FI95699C - Menetelmä valmistaa farmakologisesti arvokasta bentsodiatsepiinia - Google Patents

Description

- 95699

Menetelmä valmistaa farmakologisesti arvokasta bentsodiat-sepiinia - Förfarande för framställning av farmakologiskt värdefullt benzodiazepin Tämän keksinnön kohteena on menetelmä valmistaa farmakologisesti arvokasta bentsodiatsepiinia, jonka kaava (I) on: A - R1 ~ 1— \ I II —r4 {i) R3—l· | )-NHCO ^

U 1 / N V

^p=N H

RJ

jossa R1 on tienyyli, furyyli, piperatsinyyli, imidatsinyyli, pyrat-solyyli, triatsolyyli, tiatsolyyli, isoksatsolyyli, dihydro-isokatsolyyli, tetratsolyyli tai isoindolyyli, jotka ryhmät voivat olla substituoitu yhdellä tai kahdella seuraavista: alempi alkyyli, amino, alempi alkanoyyliamino, hydroksi, okso, tetrahydropyranyyli ja iminosuojaryhmä, R2 on fenyyli, jossa voi olla substituoitu halogeenilla, R3 on vety tai halogeeni, R4 on vety, halogeeni tai alempi alkoksi ja '· A on alempi alkyleeni, tai sen suolaa.

Keksinnön mukaan valmistetut uuden bentsodiatsepiinijohdokset ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat ovat CCK (kolekystokiini)-antagonisteja ja niitä voidaan sen vuoksi • käyttää terapeuttisena aineena esimerkiksi seuraavissa: oksen telu, pankreatiitti, kylläisyys ja ruokahalun säätely, kivun säätely, insulinoma, gastropareesi, akuutti obstruktiivinen kolenokysteiitti, ärtyvä suoli, haimakarsinooma jne.

95699 2

Esillä olevan keksinnön mukaisesti voidaan uudet bentsodiatse-piinijohdokset (I) valmistaa seuraavassa kaaviossa havainnollistetuilla menetelmillä.

Menetelmä 1

'iL

I (III) R (II) tai sen suola tai sen suola jossa X on halogeeni a - R1 X |-^ (V Y \ Π I 4—R4 (I) —* r’~L jL /— R* tai sen suola : Menetelmä 2 H .o R3~t li /—^2 + il r< 2 H00C— K2 (IV) H (V) tai sen reaktiivinen johdos tai sen reaktiivinen johdos aminoryhmässä tai sen suola karboksiryhmässä tai sen suola 3 95699 A - R1 _ i—f° ,- r^'Y' \ I I —»

-> r!— I )——'s./V

Λ / n ^ N=n h R2 (I) Lähtöyhdiste (IV) on uusi. Se voidaan valmistaa seuraavilla menetelmillä.

Menetelmä A

H

r 3—k jC /—γ kJ (VI) tai sen suola (T) H - R17 ^ (VII) tai sen suola ▼

H yQ

,^Y ^-R17 L (VIII) tai sen suola X - A - R1 © (III) tai sen suola ▼ 4 . 95699 A-R1 Ιο ίΓ (IX) tai sen suola CD aminoryhmän suojaryhmän poistamisreaktio ▼ A-R1

_ -O

R3_k /-NH2 IT (IV) tai sen suola joissa R1, R2, R3, A ja X tarkoittavat kukin samaa kuin edellä, Y on happotähde ja R17 on suojattu aminoryhmä.

Kohdeyhdisteen (I) sopivat farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat ovat tavanomaisia toksittomia suoloja. Näihin kuuluvat metallisuola, kuten alkalimetallisuolat (esimerkiksi natrium-suola, kaliumsuola jne.) ja maa-alkalimetallisuola (esimerkiksi kalsiumsuola, magnesiumsuola jne.), ammoniumsuola, orgaanisen emäksen suola (esimerkiksi trimetyyliamiinisuola, trietyyliamiinisuola, pyridiinisuola, pikoliinisuola, disyklo-heksyyliamiinisuola, N,N'-dibentsyylietyleenidiamiinisuola • 95699 jne.), orgaanisen hapon suola (esimerkiksi asetaatti,l male-aatti, tartraatti, metaanisulfonaatti, bentseenisulfonaatti, formaatti, tolueenisulfonaatti, trifluoriasetaatti jne.), epäorgaanisen hapon suola (esimerkiksi hydrokloridi, hydro-bromidi, sulfaatti, fosfaatti jne.), suola aminohapon (esimerkiksi arginiini, asparagiinihappo, glutamiinihappo jne.) kanssa ja vastaavat.

Seuraavassa on selitetty yksityiskohtaisesti esillä olevan keksinnön piiriin kuuluvien eri määritelmien sopivia esimerkkejä ja kuvauksia, joita esillä olevassa keksinnössä on edellä käytetty ja myöhemmin tullaan käyttämään.

Nimitys "alempi" tarkoittaa 1-6 hiiliatomia, ellei toisin ole mainittu.

Sopiva "halogeeni" ja "halogeeniosa" nimityksessä "halogeeni-(alempi)alkyyli" voi olla kloori, bromi, fluori ja jodi.

Sopiva "alempi alkanoyyli" voi olla formyyli, asetyyli, pro-pionyyli, butyryyli, isobutyryyli, valeryyli, isovaleryyli ja vastaava.

Sopiva "iminosuojaryhmä" voi olla trityyli, tetrahydropyranyy-li ja vastaava.

Kohdeyhdisteestä (I) todettakoon, että siinä tapauksessa, että yhdisteessä (I) on ryhmä, jonka kaava on: N v Ό tämä ryhmä voi esiintyä myös tautomeerisessa muodossa, jolloin tällainen tautomeerinen tasapaino voidaan esittää seuraavalla kaaviolla: β - 95699

H

N N

Ί1 - Ό (A) (B)

Esillä olevan keksinnön piiriin sisältyvät kummatkin edellä mainitut tautomeeriset isomeerit. Esillä olevassa selitysosassa ja patenttivaatimuksissa on yhdisteet, joissa on tällaisten tautomeeristen isomeerien ryhmä, esitetty yksinkertaisuuden vuoksi käyttämällä toista ryhmän ilmaisua, kaavaa (A).

Seuraavassa on selitetty yksityiskohtaisesti menetelmiä, joilla esillä olevan keksinnön mukainen kohdeyhdiste (I) voidaan valmistaa.

Menetelmä 1:

Yhdiste (I) tai sen suola voidaan valmistaa saattamalla yhdiste (II) tai sen suola reagoimaan yhdisteen (III) tai sen suolan kanssa.

«

Yhdisteiden (II) ja (III) sopivat suolat voivat olla samoja kuin mistä on annettu esimerkkejä yhdisteen (I) yhteydessä.

Tämä reaktio suoritetaan tavallisesti emäksen läsnäollessa.

.1 Sopiva emäs voi olla epäorgaaninen emäs, kuten alkalimetalli-hydridi (esimerkiksi natriumhydridi jne.), alkalimetallihyd-roksidi (esimerkiksi natriumhydroksidi, kaliumhydroksidi jne.), maa-aikaiimetailihydroksidi (esimerkiksi magnesium-hydroksidi, kalsiumhydroksidi jne.), alkalimetallikarbonaatti (esimerkiksi natriumkarbonaatti, kaliumkarbonaatti jne.), - 95699 7 maa-alkalimetallikarbonaatti (esimerkiksi magnesiumkarbonaatti, kalsiumkarbonaatti jne.), alkalimetallibikarbonaatti (esimerkiksi natriumbikarbonaatti, kaliumbikarbonaatti jne.), alkalimetalliasetaatti (esimerkiksi natriumasetaatti, kalium-asetaatti jne.), maa-alkalimetallifosfaatti (esimerkiksi magnesiumfosfaatti, kalsiumfosfaatti jne.), alkalimetallivety-fosfaatti (esimerkiksi dinatriumvetyfosfaatti, dikaliumvety-fosfaatti jne.) tai vastaava,ja orgaaninen emäs, kuten tri-alkyyliamino (esimerkiksi trimetyyliamiini, trietyyliamiini jne.), pikoliini, N-metyylipyrrolidiini, N-metyylimorfOliini tai vastaava.

Tämä reaktio suoritetaan tavallisesti liuottimessa, kuten alkoholissa (esimerkiksi metanoli, etanoli jne.), bentseenis-sä, N,N-dimetyyliformamidissa, tetrahydrofuraanissa, dietyyli-eetterissä tai missä tahansa muussa liuottimessa, joka ei vaikuta haitallisesti reaktioon.

Reaktiolämpötila ei ole kriittinen. Reaktio suoritetaan tavallisesti ympäristön lämpötilassa, lämmittäen tai kuumentaen.

Menetelmä 2

Yhdiste (I) tai sen suola voidaan valmistaa saattamalla yhdis-te (IV) tai sen reaktiivinen johdos aminoryhmässä tai sen suola reagoimaan yhdisteen (V) tai sen karboksiryhmän reaktiivisen johdoksen tai sen suolan kanssa.

Sopiva reaktiivinen johdos yhdisteen (IV) aminoryhmässä voi olla Schiff'in emäs-tyyppinen imino tai sen tautomeerinen enamiinityyppinen isomeeri, joka on muodostettu saattamalla yhdiste (IV) reagoimaan karbonyyliyhdisteen, kuten aldehydin, ketonin tai vastaavan kanssa; silyylijohdos, joka on muodostettu saattamalla yhdiste (IV) reagoimaan silyyliyhdisteen, kuten N,O-bis(trimetyylisilyyli)asetamidin, N-trimetyylisil-yyliasetamidin tai vastaavan kanssa; johdos, joka on muodos- 95699 8 tettu saattamalla yhdiste (IV) reagoimaan fosforitrikloridin tai fosgeenin kanssa ja vastaavat.

Yhdisteen (IV) ja (V) sopiva suola voi olla sama kuin mistä on annettu esimerkkejä yhdisteen (I) yhteydessä.

Sopiva reaktiivinen johdos yhdisteen (V) karboksiryhmässä voi olla happohalogenidi, happoanhydridi, aktivoitu amidi, aktivoitu esteri ja vastaava. Sopiva esimerkki voi olla happoklo-ridi, happoatsidi; sekahappoanhydridi sellaisen hapon kanssa kuin substituoitu fosforihappo (esimerkiksi dialkyylifosfori-happo, fenyylifosforihappo, difenyylifosforihappo, dibentsyy-lifosforihappo, halogenoitu fosforihappo jne.), dialkyylifos-forihapoke, rikkihapoke, triorikkihappo, alkaanisulfonihappo (esimerkiksi metaanisulfonihappo, etaanisulfonihappo jne.), rikkihappo, alkyylihiilihappo, alifaattinen karboksyylihappo (esimerkiksi pivaliinihappo, pentaanihappo, isopentaanihappo, 2-etyylivoihappo tai trikloorietikkahappo jne.) tai aromaattinen karboksyylihappo (esimerkiksi bentsoehappo jne.); symmetrinen happoanhydridi; aktivoitu amidi imidatsolin, 4-substitu-oidun imidatsolin, dimetyylipyratsolin, triatsolin tai tetrat-solin kanssa; tai aktivoitu esteri (esimerkiksi syanometyyli-esteri, metoksimetyyliesteri, dimetyyli-iminometyyli [ (CH3) 2lJ=CH-] esteri, vinyyliesteri, propargyyliesteri, p-nit-rofenyyliesteri, 2,4-dinitrofenyyliesteri, trikloorifenyyli-esteri, pentakloorifenyyliesteri, mesyylifenyyliesteri, fenyy-liatsofenyyliesteri, fenyylitioesteri, p-nitrofenyylitioeste-ri, p-kresyylitioesteri, karboksimetyylitioesteri, pyranyyli-esteri, pyridyyliesteri, piperidyyliesteri, 8-kinolyylitio-esteri jne.) tai esteri N-hydroksiyhdisteen kanssa (esimerkik-si N,N-dimetyylihydroksyyliamiini, l-hydroksi-2-(1H) -pyridoni, N-hydroksisukkinimidi, N-hydroksibentsotriatsoli, N-hydroksi-ftalimidi, l-hydroksi-6-kloori-lH-bentsotriatsoli jne.) ja vastaava. Nämä reaktiiviset johdokset voidaan haluttaessa valita käytetyn yhdisteen (V) laadun perusteella.

95699 9

Reaktio suoritetaan tavallisesti tavanomaisessa liuottimessa, kuten vedessä, asetonissa, dioksaanissa, asetonitriilissä, kloroformissa, metyleenikloridissa, etyleenikloridissa, tetra-hydrofuraanissa, etyyliasetaatissa, N,N-dimetyyliformamidissa, pyridiinissä tai missä tahansa muussa orgaanisessa liuottimessa, joka ei vaikuta haitallisesti reaktioon. Näitä tavanomaisia liuottimia voidaan käyttää myös seoksena veden kanssa.

Kun yhdiste (V) käytetään reaktiossa vapaassa happomuodossa tai suolamuodossaan, reaktio suoritetaan mieluummin tavanomaisen kondensointiaineen läsnäollessa. Näitä ovat esimerkiksi N,N'-disykloheksyylikarbodi-imidi; N-sykloheksyyli-N'-(morfo-linoetyylikarbodi-imidi; N-sykloheksyyli-N'-(4-dietyyliamino-sykloheksyyli)karbodi-imidi; N,N'-dietyylikarbodi-imidi; N,N'-di-isopropyylikabodi-imidi; N-etyyli-N'-(3-dimetyyliaminopro-pyyli)karbodi-imidi; Ν,Ν-karbonyylibis-(2-metyyli-imidatsoli); pentametyleeniketeeni-N-sykloheksyyli-imiini; difenyyliketee-ni-N-sykloheksyyli-imiini; etoksiasetyleeni; 1-alkoksi-l-kloorietyleeni; trialkyylifosfiitit; etyylipolyfosfaatti; isopropyylipolyfosfaatti; fosforioksikloridi (fosforyyliklo-ridi); tionyylikloridi; tionyylikloridi; oksalyylikloridi; trifenyylifosfiini; 2-etyyli-7-hydroksibentsisoksatsolium-suola; 2-etyyli-5-(m-sulfofenyyli)isoksatsoliumhydroksidin molekyylisisäinen suola,· 1-(p-klooribentseenisulfonyylioksi)- 6-kloori-lH-bentotriatsoli ; nk. Vilsmeierlin reagenssi, joka on valmistettu saattamalla N,N-dimetyyliformamidi reagoimaan tionyylikloridin, fosgeenin, fosforioksikloridin kanssa jne.; tai vastaava.

Reaktio voidaan myös suorittaa epäorgaanisen tai orgaanisen ·, emäksen, kuten alkalimetallibikarbonaatin, tris(alempi)alkyy-liamiinin, pyridiinin, N-(alempi)alkyylimorfoliinin, N,N-di-(alempi)alkyylibentsyyliamiinin tai vastaavan läsnäollessa. Reaktiolämpötila ei ole kriittinen. Reaktio suoritetaan tavallisesti jäähdyttäen - kuumentaen.

10 - 95699

Seuraavassa on selitetty menetelmiä, joilla voidaan valmistaa lähtöyhdiste (IV).

Menetelmä A - 1):

Yhdiste (VIII) tai sen suola voidaan valmistaa saattamalla yhdiste (VI) tai sen suola reagoimaan yhdisteen (VII) tai sen suolan kanssa. Reaktion menetelmän ja olosuhteiden suhteen voidaan viitata edellä mainitun valmistusesimerkin 1 vastaaviin tietoihin.

Menetelmä A - 2):

Yhdiste (IX) tai sen suola voidaan valmistaa saattamalla yhdiste (VIII) tai sen suola reagoimaan yhdisteen (III) tai sen suolan kanssa. Tämä reaktio suoritetaan oleellisesti samalla menetelmällä kuin menetelmä 1 ja sen vuoksi reaktion menetelmän ja olosuhteiden suhteen viitataan tähän menetelmään 1.

Menetelmä A - 3):

Yhdiste (VI) tai sen suola voidaan valmistaa poistamalla aminoryhmän suojaryhmä yhdisteestä (IX) tai sen suolasta.

Yhdisteen (IX) sopivat suolat voivat olla samoja kuin mistä on annettu esimerkkejä yhdisteen (I) yhteydessä.

Eliminointireaktio suoritetaan tavanomaisella menetelmällä, kuten hydrolysoimalla; pelkistämällä; Edman'in menetelmällä (fenyyli-isotiosyanaattimenetelmä) tai vastaavalla. Hydrolyysi voi olla menetelmä, jossa käytetään happoa tai emästä tai hydratsiinia, tai vastaava. Nämä menetelmät voidaan valita poistettavien suojaryhmien laadun perusteella.

Hydrolyysi, jossa käytetään happoa, on näistä menetelmistä yksi yleisimmistä ja suositelluimmista menetelmistä poistettaessa sellaisia suojaryhmiä kuin substituoitu tai substituoima-

: ' ·»:» «« I H** I

• 95699 11 ton alkoksikarbonyyli, esimerkiksi tert-pentyylioksikarbonyy-li, alempi alkanoyyli (esimerkiksi formyyli, asetyyli jne.), sykloalkoksikarbonyyli, substituoitu tai substituoimaton aralkoksikarbonyyli, aralkyyli (esimerkiksi trityyli), substituoitu fenyylitio, substituoitu aralkylideeni, substituoitu alkylideeni, substituoitu sykloalkylideeni tai vastaava.

Sopiviin happoihin kuuluvat orgaaninen tai epäorgaaninen happo, kuten muurahaishappo, trifluorietikkahappo, bentseeni-sulfonihappo, p-tolueenisulfonihappo, suolahappo ja vastaava. Kaikkein suositelluin happo on sellainen happo, joka voidaan helposti poistaa reaktioseoksesta tavanomaisella tavalla, kuten tislaamalla alipaineessa, esimerkiksi muurahaishappo, trifluorietikkahappo, suolahappo jne. Nämä hapot voidaan valita poistettavan suojaryhmän laadun perusteella.

Eliminointireaktio, jossa käytetään trifluorietikkahappoa, voidaan suorittaa anisolin läsnäollessa. Hydratsiinia käyttävää hydrolyysiä sovelletaan yleisesti ftaloyyliryhmän, suk-kinyylityyppisen aminoryhmän suojaryhmän poistamiseen.

Emästä käyttävää eliminointia käytetään sellaisen asyyliryhmän kuin trifluoriasetyylin poistamiseen.

*; Sopiviin emäksiin kuuluvat epäorgaaninen emäs ja orgaaninen emäs.

