—se um composto (XIl) ou um seu sal a hidrólise .

A hidrólise pode ser levada a efeito em pre sença de uma base e a base adequada pode ser a base inorgâ nica como seja um hidróxido de metal alcalino (por exemplo, hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, etc.), hidróxido de metal terroso alcalino (por exemplo, hidróxido de magnésio, hidróxido de cálcio, etc,), carbonato de metal alcalino (por exemplo carbonato de sódio, carbonato de potássio, etc.), carbonato de metal terroso alcalino (por exemplo, carbonato de magnésio, carbonato de cálcio, etc.)

- 29 61.334

JL/PE-1707

Para se demonstrar a utilidade do composto objecto (i), são a seguir apresentadas algumas actividades farmacológicas do composto representativo.

(i) Composto de ensaio:

(1) (3RS)-1-(2-Fluorofenil)-3,4,6,7-tetrahidro-3-(2-indolilcarbonilamino)-4-oxopirrolo/~3,2,1-jk7/~1,4/—benzodiazepina (daqui em diante referido como composto de ensaio A)

Mod. 71-10000 ex. 89/07 (2) (3S)-l-(2-Fluorofenil)-3,4,6,7-tetrahidro-3-(2-indolilcarbonilamino)-4-oxopirrolo/ 3,2,1-jk// l,4/-benzodiazepina (daqui em diante referido como composto de ensaio B) (li) Ensaio:

(a) Antagonismo ao receptor de CCK em músculos circu— lares fundidos isolados do estômago de cobais

Método de ensaio

A tira de músculo circular suspensa em 25ml de banho orgânico contendo solução de bicarbonato de Krebs (NaCl 118mM, KC1 4,8mM, Kl^PO^, 1,2mM, CaCl₂, 2,5mM, NaHCO^, 25mM, glucose llmM e albumina de soro bovino 0,1 %) mantida a 37°C e gaseada com 95% de 0% e 5% de CO^.

A tira foi colocada sob uma tensão inicial de 0,5 g β equilibrada durante 60 minutos, período ao longo do qual o volume do banho foi restabelecido a cada 15 minutos. A contracção isométrica foi mantida utilizando-se um transdutor de força. CCK-8 (3,2 x 10 m) foi adicionado à solução de banho e a força contractil foi medida. Depois de se ter retirado o COK-8 por meio de lavagem, foi adicionado

-6 _x composto de ensaio A 11 c 10 M).

minutos mais tarde, foi adicionado CCK-8 e a força con31

61.334

JL/PE-1707 . A III ^;?7 tractil foi medida. 0 antagonismo ao CCK foi calculado por meio da comparação da força contractil provocada pelo CCK em presença e na ausência do composto de ensaio A.

Resultado do ensaio

Mod. 71-10000ex. -89/07

Inibição (%) : 90,4

Ί O E (b) Inibição da fixação de / ^i/' CCK-8 nos receptores de CCK pancreáticos de ratos pelo composto de ensaio B (antagonismo ao CCK)

IC_r^ ί 6,7 x 10¹⁰ M □ u i p r (c) Inibição da fixação de / ^I 7 CCK-8 em receptores de CCK corticais cerebrais de cobaias pelo composto de ensaio B (antagonismo ao COK)

IC_5Q : 3,1 x IO^-8 M (D) Efeito inibitório do composto de ensaio B sobre a pancreatite provocada por meio de ceruleína em ratinhos ^ΕΓ>₅θ 5 0,022 mg/kg (e) Efeito do composto de ensaio B sobre a inibição provocada pelo CCK-8 no despejamento gástrico de ratinhos (antagonismo ao CCK) : 0,010 mg/kg.

composto objecto (i) ou os seus sais farmaceuticamente aceitáveis podem geralmente ser administrados a mamíferos, incluindo os seres humanos, sob a forma

61.334 jl/pe-1707

de uma sulas, ti lhas, suspensões, composição farmacêutica convencional tal micro-cápsulas, xaropes, aerosois, inalação, emulsíes, supositórios como cápcomprimidos, grânulos, soluçõe s, e semelhantes pós, pasinjecções,

A composição farmacêutica do presente ininorgânicos fins farmavento pode conter vários veículos orgânicos os quais são convencionalmente cológicos, tais amino, manita, fosfato ou como utilizados para excipientes (por exemplo, sorbitano, de cálcio, lactose, carbonato sucrose, celulose, etc.), glucose, de cálcio, hidroxiproMod. 71-10000 ex. · 89/07 bi ca, grador (por exemplo cálcio metil celulose, polipropilpirrolidona, gelatina, goma araetc), desintesal de talco, agente de ligação (celulose, pilcelulose, polietilenoglicol, sucrose, amido, , amido, carboximetil celulose de carboximetil celulose.

hidroxi propilamino sódio, fosfato de cállubrificante (por exemplo sódio, etc mentol, dio glicol-amido, bicarbonato de cio, citrato de cálcio, etc.) estearato de magnésio, agente aromático (por pós de laranja, bissulfito propilparabeno, etc.), estabilizador (por exemplo cítrico, citrato de sódio, ácido acético, suspensor (por exemplo, metil celulose, polivinilpirrolidona, estearato de alumínio, etc.), agente dispersante, agente diluidor aquoso, (por exemplo água), base cera manteiga de cacau, polietilenoglicol, etc.) .

talco, cina, benzoato de sódio, etc . ) , sódio, , metil estearato de alumínio, (por exemplo água) laurilsulfato de ácido cítrico, preservativo (por exemplo, de sódio, metilparabeno, , ácido etc.), agente gli(por exemplo lato branco) petroadministrado /kg, cada ingrediente eficaz pode geralmente ser com uma dose unitária de 0,01 mg/kg a 5θ ^m g/ a dosagem acima indi— idade por dia

No entanto pe so a 4 vezes pode ser aumentada ou diminuída de acordo método de administração estado do paciente ou

As seguintes com a preparações e exemplos são for33

61.334

JL/PE-1707

Mod. 71 -10000 ex. 89/07 necidos apenas para fins de ilustração do presente invento em mais pormenor.

Preparação 1 (1) A uma solução de tricloreto de boro (4,5 ml) em tolueno (30 ml) foi adicionada uma solução de 3,4-dihidro-2H-l,4-benzoxazina (5,4 g) , benzonitrilo (5,°5 g) e tolueno (19 ml) ao longo de um período de 1 hora a

- 5°C e cloreto de alumínio (5,85 g) foi adicionado a elas. A mistura foi aquecida a refluxo durante 16 horas. A mistura de reacção foi arrefecida até 5°C e água, (7 ml) foi-lhe adicionada. Depois da adição de ácido clorídrico 2N, a mistura foi aquecida a refluxo durante 2,5 horas e depois arrefeica até 10°C. A camada orgânica separada e o extracto da camada aquosa com etil acetato foram combinados e lavados com hidróxido de sódio aquoso e água. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de magnésio e evaporada. O resíduo foi cromatografado sobre sílica gel com um eluente de uma mistura de n-hexano e etil acetato (10:1) para dar 5-benzoil-3,4-dihidro-2H-l,4-benzoxazina (5,7 g).

IV (Nujol) : 3300, 1615, 1595, 1570, 1500 cm'¹

RMN (CDC1₃, £ ) : 3,50-3,75 (2H, m), 4,20-4,45 (2H, m); 6,30-7,85 (8H, m), 8,35 (1H, largo s).

Os compostos seguintes foram obtidos de acordo com um procedimento semelhante ao da Preparação 1 (1).

(2) 7-(2-Fluorobenzoil)indolina

IV (Nujol) : 3370, 1615, 1605, 1575, 1565,

1495 cm'¹

- 34 10

61.334

JL/PE-1707 (3)

RMN (CDC1₃, : 3,15 (2H, tri, J=8Hz), 3,87 (2H, tri, J=8Hz), 6,33-6,70 (1H, m),

7,0-7,73 (7H, m) (2RS)-7-(2-Fluorobenzoil)-2-metilindolina

p.f.: 64-66°C

Mod. 71-10000 ex. 89/07

IV (Nujol) : 3360, 1630, 1460, 1444, 1215, 1017,	1570, 1480,
1343, 1290, 753 cm-1	1243
RMN (CDC13, /) : 1,37 (3H,	d, J=6,8Hz),	2,68
(1H, dd, J=16Hz,	7Hz), 3,31	(1H,
dd, J=16Hz, 9Hz),	4,0-4,6 (1H	, m) ,
6,3-7,7 (8H, m)

Preparação 2 (1) A uma solução de 5—benzoil—3,4 —dihidro—2H-1,4-benzoxazina (5,74 g) , piridina (1,9 g) θ cloreto de metileno (100 ml) foi adicionado gota q/gota uma solução de bromoacetil brometo (5,82 g) em cloreto de metileno (5 ml) à temperatura ambiente. Depois da mistura ter sido agitada durante 1,0 hora à mesma temperatura, foi-lhe adicionada água (100 ml) sob agitação. A camada orgânica foi separada, lavada com água, seca sobre sulfato de magnésio e evaporada. 0 resíduo foi cristalizado com uma mistura de diisopropil éter e acetato de etilo. Os cristais foram recolhidos por filtração para darem 4-bromoacetil-5-benzoil-3,4-dihidro-2H-l,4-benzoxazina (6,0 g).

IV (Nujol) : 1675, 1663, I58O cm

RMN (DMSO-dg, J ) : 3,70-4,25 (2H, m), 4,10 (2H, s), 4,30-4,65 (2H, m), 6,85-7,90 (8H, m)

61.334

JL/PE-1707

Os compostos seguintes foram obtidos de acordo com um procedimento semelhante ao da preparação 2 (1).

Mod. 71-10000 ex. 89/07 (2) 1—Bromoace til —7-(2-fluorobenzoil)indolina

IV (Nujol) : 166o, 1655, 1602, 1582 cm^-1

RMN (CDC1₃, /) : 3,20 (2H, tri, J=8Hz), 3,75 (2H, s), 4,20 (2H, tri, J=8Hz), 6,90-7,95 (7H, nt) (3) (2RS)-1-B romoace til-7-(2-fluorobenzoil)-2-

-metilindolina

p.f. : 110—112°C

IV (Nujol) : 1667, 1639, 1445, 1391, 1275,

1223, 985, 750 cm^-1

RMN (CDCl^, : 1,38 (3H, d, J=6,8Hz), 2,69 (1H, d, J=16Hz), 3,53 (1H, dd, J=16Hz,

8Hz), 3,71 (2H, s), 4,67 (1H, largo, quinteto, J=7Hz), 6,9-8,0 (7H, m)

Preparação 3 (D

61.334

JL/PE-1707

A uma solução de hidróxido de sódio (4,5 g) água (45 ml), hidrocloreto de hidroxiamina (8,95 g) e etanol (45 ml) foi adicionada uma mistura de 1-bromoacetil-2 -benzoil-indolina (8,6 g) e etanol (30 ml) ao longo de um período de 15 minutos a 5O-55°C. A mistura foi agitada durante 1,0 hora à mesma temperatura. Depois foi adicionado ácido clorídrico concentrado (6 ml) à mistura de reacção. Depois de agitação durante 1,0 hora a mistura foi arrefecida num banho de gelo. Os precipitados foram recolhidos por filtração, lavados com etanol e secados ao ar para darem 3,4,6,7-tetrahidr-4-oxo-l-fenilpirrolo/ 3,2,l-jk7~ / 1,4/benzodiazepina 2-óxido (5,25 g).

P.f. : 245-25O°C _(aecJ

IV (Nujol) : 1663, 1590, 1515 cm

Mod. 71-10000 ex. - 89/07

RMN (DMSO-d^j'): 3,16 (2H (2H, tri, J=8Hz) tri, J=8Hz), 4,18

4,63 (2H, s), 6,6O-7,42 (8H, m)

MASSA: m/e = 278 (M⁺)

Os compostos seguintes foram obtidos de acordo com um procedimento semelhante ao da Preparação (1).

(2)

61.334

JL/PE-1707

Mod. 71-10000 ex. 89/07 (6RS)—1—(2-fluorofenil)—3,4,6,7-tetrahidro-6— -metil-4-oxopirrolo/ 3,2,1—jk// 1,4/benzodiazepina 2—óxido

P.f. : 184-186°e (dec.)

IV (Nujol) : 1670, 1608, 1448, 1370, 1282,

I26O, 1220, H78, 1040, 76O cm¹

RMN (CDCl^, : 1,40 (3«, d, J=6,4Hz), 2,76 (1H, d, J=16Hz), 3,58 (1H, dd, J=16,

7,8Hz), 4,6-5,4 (3H, m /4,79, ABq, 2H),

6,8-7,6 (7H, m)

Preparação 4 (1) Uma mistura de 3,4,6,7-tetrahidro-4-oxo-1-fenilpirrolo-/ 3,2,l-jk7/ 1,4/benzodiazepina 2-óxido (5,96 g) e anidrido acético (42 ml) foi agitada durante 6,0 horas à temperatura ambiente. Depois, à mistura de reacção arrefecida foi adicionado diisopropil éter (100 ml). Os precipitados foram recolhidos por filtração, lavados com diisopropil éter e secados com ar para darem (3RS)-3-acetoxi-3,4,6,7-tetrahidro-4-oxo-l-fenilpirrolo/ 3,2,l-jk7/ 1,47benzodiazepina (6,24 g).

P.f. : 191-193°C

IV (Nujol) : 1735, 1700, 1610, 1570 cm”¹

RMN (DMSO-d₆, : 2,22 (3H, s), 3,0-3,40 (2H, ), 5,70 (1H, s), 3,70-4,10 (1H, m), 6,90-7,70 (8H, m), 4,20-4,60 (1H, m)

MASSA: m/e = 320 (M⁺)

Os compostos seguintes foram obtidos de acordo com procedimentos semelhantes aos da preparação 4 (1).

