PT91092B

PT91092B - Processo para a preparacao de novos derivados de benzodiazepina

Info

Publication number: PT91092B
Application number: PT91092A
Authority: PT
Original assignee: Fujisawa Pharmaceutical Co
Priority date: 1988-07-07
Filing date: 1989-07-07
Publication date: 1995-05-04
Also published as: AU3785989A; ES2095833T3; FI893226A0; JPH0256481A; PT91092A; DK336589A; DE68927620T2; JP2536160B2; DK336589D0; NO173014C; KR900001688A; GR3022239T3; EP0349949B1; FI893226L; JPH07224060A; FI95699C; US4970207A; NO173014B; ATE147403T1; HUT50331A

Description

O presente invento tem utilização no tratamento ou prevenção de emesis ou pacreatite em seres humanos ou animais.

-261.166

BCP/PE-1695

Descrição do objecto do invento que

FUJISAWA PHARMACEUTICAL CO., LTD. japonesa, industrial, com sede em

4-7, Doshomachi 3-chome, Chuo-ku, Osaka-shi, Osaka 541, Japão,pretende obter em Portugal para PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE NOVOS DERIVADOS DE BENZODIAZEPINA presente invento refere-se a um processo para a preparação de novos derivados de benzodiazepina e seus sais farmaceuticamente aceitáveis.

Mais particularmente, o invento refere-se a novos derivados de benzodiazepina e seus sais farmaceuticamente aceitáveis que são antagonistas de colecistocinina (CCC) e podem ser utilizados, portanto, como agentes terapêuticos para emese, pancreatite, saciedade e controlo do apetite, controlo da dor, insulinoma, gastroparese, colecistite obstrutiva aguda, doença do intestino irritável, carcinoma do pâncreas, etc..

Os derivados de benzodiazepina do presente invento podem ser representados pela seguinte fórmula (I);

R'

A-R

-NHCO^X

(I)

. ' .. yf&L. <33

61.166 ’ j

3CP/PE-1695 / í - na qual R^ é halogéneo, grupo heterocíclico que pode ter um ou mais substituinte(s) apropriado(s), arilo que pode ter um ou mais substituinte(s) apropria do(s),

-NH-R^ (em que R^ é hidrogénio, alcanoilo inferior ou hidroxi alquilo (inferior),

-S-r6 (em que R^ é alquilo inferior, alquilo inferior substituído por carboxi e amino, alquilo inferior substituído por carboxi protegido e amino protegido, ou piridilo),

-0-r7 (em que R^ é hidrogénio, grupo protector hidroxi, alquilo inferior, alcenilo inferior, aralquilo (inferior), haloalquilo (inferior), aminoalquilo (inferior), aminoalquilo (inferior) protegido, ou piperazinilalquilo (inferior) que pode ter alquilo inferior),

Q Q _z

-CONH-R (em que R e ciano, carbamoilalquilo (inferior), carboxialquilo (inferior), carboxialquilo (inferior) protegido, ou alquilo inferior substituído por carbamoilo e arilo), ou

Q __ Q , ,

-Z-R /em que R e hidrogénio ou alquilo inferior, e

Z é ₀

-C- , -CN

R¹⁰ (em que R^® é hidroxi, alcoxi inferior ou amino) ou

-CII

C / \

R¹¹ R¹²

-261.166

BCP/PE-1695

τη < Ί 2 , (em que R é carboxi ou carboxi protegido e R é hidrogénio; ou

R¹ é halogéneo e R¹ é halogéneoj7»

R é arilo que pode ter um ou mais substituinte(s) apropriado(s),

R e hidrogénio ou halogeneo,

R^ é hidrogénio, halogéneo ou alcóxi inferior e A é alquileno inferior,

De acordo com o presente invento, os novos derivados benzodiazepina (I) podem ser preparados pelos processos que sao descritos no esquema que se segue.

Processo 1

H

H (II) ou um seu sal (III) ou um seu sal

(I) ou um seu sal

-361.166

BCP/PE-1695

Processo 2

R'

NH₂ + HOOC (IV) ou o seu derivado reagente no grupo amino ou um seu sal (V) ou o seu derivado reagente no grupo carboxi ou um seu sal

(I) ou um seu sal

Processo 3

(la) ou um seu sal

Reacção de eliminação do grupo protector hidroxi

J

(lb) ou um seu sal

Processo 4

-561.166

BCP/PE-1695 /' ;S?3

Oxidação

(Id) ou um seu sal

Processo 5

(le) ou um seu sal

(R¹³-)y P=C +

(X) ou um seu sal

-6-¾. 733

- $

61.166

BCP/PE-1695

R¹¹ /R¹² \ /

(If ) ou um seu sal

Processo 6

H

R⁴ + R¹⁰-NH₂ (XI) ou um seu sal _r!0

(Ig) ou um seu sal

-761.166

BCP/PE-1695

773

R

Processo 7

sal

Reacção de eliminação do grupo protector

Ψ amino

(Ii) ou um seu sal

Processo 8

(lj) ou um seu sal

861.166

BCP/PE-1695 <·'< j?3

Reacção de eliminação do grupo protector carboxi

J .1

NHCO (ik) um seu

H sal

Processo 9

(II) ou um seu sal

Reacção de eliminação do grupo protector amino

-961.166

3CP/PS-1695

Processo 10

ou o seu derivado reagente no grupo carboxi ou um seu sal (XIII) ou o seu derivado reagente no grupo amino ou um seu sal

-10-1.

61.166

BCP/PE-1695

A-CONH-R⁸

(In) ou um seu sal

Processo 11

(ip) ou um seu sal

-1161.166

3CP/PE-1695

- í jjí £

ϊ .fc'

Processo 12

ou um

sal

(Ir) ou um seu sal

Processo 13

-1261.166

3CP/PE-1695 ;-> ’Γκ“.0 ·<.. ·*) *J • .·>

'4 α-νη₂

	(Is)	(XV)
ou	o seu derivado reagente	ou o seu derivado
no	grupo amino	reagente no grupo
ou	um seu sal	carboxi ou um seu

sal )

A-NH-R

NHCO

(It) ou um seu sal

Processo 14

-1361.166

3CP/PE-1695 ·Γ ή , - 4 J-U.

/

Ζ*

(XVI) ou um seu sal

Processo 15

2

A-O-A -X

(Iv)

NHCO

H-R ou um seu sal (XVII) ou um seu sal

-14-7.

61.166

BCP/PE-1695 a-o-a²-r¹⁶

->

NHCO

R (Iw) ou um seu sal

Processo 16

N

R

NHCO (Ix) ou um seu sal

OH

O

(iy) ou um seu sal

-1561.166

BCP/PE-1695 í

e A sao

-fc.

_D1 „2 _o3 _d4 _d6 8 _d9 _d10 _d11 _d12 em que R,R,R,R,R,R,R,R , R , R cada um confoime atrás definido,

X é halogénèo, *7 *7

R¹ é -0-R.Í (em que R^ é grupo protector hidroxi) ou a a a arilo que tem dois grupos hidroxi protegidos,

R^ é hidroxi ou arilo que têm dois grupos hidroxi, A^ é alquileno (C^-C^),

R·^ é arilo, r! é grupo heterociclico que tem amino protegido,

C 7 7 , ftalimido, ou -0-R·^ (em que R^ é aminoalquilo inferior),

R^ é grupo heterociclico que tem amino ou -0-R^ é aminoalquilo inferior), r! é -C-R^ (em que R^ é conforme definido

CH ι

acima, R^ é um grupo carboxi protegido) ou ,8 o '

-CONH-R (em que R e carboxialquilo inferior a a protegido, rI -C-r9 (em que R^ é conforme atrás definido)

CH

COOH .8 o * ou -CONH-R^ (em que R^ e carboxialquilo inferior),

Re hidrogénio ou alquilo inferior,

R e um grupo protector ímino,

J é CH ou N,

Q é CH ou N,

X e halogeneo,

R^ é alquilo inferior substituído por carboxi protea gido e amino protegido,

61.166

3CP/PE-1695 é alquilo inferior substituído por carboxi e amino ,

R

X

A

R a

g é alcanoilo inferior, é piperazinilo que tem alquilo inferior, ou

5 * *

-NH-R (em que R e conforme atras definido), é halogeneo, é alquileno inferior, e é ftalimido ou piperazinilo que tem alquilo inferi or.

composto de partida (IV) do pelos seguintes processos.

e novo e pode ser preparaProcesso A

H

(VI) ou um seu sal

R¹⁷

(VII) ou um seu sal

-1761.166

BCP/PE-1695

*

X-A-R¹ (III) ou um seu sal

Reacção de eliminação do grupo protector amino

61.166

BCP/PC-1695

2 3 — .

em que R , R , R , A e X sao cada um conforme atrás defini do,

Y é um resíduo ácido, e Ί 7

R¹' é um grupo amino protegido.

Os sais apropriados farmacêuticamente aceitáveis do composto objecto do presente invento (I) são sais não tóxicos convencionais e incluem um sal metálico como um sal de metal alcalino (por exemplo sal de sódio, sal de potássio, etc.) e sal de metal alcalino-terroso (por exemplo sal de cálcio, sal de magnésio, etc.), um sal de amónio, um sal de base orgânica (por exemplo sal trimetilamina, sal piridina, sal picolina, sal diciclohexilâmina, sal Ν,Ν'-dibenziletilenodiamina, etc.), um sal de ácido orgânico (por exemplo acetato, maleato, tartarato, metanosulfo nato, benzenosulfonato, formiato, toluenosulfonato, trifluoroacetato, etc.), um sal de ácido inorgânico (por exem pio cloridrato, bromidrato, sulfato, fosfato, etc.), um sal com um ácido amino (por exemplo arginina, ácido aspártico, ácido glutâmico, etc.), e análogos.

Nas descrições anteriores e subsequentes da presente especificação, explicam-se pormenorizadamente exemplos e descrições apropriadas das várias definições que o presente invento inclui no seu âmbito, como segue.

O termo inferior significa 1 a 6 átomos de carbono, salvo indicação em contrário.

Halogéneo e porção halogéneo apropriados no termo haloalquilo inferior podem incluir cloro, bromo, flúor e iodo.

Grupo heterocíclico apropriado pode incluir um gru-1961.166

BCP/PE-1695 %

po saturado ou insaturado, monocíclico ou policíclico que contém pelo menos um heteroátomo, por exemplo um átomo de oxigénio, enxofre, azoto, etc. E um grupo heterocíclico especialmente preferível pode ser um grupo heterocíclico, por exemplo um grupo heteromonocíclico insaturado com 3 a 8 elementos que contém 1 a 4 átomos de azoto, por exemplo pirrolilo, pirrolinilo, imidazolilo, pirazolilo, piridilo e o seu N-óxido, pirimidilo, pirazinilo, piridazinilo, triazolilo (por exemplo 1,2,4-triazolilo, 1H-1,2,3-triazolilo, 2H-l,2,3-triazolilo, etc., tetrazolilo (por exemplo ΙΗ-tetrazolilo, 2H-tetrazolilo, etc.),dihidrotriazinilo (por exemplo 4,5-dihidro-l,2,4-triazinilo, 2,5-dihidro1,2,4-triazinilo, etc.) e análogos;

grupo heteromonocíclico saturado com 3 a 8 elementos que contém 1 a 4 átomos de azoto, por exemplo pirrolidinilo, imidazolidinilo, piperidino, piperazinilo, etc.;

grupo heterocíclico.condensado insaturado que contém 1 a 5 átomos de azoto, por exemplo indolilo, isoindolilo, indolinilo, isoindolinilo, indolizinilo, henzimidazolilo, quinolilo, isoquinolilo, indazolilo, benzotriazolilo, tetrazolopiridilo, tetrazolopiridazinilo (por exemplo tetrazolo/~l,5-b7piridazinilo, etc.), dihidrotriazolopiridazinilo, etc.;

grupo heteromonocíclico insaturado com 3 a 8 elementos que contém 1 a 2 átomos de oxigénio e 1 a 3 átomos de azoto, por exemplo oxazolilo, isoxazolilo, dihidroisoxazolilo, oxadiazolilo (por exemplo 1,2,4-oxadiazolilo, 1,3,4-oxadiazolilo, 1,2,5-oxadiazolilo, etc.) e análogos;

-2061.166

BCP/PE-1695 / *

Mod. 71-1 0000 ex. -89/07 grupo heteromonocíclico saturado com 5 a 8 elementos que contém 1 a 2 átomos de oxigénio e 1 a 3 átomos de azoto, por exemplo morfolinilo, etc.;

grupo heterocíclico condensado insaturado que contém 1 a 2 átomos de oxigénio e 1 a 3 átomos de azoto, por exemplo benzoxazolilo, benzoxadiazolilo, etc. ;

grupo heteromonocíclico insaturado com 3 a 8 elementos que contém 1 a 2 átomos de enxofre e 1 a 3 átomos de azoto, por exemplo, 1,3-tiazolilo, 1,2-tiazolilo, tiazolinilo, tiadiazolilo (por exemplo 1,2,4-tiadiazolilo, 1,3,4-tiadiazolilo, 1,2,5-tiadiazolilo, 1,2,3-tiadiazolilo, etc. ;

grupo heteromonocíclico saturado com 3 a 8 elementos que contém 1 a 2 átomos de enxofre e 1 a 3 átomos de azoto, por exemplo tiazolidinilo, etc.;

grupo heteromonocíclico insaturado com 3 a 8 elementos que contém um átomo de oxigénio, por exemplo furilo, etc.;

grupo heteromonocíclico insaturado com 3 a 8 elementos que contém um átomo de enxofre, por exemplo tienilo, etc. ;

grupo heterocíclico condensado insaturado que contém 1 a 2 átomos de enxofre e 1 a 3 átomos de azoto, por exemplo benzotiazolilo, benzotiadiazolilo, etc., e análogos, e o referido grupo heterocíclico pode ter um ou mais substituintes apropriados, por exemplo amino, amino protegido, oxo, hidroxi, grupo protector imino (por exemplo tetrahidropiranilo, tritilo, etc.), alquilo inferior (por exemplo metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, t-butilo, pentilo, t-pentilo, hexilo, etc.) ou análogos.

-2161.166

BCP/PE-1695

Arilo e porção arilo apropriados no termo aralquilo inferior podem incluir fenilo, naftilo e análogos.

Substituinte apropriado em arilo que pode ter um ou mais substituintes apropriados para R^ pode incluir hidróxi, hidróxi protegido, alcóxi inferior (por exemplo metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, t-butoxi, pentiloxi, t-pentiloxi, hexiloxi,etc.) e análogos.

Hidróxi protegido apropriado pode incluir tetraidro oiraniloxi, acilóxi, por exemplo alcanoiloxi inferior (por exemplo formiloxi, acetoxi, propioniloxi, butiriloxi, isobutiriloxi, valeriloxi, isovaleriloxi, etc.) e análogos

Substituinte apropriado em arilo aue pode ter um 2 ou mais substituintes apropriados para R pode incluir halogéneo (por exemplo cloro, bromo, flúor e iodo) e análogos.

Alcanoilo inferior apropriado pode incluir formilo, acetilo, propionilo, butirilo, isobutirilo, valerilo, isovalerilo e análogos.

Alquilo inferior e porção alquilo inferior apropriados nos termos hidroxialquilo inferior, aralquilo inferior, haloalquilo inferior, aminoalquilo inferior, aminoalquilo inferior protegido,piperazinilalquilo inferior, carbamoilalauilo inferior, carboxialquilo inferior e carboxialquilo inferior protegido podem incluir um grupo de cadeia linear ou ramificada que tem 1 a 6 átomos de carbono, por exemplo metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, t-butilo, pentilo, t-pentilo, hexilo ou análogo, preferivelmente um gru po com 1 a 4 átomos de carbono.

-2261.166

BCP/PE-1696

- i.

:733

Carboxi protegido e porção carboxi protegida apropriados no termo carboxialquilo inferior protegido pode ser um grupo carboxi esterifiçado, ou análogo, e exemplos concretos da porção éster no referido grupo carboxi esterificado podem ser éster alouílico inferior /~por exemplo éster metílico, éster etílico, éster propílico, éster isopropílico, éster butílico, éster isobutílico, éster terc.butílico, éster pentílico, éster bexílico, éster 1-ciclopropiletílico, βίο_Λ7 que podem ter substituin tes apropriados, por exemplo éster alcanoiloxialquílico inferior /por exemplo éster acetoximetílico, éster propioniloximetílico, éster butiriloximetílico, éster valeriloximetílico, éster pivaloiloximetílico, éster 1-acetoxietílico, éster 1-propioniloxietílico, éster pivaloiloxietílico, éster 2-propioniloxietílico, éster pivaloiloxietílico, éster 2-propioniloxietílico, éster hexanoiloximetíli co, etc.7, éster alcanosulfonilalquílico inferior /^-por exemplo éster 2-mesiletílico, etc.7 ou éster mono (ou di ou tri)-haloalquílico inferior / por exemplo éster 2-iodoetílico, éster 2,2,2-tricloroetílico, etc._7; éster alcenílico inferior / por exemplo éster vinílico, éster alílico, etc_x7ί éster alquinílico inferior / por exemplo éster etinílico, éster propinílico, etc_x7í éster mono (ou di ou tri)fenilalquílico inferior que pode ter substituintes apropriados /”por exemplo éster benzílico, éster 4-metoxibenzílico, éster 4-nitrobenzílico, éster fenetílico, éster tritílico, éster benzidrílico, éster bis(metoxifenil )metílico, éster 3,4-dimetoxibenzílico, éster 4-hidro xi-3,5-di-terc.butilbenzílico, etc_x7> éster arílico que pode ter substituintes apropriados / por exemplo éster fenílico, éster 4-clorofenílico, éster tolílico, éster

4-terc.butilfenílico, éster xilílico, éster mesitílico, éster cumenílico, etc^/j ou análogos.

-2361.166

BCP/PE-1695

Amino protegido e porção amino protegido apropria dos no termo aminoalquilo inferior protegido, pode incluir um grupo acilamino ou amino substituído por um grupo protector convencional, por exemplo aralquilo inferior, que pode ter pelo menos um substituinte apropriado (por exemplo benzilo, tritilo, etc.) ou análogos.

Porção acilo apropriada nos termos acilamino e aciloxi pode incluir grupo acilo alifático e grupo acilo que contêm um anel aromático ou heterocíclico.

E, exemplos apropriados do referido acilo podem ser alcanol inferior (por exemplo formilo, acetilo, propionilo, butirilo, isobutirilo, valerilo, isovalerilo, oxalilo, succinilo, pivaloilo, etc.); alcoxicarbonilo inferior (por exemplo metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propoxicarbonilo,

1-ciclopropiletoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo, butoxicarbonilo, terc.butoxicarbonilo, pentiloxicarbonilo, hexiloxicarbonilo, etc.);

alcanosulfonilo inferior (por exemplo mesilo, etanosulfonilo, propanosulfonilo, isopropanosulfonilo, butanosulfonilo, etc.);

arenosulfonilo (por exemplo benzenosulfonilo, tosilo, etc. );

aroílo (por exemplo benzoílo, toluílo, xiloílo, naftoílo, ftaloílo, indancarbonilo, etc.);

aralcanoílo inferior (por exemplo fenilacetilo, fenilpropionilo,etc.);

aralcoxicarbonilo inferior (por exemplo benziloxicarbonilo, fenetiloxicarbonilo, etc.), e análogos.

-2461.166

BCP/PE-1695 ,Γ* ~ ι .¾ ue'.

•/235

A porção conforme atrás indicada pode ter pelo menos um substituinte apropriado, por exemplo halogéneo (cloro, bromo, flúor e iodo), amino, alcoxicarbonilamino inferior (por exemplo metoxicarbonilamino, etoxicarbonilamino, butoxicarbonilamino, terc.butoxicarbonilamino, pentiloxicarbonilamino, hexiloxicarbonilamino, etc.) ou análogos.

Grupo protector hidroxi apropriado pode incluir tetraidropiranilo, grupo acilo, por exemplo alcanoilo inferior (por exemplo formilo, acetilo, propionilo, butirilo, isobutirilo, valerilo, isovalerilo, etc.) e análogos

Alcenilo inferior apropriado pode incluir vinilo, alilo, 1-propenilo, 1 ou 2 ou 3-butenilo, 1 ou 2 ou 3 ou

4-pentenilo, 1 ou 2 ou 3 ou 4 ou 5-hexenilo e análogos.

Alcóxi inferior apropriado pode incluir metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, t-butoxi, pentiloxi, t-pentiloxi, hexiloxi e análogos, preferivelmente um que tem 1 a 4 átomos de carbono.

Alquileno inferior apropriado pode incluir um cem cadeia linear ou ramificada que tem 1 a 6 átomos de carbono, por exemplo metileno, etileno, trimetileno, tetrametileno, pentametileno, hexametileno ou análogos, preferi velmente um que tenha 1 a 4 átomos de carbono.

Grupo protector imino apropriado pode incluir tritilo, teraidropiranilo e análogos.

Residuo ácido apropriado pode incluir aciloxi em que porção acilo é conforme mencionado acima, halogéneo (por exemplo, flúor, cloro, bromo e iodo) e análogos.

As formas de realização do composto (I) objecto do presente invento são como segue.

-2561.166

B'CP/PE-1695

-1..