Pelkistävää eliminointia käytetään yleensä sellaisen suojaryhmän poistamiseen kuin esimerkiksi halogeenialkoksikarbonyyli (esimerkiksi trikloorietoksikarbonyyli jne.), substituoitu tai : substituoimaton aralkoksikarbonyyli (esimerkiksi bentsyyliok- sikarbonyyli jne.), 2-pyridyylimetoksikarbonyyli jne. Sopiva pelkistäminen voi olla esimerkiksi pelkistäminen alkalimetal-liboorihydridillä (esimerkiksi natriumboorihydridi jne.), pelkistäminen metallin (esimerkiksi tina, sinkki, rauta jne.) tai mainitun metallin ja metallisuolayhdisteen (esimerkiksi kromi (II)kloridi, bromi(II)asetaatti jne.) ja orgaanisen tai 95699 12 epäorgaanisen hapon (esimerkiksi etikkahappo, propionihappo, suolahappo jne.) yhdistelmällä; ja katalyyttinen pelkistäminen. Sopiviin katalyytteihin kuuluvat tavanomaiset katalyytit, kuten esimerkiksi Raney-nikkeli, platinaoksidi, palladium/hii-li ja vastaavat.

Suojaryhmistä voidaan asyyliryhmä yleensä poistaa hydrolysoimalla. Erityisesti halogeenisubstituoitu alkoksikarbonyyli-ja 8-kinolyylioksi-karbonyyliryhmät poistetaan tavallisesti käsittelemällä raskasmetallilla, kuten kuparilla, sinkillä tai vastaavalla.

Reaktio suoritetaan tavallisesti tavanomaisessa liuottimessa, kuten vedessä, kloroformissa, metyleenikloridissa, alkoholissa (esimerkiksi metanoli, etanoli jne.), tetrahydrofuraanissa tai missä tahansa muussa orgaanisessa liuottimessa, joka ei vaikuta haitallisesti reaktioon.

Reaktiolämpötila ei ole kriittinen. Se voidaan tarkoituksenmukaisesti valita aminoryhmän suojaryhmän ja edellä mainitun poistamismenetelmän perusteella. Reaktio suoritetaan tavallisesti lievissä olosuhteissa, kuten jäähdyttäen tai hieman korotetussa lämpötilassa. Näistä suojaryhmistä voidaan Edman'in menetelmällä poistaa a-aminohaposta peräisin oleva asyyli-'; ryhmä.

Kohdeyhdiste (I) ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat ovat CCK-antagonisteja ja ne ovat sen vuoksi hyödyllisiä terapeuttisina aineina oksenteluun, pankreatiittiin jne. Kohdeyhdisteen (I) käyttökelpoisuuden osoittamiseksi seuraa-vassa on annettu tyypilliset yhdisteiden CCK-antagonismi, tunnettuun yhdisteeseen verrattuna.

CCK-reseptoreiden antagonismi eristetyssä marsun vatsan kehämäisessä pohiukkalihaksessa • 95699 13 [I] Testatut yhdisteet (1) (3RS)-1,3-dihydro-l-(2-hydroksietyyli)-3-(2-indolyylikar-bonyyliamino)-5-fenyyli-2H-l,4-bentsodiatsepin-2-oni (2) (3RS) -1,3-dihydro-l - (5-tetratsolyylimetyyli) - 3- (2-indolyy-likarbonyyliamino)-5-fenyyli-2H-l,4-bentsodiatsepin-2-oni (3) (3RS)-1,3-dihydro-l-metyyli-3-(2-indolyylikarbonyyliami-no)-5-fenyyli-2H-l,4-bentsodiatsepin-2-oni (yhdiste (A) esimerkissä 79, EP 167919) [II] Testimenetelmä

Suikale kehämäistä lihasta ripustettiin 25 ml:aan elinhaudet-ta, joka sisälsi Kreb'in bikarbonaattiliuosta (NaCl 118 mM, KC1 4,8 mM, KH2P04 1,2 mM, MgS04 1,2 mM, CaCl2 2,5 mM, NaHC03 25 mM, glukoosi 11 mM ja naudanseerumialbumiini 0,1 %) , jota pidettiin 37°C:ssa ja kaasutettiin 95 % 02- ja 5 % C02-seok-sella.

Suikaleen alkujännitykseksi laitettiin 0,5 g ja suikaletta tasapainotettiin 60 minuuttia, jona aikana hauteen tilavuus korvattiin joka 15 minuutti. Isometrinen supistuminen mitattiin käyttämällä painemuunninta. Haudeliuokseen lisättiin CCK-8 (3,2 x 10~7M) ja supistusvoima mitattiin. CCK-8 pesun jälkeen lisättiin testiyhdistettä (1 x 10'5M). 5 minuutin kuluttua lisättiin CCK-8 ja mitattiin supistusvoima. CCK-antagonismi laskettiin vertaamalla CCK:n indusoimaa supistus-voimaa ilman testiyhdistettä tai sen läsnäollessa.

[III] Testin tulos : Yhdiste Inhibitio (%) t« (1) 9,10 (2) 88,5 (3) 79,0

Kohdeyhdiste (I) tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat voidaan tavallisesti antaa nisäkkäille, mukaanlukien ihmisille 95699 14 tavanomaisena farmaseuttisena seoksena, kuten kapselina, mikrokapselina, tablettina, rakeena, jauheena, lääkenappina, siirappina, aerosolina, inhalaatiotuotteena, liuoksena, ruiskeena, suspensiona, emulsiona tai vastaavana.

Tämän keksinnön mukainen farmaseuttinen seos voi sisältää erilaisia orgaanisia tai epäorgaanisia kantajamateriaaleja, joita tavanomaisesti käytetään farmaseuttisiin tarkoituksiin, kuten apuainetta (esimerkiksi sakkaroosi, tärkkelys, manniit-ti, sorbiitti, laktoosi, glukoosi, selluloosa, talkki, kal-siumfosfaatti, kalsiumkarbonaatti, jne.), sideainetta (selluloosa, metyyliselluloosa, hydroksipropyyliselluloosa, polypro-pyylipyrrolidoni, gelatiini, arabikumi, polyetyleeniglykoli, sakkaroosi, tärkkelys jne.), hajotusainetta (esimerkiksi tärkkelys, karboksimetyyliselluloosa, karboksimetyylisellu-loosan kalsiumsuola, hydroksipropyylitärkkelys, natriumglyko-litärkkelys, natriumbikarbonaatti, kalsiumfosfaatti, kalsium-sitraatti jne.), voiteluainetta (esimerkiksi magnesiumstea-raatti, talkki, natriumlauryylisulfaatti jne.), makuainetta (esimerkiksi sitruunahappo, mentoli, glysiini, appelsiinijauheet jne.), säilytysainetta (esimerkiksi natriumbentsoaatti, natriumbisulfiitti, metyyliparabeeni, propyyliparabeeni jne.), stabilointiainetta (esimerkiksi sitruunahappo, natriumsitraat-ti, etikkahappo jne.), suspendointiainetta (esimerkiksi metyy-*. liselluloosa, polyvinyylipyrrolidoni, alumiinistearaatti jne.), dispergointlainetta, vesipitoista laimennusainetta (esimerkiksi vesi), perusvaha (esimerkiksi kaakaovoi, polyetyleeniglykoli, valkoinen vaseliini jne.).

Tehokasta ainesosaa voidaan tavallisesti antaa 0,01 - 50 mg/kg : : suuruisena yksikköannoksena 1-4 kertaa päivässä. Edellä ole- ·« * vaa annostusta voidaan kuitenkin suurentaa tai pienentää riippuen potilaan iästä, painosta, kunnosta tai antamismenetelmäs-tä.

95699 15

Seuraavien valmistusesimerkkien ja esimerkkien tarkoituksena on ainoastaan havainnollistaa yksityiskohtaisemmin esillä olevaa keksintöä.

Valmistusesimerkki 1 (3RS)-1,3-dihydro-3-asetoksi-5-fenyyli-2H-l,4-bentsodiatsepin- 2-onin (11,75 g), kaliumftalimidin (11,1 g), natriumjodidin (60 g) ja N,N-dimetyyliformamidin (80 ml) seosta sekoitettiin 45 minuuttia 90 - 95°C:ssa. Reaktioseos kaadettiin kylmään veteen (1 1). Sakka otettiin talteen suodattamalla, pestiin vedellä ja kiteytettiin uudelleen etanolista, jolloin saatiin (3RS)-1,3-dihydro-5-fenyyli-3-ftalimido-2H-l,4-bentsodiatse-pin-2-oni (8,32 g).

IR (Nujol): 3500, 3370, 3230, 1780, 1720, 1695, 1610, 1575 cm'1 NMR (DMSO-dg, δ): 5,73 (1H, s), 7,30-7,70 (9H, m), 7,97 (4H, m), 11,90 (1H, leveä s)

Valmistusesimerkki 2 (3RS)-1,3-dihydro-5-fenyyli-3-ftalimido-2H-l,4-bentsodiatse-pin-2-onin (8,2 g), hydratsiinihydraatin (1,08 g) ja tetrahyd-rofuraanin (160 ml) seosta sekoitettiin 1,0 tuntia huoneen ; lämpötilassa ja kuumennettiin refluksoiden 1,5 tuntia. Sakka erotettiin suodattamalla, minkä jälkeen suodos haihdutettiin pieneen tilavuuteen ja tähän lisättiin yhtä suuri tilavuus di-isopropyylieetteriä. Sakka otettiin talteen suodattamalla, jolloin saatiin (3RS)-1,3-dihydro-3-amino-5-fenyyli-2H-l,4-bentsodiatsepin-2-oni (3,64 g).

IR (Nujol): 3360, 3290, 2700, 1670, 1600, 1570, 1480 cm'1 NMR (DMS0-d6, δ): 4,30 (1H, s), 5,0 (2H, leveä s), 7,20-7,60 (9H, m) 16 95 699

Vertailuesimerkki 3 (3RS)-1,3-dihydro-5-fenyyli-3-ftalimido-2H-l,4-bentsodiatse-pin-2-onin (1,90 g) liuokseen N,N-dimetyyliformamidissa (30 ml) lisättiin jäähauteessa jäähdyttäen (<3°C) samalla sekoittaen vähitellen natriumhydridiä (62-prosenttinen suspensio mineraaliöljyssä; 0,20 g). Seosta sekoitettiin 10 minuuttia samoissa olosuhteissa. Saatuun seokseen lisättiin yhtenä eränä 2-[(tetrahydropyran-2-yyli)oksi]etyylibromidia (1,60 g). Seosta sekoitettiin ympäristön lämpötilassa 1 tunti ja 45°C:ssa 4,5 tuntia ja annettiin seistä yön yli. Saatu reaktioseos kaadettiin veteen ja uutettiin etyyliasetaatilla kaksi kertaa. Uute pestiin vedellä ja kuivattiin magnesiumsulfaatilla. Poistamalla liuotin saatiin vaaleankeltaista jauhetta, joka pestiin etyyliasetaatin ja dietyylieetterin seoksella ja otettiin talteen suodattamalla, jolloin saatiin (3RS)-1,3-dihydro-5-fenyyli-3-ftalimido-l-{2-[(RS)-2-tetrahydropyranyy-lioksi]etyyli}-2H-1,4-bentsodiatsepin-2-onin ja (3RS)-1,3-di-hydro-5-fenyyli-3-ftalimido-l-{2-[(SR)-2-tetrahydropyranyyli-oksi]etyyli}-2H-1,4-bentsodiatsepin-2-onin seos (1,48 g).

IR (Nujol): 1770, 1714, 1670, 1600, 1375, 1130, 1014, 710 cm-1 NMR (CDC13, δ): 1,3-1,9 (6H, leveä), 3,4-4,7 (7H, m), 6,00 (1H, s), 7,3 - 8,1 (13H, m) t

Valmistusesimerkki 4

Hydratsiinihydraattia (55 mg) lisättiin ympäristön lämpötilassa ja sekoitettiin liuokseen, joka sisälsi kloroformissa (10 ml) (3RS)-1,3-dihydro-5-fenyyli-3-ftalimido-l-{2-((RS)-2-J tetrahydropyranyylioksi]etyyli}-3H-1,4-bentsodiatsepin-2-onin ja (3RS) -1,3-dihydro-5-fenyyli-3-ftalimido-l-{2-[(SR)-2-tetra-hydropyranyylioksi]etyyli}-2H-1,4-bentsodiatsepin-2-onin seosta (0,51 g). Seosta sekoitettiin 1,5 tuntia samoissa olosuhteissa ja kuumennettiin refluksoiden 1,5 tuntia. Jäähdyttämisen jälkeen suodatettiin saatu sakka pois ja suodos haihdutettiin kuiviin. Jäännös liuotettiin pieneen etanolimää- 17 95699 rään ja tähän lisättiin dietyylieetteriä. Valkoinen jauhe erotettiin uudelleen suodattamalla ja suodos haihdutettiin, jolloin saatiin (3RS)-1,3-dihydro-5-fenyyli-3-amino-l-{2-[(RS)-2-tetrahydropyranyylioksi]etyyli}-2H-1,4-bentsodiatse-pin-2-onin ja (3RS)-1,3-dihydro-5-fenyyli-3-amino-l-{2-[(RS)- 2-tetrahydropyranyylioksi]etyyli)-2H-1,4-bentsodiatsepin-2-onin puhdistamatonta seosta (0,43 g).

IR (Nujol): 3340, 1680, 1660, 1600, 780, 760, 695 cm'1

Esimerkki 1 (3RS)-1,3-dihydro-3-(2-indolyylikarbonyyliamino)-5-fenyyli-2H- 1.4- bentsodiatsepin-2-onin (1,18 g) liuokseen N,N-dimetyyli-formamidissa (30 ml) lisättiin natriumhydridiä (62-prosentti-nen suspensio mineraaliöljyssä; 0,26 g) sekoittaen ja jäähdyttäen 0°C:ssa jää-suolahauteessa typpikaasuvirran alla. Seosta sekoitettiin 40 minuuttia samoissa olosuhteissa, minkä jälkeen tähän lisättiin 5-kloorimetyylitetrarsolia (0,39 g). Saatua seosta sekoitettiin ympäristön lämpötilassa 66 tuntia. Reak-tioseos kaadettiin natriumbikarbonaatin kyllästettyyn vesiliuokseen ja vesiliuos pestiin etyyliasetaatilla. Pieni määrä liukenematonta ainetta erotettiin suodattamalla, minkä jälkeen vesikerros tehtiin happameksi laimealla suolahapolla.

>

Happameksi tehty vesikerros uutettiin etyyliasetaatilla kaksi kertaa ja uute pestiin vedellä ja kuivattiin magnesiumsulfaatilla. Liuotin poistettiin, jolloin saatiin oranssinväristä öljyä (1,27 g), joka kromatografoitiin silikageelillä käyttämällä eluointiaineena kloroformin ja metanolin (10:1) seosta, t Näin saatiin haluttu puhdas tuote (3RS)-1,3-dihydro-3-(2-indo- lyylikarbonyyliamino)-5-fenyyli-l-(5-tetratsolyylimetyyli)-2H- 1.4- bentsodiatsepin-2-oni (0,5 g).

Sp.: 190 - 195°C (haj.) IR (Nujol): 3350 (olka), 3250, 1680, 1635, 1600, 740, 695 cm'1 a 95699 18 NMR (DMSO-d6, δ): 5,42 (2H, ABq), 5,70 (1H, d, J=8,0Hz), 6,9-8,0 (15H, m), 9,44 (1H, d, J=8,0H), 11,6 (1H, leveä s)

Massa: m/e = 447 (M+)

Esimerkki 2

Indoli-2-karboksyylihapon (0,19 g), N-hydroksibentsotriatsolin (0,16 g) ja N,N'-disykloheksyylikarbodi-imidin (0,24 g) seokseen kloroformissa (10 ml) lisättiin (3RS)-1,3-dihydro-5-fenyyli-3-amino-l-(2-[(RS)-2-tetrahydropyranyylioksi]etyyli}-2H-1,4-bentsodiatsepin-2-onin ja (3RS)-1,3-dihydro-5-fenyyli- 3-amino-l-{2-[(SR)-2-tetrahydropyranyylioksi]etyyli}-2H-1,4-bentsodiatsepin-2-onin seos (0,43 g) ympäristön lämpötilassa samalla sekoittaen. Seosta sekoitettiin 2 tuntia samoissa olosuhteissa. Saatu sakka erotettiin suodattamalla. Yhdistetty suodos ja pesuliuokset haihdutettiin alipaineessa ja jään-nösöljy (1,20 g) pylväskromatografoitiin silikageelillä käyttämällä eluointiaineena kloroformin ja etyyliasetaatin (10:1) seosta, jolloin saatiin (3RS)-1,3-dihydro-3-(2-indolyylikar-bonyyliamino)-5-fenyyli-l-{2-[(RS)-2-tetrahydropyranyylioksi] etyyli}-2H-1,4-bentsodiatsepin-2-onin ja (3RS)-1,3-dihydro- 3-(2-indolyylikarbonyyliamino)-5-fenyyli-l-{2-[(SR)-2-tetra-hydropyranyylioksi]etyyli}-2H-1,4-bentsodiatsepin-2-onin seos (valkoinen jauhe, 0,45 g).

IR (Nujol): 3340, 3280, 1680, 1630, 1610 (olka), 750, 700 cm'1 NMR (CDC13, δ): 1,0-2,0 (6H, m), 3,1-4,7 (7H, m), 5,82 (1H, d, J=8Hz), 7,0-7,9 (14H, m), 8,13 (1H, d, J=8Hz), 9,62 (1H, leveä) • · ·

Esimerkki 3 6N-suolahappoa (0,4 ml) lisättiin ympäristön lämpötilassa sekoittaen suspensioon, joka sisälsi (3RS)-1,3-dihydro-3-(2-indolyylikarbonyyliamino)-5-fenyyli-l-{2-[(RS)-2-tetrahydropyranyylioksi) etyyli}-2H-1,4-bentsodiatsepin-2-onin ja (3RS)- 95699 19 1,3-dihydro-3-(2-indolyylikarbonyyliamino)-5-fenyyli-l-{2-[(SR)-2-tetrahydropyranyylioksi)etyyli}-2H-1,4-bentsodiatse-pin-2-onin seosta (0,42 g) asetonissa (10 ml). Keltaista kirkasta liuosta sekoitettiin 45 minuuttia, minkä jälkeen tähän lisättiin vielä 6N suolahappoa (0,4 ml) ja vettä (1 ml). Seosta sekoitettiin 0,5 tuntia ympäristön lämpötilassa. Kun neutraloitiin natriumbikarbonaatin vesiliuoksella ja asetoni poistettiin, saatiin keltaista sakkaa, joka otettiin talteen suodattamalla, pestiin vedellä ja kuivattiin. Raakatuote puhdistettiin pylväskromatografisesti silikageelillä käyttämällä eluointiaineena kloroformin ja etyyliasetaatin (5:1) seosta, jolloin saatiin puhdasta (3RS)-1,3-dihydro-l-(2-hyd-roksietyyli)-3-(2-indolyylikarbonyyliamino)-5-fenyyli-2H-l,4-bentsodiatsepin-2-onia (0,28 g) amorfisena aineena. Tämä dietyylieetterissä, jolloin saatiin vaaleankeltainen jauhe.