61.334

JL/PE-1707

Mod. 71-10000 ex. 89/07 (2) (6RS)-6-Acetoxi-2,3,5,6-tetrahidro-5-oxo-8-

-f enil-1,4-oxazina/ 2,3,4-jk7/ 1,47benzodiazepina

IV (Nujol) : 1727, 1680, 1603, I58O, 1565

-1 cm

RMN (DMSO-d₆,$) : 2,25 (3H, s), 3,10-3,50 (1H,

m), 3,90-4,90 (3H, m) , 6,03 (1H, s)

6,80-7,75 (8H, m) (3) (3RS)-2-Acetoxi-l-(2-fluorofenil)-3,4,6,7-tetrahidro-4-oxopirrolo/ 3,2,l-jk7/ 1,47benzodiazepina

IV (Nujol) : 1746, 1690, 1600, 1581 cm¹

RMN (DMS0-d₆, J: 2,20 (3H, s), 2,90-3,60 (2H, m), 3,73-4,20 (1H, m), 4,25-4,65 (1H, m), 5,80 (1H, s), 6,90-7,75 (7H, m)

Preparação 5

Uma solução de (6RS)-l-(2-fluorofenil)3,4,6,7-tetrahidro-6-metil-4-oxopirrolo/ 3,2,l-jk7/ 1,47benzodiazepina 2-óxido (14,26 mg) em anidrido acético (100 ml) foi aquecida a 80°t sob agitação durante 45 minutos. A mistura de reacção foi recolhida por filtração e lavada com diisopropil éter para dar uma mistura (10,80 g) de (3RS,6RS)-3-acetoxi-l-(2-fluorofenil)-3,4,6,7-tetrahidro-6-metil-4-oxopirrolo/~3,2,1-jk7/”1,47-benzodiazepina e (3RS,6SR)-3-acetoxi-l-(2-fluorofenil)-3,4,6,7-tetrahidro-6-me til-4-oxopirrolo/~3,2,l-jk7/~l,47-benzodiazepina sob a forma de um cristal amarelo claro.

P.f. : 214-216°C.

- 40 10

61.334

JL/PE-1707

Mod. 71-10000 ex. - 89/07

IV (Nujol) : 1738, 1685, 1609, 1450,1370,

1235, 1108, 1080, 793, 752 cm^-1

RMN (CDCl^, J) : 1,28 (3H, d, J=6Hz),2,32 (3H, s), 2,69 (1H, d, J=16,5Hz),3,50 (1H, dd, J=16,5Hz, 9Hz), 4,99 (1H, largo quinteto, J=7,ÇHz), 5,90 (1H, s),7,0-7,8 (7H, m)

Preparação 6 (1) A uma mistura de (3RS)-3-acetoxi-3,4,6,7tetrahidro-4-oxo-l-fenilpirrolo/ 3,2,1-jk// 1,4/benzodiazepina (3,95) ^e etanol (123 ml) foi adicionado hidróxido de sódio aquoso IN (12,3 ml) à temperatura ambiente. Depois de agitação durante 15 minutos, foi adicionada água (100 ml) à mistura de reacção e a mistura foi ajustada para pH 4,0 com ácido clorídrico 6N. 0 etanol evaporado e os precipitados resultantes foram recolhidos por filtração e secos sobre pentóxido de fósforo para darem (3RS)-3,4,6,7-te trahidro-3-hidroxi-4-oxo-1-fenilpirrolo/ 3,2,l-jk7/ 1,47benzodiazepina (3,36 g).

IV (Nujol) : 3160, 1690, 16θθ, 1580,

1563 cm'¹

RMN (DMSO-dg, J) : 3,0-3,50 (2H, m), 3,60-4,10 (1H, m), 4,20-4,60 (1H, m),

4,70 (1H, d, J=8Hz), 6,26 (1H, d, J= =8Hz), 6,95-7,60 (8H, m)

Os compostos seguintes foram obtidos de acordo com o procedimento semelhante ao da Preparação 6 (1) .

(2) (6RS)-2,3,5,6-Tetrahidro-6-hidroxi-5-oxo-8-fenil-1,4-oxazino/ 2,3,4-jk7/ 1,47benzodiazepina.

61.334

JL/PE-I7O7

P.f. : 205-210°C (dec.)

IV (Nujol) : 1680, 1600 , 1580, 1565 cm¹

RMN (DMSO-d₆, J) : 2,90-3,50 (1H, m), 4,0-5,0 (3H, m), 5,0 (1H, d, J=9Hz),

6,40 (1H, d, J=9Hz), 6,75-7,70 (8H,

m) ,

MASSA : m/e = 294 (m⁺) (3) (3RS)-1-(2-Fluorofenil)-3,4,6,7-te trahidro-3-hidroxi-4-oxo~pirrolo/ 3,2,1-jk// 1,4/benzodiazepina

Mod. 71-10000 ex. - 89/07

IV (Nujol) : 3425, 1665, 1609, 1595, 1582cm

RMN (DMS0-d₆, : 3,03-3,$0 (2H, m), 3,6θ-4,25 (1H, m), 4,25-4,70 (1H, m)', 4,78 (1H, d, J=8Hz), 6,40 (1H, d, J=8Hz),

7,0-7,90 (7H, m) (4) Mistura de (3RS,6RS)-1-(2-fluorofenil)-3,4,6,7-te trahidro-3-hidroxi-6-me til-4-oxopirrolo/^_3,2,1-jk7/ 1,47benzodiazepina e ( 3RS , 6jSR)-1-(2-fluorofenil) -3,4,6,7-tetrahidro-3-hidroxi-$-me til-4-oxopirrolo/ 3,2,1-jk// 1,4/benzodiazepina

P.f. : 186-187°C

IV (Nujol) : 3400, 166o, 1610, 1450, 1385,

1345, 1296, 1250, 1142, 762,

750 cm¹

RMN (CDCl^, t/ ) : 1,31 (3H, d, J=ÓHz), 2,72 (1H, d, J=16,5Hz), 3,51 (1H, dd, J=16,5Hz,

9Hz), 4,7-5,2 (3H, m,/4,85, s), 6,8-7,7 (7H, m)

61.334

JL/PE-1707

Mod. 71-10000 ex. 89/07 (1) Urna solução de (3RS)-3,4,6,7-tetrahidro-3-hidroxi-4-oxo-l-fenilpirrolo/3,2,1-jk_7 /T,4_/benzodiazepina (1,4 g) em tetrahidrofurano (40 ml) foram adicionados diisopropiletilamina (o,97 g) e cloreto de mesilo (©,86 g) a 5°C. Então, depois da mistura ter sido aqitada durante 2,0 horas ã temperatura ambiente, foram adicionados 30 ml de metanol em amónia 9N à temperatura ambiente ã mistura reaccional arrefecida. A mistura de reacção foi agitada durante 1,5 horas ã temperatura ambiente. Depois do solvente ter sido evaporado, o resíduo foi misturado numa mistura de água e acetato de etilo sob agitação. Depois a camada orgânica separada foi secada sobre sulfato de magnésio e evaporada. 0 resíduo foi crcmatografado em sílica gel com um eluente de uma mistura de clorofórmio e metanol (15:1) para dar (3RS)-3-amino-3,4,6,7-tetrahidro-4-oxo-l-fenil_ pirrolo/3z2,1-jk 7/í,4_/-benzodiazepina (460 mg).

Os compostos seguintes foram obtidos de acordo com um pro cedimento semelhante ao do Exemplo 1, (1).

RMN (CDCl_r<$): 2,40(2H, larao s) , 2,90-3,60 (2K, m) , 3,73-4,15 (1H, m), 4,35 (1H, s), 4,50-4,35 (1H, m) , 6,93-7,65 (8H, m) (2) (6RS)-6-Amino-2,3,5,6-tetrahidro-5-oxo-8-fenil-l,4-oxazino / 2,3,4-jk 7/1,4 7 benzodiazepina

RMN (CDCl₃,é ): 2,85-3,50 (1H, m), 3,90-5,20 (6H, m), 6,808,0 (8H, m) (3) (3RS)-3-Amino-l-(2-fluorofenil)-3,4,6,7-tetrahidro-4-oxopirrolo / 3,2,1- jk_7 /~1,4_7 benzodiazepina

-4310

61.334

JL/PE-1707

Mod. 71-10000 ex. 89/07

RMN (CDC1₃, cí) ; 2,63 (2H, largo s), 3,03-3,50 (2H, m), 3,63-4,35 (1H, m), 4,35-4,95 (1H, m), 4,45 (1H, s), 6,85-7,80 (7H, m) (4) Mistura de ( 3RS , 6RS )-3-ainino-l-(2-f luorofenil)-3,4,6,7-tetrahidro-6-metil-4-oxopirrolo/ 3,2,1-jk// 1,4/—benzodiazepina e (3RS,6 SR)-3-amino-l—(2-fluorofenil)-3,4,6,7-tetrahidro-6-metil-4-oxopirrolo-/ 3,2,1-jk7~ / 1,47-benzodiazepina.

IV (Nítido) : 3350, 1688, 1610, 1445, 1220,

1042, 750 cm¹

RMN (CDCl^, J*) : 1,27 & 1,73 (total 3H, cada d,

J=6Hz), 2,59 (2H, s), 2,5-3,6 (2H, m),

4,30 & 4,47 (total 1H, cada s), 4,5-5,2 (1H, m), 6,8-7,7 (7H, m)

Exemplo 2 (D

61.334

JL/PE-1707

Uma mistura de (3RS)-3-amino-3,4,6,7-tetrahidro-4-oxo-l-fenilpirrolo/ 3,2,l-jk7/ 1,4/benzodiazepina (430 mg), indole-2-carboxílico ácido (250 mg), 1-hidroxibenzotriazol (210 mg) e N,N-dimetilformamida (5ml) foi agitada a 5°C e N-etil-N-^dimetilaminopropil)cloreto de carbodiimida (298 mg) e trietilamina (160 mg) foram adi_ cionados a ela. A mistura foi agitada temperatura ambiente. Então a mistura pejada numa mistura de etil acetato nica foi magnésio durante 1,0 hora à de reacção foi desagua. A camada orgâseca sobre sulfato de em sílica gel separada, lavada com agua, e evaporada. 0 resíduo foi cromatografado com um eluente de uma mistura de clorofórmio e

Mod. 71 -10000 ex. - 89/07 acetato de etilo (10:1) para dar (3RS)-3,4,6,7-tetrahidro-3-(2-indolilcarbonilamino)-4-oxo-l-fenilpirrolo/ 3,2,1 -jk7/ 1,47benzodiazepina (0,405 g).

P.F.: 18O-185°C (dec.)

RMN (CDC1 , J ) : 2,90-3,50 (2H, m), 3,75-4,20 (1H, m), 4,50-4,85 (1H, m), 5,65 (1H, d, J=8Hz), 6,90-7,70 (13H, m), 8,03 (1H, d, J=8Hz), 9,85 (1H, largo s)

MASSA : m/e = 420 (M⁺)

Os compostos seguintes foram obtidos de a— cordo com um processo semelhante ao do Exemplo 2 (1).

(2)

NHCO

61.334

JL/PE-I7O7

(óRS)-2,3,5,6-Te trahidro-6-(2-indolilcarbonilamino)-5-oxo-8-fenil)1,4-oxazino/ 2,3,4-jk// 1,4/benzodiazepina

P.f. : 18O-185°C (dec.)

RMN (DMSO-dg, /) : 3,1(1-3,50 (1H, m) , 4,0-4,90 (3H, m),

6,80-7,75 (13H, = 8Hz)

MASSA : m/e = 436 (M⁺)

5,76 (1H, d, J=8Hz),

m), 9,45 (1H, d, J= (3)

Mod. 71 10000 ex. 89/07

(3RS)-1-(2-fluorofenil)-3,4,6,7-tetrahidro-3-(2-indolilcarbonilamino)-4-oxopirrolo/ 3,2,1-jk// 1,4/-benzodiazepina

P.f.

28O-285°C (dec.)

IV (Nujol) · 3390,

3250,

1678,

1640,

1600,

I58O,

1531,

1500,

1610,

1482cm“'¹

RMN (DMSO—dg, £ ) :

-4,20 (1H,

3,10-3,65 (2H, m),

m), 4,30-4,70 (1H,

3,705,57 (1H, d, J=8Hz), 6,90-7,75 (12H,

m), 9,53 (1H, d, J=8Hz)

MASSA : m/e = 438 (M⁺)

61.334

JL/PE-1707

(4) Mistura de (3RS,6BS)-1-(2—fluorofenil)-3,4,6,7-tetrahidro-3-(2-indolilcarbonilamino)-6-me ti1-4-oxopirrolo/ 3,2_tl-jkJ/ 1,á/benzodiazepina e (3RS,6SR)-1-(2-fluorofenil)-3,4,6,7-tetrahidro-3-(2-indolilcarbonilamino ) -6-metil-4-oxopirrolo/ 3,2,l-jk7/ 1,47benzodiazepina

P.f. : >25O°C

IV (Nujol) : 3400,

1532,

1118,

RMN (DMSO-dg, :

d, J«?6Hz)

3270,

1450,

770,

1675,

1638,

1610,

1373,

1340,

1225,

755, 738 cm'¹

1,11 & 1,54 (total 3H, cada

2,5-3,8 (2H, m), ^,5-5,1

Mod. 71 10000 ex. 89/07 (1H, m), d, J=8Hz) d, J=8Hz)

MASSA :

5,43 & 5,47 (total

6,9-7,7 (7H, m), m/e = 452 (M⁺)

1H, cada

9,43 (1H,

11,6 (1H, largo s)

Preparação 7 com um processo semelhante ao da Preparação 1 (1).

composto seguinte foi obtido de acordo

8-(2-Fluorobenzoil)-1,2,3,4-tetrahidroquinolina

IV (Nujol) : 3300, 3060, 1615, 1609, I58O,

1510, 1490 cm^-1

RMN (CDC£₃, J· )

1,70-2,10 (2H, m),

2,65-2,95 (2H, m),

3,35-3,65 (2H, m),

6,20-6,48 (1H, m) , 6,95-7,75 (6h, m),

9,05 (1H, largo s).

61.334

JL/PE-1707

/ .

Preparação 8 composto seguinte foi obtido de acordo com um processo semelhante ao da Preparação 2(1).

1-Brornoaceti1-8-(2-fluorobenzil)-1,2,3,4tetrahidroquinolina.

RMN (CDC1₃, J) : 1,45-4,45 (8H, m),

6,90-7,95 (7H, m)

Preparação 9 composto seguinte foi obtido de acordo com um processo semelhante ao da Preparação 3(1).

Mod. 71-10000 ex. -89/07

1-(2-Fluorofenil)-3,4,7,8-tetrahidro-4-oxo-6H-pirido/ 3,2,l-jk7/ 1,47benzodiazepina 2-óxido

RMN (DMSO-dg, j-	) :	1,65-2,35 (2H, m),	2,70-
-3,50	(3H,	m) , 4,25-4,80 (1H,	m) ,
4,48,	4,88	(2H, ABq, J=12Hz),	6,75-
-7,70	(7H,	m) .

Preparação 10 composto seguinte foi obtido de acordo com um processo semelhante ao da Preparação 4(1).