Forma de realizaçao preferida de r! é halogéneo, tienilo, furilo, piperazinilo que tem alquilo inferior, imidazolilo que pode ter tritilo, imidazolilo que tem alquilo inferior, imidazolilo que tem tritilo e alquilo inferior, pirazolilo que pode ter tritilo, triazolilo que pode ter tritilo, tiazolilo que tem amino ou amino protegido (mais preferivelmente tiazolilo que tem amino ou acilamino, muitíssimo preferivelmente tiazolilo que tem amino ou alcanoilamino inferior), isoxazolilo que tem hidróxi, diidroisoxazolilo que tem oxo e tetraidropiranilo, tetrazolilo, isoindolilo que tem dois grupos oxo, fenilo, fenilo que tem dois grupos hidróxi protegidos (mais preferivelmente fenilo que tem dois grupos aciloxi, muitíssimo preferivelmente fenilo que tem dois grupos alcanoiloxi inferiores), fenilo que tem dois grupos hidróxi, fenilo que tem dois grupos alcoxi inferiores,

61.166

3CP/PE-1695

5 ' *

-NH-R (no qual R e hidrogénio, alcanoílo inferior ou hidroxialquilo inferior,

-S-r6 /”no qual R^ é alquilo inferior, alquilo inferior substituído por carboxi e amino, alquilo inferior substituído por carboxi protegido e amino protegido (mais preferivelmente alquilo inferior substituído por carboxi esterificado e acilamino, muitíssimo preferivelmente alquilo inferior substituído por difenilalcoxi inferior carbonilo e alcoxicarbonilamino inferior), ou piridilo7, — 7

-0-R' l_ em que R é hidrogénio, grupo protector hidroxi (mais preferivelmente tetraidropiranilo ou acilo, muitíssimo preferivelmente tetraidropiranilo ou alcanoílo inferior), alquilo inferior, alcenilo inferior, fenilalquilo inferior, haloalquilo inferior, aminoalquilo inferior, aminoalquilo inferior protegido (mais preferivelmente ftaliraidoalquilo inferior), ou piperazinilalquilo inferior que tem alquilo inferior/ ,

8 *

-CONH-R (em que R e ciano, carbamoilalquilo inferior, carboxialquilo inferior, carboxialquilo inferior.(mais preferivelmente carboxialquilo inferior esterificado, muitíssimo preferivelmen te alcoxicarbonilo inferior alquilo inferior), ou alquilo inferior substituído por carbamoilo e fenilo7, ou ll e Z e -C- , —C—

II

N

R¹⁰

-2761.166

BCP/PE-1695

Λ (em que R¹® é hidroxi, alcóxi inferior ou amino) ou

-C(I

Λ r11 r12 (em _R11 ' carboxi ou carboxi protegido (mais preferivelmente carboxi esterificado, o mais preferivelmente alcoxicarbonilo inferior) e

3.2 * * 3.3. * * 3.2 *

R¹ é hidrogénio; ou R¹ é halogéneo e R¹ é halogéneo_)7»

R é fenilo ou halofenilo,

R e hidrogénio, r4 é hidrogénio, halogéneo ou alcóxi inferior, e

A é alquileno inferior.

relativamente ao composto (I) objecto do presente invento, no caso de o composto (i) ter o grupo da fórmula:

N

o referido grupo pode existir também na forma tautomérica e esse equilíbrio tautomérico pode ser representado pelo esquema seguinte.

NH (A) (B)

-2861.166

BCP/PE-1695

Ambos os isómeros tautoméricos acima estão incluídos no âmbito do presente invento. Na presente especificação e reivindicação, os compostos que incluem o grupo desses isómeros tautoméricos são representados para os fins convenientes por uma expressão do grupo da fórmula (A).

Os processos para a preparação do composto (I) objecto do presente invento são descritos de maneira pormenorizada no que se segue.

Processo I:

Í0/68- Χ’ΟΟΟΟΙ Ιί ΡθΙΛΙ

O composto (I) ou um seu sal pode ser preparado fazendo reagir o composto (II) ou um seu sal com o composto (III) ou um seu sal.

Os sais apropriados dos compostos (II) e (III) podem ser os exemplificados para o composto (I).

Esta reacção efectua-se em geral na presença de base.

A base apropriada pode incluir uma base inorgânica, por exemplo um hidreto de metal alcalino (por exemplo hidreto de sódio, etc.), hidróxido de metal alcalino (por exemplo hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, etc.), hidróxido de metal alcalino-terroso (por exemplo hidróxido de magnésio, hidróxido de cálcio, etc.), carbonato de metal alcalino (por exemplo carbonato de sódio, carbonato de potássio, etc.), carbonato de metal alcalino-terroso (por exemplo carbonato de magnésio, carbonato de cálcio, etc.), bicarbonato de metal alcalino (por exemplo bicarbonato de sódio, bicarbonato de potássio, etc.),

-2961.166

3CP/PE-1695

Ά acetato de metal alcalino (por exemplo acetato de sódio, acetato de potássio, etc.), fosfato de metal alcalino-terroso (por exemplo fosfato de magnésio, fosfato de cálcio, etc.), fosfato hidrogénio de metal alcalino (por exemplo fosfato hidrogénio dissódio, fosfato hidrogénio de dipotássio, etc.), ou análogos, e uma base orgânica como trialquilamina (por exemplo trimetilamina, trietilamina, etc.), picolina, N- metilpirrolidina, N-metilmorfolina e análogos.

Esta reacçao efectua-se em geral num dissolvente como álcool (por exemplo metanol, etanol, etc.), benzeno, Ν,Ν-dimetilformamida, tetraidrofurano, éter dietilico ou qualquer outro dissolvente que não prejudique a reacção.

A temperatura da reacção não é importante e a reacçao efectua-se em geral à temperatura ambiente, com aquecimento brando ou com aquecimento forte.

Processo 2:

composto (I) ou um seu sal pode ser preparado fazendo reagir o composto (IV) ou o seu derivado reagente no grupo amino ou um seu sal com o composto (V) ou o seu derivado reagente no grupo carboxi ou um seu sal.

derivado reagente apropriado no grupo amino do composto (IV) pode incluir base de Schiff tipo imino ou o seu isómero tipo enamina tautomérico formado pela reacção do composto (IV) com um composto carbonilo como aldeído, cetona, etc.; um derivado sililo formado pela reacção do composto (IV) com um composto sililo como N,O-bis(trimetilsilil)acetamida, N-trimetilsililacetamida ou análogos; um derivado formado pela reacçao do composto (IV) com tri-3061.166

BCP/PE-1695 / ^%

Ί

Mod. 71 10000 ex. -89/07 cloreto fosforoso ou fosgénio, e análogos.

Sais apropriados do composto (IV) e (V) podem ser os mencionados para o composto (I).

derivado reagente apropriado no grupo carboxi de composto (V) pode incluir um halogeneto ácido, um anidrido ácido, uma amida activada, um éster activado, e análogos. 0 exemplo apropriado pode ser um cloreto ácido, uma azida ácidã; um anidrido ácido misturado com um ácido com ácido fosfórico substituído (por exemplo, ácido dialquilfosfórico, ácido fenilfosfórico, ácido difenilfosfórico, ácido dibenzilfosfórico, ácido fosfórico halogenado, etc.), ácido dialauilfosforoso, ácido sulfuroso, ácido tiosulfúrico, ácido alcanosulfónico (por exemplo ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, etc.), ácido sulfúrico, ácido alquilcarbónico, ácido carboxílico alifático (por exemplo ácido piválico, ácido pentanóico, ácido isopentanóico, ácido 2-etilbutírico ou ácido tricloroacético, etc.) ou ácido carboxílico aromático (por exemplo ácido benzóico, etc.); um anidrido ácido simétrico; uma amida activada cem imidazole, imidazole 4-substituído, dimetilpirazole, triazole ou tetrazole; ou um éster activado (por exemplo éster cianometílico, é^ter metoximetílico, éster dimetiliminometílico / (CH-^ éster vinílico, éster propargílico, éster p-nitrofenílico, éster 2,4-dinitrofenílico, éster triclorofenílico, éster pentaclerofenílico, éster mesilfenílico, éster fenilazofenílico, tioéster fenílico, tioéster p-nitrofenílico, tioéster· p-cresílico, tioéster carboximetílico, éster piranílico, éster piridílico, éster piperidílico, tioéster 8-quinolílico, etc.),eu um éster com um composto N-hidroxi (por exemplo N,N-dimetilhidroxilamina, l-hidroxi-2-(lH)-piridona, N-hidroxisuccinimida, N-hidroxibenzotriazole, N-hidroxiftalimida, l-hidroxi-6-cloro-lH-benzotriazole, etc.}, e aná-5161.166

BCP/PE-1695

-l JU?í289

- -7 logos. Estes derivados reagentes podem ser opcionalmente escolhidos entre eles de acordo com o tipo do composto (V) a utilizar.

A reacção efectua-se geralmente num dissolvente convencional como água, acetona, dioxano, acetonitrilo, clorofórmio, cloreto de metileno, cloreto de etileno, tetraidrofurano, acetato de etilo, N,N-dimetilformamida, piridina ou quaisquer outros dissolventes orgânicos que não prejudiquem a reacção. Estes dissolventes convencionais também podem ser utilizados em mistura com água.

Quando se emprega o composto (V) na forma de ácido livre ou a sua forma sal na reacção, a reacção efectua-se preferivelmente na presença de um agente de condensação convencional como Ν,Ν’-diciclohexilcarbodiimida; N-ciclohexil-N'-morfolinoetilcarbodiimida;

N-ci clohexil-N'-(4-dietilaminociclohexil)carbodiimida;

N,N’-dietilcarbodiimida, N,N'-diisopropilcarbodiimida;

N-etil-N'-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida;

K, N-carbonilbis-(2-metilimidazole); pentametilenoceteno-N-ciclohexilimina; difenilceteno-N-ciclohexilimina; etoxiacetileno; 1-alcoxi-l-cloroetileno; fosfito de trialauilo; polifosfato de etilo; polifosfato de isopropilo; oxicloreto fosforoso (cloreto de fosforilo); tricloreto fosforoso; cloreto de tionilo; cloreto de oxalilo; trifenilfosfina; sal 2-etil-7-hidroxibenzisoxazólio; sal 2-etil-5-(m-sulfofenil)-hidróxido de isoxazólio intramolecular;

l-(p-clorobenzenosulf oniloxi)-6-cloro-lH-benzotria zole; reagente denominado de Vilsmeier preparado pela reacçao de N,N-dimetilformamida com cloreto de tionilo, fosgénio, oxicloreto fosforoso, etc.: ou análogos.

-32QRlGtNAL

61.166

BCP/PE-1695

A reacção também pode ser efectuada na presença de uma base inorgânica ou orgânica, por exemplo um bicarbonato de metal alcalino, trialauilo inferior acima, piridina, N-alquilo inferior morforina, Ν,Ν-dialquilo inferior benzilamina, ou análogos. A temperatura da reacção não é deci siva, e a reacçao efectua-se em geral com arrefecimento a aquecimento.

Processo 5:

composto (lb) ou um seu sal pode ser preparado submetendo β composto (Ia) ou um seu sal a reacção de eliminação do grupo protector hidroxi.

A presente reacção de eliminação efectua-se de acordo com um processo convencional como hidrólise, redução ou análogos. A hidrólise pode incluir um processo que utiliza um ácido ou base ou análogos. Estes processos podem ser escolhidos conforme o tipo dos grupos protectores a eliminar.

A hidrólise com emprego de um ácido é um dos processos mais comuns e preferíveis para a eliminação dos grupos protectores como tetraidropiranilo, benziloxicarbonilo, benziloxicarbonilo substituído, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilo substituído ou análogos.

Os ácidos apropriados podem incluir, por exemplo, ácido fórmico, ácido trifluoroacético, ácido benzenosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, ácido clorídrico e análogos. 0 ácido apropriado para a reacção pode ser escolhido de acordo com o grupo protector a eliminar e outros factores.

-3361.166

BCP/PE-1695 * Λ

-ã Χ'ί. Ú83

A hidrólise com uma base aplica-se preferivelmente para a eliminação do grupo acilo. As bases apropriadas podem incluir, por exemplo, uma base inorgânica como um metal alcalino (por exemplo sódio, potássio, etc.), metal alcalino-terroso (por exemplo magnésio, cálcio, etc.) o seu hidróxido ou carbonato ou bicarbonato ou análogos, e uma base Orgânica como trialquilamina (por exemplo trimetilamina, trietilamina, etc.), picolina, N-metilpirrolidina, N-metil-morfolina ou análogos.

A redução aplicável para a reacção de eliminação do presente invento pode incluir, por exemplo, redução com emprego de um metal (por exemplo estanho, zinco, ferro, etc.) ou uma combinação de composto metálico (por exemplo cloreto cromoso, acetato cromoso, etc.) e um ácido orgânico ou inorgânico (por exemplo ácido acético, ácido propiónico, ácido clorídrico, etc.); e redução na presença de um catalisador metálico para redução catalítica. Os catalisadores metálicos apropriados para redução catalítica podem incluir, por exemplo, níquel de Raney, óxido de platina, paládio sobre carbono e outros catalisadores convencionais. A reacção efectua-se em geral num dissolvente convencional como água, dioxano, tetraidrofurano, álcool, Ν,Ν-dimetilformamida, ou qualquer outro dissolvente que não prejudique a reacção.

A temperatura de reacção não é decisiva e pode ser escolhida apropriadamente de acordo com o tipo do grupo protector e o processo de eliminação, e a presente reacção é geralmente efectuada com arrefecimento e aquecimento.

-3461.166

3CP/PE-1695

- i

Processo 4:

composto (Id) ou um seu sal pode ser preparado submetendo o composto (Ic) ou um seu sal a reacçao de oxidação.

Os sais apropriados dos compostos (Ic) e (Id) podem ser es exemplificados para o composto (i).

A presente reacçao de oxidação pode ser efectuada por um processo convencional, por exemplo utilizando um agente exidante como uma combinação de dimetilsulfóxido com diciclohexilcarbodiimida, uma combinação de trióxido de crómio com piridina, ou análogos.

Esta reacção é efectuada em geral num dissolvente como benzeno, Ν,Ν-dimetilformamida, tetraidrofurano, dimetilsulfóxido, clorofórmio, éter dietilico ou qualquer outro dissolvente que não prejudique a reacção.

A temperatura da reacção náo é decisiva e a reacção efectua-se em geral com arrefecimento a aquecimento.

Processo 5:

composto (If) ou um seu sal pode ser preparado fazendo reagir o composto (le) ou um seu sal com · composto (X) ou um seu sal.

Sais apropriados dos compostos (le) e (If) podem ser os que foram exemplificados para o composto (I).

Esta reacção efectua-se em geral num dissolvente como benzeno, Ν,Ν-dimetilformamida, tetraidrofurano, clorofór-3561.166

3CP/PE-1695

mio, éter dietilico ou qualquer outro dissolvente que não prejudique a reacção.

A temperatura da reacção não é decisiva e a reacção

Mod. 71-10000 ex. -89/07 efectua-se em geral com arrefecimento a aquecimento.

Processo 6:

composto (lg) ou um seu sal pode ser preparado fazendo reagir o composto (Ie) ou um seu sal com o composto (XI) ou um seu sal.

Os sais apropriados do composto (lg) podem ser os exemplificados para o composto (I).

Esta reacção efectua-se geralmente num dissolvente como benzeno, N,N-dimetilformamida, tetraidrofurano, álcool (por exemplo metanol, etanol, etc.), clorofórmio, éter dietilico ou qualquer outro dissolvente que não prejudique a reacção.

A temperatura da reacção não é decisiva e a reacção é efectuada geralmente com arrefecimento a aquecimento.

Processo 7:

composto (li) ou um seu sal pode ser preparado submetendo o composto (Ih) ou um seu sal a reacçao de eliminação do grupo protector amino.

Esta reacção efectua-se substancialmente pelo mesmo processo que a do Processo A - (3), e, portanto, o processo

-3661.166

3CP/PE-1.695

e as condições da reacçao são os do referido Processo

Processo 8:

composto (Ik) ou um seu sal pode ser preparado submetendo o composto (lj) ou um seu sal a reacção de eliminação do grupo protector carboxi.

Esta reacção efectua-se por um processo substancial mente igual ao do Processo 3, θ, portanto, o processo e as condições da reacção são os do Processo

Processo 9:

composto (Im) ou um seu sal pode ser preparado submetendo o composto (II) ou um seu sal a reacção de eliminação do grupo protector imino.

, portanto, o processo

Esta reacção efectua-se por um processo essencialmente igual ao do Processo A - φ, e, portanto, o processo e condições da reacção podem ser os do referido Processo

A -

Processo 10:

composto (in) ou um seu sal pode ser preparado fazendo reagir o composto (XII) ou o seu derivado reagente no grupo carboxi ou um seu sal com o composto (XIII) ou o seu derivado reagente no grupo amino ou um seu sal.

Os derivados reagentes apropriados no grupo carboxi

-5761.166

BCP/PS-1695

-· y do composto (XII) podem ser os exemplificados para o composto (V).

Os derivados reagentes apropriados no grupo amino do composto (XIII) podem ser os exemplificados para o composto (IV).

Esta reacção é efectuada por essencialmente o mesmo processo que o do Processo 2, e, portanto, o processo e as condições da reacçao podem ser os do referido Precesso

2.

Mod. 71-10000 ex. -89/07

Processo 11:

composto (Ip) ou um seu sal pode ser preparado fazendo reagir o composto (Io) ou um seu sal com o composto (XIV) ou um seu sal.

Esta reacção efectua-se em geral na presença de base.

Uma base aceitável pode no Processo 1.

ser uma das exemplif içadas

Esta reacção efectua-se em geral num dissolvente como álcool (por exemplo metanol, etanol, etc.), benzeno, Ν,Ν-dimetilformamida, tetraidrofurano ou qualquer outro dissolvente que não prejudique a reacção.

A temperatura da reacção não é decisiva, e a reacção é efectuada em geral à temperatura ambiente, com aquecimente brando ou aquecimento forte.

61.166

3CP/PE-1695

Processo 12:

composto (Ir) ou um seu sal pode ser preparado submetendo o composto (Iq) ou um seu sal a reacçao de eliminação do grupo protector amino e do grupo protector carboxi.

Esta reacção é efectuada por essencialmente o mesmo processo que o do Processo A - (3), e, portanto, o proces so e as condições da reacção são os do referido Processo

A - Ç£.

Processo 15:

composto (lt) ou um seu sal pode ser preparado fazendo reagir o composto (Is) ou o seu derivado reagente ne grupo amino ou um seu sal com o composto (XV) ou o seu derivado reagente no grupo carboxi ou um seu sal.

derivado reagente apropriado no grupo amino do composto (Is) pode ser um dos exemplificados para o composto (IV).

derivado reagente apropriado no grupo carboxi do composto (XV) pode ser um dos exemplificados para o composto (V).

Esta reacção efectua-se por essencialmente o mesmo processo que o do Processo 2, e, portanto, o processo e as condições da reacção são os do referido Processo 2.

Processo 14:

-39- 7. jJu κ·σ9

61.166 / ' /

BCP/PE-1695 . ,/ ^%

O composto (Iu) ou um seu sal pode ser preparado fazendo reagir o composto (lo) ou um seu sal com o composto (XVI) ou um seu sal.

Esta reacção efectua-se em geral num dissolvente como Ν,Ν-dimetilformamida, tetraidr.ofurano, ou qualquer outro dissolvente que não prejudique a reacção.

Quando o composto (XVI) é líquido, pode ser utilizado como dissolvente.

A temperatura de reacção não é decisiva e a reacçao é efectuada em geral à temperatura ambiente, com aquecimento brando ou aquecimento forte.

Processo 15:

composto (Iw) ou um seu sal pode ser preparado fazendo reagir o composto (iv) ou um seu sal com o composto (XVII) ou um seu sal.

Esta reacção efectua-se por essencialmente o mesmo processo que o do Processo 1, ,e, portanto, o processo e as condições de reacção podem ser os do referido Processo

1.

Processo 16:

composto (Iy) ou um seu sal pode ser preparado submetendo o composto (Ix) ou um seu sal a reacçao de eliminação do grupo protector imino.

Esta reacçao é efectuada por essencialmente o mesmo

-4061.166

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processo que o do Processo 9, e, portanto, o processo e condições da reacção podem ser os do Processo 9.

Os processos para a preparação do composto de partida (IV) são explicados a seguir.

Processo A composto (VIII) ou um seu sal pode ser preparado fazendo reagir o composto (VI) ou um seu sal com o composto (VII) ou um seu sal. 0 processo e as condições da reacção podem ser as da Preparação 1 mencionadas adiante.

Processo A

composto (IX) ou um seu sal pode ser preparado fazendo reagir o composto (VIII) ou um seu sal com o composto (III) ou um seu sal. Esta reacção é efectuada por eseen cialmente o mesmo processo que o Processo 1, e, portanto, o processo e as condições da reacção são os do referido Processo 1.

Processo A - :

composto (IV) ou um seu sal pode ser preparado submetend· © composto (IX) ou um seu sal a reacção de eliminação do grupo protector amino.

Os sais apropriados do composto (IX) podem ser os · exemplificados para o composto (I).

A reacção de eliminação efectua-se de acordo com um

-4161.166

BCP/PE-1695

processo convencional como hidrólise; redução; método de Edman (método isocianato de fenilo);ou análogos. A hidrólise pode incluir um processo que utiliza um ácido ou base ou hidrazina e análogos. Estes processos podem ser escolhidos conforme o tipo dos grupos protectores a eliminar.

Entre estes processos, a hidrólise com utilização de um ácido á um dos mais comuns e preferíveis para a eliminação dos grupos protectores como alcoxicarbonilo substituído ou nao substituído, por exemplo, terc.pentiloxicarbonilo, alcanoilo inferior (por exemplo formilo, acetilo, etc.), cicloalcoxicarbonilo, aralcoxicarbonilo substituído ou não substituído, aralquilo (por exemplo tritilo), feniltio substituído, aralquilideno substituído, alquilideno substituído, cicloalquilideno substituído ou análogos.

Os ácidos apropriados incluem um ácido orgânico ou inorgânico como ácido fórmico, ácido trifluoroacético, ácido benzenosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, ácido clorídrico e análogos, e o ácido mais apropriado é um ácido que pode ser separado facilmente da mistura de reacção de maneira convencional, por exemplo destilação sob pressão reduzida, por exemplo ácido fórmico, ácido trifluoroacético, ácido clorídrico, etc. Os ácidos podem ser escolhidos conforme o tipo do grupo protector a eliminar.

A reacçao de eliminação com emprego de ácido trifluoroacético pode ser efectuada na presença de anisole. A hidrólise com emprego de hidrazina é correntemente aplicada para a eliminação de um ftaloilo, grupo aminoprotector de tipo succinilo.

-4261.166

BCP/PE-1695

A eliminação com o emprego de base é utilizada para a eliminação de um grupo acilo como trifluoroacetilo. A base apropriada pode incluir uma base inorgânica e uma base orgânica.