Sp.: 170-175°C (haj.) IR (Nujol): 3400 (olka), 3260, 1675 (olka), 1630, 1595, 740, 690 cm'1 NMR (CDC13, δ): 2,32 (1H, leveä), 3,65-4,4 (4H, m), 5,74 (1H, d, J=8Hz), 7,05-7,7 (14H, m), 8,02 (1H, d, J=8Hz), 9,45 (1H, leveä s)

Massa: m/e = 438 (M+)

Valmistusesimerkki 5 (1) Liuokseen, joka sisälsi (3R)-1,3-dihydro-5-fenyyli-3-[(2S)-2-tert-butoksikarbonyyliamino-3-fenyylipropanoyyli)-amino]-2H-1,4-bentsodiatsepin-2-onin ja (3)-1,3-dihydro-5-fenyyli-3-[((2S)-2-tert-butoksikarbonyyliamino-3-fenyylipro-panyyli)amino]-2H-l,4-bentsodiatsepin-2-onin seosta (1,0 g) N,N-dimetyyliformamidissa (5 ml), lisättiin natriumhydridin (77,4 mg, 62-prosenttinen suspensio mineraaliöljyssä), sekoittaen jäähauteessa jäähdyttäen (noin 3°C). Seosta sekoitettiin 40 minuuttia samoissa olosuhteissa. Saatuun seokseen lisättiin kerralla 2-asetoksietyylibromidia (0,37 g) samalla sekoittaen ja jäähdyttäen. Seosta sekoitettiin 1,5 tuntia jäissä jäähdyttäen ja 2 tuntia ympäristön lämpötilassa. Reaktioseos kaadet- - 95699 20 tiin veteen ja uutettiin kaksi kertaa etyyliasetaatilla.

Uutteet yhdistettiin, pestiin kyllästetyllä suolaliuoksella ja kuivattiin magnesiumsulfaatilla. Kun liuotin poistettiin haihduttamalla, saatiin öljy (1,29 g), joka pylväskromatogra-foitiin silikageelillä käyttämällä eluointlaineena kloroformin ja etyyliasetaatin (10:1) seosta. Haluttua yhdistettä sisältävät jakeet yhdistettiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin värittömänä öljymäisenä seoksena (0,84 g) (3R)-1-(2-asetoksi-etyyli)-1,3-dihydro-5-fenyyli-3-[((2S)-2-tert-butoksikarbonyy-1iamino-3 -fenyylipropanoyyli)amino]-2H-1,4-bentsodiatsepin-2 -onia ja (3S)-1-(2-asetoksietyyli)-1,3-dihydro-5-fenyyli-3-[((2S)-2-tert-butoksikarbonyyliamino-3-fenyylipropanoyyli]-2H- 1,4-bentsodiatsepin-2-onia.

IR (neste): 3400 (olka), 3300, 1730, 1700 (olka), 1690, 1660 1600, 745, 695 cm'1 NMR (CDC13, δ): 1,40 (9H, s), 1,62 (3H, s), 3,3-3,3 (2H, m), 3,9-4,2 (3H, m), 4,4-4,8 (2H, m), 5,06 (1H, leveä d), 5,51 & 5,53 (1H, d & d), 7,2-7,85 (14H, m)

Seuraava yhdiste saatiin samalla tavoin kuin valmistusesimer-kin 5(1) yhdiste.

(2) (3R)-1-(2-asetoksietyyli)-1,3-dihydro-5-{2-fluorifenyyli)- ·. 3-[(2S)-2-tert-butoksikarbonyyliamino-3-fenyylipropanoyyli)- amino]-2H-1,4-bentsodiatsepin-2-onin ja (3S)-1-(2-asetoksietyyli) -1,3-dihydro-5-(2-fluorifenyyli)-3-[((2S)-2-tert-butok-sikarbonyyliamino-3 -fenyylipropanoyyli)amino]-2H-1,4-bentso-diatsepin-2-onin seos IR (neste): 3400 (olka), 3320, 1730, 1700 (olka), 1690, 1662, 1485, 1440, 1380, 1365, 1230, 1161, 1048, 750, 695 cm'1

Valmistusesimerkki 6

Liuokseen, joka sisälsi (3R)-1-(2-asetoksietyyli)-1,3-dihydro- 5-fenyyli-3-[((2S)-2-tert-butoksikarbonyyliamino-3-fenyylipro- 95699 21 panoyyli)amino]-2H-l,4-bentsodiatsepin-2-onin ja (3S)-1-(2-asetoksietyyli)-1,3-dihydro-5-fenyyli-3-[((2S)-2-tert-butoksi-karbonyyliamino-3-fenyylipropanoyyli)amino]-2H-1,4-bentsodiat-sepin-2-onin seosta etyyliasetaatista (20 ml), johdettiin kloorivetykaasua jäähdyttäen jäähauteessa samalla sekoittaen. Liuos kyllästettiin kloorivedyllä, minkä jälkeen seosta sekoitettiin 30 minuuttia samoissa olosuhteissa ja 1 tunti ympäristön lämpötilassa. Kloorivety poistettiin kuplittamalla läpi kuivaa typpikaasua, minkä jälkeen seos haihdutettiin alipaineessa. Jäännökseen lisättiin vettä ja seos neutraloitiin natriumbikarbonaatin kyllästetyllä vesiliuoksella. Seos uutettiin etyyliasetaatilla kaksi kertaa ja uute pestiin vedellä ja kuivattiin magnesiumsulfaatilla. Liuotin poistettiin, jolloin saatiin (3R)-1-(2-asetoksietyyli)-3-[((2S)-2 amino-3-fenyylipropanoyyli) amino]-1,3-dihydro-5-fenyyli-2H-l,4-bentsodiatse-pin-2-onin ja (3S)-1-(2-asetoksietyyli)-3-[((2S)-2-amino-3-fenyylipropanoyyli)amino]-1,3-dihydro-5-fenyyli-2H-l,4-bentso-diatsepin-2-onin seos (0,57 g).

Valmistusesimerkki 7 (3R) -1-(2-asetoksietyyli)-3-[((2S)-2-amino-3-fenyylipropanoyyli) amino]-1,3-dihydro-5-fenyyli-2H-l,4-bentsodiatsepin-2-onin (3R-isomeeri) ja (3S)-1-(2-asetoksietyyli)-3-[((2S)-2-amino-3-: fenyylipropanoyyli)amino]-1,3-dihydro-5-fenyyli-2H-l,4-bentso- diatsepin-2-onin seos (3S-isomeeri) seos (12,2 g) pylväskroma-tografoitiin silikageelillä (230-400 mesh) käyttämällä eluoin-tiaineena kloroformin ja metanolin seosta (20:1). Kohdeyhdis-tettä sisältävät jakeet yhdistettiin ja haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin puhdas 3S-isomeeri (3,32 g) öljynä. Muista : jakeista saatiin 3S-isomeerin ja 3R-isomeerin öljymäinen seos (8,50 g). Öljyssä kromatografoitiin uudelleen silikageelillä (2130-400 mesh) käyttämällä eluointiaineena kloroformin ja metanolin (15:1) seosta, jolloin saatiin öljymäinen puhdas 3S-isomeeri (1,30 g) ja öljymäinen puhdas 3R-isomeeri (4,01 g).

NMR (CDC13 + d20, δ) 270 MHz: 22 95699 3S-isomeeri 1,648 (3H, s), 2,817 (1H, dd, J=14,0Hz, 10,8Hz), 3,336 (1H, dd, J=14Hz, 6,5Hz), 3,704 (1H, dd, J=10,8Hz, 6,5Hz), 3,927 (1H, dt, J=15,lHz, 6,5Hz), 4,07-4,20 (2H, m), 4,660 (1H, oktetti, J=13,6Hz, 7,6Hz, 7,6Hz), 5,578 (1H, s), 7,19-7,64 (14H, m) 3R-isomeeri 1,642 (3H, s), 2,696 (1H, dd, J=14,0Hz, 19,8Hz), 3,349 (1H, dd, J=14,0Hz, 6,5Hz), 3,729 (1H, dd, J=10,8Hz, 6,5Hz), 3,927 (1H, dt, J=15,lHz, 6,5Hz), 4,09-4,17 (2H, m), 4,690 (1H, oktetti, J=13,6Hz, 7,6Hz, 7,6Hz), 5,571 (1H, s), 7,21-7,63 (14H, m)

Valmistusesimerkki 8

Seuraavat yhdisteet saatiin valmistusesimerkkien 6 ja 7 mukaisilla tavoilla.

(3S)-1-(2-asetoksietyyli)-3- [ ((2S)-2-amino-3-fenyylipropanoyy-li)amino]-1,3-dihydro-5-(2-fluorifenyyli)-2H-1,4-bentsodiatse-pin-2-oni Sp.: 168-170°C

IR (Nujol): 3410, 3360, 3325 (olka), 1742, 1680 (olka), ; 1667, 1620 (olka), 1600, 1480, 1448, 1240, 1108, 1045, 810, 781, 730, 699 cm'1 NMR (CDC13, δ): 1,81 (3H, s), 1,85 (2H, s), 2,84 (1H, dd, J=10,5Hz, 13,5Hz), 3,33 (1H, dd, J=13,5Hz, 4Hz), 3,69-4,25 (4H, m), 4,5-4,8 (1H, m), 5,60 (1H, d, J=8Hz), 6,95-7,9 (13H, m), 9,01 (1H, d, J=9Hz) (3R) -l-(2-asetoksietyyli)-3-[((2S)-2-amino-3-fenyylipropanoyy-li)amino]-1,3-dihydro-5-(2-fluorifenyyli)-2H-1,4-bentsodiatse-pin-2-oni 95699 23 IR (kalvo): 3400 (olka), 3360, 1738, 1685 (olka), 1668, 1605, 1510 (olka), 1495, 1450, 1380, 1328, 1240, 1220, 1108, 1045, 820, 750, 700 cm'1 NMR (CDC13, δ): 1,80 (3H, s), 1,87 (2H, s), 2,73 (1H, dd, J=13,5Hz, 10,5Hz), 3,39 (1H, dd, J=13,5Hz, 4Hz), 3,7-4,25 (4H, m), 4,5-4,8 (1H, m), 5,61 (1H, d, J=8Hz), 6,95-7,9 (13H, m), 9,04 (1H, d, J=8Hz)

Valmistusesimerkki 9 (1) (3S)-1-(2-asetoksimetyyli)-3-[((2S)-2-amino-3-fenyylipro- panoyyli)amino]-1,3-dihydro-5-fenyyli-2H-l,4-bentsodiatsepin- 2-onin (4,65 g) ja fenyyli-isotiosyanaatin (1,43 g) liuosta metyleenikloridissa (100 ml) kuumennettiin höyryhauteella sekoittaen. Liuottimen poistamisen jälkeen jäännökseen lisättiin metyleenikloridia (100 ml). Edellä kuvattu toimenpide toistettiin kolme kertaa. Metyleenikloridi poistettiin tämän jälkeen täydellisesti alipaineessa, jolloin saatiin öljymäinen välituote (tiourea-johdos). Jäännökseen lisättiin trifluori-etikkahappoa (80 ml) ja seosta lämmitettiin 52°C:een säädetyllä vesihauteella sekoittaen 20 minuuttia. Liuotin poistettiin alipaineessa ja jäännös käsiteltiin vastaavasti kaksi kertaa metyleenikloridilla ja dietyylieetterillä, jolloin saatiin viskoosinen punainen öljy. Tämä pylväskromatografoitiin sili-kageelillä käyttämällä eluointlaineena kloroformin ja meta-nolin (15:1) seosta. Haluttua yhdistettä sisältävät jakeet yhdistettiin ja haihdutettiin oranssinväriseksi öljyksi (2,24 g). Öljy liuotettiin etyyliasetaattiin ja pestiin pienellä määrällä natriumbikarbonaatin vesiliuosta. Orgaaninen kerros erotettiin ja kuivattiin magnesiumsulfaatilla. Kun liuotin poistettiin, saatiin (3S)-1-(2-asetoksietyyli)-3-amino-1,3-dihydro-5-fenyyli-2H-1,4-bentsodiatsepin-2-oni (1,35 g).

IR (kalvo): 3370, 3300, 1725, 1665, 1600 cm'1 NMR (CDCI3, Ö): 1,66 (3H, s), 2,90 (2H, leveä s), 3,8-4,8 (5H, m), 7,1-7,8 (9H, m) 95699 24 [α]£6'8: -111,73° (0,00260 g/ml, CHC13)

Seuraavat yhdisteet saatiin valmistusesimerkin 9(1) mukaisella tavalla.

(2) (3R)-1-(2-asetoksietyyli)-3-amino-l,3-dihydro-5-fenyyli-2H-1,4-bentsodiatsepin-2-oni IR (kalvo): 3370, 3300, 1725, 1665, 1600 cm'1 NMR (CDC13, δ): 1,66 (3H, s), 2,89 (2H, leveä s), 3,8-4,8 (5H, m), 7,1-7,8 (9H, m) [a] o6 8: 123,6° (0,00312 g/ml, CHCI3) (3) (3S)-1-(2-asetoksietyyli)-3-amino-l,3-dihydro-5-(2-fluori-fenyyli)-2H-1,4-bentsodiatsepin-2-oni IR (kalvo): 3450 (olka), 3380, 3325 (olka), 1738, 1680, 1660 (Olka), 1605, 1580, 1490, 1455, 1375, 1332, 1230, 1110, 1050, 820, 760, 745 cm'1 NMR (CDCI3, δ): 1,81 (3H, s), 3,8-4,8 (6H, m), 6,95-7,9 (9H, m) [a]|1 2: -57,68° (3,10 mg/ml, CH2C12) (3R)-1-(2-asetoksietyyli)-3-amino-l,3-dihydro-5-(2-fluori-fenyyli)-2H-1,4-bentsodiatsepin-2-oni IR (kalvo): 3450 (olka), 3350, 3325 (olka), 1736, 1690 (ol- : ka), 1673, 1650 (olka), 1600, 1580, 1482, 1450, 1370, 1328, 1222, 1105, 1000, 815, 750 cm'1 NMR (CDCI3, δ): 1,80 (3H, s), 3,8-4,8 (6H, m), 6,95-7,9 (9H, m) 2 [a]*2: 50,52° (3,18 mg/ml, CH2Cl2) : Esimerkki 4 (l) Indoli-2-karboksyylihappoa (0,64 g), N-hydroksibentsot-riatsolia (0,54 g) ja N,N'-disykloheksyylikarbodi-imidiä (0,83 g) lisättiin ympäristön lämpötilassa ja samalla sekoittaen liuokseen, joka sisälsi (3S)-1-(2-asetoksietyyli)-3-amino-1,3-dihydro-5-fenyyli-2H-1,4-bentsodiatsepin-2-onia 95699 25 (1,35 g) N,N-dimetyyliformamidissa (25 ml). Seosta sekoitettiin 2 tuntia samassa lämpötilassa ja annettiin seistä yön yli. Saatu sakka otettiin talteen suodattamalla ja suodos ja pesuliuokset yhdistettiin. Liuotin (N,N-dimetyyliformamidi) haihdutettiin alipaineessa. Jäännökseen lisättiin vettä ja seos uutettiin etyyliasetaatilla. Uute pestiin kyllästetyllä suolaliuoksella kaksi kertaa ja kuivattiin magnesiumsulfaatilla. Kun liuotin poistettiin, saatiin öljyä (3,05 g), joka pylväskromatografoitiin silikageelillä käyttämällä eluointiai-neena kloroformin ja metanolin (15:1) seosta. Haluttua yhdistettä sisältävät jakeet yhdistettiin ja haihdutettiin alipaineessa, jolloin jakeet yhdistettiin ja haihdutettiin alipaineessa, jolloin saatiin (3S)-1-(2-asetoksietyyli)-3-(2-indo-lyylikarbonyyliamino)-1,3-dihydro-5-fenyyli-2H-l,4-bentsodiat-sepin-2-oni (1,90 g).

IR (Nujol): 3325, 3260, 1735, 1680, 1630, 1600, 1230, 745, 697 cm'1 NMR (CDC13, δ): 1,65 (3H, s), 3,8-4,8 (3H, m), 4,55-4,9 (1H, m), 5,84 (1H, d, J=8,25Hz), 7,0-7,8 (14H, m), 8,14 (1H, d, J=8,25Hz), 9,98 (1H, leveä s) Massa: m/e=481 (M+) [a]*6 8: -51,27° (0,00340 g/ml, CHCI3)

Seuraavat yhdisteet saatiin esimerkin 4(1) mukaisella tavalla.

4 (2) (3R)-1-(2-asetoksietyyli)-3-(2-indolyylikarbonyyliamino)- 1.3- dihydro-5-fenyyli-2H-1,4-bentsodiatsepin-2-oni IR (Nujol): 3325, 3260, 1735, 1680, 1630, 1600, 1230, 745, 697 cm'1 NMR (CDCI3, δ): 1,65 (3H, s), 3,8-4,3 (3H, m), 4,55-4,9 I. (1H, m), 5,84 (1H, d, J=8,25Hz), 7,0-7,8 (14H, m), 8,14 (1H, d, J=8,25Hz), 10,06 (1H, leveä s) Massa: m/e=481 (M+) [a]*6·8: 58,90° (0,00300 g/ml, CHCI3) (3) (3S)-1-(2-asetoksietyyli)-3-(2-indolyylikarbonyyliamino)- 1.3- dihydro-5-(2 - fluorifenyyli)-2H-1,4-bentsodiatsepin-2-oni 95699 26

Sp.: 183 -187°C (haj.) IR (Nujol): 3350 (olka), 3275, 1733, 1687, 1640, 1610 (ol ka), 1539, 1455, 1380, 1260, 1235, 821, 775, 750 cm'1 NMR (CDC13, δ): 1,80 (3H, s) , 3,8-4,25 (3H, m) , 4,45-4,85 (1H, m), 5,84 (1H, d, J=8Hz), 6,9-7,9 (13H, m), 8,15 (1H, d, J=8Hz), 10,11 (1H, leveä s),

Massa: m/e=498 (M+) (4) (3R)-1-(2-asetoksietyyli)-3-(1-indolyylikarbonyyliamino)- 1.3- dihydro-5-(2-fluorifenyyli)-2H-1,4-bentsodiatsepin-2-oni Sp. : 185 -189°C (haj.) IR (Nujol): 3325 (olka), 3260, 1726, 1682, 1635, 1610 (ol ka), 1535, 1448, 1372, 1255, 1226, 820, 770, 745 cm'1 NMR (CDCI3, δ): 1,81 (3H, s), 3,8-4,3 (3H, m), 4,55-4,85 (1H, m), 5,84 (1H, d, J=8Hz), 6,9-7,85 (13H, m), 8,14 (1H, d, J=8Hz), 10,000 (1H, leveä s) Massa: m/e=498 (M+)

Esimerkki 5 (1) (3S)-1-(2-asetoksietyyli)-3-(2-indolyylikarbonyyliamino)- 1.3- dihydro-5-fenyyli-2H-l,4-bentsodiatsepin-2-onin (1,80 g) :*: ja kaliumkarbonaatin (0,30 g) seosta 85-prosenttisessa vesipi toisessa etanolissa (30 ml) kuumennettiin 1 tunti 65-70°C:ssa samalla sekoittaen. Jäähdyttämisen jälkeen poistettiin etanoli alipaineessa ja jäännökseen lisättiin vettä. Vesiseos tehtiin happameksi laimealla suolahapolla ja uutettiin etyyliasetaatilla. Uute pestiin kyllästetyllä suolaliuoksella ja kuivatin tiin magnesiumsulfaatilla. Poistamalla liuotin saatiin vaaleankeltaista amorfista jauhetta, joka kromatografoitiin silikageelillä käyttämällä eluointiaineena kloroformia ja etyyliasetaatin (3:1) seosta. Haluttua tuotetta sisältävät jakeet yhdistettiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin värittömänä amorfisena jauheena (3S)-1-(2-hydroksietyyli)-3-(2-indo- 95699 27 lyylikarbonyyliamino)-1,3 -dihydro-5-fenyyli-2H-1,4-bentso-diatsepin-2-oni (1,47 g).