61.334

JL/PE-1707

Mod. 71-10000 ex. 89/07 (3RS)-3-Ace toxi-1-(2-fluoro f enil)-3,4,7,8-tetrahidro-4-oxo-6H-pirido/ 3,2,1-jk7/~l,47benzodiazepina.

RMN (DMSO-dg, : 1,65-2,40 (2H, m), 2,23 (3H, s), 2,75-3,85(3H, m), 4,15-4,70 (1H, m), 5,80 (1H, s) , 6,95-7,85 (7H, m)

Preparação 11 composto seguinte foi obtido de acordo com o processo semelhante ao da Preparação 6(1).

(3RS)-1-(2-Fluorofenil)-3,4,7,8-tetrahidro-3-hidroxi-4-oxo-6H-pirido/~3,2,1-jk7/ 1,47benzodiazepina

RMN (DMSO-dg, J ) : 1,63-2,40 (2H, m) , 2,75-3,50 (3H, m), 4,0-4,75 (1H, m),

4,83 (1H, d, J=9Hz), 6,35 (1H, d,

J=9Hz), 6,90-7,90 (7H, m),

MASSA : m/e = 310 (M⁺)

Exemplo 3 composto seguinte foi obtido de acordo com uma forma semelhante à do Exemplo 1(1).

(3RS)-3-Amino-l~(2-fluorofenil)-3,4,7,8-te trahidro-4-oxo-6H-pirido/^_3,2,1-jk7/ 1,47benzodiazepina

RMN (CDC$₃, J : 1,60-2,50 (2H, m), 2,6-3,55 (3H, m), 3,08 (2H, s), 4,25-4,85 (1H, m), 4,55 (1H, s), 6,80-7,85 (7H, m)

10

61.334

JL/PE-1707

j

Mod. 71-10000 ex. -89/07

Exemplo 4 (1) A uma solução de (3RS)-3-amino-3,4,6,7— tetrahidro-4-oxo-l-fenilpirrolo/ 3,2,1-jk// 1,4/benzodiazepina (28,54 g) em N,N-dimetilformamida (285 ml) foram adicionados N-tert-botuxicarbonilL-fenilalanina (27,33 g) 1-hidroxibenzotriazol (13,92 g) e N,N'-diciclohexilcarbodiimida (21,25 g) sob agitação à temperatura ambiente. A mistura foi agitada durante 2 horas sob as mesmas condições e os precipitados resultantes forem filtrados. 0 filtrado e as lavagens (acetato de etilo) foram combinados e vertidos numa mistura de acetato de etilo ( 500 ml) © água (500ml) sob agitação. A camada orgânica separada foi lavada com água, bicarbonato de sódio aquoso e água. Depois de ser seco sobre sulfato de magnésio, o solvente orgânico foi removido sob pressão reduzida. 0 resíduo foi cromatografado em gel de sílica com um eluente de uma mis tura de clorofórmio e acetato de etilo (10:1) para dar uma mistura (48,82 g) de (3^)-3-/ ((2S)-2-tert-butoxicarboni1amino-3-fenilpropanoil)amino/-3,4,6,7-te trahidro-4— -oxo-l-fenilpirrolo/~3,2,1-jk7/ 1,4/benzodiazepina e (3S)-3-/”((2S)-2-tert-butoxicarbonilamino-3-fenilpropano il ) amino7-3,4,6,7-tetrahidro-4-oxo-l-fenilpirrolo/”3,2,1-jk//~1,47b enzodiazepina sob a forma de substância amorfa.

RMN (CDCÍ₃, J) : 1,41 e 1,43 (9H,cada s), 2,9-3,5 (4H, m), 3,8-4,0 (1H, m), 4,6-4,7 (2H, m), 5,0-5,1 (1H, largo s), 5,4 (1H, d, J=8Hz), 7,0-7,8 (14H, m).

composto seguinte foi obtido de acordo com um processo semelhante ao do Exemplo 4(1) (2) Mistura de (3R)-3-/ ((2S)-2-tert-butoxicarbonilamino-3-fenilpropanoil)amino/—1-(2—fluorofenil)—

61.334

JL/PE-1707

Mod. 71-10000 ex. 89/07

-3,4,6,7-tetrahidro-4-oxopirrolo/ 3,2,l-jk7/~l,47benzodia zepina e (3S)-3-/~((2S)-2-t ert-butoxicarbonilamino-3-fenilpropanoil)amino7-l-(2-fluorofenil)-3,4,6,7-tetrahidro-4-oxopirrolo/ 3,2,l-jk7/ 1,4-7benzodiazepina.

RMN (CDC1₃, J) : 1,4θ (9H, s), 2,93-5,20 (9H, m), 6,85-7,90 (13H, m)

Exemplo 5

Cl oreto de hidrogénio foi feito borbulhar para dentro de uma solução de uma mistura (48,50 g) de (3R)-3-/ ((2S)-2-tert-butoxicarbonil amino—3-fenilpropanoil)ami no7-3,4,6,7-tetrahidro-4-oxo-l-fenilpirrolo/ 3,2,1-jk// 1,4/benzodiazepina e (3S)-3-/ ((2S)-2-tert-butoxicarbonilamino—3-fenilpropanoil)amino/-3,4,6,7-tetrahidro-4-oxo-l-fenilpirrolo-/ 3,2,1-jk// 1,47benzodiazepina em acetato de etilo (1,0 1) sob arrefecimento num banho de gelo e com agitação. Depois da mistura estar saturada com cloreto de hidrogénio, a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante uma hora. 0 cloreto de hidrogénio foi removido por meio de borbulhação de azoto. X mistura resultante foi adicionada água e a mistura foi bem agitada. A camada aquosa foi separada e a camada orgânica foi lavada com água. A camada aquosa separada e as lavagens foram combinadas, neutralizadas com uma solução de hidróxido de sódio aquoso a 20% e extraídas com acetato de etilo por duas vezes. Depois de os extractos serem secados sobre sulfato de magnésio, o solvente foi evaporado sob pressão reduzida para fornecer um sólido. O sólido foi recolhido por filtração e bem lavado com uma pequena quantidade de acetato de etil/éter, um de cada vez, para dar um composto em bruto (13,42 g), o qual foi recristalizado a partir do etanol para produzir (3R)-3-/ ((2S)-2-amino-3-fenil-propanoil)-amino/-3,4,6,7-tetrahidro-4-oxo-l-fenilpirrolo/~3,2,1-jk7/ 1,4/benzo51

61.334

JL/PE-1707

diazepina (11,33 g) sob a fornia de pequenas agulhas rosadas .

P.F. : 94-95°C

IV (Nujol) : 3350,	3150,	1672,	1644,	1597,
1550,	1445,	1372,	1237,	734,
699 cm	• 1

RMN (CDCl^, J : 1,62 (2H, largo s), 2,74-(lH, dd, J=14,0, 10,5Hz), 3,1-3,5 (3H, m),

3,75 (1H, dd, J=3,5, 10,5Hz), 3,92 (1H, q, J=10,5Hz), 4,66 (1H, t, J=10,5Hz),

5,45 (1H, d, J=8,4Hz), 7,06-7,6 (13H,

Mod. 71-10000ex. -89/07

m) ,

8,94 (1H, d, J=8,4Hz)

MASSA : m/e = 424 (m⁺)

Por outro lado, o filtrado foi evaporado sob pressão reduzida. Depois, o resíduo foi triturado com uma pequena quantidade de acetato de etilo, o precipitado foi recolhido por filtração. A recristalização a partir do etanol (duas vezes) deu (3S)-3-/ ( (2S)-2-amino-3-f enij.

propanoil)amino/-3,4,6,7-te trahidro-4-oxo-l-fenilpirrolo/ 3,2,1-jk// 1,4/benzodiazepina (9,70 g) sob a forma de agulhas incolores.

P.f. : 2O3-2O4°C

IV (Nujol) : 3340,	3250,	1680 ,	( sh) ,	1674,
166o,	1596,	1485,	1445,	1393,
1328,	890, 756, 732, 702	-1 cm
RMN (CDCÍ , / ) : 1	,47 (2H,	largo	s), 2,	85 (1H
dd, J=14,0,	10,5Hz)	, 3,1-	3,5 (3H	, rn) ,

3,75 (1H, dd, J=3,5, 10,5Hz), 3,97 (1H,

61.334

JL/PE-1707

Mod. 71-10000 ex. 89/07 q, J=10,5Hz), 4,64 (1H, t, J=10,5Hz), 5,47 (1H, d, J=8,4Hz), 7,1-7,6 (13H, m) , 8,95 (1H, d, J=8,4Hz)

MASSA: m/e =424 (M⁺)

Exemplo 6

Os compostos seguintes foram obtidos de acordo com um processo semelhante ao do Exemplo 5.

(3R)-3-/ ((2S)-2-Amino-3-fenilpropanoil)amino71-(2-fluorofenil)-3,4,6,7-tetrahidro-4-oxopirrolo/ 3,2,1-jk7/ 1,47benzodiazepina

RMN (CDCl^, J') : 1,63 (2H, s), 2,60-4,90 (8H, m), 5,48 (1H, d, J=8Hz), 6,80-7,85 (12H, m), 9,0 (1H, d, J=8Hz) (3S)-3-/ ((2S)-2-Amino-3-fenilpropanoil)amino7-1-(2-fluorofenil)-3,4,6,7-tetrahidro-4-oxopirrolo/ 3,2,1-jk7/i,47b enzodiazepina

RMN (CDCt J· ) : 1,65 (2H, s), 2,60-4,90 (8H,

m), 5,50 (1H, d, J=8Hz), 6,80-7,90 (12H, m), 8,95 (1H, d, J=8Hz).

Exemplo 7

A uma solução de (3S)-3—/ ((2S)—2-amino-3-fenilpropanoil)amino/-3,4,6,7-tetrahidro-4-oxo-l-fenilpirrolo-/ 3,2,l-jk7/ 1,47benzodiazepina (2,91 g) em cloreto de metileno (6θ ml) foi adicionado fenilisotiocianato (1,08 g)s a mistura foi aquecida para remover o cloreto de metileno e o resíduo resultante foi completamente evaporado sob pressão reduzida. 0 resíduo viscoso foi cromatografado sobre gel de sílica. A eluição foi executada com clorofórmio e metanol (50:1) para fornecer (3S)-3,4,6,7-tetra

61.334

JL/PE-1707

Mod. 71-10000 ex. - 89/07 hidro-l-fenil-3-/ / (2S)-2-£ N'-(fenil)-tioureído|-3-fenil propanoil/aniino7-4-oxopirrolo/ 3,2,1-jk// 1,4/benzodiazepina (2,95 g) sob a forma de uma substância amorfa.

Exemplo 8

Uma solução de (3S)—3,4,6,7—tetrahidro-l-fenil-3-/ / (2S)-2-£N’-(fenil)-tioureídoj-3-fenilpropanoil7amino7-4-oxopirrolo7 3,2,l-jk7/ 1,47-benzodiazepina (2,90 g) em ácido trifluoroacético (10 ml) foi agitada durante 0,5 horas a 50°C de temperatura. A mistura de reac ção foi evaporada sob pressão reduzida até á secura e o resíduo foi cromatografado sobre gel de sílica com uma mi tura de clorofórmio e metanol (15:1) como eluente. As fra ções que continham o produto desejado foram combinadas e lavadas com bicarbonato de sódio aquoso diluído. A camada orgânica foi separada, seca sobre sulfato de magnésio e evaporada para dar (3S)-3-amino-3,4,6,7-tetrahidro-4-oxo—1—fenilpirrolo/ 3,2,l-jk7/ 1,47benzodiazepina 0,97 g) sob a forma de uma substância amorfa.

RMN (CDCÍ^, _ej ) : 2,38 (2H, largo s) , 3,0-3,5 (2H, m), 3,8-4,15 (1H, m), 4,38 (1H,

s), 4,5-4,8 (1H, m), 6,95-7,65 (8H, m) /o< 7²⁰ = -175,09^o (c=O,518, chcí )

D ^J

Exemplo 9 (1) Uma solução de (3^)-3-/ ((2S) -2-amino-3-fenilpropanoil)-amino7-3,4,6,7-tetrahidro-4-oxo-l-fenilpirrolo/~3,2,1-ik/TÍ., 47benzodiazepina (1,99 g) em cloreto de metileno/foi adicionado fenilisotiocianato (0,7og) e a mistura foi aquecida para remover o cloreto de metileno e o resíduo resultante foi completamente evaporado sob pressão reduzida. 0 resíduo foi dissolvido em ácido tri— fluoroacético (7 ml) e a mistura foi agitada a 50°C duranlo |ω

- 54 10

61.334

JL/PE-1707

Mod. 71-10000 ex. - 89/07 te 25 minutos. A remoção do ácido trifluoroacético deu um óleo viscoso, o qual foi cromatografado sobre gel de sílica com uma mistura de clorofórmio e metanol (15:1) como eluente. As fracções que continham o produto desejado foram combinados e lavadas com bicarbonato de sódio aquoso diluído. A camada orgânica foi separada e seca sobre sulfato de magnésio. A remoção do solvente deu (3R)-3—amino-3,4,6,7-tetrahidro-4-oxo-l-fenilpirrolo/ 3,2,l-jk7/”l,47benzodiazepina (0,91 g) sob a forma de uma substância amorfa.