A eliminação redutora aplica-se em geral para a eliminação do grupo protector, por exemplo haloalcoxicarbonilo (por exemplo tricloroetoxicarbonilo, etc.), aralcoxicarbonilo substituído ou não substituído (por exemplo benziloxicarbonilo, etc.), 2-piridilmetoxicarbonilo, etc. A redução apropriada pode incluir, por exemplo, redução com um boridrato de metal alcalino (por exemplo boridrato de sódio, etc.), redução com uma combinação de um metal (por exemplo estanho, zinco, ferro, etc.) ou o referi do metal conjuntamente com um composto sal metálico (por exemplo cloreto cromoso, acetato cromoso, etc.) e um ácido orgânico ou inorgânico (por exemplo ácido acético, ácido propiónico, ácido clorídrico, etc.); e redução catalítica. Os catalisadores apropriados incluem um catalisador convencional, por exemplo níquel Raney, óxido de platina, paládio sobre carbono e análogos.

Entre os grupos protectores, o grupo acilo pode ser eliminado em geral por hidrólise. Em especial, os grupos halogéneo substituído-alcoxicarbonilo e 8-quinoliloxicarbonilo são correntemente eliminados por meio de tratamento com um metal pesado como cobre, zinco, etc..

A reacção efectua-se em geral num dissolvente convencional como água, clorofórmio, cloreto de metileno, álcool (por exemplo metanol, etanol, etc.),tetraidrofurano ou qualquer outro dissolvente orgânico que não prejudique a reacçao.

A temperatura da reacção não é decisiva e pode ser

-431 JuL. i2á3

61.166

BCP/PE-1695 escolhida apropriadamente de acordo com o tipo do grupo protector amino e o processo de eliminação atrás menciona do, e a reacção é efectuada em geral em condiçoes moderadas, por exemplo arrefecimento ou a uma temperatura um pouco elevada. Entre os grupos protectores, o grupo acilo derivado de ácido λ -amino pode ser eliminado pelo método de Edman.

composto (I) objecto do presente invento e os 10 seus sais farmaceuticamente aceitáveis são antagonistas

CCK, e, portanto, úteis como agentes terapêuticos para emese, pancreatite, etc.. A fim de mostrar a utilidade do composto (I) objecto do presente invento, o antagonismo CCK do seu composto representativo está indicado no que se segue.

Mod. 71-10000 ex. 89/07

Antagonismo receptor CCK em músculo circular fúndico isolado de estômago de cobaia / I? Composto de experiência:

(3RS)-1,3-Diidro-l-(2-hidroxietil )-3-(2-indolilcarbonilamino)-5-fenil-2H-l,4-benzodiazepina-2-ona (daqui em diante designado por composto de experiência A).

/ll7 Método da experiência:

A tira de músculo circular suspensa em 25 ml de banho de órgão que contém solução bicarbonato de Kreb (NaCl 118 mM, KC1 4,8 mM, KH₂?0₄ 1,2 mM, MgSO₄, 1,2 mM, CaCl2 2,5 mM, NaHCO^ 25 mM, glucose 11 mM e albumina de soro bovino 0,1%) mantido a 37^QC e gasificado com 95% O2 e 5% CO2.

A tira é suspensa sob uma tensão inicial de 0,5 g e

-4461.166

BÇP/PE-1695 '' j equilibrada durante 60 minutos durante os quais o volume do banho é substituído de 15 em 15 minutos. Mede-se a contracção isométrica utilizando um transdutor de força. Adiciona-se CCK-8 (5,2 x 10 'M) à solução de banho e mede-se a força contráctil. Depois de separar CCK-8 por lavagem,adiciona-se composto de experiencia A (1 x 10 ^JM). Decorridos 5 minutos, adiciona-se CCK-8 e mede-se a força contráctil. Calcula-se o antagonismo CCK comparando a força contráctil induzida por CCK na ausência ou na presença de composto de experiência A.

/“lll7 Resultado da experiência Inibição (%): 91

Mud. 71 10000 ex. 89/07 composto (i)objecto do presente invento ou os seus sais farmaceuticamente aceitáveis podem ser em geral administrados a mamíferos, incluindo os seres humanos, na forma de uma composição farmacêutica convencional como cápsula, micro-cápsula, comprimido, grânulo, pó, trocisco, xarope, aerossol, inalação, solução, injecção, suspensão, emulsão, ou análogos.

A composição farmacêutica do presente invento pode conter diversos materiais orgânicos ou inorgânicos, que são convencionalmente utilizados para fins farmacêuticos, por exemplo excipiente (por exemplo sacarose, amido, manita, sorbite, lactose, glucose, celulose, talco, fosfato de cálcio, carbonato de cálcio, etc.), agente ligante (celulose, metil celulose, hidroxipropilcelulose, polipropilpirrolidona, gelatina, goma arábica, polietilenoglicol, sacarose, amido, etc.), desintegrador (por exemplo amido, carboximetil celulose, sal de cálcio ou carboximetil celulose, hidroxipropilamido, sódio glicole-amido, bicarbonato de sódio, fosfato de cálcio, citrato de cálcio, etc.),

-45‘,Π

61.166

BCP/PE-1695 . JUL.

lubrificante (por exemplo estearato de magnésio, talco, laurilsulfato de sódio, etc.), agente aromatizante (por exemplo ácido cítrico, mentol, glicina, pós de laranja, etc.), preservante (por exemplo benzoato de sódio, bissulfito de sódio, metilparaben, propil paraben, etc.), estabilizador (por exemplo ácido cítrico, citrato de sódio, ácido acético, etc.), agente de suspensão (por exemplo metil celulose, polivinilpirrolidona, estearato de alumínio, etc.), agente de dispersão, agente de diluição aquosa (por exemplo água, cera base (por exemplo manteiga de cacau, polietileno glicol, petrolato branco, etc.).

ingrediente efectivo pode ser em geral administrado com uma dose unitária de 0,01 mg/kg a 50 mg/kg, 1 a 4 vezes por dia. No entanto, a dosagem atrás mencionada pode ser aumentada ou diminuída conforme a idade, peso, condiçoes do paciente ou o método de administraçao.

As preparações e exemplos que se seguem são indicados apenas com o fim de descrever o presente invento de maneira mais pormenorizada.

Preparação I;

Uma mistura de (3RS)-1,3-diidro-3-acetoxi-5-fenil-2H-1,4-benzodiazepin-2-ona (11,75 g), ftalimida de potássio (11,1 g), iodeto de sódio (60 g) e Ν,Ν-dimetilformamida (80 ml) foi mantida em agitação durante 45 minutos à temperatura de 90 a 95²C. A mistura de reacção foi despejada em água fria (1^). 0 precipitado foi recolhido por filtraição, lavado com água e recristalizado a partir de etanol para dar (3RS)-l,3-diidro-5-fenil-3-ftalimido-2H-1,4-benzodiazepina-2-ona (8,32 g).

-4661.166

BCP/PE-1695

IR (Nujol) : 3500, 3370, 3230, 1780, 1720, 1695, 1610, 1575 cm¹

NMR (DMSO-dg, S ) : 5,73 (IH, s), 7,30-7,70 (9H, m),

7,97 (4H, m), 11,90 (IH, br s)

Preparação 2

Uma mistura de (3RS)-1, 3-rdiidro-5-fenil-3-ftalimido-2H-1,4-benzodiazipin-2-ona (8,2 g), hidrato de hidrazina (1,08 g) e tetraidrofurano (160 ml) foi mantida em agitação durante 1,0 hora à temperatura ambiente e aquecida em refluxo durante 1,5 horas. Depois de terem sido separados os precipitados por filtração, evaporou-se o filtrado até volume pequeno e adicionou-se o volume equivalente de éter diisopropílico. Recolheram-se os precipitados por filtração para dar (3RS)-l,3-diidro-3-amino-5-fenil-2H1,4-benzodiazepin-2-ona(3,64g).

IR (Nujol) : 3360, 3290, 2700, 1670, 1600, 1570,

1480 cm ¹

NMR (DMSO-dg, <f ) : 4,30 (IH, s), 5,0 (2H, br s), 7,20-7,60 (9H, m)

Preparação 3

A uma solução de (3RS)-l,3-diidro-5-fenil-3-ftalimido-2H-l,4-benzodiazepin-2-ona (1,90 g) em Ν,Ν-dimetilformamida (30 ml) adicionou-se hidreto de sódio (suspensão 62% em óleo mineral; 0,20 g) gradualmente, mantendo em agitação com arrefecimento por meio de banho gelado (<3-C). Manteve-se a mistura em agitação durante 10 minutos nas mesmas condiçoes. À mistura resultante adicionou-se •33 %

61.166

BCP/PE-1695

í brometo de 2-/^-(tetraidropiran-2-il)oxi7etilo (1,60 g) numa porção. A mistura foi mantida em agitação à temperatura ambiente durante 1 hora e a 45⁹C durante 4,5 horas e deixou-se em repouso até ao dia seguinte. A mistura de reacção resultante foi despejada em água e extraída com acetato de etilo duas vezes. 0 extracto foi lavado com água e seco sobre sulfato de magnésio. A separação do dissolvente proporcionou um pó amarelo leve, que foi lavado com uma mistura de acetato de etilo e éter dietílico e recolhido por filtração para dar uma mistura (1,48 g) de (3R^>-1,3-diidro-5-f enil-3-f tal im ido-1-^2-( (RS)-2-tetraidro piraniloxi)etilj-2H-l,4-benzodiazepin-2-ona e (3RS)-1,3-diidro-5-fenil-3-ftalimido-l-[2-((SR)-2-tetraidropiraniloxi)etil^-2H-l,4-benzodiazepin-2-ona.

IR (Nujol) : 1770, 1714, 1670, 1600, 1375, 1130,

1014, 710 cm^-1

NMR (CDCl₅,d ) : 1,3-1,9 (6H, largo),

3,4-4,7 (7H, m), 6,00 (IH, s), 7,3-8,1 (13H, m)

Preparação 4

A uma solução de uma mistura (0,51 g) de (3RS)-1,3-diidro-5-fenil-3-ftalimido-1-^2-((RS)-2-tetraidropiraniloxi)etilJ-2H - l,4-benzodiazepin-2-ona e (3RS)-l,3-diidro-5-f enil-3-f tal imido-1-^ 2-(( SR)-2-tetra idr opirani Ioxi )etilJ-2H-l,4-benzodiazepin-2-ona em clorofórmio (10 ml) adicionou-se hidrato de hidrazina (55 mg) s temperatura ambiente mantendo em agitação. A mistura esteve em agitação durante 1,5 horas nas mesmas condições e foi aquecida em refluxo durante 1,5 horas. Depois de arrefecimento, o precipitado resultante foi separado por filtração e evaporou-se o filtrado até secagem. Dissolveu-se o resíduo numa

-48- Λ

61.166 ; \

3CP/PE-1695 ,? ··*' quantidade pequena de etanol e adicionou-se-lhe éter dietílico. Voltou a separar-se pó hranco e evaporou-se o filtrado para se obter uma mistura impura (0,43 g) de (3R5)-1,3-diidro-5-fenil-3-amino-l-^2-((RS)-2-tetraidropiranilo xi)etilJ-2H-1,4-benzodiazepin-2-ona e (3RS)-1,3-diidro-5-fenil-3-amino-l-^2-((SR)-2-tetraidropiraniloxi)etilj -2H-1,4-benzodiazepin-2-ona.

IR (Nujol) : 3340, 1680, 1660, 1600, 780, 760,

695 cm

Exemplo 1

A uma solução de (3RS)-l,3-diidro-3-(2-indolilcarbonilamino)-5-fenil-2H-l,4-benzodiazepin-2-ona (1,18 g) em N,N-dimetilformamida (10 ml) adicionou-se hidreto de sódio (suspensão a 62% em óleo mineral; 0,26 g) mantendo em agitação e com arrefecimento a 0^0 num banho de gelo-sal numa atmosfera de azoto em circulação. Depois de a mistura ter sido mantida em agitação durante 40 minutos nas mesmas condições, adicionou-se-lhe 5-clorometiltetrazole (0,39 g). A mistura resultante foi mantida em agitação à temperatura ambiente durante 66 horas. A mistura de reacção foi despejada numa solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e lavou-se a solução aquosa com acetato de etilo. Depois da separação de uma pequena quantidade de material insolúvel por filtração, a camada aquosa separada foi acidificada com ácido clorídrico diluído.

Extraiu-se a mistura aquosa acidificada com acetato de etilo duas vezes e lavou-se o extracto com água e secou-se sobre sulfato de magnésio. A separação dc dissolvente proporcionou um óleo laranja (1,27 g), que foi cromatografado sobre gel de sílica com um eluente de uma mistura

-4961.166

BCP/PE-1695 de clorofórmio e metanol (10:1) para dar o produto puro desejado de (5RS)-1,3-diidro-3-(2-indolilcarbonilamino)-5-fenil-l-(5-tetrazolilmetil)-2H-l,4-benzodiazepin-2-ona (0,5 g).

pf : 190-195-C (dec. )

IR (Nujol) : 3350 (sh), 5250, 1680, 1655, 1600,

740, 695 cm

NMR (DMSO-d₆,j) : 5,42 (2H, ABq), 5,70 (1H, d, J=8,0Hz), 6,9-8,0 (15H, m), 9,44 (IH, d,

J=8,0Hz), 11,6 (1H, largo s)

Mass : m/e=447 (M⁺)

Exemplo 2

A uma mistura de ácido indole-2-carboxílico (0,19 g), N-hidroxibenzotriazole (0,16 g) e N,N-diciclohexilcarbodiimida (0,24 g) em clorofórmio (10 ml) adicionou-se uma mis tura (0,43 g) de (5RS)-1,3-diidro-5-fenil-5-amino-l-((RS)-2-tetraidropiraniloxi)etilj -2H-1,4-benzodiazepin-2-ona e (5RS)-l,3-diidro-5-fenil-3-amino-l-^2-((SR)-2-tetra idropiraniloxi)etilJ-2H-l,4-benzodiazepin-2-ona à temperatura ambiente mantendo em agitaçao. A mistura esteve em agitação durante 2 horas nas mesmas condições. Separou-se por filtração o precipitado resultante. Evaporaram-se o filtrado e as lavagens combinados sob pressão reduzida e submeteu-se α óleo residual (1,20 g) a cromatografia de coluna sobre gel de sílica com um eluente de uma mistura de clorofórmio e acetato de etilo (10:1) para dar uma mistura (pó branco, 0,45 g) de (5RS)-l,3-diidro-3-(2-indolilcarbonilamino)-5-fenil-1-^2((RS)-2-tetraidropiraniloxi)etilJ-2H-l,4-benzodiazepin-2-ona e (3RS)-1,3-diidro-5-(2-indolilcarbonilamino)-5-f enil-1- £2-(( SR)-2-tetraidropiraniloxi)etilJ-2H-l,4-benzodiazepin-2-ona.

-5061.166

BCP/PE-1695

IR (Nujol) : 3340, 3280, 1680, 1630, 1610 (sh),

750, 700 cm¹

NMR (CDCl^/) : 1,0-2,0 (6H, m), 3,1-4,7 (7H, m),

5,82 (1H, d, J=8Hz), 7,0-7,9 (14H, m),

8,13 (1H, d, J=8Hz), 9,62 (1H, largo)

%

Exemplo 5

A uma suspensão de uma mistura (0,42 g) de (3RS)-1,3-diidro-3-(2-indolilcarbonilamino)-5-feni1-1-^2((RS)-2-tetraidropiraniloxi)etil]-2H-1,4-benzodiazepin-2-ona e (3RS)-1,3-diidro-3- (2-indolilcarbonilamino)-5-fenil-1-^2-((SR)-2-tetraidropiraniloxi)etilj-2H-1,4-benzodiazepin-2-ona em acetona (10 ml) adicionou-se ácido 6N-clorídrico (0,4 ml) mantendo em agitação à temperatura ambiente. Depois de a solução límpida amarela ter sido mantida em agitação durante 45 minutos, adicionaram-se-lhe mais ácido 6N-clorídrico (0,4 ml) e água (1 ml). A mistura foi mantida em agitação durante 0,5 horas ã temperatura ambiente. Neutralização com uma solução aquosa de bicarbonato de sódio e separação de acetona deram precipitados amarelos, que foram recolhidos por filtração, lavados com água e secos. 0 produto impuro foi purificado por meio de cromatografia de coluna sobre gel de sílica com um eluente de uma mistura de clorofórmio e acetato de etilo (5:1) para proporcionar (3RS)-l,3-diidro-l-(2-hidroxietil)-3-(2-indolilcarbonilamino)-5-fenil-2H-l,4-benzodiazepin-2ona (0,28 g) pura como amorfo. Esta foi triturada em éter dietilico para dar pó amarelo claro.

pf : 17O-175²C (dec.)

IR (Nujol) : 3400 (sh),326O, 1675 (sh), 1630,

1595, 740, 690 cm'¹

NMR (CDCl₅,<f) : 2,32 (1H, largo), 3,65-4,4 (4H,

-5161.166

BCP/PE-1695

m), 5,74 (IH, d, J=8Hz), 7,05-7,7 (14H, m),

8,02 (IH, d, J=8Hz), 9,45 (IH, largo s)

MASS: m/e=438 (M⁺)

Preparaçao 5 (1) A uma solução de uma mistura (1,0 g) de (3R)-1,3-diidro-5-fenil-3-/ ((2S)-2-terc.-butoxicarbonilamino-3-fenilpropanoil)amino7-2H-l,4-benzodiazepin-2-ona e (3S)-1,3-diidro-5-fenil-3/ ((2s)-2-terc.-butoxicarbonilamino-3-fenilpropanoil)amino7-2H-l,4-benzodiazepin-2-ona em Ν,Ν-dimetilformamida (5 ml) adicionou-se hidreto de sódio (77,4 mg, suspensão a 62% em óleo mineral) mantendo em agitação com arrefecimento num banho gelado (cerca de 3C). A mistura foi mantida em agitaçao nas mesmas condiçoes λ mistura resultante adicionou-se brometo de 2-acetoxietilo (0,37 g) de uma só vez com agitação e arrefecimento. Manteve-se a mistura em agitaçao durante 1,5 horas com arrefecimento por meio de gelo e durante 2 horas á temperatura ambiente. Despejou-se a mistura de reacção em água e extraiu-se com acetato de etilo duas vezes. Combinaram-se os extractos, lavaram-se com solução saturada de cloreto de sódio e secaram-se sobre sulfato de magnésio. A separação do dissolvente por evaporação deu um óleo (1,29 g), que foi submetido a cromatografia de coluna sobre gel de sílica com um eluente de uma mistura de clorofórmio e acetato de etilo (10:1). As fracções que continha o composto desejado foram combinadas e evaporadas para proporcionarem uma mistura oleosa incolor (0,84 g) de (3R)-1-(2-acetoxiaetil )-l,3-diidro-5-fenil-3-/ ((2s)-2-terc.-butoxicarbonilamino-3-fenilpropanoil)amino7-2H-l,4-benzodiazapin-2-ona e (3S)-l-(2-acetoxietil)-l,3-diidro-5-fenil-3-/”((2S)-2-terc.-butoxicarbonilamino-3-fenilpropanoil )amino7-2H-l,4-benzodiazepin-2-ona.

-5261.166

BCP/PE-1695

Mod. 71-1 0000 ex, 89/07

IR (liquido) : 3400 (ombro), 33CO, 1730, 1700 (ombro), 1690, 1660, 1600, 745, 695 cm^-1

NMR (CLCl₅,<f) : 1,40 (9H, s), 1,62 (3H, s), 3,0-3,3 (2H, m), 3,9-4,2 (3H, m), 4,4-4,8 (2H, m), 5,06 (IH, largo d), 5,51 & 5,53 (IH, d & d), 7,2-7,85 (14H, m)

Obteve-se o composto seguinte de acordo com uma manei ra análoga à da Preparação 5(1).

(2) Mistura de (3R)-1-(2-acetoxietil)-l,3-diidro-5(2-fluorofenil)-3-/ ((2S)-2-terc.-butoxicarbonilamino-3-fenilpropanoil)amino7-2H-l,4-benzodiazepin-2-ona e (3S)-1-(2-acetoxietil)-l,3-diidro-5-(2-fluorofenil)-3-/^-((2S)— -2-terc.-butoxicarbonilamino-3-fenilpropanoil )amino7~

-2H-1,4-benzodiazepin-2-ona.

IR (liquido) : 3400 (ombro), 3320, 1730,

1700 (ombro), 1690, 1662, 1485, 1440,

1380, 1365, 1230, 1161, 1048, 750, 695 cm¹

NMR (CLClp/) : 1,40 (9H, s), 1,79 (3H, s),

3,0-3,3 (2H, m), 3,8-4,8 (5H, m), 5,07 (IH, largo d, J=7,4Hz), 5,53, 5,55 (IH, dd, J=8Hz),

6,95-7,9 (14H, m)

Preparação 6

A uma solução de uma mistura (0,7 g) de (3R)-l-(2-acetoxietil)-l,3-diidro-5-fenil-3/ ((2S)-2-terc.-butoxicarbonilamino-3-fenilpropanoil)amino7-2H-l,4-benzodiazepin-2-ona e (3S)-l-(2-acetoxietil)-l,3-diidro-5-fenil-3-/ ((2S)-2-terc.-butoxicarbonilamino-3-fenilpropanoil)amino7-2H-l,4-benzodiazepin-2-ona em acetato de etilo (20 ml)

-53)-?.JÚ.Í3S3

61.166

3CP/PE-1695 arrefecimensolução ter adicionou-se cloreto de hidrogénio gasoso com to num banho gelado com agitação. Depois de a sido saturada com cloreto de hidrogénio, manteve-se a mistura em agitação durante 30 minutos à mesma temperatura e durante 1 hora à temperatura ambiente. Depois de separação do cloreto de hidrogénio fazendo passar bolhas de gás azoto, evaporou-se a mistura sob pressão reduzida. Ao resíduo adicionou-se agua e a mistura foi neutralizada com uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio. Extraiu-se a mistura com acetato de etilo e lavou-se o extracto com água e secou-se com sulfato de magnésio. A separação do dissolvente proporcionou uma mistura (0,57 g) de (3R)-l-(2-acetoxietil)-3-/^-((2S)-2-amino-3-fenilpropanoil )amino7-l ,3-diidro-5-fenil-2H-l,4-benzodiazepin-2-ona e (3S)-1-(2-acetoxietil)-3/ ((2S)-2-amino-3-fenilpropanoil )amino7~l,3-diidro-5-fenil-2H-l,4-benzodiazepin-2-ona.