IR (Nujol): 3400 (olka), 3260, 1680, 1635, 1600, 745, 695 cm"1 NMR (CDC13, δ): 2,7 (1H, leveä s) , 3,65-4,3 (4H, m) , 5,79 (1H, d, J=8Hz) , 7,0-7,9 (14H, τη) , 8,17 (1H, d, J=8Hz), 10,15 (1H, leveä s)

Massa: m/e=438 (M+) [a]£6·8: -59,04° (0,00352 g/ml, CHC13)

Seuraavat yhdisteet saatiin samalla tavoin kuin esimerkin 5(1) yhdiste.

(2) (3R)-1-(2-hydroksietyyli)-3-(2-indolyylikarbonyyliamino)- 1.3- dihydro-5-fenyyli-2H-l,4-bentsodiatsepin-2-oni IR (Nujol): 3400 (olka), 3260, 1680, 1635, 1600, 740, 695 cm'1 NMR (CDCI3, δ): 2,83 (1H, leveä s), 3,55-4,3 (4H, m), 5,78 (1H, d, J=8Hz), 6,9-7,8 (14H, m), 8,18 (1H, d, J=8Hz), 10,28 (1H, leveä s)

Massa: m/e=438 (M+) [a] o* 8: 69,16° (0,00360 g/ml, CHCI3) (3) (3S)-1-(2-hydroksietyyli)-3-(2-indolyylikarbonyyliamino)- *: 1,3-dihydro-5-(2-fluorifenyyli)-2H-1,4-bentsodiatsepin-2-oni

Sp.: 190-195°C (haj.) IR (Nujol): 3400 (olka), 3270, 1680 (olka), 1640, 1610 (ol ka), 1535, 1485, 1450, 1379, 1330, 1220, 818, 770 (olka), 784 cm"1 NMR (CDCI3, δ): 2,17 (1H, s), 3,7-4,55 (4H, m), 5,79 (1H, d, ·. J=8Hz), 6,9-7,85 (13H, m), 8,12 (1H, d, J=8Hz), 9,81 (1H, leveä s)

Massa: m/e=456 (M+) [a]“: 1,20° (3,32 mg/ml, CHCI3) (4) (3R)-1-(2-hydroksietyyli)-3-(2-indolyylikarbonyyliamino)- 1.3- dihydro-5-(2-fluorifenyyli)-2H-1,4-bentsodiatsepin-2-oni 2β 95699

Sp.: 190-195°C (haj.) IR (Nujol): 3400 (olka), 3270, 1680 (olka), 1639, 1610 (ol ka), 1533, 1484, 1450, 1378, 1330, 1220, 818, 770 (olka), 745 cm'1 NMR (CDC13, δ): 1,91 (1H, s), 3,7-4,55 (4H, m), 5,79 (1H, d, J=8Hz), 6,9-7,85 (13H, m), 8,08 (1H, d, J=8Hz), 9,61 (1H, leveä s)

Massa: m/e=456 (M+) [α] l5: 0,99° (3,26 mg/ml, CHC13)

Esimerkki 6 (1) Natriumhydridiä (62-prosenttinen suspensio mineraaliöljyssä, 44 mg) lisättiin sekoittaen 0°C:ssa jäähauteessa (3RS)- 1.3- dihydro-3-(2-indolyylikarbonyyliamino)-5-fenyyli-2H-l,4-bentsodiatsepin-2-onin (394 mg) liuos N,N-dimetyyliformamidis-sa (4 ml). Seosta sekoitettiin 1,0 tuntia 0 - -5°C:ssa. Tähän lisättiin 2-metoksietyylikloridia (142 m). Seosta sekoitettiin 6,0 tuntia 60 - 70°C:ssa ja jäähdytettiin. Jäähdytettyyn reak-tioseokseen lisättiin etikkahappoa (0,5 ml), etyyliasetaattia (40 ml) ja vettä (40 ml) samalla sekoittaen. Orgaaninen kerros erotettiin, pestiin natriumbikarbonaatin vesiliuoksella ja vedellä, kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin. Jäännös kromatografoitiin silikageelillä käyttämällä eluointi-aineena kloroformia, jolloin saatiin puhtaana tuotteena (3R)- 1.3- dihydro-3-(2-(indolyylikarbonyyliamino)-5-fenyyli-1-(2-metoksietyyli)-2H-1,4-bentsodiatsepin-2-oni (110 mg).

Sp.: 180-185°C (haj.) IR (Nujol): 3440, 3275, 1685, 1630, 1600, 1540, 1490 cm'1 NMR (CDCI3, δ): 3,13 (3H, s), 3,45-3,65 (2H, m), 3,80-4,50 :. (2H, m), 3,80-4,50 (2H, m), 5,80 (1H, d, J=8Hz), 7,0-7,80 (14H, m), 8,15 (1H, d, J=8Hz), 9,75 (1H, s)

Seuraava esimerkki saatiin esimerkin 6(1) mukaisella tavalla.

29 9 5 6 9 9 (2) (3R)-1-asetyylimetyyli-l,3-dihydro-3-(2-(indolyylikarbo- nyyliamino)-5-fenyyli-2H-l,4 -bentsodiatsepin-2-oni IR (Nujol): 3325, 3250, 1720, 1680, 1630, 1530, 1448, 1375, 740, 695 cm'1 NMR (CDC13, δ): 2,16 (3H, s), 4,71 (2H, s), 5,90 (1H, d, J=7,5Hz), 7,0-7,5 (14H, m), 8,09 (1H, d, J=7,5Hz), 10,01 (1H, leveä s)

Massa: m/e=450 (M+)

Esimerkki 7 (3RS)-1,3-dihydro-l-(2-hydroksietyyli)-3-(2-indolyylikarbonyy-liamino)-5-fenyyli-2H-l,4-bentsodiatsepin-2-onia (0,30 g) liuotettiin vedettömän dimetyylisulfoksidin (1 ml) ja bentsee-nin (1 ml), joka sisälsi pyridiiniä (0,056 ml) ja trifluori-etikkahappoa (0,028 ml), seokseen. Disykloheksyylikarbodi-imidin (0,42 g) lisäämisen jälkeen seosta sekoitettiin yön yli huoneen lämpötilassa. Tähän lisättiin vettä ja liukenematon disykloheksyyliurea erotettiin suodattamalla. Suodos uutettiin etyyliasetaatilla kaksi kertaa ja orgaaninen kerros pestiin vastaavasti vedellä, vesipitoisella natriumbikarbonaatilla ja vedellä. Uute kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin. Saatu amorfinen öljy (0,53 g) pylväskromatografoitiin silikageelillä eluoimalla kloroformin ja etyyliasetaatin (5:1) ,'· seoksella. Kohdeyhdisteitä sisältävät jakeet yhdistettiin ja haihdutettiin. Saatu valkoinen jauhe puhdistettiin pesemällä di-isopropyylieetterillä, jolloin saatiin puhdasta (3RS)-1,3-dihydro-l-formyylimetyyli-3-(2-indolyylikarbonyyliamino)-5-fenyyli-2H-l,4-bentsodiatsepin-2-onia (0,20 g).

Sp.: 168°C (haj.) \ IR (Nujol): 3400 (olka), 3270, 1725, 1680, 1635, 1600, 1445, 1375, 745, 695 cm'1 NMR (CDCI3, δ): 4,68 (2H, s), 5,90 (1H, d, J=7,5Hz), 7,0-7,5 (14H, m), 8,07 (1H, d, J=7,5Hz), 9,66 (1H, s), 10,05 (1H, leveä s)

Massa: m/e=436 (M+) 30 95699

Esimerkki 8

Metoksikarbonyylimetyleenitrifenyylifosforaania (0,37 g) lisättiin (3R)-1,3-dihydro-l-formyylimetyyli-3-(2-indolyylikar-bonyyliamino)-5-fenyyli-2H-l,4-bentsodiatsepin-2-onin (0,44 g) liuokseen kloroformissa (10 ml). Seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 2 tuntia. Reaktioseos väkevöitiin, saatu öljy pylväskromatografoitiin silikageelillä käyttämällä eluointiai-neena kloroformia ja etyyliasetaatin (10:1) seosta.

Aikaisemmista jakeista saatiin (3RS) - l,3-dihydro-l-[(Z)-3-metoksikarbonyyli-2-propenyyli)-3-(2-indolyylikarbonyyliamino)-5-fenyyli-2H-1,4 -bentsodiatsepin- 2-oni (64,6 mg) IR (Nujol): 3340, 3250, 1718, 1700, 1665, 1637, 1598, 1536, 1450, 1375, 805, 740, 690 cm"1 NMR (CDC13, δ): 3,74 (3H, s), 5,24 (2H, dd, J=6Hz, 1,5Hz), 5,86 (1H, d, J=8Hz), 5,90 (1H, d, J=12,7Hz, 1,5Hz), 6,21 (1H, dt, J=12,7Hz, 6Hz), 7,1-7,8 (14H, m), 8,13 (1H, d, J=8Hz), 9,98 (1H, leveä s)

Myöhemmistä jakeista saatiin (3RS)-1,3-dihydro-l-[(E)-3-metoksikarbonyyli-2-propenyyli)-3-(2-indolyylikarbonyyliamino)-5-fenyyli-2H-l,4-bentsodiatsepin- 2-oni (291,1 mg).

IR (Nujol): 3340, 3270, 1711, 1685, 1635, 1600, 1535, 1450, 1375, 830, 772, 740, 700 cm"1 NMR (CDCI3, δ): 3,64 (3H, s), 4,7-4,82 (2H, m), 5,87 (1H, d, J=7,5Hz), 5,88 (1H, dt, J=16,5HZ, 1,5Hz), 6,94 (1H, dt, J=16,5Hz, 4,5Hz) , 7,2-7,8 (14H, m), 8,11 (1H, d, J=7,5Hz), 9,92 (1H, leveä s)

Esimerkki 9 (3RS)-l-asetyylimetyyli-1,3-dihydro-3-(2-indolyylikarbonyyli-amino)-5-fenyyli-2H-l,4-bentsodiatsepin-2-onin (0,30 g) ja

:a : i-U.i MU ]:j i VI

95699 31 hydratsiinihydraatin (36,0 mg) seosta tetrahydrofuraanissa (5 ml) refluksoitiin 15 tuntia ja väkevöitiin, jolloin saatiin amorfista ainetta (0,30 g).

Tämä aine (0,30 g) kromatografoitiin silikageelillä kloroformin ja metanolin (30:1) seoksella. Sen jälkeen, kun liuotin oli poistettu kohdeyhdistettä sisältävistä jakeista, jäännös tehtiin jauhemaiseksi di-isopropyylieetterissä, jolloin saatiin (3R)-1-(2 hydratsinopropyyli)-1,3-dihydro-3-(2-indolyyli-karbonyyliamino)-5-fenyyli-2H-l,4-bentsodiatsepin-2-oni (valkoinen jauhe, 178 mg).

Sp.: 187°C (haj.) IR (Nujol): 3400 (olka), 3250, 1680, 1630, 1600, 1528, 1450, 1374, 800, 760, 740, 690 cm'1 NMR (CDC13, δ): 1,53 (3H, s), 4,75 (2H, ABq), 5,90 (22H, leveä s), 5,87 (1H, d, J=7,5Hz), 7,0-7,75 (14H, m) 8,16 (1H, d, J=7,5Hz), 9,67 (1H, leveä s)

Massa: m/e=464 (M+)

Esimerkki 10 (3RS) -1-asetyylimetyyli-l,3-dihydro-3-(2-indolyylikarbonyy-liamino)-5-fenyyli-2H-l,4-bentsodiatsepin-2-onin (0,42 g) ja hydroksyyliamiinihydrokloridin (62,5 mg) seosta etanolissa .* (20 ml) sekoitettiin huoneen lämpötilassa 40 tuntia. Seos haihdutettiin kuiviin ja jäännös pylväskromatografoitiin silikageelillä käyttämällä eluointiaineen kloroformin ja metanolin (40:1) seosta. Kohdeyhdistettä sisältävät jakeet yhdistettiin ja haihdutettiin. Saatu Vaaleanvihreä öljy tehtiin jauhemaiseksi di-isopropyylieetterissä, jolloin saatiin •t (3RS)-1-(2-hydroksi-iminopropyyli)-1,3-dihydro-3-(2-indolyyli- karbonyyliamino)-5 -fenyyli-2H-1,4-bentsodiatsepin-2-onia (177 mg).

Sp.: 187°C (haj.) IR (Nujol): 3400 (olka), 3250, 1680 (olka), 1635, 1600, 1532, 1450, 1375, 802, 765, 740, 695 cm'1 32 95699 NMR (CDC13, δ): 1,63 (3Η, s), 4,75 (2Η, ABq), 5,00 (1H, leveä s), 5,87 (1H, d, J=7,5Hz), 7,1-7,8 (14H, m), 8,19 (1H, d, J=7,5Hz), 10,03 (1H, leveä s)

Massa: m/e=465 (M+)

Esimerkki 11 (1) (3RS)-1,3-dihydro-3-(2-indolyylikarbonyyliamino)-5-fenyy- li-2H-l,4-bentsodiatsepin-2-onin (800 mg), l-trityyli-4-kloo-rimetyyli-imidatsoli-hydrokloridin (790 mg) ja N,N-dimetyyli -formamidin (16 ml) seokseen lisättiin natriumhydridiä (62-pro-senttinen suspensio mineraaliöljyssä, 168 mg) sekoittaen ja jäähdyttäen 0°C:ssa jäähauteessa. Seosta sekoitettiin 30 minuuttia 0-5°C:ssa ja kuumennettiin 3,0 tuntia 70 - 80°C:ssa. Jäähdytettyyn reaktioseokseen lisättiin etikkahappoa (2,0 ml) ja 6N suolahappoa (5 ml). Seosta sekoitettiin 1,0 tuntia 60°C:ssa. Jäähdytetty reaktioseos kaadettiin etyyliasetaatin (100 ml) ja veden (100 ml) seokseen samalla sekoittaen. Orgaaninen kerros erotettiin, pestiin kolme kertaa vedellä, kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin. Jäännös kromatografoitiin silikageelillä käyttämällä eluointiaineena kloroformin ja metanolin (20:1) seosta, jolloin saatiin (3RS)- 1,3-dihydro-3-(2-indolyylikarbonyyliamino)-1-(4-imidatsolyyli-metyyli)-5-fenyyli-2H-l,4-bentsodiatsepin-2-oni (306,0 mg).

Sp. 195-200°C (haj.) IR (Nujol): 3250, 1680, 1635, 1600, 1530 cm'1 NMR (CDCI3, δ): 4,93 (2H, s), 5,75 (1H, d, J=8Hz), 6,78 (1H, s), 6,78 (1H, s), 7,0-7,85 (15H, m), 8,35 (1H, d, J=8Hz), 10,35 (1H, leveä s)

Massa: m/e=474 (M+)

Seuraavat yhdisteet saatiin samalla tavoin kuin esimerkin 11(1) yhdiste.

(2) (3RS)-l,3-dihydro-3-(2-indolyylikarbonyyliamino)-1-(4-imidatsolyylimetyyli)-5-(2-fluorifenyyli)-2H-1,4-bentsodiatse-pin-2-oni 95 699

Sp. 205-210°C (haj.) NMR (CDCI3, δ): 4,83, 5,10 (2H, ABq, J=15Hz), 5,80 (1H, d, J=8Hz), 6,80-7,83 (15H, to), 8,10 (1H, d, J=8Hz), 10,10 (1H, leveä s)

Massa: m/e=492 (M+) (3) (3RS)-1,3-dihydro-3-(2-indolyylikarbonyyliamino)-1-t(5-metyyli-imidatsol-4-yyli)metyyli)-5-fenyyli-2H-l,4-bentsodiat-sepin-2-oni

Sp. 205-210°C (haj.) NMR (CDCI3, δ): 1,96 (3H, s), 4,80 5,15 (2H, ABq, J=15Hz), 5,55 (1H, d, J=8Hz), 6,90-8,15 (15H, m), 9,33 (1H, d, J=8Hz), 11,58 (2H, leveä s)

Massa: m/e=488 (M+) (4) (3RS)-1,3-dihydro-3-(2-indolyylikarbonyyliamino)-1-imidat-solyylimetyyli) -5-fenyyli-2H-1,4-bentsodiatsepin-2-oni

Sp. 175-180°C (haj.) NMR (CDCI3, 6): 5,10 (2H, s), 5,65 (1H, d, J=8Hz), 6,60-8,10 (16H, m), 9,36 (1H, d, J=8Hz), 11,65 (1H, leveä s), 11,90 (1H, leveä s)

Massa: m/e=474 (M+)

Esimerkki 12

Seuraava yhdiste saatiin samalla tavoin kuin esimerkin 5(1) yhdiste.

(3RS)-1,3-dihydro-3-(2-indolyylikarbonyyliamino)-1-(2-hydrok-sietyyli)-5-(2-fluorifenyyli-2H-l,4-bentsodiatsepin-2-oni IR (Nujol): 3240, 1670, 1630, 1530 cm"1 » NMR (CDCI3, δ): 3,30-3,90 (2H, m), 3,90-4,40 (1H, m), 4,70-5,0 (1H, m), 5,70 (1H, d, J=8Hz), 6,90-8,0 (13H, m), 9,50 (1H, d, J=8Hz), 11,50 (1H, leveä s)

Massa: m/e=456 (M+) 95699 34

Esimerkki 13

Seuraavat yhdisteet saatiin samalla tavoin kuin esimerkin 6(1) yhdiste.