RMN (CDC1 : 2,4θ (2H, largo s), 3,0-3,5(2H, m), 3,8-4,3 (1H, m), 4,4θ (1H, largo s), 4,5-4,8 1H, m), 7,0-7,8 (8H, m) /“ο/ 7²⁰ = 146,44° (c=O,574, CHCi ) ~ ~ D ^J

Os compostos seguintes foram obtidos de acordo com um processo semelhante ao do Exemplo 9(1)· (2) (3s)-3 —amino—1-(2—fluorofenil)-3,4,6,7-tetrahi— dro—4—oxo-pirrolo/ 3,2,l-jk7/ 1,47benzodiazepina /Z/7²⁵ = -73,4° (c = 0,475, CHCÍ )

D ^J (3) (3R)-3-Amino-l-(2-fluorofenil)-3,4,6,7-tetrahidro-4-oxopirrolo/ 3,2,l-jk7/ 1,47benzodiazepina

ΠχΊ²'⁵ = 67° (c = 0,432, CHC1 ) D ^J

Exemplo 10 (1) A uma solução de ácido 2-amino-4-clorobenzóico (418,7 mg) e N-metilmorfolina (246,8 mg) numa mistura de cloreto de metileno e N,N-dimetilformamida (10:1

61.334

JL/PE-1707

ml) foi adicionado gota a gota cloroformato de isobutil (333,3 mg) sob arrefecimento e -10°C num banho de gelo e sal sob agitação. A mistura foi agitada a mesma temperatura durante 15 minutos e aquecida até 0°C. À mistura resultante foi adicionada gota a gota uma solução de (3RS)-3-amino-3,4,6,7-tetrahidro-4-oxo-l-fenilpirrolo/ 3,2,1-jk7/ 1,4/-benzodiazepina (554,7 mg) numa mistura de cloreto de metileno e N,N-dimetilformamida (10:1, 5 ml) sob as mesmas condições. A mistura foi agitada durante uma hora à mesma temperatura e 12 horas à temperatura ambiente. 0

Mod. 71-10000 ex. - 89/07 cloreto de metileno foi removido da mistura de reacção. Etil acetato e uma solução aquosa de bicarbonato de sódio foram adicionados à mistura sob agitação, separada foi lavada duas vezes com água e to de magnésio. A remoção do solvente sob produziu um óleo castanho (1,22 g), que foi cromatografado sobre gel de sílica com um eluente de clorofórmio. As fracA camada orgânica seca sobre sulfapressão reduzida ções que continham o composto desejado foram combinadas e evaporadas para fornecer uma substância amorfa, a qual foi reduzida a pó por meio de agitação em diisopropil éter durante uma noite. 0 po branco foi recolhido por filtração e lavado com diisopropil éter para dar (3RS)-3-/ (2-amino-4-clorobenzo il)amino7-3,4,6,7-te trahidro-4-oxo-l-fenilpir rolo/~3,2,1-jk7/ 1,4-benzodiazepina (213,5 mg).

P.f.: 145-148°C (Dec.)
IV (Nujol) : 3410, 3320,	1685,	(sh), 1675
1640, 1610,	1505,	1447, 1373
1240, 1165,	918,	86O, 832,
695 cm
RMN (CDCf J) : 3,0-3,4	(2H, m)	1, 3,7-4,1
(1H, m), 4,4-4,8 (1H, m),	5,58 (1H,

d, J=8Hz), 5,68 (2H, largo s), 6,6- 56 61.334

JL/PE-1707

-7,6 (11H, m) , 7,86 (1H, d, J=8Hz),

MASSA : m/e = 430 (M⁺)

Os compostos seguintes foram obtidos de acordo com um processo semelhante ao do Exemplo 10(1).

(2) (3RS)-3-/ (2-Amino-4-clorobenzoil)amino/-1-(2-fluorofenil)-3,4,6,7-tetrahidro-4-oxopirrolo/~3,2,1-jk7/^_l, 47benzod iazepina

P.f. : 2OO-2O5°C

IV (Nujol) :	3420,	3300, 1675,
	1500,	1255, 915,
RMN (DMSO-dg,	£ ) ’	2,83-3,6 (2H,

755 (1H, m),

m)

1640, 1570,

-1 cm

3,6-4,7

Mod. 71-10000 ex. 89/07 d, J=8Hz)

4,2-4,67 (1H, m), , 6,33-7,63 (11H,

5,35 (1H,

m), 7,72 (1H, d, J=9Hz), 6,22 (1H, d, J=8Hz)

MASSA : m/e = 447 (M⁺) (3) (3RS)-3-((E)-Cinamoilamino)-1-(2-fluorofenil)-

-3,4,6,7-tetrahidro-4-oxopirrolo/ 3,2,l-jk7/ 1,47benzodiazepina

P.f. : 189-19O°C

IV (Nujol) : 3290, 1675, 1650, 1620, 1530cm^-1

RMN (CDCf , <£ ) : 3,0-3,6 (2H, m) , 3,8-4,8 (1H,

m), 5,55 (1H, d, J=8Hz), 6,58 (1H, d,

J=15Hz), 6,83-7,8 (15H, m)

MASSA : m/e = 425 (M⁺), 294 (M⁺ -131) (4) (3RS)-1-(2-Fluorofenil)-3,4,6,7-tetrahidro-4-oxo-3—/ (4—trifluorometilbenzoil)amino/pirrolo / 3,2,l-jk7 / 1,47benzodiazepina

61.334

JL/PE-1707

P.f. : I99-201°C

IV (Nujol) : 3300, I67O, 1640, 1530, 1325,

1150, 1120, 1065, 850 cm¹

RMN (CDC1₃, ^) : 2,87-3,4 (2H, m), 3,8-4,23 (1H, m) , 4,43-4,8 (1H, m), 5,55 (1H, d,

J=8Hz), 6,8-8,13 (12H, m)

MASSA : m/e = 467 (M⁺) (5) (3RS)-3,4,6,7-Tetrahidro-l-fenil-3-/”(4-trifluoro- metilbenzoil)amino7-4-oxopirrolo/~3,2,1-jk7/”l,47-benzodiazepina

Mod. 71-10000 ex. - 89/07

P.f. : 232-235°C

IV (Nujol) :	3350,	3230,	I69O,	166o, 1545,
	1320,	1240,	1170,	1125, 1060,
	860 cm	-1
RMN (CDC1 ,	í) 3	,07-3,49	(2H,	m), 3,92-4,08
(1H,	m) , 4,	62-4,74	(1H,	m), 5,62 (1H,

d, J=8Hz), 7,10-8,11 (13H, m)

MASSA : m/e = 449 (M⁺) ( 6 ) ( 3RS) -3-((E) -Cinamoilamino )-3,4,6,7-tetrahidro-l-fenil-4-oxopirrolo/ 3,2,l-jk7/ 1,4/benzodiazepina

P.f. : 224-226°C

IV (Nujol): 3300,	168o,	1655, 1625, 1510,
1210	-1 cm
RMN (CDC13,^) :	2,77-3,5	(2H, m),	3,67-4,1
(1H, m),	4,4-4,77	(1H, m),	5,48 (1H, d,
J=8Hz), 6	,43-7,77	(16H, m)

MASSA : m/e = 407 (M⁺)

61.334

JL/PE-1707

Exemplo 11 (1) A uma solução de (3RS)-3-amino-3,4,6,7-te trahidro-4-oxo-1-fenilpirrolo/”3,2,l-jk7/~l,47benzodiazepina (0,56 g) em tetrahidrofurano seco (8 ml) foi adicionado 4-clorofenil isocianato (0,31 g) sob agitação á temperatura ambiente. Ά mistura foi adicionado mais tetrahidrofurano (4 ml). A mistura foi agitada durante 4 horas à temperatura ambiente. Os precipitados brancos foram recolhidos por filtração, lavados com tetrahidrofurano frio e éter dietílico, em sucessão, e secas para proporcionarem (3RS)-3-/ N4-clorofenil)ureído7~3,4,6,7-tetrahidro-4-oxo-l-fenilpirrolo/ 3,2,l-jk7/ 1,47benzodiazepina (0,48 g) sob a forma de um pó branco.

Mod. 71-10000 ex. - 89/07

P.f. : 263-265°C (dec.)

IV (Nujol) :

d,

RMN (DMSO-dg, (1H

3350,	3250,	1680, (sh), 1672,
1645,	1600,	1547, 1487, 1444,
1396,	1388,	1302, 1217, 1166,
825,	695 cm	1
	3,1-3,6	(2H, m), 3,7-4,3
, m) ,	4,3-4,7	(1H, m), 5,18 (1H,
J=8Hz)	, 7,2-7	,8 (13H, m), 9,27

(1H, largo s)

MASSA : m/e = 430 (M⁺)

Os compostos seguintes foram obtidos de acordo com um processo semelhante ao do Exemplo 11 (1).

(2) (3RS)-3-/N'-4-(4-Clorofenil)ureído7-l-(2fluorofenil)-3,4,6,7-tetrahidro-4-oxopirrolo/ 3,2,1-jk7/ 1,47benzodiazepina

P.f. : 262-264°C (dec.)

61.334

JL/PE-1707

Mod. 71 10000 ex. -89/07

IV (Nujol) : 3250, 1675, 1640, 1600, 1545,

1490, 1300, 1215, 820, 750 cm¹

RMN (DMS0-d₆,J): 2,93-3,5-(2H, m), 3,67-4,1 (1H, m), 4,23-4,6 (1H, m) , 5,08 (1H, d, J=8Hz) , 6,9-7,67 (12Hμη) ,9,1 (1E,largo s) (3) (3RS)-3-/~N'-(2-Clorofenil) ureido7-3,4,6,7-tetrahidro—4—oxo-1—fenilpirrolo/ 3,2,1-jk// 1,4/benzodiazepina

P.F. : 258-260°C (dec.)

IV (Nujol) . 325O, 1680, 1640, I58O, I55O cm¹

RMN (DMS0-d₆, (/) : 2,87-3,5 (2H, m), 3,7-4,1 (1H, m), 4,2-4,63 (1H, m) , 5,13 (1H, d, J=8Hz) , 6,8-7,7 (HH, m), 8,07 (1H, d, J=8Hz), 8,43 (1H, d, J=9Hz), 8,63 (1H, largo s) (4) (3RS)-3-/ N'-(2-Clorofenil)ureído/-l-(2-fluorofe- nil)-3,4,6,7-tetrahidro-4-oxopirrolo/ 3,2, ,4/benzodia^ zepina

P.f. : 24O-241°C

IV (Nujol) : 3270, 1670, 164o, 1590, 1535 cm¹

RMN (DMSO-d₆, ) : 3,0-3,5 (2H, m), 3,83-4,67 (1H, m), 5,17 (1H, d, J=8Hz), 6,9-7,63 (10H, m), 8,08 (1H, d, J=9Hz), 8,45 (1H, d, J=8Hz), 8,63 (1H, s) (5) (3RS)-1-(2-Fluorofenil)-3,4,6,7-tetrahidr0-3- / N'-(3-metoxifenil)ureído7-4-oxopirrolo/ 3,2,l-jk7/ 1,4/-benzodiazepina

P.f. i 242-243°C.

Μ-';

61.334

JL/PE-1707

IV (Nujol) : 3280,	I67O, 1630,	1605, 1550,
1285,	1210, 1155	-1 cm
RMN (DMSO-dg, </) :	2,9-3,5 (2H,	m), 3,67 (3H, s),

Mod. 71-10000 ex. 89/07

3,8-4,7 (2H, m) , 5,13 (1H, d, J=8Hz),

6,4-7,7 (12H, m), 9,0 (1H largo s)

MASSA : m/e = 444 (M⁺) (6) (3RS)-3,4,6,7-Tetrahidro-3-/ N'-(3-metoxifenil)ureido7-4-oxo-l-fen±lpirrolo/ 3,2,1-)^7/1,47benzodiazepina

P.f. : 247-248°C

IV (Nujol) : 326o, 1670, 1640, 1555, 1515,1220,

1150, 1θ4θ cm^-1

RMN (DMSO-d₆,/) : 2,7-3,3 (2H, m) , 3,5-(3H, s) ,

3,6-3,9 (1H, m), 4,1-4,5 (1H, m),4,95 (1H, d, J=8Hz), 6,2-7,6 (13H, m),8,85 (1H, largo s)

MASSA : m/e = 426(M

Exemplo 12 (1) A uma solução de (3S)-3-amino-3,4,6,7-tetrahidro-4-oxo-l-fenilpirrolo/ 3,2,1-jk// 1,47benzodiazepina (O,97 g), indole-2-carboxilico ácido (0,564 g),1-hidroxibenzotriazo1 (472,5 ^mg) N,N—dimetilformamida (10 ml) foram adicionados N-etil-N'-(3-dimetilaminopropil)-carbodiimida hidrocloreto (669,2 mg) e trietilamina (351,2 mg) e trietilamina s°b agitação à temperatura ambiente. A mistura foi agitada durante duas horas sob as mesmas condições. À mistura de reacção foi adicionado acetato de etilo. A mistura foi lavada com água, uma solução aquosa de bicarbonato de sódio e água. A camada orgânica foi separada e seca sobre sulfato de magnésio. ^A remoção

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JL/PE-1707

do solvente forneceu um material amorfo (1,55 g), o qual foi cromatografado sobre gel de sílida com uma mistura de clorofórmio e acetato de etilo (10:1) como eluente para proporcionar uma substância amorfa (1,39 g)· Esta substância foi triturada em éter diisopropílico e o pó branco resultante foi recolhido por filtração. 0 pó foi agitado em água durante 2 dias, recolhido de novo e seco sob pressão reduzida e aquecimento para dar (3S)-3,4,6,7-tetrahi dro-3-(2-indolilcarbonilamino)-4-oxo-l-fenilpirrolo/ 3,2,1-jk7/”l,47benzodiazepina (pureza óptica : 98,4$ e.e.) (1,12 g).

P.f. : 177-18O°C

Mod. 71-10000 ex. 89/07

IV (Nujol) : 3230, 1675, 1638, 1600, 1530,

1445, 1372, 1300, 1235, 1110,

745 cm^-1

RMN (CDCÍ₃, ) : 3,0-3,5 (2H, m), 3,8-4,2 (1H, m), 4,5-4,85 (1H, m), 5,68 (1H, d, 4= =7,5Hz), 7,0-7,8 (13H, m), 8,07 (1H, d, J=7,5Hz), 9,90 (1H, largo s)

MASSA : m/e = 420 (M⁺) /W = -63,8° (c = 0,5 , CHC1 ) D ^J

Os compostos seguintes foram obtidos de acordo com um processo semelhante ao do Exemplo 12 (1) (2) (3R)-3,4,6,7-Tetrahidro-3-(2-indolilcarbonilamino )-4-oxo-l-fenilpirrolo/ 3,2,l-jk7/ 1,4/benzodiazepina (pureza óptica : 97,74 $ e.e.).

P.f. : 171-177°C (dec.)

IV (Nujol) : 3230, 1674, 1638, 1600, 1530,

1445, 1370, 1300, 1236, 1112,

61.334

JL/PE-1707

Mod. 71-10000 ex. - 89/07

745, 695 cm

RMN (CDCl /) : 3,0-3,5 (2H, m), 3,8-4,16 (1H, m), 4,5-4,82 (1H, m), 5,67 (1H, d,

J=7,5Hz), 7,0-7,75 (13H, m) , 8,08 (1H, d, J=7,5Hz), 9,95 (1H, largo s)

MASSA : m/e = 420 (M⁺) /7*7 = 64,88° (c = 0,524, CHCÍ ) “D ^J (3) (3S)—1—(2-fluorofeni1)-3,4,6,7-te trahidro-3-

-(2-indolilcarbonilamino)-4-oxopirrolo/ 3,2,1-jk// 1,4/-benzodiazepina(pureza óptica : 97,8 $ e.e.)