Preparação 7

Uma mistura (12,2 g) de (3R)-l-(2-acetoxietil)-3-/ ((2S)-2-àmino-3-fenilpropanoil)amino7~l,3-diidro-5-fenil-2H-l,4-benzodiazepin-2-ona (isómero 3R-) e (3S)-1-(2-acetoxietil)-5-/~((2S)-2-amino-3-fenilpropanoil)amino7 -1,3-diidro-5-fenil-2H-l,4-benzodiazepin-2-ona (isómero 3S-) foi submetida a cromatografia de coluna sobre gel de sílica (malha 230-400) com um eluente de uma mistura de clorofórmio e metanol (20:1). As fracçoes que continham o composto objecto do presente invento foram combinadas e evaporadas até secagem para dar isómero 3S- puro (3,32 g) na forma de um óleo. A partir das outras fracçoes, obteve-se uma mistura oleosa (8,50 g) de isómero 3S- e isómero 3R-. A mistura oleosa foi re-cromatografada sobre gel de sílica (malha 230-400) com um eluente de uma mistura de clorofórmio e metanol (15:1) para dar um isómero 3S- puro

-5461.166

BCP/PE-1695 oleoso (1,50 g) e um isómero 5R- puro oleoso (4,01 g).

Mod. 71-10000 ex. 89/07

NMR (CDC1₅ + D₂0, ó ) 270 MHz:

5S-isómero

1,648 (5H, s), 2,817 (1H, dd, J=14,0Hz, 10,8Hz), 5,556 (1H, dd, J=14Hz, 6,5Hz), 5,704 (1H, dd, J=10,8Hz, 6,5Hz),

5,927 (1H, dt, J=15,lHz, 6,5Hz),

4,07-4,20 (2H, m), 4,660 (1H, octet, J=15,6Hz, 7,6Hz, 7,6Hz), 5,578 (1H, s), 7,19-7,64 (14H, m)

5R-isómero

1,642 (5H, s), 2,696 (1H, dd, J=14,CHz, 10,8Hz), 5,549 (1H, dd, J=14,0Hz, 6,5Hz), 5,729 (1H, dd, J=10,8Hz, 6,5Hz),

5,927 (1H, dt, J=15,lHz, 6,5Hz),

4,09-4,17 (2H, m), 4,690 (1H, octet, J=15,6Hz, 7,6Hz, 7,6Hz), 5,571 (1H, s), 7,21-7,65 (14H, m)

Preparação 8

Obtiveram-se os compostos seguintes de acordo com modos de preparaçao análogos aos das Preparações 6 e 7.

(5S )—1— (2-Acetoxiatil )-5-/ ((2S)-2-amino-5-f enilpropa noil)amino7~l,5-diidro-5-(2-fluorofenil)-2H-l,4-benzodiazepin-2-ona.

pf: 168-17030

IR (Nujol) : 5410, 5560, 5525 (sh), 1742, 1680 (sh), 1667, 1610 (sh), 1600, 1480, 1448, 1240, 1108, 1045, 810, 781, 750, 699 cm^-1

-5561.166

BCP/PE-1695

- 7. JoL.

Mod. 71 10000 ex. - 89/07

NMR (CLClpá) : 1,81 (3H, s), 1,85 (2H, s), 2,84 (1H, dd, J=10,5Hz, 13,5Hz), 3,33 (1H, dd,

J=13,5Hz, 4Hz), 3,69-4,25 (4H, m), 4,5-4,8 (1H, m), 5,60 (1H, d, J=8Hz), 6,95-7,9 (13H, m),

9,01 (1H, d, J=9Hz) (3R)-l-(2-Acetoxietil)-3-/”((2s)-2-amino-3-fenilpropanoil)amino7~l,3-diidro-5-(2-fluorofenil)-2H-l,4-benzodia zepin-2-ona.

IR (Filme) : 3400 (sh), 3360, 1738, 1685 (sh),

1668, 1605, 1510 (sh), 1495, 1450, 1380, 1328, 1240, 1220, 1108, 1045, 820, 750, 700 cm¹

NMR (CDC1₃, <f ) : 1,80 (3H, s), 1,87 (2H, s),

2,73 (1H, dd, J=13,5Hz, 10,5Hz), 3,39 (1H, dd, J=13,5Hz, 4Hz), 3,7-4,25 (4H, m),

4,5-4,8 (1H, m), 5,61 (1H, d, J=8Hz),

6,95-7,9 (13H, m), 9,04 (1H, d, J^8Hz)

Preparação 9 (1) Uma solução de (3S)-l-(2-acetoxietil)-3-/ ((2s/ -2-amino-3-fenilpropanoil)amino7~l,3-diidro-5-fenil-2H-1,4-'benzodiazepin-2-ona (4,65 g) e isotiocianato de fenilo (1,43 g) em cloreto de metileno (100 ml) foi aquecida sobre um banho de vapor mantendo em agitação. Depois de separação do dissolvente, adicionou-se cloreto de metilo (100 ml) ao resíduo. 0 procedimento atrás descrito foi repetido três vezes. Em seguida, o cloreto de metileno foi separado completamente sob pressão reduzida para dar um produto intermédio oleoso (derivado de tioureia). Adicionou -se ácido trifluoroacético (80 ml) ao óleo e aqueceu-se a mistura sobre banho de água ajustado para 52^0 mantendo em agitação durante 20 minutos. Separou-se o dissolvente

61.166

BCP/PE-1695 sob pressão reduzida e tratou-se o resíduo com cloreto de metileno e éter dietilico duas vezes respectivamente para dar um óleo vermelho viscoso, que foi submetido a cromatografia de coluna sobre gel de sílica com um eluente de uma mistura de clorofórmio e metanol (15il). As fracções que contêm o composto desejado foram combinadas e evaporadas para proporcionar um óleo cor de laranja (2,24 g). Dissolveu-se o óleo em acetato de etilo e lavou-se com uma pequena quantidade de uma solução aquosa de bicarbonato de sódio. A camada orgânica foi separada e seca sobre sulfato de magnésio. A separação do dissolvente proporcionou (3S)-1-(2-acetoxietil)-3-amino-l,3-diidro-5-fenil-2H-1,4-benzodiazepin-2-ona (1,35 g).

IR (Filme) : 3370, 3300, 1725, 1665, 1600 cm¹NMR (CDC1₅, í) : 1,66 (3H, s), 2,90 (2H, br s),

3,8-4,8 (5H, m), 7,1-7,8 (9H, m)

Z<7p⁶’⁸ : -111,735 (0,00260 g/ml, CHCl^)

Obtiveram-se os compostos seguintes de maneira análoga à da Preparação 9(1)..

(2) (3R )-1-(2-Acetoxietil)-3-amino-l,3-diidro-5-fenil-2H-l,4-benzod iazepin-2-ona

IR (Filme) : 3370, 3300, 1725, 1665, 1600 cm¹NMR (CDC1₅,<Q : 1,66 (3H, s) 2,89 (2H, br s),

3,8-4,8 (5H, m), 7,1-7,8 (9H, m)

ZX7^^6,8 : 123,632 (0,00312 g/ml, CHCl^) (3) (3S)-1-(-Acetoxietil)-3-amino-l,3-diidro-5-(2-fluorofenil)-2H-l,4-benzodiazepin-2-ona

IR (Filme) : 3450 (sh), 3380, 3325 (sh), 1738,

1680, 1660 (sh), 1605, 1580, 1490, 1455,

-5761.166

3CP/PE-1695

Mod. 71 10000 ex. 89/07

1375, 1332, 1230, 1110, 1050, 820, 760,

745 cm^-1

NMR (CDC1₅,<$) : 1,81 (3H, s), 3,8-4,8 (6H, m),

6,95-7,9 (9H, m) /^-7^: -57,682 (3,io mg/ml, CH₂C1₂) (4) (3R)-l-(2-Acetoxietil)-3-amino-l,3-diidro-5-(2-fluorofenil)-2H-l,4-benzodiazepin-2-ona

IR (Filme) : 3450 (sh), 3350, 3325 (sh),1736,

1690 (sh), 1673, 1650.(sh), 1600, 1580, 1482, 1450, 1370, 1328, 1222, 1105, 1000, 815,

750 cm¹

NMR (CDClpó) : 1,80 (3H, s), 3,8-4,8 (6H, m),

6,95-7,9 (9H, m)

Z^7p⁵ : 50,522 (3,18 mg/ml, CH₂C1₂)

Exemplo 4 (1) A uma solução de (3S)-l-(2-acetoxietil)-3-amino-1,3-diidro-5-fenil-2H-l,4-benzodiazepin-2-ona (1,35 g) em Ν,Ν-dimetilformamida (25 ml) adicionaram-se ácido indole-2-carboxílico (0,64 g), N-bidroxibenzotriazo le (0,54 g) e N,Ν'-diciclohexilcarbodiimida (0,83 g) mantendo em agitação à temperatura ambiente. A mistura foi mantida em agitação durante 2 horas à mesma temperatura e ficou em repouso até ao dia seguinte. Os precipitados resultantes foram separados por filtração e o filtrado e as lavagens foram combinados. Evaporou-se o dissolvente (Ν,Ν-dimetilformamida) sob pressão reduzida. Ao resíduo adicionou-se água e a mistura foi extraída com acetato de etilo. Lavou-se o extracto com solução saturada de cloreto de sódio duas vezes e secou-se sobre sulfato de magnésio. A separação do dissolvente proporcionou um óleo

-5861.166

BCP/PE-1695 (3,05 g) que foi submetido a cromatografia de coluna sobre gel de sílica com um eluente de uma mistura de clorofórmio e metanol (15:1). As fracções que continham o produto desejado foram combinadas e evaporadas sob pressão reduzida para dar (5S)-l-(2-acetoxietil)-3-(2-indolilcarbonilamino)-l,3-diidro-5-fenil-2H-l,4-benzodiazepin-2-ona (1,90 g).

IR (Nujol) : 3325, 3260, 1735, 1680, 1630, 1600,

1250, 745, 697 cm^-1

NMR (CDCl^.í) : 1,65 (3H, s), 3,8-4,3 (3H, m),

4,55-4,9 (IH, m), 5,84 (IH, d, J=8,25Hz),

7,0-7,8 (14H, m), 8,14 (IH, d, J=8.,25Hz),

9,98 (IH, br s)

MASS : m/e=481(M⁺)

Z~^7p^6,8 : -51,272 (0,00340 g/ml, CHCl^)

Obtiveram-se os seguintes compostos de acordo com uma maneira análoga à do Exemplo 4(1).

(2) (5R)-l-(2-Acetoxietil)-3-(2-indolilcarbonilamino)-l,3-diidr0-5-fenil-2H-l,4-benzodiazepin-2-ona.

IR (Nujol) : 3325, 3260, 1735, 1680, 1630, 1600,

1250, 745, 697 cm^-1

NMR (CDC1₃,Ó) : 1,65 (3H, s), 3,8-4,3 (3H, m),

4,55-4,9 (IH, m), 5,84 (IH, d, J=8,25Hz)

7,0-7,8 (14H, m), 8,14 (IH, d, J=8,25Hz),

10,06 (IH, br s)

MASS : fn/e=481 (M⁺)

P£7p⁶’⁸ : 58,902 (0,00300 g/ml, CHCl^

-5961.166

3CP/PE-1695

' % ;7 ./

Mod. 71-10000 ex. 89/07 (3) (3S)-l-(2-(2-Acetoxietil)-3-(2-indolilcarbonil amino)-l,3-diidro-5-(2-fluorofenil)-2H-l,4-benzodiazepin-2-ona pf : 183-187SC (deo.)

IR (Nujol) : 3350 (sh), 3275, 1733, 1687, 1640,

1610 (sh), 1539, 1455, 1380, 1260, 1235, 821,

775, 750 cm¹

NMR (CDC1₃, í) : 1,80 (3H, s), 3,8-4,25 (3H, m),

4,45-4,85 (IH, m), 5,)84 (IH, d, J=8Hz), 6,9-7,9 (13H, m), 8,15 (IH, d, J=8Hz), 10,11 (IH, largo s)

MASS : m/e=498 (M⁺)' (4) (3R)-1-(2-Acetoxietil)-3-(2-indolilcarhonilami no)—1,3-diidro-5-(2-fluorofenil)-2H-l,4-benzodiazepin-2-ona pf : 185-189²C (dec.)

IR (Nujol) : 3325 (sh), 3260, 1726, 1682, 1635,

1610 (sh), 1535, 1448, 1372, 1255, 1226, 820,

770, 745 cm^-1

NMR (CDC1₃, cf) : 1,81 (3H, s), 3,8-4,3 (3H, m),

4,55-4,85 (IH, m), 5,84 (IH, d, J=8Hz), 6,9-7,85 (13H, m), 8,14 (IH, d, J=8Hz), 10,00 (IH, largo s)

MASS : m/e=498 (M⁺)

Exemplo 5 (1) Uma mistura de (3S)-l-(2-acetoxietil)-3-(2-indoliIcarbonilamino)-l,3-diidro-5-fenil-2H-l,4-henzodiazepin-2-ona (1,80 g) e carbonato de potássio (0,30 g) em

-6061.166 '··' -V

BCP/PE-1695 / etanol aquoso a 85% (50 ml) foi aquecida até 65 a 7020 durante 1 hora mantendo em agitação. Depois de arrefecimento, separou-se etanol sob pressão reduzida, e ao resíduo adicionou-se água. Acidificou-se a mistura aquosa com ácido clorídrico diluído e extraiu-se com acetato de etilo. Lavou-se o extracto com solução saturada de cloreto de sódio e secou-se sobre sulfato de magnésio. A separação do dissolvente proporcionou um pó amorfo amarelo claro, que foi cromatografado sobre gel de sílica com um eluente de uma mistura de clorofórmio e acetato de etilo (5:1).

As fracções que continham o produto desejado foram combina das e evaporadas para dar (5S)-l-(2-hidroxietil)-5-(2-indolilcarbonilamino)-l,5-diidro-5-fenih2H-l,4-benzodiazepin-2-ona (1,47 g) na forma de um pó amorfo incolor.

IR (Nujol) : 5460 (ombro), 5260, 1680, 1655,

1600, 745, 695 cm^-1

NMR (CDCl^,/) : 2,7 (IH, br s ), 5,65-4,5 (4H, m),

5,79 (IH, d, J=8Hz), 7,0-7,9 (14H, m),

8,17 (IH, d, J=8Hz), 10,15 (IH, br s)

MASS : m/e=458 (M⁺) /λ.71)⁶’⁸ : -59,04 2 (0,00552 g/ml, CHCl^)

Obtiveram-se os seguintes compostos de acordo com uma maneira análoga a do Exemplo 5(1).

(2 ) (5R)-l-(2-Hidroxietil)-5-(2-indolilcarboni1amino)-l,5-diidro-5-fenil-2H-l,4-benzodiezepin-2-ona.

IR (Nujol) : 5400 (ombro), 5260, 1680, 1655,

1600, 740, 695 cm^-1

NMR (CDC1₅,<Í) : 2,83 (IH, br s), 5,55-4,5 (4H, m),

5,78 (IH, d, J=8Hz), 6,9-7,8 (14H, m),

-6161.166

BCP/PE-1695 £ Jul. AJ

8,18 (1H, d, J=8Hz), 10,28 (1H, br s) MASS : m/e=438 (M⁺)

Α-??,⁶*⁸ : 69,162 (0,00360 g/ml, CHC1₅) (3) (3S)—1- (2-Hidroxietil )-3- (2-indol il carbonil ami.

no)-l,3-diidro-5-(2-f1uorofenil)-2H-l,4-benzodiazepin-2-ona pf : 19O-195² C (dec.)

IR (Nujol) : 3400 (sh), 3270, 1680.(sh), 1640,

1610 (sh), 1535, 1485, 1450, 1379, 1330, 1220, 818, 770 (sh), 748 cm¹

NMP (CDC1₃, ί ) : 2,17 (1H, s), 3,7-4,55 (4H, m),

5,79 (1H, d, J=8Hz), 6,9-7,85 (13H, m),

8,12 (1H, d, J=8Hz), 9,81 (1H, largo s)

MASS : m/e=456 (M⁺)

Zk7p⁵ : -1,202 (3,32 mg/ml, CHC1₅) (4) (3R)-l-(2-Hidroxietil)-3-(2-indolilcarbonilamino)-l,3-diidro-5~(2-fluorofenil)-2H-l,4-benzodiazepin-2-ona pf : 19O-195² C (dec.)

IR (Nujol) : 3400 (sh), 3270, 1680.(sh), 1639, 1610 (sh), 1533, 1484, 1450, 1378, 1330, 1220, 818, 770 (sh), 745 cm¹

NMR (CLCl₃,cf ) : 1,91 (1H, s), 3,7-4,55 (4H, m),

5,79 (1H, d, J=8Hz), 6,9-7,85 (13H, m),

8,08 (1H, d, J=8Hz), 9,61 (1H, largo s)

MASS : m/e=456 (M⁺)

P_7f)⁵ : 0,99² (3,26 mg/ml, CHCl^)

-6261.166

3CP/PE-1695

Exemplo 6 (1) A uma solução de (3RS)-1,3-diidro-3-(2-indolil carbonilamino)-5-fenil-2H-l,4-benzodiazepin-2-ona (394 mg) em N,N-dimetilformamida (4ml) adicionou-se hidreto de sódio (suspensão a 62% em óleo mineral, 44 mg), mantendo em agitação a 0^sC num banho gelado. Manteve-se a mistura em agitação durante 1,0 hora a 0 a -5^SC. Adicionou-se-lhe cloreto de 2-metoxietilo (142 mg). Manteve-se a mistura em agitação durante 6,0 horas a 60 a 70⁹C e arrefeceu-se.

À mistura de reacção arrefecida adicionaram-se ácido acético (0,5 ml), acetato de etilo (40 ml) e água (40 ml) mantendo em agitaçao. Separou-se a camada orgânica, lavou-se cora uma solução aquosa de bicarbonato de sódio e água, secou-se sobre sulfato de magnésio e evaporou-se. Cromatografou-se o resíduo sobre gel de sílica com clorofórmio como eluente para dar o produto puro de (3RS)-1,3-diidro-3-(2-indoliloarbonilamino)-5~feni1-1-(2-metoxietil) -2H-1,4-benzodiazepin-2-ona (110 mg).

pf : 180-185⁹C (dec.)

IR (Nujol) :3440, 3275, 1685, 1630, 1600, 1540,

1490 cm ¹

NMR (CDC1₃, á) : 3,13 (3H, s), 3,45-3,65 (2H, m),

3,80-4,50 (2H, m), 5,80 (1H, d, J=8Hz),

7,0-7,80 (14H, m), 8,15 (1H, d, J=8Hz),

9,75 (1H, s)

Obteve-se o composto seguinte de acordo com uma manei, ra análoga à do Exemplo 6(1).

(2) (3RS)-1-Acetilmetil-1,3-diidro-3-(2-indolilcarbonilamino)-5-fenil-2H-1,4-benzodiazepin-2-ona

-6361.166

BCP/PE-1695

IR (Nujol) : 3325, 3250, 1720, 1680, 1630, 1530, 1448, 1375, 740, 695 cm^-1

NMR (DMSO-dg, d) : 2,16 (3H, s), 4,71 (2H, s),

5,90 (IH, d, J=7,5Hz), 7,0-7,75 (14H, m), 8,09 (IH, d, J=7,5Hz), 10,01 (IH, largo s)

MASS : m/e=45O (M⁺)

Exemplo 7 (3RS)—1,3-Diidro-l-(2-hidroxietil)-3-(2-indolilcarbonilamino)-5-fenil-2H-l,4-benzodiazepin-2-ona (0,30 g) foi dissolvida numa mistura de dimetilsulfóxido anidro (1 ml) e benzeno (1 ml) que continha piridina (Q056 ml) e ácido trifluoroacético (0,028 ml).

Depois da adição de diciclohexilcarbodiimida (0,42 g) a mistura foi mantida em agitação até ao dia seguinte à temperatura ambiente. Adicionou-se-lhe água e separou-se a diciclobexilureia insolúvel por filtração. Extraiu-se o filtrado com acetato de etilo duas vezes e lavou-se a camada orgânica com água, bicarbonato de sódio aquoso e água respectivamente. Secou-se o extracto sobre sulfato de magnésio e evaporou-se para dar um óleo amorfo (0,53 g) que foi submetido a cromatografia de coluna sobre gel de sílica com uma mistura de clorofórmio e acetato de etilo (5:1) como eluente. As fracções que continham os materiais que são objecto do presente invento foram combinadas e evaporadas para proporcionar um pó branco, aue foi purificado por meio de lavagem com éter diisopropílico para dar (3RS)-1,3-diidro-l-formilmetil-3-(2-indolilcarbonilamino)-5-fenil-2H-l,4-benzodiazepin-2-ona pura (0,20 g).

pf : 1682C (dec.)

IR (Nujol) : 3400 (ombro), 3270, 1725, 1680,

-6461.166

BCP/PE-1695

1635, 1600, 1445, 1375, 745, 695 cm

NMR (CDC1₅, ó) : 4,68 (2H, s), 5,90 (IH, d,

J=7,5Hz), 7,0-7,75 (14H, m), 8,07 (IH, d,

J=7,5Hz), 9,66 (IH, s), 10,o5 (IH, largo s)

MASS : m/e=436 (M⁺)

Exemplo 8

A uma solução de (3RS)-l,3-diidro-l-formilmetil-3-(2-indolilcarbonilamino)-5-f enil-2H-l,4-benzodiazepin-2-ona (0,44 g) em clorofórmio (10 ml) adicionou-se metoxicarbonilmetilenotrifenilfosforano (0,37 g). A mistura foi mantida em agitação à temperatura ambiente durante 2 boras. Concentrou-se a mistura de reacção para se obter um óleo residual, que foi submetido a cromatografia de coluna sobre gel de sílica com uma mistura de clorofórmio e acetato de etilo (10:1) como eluente.