(1) (3RS)-1-(2-asetoksifenyyli)-1,3-dihydro-5-(2 -fluorifenyy-li)-3-(2-indolyylikarbonyyliamino)-2H-1,4-bentsodiatsepin-2-oni NMR (CDC13/ δ): 1,80 (3H, m), 3,80-4,90 (4H, m), 5,85 (1H, d, J=8Hz), 6,80-7,95 (13H, m), 8,10 (1H, d, J=8Hz), 9,90 (1H, leveä s) (2) (3RS)-1-(2-asetoksifenyyli)-1,3-dihydro-3-(2-indolyylikarbonyyliamino) -4-fenyyli-2H-1,4-bentsodiatsepin-2-oni IR (Nujol): 3250, 1730, 1680, 1600, 1530 cm"1 NMR (CDC13, δ): 7,65 (3H, m), 4,05-5,0 (4H, m), 5,87 (1H, d, J=8Hz), 7,0-7,85 (14H, m), 8,15 (1H, d, J=8Hz), 10,15 (1H, leveä s)

(3) (3RS)-1,3-dihydro-3-(2-indolyylikarbonyyliamino)-1-(2-isopropoksietyyli)-5-fenyyli-2H-l,4-bentsodiatsepin-2-oni Sp.: 190-193°C

NMR (CDCI3, δ): 0,98 (6H, d, J=6Hz), 3,20-3,70 (3H, m), 3,80-4,40 (2H, m), 5,75 (1H, d, J=8Hz), ·’ 7,0-7,70 (14H, m), 8,05 (1H, d, J=8Hz), 9,66 (1H, leveä s)

Massa: m/e=480 (M+)

(4) (3RS)-1,3-dihydro-3-(2-indolyylikarbonyyliamino)-1-(3-metoksipropyyli)-5-fenyyli-2H-l,4-bentsodiatsepin-2-oni Sp.: 170-175°C

NMR (CDC13, δ): 1,60-1,90 (2H, m), 3,13 (3H, s), 3,05-3,35 (2H, m), 3,40-4,0 (1H, m), 4,25-4,65 (1H, m), 5,73 (1H, d, J=8Hz), 7,0-7,75 (14H, m), 8,06 (1H, d, J=8Hz), 9,60 (1H, leveä s)

Massa: m/e=466 (M+) 95699 35 (5) (3RS)-1,3-dihydro-3-(2-indolyylikarbonyyliamino)-1-(2-tie-nyylimetyyli)-5-fenyyli-2H-l,4-bentsodiatsepin-2-oni

Sp.: 165-170°C

NMR (CDC13, δ): 5,0, 5,67 (2H, ABq, J=15Hz), 5,80 (1H, d, J=8Hz), 6,70-7,80 (17H, m), 8,10 (1H, d, J=8Hz), 9,80 (1H, leveä s)

Massa: m/e=490 (M+) (6) (3RS)-1,3-dihydro-3-(2-indolyylikarbonyyliamino)-1-furfu-ryyli)-5-fenyyli-2H-1,4-bentsodiatsepin-2-oni

Sp.: 150-155°C

NMR (CDCI3, δ): 4,96, 5,33 (2H, ABq, J=15Hz), 5,83 (1H, d, J=8Hz), 6,20 (2H, S), 6,95-7,75 (15H, m), 8,10 (1H, d, J=8Hz), 9,90 (1H, leveä s)

Massa: m/e=474 (M+) (7) (3RS)-1,3-dihydro-3-(2-indolyylikarbonyyliamino)-1-(2-etoksietyyli)-5-fenyyli-2H-1,4-bentsodiatsepin-2-oni

Sp.: 205-210°C

NMR (CDCI3, δ): 0,96 (3H, t, J=7Hz), 3,35 (2H, q, J=7Hz), 3,50-3,75 (2H, m), 3,80-4,20 (1H, m), 4,20-4,55 (1H, m), 5,80 (1H, d, J=8Hz), 7,05-7,80 (14H, m), 8,10 (1H, d, J=8Hz), 9,90 (1H, leveä s)

(8) (3RS)-1,3-dihydro-3-(2-indolyylikarbonyyliamino)-1-(2-me-toksietyyli)-5-(2-fluorifenyyli)-2H-1,4-bentsodiatsepin-2-oni Sp.: 230-235°C

NMR (CDCI3, δ): 3,20 (3H, s), 3,40-3,75 (2H, m), 3,80-4,16 (1H, m), 4,20-4,55 (1H, m), 5,76 (1H, d, J=8Hz), 6,90-7,80 (13H, m), 8,10 (1H, d, J=8Hz), 9,95 (1H, leveä s)

Massa: m/e=470 (M+) (9) (3RS) -1,3-dihydro-3- (2-indolyylikarbonyyliamino) -1- Eräset amidot iät soi-4-yyli) metyyli] -5-fenyyli-2H-1,4-bentsodiatsepin-2 -oni

Sp.: 175-180°C

95699 36 NMR (CDC13, δ): 1,93 (3H, s), 4,83 (2H, ABq, J=15Hz), 5,85 (1H, d, J=8Hz), 6,53 (1H, s), 6,90-7,70 (14H, m), 8,25 (1H, d, J=8Hz), 9,56 (1H, m), 10,0 (1H, s) (10) (3RS)-1,3-dihydro-3-(2-indolyylikarbonyyliamino)-1-((2-bromietyyli)-5-fenyyli-2H-l,4-bentsodiatsepin-2-oni NMR (CDCI3, δ): 3,30-3,70 (2H, m), 3,85-4,40 (1H, m), 4,60-5,20 (1H, m), 5,83 (1H, d, J=8Hz), 7,0-7,90 (14H, m), 8,15 (1H, d, J=8Hz), 10,05 (1H, S) (11) (3RS)-1,3-dihydro-l- [ [2-(2-tetrahydropyranyyli)-3-okso- 2,3-dihybroisoksatsol-5-yyli]metyyli]-2-(2-indolyylikarbonyyliamino) -5-fenyyli-l,4-bentsodiatsepin-2-oni IR (Nujol): 3260, 1700, 1682, 1630 cm'1 NMR (CDCI3, δ): 1,3-2 (6H, m), 3,5-4,2 (2H, m), 4,8-5,6 (4H, ABq), 5,89 (1H, d, J=8Hz), 7,1-7,9 (14H, m), 8,04 (1H, d, J=8Hz), 9,7 (1H, leveä s) (12) (3RS)-1,3-dihydro-3-[(5-kloori-indol-2-yyli)karbonyyli-amino] - 5-fenyyli-l-(2-metoksietyyli)-2H-1,4-bentsodiatsepin-2-oni

Sp.: >260°C

IR (Nujol): 3350 (olka), 3290, 1668, 1630, 1596, 1530, 1445, 1374, 1324, 1240, 1215, 1110, 910, 759, 690 cm'1 NMR (CDCI3, δ): 3,10 (3H, s), 3,45-3,75 (2H, m), 3,80-4,53 (2H, m), 5,77 (1H, d, J=8,0Hz), 6,9-7,7 (13H, m), 8,12 (1H, d, J=8,0Hz), 10,26 (1H, leveä s) (13) (3RS)-1,3-dihydro-3-[(5-metoksi-indol-2-yyli)karbonyyli-amino]-5-fenyyli-l-(2-metoksietyyli)-2H-l,4-bentsodiatsepin-2-oni

Sp.: 221-222°C

37 9 5 6 9 9 IR (Nujol): 3400 (olka), 3250, 1673, 1630, 1596, 1530, 1447, 1375, 1322, 1115, 1024, 842, 802, 762, 694 cm'1 NMR (CDC13, δ): 3,11 (3H, s), 3,45-3,75 (2H, m), 3,82 (3H, s), 3,80-4,55 (2H, m), 5,78 (1H, d, J=8,0Hz), 6,75-7,7 (13H, m), 8,04 (1H, d, J=8,0Hz), 9,90 (1H, leveä s)

Massa: m/e=482 (M+) (14) (3RS)-1-(3-bromipropyyli)-3-(2-indolyylikarbonyyliamino)- 5-fenyyli-l,3-dihydro-2H-1,4-bentsodiatsepin-2-oni IR (Nujol): 3400 (olka), 3250, 1675, 1623, 1600, 1530, 1445, 1375, 1242, 800, 742, 692 cm'1 NMR (CDCI3, δ): 1,8-2,3 (2H, m), 2,95-3,4 (2H, m), 3,8-4,75 (1H, dt, J=13,8Hz, 6,6Hz), 4,35-4,65 (1H, dt, J=13,8Hz, 6,6Hz), 5,77 (1H, d, J=8Hz), 7,0-7,7 (14H, m), 8,15 (1H, d, J=8Hz), 9,97 (1H, leveä s)

Esimerkki 14 (3RS)-1,3-dihydro-3-(2-indolyylikarbonyyliamino)-1-[(2-aset-amidotiatsol-4-yyli)metyyli]-5-fenyyli-2H-l,4-bentsodiatse-pin2-onin, metanolin (13 ml), tetrahydrofuraanin (8 ml) ja • väkevän suolahapon (0,8 ml) seosta sekoitettiin 7,0 tuntia 70°C:ssa, jäähdytettiin ja säädettiin pH-arvoon 7,0 natriumbikarbonaatin 5-prosenttisella vesiliuoksella. Seokseen lisättiin vettä (100 ml) ja etyyliasetaattia (100 ml) samalla jäähdyttäen. Erotettu orgaaninen kerros pestiin vedellä, kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin. Jäännös kromatografoitiin silikageelillä käyttämällä eluointiaineena etyyliasetaatin ja kloroformin (2:1) seosta, jolloin saatiin (3RS)-1,3-dihydro-3-(2-indolyylikarbonyyliamino)-1-[(2-amino-tiatsol-4-yyli]-5-fenyyli-2H-l,4-bentsodiatsepin-2-oni.

Sp.: 200-205°C (haj.) 38 95699 NMR (DMSO -dg, δ): 4,80, 5,06 (2H, ABq, J=15Hz), 5,60 (1H, d, J=8Hz), 6,06 (1H, s), 6,75 (2H, leveä s), 6,90-7,95 (14H, m), 9,40 (1H, d, J=8Hz), 11,65 (1H, s)

Massa: m/e=506 (M+)

Esimerkki 15 (1) (3RS)-1,3-dihydro-3-(2-indolyylikarbonyyliamino)-1-[(E)-3-metoksikarbonyyli-2-propenyyli]-5-fenyyli-2H-1,4-bentsodiatse-pin-2-onin (0,47 g), tetrahydrofuraanin (15 ml), metanolin (7,5 ml) ja IN vesipitoisen natriumhydroksidin (1 ml) seosta sekoitettiin 1,0 tuntia huoneen lämpötilassa ja jäähdytettiin. Jäähdytettyyn reaktioseokseen lisättiin vettä (100 ml) ja etyyliasetaattia (100 ml) ja seos säädettiin pH-arvoon 4,0 6N suolahapolla samalla sekoittaen. Orgaaninen kerros erotettiin, pestiin vedellä, kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin. Jäännös kromatografoitiin silikageelillä käyttämällä eluointiaineena kloroformin ja metanolin (1:1) seosta, jolloin saatiin (3RS)-1,3-dihydro-3-(2-indolyylikarbonyyliami-no)-1-[(E)-3-karboksi-2-propenyyli]-5-fenyyli-2H-l,4-bentso-diatsepin-2-onin (80 mg).

Sp.: 175-180°C (haj.) NMR (DMSO -d6, δ): 3,13 (2H, d, J=7,5Hz), 5,20-5,66 (1H, m), 5,66 (1H, d, J=8Hz), 6,90-7,90 (15H, m), 9,55 -* (1H, d, J=8Hz), 11,58 (1H, leveä s)

Massa: m/e=478 (M+)

Seuraava yhdiste saatiin esimerkin 15(1) mukaisella tavalla.

(2) (3RS)-1,3-dihydro-3-(2-indolyylikarbonyyliamino)-1-[(Z)-3-karboksi-2-propenyyli]-5-fenyyli-2H-1,4-bentsodiatsepin-2-oni Sp.: 230-235°C (haj.) NMR (DMSO -d6, δ): 5,12 (2H, d, J=4,5Hz), 5,68 (1H, d, J=8Hz), 5,75-6,30 (1H, m), 6,95-7,90 (15H, m), 9,55 (1H, d, J=8Hz)

Massa: m/e=478 (M+) 39 95699

Esimerkki 16 (3RS)-1,3-dihydro-3-(2-indolyylikarbonyyliamino)-l-(2-bromi-etyyli)-5-fenyyli-2H-l>4-bentsodiatsepin-2-onin (0,3 g) ja 1-metyylipiperatsiinin (3,0 ml) seosta sekoitettiin 4,0 tuntia huoneen lämpötilassa ja tähän lisättiin di-isopropyylieetteriä (20 ml). Saatu sakka otettiin talteen suodattamalla ja liuotettiin laimeaan suolahappoon. Liuos säädettiin pH-arvoon 7 natriumbikarbonaatin vesiliuoksella ja saatu sakka otettiin talteen suodattamalla, jolloin saatiin (3RS)-1,3-dihydro-3-(2-indolyylikarbonyyliamino)-1-[2-(4-metyyli-l-piperatsinyyli)-etyyli]-5-fenyyli-2H-l,4-bentsodiatsepin-2-onia (0,20 g).

Sp.: 135-140°C (haj.) IR (Nujol): 3230, 1670, 1635, 1600, 1530 cm'1 NMR (CDC13, δ): 2,0-2,70 (13H, m), 3,60-4,10 (1H, m), 4,30-4,90 (1H, m), 5,83 (1H, d, J=8Hz), 7,0-7,90 (14H, m), 8,20 (1H, d, J=8Hz), 10,10 (1H, leveä s)

Esimerkki 17 (3RS)-l-formyylimetyyli-3-(2-indolyylikarbonyyliamino)-5-fenyyli-1,3-dihydro-2H-l,4-bentsodiatsepin-2-onin (0,5 g) ja metoksiamiinihydrokloridin (144,1 mg) seosta etanolissa (5 ml) sekoitettiin 3 tuntia huoneen lämpötilassa. Liuottimen poista-: misen jälkeen jäännökseen lisättiin etyyliasetaattia ja nat riumbikarbonaatin laimeaa vesiliuosta. Orgaaninen kerros pestiin kaksi kertaa vedellä ja kuivattiin magnesiumsulfaatilla. Poistamalla liuotin saatiin amorfista ainetta (0,56 g), joka pylväskromatografoitiin silikageelillä eluoimalla kloroformin ja etyyliasetaatin (10:1) seoksella. Haluttua tuotetta sisäl-’ tävät jakeet yhdistettiin ja haihdutettiin. Saatua lasimaista ainetta sekoitettiin di-isopropyylieetterissä yön yli, jolloin saatiin (3RS)-1-(2-metoksi-iminoetyyli)-3-(2-indolyylikarbonyyliamino) -5-fenyyli-l,3-dihydro-2H-l,4-bentsodiatsepin-2-onia (E- ja Z-isomeerien 1:1 seos, 0,34 g) valkoisena jauheena .

40 95699

Sp.: 169-174°C (haj.) IR (Nujol): 3400 (olka), 3300, 1690, 1640, 1600, 1535, 1490, 1450, 1379, 1040, 850, 820, 772, 747 699 cm'1 NMR (CDC13, δ): 3,72 ja 3,87 (3H, kukin s), 4,6-4,7 ja 4,75-4,85 (2H, kukin dd, J=5,4Hz, 3Hz) , 5,80 (1H, d, J=8Hz), 6,62 ja 7,05 (1H, kukin t, J=5,4Hz), 7,0-7,7 (14H, m), 8,03 (1H, d, J=8Hz), 9,78 (1H, leveä s)

Massa: m/e=465 (M+)

Esimerkki 18 (3RS)-1,4-dihydro-l-[[(2-(2-tetrahydropyranyyli)-3-okso-2,3-dihydroisoksatsol-5-yyli]metyyli]-3-(2-indolyylikarbonyyliami-no)-5-fenyyli-l,4-bentsodiatsepin-2-onin (212,9 mg) suspensioon metanolissa (4 ml) lisättiin huoneen lämpötilassa sekoittaen 2N suolahappoa. Tähän lisättiin tetrahydrofuraania (1 ml), jotta saataisiin kirkas liuos. Tätä liuosta sekoitettiin samassa lämpötilassa 30 minuuttia. Reaktioseos haihdutettiin kuiviin. Saatu keltainen jauhe pestiin eetterin kanssa sekoittamalla yön yli, otettiin talteen suodattamalla ja kuivattiin, jolloin saatiin (3RS)-1,3-dihydro-l-[(3-hydroksi-isoksatsol-5-yyli)metyyli]-3-(2-indolyylikarbonyyliamino)-5-fenyyli-l,4-bentsodiatsepin-2-oni (149,1 mg) keltaisena jauheena .

Sp.: 207°C (haj.) NMR (DMSO-dg, 6): 5,24 (2H, ABq, J=15Hz, 25,5Hz), 5,67 (1H, d, J=8Hz), 5,70 (1H, S), 7,0-7,85 (14H, m), 9,52 (1H, d, J=8Hz), 11,61 (1H, leveä s)

Massa: m/e=491 (M+)

Esimerkki 19

Seuraavat yhdisteet saatiin samalla tavoin kuin esimerkin 6(1) yhdiste.

