ES2291275T3 - Peptidos que tienen actividad inhibidora de la produccion de oxido nitrico. - Google Patents

Peptidos que tienen actividad inhibidora de la produccion de oxido nitrico. Download PDF

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Ichiro Astellas Pharma Inc. SHIMA
Takehiko Astellas Pharma Inc. OHKAWA
Kentaro Astellas Pharma Inc. Sato
Naoki Astellas Pharma Inc. ISHIBASHI
Kenichiro Astellas Pharma Inc. IMAMURA
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Abstract

Un compuesto de la fórmula (I) en la que R1 es benzofuranilo sustituido con halógeno, o estirilo sustituido con halógeno; y R2 es hidroxi sustituido, mercapto sustituido o sulfonilo sustituido; o sus sales farmacéuticamente aceptables.

Description

Péptidos que tienen actividad inhibidora de la producción de óxido nítrico.
Campo técnico
Esta invención se refiere a nuevos compuestos peptídicos y sus sales farmacéuticamente aceptables que son útiles como medicamentos.
Antecedentes de la técnica
Algunos compuestos peptídicos se conocen y están descritos, por ejemplo, en los documentos EP 0 394 989 A2, WO 96/16981 y JP-A-10-81671.
Los compuestos peptídicos para el tratamiento de enfermedades mediadas por NO están descritos en el documento US-A-5.932.737. En el documento WO 01/32690 están descritos péptidos con la misma acción farmacológica, siendo estos compuestos derivados de piperazinilo.
Descripción de la invención
Esta invención se refiere a nuevos compuestos peptídicos.
Un objetivo de esta invención es proporcionar nuevos y útiles compuestos peptídicos y sus sales farmacéuticamente aceptables que tienen una fuerte actividad inhibidora sobre la producción de óxido nítrico (NO).
Otro objetivo de esta invención es proporcionar un procedimiento para la preparación de los compuestos peptídicos y sus sales.
Otro objetivo más de esta invención es proporcionar una composición farmacéutica que comprende dicho compuesto peptídico o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
Una descripción adicional de esta invención es proporcionar el uso de dichos compuestos peptídicos o sus sales farmacéuticamente aceptables como un medicamento para el tratamiento profiláctico y terapéutico de enfermedades mediadas por el NO incluyendo enfermedades respiratorias tales como el síndrome de distrés respiratorio del adulto (ARDS) y asma; enfermedades cardiovasculares tales como isquemia cardiovascular, miocarditis, insuficiencia cardiaca, hipotensión y ateroesclerosis; enfermedades endocrinas tales como diabetes (por ejemplo, diabetes mellitus insulino-dependiente, etc.), complicaciones de la diabetes mellitus (por ejemplo, nefropatía diabética, retinopatía diabética, neuropatía diabética, etc.) y gota; enfermedades renales tales como glomerulonefritis e insuficiencia renal; enfermedades gastrointestinales tales como úlcera péptica y enfermedad inflamatoria del intestino (por ejemplo, colitis ulcerosa, colitis crónica, etc.); enfermedades pancreáticas tales como pancreatitis; enfermedades hepáticas tales como hepatitis y cirrosis hepática; enfermedades de los huesos o articulaciones tales como sinovitis, artritis, osteoartritis, osteoporosis; enfermedades autoinmunes tales como artritis reumatoide, lupus eritematoso sistémico y esclerosis múltiple; enfermedades dérmicas tales como dermatitis y eczema; cáncer tal como tumores sólidos y metástasis; rechazo por trasplante de órganos; shock (por ejemplo, shock séptico, etc.); síndrome de respuesta inflamatoria sistémica inducida por sepsis; y disfunción sexual tal como disfunción sexual del macho (por ejemplo, disfunción eréctil) y disfunción sexual de la hembra (por ejemplo, disfunción orgásmica relacionada con alteraciones del clítoris) en los seres humanos y en los animales.