P.f. : 27O-275°C

RMN (DMSO-dg, ef) : 3,0-3 ,65 (2H, m), 3,75-4,20 (1H, m), 4,30-4,70 (1H, m),

5,55 (1H, d, J=8Hz), 6,90-7,75 (12H,

m), 9,53 (1H, d, J=8Hz), 11,65 (1H, largo s)

MASSA : m/e = 438 (M⁺) /W_D = 19,8° (c = 0,3, CHCt₃) (4) (3R)-1-(2-Fluorofenil)-3,4,6,7-tetrahidro-3-

-(2-indolilcarbonilamino)-4-oxopirrolo/ 3,2,1-jk// 1,4/-benzodiazepina (pureza óptica : 93,4$ e.e.)

P.f. : 260iv265°C (dec.)

RMN (DMSO-dg, ςί ) : 3,0-3,65 (2H, m), 3,75-4,20 (1H, m), 4,30-4,70 (1H, m),

5,55 (1H, d, J=8Hz), 6,90-7,75 (12H, m

11,63 (1H, largo

61.334

JL/PE-1707

9,53 (1H, d, J=8Hz), s).

MASSA : m/e = 438 (M⁺) ²5 /ã<7 = -17,8° (c = 0,3,

D chcí₃)

Exemplo 13 composto seguinte foi obtido de acordo com um processo semelhante ao do Exemplo 2 (1).

Mod. 71-10000 ex. -89/07

NHCO

(3RS)-1-(2-Fluorofenil)-3,4,7,8-te trahidro-3-(2-indolilcarbonilamino)-4-oxo-6H-pirido/ 3,2,1-jk7/”1,47-benzodiazepina

RMN (DMSO-d₆, af) : 1,55-2,25 (2H, m), 2,75-3,30 (3H, m), 4,15-4,55 (1H, m), 5,53 (1H, d, J=8Hz), 6,85-7,70 (12H, m), 9,40 (1H, d, J=8Hz)

MASSA : m/e = 452 (m⁺)

Preparação 12

Uma mistura de t-cianoindolina (4,32 g) e ácido sulfúrico aquoso a 50$ (40 ml) foi agitada a

110-120°C durante 5,5 horas, arrefecido até 5°C e ajustado para pH 7-8 com hidróxido de sódio aquoso a 24$. A mis —

61.334

JL/PE-1707 tura foi lavada com acetato de etilo e a camada aquosa

6N.

foi ajustada para pH 2,5-3,0 com ácido clorídrico Os precipitados foram recolhidos por filtração para ácido indoline-7-carboxílico

IV (Nujol)

3420,

1590..

RMN (CDCl₃,_ef) ;

(2H, tri,

Preparação 13 darem

7,17-7,25 (3,25 g)

26OO,

-1 cm

3,07 (2H,

J=18Hz), (1H, m), de metil

I65O, 1605, tri, J=18Hz),

6,53-6,60 (1H,

7,59-7,63 (1H,

3,74

m) (E)-3-(2-aminofenil)Mod. 71-10000 ex. - 89/07

Uma solução propionato (531,6 mg) e 4-formilimidazol (317,1 mg) em metanol (7,0 ml) foi agitada à temperatura ambiente durante 18 dreto banho horas, λ mistura de reacção foi adicionado borohide sódio (56,5 mg) sob agitação e arrefecimento em de gelo. Depois da mistura ter sido agitada durante horas à temperatura ambiente, hidreto de sódio. A mistura foi temperatura ambiente, λ mistura ácido acético a fim de decompor de sódio e o metanol foi removido sob pressão reduzida. Ao resíduo foram adicionados ácido clorídrico diluído e foi-lhe adicionado boroagitada durante 2 horas à de reacção foi adicionado o excesso de borohidreto acetato de etilo sob agitação. A camada aquosa separada foi basificada com bicarbonato de sódio aquoso e extraída com acetato de etilo. 0 extracto foi lavado com sobre sulfato de magnésio e evaporado para dar duas vezes que foi sujeito a cromatografia em coluna de com um eluente de uma mistura clorofórmio e para proporcionar metil (e)-3-/ 2-(4água, seco um resíduo, gel de sílica metanol (20.1)

-imidazolilme tilamino) fenil/-propeonato (0,7^) sob a forma de um óleo.

- 65 10

61.334

JL/PE-1707

Mod. 71-10000 ex. 89/07

RMN (CDC1₃, J : 3,75 (3H, s), 4,33 (2H, s),

4,51 (1H, largo), 6,31 (1H, d, J=15,7Hz), 6,68-7,58 (6H, m) , 7,81 (1H, d, J=15,7Hz)

Preparação 14

A uma solução de metil (E)-3-/ 2-(4-imidazolimetilamino)fenil7propenoato (0,7 g) em metanol (7 ml) foi adicionada uma solução de hidróxido de sódio aquoso IN (3 ml) e a mistura foi agitada durante 20 horas. Depois da remoção do metanol da mistura de reacção, foi adicionada água ao resíduo.A mistura foi ajustada para pH 6 com ácido acético. A mistura foi salgada e extraída com acetato de etilo, 8 vezes. Os extractos foram combinados e secos sobre sulfato de magnésio. A rernoção do solvente for neceu um óleo alaranjado, que foi dissolvido em metanol (5 ml). À solução foi adicionada uma solução etérea de cio reto de hidrogénio. 0 precipitado resultante foi recolhido por meio de filtração, lavado duas vezes com éter e seco para dar (6)-3-/ 2-(4-imidazolilmetilamino)fenil/propenoico ácido dihidrocloreto (0,29 g).

RMN (D₂0, : 4,65 (2H, S), 6,38 (ÍH, d, J= =il5,6Hz), 7,02-7,6 (5H, m), 7,80 (1H, d, J=15,6Hz), 8,67 (1H, s)

Exemplo 14

Os compostos seguintes foram obtidos de acordo com um processo semelhante ao do Exemplo 2(1).

(1) (3RS)-3,4,6,7-Tetrahidro-1-(2-fluorofenil)-3/ (E)-3-{2-(4-imidazolilmetilamino)fenil^propenoilamino7-4-oxopirrolo/ 3,2,l-jk7/ 1,47benzodiazepina

P.f. : 205-210°C (deo.)

61.334

JL/PE-1707

Mod. 71 -10000 ex. 89/07

IV (Nujol) : 3200, 2600, 1691, 1645, 1610,

1600, 154o, 1505 cm¹

RMN (CDC1 / ) : 3,02-3,34 (2H, m), 3,85-4,01 (1H, m), 4,30 (2H, s), 4,53-4,63 (2H, m),

5,54 (1H, d, J=7,4Hz), 6,49 (1H, d, J= =15Hz), 6,68-7,63 (14H, m), 7,76 (1H, d,

J= 7,4 Hz), 7,78 (1H, d, J=15Hz) (2) (3RS)-3,4,6,7-Tetrahidro-1-(2—fluorofenil)-3— ( 7-indolilcarbonilamino )-4-oxo-pirrolo/ 3,2,1-jk/·/ 1,47benzodiazepina

P.F. : 165 - 170°C (dec.)

IV (Nujol) : 3310, 1665, I63O, 1590, 1522 cm¹

RMN (CDC1 , / ) : 3,θ4 (2H, tri, J=8,4Hz), 3,14

-3,20 (1H, m), 3,28-3,46 (1H, m), 3,67 (2H, tri, J=8,4Hz), 3,96-4,12 (1H, m),

4,61-4,73 (1H, m), 5,62 (1H, d, J=7,4Hz

6,29 (1H, largo), 6,58-6,66 (1H, m), 6,98-7,71 (9H, m), 7,92 (1H, d, J=7,4Hz)

MASSA : m/e = 440 (M⁺) (3) (3RS)-3,4,6,7-Tetrahidro-l-(2-fluorofenil-3- (3-quinolilcarbonilamino)-4-oxo-pirrolo/ 3,2,1-^Ky⁷ / 1,47benzodiazepina hidrocloreto

P.f. : 198-200°C

IV (Nujol) : 3550-3100, 2700-2100, 166o, 1605,

1520 cm^-1

RMN (CDC1 , / ) : 3,07-3,55 (2H, m), 3,95-4,2

- 67 10

61.334

JL/PE-1707 (4)

(1H,	m) ,	4,6-4,8 (1H, m), 5,83 (1H, d,
J=7,	3Hz),	7,00-7,27 (4H, m), 7,51-7,69
(3H,	m) ,	7,85-7,92 (1H, m), 8,04-8,11
(1H,	m) ,	8,26 (1H, d, J=8Hz), 8,84
(1H,	d, J=	=8,5Hz), 9,47 (1H, d, J=7Hz),
9,6O	(1H,	s), 9,79 (1H, s)

Mod. 71-10000 ex. 89/07 (5) (3RS)-3,4,6,7-Tetrahidro-1-(2-fluorofenil)-3-/ (E)-3-(8-quinolil)propenoilamino/-4-oxopirrolo/ 3,2,1-jk7/~l,47cloreto de benzodiazepina

P.f. : 18O-185°C

IV (Nujol) : 3280, 1668, 1647, 1623,1540,

1450, 1372, 1212, 981,767,

748 cm 1

RMN (DMSO-d₆, J· ) : 3,11-3,49 (2H, m),3,99 (1H, q, J=lO,8Hz), 4,52 (1H, t, J= =9,8Hz), 5,47 (1H, d, J=8,2Hz),7,0-9,0 (15H, m) (3S)-3,4,6,7-Te trahidro-1-(2-fluorofenil)-3-/ (2-amino-4-clorobenzoil)amino7-4-oxopirrolo/ 3,2,l-jk7/ 1,47benzodiazepina

P.f. : 217-220°C.

IV (Nujol) : 3400, 3300, 1675, 1630, 1610cm^_1

RMN (CDC1₃, : 3,09-3,46 (2H, m), 3,97-4,12 (1H, m), 4,61-4,73 (1H, m) , 5,58 (1H, d, J=7,3Hz), 5,69 (2H, largo), 6,64-7,88 (1H, m)

61.334

JL/PE-1707

Massa: m/e = 448 (M⁺) /ã< 7 = 60,59 (C = 0,812, CHC1„) “ D ^J (6) (3S)-3,4,6,7-Tetrahidro-1-(2-fluorofenil)-3/ (E)-3-(2-hidroxifenil)propenoilamino7-4oxo pirrol o/ 3,2,l-jk7/~l,47benzodiazepina

P.f. : 178-192°C (dec)

IV(Nujol) : 3400-3000, 1650, 1600 cm’¹ d, J=8Hz),

6,76-7,72 (13H, m), 7,98 (1H,

Mod. 71-10000 ex. -89/07

MASSA /^7²⁵

D d, J=16Hz),

8,76 (1H, s) (M⁺)

23,17° (0=0,902 MeOH) (7) (3S)-3,4,6,7-Tetrahidro-1-(2-fluorofenil) -3/ (E)-3-(2-nitrofenil)propenoilamino7-4-oxopirrolo/ 3,2,l-jk7/ 1,47benzodiazepina

P.f. : 215 - 220°C (dec.)

IV (Nujol) : 3300,

1520

I67O, I65O, cm

1630, 1550,

RMN (CDC1 , çf ) :

(1H, m),

3,15-3,47 (2H,

m) ,

3,96-4,12

5,6 (1H, d,

J=7,8 Hz) , 6,56 (1H, d,

J=15,5Hz),

6,09-8,17 (13H, m) (8) (3RS)-3,4,6,7-T®trahidro-1-(2-fluorofenil)-3/ (e)—3—(4—clorofenil)propenoilamino7~4—oxopir- 69 10

61.334

JL/PE-1707 (9)

Mod. 71-10000 ex. · 89/07 (10) rolo/ 3,2,1-jk// 1,4/benzodiazepina

P.f.:153-16O°C (dec.)

IV (Nujol) : 3300, 1675, 1650, 1620, 1520 cm^-1

RMN (CDC1₃, J' ) : 3,09-3,57 (2H, m) , 3,97-4,72 (1H, m), 4,60-4,72 (1H, m), 5,59 (1H, d, J=8Hz), 6,61 (1H, d, J=16Hz), 6,99

-7,71 (13H, m)

MASSA : m/e 459 (M⁺) (3RS)-3,4,6,7-Tetrahidro-1-/ 2-fluorofenil) -3/ (N-fenilglicil)amino7-4-oxopirrolo-/ 3,2,l-jk7/ 1,4/benzodiazepina

P.f. : 135-137°C (dec.)

IV (Nujol): 3450, 3125, 1675, I65O, 1600,

1530 cm^-1

RMN (CDCl^çf) : 3,06-3,18 (2H, m) , 3,89-4,07 (1H, m), 4,57-4,68 (1H, m), 5,48 (1H, d, J=8Hz), 6,7-7,65 (15H, m), 8,21 (1H, d, J=8Hz)

MASSA : m/e = 4,28 (m⁺) (3RS)-3,4,6,7-Τθtrahidro-1-(2-fluorofenil)-3/ (E)-3-(4-fluorofenil)peo penoilamina7-4-oxopirrolo/ 3,2,l-jk7/ 1,4/benzodiazepina

P.f. : 186-193°C

RMN (CDC1₃, : 3,09-3,47 (2H, m), 3,95-4,11 (1H, m), 4,6-4,73 (1H, m), 5,59 (1H, d,

J=8Hz), 6,56 (1H, d, J=16Hz), 6,99-7,7 (13H, m)

61.334

JL/PE-1707

Mod. 71-10000 ex. 89/07

MASSA : m/e = 443 (M⁺) (11) ( 3RS)-3,4,6,7-Tetrahidro-l*(2-fluorof eni3/(E)-3-(4 -nicrofenil)propenoilamino/-4-oxopirrolo/ 3,2.,1-jk// 1,4/benzodiazepina

P.f. : 267-269°C

IV (Nujol) : 3300, 1650, 1630, 1595, 1530,

1510 cm^-1

RMN (CDC1₃, ^f) : 3,19-3,4 (2H, m), 4,02-4,08 (1H, m), 4,62-4,72 (1H, m), 5,58 (1H, d,

J=8Hz), 6,72 (1H, d, J=16Hz), 7,0-7,78 (12H, m), 8,26 (1H, d, J=9Hz)

MASSA : m/e = 470 (M⁺) (12) (3RS)-3,4,6,7-Te trahidro-1-(2-fluorofenil)-3- / (E)-3-(4-me tilfeni1)propenoilamino7-4-oxopirrolo/ 3,2,l-jk7/ 1,4/benzodiazina

P.f. : 224-225°C

IV (Nujol): 325O, 168o, 1650, 1600, I52O cm-1

RMN (CDC1 ^): 2,37 (3H, s), 3,08-3,46 (2H,

in), 3,95-4,11 (1H, m), 4,61-4,71 (1H,

m), 5,6 (1H, d, J=8Hz), 6,59 (1H, d,

J=16Hz), 6,98-7,72 (13H, m)

MASSA : m/e = 439 (M⁺) (13) (3RS)-3,4,6,7-Tetrahidro-1-(2-fluorofenil)-3/ (E)-3-(3,4-diclorofenil)propenoilamino/-4oxopirrolo/ 3,2,1-jk// 1,4/benzodiazepina

P.f. : 250-252°C

IV (Nujol): 3270, I67O, I65O, 1620, 1540 cm

61.334

JL/PE-1707 (14)

RMN (CDC1₃, : 3,10-3,47 (2H, m), 3,96-4,11 (1H, m), 4,61-4,71 (1H, m) , 5,57 (1H, d, J=8Hz), 6,62 (1H, d, J=16líz), 6,99

-7,69 (12H, m)

MASSA : m/e = 493 (M⁺) (3RS )-3,4,6,7—Te trahidro-1 —( 2-fluorof enil^-3— -/ (E) - 3- ( 4-me toxifenil) propenoilamijio7-4-oxopirrolo/ 3,2,l-jk7/ 1,47benzodiazepina

P.f. : 23O-233°C

IV (Nujol) :

3350, 1655, 1625, 1600, 1510cm^_1

Mod. 71-I0000ex. -89/07

RMN (CDC1 ,

s) ,

m) ,

/) : 3,08-3,46 (2H, m), 3,84 (3H,

3,95-4,11 (1H, m), 4,61-4,71 (1H,

5,60 (1H, d, J=8Hz), 6,5 (2H, d,

J=16Hz), 6,89-7,71 (13H, m)

MASSA : m/e = 455 (M⁺) (15) (16) (3RS)-3,4,6,7-Te trahidro-1-(2-fluorofenil)-3-/ (E)-3-(2-clorofenil)propenoilamino7-4-oxopirrolo/ 3,2,l-jk7/ 1,4/benzodiazepina

P.f. : 137-14O°C (dec.)