95699 41 (1) (3RS)-1- [2-(2-kloorietoksi)etyyli]-1,3-dihydro-3-(2-indo-lyylikarbonyyliamino]-5-fenyyli-2H-l,4-bentsodiatsepin-2-oni NMR (CDC13, δ): 3,20-4,60 (8H, ra), 5,80 (1H, d, J=8Hz), 7,0-7,80 (14H, m), 8,15 (1H, d, J=8Hz), 10,20 (1H, leveä s) (2) (3RS)-1-(2-vinyylioksietyyli)-1,3-dihydro-3-(2-indolyyli-karbonyyliamino]-5-fenyyli-2H-1,4-bentsodiatsepin-2-oni

Sp.: 210-215°C (haj.) NMR (CDCI3, δ): 3,75-4,0 (4H, m), 4,0-4,20 (1H, m), 4,30-4,65 (1H, m), 5,76 (1H, d, J=8Hz), 6,05-6,35 (1H, m) , 7,0-7,5 (14H, m), 8,03 (1H, d, J=8Hz), 9,53 (1H, leveä s)

Massa: m/e=464 (M+) (3) (3RS)-1-(2-bentsyylioksietyyli)-1,3-dihydro-3-(2-indolyy-likarbonyyliamino]-5-fenyyli-2H-l,4-bentsodiatsepin-2-oni Sp.: 195-200°C (haj.) NMR (CDCI3, δ): 3,55-3,80 (2H, m), 3,80-4,20 (1H, m), 4,20-4,55 (1H, m), 4,30 (2H, s), 5,75 (1H, d, J=8Hz), 6,96-7,80 (14H, m), 8,06 (1H, d, J=8Hz), 9,85 (1H, leveä s) (4) (3RS)-1-(3,4-dimetoksibentsyyli)-1,3-dihydro-3-(2-indolyy-likarbonyyliamino]-5-fenyyli-2H-1,4-bentsodiatsepin-2-oni Sp.: 220-225°C (haj.) IR (Nujol): 3300, 3200, 1680, 1635, 1590, 1525, 1505 cm"1 NMR (CDCI3, δ): 3,40 (3H, s), 3,75 (3H, s), 4,70, 5,75 (2H, ABq, J=15Hz), 5,90 (1H, d, J=8Hz), 6,45-6,65 (3H, m), 7,10-7,80 (14H, m), 8,20 (1H, d, J=8Hz), 9,98 (1H, leveä s) (5) (3RS)-1-(3,4-diasetoksibentsyyli)-1,3-dihydro-3-(2-indo-lyylikarbonyyliamino)-5-fenyyli-2H-l,4-bentsodiatsepin-2-oni (6) (3RS)-l-bentsyyli-1,3-dihydro-3-(2-indolyylikarbonyyliamino) - 5-fenyyli-2H-1,4-bentsodiatsepin-2-oni 95699

Sp.: 145-150°C (haj.) IR (Nujol): 3250, 1680, 1635, 1600, 1530 cm'1 NMR (CDC13, δ): 4-88' 5,68 (2# ABq, J=15Hz), 5,93 (1H, d, J=5Hz), 7,0-7,80 (19H, m), 8,25 (1H, d, J=8Hz), 10,08 (1H, leveä s)

Massa: m/e=484 (M+) (7) (3RS)-1-(2-ftaali-imidoetyyli)-1,3-dihydro-3-(2-indolyyli-karbonyyliamino)-5-fenyyli-2H-l,4-bentsodiatsepin-2-oni IR (Nujol): 3400, 3250, 1770, 1712, 1678, 1646 cm"1 NMR (DMSO-dg, δ): 3,6-4,8 (4H, m), 5,60 (1H, d, J=8Hz), 7,0-8,0 (18H, m), 9,50 (1H, d, J=8Hz), 11,45 (1H, leveä s) (8) (3RS)-1-(2-metyylitioetyyli)-1,3-dihydro-3-(2-indolyyli-karbonyyliamino)-5-fenyy1i-2H-1,4-bent sodiatsepin-2-oni

Sp.: 149-156°C (haj.) IR (Nujol): 3380 (olka), 3270, 1673, 1635, 1595, 1530, 1445, 1375, 1320, 740, 690 cm"1 NMR (CDCI3, δ): 1,98 (3H, s), 2,63 (2H, t, J=7,5Hz), 3,88 (1H, dt, J=13,5Hz, 7,5Hz), 4,63 (1H, dt, J=13,5Hz, 7,5Hz), 5,80 (1H, d, J=8,4Hz), 7,0-7,8 (14H, m), 8,11 (1H, d, J=8,4Hz), 9,93 (1H, leveä s)

Massa: m/e=469 (M+)

Esimerkki 20 (3RS) -1-(3,4-diasetoksibentsyyli)-1,3-dihydro-3-(2-indolyyli- karbonyyliamino)-5-fenyyli-2H-l,4-bentsodiatsepin-2-onin (287 mg), metanolin (5 ml), tetrahydrofuraanin (5 ml), veden (1 ml) ja IN vesipitoisen kaliumkarbonaatin (5 ml) seosta • _ sekoitettiin 1,0 tuntia 0 - 5°C:ssa ja sen jälkeen säädettiin pH-arvoon 1 - 2 6N suolahapolla. Seokseen lisättiin sekoittaen etyyliasetaattia (50 ml) ja vettä (50 ml). Erotettu orgaaninen kerros pestiin vedellä, kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin. Jäännös kromatografoitiin silikageelillä käyttämällä eluointlaineena kloroformin ja etyyliasetaatin (4:1) 95699 43 seosta, jolloin saatiin (3RS)-1-(3,4-dihydroksibentsyyli)-3 -(2-indolyylikarbonyyliamino)-5-fenyyli-2H-l,4-bentsodiatsepin-2-oni (155 mg).

Sp.: 165 -170°C (haj.) NMR (CDCl3-DMSO-d6, δ): 4,75, 5,35 (2H, ABq, J=15Hz), 5,75 (1H, d, J=8Hz), 6,20-6,60 (3H, m), 6,90-7,70 (14H, m), 8,35 (1H, leveä s), 8,96 (1H, d, J=8Hz), 11,46 (1H, leveä s)

Massa: m/e=516 (M+)

Esimerkki 21

Hiilitetrakloridin (792,1 mg) liuokseen metyleenikloridissa (20 ml) lisättiin huoneen lämpötilassa sekoittaen trifenyyli-fosfiinia (2,70 g). Saatuun seokseen lisättiin (3RS)-1-formyy-limetyyli-1,3-dihydro-3-(2-indolyylikarbonyyliamino)-5-fenyy-1Ϊ-2Η-1,4-bentsodiatsepin-2-onia (0,90 g). Seosta sekoitettiin 6 tuntia huoneen lämpötilassa. Metyleenikloridi poistettiin reaktioseoksesta haihduttamalla. Jäännökseen lisättiin vettä.

Seos tehtiin happameksi laimealla suolahapolla ja uutettiin etyyliasetaatilla kaksi kertaa. Uute kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin punaiseksi öljyksi. Tämä pylväskro-matografoitiin silikageelillä käyttämällä eluointiaineena kloroformin ja etyyliasetaatin (20:1) seosta. Kohdeyhdistettä . sisältävät jakeet yhdistettiin ja haihdutettiin kuiviin. Saatu lasimainen aine (0,20 g) tehtiin jauhemaiseksi di-isopropyyli-eetterissä, jolloin saatiin keltaisena jauheena (3RS)-1-(3,3-dikloori-2-propenyyli)-1,3-dihydro-3-(2-indolyylikarbonyyliamino) -5-fenyyli-2H-l,4-bentsodiatsepin-2-oni (138,8 mg).

Sp.: 149-152°C (haj.) IR (Nujol): 3400 (olka), 3550, 1680, 1640, 1535, 1450, 1378, 742, 694 cm-1 NMR (CDC13, δ): 4,53 (1H, dd, J=15Hz, 7,2Hz), 4,77 (1H, dd, J=15Hz, 7,2Hz), 4,77 (1H, dd, J=15Hz, 7,2Hz), 5,93 (1H, dd, J=7,2Hz, 7,8Hz), 5,77 (1H, d, J=7,8Hz), 7,0-7,7 (14H, m), 7,99 (1H, d, J=7,8Hz), 9,67 (1H, leveä s) 95699 44

Massa: m/e=503 (M+)

Esimerkki 22

Seuraava yhdiste saatiin samalla tavoin kuin esimerkin 16 yhdiste.

(3RS)-1-[2-(2-hydroksietyyliamino)etyyli]-1,3-dihydro-3-(2-indolyy1ikarbonyyliamino)-5-fenyyli-2H-1,4-bentsodiat sepin-2 -oni

Sp.: 125-130°C

IR (Nujol): 3250, 1680, 1630, 1600, 1535 cm'1 NMR (CDC13, δ): 2,45-2,85 (4H, m), 3,30-3,50 (2H, m), 3,50-3,90 (1H, m), 4,20-4,60 (1H, m), 5,80 (1H, d, J=8Hz), 7,0-7,80 (14H, m), 8,25 (1H, d, J=8Hz), 10,20 (1H, leveä s)

Esimerkki 23 (3RS)-1-[2-(2-kloorietoksi)etyyli]-1,3-dihydro-3-(2-indolyyli-karbonyyliamino)-5-fenyyli-2H-1,4-bentsodiatsepin-2-onin (700 mg), kaliumftalimidin (620 mg) ja N,N-dimetyyliformamidin (5 ml) seosta sekoitettiin 7 tuntia 80-90°C:ssa. Reaktioseos kaadettiin kylmään veteen (100 ml) ja uutettiin etyyliasetaatilla. Uute pestiin vedellä, kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin, jolloin saatiin (3RS)-1-[2-(2-ftalimidoetok-si)-etyyli]-1,3-dihydro-3-(2-indolyylikarbonyyliamino)-5-fenyyli-2H-l,4-bentsodiatsepin-2-oni (0,9 g).

Esimerkki 24 (3RS)-1-[2-(2-kloorietoksi)etyyli]-1,3-dihydro-3-(2-indolyylikarbonyyliamino) -5-fenyyli-2H-l,4-bentsodiatsepin-2-onin (500 mg) ja 1-metyylipiperatsiinin (5,0 ml) seosta sekoitettiin 5,0 tuntia 70°C:ssa. Sen jälkeen reaktioseokseen lisättiin di-isopropyylieetteriä (30 ml). Saatu sakka erotettiin suodattamalla, minkä jälkeen suodos haihdutettiin. Jäännös 45 9 5 6 9 9 pestiin vedellä ja kuivattiin, jolloin saatiin (3RS)-1-[2-[2-(4-metyyli-1-piperatsinyyli)etoksi]etyyli]-1,3-dihydro-3-(2-indolyylikarbonyyliamino)-5-fenyyli-2H-l,4-bentsodiatsepin-2-oni (0,43 g).

Sp.: 100-105°C (haj.) IR (Nujol): 3250, 1690, 1635, 1600, 1540 cm'1 NMR (CDC13, δ): 2,15-2,60 (13H, m), 3,35-4,50 (6H, m), 5,80 (1H, d, J=8Hz), 7,0-7,85 (14H, m), 8,15 (1H, d, J=8Hz), 10,10 (1H, leveä s)

Massa: m/e=564 (M+)

Esimerkki 25 (1) (3RS)-1-(2-ftalimidoetyyli)-1,3-dihydro-3-(2-indolyylikar- bonyyliamino)-5-fenyyli-2H-l,4-bentsodiatsepin-2-onin (1,04 g) ja hydratsiinihydraatin (130 mg) seosta N,N-dimetyyliformami-dissa (10 ml) kuumennettiin 70°C:ssa 3 tuntia samalla sekoittaen. Seokseen lisättiin lisää hydratsiinihydraattia (130 mg). Saatu seosta kuumennettiin 12,5 tuntia 80°C:ssa. Seos kaadettiin veteen ja uutettiin etyyliasetaatilla. Uute pestiin vedellä ja kuivattiin. Liuotin poistettiin haihduttamalla alipaineessa, jolloin saatiin viskoosista öljyä (1,03 g). Tämä puhdistettiin pylväskromatografisesti silikageelillä käyttämällä eluointiaineena kloroformin ja metanolin (50:1) seosta. Haluttua tuotetta sisältävät jakeet yhdistettiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin (3RS)-1-(2-aminoetyyli)-1,3-dihydro-3-(2 -indolyylikarbonyyliamino)-5-fenyyli-2H-1,4-bentsodiatsepin-2-oni (0,76 g) amorfisena öljynä, joka tehtiin jauhemaiseksi eetterissä sekoittamalla yön yli, jolloin saatiin kiteistä jauhetta (456,2 mg).

IR (Nujol): 3260, 1690, 1600, 1620 cm'1 NMR (CDCI3, δ): 3,3-3,8 (3H, m), 4,0-4,4 (1H, m), 5,83 (1H, d, J=8Hz), 6,12 (2H, leveät), 7,1-7,9 (14H, m), 8,20 (1H, d, J=8Hz), 9,85 (1H, leveä s)

Seuraava yhdiste saatiin samalla tavoin kuin esimerkin 25(1) yhdiste.

46 95699 (2) (3RS)-1-[2-(2-aminoetoksi)etyyli]-1,3-dihydro-3-(2-indo- lyylikarbonyyliamino)-5-fenyyli-2H-l,4-bentsodiatsepin-2-oni Sp.: 130-135°C (haj.) IR (Nujol): 3250, 1680, 1640, 1600, 1540 cm'1 NMR (CDC13, 6): 2,30-2,80 (2H, m), 3,0-4,0 (5H, m), 4,30-4,70 (1H, m), 5,80 (1H, s), 7,0-7,80 (14H, m)

Massa: m/e=481 (M+)

Esimerkki 26

Seosta, joka sisälsi (3R)-1-((2R)-2-tert-butoksikarbonyyliami-no-2-bentshydryylioksikarbonyylietyylitio)etyyli]-1,3-dihydro- 3-(2-indolyylikarbonyyliamino)-5-fenyyli-2H-l,4-bentsodiatse-pin-2-onin ja (3S)-1-[2-((2R)-2-tetr-butoksikarbonyyliamino-2-bentshydryylioksikarbonyylietyylitiö)etyyli]-1,3-dihydro-3-(2-indolyylikarbonyyliamino)-5-fenyyli-2H-l,4-bentsodiatsepin-2-onin seosta (0,66 g), anisolia (0,6 ml), trifluorietikkahappoa (1,5 ml) ja dikloorimetaania (15 ml), sekoitettiin 3,0 tuntia huoneen lämpötilassa. Liuottimen poistamisen jälkeen jäännös sekoitettiin etyyliasetaatin (50 ml) ja veden (50 ml) kesken. Seos säädettiin natriumbikarbonaatin 5-prosenttisella vesiliuoksella pH-arvoon 6-7 samalla sekoittaen. Orgaaninen kerros erotettiin ja väkevöitiin. Saatu sakka otettiin talteen suodattamalla, pestiin vedellä ja kuivattiin, jolloin saatiin (3R)-1-[2-((2R)-2-amino-2-karboksietyylitio)etyyli]-1,3-dihyd-ro-3-(2-indolyylikarbonyyliamino)-5-fenyyli-2H-l,4-bentsodi-atsepin-2-onin ja (3S)-1-[2-((2R)-2-amino-2-karboksietyyli-tio)etyyli]-1,3-dihydro-3-(2-indolyylikarbonyyliamino)-5-fenyyli-2H-l,4-bentsodiatsepin-2-onin seos (0,20 g).

Sp.: 190-195°C (haj.) NMR (CD3OH + DCl, δ): 2,60-3,10 (4H, m), 4,0-4,40 (2H, m), 4,60-5,0 (1H, m), 5,96 (1H, s), 6,65-8,15 (14H, m)

Massa: m/e=541 (M+) 95699 47

Esimerkki 27 (3RS)-1-[N-etoksikarbonyylimetyyli)karbamoyylimetyyli]-1,3-dihydro-3-(2-indolyylikarbonyyliamino)-5-fenyyli-2H-l,4-bent-sodiatsepin-2-onin (350 mg), tetrahydrofuraanin (10 ml) ja IN vesipitoisen natriumhydroksidin (0,65 ml) seosta sekoitettiin 4,0 tuntia huoneen lämpötilassa ja sen jälkeen tähän lisättiin vettä (50 ml) ja etyyliasetaattia (50 ml). Seos säädettiin sekoittaen pH-arvoon 1-2 IN suolahapolla. Erotettu orgaaninen kerros pestiin vedellä, kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin. Jäännös kiteytettiin tetrahydrofu-raanista, jolloin saatiin (3RS)-1-[N-(karboksimetyyli)karbamo-yylimetyyli]-1,3-dihydro-3-(2-indolyylikarbonyyliamino)-5-fenyyli-2H-l,4-bentsodiatsepin-2-oni (204 mg).

Sp.: 170-175°C (haj.) NMR (DMSO-dg, 6): 3,77 (2H, d, J=5Hz), 4,65 (2H, s), 5,73 (1H, d, J=8Hz), 6,90-7,80 (14H, m), 8,50 (1H, tri, J=5Hz), 9,45 (1H, d, J=8Hz), 11,65 (1H, leveä s)

Esimerkki 28 (1) (3RS)-l-karboksimetyyli-1,3-dihydro-3-(2-indolyylikarbo nyyliamino) -5-fenyyli-2H-l,4-bentsodiatsepin-2-onin (452 mg), 1-hydroksibentsotriatsolin (135 mg) ja N,N-dimetyyliformamidin (5 ml) seokseen lisättiin sekoittaen N,N'-disykloheksyylikar-bodi-imidiä (206 mg) 5°C:ssa. Seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 1,0 tuntia ja sen jälkeen reaktioseokseen lisättiin 5°C:ssa glysiiniamidihydrokloridia (74 mg) ja trietyyli-amiinia (120 mg). Seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 3,0 tuntia. Sakka otettiin talteen suodattamalla ja suodos kaadettiin etyyliasetaatin ja veden seokseen. Saatu sakka otettiin talteen suodattamalla, jolloin saatiin (3RS)-1-[N-(karbamoyylimetyyli)karbamoyylimetyyli]-1,3-dihydro-3-(2-indolyylikarbonyyliamino)-5-fenyyli-2H-l,4-bentsodiatsepin-2-oni (180 mg).

IR (Nujol): 3270, 1680, 1665, 1630, 1600, 1540 cm'1 48 95699 NMR (DMSO-d6, δ): 3,65 (2H, d, J=5Hz), 4,65 (2H, s), 5,73 (1H, d, J=8Hz), 6,90-8,70 (14H, m), 8,40 (1H, tri, J=5Hz), 9,48 (1H, d, J=8Hz), 11,65 (1H, s)

Massa: m/e=508 (M+)

Seuraavat yhdisteet saatiin samalla tavoin kuin esimerkin 28(1) yhdiste.

(2) (3RS)-1-[N-(etoksikarbonyylimetyyli)karbamoyylimetyyli]- 1,3-dihydro-3-(2-indolyylikarbonyyliamino)-5-fenyyli-2H-l,4-bentsodiatsepin-2-oni (3) (3RS)-1-[N-((IS)-l-karbamoyyli-2-fenyylietyyli)karbamoyy-limetyyli] -1,3-dihydro-3-(2-indolyylikarbonyyliamino)-5-fenyy-li-2H-l,4-bentsodiatsepin-2-onin ja (3S)-1-[N-((IS)-1-karbamo-yyli-2-fenyylietyyli)karbamoyylimetyyli]-1,3-dihydro-3-(2-indolyylikarbonyyliamino)-5-fenyyli-2H-1,4-bentsodiatsepin-2-onin seos.