Los compuestos peptídicos objetivo de la presente invención son nuevos y se pueden representar por la siguiente fórmula general (I):
\vskip1.000000\baselineskip
1
en la que
R1 es benzofuranilo sustituido con halógeno, o estirilo sustituido con halógeno;
R2 es hidroxi sustituido, mercapto sustituido o sulfonilo sustituido; y
\newpage
X es
2
Las sales farmacéuticamente aceptables adecuadas del compuesto (I) objetivo son sales convencionales no tóxicas e incluyen, por ejemplo, una sal con una base o una sal de adición de ácido tal como una sal con una base inorgánica, por ejemplo, una sal de metal alcalino (por ejemplo, sal de sodio, sal de potasio, etc.), una sal de metal alcalino-térreo (por ejemplo, sal de calcio, sal de magnesio, etc.), una sal de amonio; una sal con una base orgánica, por ejemplo, una sal de amina orgánica (por ejemplo, sal de trietilamina, sal de piridina, sal de picolina, sal de etanolamina, sal de trietanolamina, sal de diciclohexilamina, sal de N,N'-dibenciletilendiamina, etc.); una sal de adición de ácido inorgánico (por ejemplo, hidrocloruro, hidrobromuro, sulfato, fosfato, etc.); una sal de adición de ácido orgánico carboxílico o sulfónico (por ejemplo, formiato, acetato, trifluoroacetato, maleato, tartrato, citrato, fumarato, metanosulfonato, bencenosulfonato, toluenosulfonato, etc.); y una sal con un aminoácido básico o ácido (por ejemplo, arginina, ácido aspártico, ácido glutámico, etc.).
En la descripción anterior y en las descripciones que siguen de la presente memoria descriptiva, los ejemplos adecuados y la ilustración de las diferentes definiciones que la presente invención pretende incluir dentro del alcance de la misma, se explican a continuación en detalle.
El término "inferior" se usa para indicar un grupo que tiene 1 a 6, preferiblemente 1 a 4, átomos de carbono, a menos que se indique otra cosa.
Un "halógeno" adecuado incluye, por ejemplo, flúor, bromo, cloro y yodo.
"Estirilo sustituido con halógeno" significa estirilo que tiene un átomo de halógeno como sustituyente en el anillo bencénico. Los ejemplos adecuados de "estirilo sustituido con halógeno" incluyen 2-(2-clorofenil)etenilo, 2-(3-clorofenil)etenilo, 2-(4-clorofenil)etenilo, 2-(2-bromofenil)etenilo, 2-(3-bromofenil)etenilo, 2-(4-bromofenil)etenilo, 2-(2-fluorofenil)etenilo, 2-(3-fluorofenil)etenilo, 2-(4-fluorofenil)etenilo, y similares.
"Hidroxi sustituido" significa un grupo de la fórmula: -Y-R^{3} en la que Y es -O- y R^{3} es un grupo orgánico adecuado.
"Mercapto sustituido" significa un grupo de la fórmula: -Y-R^{3} en la que Y es -S- y R^{3} es un grupo orgánico adecuado.
"Sulfonilo sustituido" significa un grupo de la fórmula: -Y-R^{3} en la que Y es -SO_{2}- y R^{3} es un grupo orgánico adecuado.
Ejemplos del mencionado "grupo orgánico adecuado" incluyen alquilo inferior, halo-alquilo (inferior), grupo heterocíclico opcionalmente sustituido y arilo opcionalmente sustituido. Cada uno de dichos grupo heterocíclico y arilo está opcionalmente sustituido con uno o más, preferiblemente uno a tres sustituyentes tales como alquilo inferior, alcoxi inferior, halógeno, halo-alquilo (inferior), y similares.
En la fórmula:-Y-R^{3}, Y es preferiblemente -O-.