IV (Nujol): 325O, I67O, 1650, 1635, 1540 cm'¹

RMN (CDC1₃, /) : 3,09-3,47 (2H, m), 3,95-4,11 (1H, m), 4,61-4,73 (1H, m), 5,6 (1H, d, J=8Hz), 6,6-6,67 (1H, d, J=16Hz),

6,98-7,71 (12H, m), 8,09 (1H, d, J=16Hz)

MASSA : m/e = 459 (M⁺) (3RS)-3,4,6,7-Tetrahidro-1-(2-fluorofenil)-372

61.334

JL/PE-1707 (17)

Mod. 71 -10000 ex. - 89/07 (18) / (E) - 3- ( 3-cl oro f enil ) propenilamino7-4-oxopirrolo/ 3,2,l-jk7/ 1,4/benzodiazepina

P.f. : 13O-135°C (dec.)

IV(Nujol) : 3350-3100, 1690, 166o, 1630 cm^-1

RMN (CDCjl₃, : 3,09-3,47 (2H, m) , 3,95-4,11 (1H, m), 4,61-4,77 (1H, m) , 5,58 (1H, d,

J=8Hz), 6,64 (1H, d, J=16Hz), 6,99-7,67 (13H, m)

MASSA : m/e = 459 (M⁺) ( 3RS )-3,4,6,7-Tetrahidro-1- ( 2-fluorofenil)-3/ (E)-3-(2-ni trofenil)propenoilamino7-4-oxopirrolo/ 3,2,1-jk// 1,47benzodiazepina

P.f. : 17O-185°C (dec.)

IV (Nujol) : 3260, 1670 cm¹

RMN (CDCl^, : 3,09-3,47 (2H, m), 3,94-4,11 (1H, m), 4,61-4,72 (1H, m), 5,6θ (1H, d, J=8Hz), 6,57 (1H, d, J=15Hz), 6,99-7,72 (11H, m), 8,02-8,17 (2H, m) (3RS)-3,4,6,7-Te trahidro-1—(2-fluorofenil)-3— / (E)-3-(3,4-dihidroxifenil)propenoilamino7-4-oxopirrolo/ 3,2,l-jk7/ 1,4/benzodiazepina

IV (Nujol) : 3550-3000, I65O, 1600, I5IO cm¹

RMN (CDC1 : 3,09-3,46 (2H, m), 3,90-4,00 (1H, m) , 4,44-4,54 (1H, m) , 5,41 (1H, d, J=8Hz), 5,43-6,50 (1H, b), 6,98-7,61 (9H, m), 8,01 (1H, s), 9,25 (1H, s),

9,69 (1H, d, J=8Hz)

61.334

JL/PE-1707 (19) (20)

Mod. 71-10000 ex. · 89/07 (21) (22) (23) (3RS)-3,4,6, 7-Te trahídro-1-(2-fluoro fenil)-3/ (e) -3- ( 4-imidazolil ) propenoilamino7-4-oxopirrolo/“3,2,l-jk7/l,47cl oreto de benzodiazepina

IV (Nujol) : 3650-3100, 2750-2200, 1670, 1630,

1600, I5OO cm'¹

RMN (DMSO-dg, ) ; 3,09-3,46 (2H, m), 3,90-4,00 (1H, m), 4,44-4,54 (1H, m) , 5,41 (1H, d, J=8Hz), 5,43-6,50 (1H, b), 6,98-7,61 (9H, m), 8,O1(1H, s), 9,25 (1H, s),

9,69 (1H, d, J=8Hz) (3RS)-3,4,6,7-Tetrah idro-1—(2-fluorofenil) —3-/ (E)-3-(2-aminofenil)propenoilamino7~4-oxopirrolo/3,2,l-Jk7/1,47b enzodiazepina

IV (Nujol) : 3400, 3350, 3125, 1690, 164o,

1600, 1540 cm^-1 (3S)-3,4,6,7-Tetrahidro-1-(2-fluorofenil)-3/ (E)-3-(2-amino fenil)propenoilamino7-4-oxopirrolo/~3,2,1-jk7/~l,47benzod iazepina

IV (Nujol) : 3280, 1670, 1645, 1615, 1545 cm¹ (3RS)-3,4,6,7-Tetrahidro-1-(2-fluoro fenil)-3/ (E)—3-(4-aminofenil)propeno ilamino7-4-oxopirrolo/3,2,l-jk7/~l,47b enzodiazepina

IV (Nujol) : 3250, 1675, 1640, 1580, 1530 cm^-1 (3RS)-3,4,6,7-Tetrahidro-1-(2-fluorofenil)-3/ (E)-3-(2-carboxiindol-3-il)-propenoilamino/-4-oxopirrolo/ 3,2,1-jk7/l,4/benzodiazepina

IV (Nujol) : 3250, 1700 (sh), 1675, 1645,

- 74 10

61.334

JL/PE-1707

Mod. 71-10000 ex. · 89/07 ¹37°

1610, 1525, 1450, I 1.205, 985, 835, 745 cm^-1 (24) (3S)-3,4,6,7-Tetrahidro-l-(2-fluorofenil)-3- / / 3-/ (4-(2-hidroxietil)piperazin-l-il)metil7indol-2-il7carbonilamino7-4-oxopirrolo/ 3,2,1-jk7/ 1,47-benzodiazepin

1620

IV (Nujol) : 3250, 1690, I 1450, 1372, 1141,

IO5O, 740 cm^-1 (25) (3S)-3,4,6,7-Tetrahidro-l-(2-fluorofenil)-3- / / 3—(N,N—dimetilaminometil)indol-2-il7carbonilamino7-4-oxopirrolo/ 3,2,1-jk7/ 1,47-cloreto de benzodiazepina

RMN (DMSO-dg, £ ) : 2,72-2,78 (6H, m), 3,173,43 (2H, m) , 4,02 (1H, q, J=10,8Hz),

4,52 (1H, t, J=11,4Hz), 4,74 (2H, ABq)

5,59 (1H, d, J=7,7Hz), 7,1-8,0 (11H,

m), 9,41 (1H, largo s), 9,83 (1H, d, J=7,7Hz) (26) (3RS)-3,4,6,7-Tetrahidro-l-(2-fluorofenil)-3- / (E)-3-(2-acetamidofenil)propenoilamino7-4-oxopirrolo/ 3,2,1-jk// 1,47benzodiazepina

RMN (CDC1 £ ) : 2,21 (3H, s), 3,07-3,36 (2H,

m), 3,92-4,08 (1H, m) , 4,58-4,69 (1H,

m), 5,52 (1H, d, J=8Hz), 6,56 (1H, d,

J=15Hz), 6,99-7,89 (13H, m) (27) (3RS)-3,4,6,7-Te trahidro-1-(2-fluorofenil)-3- / (3-formilindol-2-il)carbonilamino7-4-oxopirroloΓ3,2,1-jk7/~1,47benzodiazepina

IV (Nujol) : 3200, 1678, 1640, 1580, 1445,

748 cm¹

61.334

JL/PE-1707

Mod. 71-10000 ex. 89/07 (28) (3RS)-3,4,6,7-Tetrahidro-1-(2-fluorof eni^-3/ (3-hidroxiiminome tilindol-2-il)carbonilamino/-4-oxopirrolo/ 3,2,1-jk// 1,4/benzodiazepina

RMN (DMSO-dg, ) : 3,1-3,5 (2H, m), 4,00 (1H, q, J=10H?), 4,53 (1H, t, J=10Hz), 5,57 (1H, d, J=7,6Hz), 7,05-8,6 (11H, m),

8,97 (1H, s), 10,07 (1H, d, J=7,6Hz),

11,02 (1H, s), 12,16 (1H, s) ( 29) ( 3RS )-3,4,6,7-Te trahidro-1- ( 2-f luorof enil^-3/ (e)-3-(2-aminofenil)propenoilamino/-4-oxopirrolo/ 3,2,1-jk/-/ 1,4/benzodiazepina hidrocloreto

IV (Nujol) : 36OO - 3100, 2650-2100, 1670,

1610 cm^-1 (30) (3S)-3,4,6,7-Tetrahidro-1-(2-fluoro fenil)-3/(e)-3-(2 —aminofenil)propenoilamino/—4-oxopirrolo/~3,2,1-jk//~l,4/hidrócloreto de benzodiazepina

IV (Nujol) : 3600-3100, 2600-2200, 166o,

1610 cm^-1

Exemplo 15

A uma solução de (3RS)-3,4,6,7-tetrahidro-1 ( 2-f luorof enil)-3-amino-4-oxopirrolo/~3,2,l-jk//*l,4/benzodiazepina (177,7 mg)em N,N-dimetilformamida (4 ml) foram adicionados ácido (Ç)-3-(2-etoxicarbonil-3-indolil)propenóico (156,0 mg), 1-hidroxibenzotriazol (81,4 mg) N-etil-N'-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida hidrocloreto (115,4 mg) e trietilamina (60,9 mg) sob agitação à temperatura ambiente. A mistura foi agitada durante 4 horas

- 76 10

61.334

JL/PE-1707

Mod. 71-10000 ex. 89/07 e deixada repousar durante 1 noite. A mistura de reacção foi vertida para dentro de uma mistura de etil acetato e agua, sob agitação. A camada orgânica separada foi lavada duas vezes com água e seca. 0 solvente foi removido sob pressão reduzida para dar um resíduo amorfo, o qual foi sujeito a cromatografia de coluna em sílica gel com ul eluente de uma mistura de clorofórmio e metanol (100:1). As fracções que continham o produto desejado foram combinadas para proporcionarem uma substância vidrada, que foi pulverizada numa mistura de dietil éter e metanol. 0 pó foi recolhido por filtração e seco sob pressão reduzida para fornecer (3RS)-3,4,6,7-tetrahidro-1-(2-fluorofenil)—3—/ (E)-3-(2-etoxicarbonilindo1-3-il)propenoilamino/—4-oxopirrolo/ 3,2,1-jk7/~l,47benzodiazepina (148,3 mg) pura

1240

IV (Nujol) : 3250, 3180, T1710, 1670, 1605,

1530, 1450, 1212, 740 cm^-1

RMN (CDC1 ,J) : 1,42 (3H, t, J=7,1Hz), 3,1-3,4 (2H, m), 4,03 (1H, q, J=10,9Hz),

4,42 (2H, q, J=7,lHz), 4,66 (1H, t,

J=1O,9HZ), 5,70 (1H, d, J=8,0Hz), 6,84 (1H, d, J=16,0Hz), 6,8-7,7 (UR, m) ,

8,00 (1H, d, J=8,0Hz), 8,53 (1H, d, J= =16Hz), 9,66 (1H, s).

MASSA : m/e = 536 (M⁺)

Exemplo 16

O composto seguinte foi obtido de acordo com o processo semelhante ao do Exemplo 15.

(3RS)-3,4,6,7-Tetrahidro-1-(2-fluorofenil)-3/ (3-feniliminometilindol-2-il)carbonilamino7-477 10

61.334

JL/PE-1707

Mod. 71-10000 ex. -89/07 oxopirrolo/ 3,2,l-jk7/ 1,47benzodiazepina.

RMN (CDCl^, cO ^: 3,0-3,5 (2H, m), 3,8-4,2 (1H, largo q), 4,5-4,8 (1H, larrO t) ,

5,74 (1H, d, J=7,5Hz), 6,8-7,8 (16h, m) ,

8,0 (1H, d, J=7,5Hz), 10,4 (1H, s),

10,9 (lH,larao s) .

Massa : m/e = 541 (M⁺)

Exemplo 17

Uma solução de ácido cumário (0,68 g) e N-metilmorfolina (0,46 ml) numa mistura de cloreto de me— tileno e N,N-dimetilformamida (10:1, 52 ml) foi adicionado gota a gota isobutil cloroformato (0,54 ml) sob agitação a -5°C . A mistura foi agitada nas mesmas condições durante 15 minutos. Uma solução de (3RS)-3,4,6,7-tetrahidro-1(2-fluorofenil)-3-amino-4-oxopirrolo/ 3,2,l-jk7/ 1,4/benzodiazepina (1,0 g) numa mistura de cloreto de metileno e N,N-dimetilformamida (10:1, 9 ml) foi adicionada à mistura sob agitação a 0°C. A mistura foi agitada durante 1,5 horas a 0°C e durante 14,5 horas à temperatura ambiente. Depois da remoção do cloreto de metileno da mistura de reacção uma solução de bicarbonato de sódio aquosa saturada (50 ml) e acetato de etilo (50 ml) foram adicionados ao resíduo sob agitação. A camada orgânica separada foi lavada com água e seca sobre sulfato de magnésio. A remoção do solvente deu uma massa amorfa, que foi sujeita a cromatografia em coluna de sílica gel eluindo com uma mistura de clorofórmio e metanol (50íl). As fracções que continham os produtos desejados foram combinadas e evaporadas. 0 resíduo fou agitado em diisopropil éter durante várias horas, recolhido por filtração lavado co éter diisopropílico e seco sob pressão reduzida para fornecer (3RS)-3,4,6,730

61.334

JL/PE-1707

Mod. 71 · 10000 ,χ. · 89/07

Λ

J 10

- te trahidro-1-(2-fluorofenil) - 3-/”(E)-3-(2-hidroxifenil)~ -propenoilamino7-4-oxopirrolo/ 3,2,l-jk7/”l,47benzodiazepina (853,9<ng) sob a forma de um pó branco.