Obteve-se (3RS)-1,3-diidro-l-/ (Z)-3~metoxicarbonil-2-propenil)-3-(2-indolilcarbonilamino)-5-fenil-2H-l,4-ben zodiazepin-2-ona (64,6 mg) a partir das fracções anteriores.

IR (Nujol) : 3340, 3250, 1718, 1700, 1665, 1637,

1598, 1536, 1450, 1375, 805, 740, 690 cm ¹NMR (CLCl₅,<f) : 3,74 (3H, s), 5,24 (2H, dd, J=6Hz,

1,5Hz), 5,86 (IH, d, J=8Hz), 5,90 (IH, dt, J=12,7 Hz, 1,5Hz), 6,21 (IH, dt, J=12,7Hz, 6Hz), 7,1-7,8 (14H, m), 8,13 (IH, d, J=8Hz), 9,98 (IH, largo s)

Obteve-se (3RS)-l,3-diidro-l-/ (E)-3-metoxicarbonil-2-propenil)-3-(2-indolilcarbonilamino)-5-fenil-2H-l,4-benzodiazepin-2-ona (291,1 mg) a partir das últimas fracções .

-6561.166

30Ρ/ΡΞ-1695

IR (Nujol) : 3340, 3270, 1711, 1685, 1635, 1600, 1535, 1450, 1375, 830, 772, 740, 700 cm^-1

NMR (CLC1₅, ά) : 3,64 (3H, s), 4,7-4,82 (2H, m),

5,87 (IH, d, J=7,5Hz), 5,88 (IH, dt, J=l6,5Hz , 1,5Hz), 6,94 (IH, dt, J=l6,5Hz, 4,5Hz),

7,1-7,8 (14H, m), 8,11 (IH, d, J=7,5Hz),

9,92 (IH, largo s)

Mod. 71 10000 ex. 89/07

Sxemplo 9

Uma mistura de (3RS)-l-acetilmetil-l,3-diidro-3-(2-indolilcarbonilamino)-5-fenil-2H-1,4-benzodiazepin-2-ona (0,30 g) e hidrato de hidrazina (36,0 mg) em tetra15 idrofurano (5 ml) foi mantida em refluxo durante 15 horas e concentrada para dar um material amorfo (0,30 g).

Este material (0,30 g) foi cromatografado sobre gel de sílica com uma mistura de clorofórmio e metanol (30:1). Depois de o dissolvente ser separado das fracções que continham o composto objectivo, o resíduo foi pulverizado em éter diisopropílico para dar (3R3)-l-(2-hidrazinopropil)—1,3-diidro-3~(2-indolilcarbonilamino)-5-fenilo-2H-1,4-benzodiazepin-2-ona (pó branco, 178 mg).

pf : 187² C (dec.)

IR (Nujol) : 3400 (ombro), 3250, 1680, 1630,

1600, 1528, 1450, 1374, 800, 760, 740, 690 cm^-1

NMR (CDC1₃, <í) : 1,53 (3H, s), 4,75 (2H, A3q),

5,90 (2H, largo s), 5,87 (IH, d, J=7,5Hz), 7,0-7,75 (14H, m), 8,16 (IH, d, J=7,5Hz),

9,67 (IH, largo s)

MASS : m/e=464 (M⁺)

-6661.166

BCP/PE-1695

-7.ÚJLJS3 %

Exemplo 10

Uma mistura de (3RS)-l-acetilmetil-l,3-diidro-3-(2-indoliIcarbonilamino)-5-fenil-2H-l,4-benzodiazepin-2-ona (0,42 g), e cloridrato de hidroxilamina (62,5 mg) em etanol (20 ml) foi mantida em agitação à temperatura ambiente durante 40 horas. A mistura foi evaporada até secagem e o resíduo foi submetido a cromatografia de coluna sobre gel de sílica com um eluente de uma mistura de clorofórmio e metanol (40:1). As fracções que continham o produto obje ctivo foram combinadas e evaporadas para dar um óleo verde pálido, que foi pulverizado em éter diisopropílico para proporcionar (3P.S)-1-(2-hidroximinopropil)-l,3-diidro-3-(2-indolilearbonilamino)-5-fenil-2H-l,4-benzodiazepin-2-ona (177 mg).

pf : 187² C (dec.)

IR (Nujol) : 3400 (ombro), 3250, 1680 (ombro),

1635, 1600, 1532, 1450, 1375, 802, 765, 740,

695 cm ¹

NMR (CDC1₅, d ) : 1,63 (3H, s), 4,75 (2H, Abq),

5,00 (1H, largo s), 5,87 (1H, d, J=7,5Hz),

7,1-7,8 (14H, m), 8,19 (1H, d, J=7,5Hz),

10,03 (1H, largo s)

MASS : m/e=465 (M⁺)

Exemplo 11 (1) A uma mistura de (3RS)-1,3-diidro-3-(2-indolil carbonilamino)-5-fenil-2H-l,4-benzodiazepin-2-ona (800 mg), cloridrato de l-tritil-4-clorometilimidazole (790 mg) e Ν,Ν-dimetilformamida (16 ml) adicionou-se hidreto de sódio (suspensão a 62% em óleo mineral, 168 mg) mantendo

-6761.166

BCP/PE-1695 i

Ϊ

Mod. 71 -10000 ex. - 89/07 em agitação e arrefecendo até 0²C num banho gelado. Agitou-se a mistura durante 30 minutos a 0 a 5^SC e aqueceu-se a 70 a 80²C durante 3,0 horas, λ mistura de reacção arrefecida adicionou-se ácido acético (2,0 ml) e ácido clorídrico 6N (5ml). Agitou-se a mistura durante 1 hora a 60⁹C. A mistura de reacção arrefecida foi despejada numa mistura de acetato de etilo (100 ml) e água (100 ml) mantendo em agitação. A camada orgânica foi separada, lavada com água três vezes, seca sobre sulfato de magnésio e evaporada. 0 resíduo foi cromatografado sobre gel de sílica com um eluente de uma mistura de clorofórmio e metanol (20:1) para dar (3RS)-1,3-diidro-3-(2-indolilcarbonilamino)-l-(4-imidazolilmetil)-5-fenil-2H-l,4-benzo diazepin-2-ona (306,0 mg).

pf : 195-2OO⁹ C (dec. )

IR (Nujol) : 3250, 1680, 1635, 1600, 1530 cm'¹NMR (CLC1₅, d ) : 4,93 (2H, s), 5,75 (1H, d, J=8Hz),

6,78 (1H, s), 7,0-7,85 (15H, m), 8,35 (1H, d, J=8Hz), 10,35 (1H, largo s)

MASS : m/e=474 (M⁺)

Obtiveram-se os compostos seguintes de maneira similar à do Exemplo 11(1).

(2) (3RS) —1,3-Diidro-3-(2-indolilcarbonilamino)-l-(4-imidazolilmetil)-5-(2-fluorofenil)-2H-l,4-benzodiazepin-2-ona pf: 205-210²C (dec.)

NMR (CDCl^,/) : 4,85, 5.10 (2H, Abq, J=15Hz),

5,80 (1H, d, J=8Hz), 6,80-7,83 (15H, m),

8,10 (1H, d, J=8Hz), 10,10 (1H, largo s)

MASS : m/e=492 (M⁺)

-6861.166

3CP/PE-1695 :?3S (3) (3RS)-1,3-Diidro-3-(2-indolilcarbonilamino)-l -/ (5-metilimidazol-4-il)metil7-5-fenil-2H-l,4-benzodiazepin-2-ona pf : 205-210? C (dec. )

NMR (DMSO-dg, 6 ) : 1,96 (3H, s), 4,80, 5,15 (2H,

ABq, J=15Hz), 5,55 (1H, d, J=8Hz), 6,90-8,15 (15H, m), 9,33 (1H, d, J=8Hz), 11,58 (2H, br s)

MASS : m/e=488 (M⁺) (4) (3RS)-l,3-Diidr0-3-(2-indo1ilcarbonilamino)-l -(2-imidazolilmetil)-5-fenil-2H-l,4-benzodiazepin-2-ona pf: 175-1802 C (dec.)

NMR (DMSO-d^, j) : 5,10 (2H, s), 5,65 (1H, d,

J=8Hz), 6,60-8,10 (16H, m), 9,36 (1H, d,

J=8Hz), 11,65 (1H, br s), 11,90 (1H, br s)

MASS : m/e=474 (M⁺) (5) (3RS)—1,3-Diidro-3-(2-indo1ilcarbonilamino)—1—(3-pirazolilmetil)-5-fenil-2H-l,4-benzodiazepin-2-ona pf : 255-2602 C (dec.)

NMR (EMSO-d₆,J ) : 5,03, 5,30 (2H, ABq, J=15Hz),

5,65 (1H, d, J=8Hz), 5,85 (1H, br s),

6,90-7,90 (15H, m), 9,43 (1H, d, J=8Hz),

11,60 (1H, br s), 12,55 (1H, br s),

MASS : m/e=474 (K⁺) (6) (3RS)-1,3-Diidro-3-(2-indolilcarbonilamino)-l-/ (l,2,4-triazol-3-il)metil7-5-fenil-2H-l,4-benzodiazenin-2-ona pf : 205-2102 C (dec.)

NMR (DMSO-dg.J ) : 5,10, 5,35 (2H, ABq, J=15Hz),

-6961.166 _ - _Λ ~'·3ΐ. jpj

BCP/PE-1695 / ; ' fi ii 3' / '

Ls 1

5,66 (IH, d, J=8Hz), 6,90-7,93 (15H, m),

8,25 (IH, br s), 9,40 (IH, d, J=8Hz),

11,65 (IH, br s)

MASS : m/e=475 (M⁺) (7) (3RS)-1,5-Diidro-5-(2-indolilcarbonilamino)-l-_j/^-2-(4-imidazolil )etil7~5-f enil-2H-l ,4-benzodiazepin-2-ona pf : 185-1902 C (dec.)

NMR (EMSO-dg, í ) : 2,65 (2H, t, J=7Hz), 5,85-4,20 (IH, m), 4,20-4,75 (IH, m), 5,55 (IH, d, J=8Hz),

6,60 (IH, s), 6,93-7,85 (15H, m), 9,43 (IH, d, J=8Hz), 11,65 (IH, br s)

MASS : m/e=488 (M⁺)

Exemplo 12

Obteve-se o composto seguinte de acordo com uma maneira similar à do Exemplo 5(1).

(3RS)-1,3-óiidro-3-(2-indolilcarbonilamino)-l-(2-hidroxietil)-5-(2- fluorofenil)-2H-l,4-benzodiazepin-2-ona

IR (Nujol) : 3240, 1670, 1630, 1530 cm^-1

NMR (EMSO-d₆, / ) : 3,30-3,90 (2H, m), 3,90-4,40 (IH, m), 4,70-5,0 (IH, m), 5,70 (IH, d, J=8Hz),

6,90-8,0 (13H, m), 9,50 (IH, d, J=8Hz),

11,50 (IH, br s)

MASS : m/e=456 (M⁺)

61.166

3CP/P3-1695

Exemplo 15

Obtiveram-se os compostos seguintes de acordo com uma maneira similar à do Exemplo 6(1).

(1) (3RS)-1-(2-Acetoxietil)-l,3-diidro-5-(2-fluoro fenil)-3-(2-indolilcarbonilamino)-2H-l,4-benzodiazepin-2ona

NMR (CDC1₅, á ) : 1,80 (3H, s), 3,80-4,90 (4H, m),

5,85 (1H, d, J=8Hz), 6,80-7,95 (13H, m),

8,10 (1H, d, J=8Hz), 9,90 (1H, br s) (2) (3RS)-l-(2-Acetoxietil)-l,3-diidro-3-(2-indo-: lilcarbonilamino)-5-fenil-2H-l,4-benzodiazepin-2-ona

IR (Nujol) : 3250, 1730, 1680, 1600, 1530 cm¹NMR (CDC1₃, 6 ) : 7,65 (3H, s), 4,05-5,0 (4H, m),

5,87 (1H, d, J=8Hz), 7,0-7,85 (14H, m),

8,15 (1H, d, J=8Hz), 10,15 (1H, br s) (3) (3RS) —1,3-Diidro-3-(2-indolilcarbonilamino)-1-(2-isopropoxietil)-5-fenil-2H-l,4-Benzodiazepin-2-ona pf : 19O-193S C

NMR (CLCl^, 6 ) : 0,98 (6H, d, J=6Hz), 3,20-3,70 (3H, m), 3,80-4,40 (2H, m), 5,75 (1H, d,

J=8Hz), 7,0-7,80 (14H, m), 8,05 (1H, d J=8Hz), 9,66 (1H, br s)

MASS : m/e=480 (M⁺) (4) (3RS)-1,3-Diidro-3-(2-indolilcarbonilamino)—1—(3-metoxipropil)-5-fenil-2H-1,4-benzodiazepin-2-ona pf : 170-175⁹ C

-7161.166

3CP/PB-1695 o;

NMR (CLC1₅,J ) : 1,60-1,90 (2H, m), 5,15 (5H, s), 5,05-5,55 (2H, m), 5,40-4,0 (IH, m), 4,25-4,65 (IH, m), 5,75 (IH, d, J=8Hz), 7,0-7,75 (14H, m), 8,06 (IH, d, J=8Hz), 9,60 (IH, br s)

MASS : m/e=466 (M⁺) (5) (5RS)—1,5-Diidro-5-(2-indolilearbonilamino)—1-(2-tienilmetil)-5-fenil-2H-l,4-benzodiazepin-2-ona pf : 165-1702 C (dec.)

NMR (CDCl₅,d ) : 5,0, 5,67 (2H, ABq, J=15Hz),

5,80 (IH, d, J=8Hz), 6,70-7,80 (17H, m),

8,10 (IH, d, J=8Hz), 9,80 (IH, br s)

MASS : m/e=49O (M⁺) (6) (3RS)—1,5-Diidro-5-(2-indolilearbonilamino)-1-furfuri1-5-fenil-2H-l,4-benzodiazepin-2-ona pf : 150-1552 C (dec.)

NMR (CLC1₅,í ) : 4,96, 5,55 (2H, ABq, J=15Hz),

5,85 (IH, d, J=8Hz), 6,20 (2H, s) 6,95 - 7,75 (15H, m), 8,10 (IH, d, J=8Hz), 9,90 (IH, br s)

MASS : m/e=474 (M⁺) (7) (5RS)-1,5-Biidro-5-(2-indolilcarbonilamino)-l-(2-etoxietil)-5-fenil-2H-l,4-benzodiazepin-2-ona pf : 205-2102 C (dec. )

NMR (CDC1₃,/ ) : 0,96 (5H, t, J=7Hz), 3,55 (2H, q, J=7Hz), 5,50-5,75 (2H, m), 5,80-4,20 (IH, m), 4,20-4,55 (IH, m), 5,80 (IH, d, J=8Hz),

7,05-7,80 (14H, m), 8,10 (IH, d, J=8Hz),

9,90 (IH, br s)

-7261.166

3CP/PE-1695 <* ' .--.η

JL.

(8) (3RS)-l,3-Diidro-3-(2-indolilcarbonilamino)-1-(2-metoxietil)-5-(2-fluorofenil)-2H-l,4-ben zodiazepin-2-ona pf : 230-2352 C (dec. )

NMR (CDC1₅, í ) : 3,20 (3H, s), 3,40-3,75 (2H, m),

3,80-4,16 (IH, m), 4,20-4,55 (IH, m), 5,76 (IH, d, J=8Hz), 6,90-7,80 (13H, m),

8,10 (IH, d, J=8Hz), 9,95 (IH, br s)

MASS : m/e=47O (M⁺) (9) (3RS)-l,3-Diidr0-3-(2-indolilcarbonilamino )—1—/ (2-acetamidotiazol-4-il)metil7~5-fenil-2H-1,4-benzodiazepin-2-ona pf : 175-1802 C (dec.)

NMR (CDC1₃, ά ) ; 1,93 (3H, s), 4,83, 5,30 (2H,

ABq, J=15Hz), 5,85 (IH, d, J=8Hz), 6,53 (IH, s),

6,90-7,70 (14H, m), 8,25 (IH, d, J=8Hz),

9,56 (IH, s), 10,0 (IH, s) (10) (3RS )—1,3-Diidro-3-(2-indolilcarbonilamino)-l-(2-bromoetil)-5-feni1-2H-l,4-ben zodiazepin-2-ona

NMR (CDC1₅, ,j ) : 3,30-3,70 (2H, m), 3,85-4,40 (IH, m), 4,60-5,20 (IH, m), 5,83 (IH, d, J=8Hz), 7,0-7,90 (14H, m), 8,15 (IH, d, J=8Hz),

10,05 (IH, s) (11) (3RS)-l,3-Diidro-l-/ / 2-(2-tetraidropiranil)-3-OXO-2,3-diidroisoxazol-5-il7metil7-3-(2-indolilcarbonil amino )-5-feni1-1,4-benzodiazepin-2-ona

IR (Nujol) : 3260, 1700, 1682, 1630 cm ¹

-7361.166 . 7

30Ρ/ΡΕ-1695 / / *

NMR (CDClp <f ) : 1,3-2 (6H, m), 3,5-4,2 (2H, m),

4,8-5,6 (4H, A3q), 5,89 (1H, d, J=8Hz),

7,1-7,9 (14H, m), 8,04 (1H, d, J=8Hz),

9,7 (1H, br s) (12) (3RS)-1,3-Diidro-3-/~(5-cl oroindol-2-il)carbonil amino7~5-fenil-1-(2-metoxietil)-2H-l,4-benzodiazepin-2-on.a pf : > 2602 C

IR (Nujol) : 3350 (sh), 3290, 1668, 1630, 1596,

1530, 1445, 1374, 1324, 1240, 1215, 1110, 910,

759, 690 cm ¹

NMR (CDC1₃, í ) : 3,10 (3H, s), 3,45-3,75 (2H, m),

3,80-4,53 (2H, m), 5,77 (1H, d, J=8,0Hz),

6,9-7,7 (13H, m), 8,12 (1H, d, J=8,0Hz),

10,26 (1H, br s)

MASS : m/e=487 (M⁺) (13) (3RS)-l,3-Diidro-3-/ (5-metoxiindol-2-il)carbonilamino7-5-fenil-l-(2-metoxietil)-2H-l,4-benzodiazepin-2-ona pf : 221-2222 C

IR (Nujol) : 3400 (sh), 3250, 1673, 1630, 1596, 1530, 1447, 1375, 1322, 1235, 1115, 1024,

842, 802, 762, 694 cm¹

NMR (CDC1₅,/ ) : 3,11 (3H, s), 3,45-3,75 (2H, m),

3,82 (3H, s), 3,80-4,55 (2H, m), 5,78 (1H, d, J=8,0Hz), 6,75-7,7 (13H, m), 8,04 (1H, d, J=8,0Hz), 9,90 (1H, br s)

MASS : m/e=482 (M⁺)

-7461.166

BCP/PE-1695 !>

'ól. Í353

5?

// (14) (3RS)-l-(3-Bromopropil)-3-(2-indolilcarbonil· amino)-5-f eni 1-1,3-diidro-2H-l ,4-tenzodiazepin-2-ona

IR (Nujol) : 3400 (sh), 3250, 1675, 1633, 1600, 1530, 1445, 1375, 1242, SOO, 742, 692 cm¹

NMR (CDC1₃,í) : 1,8-2,3 (2H, m), 2,95-3,4 (2H, m),

3,8-4^75 (IH, dt, J=13,8Hz, 6,6Hz), 4,35-4,65 (IH, dt, J=13,8Hz, 6,6Hz), 5,77 (IH, d, J=8Hz), 7,0-7,7 (14H, m), 8,15 (IH, d, J=8Hz), 9,97 (IH, br s)

Exemplo 14

Uma mistura de (3RS)-1,3-diidro-3-(2-indolilcarbonilamino)-1-/ (2-acetamidotiazol-4-il)metil7-5-fenil-2H-1,4-benzodiazepin-2-ona, metanol (13 ml), tetraidrofurano (8 ml) e ácido clorídrico concentrado (0,8 ml) foi mantida em agitaçao durante 7,0 horas a 702 c, arrefecida e ajustada para pH 7,0 com solução aquosa a 5% de bicarbonato de sódio, λ mistura adicionaram-se água (100 ml) e acetato de etilo (100 ml) com arrefecimento. A camada orgânica separada foi lavada com água, seca sobre sulfato de magnésio e evaporada. 0 resíduo foi cromatografado sobre gel de sílica com um eluente de uma mistura de acetato de etilo e clorofórmio (2:1) para dar (3RS)-1,3-diidro-3-(2-indolilcarbonilamino)-1-/ (2-aminotiazol-4-il)metil7-5-fenil-2H-1,4-benzodiazepin-2-ona.

pf : 200-205- C (dec.)

NMR (DMSO-dg,í ) : 4,80, 5,06 (2H, ABq, J=15Hz),

5,60 (IH, d, J=8Hz), 6,06 (IH, s), 6,75 (2H, br s), 6,90-7,95 (14H, m), 9,40 (IH, d, J=8Hz),

11,65 (IH, s)

MASS : m/e=5O6 (M⁺)

-7561.166

30P/PS-1695 %

Exemplo 15 (1) Uma mistura de (3RS)-l,3-diidro-3~(2-indolilcarbonilamino)-1-/ (E)-3-metoxicarbonil-2-propenil7-5-fenil-2H-l,4-benzodiazepin-2-ona (0,47 g), tetraidrofurano (15 ml), metanol (7,5 ml) e hidróxido de sódio aquoso IN (1 ml) foi mantida em agitação durante 1,0 hora à temperatura ambiente e arrefecida, λ mistura de reacçao arrefecida adicionaram-se água (100 ml) e acetato de etilo (100 ml) e ajustou-se a mistura para pH 4,0 com ácido clorídrico 6N, lavou-se com água, secou-se sobre sulfato de magnésio e evaporou-se. 0 resíduo foi cromatografado soore gel de sílica com um eluente de uma mistura de clorofórmio e metanol (1:1) para dar (3RS)-l,3-diidro-3-(2-indiolilcarbonilamino )-1-/^- (E)-3-carboxi-2-propenil7-5-fenil-2H-l,4-benzodiazepin-2-ona (80 mg).

pf : 175-1802 0 (dec. )

N?4R (DMSO-dg.j· ) : 3,13 (2H, d, J=7,5Hz), 5,20-5,66 (IH, m), 5,66 (IH, d, J=8Hz), 6,90-7,90 (15H, m), 9,55 (IH, d, J=8Hz), 11,58 (IH, br s)

MASS : m/e=478 (M⁺)

Obteve-se o composto seguinte de acordo com uma manej. ra similar à do Exemplo 15(1).