Sp.: 165-170°C (haj.) IR (Nujol): 3230, 1680, 1650, 1600, 1525 cm'1 NMR (DMSO-d6, δ): 2,65-3,20 (2H, m), 4,30-4,90 (3H, m), 5,67 (1H, d, J=8Hz), 7,0-7,80 (18H, m), 8,25-8,50 (1H, m), 9,37-9,57 (1H, m), 11,65 (1H, leveä s) Massa: m/e=598 (M+)

Esimerkki 29

Oksalyylikloridia (1,29 g) lisättiin sekoittaen ja jäähautees-sa jäähdyttäen (3RS)-1-karboksimetyyli-l,3-dihydro-3-(2-indolyylikarbonyyliamino) -5-fenyyli-2H-1,4-bentsodiatsepin-2-onin (1,53 g) suspensioon metyleenikloridissa (30 ml). Seosta sekoitettiin 3,5 tuntia huoneen lämpötilassa. Liuotin ja ylimääräinen oksalyylikloridi poistettiin alipaineessa ja jäännös hierrettiin eetterissä, jolloin saatiin happokloridi oranssinvärisenä jauheena. Tämä otettiin talteen suodattamalla, pestiin eetterillä ja kuivattiin alipaineessa. Jauhe lisättiin huoneen lämpötilassa sekoittaen syanoamiinin (0,17 g) ja tri- 95699 49 etyyliamiinin (0,42 g) liuokseen metyleenikloridissa (20 ml). Seosta sekoitettiin 2 tuntia samassa lämpötilassa. Reaktio-seokseen lisättiin metyleenikloridia (50 ml) ja seos pestiin laimealla suolahapolla ja vedellä. Magnesiumsulfaatilla kuivaamisen jälkeen haihdutettiin orgaaninen kerros alipaineessa. Jäännös pylväskromatografoitiin silikageelillä käyttäen elu-ointiaineena etyyliasetaatin, n-heksaanin ja etikkahapon (2:1:0,1) seosta, jolloin saatiin haluttu tuote. Tätä sekoitettiin eetterissä, jolloin saatiin (3RS)-1-[N-(syano)-karba-moyylimetyyli]-1,3-dihydro-3-(2-indolyylikarbonyyliamino)-5-fenyyli-2H-l,4-bentsodiatsepin-2-oni vaalean oranssinvärisenä jauheena (0,14 g).

Sp.: 225-260°C (haj.) IR (Nujol): 2170, 1680, 1640, 1600, 1540, 1460, 1380, 1305, 745 cm-1 NMR (DMSO-d6, δ): 4,77 (2H, s), 5,75 (1H, d, J=8Hz), 7,0-7,9 (14H, m) 9,52 (1H, d, J=8Hz), 11,50 (1H, leveä s)

Esimerkki 30 (3RS)-1-(3-bromipropyyli)-1,3-dihydro-3-(2-indolyylikarbonyyliamino) -5-fenyyli-2H-l, 4-bentsodiatsepin-2-onin (0,52 g) liuokseen N,N-dimetyyliformamidissa (3 ml) lisättiin metanoli-pitoista natriummetaanitiolaattia, joka oli valmistettu 30-' prosenttisesta metanolipitoisesta metaanitiolista (0,48 g) ja IM metanolipitoisesta natriumhydroksidista (3,0 ml). Seosta sekoitettiin 6 tuntia ja annettiin seistä 37 tuntia.

Reaktioseos kaadettiin useita tippoja etikkahappoa sisältävään veteen samalla sekoittaen ja uutettiin kaksi kertaa etyyliasetaatilla, uutteet yhdistettiin, pestiin kolme kertaa vedellä ja kuivattiin magnesiumsulfaatilla. Liuotin haihdutettiin kuiviin. Saatu keltainen öljy (0,59 g) pylväskromatografoitiin silikageelillä käyttämällä eluointiaineena kloroformin ja etyyliasetaatin (20:1) seosta, jolloin saatiin lasimaista ainetta (330 mg). Tätä ainetta sekoitettiin yön yli di-iso- 50 95699 propyylieetterin kanssa, jolloin saatiin valkoisena jauheena (3RS)-1-(3-metyylitiopropyyli)-1,3-dihydro-3-(2-indolyyli-karbonyyliamino)-5-fenyyli-2H-l,4 -bentsodiatsepin-2-oni (248,1 mg).

Sp.: 216-221°C (haj.) IR (Nujoi): 3420, 3260, 1673, 1638, 1600, 1532, 1450, 1375, 1270, 800, 739, 695 cm'1 NMR (CDC13, δ): 1,7-2,0 (2H, m), 1,9 (3H, s), 2,25-2,45 (2H, m), 3,7-4,0 (1H, dt, J=13,5H, 6,6Hz), 4,4-4,7 (1H, dt, J=13,8Hz, 6,6Hz), 5,83 (1H, d, J=7,8Hz, 7,1-7,8 (14H, m), 8,17 (1H, d, J=7,8Hz), 10,01 (1H, leveä s)

Massa: m/e=482 (M+)

Esimerkki 31 (1) (3RS)-1-(2-bromietyyli)-1,3-dihydro-3-(2-indolyylikarbo- nyyliamino)-5-fenyyli-2H-l,4-bentsodiatsepin-2-onin (501 mg), trietyyliamiinin (0,12 g), 4-merkaptopyridiinin (0,133 g) ja N,N-dimetyyliformamidin (6 ml) seosta sekoitettiin yön yli huoneen lämpötilassa. Reaktioseos kaadettiin veden ja etyyliasetaatin seokseen. Orgaaninen kerros erotettiin, pestiin kolme kertaa vedellä, kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin. Jäännös kromatografoitiin silikageelillä käyt-r tämällä eluointiaineena etyyliasetaattia, jolloin saatiin ' (3RS) -1-[2-(4-pyridyylitio)etyyli]-1,3-dihydro-3-(2-indolyyli- karbonyyliamino)-5-fenyyli-2H-l,4-bentsodiatsepin-2-oni (0,19 g).

Sp.: 150 -155°C (haj.) IR (Nujol): 3230, 1680, 1630, 1600, 1570, 1530 cm"1 NMR (CDCI3, δ): 3,0-3,30 (2H, m), 3,70-4,10 (1H, m), 4,40-4,80 * (1H, m), 5,80 (1H, d, J=8Hz), 7,0-7,80 (16H, m) 8,10 (1H, d, J=8Hz), 8,25-8,45 (2H, m), 10,05 (1H, leveä s)

Massa: m/e=531 (M+) 51 95699

Seuraava yhdiste saatiin samalla tavoin kuin esimerkin 31(1) yhdiste.

(2) (3RS)-1-[2-((2R)-2-tert-butoksikarbonyyliamino-2-bentshyd- ryylioksikarbonyylietyylitio)etyyli]-1,3-dihydro-3-(2-indolyy-likarbonyyliamino)-5-fenyyli-2H-l,4-bentsodiatsepin-2-oni ja (3S)-1-[2-(2R)-2-tert-butoksikarbonyyliamino-2-bentshydryy-lioksikarbonyylietyylitio)etyyli]-1,3-dihydro-3-(2-indolyyli-karbonyyliamino)-5-fenyyli-2H-l,4-bentsodiatsepin-2-onin seos. NMR (CDC13, δ): 1,40 (9H, s), 2,20-3,10 (4H, m), 3,50-4,0 (1H, m), 4,20-4,70 (2H, m), 5,15-5,45 (1H, m), 5,80 (1H, d, J=8Hz), 6,90 (1H, s), 7,10-7,85 (24H, m), 8,15 (1H, d, J=8Hz), 9,75 (1H, leveä S)

Esimerkki 32 (3RS)-2-(2-aminoetyyli)-1,3-dihydro-3-(2-indolyylikarbonyy-liamino)-5-fenyyli-2H-l,4-bentsodiatsepin-2-onin (434 mg) ja trietyyliamiinin (222 mg) liuokseen metyleenikloridissa (4 ml) lisättiin tipoittain asetyylikloridia (182,8 mg) jäähdyttäen jäävesihauteessa ja samalla sekoittaen. Seosta sekoitettiin 4 tuntia samoissa olosuhteissa. Liuotin poistettiin alipaineessa haihduttamalla, minkä jälkeen jäännökseen lisättiin vettä.

, Seos uutettiin, minkä jälkeen jäännökseen lisättiin vettä.

' Seos uutettiin etyyliasetaatilla. Uute pestiin natriumbikar bonaatin vesiliuoksella ja vedellä ja kuivattiin magnesiumsulfaatilla. Liuotin poistettiin haihduttamalla, jolloin saatiin ruskeaa öljyä (672,2 mg), joka kromatografoitiin silikageelil-lä käyttämällä eluointiaineena kloroformin ja metanolin (30:1) seosta. Haluttua tuotetta sisältävät jakeet yhdistettiin ja haihdutettiin amorfiseksi tuotteeksi, joka tehtiin jauhemaiseksi eetterissä sekoittamalla yön yli. Kiteinen jauhe otettiin talteen suodattamalla ja pestiin eetterillä, jolloin saatiin (3RS)-1-(2-asetyyliaminoetyyli)-1,3-dihydro-3-(2-indolyylikarbonyyliamino)- 5-fenyyli-2H-l,4-bentsodiatsepin-2-oni (327,1 mg).

52 95699

Sp.: 167-175°C (haj.) IR (Nujol): 3250, 1690, 1672, 1634 cm'1 NMR (DMSO-dg, δ): 2,25 (3H, s), 3,6-4,4 (4H, m), 5,59 (1H, d, J=8Hz), 6,9-7,9 (14H, m), 9,48 (1H, d, J=8Hz), 11,48 (1H, leveä s)

Massa: m/e=479 (M+)

Valmistusesimerkki 10 (3RS)-1,3-dihydro-5-(2-fluorifenyyli)-3-ftalimido-2H-l,4 -bentsodiatsepin-2-onin (1,0 g) ja l-trityyli-4-kloorimetyyli-imidatsolihydrokloridin (1,28 g) suspensioon N,N-dimetyyli-formamidissa (25 ml) lisättiin vähitellen natriumhydridiä (40-prosenttinen suspensio mineraaliöljyssä, 0,36 g) samalla sekoittaen ja jäähdyttäen jäähauteessa. Seosta sekoitettiin samassa lämpötilassa 1 tunti ja sen jälkeen ympäristön lämpötilassa 17 tuntia. Etikkahapon (0,5 ml) lisäämisen jälkeen kaadettiin reaktioseos veteen (100 ml). Seos säädettiin vesipitoisella natriumbikarbonaatilla pH-arvoon 7 samalla sekoittaen. Saatu sakka otettiin talteen suodattamalla, pestiin vedellä ja kuivattiin alipaineessa ja lämmitettiin, jolloin saatiin keltaista jauhetta (2,22 g). Jauhe puhdistettiin pylväskromatografisesti silikageelillä käyttämällä eluointi-aineena kloroformin ja etyyliasetaatin (20:1) seosta, jolloin saatiin (3RS)-1,3-dihydro-5-(2-fluorifenyyli)-3-ftaali-imido- 1- (l-trityyli-4-imidatsolyyli)metyyli-2H-l,4-bentsodiatsepin- 2- oni (1,38 g).

NMR (DMSO-dg, δ): 5,08 (2H, ABq), 5,75 (1H, s), 6,7-7,7 (29H, m)

Valmistusesimerkki 11 *

Hydratsiinihydraatin (1,38 g) liuos metanolissa (10 ml) lisättiin (3RS)-1,3-dihydro-5-(2-fluorifenyyli)-3-ftalimido-1-(1-trityyli-4-imidatsolyyli)-metyyli-2H-1,4-bentsodiatsepin-2-onin (19,96 g) suspensioon tetrahydrofuraanissa (200 ml).

Seosta sekoitettiin ympäristön lämpötilassa 0,5 tuntia ja sen 95 699 jälkeen saatua kirkasta liuosta refluksoitiin 2 tuntia sekoittaen. Reaktioseos jäähdytettiin jäähauteessa ja sakka erotettiin suodattamalla. Suodos ja pesuliuokset haihdutettiin alipaineessa. Jäännös liuotettiin kloroformiin ja seos suodatettiin. Seos haihdutettiin, jolloin saatiin öljyä (19,30 g).

Tämä kromatografoitiin silikageelillä käyttämällä eluointiai-neena kloroformissa ja metanolin (30:1) seosta, jolloin saatiin (3RS)-1,3-dihydro-5-(2-fluorifenyyli)-3-amino-l-(1-tri-tyyli-4-imidatsolyyli)metyyli-2H-l,4-bentsodiatsepin-2-oni (9,97 g) .

NMR (CDC13, δ): 2,42 (2H, leveä s), 4,49 (1H, s), 5,06 (2H, s), 6,8-8,0 (25H, m)

Valmistusesimerkki 12 (1) (3RS)-1,3-dihydro-5-(2-fluorifenyyli)-3-amino-l-(1-trityy- li-4-imidatsolyyli)metyyli-2H-1,4-bentsodiatsepin-2-onin (591,7 mg) liuokseen etyyliasetaatissa (2 ml) lisättiin ympäristön lämpötilassa sekoittaen (S)-(+)-mantelihapon (129,3 mg) liuos etyyliasetaatissa (4 ml). Saostunut geeli liuotettiin lisäämällä metanolia (0,2 ml). Kirkkaaseen liuokseen lisättiin etyyliasetaattia (4 ml) ja di-isopropyylieetteriä (kolme pisaraa). Seosta sekoitettiin 2 tuntia ja annettiin seistä yön yli. Saatu sakka otettiin talteen suodattamalla, pestiin etyyliasetaatilla ja di-isopropyylieetterillä ja kuivattiin, jolloin saatiin valkoista jauhetta (202,2 mg), joka kiteytettiin uudelleen etyyliasetaatista, jolloin saatiin (3S)-1,3-dihydro-5-(2-fluorifenyyli)-3-amino-l-(l-trityyli-4-imidatso-lyyli)metyyli-2H-1,4-bentsodiatsepin-2-onin (S)-(+)-manteli-happosuola kiteinä.

[a]*4 = -33,33° (C=0,846, CH3OH)

Suodoksesta saatiin lisäksi (3R)-1,3-dihydro-5-(2-fluorifenyyli) -3-amino-l-(l-trityyli-4-imidatsolyyli)metyyli-2H-l,4-bentsodiatsepin-2-onin ja (3S)-1,3-dihydro-5-(2-fluorifenyyli) -3-amino-l-(l-trityyli-4-imidatsolyyli)metyyli-2H-l,4-bentsodiatsepin-2-onin seos.

95699 (2) Valmistusesimerkissä 12(1) saatu (3S)-1,3-dihydro-5-(2-fluorifenyyli)-3-amino-1-(1-trityyli-4-imidatsolyyli)metyyli-2H-1,4-bentsodiatsepin-2-onin (S)-{+)-mantelihapposuola sus-pendoitiin veden ja etyyliasetaatin seokseen. Saatu seos säädettiin pH-arvoon 7-8 natriumbikarbonaatin vesiliuoksella samalla sekoittaen. Orgaaninen kerros erotettiin, pestiin vedellä ja haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin (3S)-1,3-dihydro-5-(2-fluorifenyyli)-3-amino-l-(l-trityyli-4-imidatso-lyyli)metyyli-2H-1,4-bentsodiatsepin-2-oni (181,4 mg).

[a]*4 = -35,34° (0=0,846, CH3OH)

Valmistusesimerkki 13 (1) (3RS)-1,3-dihydro-5-(2-fluorifenyyli)-3-amino-l-(1-trityy- li-4-imidatsolyyli)metyyli-2H-l,4-bentsodiatsepin-2-onin ja (3S) -1,3-dihydro-5-(2-fluorifenyyli)-3-amino-l-(l-trityyli-4-imidatsolyyli)metyyli-2H-l,4-bentsodiatsepin-2-oni valmistus-esimerkissä 12(1) saatu seos ([ar]D = +14,4°) (1,57 g) liuotettiin etyyliasetaatin (5,3 ml) ja metanolin (0,5 ml) seokseen.

(R)-(-)-mantelihapon (342,7 mg) liuos etyyliasetaatissa (20 ml) lisättiin tähän liuokseen sekoittaen ympäristön lämpötilassa. Tähän seokseen lisättiin di-isopropyylieetteriä (0,5 ml) ja saatua seosta sekoitettiin 2 tuntia ja annettiin seistä yön yli. Sakka otettiin talteen suodattamalla, pestiin etyyliasetaatilla ja di-isopropyylieetterillä ja kuivattiin, jolloin saatiin (3S)-1,3-dihydro-5-(2-fluorifenyyli)-3-amino- 1- (l-trityyli-4-imidatsolyyli)metyyli-2H-1,4-bentsodiatsepin- 2- onin (R)-(-)-mantelihapposuola (valkoinen jauhe), 685,6 mg.

[a]*4 = -33,60° (0=0,848, CH30H) . (2) (3R)-1,3-dihydro-5-(2-fluorifenyyli)-3-amino-l-(1-trityy- • · li-4-imidatsolyyli)metyyli-2H-l,4-bentsodiatsepin-2-oni saatiin käsittelemällä (R)-1,3-dihydro-5-(2-fluorifenyyli)-3 -amino-1-(l-trityyli-4-imidatsolyyli)metyyli-2H-l,4-bentsodiat-sepin-2-onin (R)-(-)-mantelihapposuola samalla tavoin kuin valmistusesimerkissä 12(2).

[a]*2 = +37,91° (0=0,844, CH3OH) 55 95699

Esimerkki 33

Seuraavat esimerkit saatiin samalla tavoin kuin esimerkin 6(1) yhdiste.