P.f. í 239-241°C (dec.)

IV (Nujol) : 3325, 3200-3000, I67O, 1655,

1610, 1600, 1510 cm¹

RMN (COC1₃, J ) » 2,8-3,5 (2H, ), 3,8-4,3 /·': :/¾ (1H, ), 4,43-4,93 (1H, ), 5,62 (1H, d, J«8Hs), 6,67-8,1 (14H,. ), 8,57 (1H, largo).

MASSA : m/e - 441 (M*)

Exemplo 18

A uma mistura em suspensSo d· 'pó de ferro (3,68 g) e cloreto de amónio (0,44 g) numa mistura de água (9,2 ml) e .etanol (27,6 ml) foi adicionada em porções (3RS)-3,4,6,7-t· trahidro-1-(2-fluorofenil )-3-^”(S)-3-(2-nitrofenil )propenoilamino7-4—oxopirrolo/ 3,2,1-Jk/^ l,47benzodiazina (3,68 g) sob agitaçfto e refluxo. Depois de se Juntar mais etanol (10 ml) e água (3,4 ml) à mistura, a mistura resultante foi refluxada com afitaçSo durante 2,5 horas. ▲ mistura de reacçto foi filtrada através de Celite e lavada com etanol quente, diversas vezes. Do filtrado e das lavagens foi removido o etanol sob pressão reduzida, λ mistura residual foi adicionada uma soluçSo aquosa saturada de bicarbonato de sódio (100 ml) e a mistura foi extraída com clorofórmio. 0 extracto foi lavado com água, seco sobre sulfato de magnésio e evaporado para dar um resíduo cristalino que foi pulverizado com diisopropil éter (100 ml)

61.334

JL/PE-1707

Mod. 71-10000 <χ. - 89/07 e recolhido por filtração para proporcionar (3RS)-3,7-tetrahidro-1-(2-fluorofenil)-3-/ (E)-3-(2-aminofenil)propenoilamino7-4-oxopirrolo/ 3,2,l-jk7/ 1,4/benzodiazepina (1,56 g) sob a forma de um pó amarelo.

P.f. : 237-240°C (dec.)

IV (Nujol) : 3400, 3350, 3125, 1690, 164o,

1600, 154o ca’¹

RMN (CDCl_r j* ) : 3,08-3,45 (2H, ), 3,95-4,14 (3H, ), 4,60-4,71 (1H, ), 5,6 (1H, d,

J-8Hz), 6,51-7,87 (14H, m).

MASSA j m/e = 44θ(Μ⁺)

Exemplo 19 v

Os compostos seguintes foram obtidos de acordo com um processo semelhante ao do Exemplo 18.

(1) (3S)-3,4,6,7-Te trahidro-1-(2-fluorofenil)-3- (E)-3-(2-aminofenil)propenoilamino7-4-oxopirrolo/”3,2,1—Jk71,47b/nzodiazepina

P.f. : 228-230°C (d^c.)

IV (Nujol) : 3280, 1670, 1645, 1615, 1545 ca’¹

RMN (CDC1₃,j- ) s 3,08-3,45 (2H, m), 4,00 (2H, s)

3,94-4,10 (1H, m), 4,60-4,71 (1H, m),

5,06 (1H, d, J=7,9Hz), 6,55 (1H, d, J= =15,4Hz), 6,67-7,68 (12H, m), 7,83 (1H, d, J=15,5Hz) ²⁵ /Z7 = 1-3.⁰² (C=0,86, CHC1 )

D ^J

- 30 10 .61.334

JL/PE-1707

Mod. 71-10000 ex. 89/07

MASSA : m/e = 44o (M⁺) (2) (3RS)-3 , 4,6,7-Tetrahidro-1-(2-fluorofenil )-3/ (E)-3-(4-aminofenil)-propenoilamino/—4-oxopirrolo/~3,2,1-jk//~l,4/b enzodiazepina

P.f. : 227-228°C

IV (Nujol) : 3250, 1675, 1640, 15θ0, 1530 cm’¹

RMN (CDC1₃, J·) : 3,16-3,33 (4H, m) , 4,00-4,10 (1H, m), 4,61-4,67 (1H, m), 5,61 (1H, d, J=7Hz), 6,38-7,72 (14H, m)

MASSA : m/e = 440 (M⁺)

Exemplo 20

A hidróxido de sódio aquoso O,1N (7,5 ml) foi adicionada gota a gota uma suspensão de (3RS)-3,4,6,7-te trahidro-1-(2-fluorofen il)-3-/ (E)-3-(2-e toxi carbonilindol-3-il) propenoilarnino/-4-oxopirrolo / 3,2,l-jk//’l,4/benzodiazepina (268,3 mg) em etanol a 95/^ (10 ml) sob agitação e refluxo. A mistura resultante foi levada a refluxo durante 15 minutos. Da mistura de reacção arrefecida, o etanol foi removido sob pressão reduzida. Ao resíduo foi adicionada água e a mistura foi acidificada com ácido clorídrico diluído. A mistura foi extraída duas vezes com água e seca sobre sulfato de magnésio. A remoção do solvente deu um pó cristalino, que foi lavado com dietil eter sob agitação e recolhido por filtração dando (3RS)-3,4,6,7-tetrahidro-1- ( 2-fluorof enil)-3-/ (E) -3 - ( 2-carboxi lindo 1-3-il )propenoilamino/-4-oxopirrolo/ 3,2,1-jk// 1,4/benzodiazepina (192.0 mg).

P.f. : 215- 218°C (dec.)

IV (NUjol) : 3250, 1700, (sh), 1675, 1645,

1610, 1525, 1450, 1370, 1205,

61.334

JL/PE-1707

Mod. 71-10000 ex. · 89/07

985, 835, 745 cm¹

RMN (DMSO-dg,J) : 3,1-3,4 (2H, m), 4,00 (1H, q,

J=1O,8Hz), 4,51 (1H, t, J=10,8Hz), 5,43 (1H, d, J=8Hz), 7,0-7,6 (12H, m), 8,25 (1H, d, J=8Hz), 8,47 (1H, d, J=16Hz),

9,39 (1H, d, J=8Hz) , 12,14 (1H, s),

13,53 (ÍH, largo s).

Exemplo 21 (1) A uma solução de 1-(2-hidroxietil)piperazina (156,2 mg) e paraformaldeído (37,9 mg) em ácido acético (4 ml) foi adicionada (3S)-3,4,6,7-tetrahidro-l-(2-fluorofenil)-3-(2-indolilcarbonilamino)-4-oxopirrolo/ 3,2 l-jk7/ 1,47benzodiazepina (438,5 mg) sob agitação á temperatura ambiente. A mistura foi aquecida a cerca de 85°C durante 3 horas. Depois da remoção do ácido acético, foi adicionada ao resíduo uma solução aquosa de bicarbonato de sódio e a mistura foi extraída com acetato de etilo. 0 extracto foi lavado duas vezes com água e seco sobre sulfato de magnésio. 0 solvente foi removido sob pressão reduzida para dar um óleo viscoso (0,68 g), que foi cromatografado em sílica gel com um eluente de uma mistura de cio rofórmio e metanol (50:1) para dar um óleo incolor (494,5 mg). Esse óleo foi triturado em éter para dar (3S)-3,4,6,7 -tetrahidro-1-(2-fluorofenil)-3-/ / 3-/ (4-(2-hidroxietil) -piperazin-l-il)metil/indo1-2-11/carbonilamino7~4-oxopirrolo/ 3,2,1-jk7j /benzodiazepina

IV (Nujol) : 325O, I69O, 1620, 1450,1372,

1141, 1050, 740 cm^-1

RMN (CDC1 , /) : 2,28 (2H, t, J=5,2Hz),2,53 (4H, largo s), 2,68 (4h, largo s),3,0782

-3,19 (1H, m),

3,44 (2H, t, J=5,2Hz), 3,210

61.334

JL/PE-1707

-3,5 (1H, m) ,

m), 5,77 (1H,

12,46 (1H, d, J=7,7Hz) (2) 0 composto obtido no exemplo 21(1) foi tratado com cloreto de hidrogénio hetéreo em metanol para dar (3S)-3,4,6,7-te trahidro-1- (2-fluorofenil) -3-/^-/~3-^( 4-(2-hidroxietil)piperazin-l-il)meti17 indol-2-il7 carbonilamino7-4—oxopirrolo/ 3,2,1-jk// 1,47benzodiazepina dihidrocloreto (0,25 g).

P.f.

225-232°C

Mod. 71-10000 ex. - 89/07 /<7

D

Exemplo 22 í 13,0° (C = 0,40, MeOH) (1) Uma suspensão de N,N,N',N'-tetrametildiaminometano (143,1 mg) em diclorometano (2 ml) foi adicionado gota a gota cloreto de acetilo (109,9 mg) sob arrefecimento num banho de gelo e agitação. A mistura foi agitada sob as mesmas condições durante uma hora. X mistura resultante foi adicionada (3S)-3,4,6,7-tetrahidro-1-(2-fluorofenil-3-(2-indolilcarbonilamino)-4-oxopirrolo/~3,2, 1-jk// 1,47benzodiazepina (438,5 mg) sob agitação á temperatura ambiente. A mistura foi agitada durante 4,5 horas à mesma temperatura. 0 solvente (diclorometano) foi removido por evaporação e ao resíduo mistura aquosa foi ajustada para saturada de bicarbonato de sódio acetato de etilo e o extracto foi foi adicionada água. A pH 7,5-θ com uma solução e extraída duas vezes com lavado três vezes com agua. Depois do extracto ter sido magnésio, o solvente foi removido seco sobre sulfato de sob pressão reduzida

- 83 10

61.334

JL/PE-1707

para proporcionar um óleo viscoso (0,61 g) , que foi purificado por cromatografia de coluna sobre sílica gel com um eluente de uma mistura de clorofórmio e metanol (100:1) para dar (3S)-3,4,6,7-tetrahidro—1(2—fluorofenil)-3— -/ / 3-(N,N-dimetilaminometil)indol-2-il7carbonilamino7-4-oxopirrolo/ 3,2,l-jk7/ 1,47benzodiazepina (θ,θ gr)

Mod. 71-10000 ex. 89/07 (2) 0 composto obtido no Exemplo 22 (1) foi tratado com cloreto de hidrogénio etéreo em metanol para dar (3S)-3,4,6,7-tetrahidro-1-(2-fluorofenil)-3-/ / 3- (N,N-dime tilaminome til)indol — 2-il/carbonilaminoJ-4—oxipirrolo/ 3,2,1-jk7/ 1,47benzodiazepina hidrocloreto (0,52 g) sob a forma de um pó amarelo.

_o /Z<7 = 83,0 (C = l,0, MeOH)

D

RMN (DMSO-d₆,: 2,72-2,78 (6H, m), 3,17-3,43 (2H, m), 4,02 (1H, q, J=10,8Hz),

4,52 (1H, t, J=11,4Hz), 4,74 (2H, ABq)

5,59 (1H, d, J=7,7Hz), 7,1-8,0 (11H,

m) , 9,41 (1H, largo s), 9,83 (1H, d,

J=7,7Hz).

Exemplo 23

A uma solução em suspensão de (3RS)~

-3,4,6,7-tetrahidro-1-(2-fluorofenil)-3-/ (E)-3-(2-aminofenil)propenoilamino7-4-oxopirrolo/ 3,2,l-jk7/ l,47benzodiazepina (0,5 g) ^e piridina seca (θ,28 ml) em cloreto de metileno (15 ml) foi adicionado gota a gota acetil cloreto (0,12 ml) sob agitação e arrefecimento num banho de gelo. Ã solução transparente resultante foi agitada durante 0,5 horas sob as mesmas condições e durante 2 horas à temperatura ambiente. A mistura de reacção foi lavada com

61.334

JL/PE-1707

água, ácido clorídrico IN e salmoura. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio e evaporada sob pressão reduzida para dar óleo, que foi cromatografado em gel de sílica eluindo com uma mistura de clorofórmio e metanol (50:1). As fracções que continham o produto desejado foram combinadas e evaporadas. 0 resíduo foi pulverizado em diisopropil éter, recolhido por filtração, lavado com diisopropiléter e seco sob pressão reduzida a 50°C durante 6 horas para dar ( 3RS)-3,4,6,7-te trahidro-l*( 2-f luoro f enil)-3-/ (E)-3/2-ace tamidof enil) propenoilamino7-4-oxopirrolo~ /3,2,l-jk7/l,47b enzodiazepina (,372rvg) sob a forma de um pó branco.

Mod. 71-10000 ex. - 89/07

P.f. : 18O-189°C
RMN (CDC13,J) :	2,21 (3H, s), 3,07-3,36
(2H, m),	3,92-4,08 (1H, m) , 4,58-4,69
(1H, m),	5,52 (1H, d J=8Hz), 6,56 (1H
d, J=15Hz)	, 6,99-7,89 (13H, m)

MASSA : m/e = 482 (m⁺)

Exemplo 24

A uma suspensão de (3RS)-3,4,6,7-tetrahidro-l-(2-fluorofenil)-3-/ (3-feniliminome ti1indo1-2-il)-carbonilarnino7-4-oxopirrolo/ 3,2,l-jk7/ 1,47benzodiazepina (1,73 g) em etanol (30 ml) foi adicionado ácido clorídrico 2N (20 ml). A mistura foi agitada a 55°O durante 2 horas. A mistura de reacção foi arrefecida num banho de gelo durante 0,5 hora e precipitados amarelos foram recolhidos por filtração, lavados com água e secos para darem (3RS)-3,4,6,7-tetrahidro-l-(2-fluorofenil)-3-/ (3—formilindol-2-il)carbonilamino7-4-oxopirrolo/ 3,2,l-jk7/ 1,47benzodiazepina (1,44 g).