(2) (3RS)-1,3-Diidr0-3-(2-indoli1carbonil amino)-l-/ (Z)-3-carboxi-2-propenil7-5-fen Í1-2H-1,4-benzodiazepin-2-ona pf: 230-2352 c (dec.)

NMR (DMSO-d₆,á) : 5,12 (2H, d, J=4,5Hz), 5,68 (IH, d, J=8Hz), 5,75-6,30 (IH, m), 6,95-7,90 (15H, m), 9,55 (IH, d, J=8Hz)

MASS : m/e=478 (M⁺)

61.166

BCP/PE-1695

Exemplo 16

Uma mistura de (3RS)-1,3-diidro-3-(2-indolilcarbonilamino)-l-(2-bromoetil)-5-fenil-2H-l,4-benzodiazepin-2-ona (0,3 g) e 1-metilpiperazina (3,0 ml) foi mantida em agitação durante 4,0 horas à temperatura ambiente e adicionou-se-lhe éter diisopropílico (20 ml). Os precipitados resul_ tantes foram recolhidos por filtração e dissolvidos em ácido clorídrico diluído. Ajustou-se a solução para pH 7 com uma solução aquosa de bicarbonato de sódio e recolheram-se os precipitados resultantes por filtração para dar (3RS)-1,3-diidro-3-(2-indolilcarbonilamino)-!-/ 2-(4-metil -1-piperazinil)etil7~5-fenil-2H-l,4-benzodiazepin-2-ona (0,20 g).

pf : 135-1402 C (dec.)

IR (Nujol) : 3230, 1670, 1635, 1600, 1530 cra^-1NMR (CDG1 ,á ) : 2,0-2,70 (13H, m), 3,60-4,10 (IH, m), 4,30-4,90 (IH, m), 5,83 (IH, d, J=8Hz) 7,0-7,90 (14H, m), 8,20 (IH, d, J=8Hz),

10,10 (IH, br s)

Exemplo 17

Uma mistura de (3RS)-l-formilmetil-3-(2-indolilcarbonilamino)-5-feni1-1, 3-diidro-2H-1,4-benzodiazepin-2-ona (0,5 g) e cloridrato de metoxiamina (144,1 mg) em etanol (5 ml) foi mantida em agitação durante 3 horas à temperatura ambiente. Depois de separaçao do dissolvente, adicionaram-se ao resíduo acetato de etilo e uma solução aquosa diluída de bicarbonato de sódio. A camada orgânica foi lavada com água duas vezes e seca sobre sulfato de magnésio. A separação do dissolvente proporcionou um material amorfo (0,56 g), que foi submetido a cromatografia de co-77-

61.166

3CP/PE-1695 luna sobre gel de sílica, eluindo com uma mistura de clorofórmio e acetato de etilo (10:1). As fracções que continham o produto desejado foram combinadas e evaporadas para dar um material vítreo, qie foi mantido em agitação em éter diisopropílico até ao dia seguinte para proporcionar (3RS)-l-(2-metoxi iminoetil)-3-(2-indolilcarbonilamino)-5-fenil-1,3-diidro-2H-l,4-benzodiazepin-2-ona (mistura 1:1 de isómeros Ξ- e Z-, 0,34 g) na forma de pó branco.

pf : 169-1742 C

IR (Nujol) : 3400 (sh), 3300, 1690, 1640, 1600,

1535, 1490, 1450, 1379, 1040, 850, 820, 772,

747, 699 cm^-1

NMR (CLCl₅,cf) : 3,72 e 3,87 (3H, cada s),

4,6-4,7 e 4,75-4,85 (2H, cada dd, Q=5,4Hz,

3Hz), 5,80 (1H, d, J=8Hz), 6,62 e 7,05 (1H, cada t, J=5,4Hz), 7,07-7,7 (14H, m), 8,03 (1H, d, J=8Hz), 9,78 (1H, br s)

MASS : m/e=465 (M⁺)

Exemplo 18

A uma suspensão de (3RS)-1,3-diidro-l-/ / 2-(2-tetraidropiranil)-3-oxo-2,3-diidroisoxazol-5-il7metil7-3-(2-indol ilcarbonilamino)-5-fenil-1,4-benzodiazepin-2-ona (212,9 mg) em metanol (4 ml) adicioriou-se ácido clorídrico 2N mantendo em agitação a temperatura ambiente. Adicionou-se-lhe tetraidrofurano (1 ml) a fim de obter uma solução límpida, que foi mantida em agitação à mesma temperatura durante 30 minutos. Evaporou-se a mistura de reacção até secagem para proporcionar um pó amarelo, que foi lavado com éter por meio de agitação até ao dia seguinte, recolheu-se por filtração e secou-se para dar (3RS)-’l,3-diidro -1-/~(3-hidroxiisoxazol-5-il7~3-(2-indolilcarbonilamino)-7861.166

3CP/PE-1695

-5-fenil-1,4-benzodiazepin-2-ona (149,1 mg) na forma de pó amarelo.

pf : 2O7⁹C (dec.)

NMR (EMSO-dg,/) : 5,24 (2H, A3a, J=15Hz, 25,5Hz),

5,67 (1H, d, J=8Hz), 5,70 (1H, s), 7,0-7,85 (14H, m), 9,52 (1H, d, J=8Hz), 11,61 (1H, largo s)

MASS : m/e=491 (M⁺)

Exemplo 19

(1) (3RS)-1-/ 2-(2-Cloroetoxi)etil7-l,3-diidro-3-(2-indolilcarbonilamino)-5-fenil-2H-l,4-benzodiazepin-2-ona

NMR (CLCl^cf ) : 3,20-4,60 (8H, m), 5,80 (1H, d,

J=8Hz), 7,0-7,80 (14H, m), 8,15 (1H, d, J=8Hz), 10,20 (1H, br s) (2) (3RS)-1-(2-Viniloxietil)-l,3-diidro-3-(2-indor lilcarbonilamino)-5-fenil-2H-l,4-benzodiazepin-2-ona pf : 210-215⁹C (dec. )

NMR (CLC1₅, : 3,75-4,0 (4H, m), 4,0-4,20 (1H, m),

4,30-4,65 (1H, m), 5,76 (1H, d, J=8Hz),

6,05-6,35 (1H, m), 7,0-7,75 (14H, m),

8,03 (1H, d, J=8Hz), 9,53 (1H, br s)

MASS : m/e=464 (M⁺)

-7961.166

BCP/PE-1695

- ί.

(3) (3RS )-l-(2-Benziloxietil)-l,3-diidro-3-(2-indol i lcarboni lamino )-5-f enil-2H-l , 4-benzadiaz^pin-2-ona pf : 195-2002 C (dec. )

NMR (CDCl₃,<f) : 3,55-3,80 (2H, m),

3,80-4,20 (1H, m), 4,20-4,55 (IH, m),

4,30 (2H, s), 5,75 (IH, d, J=8Hz),

6,96-7,80 (14H, m), 8,06 (1H, d, J=8Hz),

9,85 (IH, br s) (4) (3RS)-1-(3,4-Dimetoxibenzil)-l,3-diidro-3-(2-indolilcarbonilamino)-5-fenil-2H-l,4-benzodiazepin-2-ona pf : 220-2252 C (dec. )

IR (Nujol) : 3300, 3200, 1680, 1635, 1590, 1525,

1505 cm ¹

NMR (CI)C1₅, : 3,40 (3H, s), 3,75 (3H, s),

4,70, 5,75 (2H, ABq, J=15Hz),

5,90 (IH, d, J=8Hz), 6,45-6,65 (3H, m),

7,10-7,80 (14H, m), 8,20 (IH, d, J=8Hz),

9,98 (IH, br s) (5) (3RS)-l-(3,4-Diacetoxibenzil)-l,3-diidro-3-(2-indolilcarbonilamino)-5-fen Í1-2H-1,4-benzodiazepin-2-ona (6) (3RS)-1-Benzil-1,3-diidro-3-(2-indolilcarbonilamino)-5-fenil-2H-l,4-benzodiazepin-2-ona pf : 145:1502 C (dec. )

IR (Nujol) : 3250, 1680, 1635, 1600, 1530 cm¹NMR (CDC1₅, : 4,88, 5,68 (2H, ABq, J=15Hz),

5,93 (IH, d, J=5Hz), 7,0-7,80 (19H, m),

8,25 (IH, d, J=8Hz), 10,08 (IH, br s)

MASS : m/e=484 (M⁺)

61.166

3CP/PE-1695

4» js S' (7) (3RS)-l-(2-Ftalimidoetil)-l,3-diidro-3-(2-indolilcarbonilamino)-5-fenil-2H-1,4-benzodiazepin-2-ona

IR (Nujol) : 3400, 3250,1770, 1712, 1678, 1646 cm^-1NMR (DMSO-dg,cf ) : 3,6-4,8 (4H, m), 5,60 (IH, d,

J=8Hz), 7,0-8,0 (18H, m), 9,50 (IH, d, J=8Hz),

11,45 (IH, largo s) (8) (3RS)-1-(2-Metiltioetil)-l,3-diidro-3-(2-indol ilcarbonil amino-5-f enil-2H-l ,4-benzodiazepin-2-ona pf : 149-1565 c

IR (Nujol) : 3380 (sh.), 3270, 1672, 1635, 1595, 1530, 1445, 1375, 1320, 740, 690 cm¹

NMR (CDClpí ) : 1,98 (3H, s), 2,63 (2H, t,

J=7,5Hz), 3,88 (IH, dt, J=13,5Hz, 7,5Hz),

4,63 (IH, dt, J=13,5Hz, 7,5Hz),

5,80 (IH, d, J=8,4Hz), 7,0-7,8 (14H, m),

8,11 (IH, d, J=8,4Hz), 9,93 (IH, br s)

MASS : m/e=469 (M⁺)

Exemplo 20

Uma mistura de (3RS)-l-(3,4-diacetoxibenzil)-l,3-diidro-3-(2-indolilcarbonilamino)-5-feni1-2H-1,4-benzodiazepin-2-ona (287 mg), metanol (5 ml), tetraidrofurano (5 ml), água (1 ml) e carbonato de potássio aquoso IN (5 ml) foi mantida em agitação durante 1,0 hora, a 0 a 5² C e em seguida foi ajustada para pH 1 a 2 com ácido clorídrico 6N. Adicionaram-se à mistura acetato de etilo (50 ml) e água (50 ml) mantendo em agitação. A camada orgânica separada foi lavada com água, seca sobre sulfato de magnésio e evaporada. 0 resíduo foi cromatografado sobre gel de sílica com um eluente de uma mistura de clorofórmio e acetato de

-8161,166

3CP/PS-1695

) etilo (4:1) para dar (3RS)-l-(3,4-diidroxibenzil)-3-(2-indolilcarbonilamino)-5-fenil-2H-1,4-benzodiazepin-2-ona (155 mg).

pf : 165-1702 C(dec.)

NMR (CDCl^-PMSO-dg,í ) : 4,75, 5,35 (2H, A3q,

J=15Hz), 5,75(1H, d, J=8Hz), 6,20-6,60 (3H, m),

6,90-7,70 (14H, m), 8,35 (2H, br s), 8,96 (IH, d, J=8Hz), 11,46 (IH, br s)

MASS : m/e=516 (M⁺)

Exemplo 21

A uma solução de tetracloreto de carbono (792,1 mg) em cloreto de metileno (20 ml) adicionou-se trifenilfosfina (2,70 g) mantendo em agitaçao à temperatura ambiente. Ã mistura resultante adicionou-se (3RS)-l-formilmetil-1,3-diidro-3-(2-indoliIcarbonilamino)-5-fenil-2H-1,4-benzodia zepin-2-ona (0,90 g). A mistura foi mantida em agitação durante 6 horas à temperatura ambiente.

Da mistura de reacção, separou-se cloreto de metileno por evaporação. Adicionou-se água ao resíduo. Acidificou-se a mistura com ácido clorídrico diluído e extraiu-se com acetato de etilo duas vezes. Secou-se o extracto sobre sulfato de magnésio e evaporou-se para dar um óleo vermelho, que foi submetido a cromatografia de coluna sobre gel de sílica com um eluente de uma mistura de clorofórmio e acetato de etilo (20:1). As fracções que continham o composto objectivo foram combinadas e evaporadas até secagem para se obter um material vítreo (0,20 g), que foi pulverizado em éter diisopropílico para se obter (3RS)—1—(3,3-dicloro-2-propenil)-l,3-diidro-3-(2-indolilcarbonilamino)-5-fenil-2H-l,4-benzodiazepin-2-ona (138,8

-8261.166

BCP/PE-1695 mg) na forma de pó amarelo, pf : 149-1522 c (dec.)

IR (Nujol) : 3400 (sh.), 3550, 1680, 1640, 1535, 1450, 1378, 742, 694 cm¹

NMR (CEC1₅, J : 4,53 (IH, dd, J=15Hz, 7,2Hz),

4,77 (IH, dd, J=15Hz, 7,2Hz), 5,93 (IH, dd, J=7,2Hz, 7,SHz), 5,77 (IH, d, J=7,8Hz), 7,0-7,7 (14H, m), 7,99 (IH, d, J=7,8Hz),

9,67 (IH, hr s)

MASS : m/e=5O3 (M⁺)

Exemplo 22

Obteve-se o composto seguinte de acordo com uma maneira similar à do Exemplo 16.

(3RS)-1-/ 2-(2-hidroxietilamino)etil7~l,3-diidro-3-(2-indolilcarbonilamino)-5-feni1-2H-1,4-benzodiazepin-2-ona pf : 125-1302 C (dec.)

IR (Nujol) : 3250, 1680, 1630, 1600, 1535 cm^-1NMR (CPC1₅,J·) : 2,45-2,85 (4H, m), 3,30-3,50 (2H,

m), 3,50-3,90 (IH, m), 4,20-4,60 (IH, m),

5,80 (IH, d, H=8Hz), 7,0-7,80 (14H, m),

8,25 (IH, d, J=8Hz), 10,20 (IH, br s)

Exemplo 23

Uma mistura de (3RS)-1-/ 2-(2-cloroetoxi)etil7-l,3-diidro-3-(2-indoli1carbonilamino)-5-fenil-2H-1,4-benzodiazepin-2-ona (700 mg), ftalimida de potássio (610 mg)

-8361.166

3CP/PE-1695 λαΟ •Q □ e Ν,Ν-dimetilformamida (5 ml) foi mantida em agitação durante 7 horas a 80-90^e C. Despejou-se a mistura de reacção em água fria (100 ml) e extraiu-se ccm acetato de etilo. Lavou-se o extracto com água, secou-se sobre sulfato de magnésio e evaporou-se para se obter (3RS)-1-/ 2-ftalimidoetoxi)etil7-l,3-diidro-3-(2-indolilcarbonilamino)-5-fenil-2H-l,4-benzodiazepin-2-ona (0,9 g).

Exemplo 24

Mod. 71 10000 ex. 89/07

Uma mistura de (3RS)-1-/ 2-(2-cloroetoxi)etil7-l,3-diidro-3-(2-indolilcarbonilamino)-5-fenil-2H-l,4-benzodiazepin-2-ona (500 mg) e 1-metilpiperazina (5,0 ml) foi mantida em agitação a 7O⁹ G durante 5,0 horas. Em seguida adicionou-se éter diisopropílico (30 ml) a mistura de reac çao. Depois de o precipitado resultante ser separado por filtração, o filtrado foi evaporado. Lavou-se o resíduo com água e secou-se para proporcionar (3RS)-1-/ 2-(4-metil -1-piperazinil)etoxi7etil7-l,3-diidro-3-(2-indolilcarbonilamino)-5-fenil-2H-l,4-benzodiazepin-2-ona (0,43 g).

pf : 100-105² C (dec.)

IR (Nujol) : 3250, 1690, 1635, 1600, 1540 cm^-1NMR. (CDCl₅,<f) : 2,15-2,60 (13H, m),

3,35-4,50 (6H, m), 5,80 (IH, d, J=8Hz), 7,0-7,85 (14H, m), 8,15 (IH, d, J=8Hz), 10,10 (IH, br s)

MASS : m/e=564 (M⁺)

Exemplo 25 (1) Uma mistura de (3RS)-l-(2-ftalimidoetil)-1,3-diidro-3-(2-indolilcarbonilamino)-5-fenil-2H-l,4-benzodiazepin-2-ona (1,04 g) e hidrato de hidrazina (130 mg)

-8461.166

BCP/PE-1695

Mod. 71-10000 ex. 89/07 ¹ em Ν,Ν-dimetilformamida (10 ml) foi aquecida a 70⁹ 0 mantendo em agitação durante 3 horas. Adicionou-se-lhe mais hidrato de hidrazina (130 mg). Aqueceu-se a mistura resultante a 802 c durante 12,5 horas. A mistura foi despe5 jada em água e extraída com acetato de etilo. Lavou-se o extracto com água e secou-se. Separou-se o dissolvente por evaporação sob pressão reduzida para proporcionar um óleo viscoso (1,03 g), que foi purificado por cromatografia de coluna sobre gel de sílica com um eluente de uma mistura de clorofórmio e metanol (50:1). As fracções que continham o produto desejado foram combinadas e evaporadas para dar (3RS)-l-(2-aminoetil)-l,3-diidro-3-(2-indolilcarbonilamino)-5-fenil-2H-l,4-benzodiazepin-2-ona (0,76 g) na forma de óleo amorfo, que foi pulverizado em éter por agitação até ao dia seguinte para proporcionar pó cristalino (456,2 mg).

IR (Nujol) : 3260, 1690, 1660, 1620 cm^-1

NMR (CDC1₃,4 ) : 3,3-3,8 (3H, m), 4,0-4,4 (1H, m),

2o 5,83 (1H, d, J=8Hz), 6,12 (2H, largo t),

7,1-7,9 (14H, m), 8,20 (1H, d, J=8Hz),

9,85 (1H, largo s)

Obteve-se o composto seguinte de acordo com uma manei, ra similar à do Exemplo 25(1).

(2 ) (3RS)-1-/~2-(2-Aminoetoxi)etil7~l,3-diidro-3-(2-indolilcarbonilamino)-5-fenil-2H-l,4-benzodiazepin-2-ona.

pf : 13O-135⁹ C (dec.)

IR (Nujol) : 3250, 1680, 1640, 1600, 1540 cm^-1

NMR (CDC1₃,U) ; 2,30-2,80 (2H, m), 3,0-4,0 (5H, m), 4,30-4,70 (1H, m), 5,80 (1H, s),

7,0-7,80 (14H, m)

-8561.166

BCP/PE-1695

À Jo3

MASS : m/e=481 (M⁺)

Exemplo 26

A mistura de uma mistura (0,66 g) de (3RS)-1-/ 2-((2R)-2-terc.butoxicarbonilamino-2-benzhidriloxicarboniletiltio)etil7~l,3-diidro-3-(2-indolilcarbonilamino)-5-fenil-2H-l,4-benzodiazepin-2-ona e (3S)-1-/ 2-((2R)-2-terc.butoxicarbonilamino-2-benzbidriloxicarboniletiltio)etil7-1,3-diidro-3-(2-indolilcarbonilamino)-5-fenil-2H-l,4-benzodiazepin-2-ona, anisole (0,6 ml), ácido trifluoroacético (1,5 ml) e diclorometano (15 ml) foi mantida em agitação durante 3,0 horas à temperatura ambiente. Bepois de separação do dissolvente, o resíduo foi misturado com acetato de etilo (50 ml) e água (50 ml). A mistura foi ajustada para pH 6-7 com solução aquosa a 5% de bicarbonato de sódio mantendo em agitação. Separou-se a camada orgânica e concentrou-se. Recolheu-se o precipitado resultante por precipitação, lavou-se com água e secou-se para se obter uma mistura (0,20 g) de (3R)-1-/ 2((2R)-2-amino-2-carboxietiltio)etil7~l,3-diidro-3-(2-indolilcarbonilamino )-5-fenil-2H-l , 4-benzodiazepin-2-ona e (3S)-1-/ 2-((2R)-2-amino-2-carboxietiltio)etil7-l,3-diidro-3-(2-indolilcarbonilamino)-5-fenil-2H-l,4-benzodiazepin-2-ona.

pf : 19O-195² C (dec. )

NMR (CD-jOD + : 2,60-3,10 (4H, m),

4,0-4,40 (2H, m), 4,60-5,0 (1H, m),

5,96 (1H, s), 6,65-8,15 (14H, m)

MASS : m/e=541 (M⁺)

Exemplo 27

Uma mistura de (3RS)-1-/ N-(etoxicarbonilmetil)carbamo

-8661.166

3CP/RE-1695

F JJlT.„C'3 ilmetil7-l,3-diidro-3-(2-indolilcarbonilamino)-5-fenil-2H-1,4-benzodiazepin-2-ona (350 mg), tetraidrofurano (10 ml) e hidróxido de sódio aquoso IN (0,65 ml) foi mantida em agitação durante 4,0 horas à temperatura ambiente, e em seguida adicionaram-se-lhe água (50 ml) e acetato de etilo. Ajustou-se a mistura para pH 1-2 com ácido clorídrico IN mantendo em agitação. Lavou-se a camada orgânica separada com água, secou-se sobre sulfato de magnésio e evaporou-se. 0 resíduo foi cristalizado com tetraidrofuraw no para proporcionar (3RS)-1-/ N-(carboximetil)carbamoilmetil7~l,3-diidro-3-(2-indolilcarbonilamino)-5-fenil-2H—1,4-benzodiazepin-2-ona (204 mg).

Mod. 7M0000ex. -89/07 pf : 17O-175² 0 (dec.)