(1) (3S)-1,3-dihydro-l-(l-trityyli-4-imidatsolyyli)metyyli-3-(2-indolyylikarbonyyliamino)-5-(2-fluorifenyyli)-2H-1,4-bent -sodiatsepin-2-oni NMR (CDC13, δ): 5,085 (2H, ABq), 5,76 (1H, d, J=7,9Hz), 6,8-8,0 (30H, m), 8,0 (1H, d, J=7,9Hz), 9,81 (1H, s) (2) (3R)-1,3-dihydro-l-(l-trityyli-4-imidatsolyyli)metyyli-3-(2-indolyylikarbonyyliamino)-5-(2-fluorifenyyli)-2H-l,4-bent-sodiatsepin-2-oni NMR (DMS0-d6, δ): 5,11 (2H, ABq), 5,64 (1H, d, J=8,0Hz), 6,7-8,0 (30H, m), 9,55 (1H, d, J=8,0Hz), 11,66 (1H, S) (3) (3RS)-1,3-dihydro-3-(2-indolyylikarbonyyliamino)-1-(4- imidatsolyylimetyyli)-5-fenyyli-2H-1,4-bentsodiatsepin-2-oni IR (Nujol): 3250, 1680, 1635, 1600, 1530 cm'1 (4) (3RS)-1,3-dihydro-3-(2-indolyylikarbonyyliamino)-1-(4- . imidatsolyylimetyyli-5-(2-fluorifenyyli)-2H-1,4-bentsodiatse-pin-2-oni NMR (CDCI3, δ): 4,85, 5,10 (2H, ABq, J=15Hz), 5,80 (1H, d, J=8Hz), 6,80-7,83 (15H, m), 8,10 (1H, d, J=8Hz), 10,10 (1H, leveä s) (5) (3RS)-1,3-dihydro-3-(2-indolyylikarbonyyliamino)-1-[(5- • · metyyli-imidatsoi-5-yyli)metyyli]-5-fenyyli-2H-1,4-bentsodiat-sepin-2-oni NMR (DMSO-dg, δ): 1,96 (3H, s), 4,80, 5,15 (2H, ABq, J=15Hz), 5,55 (1H, d, J=8Hz), 6,90-8,15 (15H, m), 9,33 (1H, d, J=8Hz), 11,58 (2H, leveä s) 95699

5 O

(6) (3S)-1,3-dihydro-l-(4-imidatsolyylimetyyli)-3-(2-indolyy-likarbonyyliamino)-5-(2-fluorifenyyli-2H-l,4-bentsodiatsepin-2-oni NMR (DMSO-dg, δ): 5,04 (2H, ABq), 5,63 (1H, d, J=7,9Hz), 6.9- 8,2 (15H, m), 9,58 (1H, d, J=7,9Hz), 11,92 (1H, s) (7) (3R)-1,3-dihydro-l-(4-imidatsolyylimetyyli)-3-(2-indolyy-likarbonyyliamino)-5-(2-fluorifenyyli)-2H-l,4-bentsodiatsepin-2-oni NMR (DMSO-dg, δ): 5,04 (2H, ABq), 5,62 (1H, d, J=7,9Hz), 6.9- 8,3 (15H, m), 9,58 (1H, d, J=7,9Hz), 11,66 (1H, s), 11,93 (1H, s) (8) (3RS)-1,3-dihydro-3-(2-indolyylikarbonyyliamino)-1-(2-imidat solyylimetyyli)-5-fenyyli-2H-1,4-bentsodiatsepin-2-oni NMR (DMSO-dg, δ): 5,10 (2H, s), 5,65 (1H, d, J=8Hz), 6,60-8,10 (16H, m), 9,36 (1H, d, J=8Hz), 11,65 (1H, leveä s), 11,90 (1H, leveä s) (9) (3RS)-1,3-dihydro-3-(2-indolyylikarbonyyliamino)-1-(3-pyratsolyylimetyyli)-5-fenyyli)-2H-1,4-bentsodiatsepin-2-oni NMR (DMSO-dg, δ): 5,03, 5,30 (2H, ABq, J=15Hz), 5,65 (1H, d, J=8Hz), 5,85 (1H, leveä s), 6,90-7,90 (15H, m), . 9,43 (1H, d, J=8Hz), 11,60 (1H, leveä s), 12,55 (1H, leveä s) (10) (3RS)-1,3-dihydro-3-(2-indolyylikarbonyyliamino)-1-[(1,2,4 -triatsol-3-yyli)metyyli)-5-fenyyli-2H-l,4-bentsodiat-sepin-2-oni NMR (DMSO-dg, δ): 5,10, 5,35 (2H, ABq, J=15Hz), 5,66 (1H, d, J=8Hz), 6,90-7,93 (15H, m), 8,23 (1H, leveä s), 9,40 (1H, d, J=8Hz), 11,65 (1H, leveä s) (11) (3RS)-1,3-dihydro-3-(2-indolyylikarbonyyliamino)-1-[2-(4-imidatsolyyli)etyyli]-5-fenyyli)-2H-1,4-bentsodiatsepin-2-oni 57 95699 NMR (DMSO-dg, δ): 2,63 (2H, t, J=7Hz), 3,85-4,20 (1H, m) , 4,20-4,75 (1H, m), 5,55 (1H, d, J=8Hz), 6,60 (1H, s), 6,93-7,85 (15H, m), 9,43 (1H, d, J=8Hz), 11,65 (1H, leveä s) (120) (3 S)-1,3-dihydro-1-(4-imidatsolyylimetyyli)-3-(2-indo- lyylikarbonyyliamino)-5-(2-fluorifenyyli)-2H-l,4-bentsodiatse-pin-2-oni-hydrokloridi NMR (DMSO-dg, δ): 5,33 (2H, ABq) , 5,69 (1H, d, J=7,6Hz), 7,0-8,0 (15H, m), 9,05 (1H, s), 9,60 (1H, d, J=7,6Hz), 11,74 (1H, s), 14,73 (1H, leveä s)

Esimerkki 34 (3S)-1,3-dihydro-5-(2-fluorifenyyli)-3-amino-l-(l-trityyli-4-imidatsolyyli)metyyli-2H-l,4-bentsodiatsepin-2-onin (0,79 g), indoli-2-karboksyylihapon (0,22 g), N-hydroksibentsotriatsolin (0,18 g) ja N,N'-disykloheksyylikarbodi-imidin (0,28 g) seosta Ν,Ν-dimetyyliformamidissa (8 ml) sekoitettiin ympäristön lämpötilassa yön yli ja suodatettiin. Suodos ja pesuliuokset laimennettiin etyyliasetaatilla. Seos pestiin natriumbikarbonaatin vesiliuoksella. Erotettu orgaaninen kerros pestiin vedellä ja kuivattiin magnesiumsulfaatilla. Liuotin poistettiin alipaineessa, jolloin saatiin viskoosista öljyä (1,12 g).

: Tämä kromatografoitiin silikageelillä käyttämällä eluointiai- neena kloroformin ja metanolin (30:1) seosta, jolloin saatiin (3 S)-1,3-dihydro-l-(l-trityyli-4-imidatsolyyli)metyyli-3-(2-indolyylikarbonyyliamino)-5-(2-fluorifenyyli)-2H-1,4-bentso-diatsepin-2-oni (amorfinen aine, 0,97 g).

[a]*3 = -32,47° (C=0,85, CH3OH) ;t; NMR (CDCl2, δ): 5,085 (2H, ABq), 5,76 (1H, d, J=9,8Hz), 6,8-8,0 (3OH, m), 8,10 (1H, d, J=7,9Hz), 9,81 (1H, S)

Esimerkki 35 58 95699 1-etyy1i-3 -(3 -dimetyy1iaminopropyy1i)karbodi-imidi-hydroklori-dia (0,27 g) ja trietyyliamiinia (0,14 g) lisättiin sekoittaen ympäristön lämpötilassa liuokseen, jossa oli dihydro-l-(1-trityyli-4-imidatsolyyli)metyyli-3-amino-5-(2-fluorifenyyli)-2H-1,4-bentsodiatsepin-2-onia (0,81 g), indoli-2-karboksyyli-happoa (0,23 g), N-hydroksibentsotriatsolia (0,19 g) ja N, N-dimetyyliformamidia (8 ml). Seosta sekoitettiin 4 tuntia ympäristön lämpötilassa. Etyyliasetaattia ja vettä lisättiin sekoittaen reaktioseokseen. Seos säädettiin pH-arvoon 8 vesipitoisella natriumbikarbonaatilla. Orgaaninen kerros erotettiin ja vesikerros uutettiin etyyliasetaatilla. Erotettu orgaaninen kerros ja uute yhdistettiin, pestiin kaksi kertaa vedellä ja kuivattiin magnesiumsulfaatilla. Liuotin poistettiin alipaineessa, jolloin saatiin (3R)-1,3-dihydro-l-(1-trityyli-4-imidatsolyyli)metyyli-3-(2-indolyylikarbonyyliami-no)-5-(2-fluorifenyyli)-2H-1,4-bentsodiatsepin-2-oni (1,0 g). [a]ga = +41,58° (C=0,856 CH3OH) NMR (DMSO-dg, 6): 5,11 (2H, ABq), 5,64 (1H, d, J=8,0Hz), e " 6,7-8,0 (3OH, m), 9,55 (1H, d, J=8,0Hz), 11,66 (1H, s)

Esimerkki 36 6N suolahappoa (7 ml) lisättiin sekoittaen ja jäähauteessa jäähdyttäen (3S)-1,3-dihydro-l-(1-trityyli-4-imidatsolyyli)metyyli-3- (2-indolyylikarbonyyliamino)-5-(2-fluorifenyyli)-2H- 1,4-bentsodiatsepin-2-onin (1,0 g) liuokseen N,N-dimetyylifor-mamidissa (10 ml). Seos lämmitettiin 50°C:een ja sekoitettiin . 2 tuntia. Huoneen lämpötilaan jäähdyttämisen jälkeen reaktio- seokseen lisättiin vettä ja etyyliasetaattia samalla sekoittaen. Seos säädettiin natriumbikarbonaatin vesiliuokseen pH-arvoon 8. Erotettu orgaaninen kerros pestiin vedellä ja kuivattiin. Poistamalla liuotin saatiin viskoosista öljyä (1,20 g), joka kromatografoitiin silikageelillä käyttämällä eluointiaineena kloroformin ja metanolin (20:1) seosta, joi- 59 95699 loin saatiin (3S)-1,3-dihydro-1-(4-imidatsolyylimetyyli)-3-(2-indolyylikarbonyyliamino)-5-(2-fluorifenyyli)-2H-1,4-bentso-diatsepin-2-oni (601,5 mg).

[a] d° = +24,68° (C=0,64 CHCl3) NMR (DMSO-dg, δ): 5,04 (2H, ABq), 5,63 (1H, d, J=7,9Hz), 6.9- 8,2 (15H, m), 9,58 (1H, d, J=7,9Hz), 11,65 (1H, s), 11,92 (1H, S)

Esimerkki 37

Seuraava yhdiste saatiin samalla tavoin kuin esimerkin 36 yhdiste.

(3R) -1,3-dihydro-l-(4-imidatsolyylimetyyli)-3-(2-indolyylikarbonyyliamino) -5-(2-fluorifenyyli)-2H-1,4-bentsodiatsepin-2-oni [a]“ = -26,40° (C=0,64 CHC13) NMR (DMSO-dg, δ): 5,04 (2H, ABq), 5,62 (1H, d, J=7,9Hz), 6.9- 8,3 (15H, m), 9,58 (1H, d, J=7,9Hz), 11,66 (1H, s) , 11,93 (1H, s)

Esimerkki 38 (3S)-1,3-dihydro-l-(4-imidatsolyylimetyyli)-3-(2-indolyylikarbonyyliamino) -5-(2-fluorifenyyli)-2H-1,4-bentsodiatsepin-2-. onin (215,1 mg) liuokseen metanolissa (5 ml) lisättiin jääh dyttäen 6N kloorivetyliuosta eetterissä (0,1 ml). Kirkas keltainen liuos haihdutettiin alipaineessa kuiviin. Jäännös hierrettiin eetterissä. Saatu keltainen jauhe otettiin talteen suodattamalla ja pestiin kaksi kertaa eetterillä, jolloin saatiin (3S)-1,3-dihydro-l-(4-imidatsolyylimetyyli)-3-(2-; ; indolyylikarbonyyliamino)-5-(2-fluorifenyyli)-2H-1,4-bentso-diatsepin-2-oni-hydrokloridi (197,1 mg).

[a] g4 = -35,94° (00,612 CH3OH)

Sp.: 214-218°C (haj.) NMR (DMSO-dg, δ): 5,33 (2H, ABq), 5,69 (1H, d, J=7,6Hz), 7,0-8,0 (15H, m), 9,05 (1H, s), 9,60 (1H, d, J=7,6Hz), 11,74 (1H, s), 14,73 (1H, leveä s) 6„ 95699

Esimerkki 39 L-(+)-viinihappoa (75,0 mg) lisättiin huoneen lämpötilassa (3S)-1,3-dihydro-1-(4-imidatsolyylimetyyli)-3-(2-indolyylikar-bonyyliamino)-5-(2-fluorifenyyli)-2H-1,4-bentsodiatsepin-2-onin (246 mg) liuokseen metanolissa (10 ml). Seosta sekoitettiin useita minuutteja, minkä jälkeen se väkevöitiin 2 ml:ksi. Saatu vaaleankeltainen jauhe otettiin talteen suodattamalla, pestiin kaksi kertaa di-isopropyylieetterillä ja kuivattiin, jolloin saatiin (3S)-1,3-dihydro-1-(4-imidatsolyylimetyyli)-2H-1,4-bentsodiatsepin-2-oni L-(+)-tartraatti (235,2 mg).

Sp.: 170-175°C (haj.) NMR (DMSO-d6, 6): 4,31 (2H, s), 5,07 (1H, s), 5,63 (1H, d, J=7,7Hz), 6,9-8,1 (15H, m), 9,58 (1H, d, J=7,7Hz), 11,65 (1H, s)

Esimerkki 40

Seuraava yhdiste saatiin saattamalla (3S)-1,3-dihydro-1-(4-imidatsolyylimetyyli)-3-(2-indolyylikarbonyyliamino)-5-(2-fluorifenyyli)-2H-l,4-bentsodiatsepin-2-oni reagoimaan me-taanisulfonihapon kanssa esimerkkien 38 ja 39 mukaisella tavalla.

. (3S) -1,3-dihydro-1-(4-imidatsolyylimetyyli)-3-(2-indolyylikar bonyyliamino) -5-(2-fluorifenyyli)-2H-1,4-bentsodiatsepin-2-oni-metaanisulfonaatti [a] d4 = -31,32° (C=0,632 CH3OH)

Sp.: 136-139°C (haj.) NMR (DMSO-dg, δ): 2,39 (3H), 5,33 (2H, ABq), 5,69 (1H, d, J=7,7Hz), 7,0-7,8 (15H, m), 8,99 (1H, s), 9,58 (1H, d, J=7,7Hz), 114,6873 (1H, s), 14,26 (1H, leveä)

Esimerkki 41 95699

Seuraavat yhdisteet saatiin samalla tavoin kuin esimerkin 4(1) yhdiste.

(1) (3RS)-l,3-dihydro-3-(2-indolyylikarbonyyliamino)-1-(4-imidatsolyylimetyyli)-5-fenyyli-2H-l,4-bentsodiatsepin-2-oni IR (Nujol): 3250, 1680, 1635, 1600, 1530 cm'1 (2) (3RS)-1,3-dihydro-3-(2-indolyylikarbonyyliamino)-1-(4-imidatsolyylimetyyli)-5-(2-fluorifenyyli)-2H-1,4-bentsodiatse-pin-2-oni NMR (CDC12, δ): 4,85, 5,10 (2H, ABq, J=15Hz), 5,80 (1H, d, J=8Hz), 6,80-7,83 (15H, m), 8,10 (1H, d, J=8Hz), 10,10 (1H, leveä s) (3) (3RS)-1,3-dihydro-3-(2-indolyylikarbonyyliamino)-1-[(5-metyyli-imidatsol-4-yyli)metyyli]-5-fenyyli)-2H-l,4-bentso-diatsepin-2-oni NMR (DMS0-d6, δ): 1,96 (3H, s), 4,80, 5,15 (2H, ABq, J=15Hz), 5,55 (1H, d, J=8Hz), 6,90-8,15 (15H, m), 9,33 (1H, d, J=8Hz), 11,58 (2H, leveä s) (4) (3S)-1,3-dihydro-1-(4-imidatsolyylimetyyli)-3-(2-indolyy- . likarbonyyliamino)-5-(2-fluorifenyyli)-2H-1,4-bentsodiatsepin- 2-oni NMR (DMSO-dg, δ): 5,04 (2H, ABq), 5,63 (1H, d, J=7,9Hz), 6.9- 8,2 (15H, m), 9,58 (1H, d, J=7,9Hz), 11,65 (1H, s), 11,92 (1H, s) (5) (3R)-l,3-dihydro-1-(4-imidatsolyylimetyyli)-3-(2-indolyylikarbonyyliamino) -5-(2-fluorifenyyli)-2H-1,4-bentsodiatsepin-2-oni NMR (DMSO-d6, δ): 5,04 (2H, ABq), 5,62 (1H, d, J=7,9Hz), 6.9- 8,3 (15H, m), 9,58 (1H, d, J=7,9Hz), 11,66 (1H, s), 11,93 (1H, s) 62 95699 (6) (3RS)-1,3-dihydro-3-(2-indolyylikarbonyyliamino)-1-(2-imidatsolyylimetyyli)-5-fenyyli-2H-l,4 -bentsodiatsepin-2-oni NMR (DMSO-dg, δ): 5,10 (2H, s), 5,65 (1H, d, J=8Hz), 6,60-8,10 (16H, m), 9,36 (1H, d, J=8Hz), 11,65 (1H, leveä s), 11,90 (1H, leveä s) (7) (3RS)-1,3-dihydro-3-(2-indolyylikarbonyyliamino)-1-(3-pyratsolyylimetyyli)-5-fenyyli-2H-l,4-bentsodiatsepin-2-oni NMR (DMS0-d6, δ): 5,03, 5,30 (2H, ABq, J=15Hz), 5,65 (1H, d, J=8Hz), 5,85 (1H, leveä s), 6,90-7,90 (15H, m), 9,43 (1H, d, J=8Hz), 11,60 (1H, leveä s), 12,55 (1H, leveä s) (8) (3RS)-1,3-dihydro-3-(2-indolyylikarbonyyliamino)-1- [(1,2,4-triatsol-3-yyli)metyyli]-5-fenyyli)-2H-1,4-bentsodiat-sepin-2-oni NMR (DMSO-dg, δ): 5,10, 5,35 (2H, ABq, 15Hz), 5,66 (1H, d, J=8Hz), 6,90-7,93 (15H, m), 8,23 (1H, leveä s), 9,40 (1H, d, J=8Hz), 11,65 (1H, leveä s) (9) (3RS)-1,3-dihydro-3-(2-indolyylikarbonyyliamino)-1-[(2-(4-imidatsolyyli)etyyli]-5-fenyyli-2H-l,4-bentsodiatsepin-2-oni NMR (DMSO-dg, δ): 2,63 (2H, 7, J=7Hz), 3,85-4,20 (1H, m), 4,20-4,75 (1H, m), 5,55 (1H, d, J=8Hz), 6,60 (1H, s), 6,93-7,85 (15H, ra), 9,43 (1H, d, J=8Hz), 11,65 (1H, leveä s) (10) (3S)-1,3-dihydro-l-(4-imidatsolyylimetyyli)-3-(2-indolyylikarbonyyliamino) -5-(2-fluorifenyyli)-2H-1,4-bentsodiatsepin-2-oni-hydrokloridi NMR (DMSO-dg, δ): 5,33 (2H, ABq), 5,69 (1H, d, J=7,6Hz), 7,0-8,0 (15H, m), 9,05 (1H, s), 9,60 (1H, d, J=7,6Hz), 11,74 (1H, s), 14,73 (1H, leveä s)

Claims (2)

1. 63 95699