IV (Nujol) : 3200, 1678, 164o, 1580, 1445,

748 cm^-1

- 85 10

61.334 •JL/PE-1707

Mod. 71-10000 ex. - 89/07

RMN (DMS0-d₆, J) : 3,1-3,5 (2H, m), 4,02 (1H, q, J=10Hz), 4,53 (1H, t, J=10Hz), 5,58 (1H, d, ? = = 7,5Hz), 7,05-8,3 (HH, m) , 10,54 (1H, s), 11,30 (1H, d, J=7,5Hz),

12,95 (1H, s)

MASSA : m/e = 466 (M⁺)

Exemplo 25

A uma suspensão de (3RS)-3,4,6,7-tetrahidro-1-(2-fluorofeni1)-3-/ (3—formilindol-2-i1)carboni1amino/- 4-oxopirrolo/ 3,2,l-jk7/ 1,4/b enzodiazepina (466 mg) em ácido acético glacial (35 ml) foram adicionados sucessivamente cloreto de hidroxilamina (208,5 mg) e acetato de sódio (246,1 mg) sob agitação à temperatura ambiente. A mistura foi aquecida sob agitação a 70°C durante 8,5 horas e evaporada sob pressão reduzida. Ao resíduo foi adicionada água e os precipitados resultantes foram recolhidos por filtração e lavados duas vezes com água e metanol frio para darem (3RS)-3,4,6,7-tetrahidro-1-(2-fluorofenil)-3-/ (3-hidroxiiminometilindol-2-il)carbonilamino7-4-oxopirrolo/~3,2,1-jk7/ 1,47benzodiazepina (379,1 mg)

P.f. : 25O°C

RMN (DMSO-dg, J) : 3,1-3,5 (2H, m), 4,00 (1H, q, J-lOHz), 4,53 (1H, t, J=10Hz), 5,57 (1H, d, J=7,6Hz), 7,05-8,6 (11H, m),

8,97 (1H, s), 10,07 (1H, d, J=7,6Hz),

11,02 (1H, s), 12,16 (1H, s).

MASSA : m/e = 481 (M⁺)

61.334

JL/PE-1707

Mod. 71-10000 ex. 89/07

Exemplo 26

A uma solução de (3RS)-3,4,6,7—tetrahidro-1-(2-fluorofenil)-3-/ (E)-3-(2-aminofenil)propeno ilamino/-4-oxopirrolo/ 3,2,1-jk7/”l,4/b enzodiazepina (0,5 g) em clorofórmio (30 ml) foi adicionada uma mistura de ácido clorídrico ÓN e éter (30 ml). A mistura foi evaporada sob pressão reduzida. 0 resíduo foi lavado três vezes com etanol e uma vez com diisopropil éter. 0 resíduo foi pulverizado em diisopropil éter e a mistura foi agitada durante uma hora. 0 pó resultante foi recolhido por filtração, lavado com diisopropil éter e seco sob pressão reduzida para dar ( 3RS)-3,4,6,7-tetrahidro-l-( 2-fluorofenil)-3-/ (E)-3- ( 2-aminofenil) propenoilamino/-4-oxopirrolo/ 3,2, 1-jk//1,47b enzodiazepina hidrocloreto.

P.f.: 199-2O3°C (dec.)

IV (Nujol) : 3600-3100, 2650-2100, I67O,

1610 cm

RMN (DMSO-d6,^) : 3,1-3,63 (	Í2H, m), 3,9-4,0
(1H, m), 4,45-4,55 (1H, m), 5,41 (1H
d, J=8Hz), 7,04-7,78	(15H, m), 9,46
(1H, d, J=8Hz)
Massa: m/e = 440 (M+ -36 )
Exemplo 27
0 composto seguinte foi	obtido de acordo
com 0 processo semelhante ao do Exemplo	26.

(3S)-3,4,6,7-Τθtrahidro -1-(2-fluorofenil)-3-/ (E) -3-( 2-aminofenil) propenoilamino7-4-oxopirrolo/3,2,l-jk7/l,47 cloreto de benzodiazepina.

P.f. : 19O-195°C (dec.)

IV (Nujol) : 3600-3100, 2600-2200, 166o,

1610 cm^-1

- 87 1

RMN (CDC1₃,

3,18-3,46 (2H, m) ,

61.334

3,96-4,01 (1H, m), 4,44-4,54 (1H, m),

5,41 (1H, d,

J=8Hz), 7,04-7,78 (15H, m),

9,45 (1H, d,

J=8Hz, / o<7 : 46,81 (C = 0,848, ΜβΟΗ)

D

MASSA : m/e = 440 (M⁺ - 36).

O depósito dos primeiros pedidos para o invento acima descrito foram efectuados na Grã-Bretanha em 9 de Setembro de 1988 sob o No. 8821257.6 e em 15 de Dezembro de 1988 sob o No. 8829265,1.

Mod. 71 10000 ex. 89/07 posto de fórmula:

em que R^

Claims (8)

1. REIVINDICAÇÕES para a preparação de um com- arilo possuindo substituintes adequados,

   3 * (em que R^ é hidrogénio ou alquilo inferior), alquileno ligado ou inferior que pode ter grupos alquilo inferiores, e

   61.334

   JL/PE-1707

   R é hidrogénio ou um grupo acilo ou um seu sal caracterizado por compreender (1) a reacção de um composto da fórmula geral:

   Mod. 71-10000 ex. -89/07 em que ou de um a trás sal com amónia o alquilo inferior nar um composto de fórmula geral nh₂ em que R , A e X são, cada um deles, como se definiu atrás ou um seu sal ou (2) a sujeição de um composto da fórmula geral:

   61.334

   JL/PE-1707 em que R , A e X são, cada um deles, como se definiu atrás, ou um seu sal para reacção de acilação a fim de proporcionar um composto da fórmula geral:

   Mod. 71 -10000 ex. - 89/07 de um composto ição atras, é um grupo acilo, da fórmula geral:

   sal, ou em que R , R^, A e X são cada um deles como se definiu atrás, ou um seu sal à reacção de desacilação para proporcionar um composto da fórmula geral:

   ^NH2

   61.334

   JL/PE-1707 em a sujeição de um composto da fórmula geral:

   NH-R²

   D que

   A e X são, cada um deles como se definiu atrás, seu acilo com um grupo nitro, para reacção de redução para proporcionar

   Mod. 71-10000 ex. 89/07 um composto de fórmula geral;

   em que R₂ c

   A e X são, cada um deles como se definiu atrás, é acilo com um grupo amino, ou um seu sal, ou (5) a reacção de um composto da fórmula geral:

   NHCO

   - 9a 30

   61.334

   JL/PE-1707 em que R , A e X são cada um deles como se definiu atrás, ou um seu sal e um composto da fórmula geral:

   V?' em que

   R⁵ um seu sal hidrogénio ou hidroxi(inferior)alquilo , ou um composto da fórmula geral:

   Mod. 71-10000 ex. - 89/07 em que c ionar (C^-C^)alquilo, para proporum composto da fórrnula geral:

   hidrogénio ou são ou um seu sal, ou

   NHCO cada um deles, como se (6) reacção de um composto de fórmula geral:

   61.334

   JL/PE-1707

   NHCO em que R , A e X são, cada um deles como se definiu atrás ou um seu sal com um composto da fórmula geral:

   _XO

   Mod. 71-10000 ex. - 89/07

   que R' z e alquilo inferior R⁸ z e alquilo inferior X é halogéneo,

   para proporcionar um composto da formula geral

   1 78 em que R , R', R , A e X são, cada um deles como se definiu atrás, ou um seu sal, ou (7) sujeição de um composto da fórmula geral:

   - 93 61.334

   JL/PE-1707

   Mod. 71-10000 ex. -89/07 em ou um em

   NHCO um que

   A e X são, atrás, cada um deles como se definiu R⁹ é arilo, R¹⁰ é hidrogénio ou (C^-C^)alquilo seu sal à reacção de hidrólise para proporcionar

   composto de fórmula geral:

   que como finiu atrás, ou um seu sal, ou (8) reacção de um composto da fórmula geral:

   se de —

   - 94 10

   61.334

   JL/PE-1707

   NHCO em que R finiu atrás, um seu sal com um composto da fórmula geral:

   ou como se deMod. 71-10000 ex. - 89/07 em fórmula ou geral:

   que r! é hidroxi ou alquilo inferior, um ®u sal para proporcionar um composto ae definiu atrás,

   NHCO um «u sal. ou ou (9) sujeição de um composto da fórmula geral:

   61.334

   JL/PE-1707 em que R , A e X são cpmo se definiu atrás,
2. 2 r é acilo com um grupo carboxi protegido, ou um seu sal, a uma reacção de eliminação do grupo protector carboxi para proporcionar um composto da fórmula geral:

   Mod. 71-10000 ex. 89/07 em que R ,

   R~

   A e X, são cada um como se definiu atras, é acilo com um grupo carboxi, ou um seu sal, ou (lO) sujeição de um composto de fórmula geral:

   são como se definiu atrás, com um grupo amino protegido, ou um seu

   - 96 1 sal, a uma reacção de eliminação do grupo protector fórmula geral:

   61.334

   JL/PE-1707 para proporcionar um composto da em que f iniu ou um amino

   Mod. 71-10000 ex. 89/07 (11) seu sal como se defi, como se de- atrás, sujeição composto da formula geral:

   em que niu atrás, ou um seu sal, a uma reacção de acilação para proporcioda fórmula geral:

   nar um composto

   61.334

   JL/PE_17O7 atrás,

   2 r

   R e acilo com um grupo acilamino, ou um seu sal. g

   2* - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar um composto de fórmula geral:

   Mod. 71 -10000 ex. - 89/07 em que R¹ arilo podendo um ter substituintes adequados,
3. 3 ' (em que F< é hidrogénio alquilo inferior), ou alquileno ligado ou um grupo(s) inferior, e inferior que pode ter hidrogénio ou um grupo acilo, e um seu sal farmaceuticamente aceitavel

   3? - Processo de acordo com a reivindicação 2, caracterizado por se preparar um composto, em que R¹ é fenilo podendo ter halogéneo,

   R² é hidrogénio;

   ar(inferi or)a1queno ilo intes seleccionados do que pode ter 1 a 3 substitu— grupo constituído por halo-I geneo, hidroxi, inferior, amino, rior);

   nitro alquilo inferior, alcoxi e alquilamino heterociclo (infe- 98 10

   61.334

   JL/PE-1707

   Mod. 71-10000 ex. -89/07 alcenoilo heterociclico(inferior) que pode ter carboxi ou carboxi protegido;

   carbonil-heterocíclico que pode ter N,N-di-(inferior)alquilamino(inferior)alquilo, hidroximino (inferior)alquilo, arilimino(inferior)alquilo, a cifo ou hidroxi(inferior)alquilheterocíclico(inferior )alquilo;

   aroilo que pode ter 1 a 3 substituintes seleccionados do grupo constituído por halogéneo, amino e mono (ou di ou tri) halo(inferior)alquilo;

   arilcarbamoilo que pode ter halogéneo ou alcoxi inferior;

   arilamino(inferior)alcanoilo; ou ar(inferior) alcanoilo que pode ter amino ou amino protegido.
4. 4* — Processo de acordo com a reivindicação 3, caracterizado por se preparar um composto em que 2

   R é hidrogénio;

   fenil(inferior)alcenoilo que pode ter um ou dois substituintes seleccionados do grupo constituído por halogéneo, hidroxi, nitro, alcilo inferior, alcoxi inferior, amino, acilamino e imidazolil (inferior)alquilamino;

   indolil(inferior)alcenoilo que pode ter carboxi ou carboxi protegido;

   imidazolil(inferior)alcenoilo;

   quinolil(inferior)alcenoilo;

   indolilcarbonilo que pode ter N,N-di(inferior)alquilo;

   hidroximino(inferior)alquilo, fenilimino(inferior)alquilo, alcanoilo inferior ou hidroxi(inferior ) alquil pi per azinil (inferior)alquilo;

   quinolilcarbonilo;

   61.334

   JL/PE-1707 indolinilcarbonilo;

   benzoilo que pode ter um ou dois substituintes seleccionados do grupo constituído por halogéneo, amino e mono (ou di ou tri)halo(inferior) alquilo;

   fenilcarbamoilo que pode ter halogéneo ou alcoxi inferior;

   fenilamino(inferior)alcanoilo ; ou fenil(inferior)alcanoilo que pode ter amino ou acilamino

   Processo de acordo com a reivindicaMod. 71-10000 ex. - 89/07 ção L

   R² , caracterizado é hi drogénio;

   por se preparar uni compos to em que fenil(inferior)alcenoilo que pode ter um ou mais substituintes seleccionados do grupo tituído por halogéneo, hidroxi, nitro, amino, consalquialcaquilamino;

   indolil(inferior)alcenoilo que pode ter carboxi ou carboxi esterifiçado;

   imidazolil(inferior)alcenoilo;

   quinolil(inferior)alcenoilo;

   indolilcarbonil que pode ter N,N-di(inferior)alquilamino(inf erior)alquilo, hidroxiimino(inferior)alquilo, fenilimino(inferior)alquilo, alcanoilo inferior ou hidroxi(inferior)alquilpiperazinil(inferior)alquilo;

   quinolilcarbonilo;

   indolinilcarbonilo;

   100

   61.334

   JL/PE-1707 benzoilo que pode ter um ou dois substituintes seleccionados do grupo constituído por halogéneo amino e mono(ou di ou tri)halo(inferior)alquilo;

   fenilcarbainoilo que pode ter halogeneo ou alcoxi inferior;

   fenilamino(inferior)alcanoilo; ou fenil(inferior)alcanoilo que pode ter amino, alcoxi carbonilamino inferior ou feniltiocarbamoilamino

   Processo de acordo com a reivindica

   Ção
5. 5

   R¹ caracterizado por se preparar um composto em que halofenilo,

   -ch₂ (C^-C^)alquileno, e

   R² e indolilcarbonilo.

   7Processo de acordo com a reivindipreparar cação
6. 6, caracterizado por se fenil)3,4,6,
7. 7~tetrahidro—3-(2—indolilcarbonilamino)-4— -oxopirrolo/ 3,2,1- jk7/~l,4/benzod iazepina ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
8. 8? - Processo para a preparação de uma composição farmacêutica caracterizado por se incorporar corno ingrediente activo um composto preparado de acordo com a reivindicação 1 ou um seu sal farmaceuticamente aceitável em mistura com veículos farmacêuticeunente acei táve is.