NMR (DM30-d₆,J ) : 3,77 (2H, d, J=5Hz),

4,65 (2H, s), 5,73 (IH, d, J=8Hz),

6,90-7,30 (14H, m), 8,50 (IH, tri, J=5Hz),

9,45 (IH, d, J=8Hz), 11,65 (IH, tr s)

Exemplo 28 (1) A uma mistura de (3RS)-l-carboximetil-l,3-diidro-3-(2-indolilcarbonilamino)-5-feni1-2H-l,4-benzodia zepin-2-ona (452 mg), 1-hidroxibenzotriazole (135 mg) e N,N-dimetilformamida (5 ml) adicionou-se N,N*-diciclohexil carbodiimida (206 mg) a 5- C mantendo em agitação. Agitou-se a mistura durante 1,0 hora a temperatura ambiente, e adicionaram-se cloridrato de glicinamida (74 mg) e trietilamina (120 mg) à mistura de reacçao a 5- C.A mistura foi mantida em agitação durante 3,0 horas à temperatura ambien te. Os precipitados foram separados por filtração e o filtrado foi despejado numa mistura de acetato de etilo e água. Os precipitados resultantes foram escolhidos por filtração para se obter (3RS)-1-/ N-(carbamoilmetil)-car-8761.166

3CP/PE-1695 '089 bamoilmetil7-l, 3-diidro-3-(2-indolilcarbonilamino)-5-fenil-2H-l,4-benzodiazepin-2-ona (180 mg).

IR (Nujol) : 3270, 1680, 1665, 1630, 1600,

1540 cm ¹

NMR (DMSO-dg, <í) : 3,65 (2H, d, J=5Hz), 4,65 (2H, s), 5,73 (1H, d, J=8Hz), 6,90-7,80 (14H, m), 8,40 (1H, tri, J=5Hz), 9,48 (1H, d, J=8Hz), 11,65 (1H, s)

MASS : m/e=508 (M⁺)

Obtiveram-se os compostos seguintes de acordo com uma maneira similar à do Exemplo 28(1).

(2) (3RS)-1-/ N-(etoxicarbonilmeti1)carbamoilmetil7~l,3-diidro-3-(2-indolilcarbonilamino)-5-fenil-2H-1,4-benzodiazepin-2-ona (3) íiistura de (3R)-1-/ N-( (1S)-l-carbamoil-2-feniletil)carbamoilmetil7-l,3-diidro-3-diidro-3-(2-indo1ilcarbonilamino)-5~feni1-2H-l,4-benzodiazepin-2-ona e (33)-1-/ N-((lS)-l-carbamoil-2-feniletil)-carbamoilmetil7-1,3-diidro-3-(2-indoli1carbonilamino)-5-fenil-2H-l,4-benzodiazepin-2-ona pf : 165-1702 0 (dec. )

IR (Nujol) : 3230, 1680, 1650, 1600, 1525 cm^-1NMR (DMSO-dg, d ): 2,65-3,20 (2H, m),

4,30-4,90 (3H, m), 5,67 (1H, d, J=8Hz),

7,0-7,80 (19H, m), 8,25-8,50 (1H, m),

9,37-9,57 (1H, m), 11,65 (1H, br s)

MASS : m/e=598 (M⁺)

-8861.166

BCP/P3-1695

-.1.-43 fi

Mod 71 10000 ex. - 89/07

Bxemplo 29

A uma suspensão de (3RS)-l-carboximetil-l,3-cliidro-3-(2-indolilcarbonilamino)-5-fenil-2H-1,4-benzodiazepin-2-ona (1,53 g) em cloreto de metileno (30 ml) adicionou-se cloreto de oxalilo (1,29 g) mantendo em agitação e arrefecendo num banho gelado. A mistura foi agitada durante 3,5 horas à temperatura ambiente. 0 dissolvente e o excesso de cloreto de oxalilo foram separados sob pressão reduzida e o resíduo foi triturado em éter para dar um cloreto ácido na forma de um pó cor de laranja, que foi recolhido por filtração, lavado com éter e seco sob pressão reduzida. 0 po (0,5 g) foi adicionado a uma solução de cianoamina (0,17 g) e trietilamina (0,42 g) em cloreto de metileno (20 ml) mantendo em agitação à temperatura ambiente. A mistura foi agitada durante 2 heras à mesma temperatura. Ã mistura de reacção adicionou-se cloreto de metileno (50 ml) e a misturâ foi lavada com ácido clorídrico diluído e água. Depois de ter sido seca sobre sulfato de magnésio, a camada orgânica foi evaporada sob pres são reduzida. 0 resíduo foi submetido a uma cromatografia de coluna sobre gel de sílica com um eluente de uma mistura de acetato de etilo, n-hexano e ácido acético (2:1:0,1) para se obter o produto desejado, aue foi mantido em agitação em éter para dar (3R3)-l-/~N-(ciano)carbamoilmetil7-l,3-diidro-3-(2-indolilcarbonilamino)-5-fenil-2H-l,4-benzodiazepin-2-ona na forma de um pó cor de laranja claro (0,14 g).

pf : 255-2602 c (dec. )

IR (Nujol) : 2170, 1680, 1640, 1600, 1540,

1460, 1380, 1305, 745 cm^-1

NMR (DMSO-d₆,J) : 4,77 (2H, S), 5,75 (IH, d,

J=8Hz), 7,0-7,9 (14H, m), 9,52 (IH, d,

J=8Hz), 11,50 (IH, largo s)

-8961.166

BCP/PE-1695 . λ ..

’ ' ' -r·

Ί “ - /

Ύ

Exemplo 50

A uma solução de (3RS)-l-(3-bromopropil)-l,3-diidro-3-(2-indolilcarbonilamino)-5-fenil-2H-l,4-benzodiazepin-2-ona (0,52 g) em Ν,Ν-dimetilformamida (3 ml) adicionou-se metanotiolato de sódio metanólico preparado a partir de metanotiol metanólico a 30% (0,48 g) e hidróxido de sódio metanólico IM (3,0 ml). A mistura foi mantida em agitação durante 6 horas e deixada em «pouso durante 37 ho ras .

Despejou-se a mistura de reacção em água que continha algumas gotas de ácido acético, mantendo em agitação, e extraiu-se com acetato de etilo duas vezes, e os extractos foram combinados,lavados com água três vezes e secos sobre sulfato de magnésio. Evaporou-se o dissolvente até secagem para se obter óleo amarelo (0,59 g) que foi submetido a cromatografia de coluna sobre gel de sílica com um eluente de uma mistura de clorofórmio e acetato de etilo (20:1) para proporcionar um material vítreo (330 mg). Este material foi mantido em agitação em éter diisopropílico até ao dia seguinte para se obter (3RS)-l-(3-metiltiopropil)-l,3-diidro-3-(2-indolilcarbonilamino )-5-f θη il-2H-1,4-benzodiazepin-2-ona (248, 1 mg) na forma de pó branco.

pf : 216-2212 c

IR (Nujol) : 3430, 3260, 1673, 1638, 1600, 1532,

1450, 1375, 1270, 800, 778, 739, 695 cm¹

NMR (CDOl^.d ) : 1,7-2,0 (2H, m), 1,9 (3H, s),

2,25-2,45 (2H, m), 3,7-4,0 (IH, dt, J=13,8Hz, 6,6Hz), 4,4-4,7 (IH, dt, J=13,8Hz, 6,6Hz),

5,83 (IH, d, J=7,8Hz), 7,1-7,8 (14H, m),

8,17 (IH, d, J=7,8Hz), 10,01 (IH, br s)

MASS : m/e=482 (M⁺)

-9061.166

BCP/PE-1695 ϊ

Exemplo 31 (1) Uma mistura de (3RS)-l-(2-bromoetil)-l,3-diidro-3-(2-indolilcarbonilamino)-5-fenil-2H-l,4-benzodiazepin-2-ona (501 mg), trietilamina (0,12 g), 4-mercaptopiridina (0,133 g) e Ν,Ν-dimetilformamida (6 ml) foi mantida em agitação até ao dia seguinte à temperatura ambiente. Despejou-se a mistura de reacção numa mistura de agua e acetato de etilo. A camada orgânica foi separada, lavada com água três vezes, seca sobre sulfato de magnésio e evaporada. Cromatografou-se o resíduo sobre gel de sílica com um eluente de acetato de etilo para se obter (3RS)-l-/^-2-(4-piridiltio)etil7~l,3-diidro-3-(2-indolilcarbonilamino)-5-fenil-2H-l,4-benzodiazepin-2-ona (0,19 g) pf : 150-1559 0 (dec.)

IR (Nujol) : 3230, 1680, 1630, 1600, 1570, 1530 cm¹

NMR (CDC1₃,í) : 3,0-3,30 (2H, m), 3,70-4,10 (1H, m), 4,40-4,80 (1H, m), 5,80 (1H, d, J=8Hz), 7,0-7,80 (16H, m), 8,10 (1H, d, J=8Kz),

8,25-8,45 (2H, m), 10,05 (1H, br s)

MASS : m/e=531 (M⁺)

Obteve-se o composto seguinte de acordo com uma mane_i ra análoga à do Exemplo 31(1).

(2) Mistura de (3R)-l-/~2-((2R)-2-terc.-butoxicarbonilamino-2-benzidriloxicarboniletiltio)etil7~l,3-diidro-3-(2-indolilcarbonilamino)-5-fenil-2H-1,4-benzodiazepin-2-ona e (3S)-1-/ 2-((2R)-2-terc.-butoxicarbonilamino-2-benzidriloxicarboniletiltio)etil7~l,3-diidro-3-(2-indolilcarbonilamino)-5-fenil-2H-l,4-benzodiazepin-2-ona.

-9161.166

BCP/PE-1695

NMR (CLC1₅,5) : 1,40 (9H, s), 2,20-3,10 (4H, m), 3,50-4,0 (IH, m), 4,20-4,70 (2H, m),

5,15-5,45 (IH, m), 5,80 (IH, d, J=8Hz),

6,90 (IH, s), 7,10-7,85 (24H, m), 8,15 (IH, d, J=8Hz), 9,75 (IH, br s)

Exemplo 32

A uma solução de (3RS)-1-(2-aminoetil)-l,3-diidro-3-(2-indolilcarbonilamino)-5-fenil-2H-l,4-benzodiazepin-2-ona (434 mg) e trietilamina (222 mg) em cloreto de metileno (4 ml) adicionou-se gota a gota cloreto de acetilo (172,8 mg) com arrefecimento em banho de água gelada e agitação. Kanteve-se a mistura em agitação durante 4 horas nas mesmas condições. Depois de o dissolvente ter sido separado por evaporação sob pressão reduzida, adicionou-se água ao resíduo. Extraiu-se a mistura com acetato de etilo. Lavou-se o extracto com uma solução aquosa de bicarbonato de sódio e água, seguidamente secou-se sobre sulfato de magnésio. Separou-se o dissolvente por evaporação para se obter um óleo castanho (672,2 mg), que foi cromatografado sobre gel de sílica com um eluente de uma mistura de cloroformio e metanol (30:1). Combinaram-se as fracções que continham o produto desejado e evaporaram-se para dar um produto amorfo, que foi pulverizado em éter por meio de agitação até ao dia seguinte. Recolheu-se o pó cristalino por filtração e lavou-se com éter para se obter (3RS)-l-(2-acetilaminoetil)-l,3-diidro-3-(2-indolilcarbonilamino)-5-fenil-2H-l,4-benzodiazepin-2-ona (327,1 mg).

pf : 167-175⁹ C (dec.)

IR (Nujol) : 3250, 1690, 1672, 1635 cm¹

NMR (DMSO-d^,6 ) : 2,25 (3H, s), 3,6-4,4 (4H, m),

5,59 (IH, d, J=8Hz), 6,9-7,9 (14H, m), 9,48

-9261.166 ' --3CP/PE-1695 . · ./ $

(1H, d, J=8Hz), 11,48 (1H, largo s)

MASS : m/e=479 (M⁺)

Preparaçao 10

Mod. 71-10000ex. -89/07

A uma suspensão de (3RS)-1,3-diidro-5-(2-fluorofenil) -ftalimido-2H-l,4-benzodiazepin-2-ona (1,0 g) e cloridrato de l-tritil-4-clorometililidazole (1,28 g), em N,N-dimetil formamida (25 ml) adicionou-se a pouco e pouco hidreto de sódio (suspensão a 40% em óleo mineral, 0,36 g) mantendo em agitação e arrefecendo num banho gelado, e agitou-se a mistura à mesma temperatura durante uma hora e em seguida à temperatura ambiente durante 17 horas. Depois de adicionar ácido acético (0,5 ml), despejou-se a mistura de reacção em água (100 ml). Ajustou-se a mistura para pH 7 com uma solução aquosa de bicarbonato de sódio mantendo em agitação. Os precipitados resultantes foram recolhidos por filtração, lavados com água e secos sob pressão reduzida e aquecimento para se obter um pó amarelo (2,22 g).

pó foi purificado por meio de cromatografia de coluna sobre gel de sílica com um eluente de uma mistura de clorofórmio e acetato de etilo (20:1) para se obter (3RS)—1,3-di idro-5-(2-fluorofenil)-3-ftalimido-l-(l-tritil-4-imidazolil)metil-2H-l,4-benzodiazepin-2-ona (1,38 g).

NMR (DMSO-dg, ) : 5,08 (2H, ABq), 5,75 (1H, s),

6,7-7,7 (29H, m)

Preparação II

A uma suspensão de (3RS)-l,3-diidro-5-(2-fluorofenil) -3-ftalimido-l-(l-tritil-4-imidazolil)metil-2H-l,4-benzodiazepin-2-ona (19,96 g) em tetraidrofurano (200 ml)

-9361.166

3CP/PE-1695

Mod. 71-10000 ex. 89/07 adicionou-se uma solução de hidrato de hidrazina (1,38 g) em metanol (10 ml). Agitou-se a mistura à temperatura, ambiente durante 0,5 horas e em seguida a solução límpida foi mantida, em refluxo durante 2 horas com agitação. A mistura de reacção foi arrefecida num banho gelado e os precipitados foram separados por filtração. 0 filtrado e as lavagens foram evaporadas sob pressão reduzida. Dissol veu-se o resíduo em clorofórmio e filtrou-se a mistura. Evaporou-se o filtrado para se obter um óleo (19,30 g), que foi cromatografado sobre gel de sílica com um eluente de uma mistura de clorofórmio e metanol (30:1) para proporcionar (3RS)-1,3-diidro-5-(2-fluorofenil)-3-amino-l-(l-tritil-4-imidazolil)metil-2H-l,4-benzodiazepin-2-ona (9,97‘g).

NMR (CD01₅,d ) : 2,42 (2H, largo s), 4,49 (1H, s), 5,06 (2H, s), 6,8-8,0 (25H, m)

Preparação 12 (1) A uma solução de (3RS)-l,3-diidro-5-(2-fluorofenil)-3-amino-l-(1-tritil-4-imidazolil)meti1-2H-1,4-benzodiazepin-2-ona (591,7 mg) em acetato de etilo (2ml) adicionou-se uma solução de ácido (S)-(+)-mandélico (129,3 mg) em acetato de etilo (4 ml) mantendo em agitação à temperatura ambiente. Dissolveu-se o gel precipitado por meio da adição de metanol (0,2 ml).λ .solução límpida adicionaram-se acetato de etilo (4 ml) e éter diisopropílico (três gotas). Manteve-se a mistura em agitação durante 2 horas e deixou-se em repouso até ao dia seguinte. Os precipitados resultantes foram recolhidos por filtração, lavados com acetato de etilo e éter diisopropílico e secos para se obter um pó branco (202,2 mg), que foi recristallzado a partir de acetato de etilo para propor-9461.166

BCP/PE-1695 cionar sal de .ácido (S)-(+)-mandélico de (3RS)-l,3-diidro-5-(2-f 1uorofenil)-3-amino-l-(1-tritil-4-imidazolil)metil-2H-l ,4-benzodiazepin-2-ona. na forma de cristais.

/\7|⁴ = -33,335 (C=0,846, CH-^OH)

Adicionalmente, obteve-se a partir do filtrado uma mistura de (3R)-1,3-diidro-5-(2-fluorofenil)-3-amino-l(1-triti1-4-imidazolil)metil-2H-l,4-benzodiazepin-2-ona e (3RS)-1,3-diidro-5-(2-fluorofenil)-3-amino-l-(l-tritil-4-imidazolil )metil-2H-l,4-benzodiazepin-2-ona.

Mod. 71-10000 ex. -89/07 b

(2) Sal de ácido (S)-(+)-mandélico de (3S )-l,3-diidr0-5-(2-fluorofenil)-3-amino-l-(1-tritil-4-imidazolil)metÍ1-2H-1,4-benzodiazepin-2-ona obtida na Preparação 12(1) foi posta em suspensão numa mistura de água e acetato de etilo. A mistura resultante foi ajustada para pH

7-8 com uma solução aquosa de bicarbonato de sódio mantendo em agitação. Separou-se a camada orgânica, lsvou-se com água e evaporou-se até secagem para se obter (3RS)-1,3-diidro-5-(2-fluorofenil)-3-amino-l-(1-tritil-4-imidazolil )metil-2H-l,4-benzodiazepin-2-ona (181,4 mg).

/“*7p⁴ = -35,34 5 (C=0,846, CH^OH)

Preparaçao 13 (1) Uma mistura de (/^7^ = +14,4⁹) (1,57 g)de (3R)—1,3-diidro-5-(2-fluorofenil)-3-amino-l-(1-tritil-4-imidazolil)metil-2H-l,4-benzodiazepin-2-ona e (3S)-1,3-diidro-5-(2-fluorofenil)-3-amino-l-(1-tritil-4-imidazoli metil-2H-l,4-benzodiazepin-2-ona obtida na Preparação 12(1) foi dissolvida numa mistura de acetato de etilo

-9561.166

3CP/PE-1695

-'UL.

ί ί

(5,3 ml) e metanol (0,5 ml). A esta solução adicionou-se uma solução de ácido (R)-(-)-mandélico (342,7 mg) em acetato de etilo (20 ml) mantendo em agitação à temperatura ambiente. A esta mistura adicionou-se éter diisopropílico (0,5 ml) e manteve-se a mistura resultante em agitação durante 2 horas e deixou-se em repouso até ao dia seguinte. Recolheram-se os precipitados por filtração, lavaram-se com acetato de etilo e éter diisopropílico e secaram-se para se obter sal de ácido (R)-(-)-mandélico de (3R)-1,3-diidro-5-(2-f1uorofenil)-3-àmino-l-(l-(l-tritil-4-imidazolilmetil)-2H-l,4-benzodiazepin-2-ona (pá branco, 685,6 mg).

/7_7|,⁴ = +33,602 (0=0,848, CH₃OH) (2) Cbteve-se (3R)-l,3-diidro-5-(2-fluorofenil)-3-amino-l-(1-tritil-4-imidazolil)metÍ1-2H-1,4-benzodiazepin-2-ona tratando sal de ácido (E)-(-)-mandélico de (3R)-1,3-diidr0-5-(2-f1uorofenil)-3-amino-l-(1-triti1-4-imidazolil)metil-2H, 1,4-benzodiazepin-2-ona de maneira análoga à da Preparaçao 12(2).

= +37,915 (0=0,844, CH^OH)

Sxemplo 33

Obtiveram-se os seguintes compostos de uma maneira análoga p do Exemplo 6(1).

(1) (3S)-1,3-Diidro-l-(1-tritil-4-imidazolil)metil-3-(2-indolilearbonilamino)-5-(2-fluorofenil)-2H-l,4-benzodiazepin-2-ona

-96~ Z; JJlZP Í'J6’S

61.166

BCP/PE-1695

NMR (CDC1₅3 ) : 5,085 (2H, A3q), 5,76 (1H, d, J=7,9Hz), 6,8-8,0 (30H, m), 8,10 (1H, d, J=7,9Hz), 9,81 (1K, s) (2) (3R)-l,3-Diidro-l-(l-tritil-4-imidazolil)metil-3-(2-indolilcarbonilamino)-5-(2-fluorofenil)-2H-l,4-benzodiazepin-2-ona

NMR (DMSO-dg, <$ ) : 5,11 (2H, A3q), 5,64 (1H, d, J=8,CHz), 6,7-8,0 (30H, m), 9,55 (1H, d J=8,0Hz), 11,66 (1H, s)

Mod. 71 10000 ex. 89/07 (3) (3RS)-l,l-Diidro-3-(2-indoliIcarbonilamino)-1-(4-imidazolilmetil)-5-fenil-2H-l,4-benzodiazepin-2-ona

IR (Nujol) : 3250, 1680, 1635, 1600, 1530 cm¹ (4) (3RS)-1,3-Diidro-3-(2-indolilcarbonilamino)-l-(4-imidazolilmetil)-5-(2-fluorofenil)-2H1,4-benzod iazepin-2-ona

NMR (CBCl^.ó ) : 4,85, 5,10 (2H, ABq, J=15Hz),

5,80 (1H, d, J=8Hz), 6,80-7,83 (15H, m),

8,10 (1H, d, J=8Kz), 10,10 (1H, largo s) (5) (3RS)-1,3-Diidro-3-(2-indolilcarbonilamino)— 1—/ (5-metilimidazol-4-il)metil/-5-fenil-2H1,4-benzodiazepin-2-ona.

NMR (DMSC-d₆,J ) ; 1,96 (3H, s), 4,80, 5,15 (2H, ABq, J=15Hz), 5,55 (1H, d, J=8Hz),

6,90-8,15 (15H, m), 9,33 (1H, d, J=8Hz),

11,58 (2H, br s)

-9761.166

30Ρ/ΡΞ-1695 (6) (3S )-1,3-Biidro-1-(4-imidazolilmetil )-3-(2-indolilcarbonilamino )-5-(2-fluorofenil)-ΒΕΙ ,4-benzodi az epin-2-ona

NMR (BMSO-dg.ó ) : 5,04 (2H, A3q), 5,63 (IH, d, J=7,9Hz), 6,9-8,2 (15H, m), 9,58 (1E, d J=7,9Hz), 11,65 (1E, s), 11,92 (1E, s) (7) (3R)-1,3-Biidro-1-(4-imidazolilmetil )-3-(2-indolilcarbonilamino)-5-(2-fluorofenil)-2H-1,4-benzodiazepin-2-ona

NMR (DMSO-dg,! ) : 5,04 (2H, A3q), 5,62 (IH, d, J=7,9Hz), 6,9-8,3 (15H, m), 9,58 (IH, d, J=7,9Hz), 11,bb (lE, s), 11,93 (IH, s) (8) (3RS)-l,3-Biidro-3-(2-indolilcarbonilamino)-1-(2-imidazolilmetil)-5-fenil-2H-1,4-benzod iazepin-2-ona

NMR (BMS0-dg,í ) : 5,10 (2E, s), 5,65 (1E, d, J=8Hz), 6,60-8,10 (16H, m), 9,36 (1E, d, J=8Hz), 11,65 (IH, br s), 11,90 (IH, br s) (9) (3RS)-l,3-Biidro-3-(2-indolilcarbonilamino)-l-(3-pir3zolimetil)-5-fenil-2d-l,4-benzodiazepin-2-ona

NMR (BMSO-dg.J ) : 5,03, 5,30 (2H, A3q,

J=15Hz), 5,65 (IE, d, J=8Hz), 5,85 (1E, br s), 6,90-7,90 (15E, m), 9,43 (1E, d, J=8Ez), 11,60 (IH, br s), 12,55 (1E, br s)

-9861.166

3CP/P3-1695

-1.

L. 233 (10) (3RS)-1,3-Diidro-3-(2-indolilcarbonilamino)-1-/ (1,2,4-triazol-3-il)metil7-5-fenil-2H1,4-benzoa zepin-2-ona

NMR (DMSO-dg, d) : 5,10, 5,35 (2H, ABq,

J=15Hz), 5,66 (IH, d, J=8Hz), 6,90-7,93 (15H, m), 8,23 (IH, br s), 9,40 (IH, d, J=8Hz), 11,65 (IH, br s) (11) (3RS)-1,3-Biidro-3-(2-indolilcarbonilamino)-1-/ 2-(4-imidazolil)etil7-5-fenil-2H-l,4-benzodiazepin-2-ona

NMR (DMSO-dg,J : 2,63 (2H, t, J=7Hz), 3,85-4,20 (IH, m), 4,20-4,75 (IH, m),

5,55 (IH, d, J=8Hz), 6,60 (IH, s), 6,93-7,85 (15H, m), 9,43 (IH, d,)

J=8Hz), 11,65 (IH, br s) (12) Cloridrato de (33)-l,3-diidro-1-(4-imidazolilmetil)-3-(2-indolilcarbonilamino)-5-(2-fluorofenil)-2H-l,4-benzodiazepin-2-ona

NMR (DMSO-dg, d) : 5,33 (2n, ABq), 5,69 (IH, d, J=7,6Hz), 7,0-8,0 (15H, m), 9,05 (IH, s), 9,60 (IH, d, J=7,6Hz), 11,74 (IH, s),

14,73 (IH, largo s)

Exemplo 34

Uma mistura de (3S)-1,3-diidro-5-(2-fluorofenil)-3-amino-1-(1-tritil-4-imidazolil)metÍ1-2H-1,4-benzodiazepin-2-ona (0,79 g), acido indole-2-carboxílico (0,22 g),

-99' ί Λ(ΐ_ ί<?$3

61.166 ; /

3CP/PE-1695 /

N-hidroxibenzotriazole (0,18 g) e Ν,Ν'-dicicloexilcarbodiimida (0,28 g) em N,N-dimetilformamida (8 ml) foi mantida em agitação à temperatura ambiente até ao dia seguinte e filtrada. Diluiram-se o filtrado e as lavagens com acetato de etilo. Lavou-se a mistura com uma solução aquosa de bicarbonato de sódio. A camada orgânica separada foi lavada com água e seca sobre sulfato de magnésio. Separou-se o dissolvente sob pressão reduzida para se obter um óleo viscoso (1,12 g), que foi cromatografado sobre gel de sílica com um eluente dejuma mistura de clorofórmio e metanol (30:1) para se obter (3S)-l,3-diidro-l-(1-tritil -4-imidazolil)metil-3-(2-indolilcarbonilamino)-5-(2-fluorof enil )-2H-l ,4-benzodiazepin-2-ona (substância amorfa, 0,97 f).

/Tç.?²³ = 32,472 (0=0,85, CH₃OH)

NMR (CDCl₃,á) : 5,085 (2H, ABq), 5,76 (IH, d, J=7,9Hz), 6,8-8,0 (30H, m), 8,10 (IH, d,

J=7,9Hz), 9,81 (IH, s)

Exemplo 35

A uma solução de (3R)-l,3-diidro-l-(l-tritil-4-imidazolil)metil-3-amino-5-(2-fluorofenil)-2H-l,4-benzodiazepin-2-ona (0,81 g), ácido indole-2-carboxílico (0,23 g), e N-hidroxibenzotriazole (0,19 g) em N,N-dimetilformamida (8 ml) adicionarara-se cloridrato de l-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (0,27 g) e trietilamina (0,14 g) mantendo em agitação à temperatura ambiente. Manteve-se a mistura de reacção em agitação durante 4 horas à temperatura ambiente. À mistura de reacção adicionaram-se acetato de etilo e água mantendo em agitação. Ajustou-se a mistura para pH 8 com uma solução aquosa de bicarbonato de sódio. Separou-se a camada orgânica e extraiu-se a ca-10061.166

3CP/PS-1695 mada aquosa com acetato de etilo. Combinaram-se a camada orgânica separada e o extracto, lavaram-se com água duas vezes e secaram-se sobre sulfato de magnésio. Separou-se o dissolvente sob pressão reduzida para se obter (3R)-1,3-diidro-l-(l-tritil-4-imidazolil)metil-3-(2-indolilcarbonilamino)-5-(2-fluorofenil)-2H-l,4-benzodiazepin-2-ona (1,0 g).

Γ/7²^ = +41,589 (0=0,856, CH₃OH)

NMR (BMSO-dg,í) : 5,11 (2H, ABq), 5,64 (1K, d,

J=8,QHz), 6,7-8,0 (30H, m), 9,55 (1H, d, J=8,CHz), 11,66 (1H, s)

Mod. 71 10000 ex. - 89/07

Exemplo 56

A uma solução de (35)-1,3-diidro-l-(l-tritil-4-imidazolil)metil-3-(2-indolilcarbonilamino)-5-(2-fluorofenil)-2H-l,4-benzodiazepin-2-ona (1,0 g) em N,N-dimetilformamida (10 ml) adicionou-se ácido clorídrico (7 ml) mantendo em agitação e arrefecendo num banho gelado. Aqueceu-se a mistura até 50^e 0 e manteve-se em agitação durante 2 horas. Depois de arrefecer até a temperatura ambiente, adicionaram-se à mistura de reacção água e acetato de etilo mantendo em agitação. Ajustou-se a mistura para pH 8 com uma solução aquosa de bicarbonato de sódio. Lavou-se a camada orgânica separada com agua e secou-se.

A separação do dissolvente proporcionou um óleo viscoso (1,20 g), que foi cromatografado sobre gel de sílica com um eluente de uma mistura de clorofórmio e metanol (20:1) para proporcionar (35 )-l,3-diidro-l-(4-imidazolilmetil)-3 -(2-indolilcarbonilam ino)-5-(2-fluorofenil)-2H-l,4-benzodiazepin-2-ona (601,5 mg) na forma de pó cristalino amarelo.

-10161.166

BCP/PS-1695

/>7p⁰ = +24,682 (0=0,64, CHCl^)

NMR (DMSO-dg,ú ) : 5,04 (2H, A3q), 5,63 (IH, d,

J=7,9Hz), 6,9-8,2 (15H, m), 9,58 (IH, d,

J=7,9Hz), 11,65 (IH, s), 11,92 (IH, s)

- 7 ί¹?

¹ cul. Oob

Exemplo 37

Obteve-se o composto seguinte de acordo com uma maneira análoga à do Exemplo 36.

(3R)-1,3-Diidro-l-(4-imidazolilmetil)-3-(2-indolilcarbonilamino)-5-(2-fluorofenil)-2H-l,4-benzoadizepin-2-ona /\7|⁵ = -26,402 (0=0,64, CH01₇)

NMR (DMSO-dg, d) : 5,04 (2H, A3q), 5,62 (IH, d, J=7,9Hz), 6,9-8,3 (15H, m), 9,58 (IH, d, J=7,9Hz), 11,66 (IH, s), 11,93 (IH, s)

Exemplo 38

A uma solução de (3S)-1,3-diidro-l-(4-imidazolilmetil )-3-(2-indolilcarbonilamino)-5-(2-fluorofenil)-2H-1,4-benzodiazepin-2-ona (215,1 mg) em metanol (5 ml) adicionou-se solução de cloreto de 6N-hidrogénio em éter (0,1 ml) com arrefecimento. A solução amarelo claro foi evaporada até secagem sob pressão reduzida. Triturou-se o resíduo em éter para se obter pó amarelo, que foi recolhido por filtração e lavado duas vezes com éter para proporcionar cloridrato de (3S)-l,3-diidro-l-(4-imidazolilmetil)· -3-(2-indolilcarbonilamino )-5-(2-fluorof enil)-2H-l,4-benzodiazepin-2-ona (197,1 mg).

-10261.166

BCP/PE-1695

f = -35,942 (0=0,612, CH^OH) mp : 214-2189 c (dec.)

NMR (DMSC-dg,^ ) : 5,33 (2H, ABq), 5,69 (IH, d, J=7,6Hz), 7,0-8,0 (15H, m), 9,05 (IH, s),

9,60 (IH, d, J=7,6Hz), 11,74 (IH, s), 14,73 (IH, largo s)

Exemplo 39

A uma solução de (3S)-l,3-diidro-l-(4-imidazolilmetil)-3-(2-indol ilcarbonilamino)-5-(2-fluorofenil)-2H—1,4-benzodiazepin-2-ona (246 mg) em metanol (10 ml) adicionou-se acido L-(+)-tartárico (75,0 mg) à temperatura ambiente. Depois de ser mantida em agitação durante alguns minutos, a mistura foi concentrada para 2 ml.

ρό amarelo claro resultante foi recolhido por filtração, lavado com éter diisopropílico duas vezes e seco para proporcionar L-(+)-tartarato de (3S)-l,3-diidro-l-(4-imidazolilmetil)-3-(2-indolilcarbonilamino)-5-(2-fluorofenil)-2H-1,4-benzodiazepin-2-ona (235,3 mg).

pf : 170-1752 C (dec.)

NMR (EMS0-d₆,J ) : 4,31 (2H, s), 5,07 (2H, s),

5,63 (IH, d, J=7,7Hz), 6,9-8,1 (15H, m),

9,58 (IH, d, J=7,7Hz), 11,65 (IH, s)

Exemplo 40

Obteve-se o composto seguinte fazendo reagir (3S)-1,3-diidro-l-(4-imidazolilmetil)-3-(2-indolilcarbonilamino)-5-(2-fluorofenil)-2K-l,4-benzodiazepin-2-ona com ácidc metanosulfónico de modos análogos aos dos Exemplos 38 e 39.

-10361.166

3CP/PE-1695

Metanosulfonato de (33)-1,3-diidro-l-(4-imidazolilmetil)-3-(2-indolilcarbonilamino)-5-(2-fluorofenil-2H-1,4-benzodiazepin-2-ona /õ<7|^{3 4 *} = -31,32° (C=O,632, CH₃OH) mp : 136-139⁹ 0 (dec.)

NMR (DMSO-d^, á) : 2,39 (3H), 5,33 (2H, A3q),

5,69 (IH, d, J=7,7Hz), 7,0-7,8 (15H, m),

8,99 (IH, s), 9,58 (IH, d, J=7,7Hz), 11,68 (IH, s), 14,26 (IH, largo)

Exemplo 41

Obtiveram-se os compostos seguintes de modo análogo ao do Exemplo 4(1).

(1) (3RS)-1,3-Diidro-3-(2-indolilcarbonilamino)-1-(4-imidazolilmetil)-5-fenil-2K-l,4-benzodiazepin-2-ona

IR (Nujol) : 3250, 1680, 1635, 1600, 1530 cm^-1 (2) (3RS)-l,3-Diidro-3-(2-indolilcarbonilamino)—1—(4-imidazolilmetil)-5-(2-fluorofenil)-2K-1,4-benzodiazepin-2-ona.

NMR (CDCl₅,á) : 4,85, 5,10 (2H, ASq, J=15Hz),

5,80 (IH, d, J=8Hz), 6,80-7,83 (15H, m),

8,10 (IH, d, J=8Hz), 10,10 (IH, largo s) (3) (3RS)—1,3-Liidro-3-(2-indoliIcarbonilamino )—1—/ (5-metilimidazol-4-il)metil7-5-fenil-2H-1,4-benzodiazepin-2-ona

-10461.166

3CP/P2-1695

NMR (DMSO-dg.í ) : 1,96 (3H, s), 4,80, 5,15 (2H, Abc, J=15Hz), 5,55 (IH, d, J=8Hz), (6,90-8,15 (15H, m), 9,33 (IH, d, J=8Hz),

11,58 (2H, br s)

- /.

ÍC!&Q (4) (3s)-l,3-Diidro-l-(4-imidazolilmetil)-3-(2-indolilcarbonilamino)-5-(2-fluorofenil)-2H-1,4-benzodiazepin-2-ona

NMR (DMSO-dg, </) : 5,04 (2H, A3q), 5,63 (IH, d, J=7,9Hz), 6,9-8,2 (15H, m), 9,58 (IH, d, J=7,9Hz), 11,65 (IH, a), 11,92 (IH, s) (5) (3R)-1,3-Diidro-l-(4-imidazolilmetil )-3-(2-indolilcarbonilamino)-5-(2-fluorofenil)-2H-1,4-benzodi azepin-2-ona

NMR (DMSO-d₆,J ) : 5,04 (2H, A3q), 5,62 (IH, d, J=7,9Hz), 6,9-8,3 (15H, m), 9,58 (IH, d, J=7,9Hz), 11,66 (IH, s), 11,93 (IH, s) (6) (3RS)-1,3-Diidro-3-(2-indolilcarbonilamino)-1-(2-imidazolilmetil)-5-fenil-2H-l,4-benzodiÉ zepin-2-ona

NMR (DMSO-dg, á) : 5,10 (2H, s), 5,65 (IH, d, J=8Hz), 6,60-8,10 (16H, m), 9,36 (IH, d, J=8Hz), 11,65 (IH, br s), 11,90 (IH, br s) (7) (3RS)-1,3-Diidro-3-(2-indolilcarbonilamino)-l-(3-pirazolilmetil)-5-fenil-2H-1,4-benzodiazepin-2-ona

-10561.166

3CP/PZ-1695

- /.

•Λ (8) (9) (10)

NMR (DMSO-dg, á ) : 5,03, 5,30 (2H, ASq,

J=15Hz), 5,65 (IH, d, J=8Hz), 5,85 (IH, br s), 6,90-7,90 (15H, m), 9,'43 (IH, d,

J=8Hz), 11,60 (IH, br s), 12,55 (IH, br

s) (3RS)-1,3-Diidro-3-(2-indolilcarbonilamino)-1-/^-(1,2,4-triazol-3-il)metil7~5-fenil-2H•1,4-benzodiazepin-2-ona

NMR (DMSO-d₆,íf) : 5,10, 5,35 (2H, A3q, J=15Hz), 5,66 (IH, d, J=8Hz), 6,90-7,93 (15H, m),

8,23 (IH, br s), 9,40 (IH, d, J=8Hz),

11,65 (IH, br s) (3RS)-1,3-Biidro-3-(2-indolilcarbonilamino)-1-/ 2-(4-imidazolil)etil7~5-fenil-2H-l,4-benzodiazepin-2-ona

NMR (DMS0-d₆,J ) : 2,63 (2H, t, J=7Hz),

3,85-4,20 (IH, m), 4,20-4,75 (IH, m),

5,55 (IH, d, J=8Hz), 6,60 (IH, s), 6,93-7,85 (15H, m), 9,43 (IH, d, J=8Hz),

11,65 (IH, br s)

Cloridrato de (3S)-l,3-diidro-l-(4-imidazolilmetil)-3-(2-indolilcarbonilamino)-5-(2-fluorofenil)-2H-l,4-benzodiazepin-2-ona

NMR (BMSO-dg,/) : 5,33 (2H, ABq), 5,69 (IH, d, J=7,6Hz), 7,0-8,0 (15H, m),

9,05 (IH, s), 9,60 (IH, d, J=7,6Hz),

11,74 (IH, s), 14,73 (IH, largo s)

-106•J: Jlit.

’^ctj3

61.166

3CP/PS-1695 depósito dos correspondentes pedidos para o invento acima descrito foi efectuado na Grâ-Bretanha em 7 de Julho de 1988 scb o N² 8816207.8; em 31 de Agosto de 1988 sob o NS 8820560.4 e em 7 de Outubro de 1983 sob o N²8825660.9.

- R 3 I V I II D I C A Ç Õ 3 3 1^.- Processo para a preparação de novos derivados de benzodiazepina de fórmula:

Mod. 71 10000 ex. -89/07

na qual é halogéneo, grupo heterociclico que pode ter um ou mais substituinte(s) apropriado(s), arilo cue pode ter um ou mais substituinte(s) apropriado(s ),

-NH-R^J (em que R^ e hidrogénio, alcanoilo inferior ou hidroxi-alauilo-inferior),

-S-r6 (θπι que R^ é alquilo inferior, alquilo inferior substituido por carboxi e amino, alouilo inferior substituido por carboxi protegido e amino protegido ou piridilo), *7 *7

-0-R' (em que R' é hidrogénio, grupo protector hidroxi, alquilo inferior, alcenilo inferior, ar-alquilo(inferior), halo-alquilo(inferior), amino-alquilo(inferior), amino-alquilo(inferior) protegido, ou

-107/’ ú-r.^:..733

61.166 ' . 1

3CP/PE-1695

Claims

1.

piperazinil-alquilo(inferior) que pode ter alquilo inferior,

-CONH-R (em que R e ciano, carbatr.oil-alquilo(inferior), carboxi-alquilo(inferior), carboxi-alquilo(inferior).protegido ou alquilo inferior substituído por carbamoilo e arilo), ou

-Z-R^ / em que R^ é hidrogénio ou alquilo inferior,

-cII (na qual R¹⁰ é hidroxi, alcoxi inferior ou amino) ou ,12 ,11 (na qual R^J ^L é carboxi ou carboxi protegido e R é hidrogénio; ou e hidrogénio ou é halogeno e R é ha.logéneo/7.

é arilo que pode ter um ou mais substituinte(s) apropriado(s),

R'

R^

A e hidrogénio ou halogeneo, é hidrogénio, halogéneo ou alcoxi inferior e é alquileno inferior ou um seu sal farmaceuticamente aceitável caracterizado por compreender:

(1) reacção de um composto da fórmula:

-10861.166

3CP/PS-1695

Η

2 *3 4 ^0-1 na qual R , R^? e R^ sao, cada um conforme definido acima, ou um sal do mesmo com um composto da fórmula:

X-A-R¹ na qual R¹ e A são, cada um como definido acima, e X é halogéneo, ou um sal do mesmo para se^ohter um composto da fórmula:

12 3 4 na qual R , R , R , R^ e A são, cada um conforme definido acima, ou um sal do mesmo, ou (2) reacção de um composto da fórmula:

-109-7.JbÍ,133S

61.166 / - -·7

BCP/PE-1695 C-X Z

12 3 na qual R , R , R e A sao, cada um conforme definido acima, ou o seu derivado reactivo no grupo amino ou ura sal do mesmo com um composto da fórmula:

Mod. 71-10000ex. 89/07

H na qual R^ é conforme definido acima, ou o seu derivado reactivo no grupo carboxi ou um sal do mesmo para se obter um composto da fórmula:

12 3 4 na qual R , R , R , R e A sao, acima, cada um conforme definido

-11061.166

3CP/PE-1695 o

/ ou um sal do mesmo, ou (3) sujeição de um composto da fórmula:

Mod. 71 10000 ex. 89/07

2 3 4 ~ na qual R , R , R^ e A são, cada um conforme definido acima,

R¹⁴ é hidrogénio ou alauilo inferior,

15 .

R e um grupo protector imino,

J é CH ou N e

Q é CH ou N, ou um sal do mesmo a reacção de eliminação do grupo pro tector imino, para se ohter um composto da fórmula:

-11161.166

BCP/PS-1695

2 3 4 14 na qual R , R , R , R , A, J e Q sao, cada um conforme definido acima, ou um sal do mesmo.

25,- Processo.de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por R¹ ser o grupo heterociclico que pode ter um ou mais substituinte(s).

3ã.- Processo de acordo cora a reivindicação 2, caracterizado por R¹ ser o grupo heteromonocíclico de 5 lados não saturado contendo 2 ou 3 átomos de azoto, que pode ter um alquilo inferior e/ou um grupo protector iminc, e R ser fenilo oue pode ter um átomo de halogéneo.

4^.- Processo de acordo com a reivindicação 3, caracterizado por R¹ ser imidazolilo, pirazolilo ou triazolilo, podendo cada um dos quais ter um alquilo inferioTe/ou um grupo protector imino.

5-.- Processo de acordo com a reivindicação 4, caracterizado por R¹ ser imidazolilo que pode ter um grupo alquilo inferior,

R^ ser hidrogénio,

4 *

R ser hidrogénio, e

A ser alquileno-C^-C^.

6ã.- Processo de acordo com a reivindicação 5, caracterizado por se preparar o composto (3S)-l,3-dihidro-l-(4-imidazolilmetil)-3-(2-indolilcarbonilamino)-5-(2-fluorof enil )-2H-l,4-benzodiazepina-2-ona.

7^ã.- Processo para a preparação de uma composição fai macêutica, caracterizado por compreender como um ingredier te activo, um composto de acordo com a reivindicação 1 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo em mistura con veículos farmaceuticamente aceitáveis.

-11261.166

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8§.- Processo de acordo com as reivindicações anteriores, caracterizado por se utilizar um composto obtido pelo processo de acordo com a reivindicação 1, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável como um colecistoquinino antagonista.

9²·- Processo de acordo com as reivindicações anteriores, para o tratamento ou prevenção de emesis ou pancreatite, caracterizado por compreender a administração de um composto obtido pelo processo de acordo com a reivindicação 1, ou um seu sal farmaceutlcamente aceitável, em seres humanos ou animais.