"Grupo heterocíclico" incluye un grupo heteromonocíclico o heterocíclico condensado, saturado o insaturado, que contiene uno o más heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en átomo de nitrógeno, átomo de azufre y átomo de oxígeno.
Los ejemplos adecuados de "grupo heterocíclico" incluyen:
un grupo heteromonocíclico insaturado de 3 a 8 miembros (más preferiblemente 5 o 6 miembros) que contiene 1 a 4 átomos de nitrógeno, por ejemplo, pirrolilo, pirrolinilo, imidazolilo, pirazolilo, piridilo, dihidropiridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, tirazolilo, (por ejemplo, 4H-1,2,4-triazolilo, 1H-1,2,3-triazolilo, 2H-1,2,3-triazolilo), tetrazolilo (por ejemplo, 1H-tetrazolilo, 2H-tetrazolilo), etc.;
un grupo heteromonocíclico saturado de 3 a 8 miembros (más preferiblemente 5 o 6 miembros) que contiene 1 a 4 átomos de nitrógeno, por ejemplo, pirrolidinilo, imidazolidinilo, piperidilo, piperazinilo, etc.;
un grupo heterocíclico condensado insaturado que contiene 1 a 4 átomos de nitrógeno, por ejemplo, indolilo, isoindolilo, indolinilo, indolizinilo, bencimidazolilo, quinolilo, isoquinolilo, indazolilo, benzotriazolilo, etc.;
un grupo heteromonocíclico insaturado de 3 a 8 miembros (más preferiblemente 5 o 6 miembros) que contiene 1 o 2 átomos de oxígeno y 1 a 3 átomos de nitrógeno, por ejemplo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo (por ejemplo; 1,2,4-oxadiazolilo, 1,3,4-oxadiazolilo, 1,2,5-oxadiazolilo) etc.;
un grupo heteromonocíclico saturado de 3 a 8 miembros (más preferiblemente 5 o 6 miembros) que contiene 1 o 2 átomos de oxígeno y 1 a 3 átomos de nitrógeno, por ejemplo, morfolinilo, sidnonilo, etc.;
un grupo heterocíclico condensado insaturado que contiene 1 o 2 átomos de oxígeno y 1 a 3 átomos de nitrógeno, por ejemplo, benzoxazolilo, benzoxadiazolilo, etc.;
un grupo heteromonocíclico insaturado de 3. a 8 miembros (más preferiblemente 5 o 6 miembros) que contiene 1 o 2 átomos de azufre y 1 a 3 átomos de nitrógeno, por ejemplo, tiazolilo, isotiazolilo, tiadiazolilo (por ejemplo, 1,2,3-tiadiazolilo, 1,2,4-tiadiazolilo, 1,3,4-tiadiazolilo, 1,2,5-tiadiazolilo), dihidrotiazinilo, etc.;
un grupo heteromonocíclico saturado de 3 a 8 miembros (más preferiblemente 5 o 6 miembros) que contiene 1 o 2 átomos de azufre y 1 a 3 átomos de nitrógeno, por ejemplo, tiazolidinilo, etc.;
un grupo heteromonocíclico insaturado de 3 a 8 miembros (más preferiblemente 5 o 6 miembros) que contiene 1 o 2 átomos de azufre, por ejemplo, tienilo, dihidroditiinilo, etc.;
un grupo heterocíclico condensado insaturado que contiene 1 o 2 átomos de azufre y 1 a 3 átomos de nitrógeno, por ejemplo, benzotiazolilo, benzotiadiazolilo, imidazotiadiazolilo, etc.;
un grupo heteromonocíclico insaturado de 3 a 8 miembros (más preferiblemente 5 o 6 miembros) que contiene un átomo de oxígeno, por ejemplo, furilo, etc.;
un grupo heteromonocíclico saturado de 3 a 8 miembros (más preferiblemente 5 o 6 miembros) que contiene un átomo de oxígeno, por ejemplo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, etc.;
un grupo heteromonocíclico saturado de 3 a 8 miembros (más preferiblemente 5 o 6 miembros) que contiene un átomo de oxígeno y 1 o 2 átomos de azufre, por ejemplo, dihidrooxatiinilo, etc.;
un grupo heterocíclico condensado insaturado que contiene 1 o 2. átomos de azufre, por ejemplo, benzotienilo, benzoditiinilo, etc.;
un grupo heterocíclico condensado insaturado que contiene un átomo de oxígeno, y 1 o 2 átomos de azufre, por ejemplo, benzoxatiinilo, etc.; y similares.
Los ejemplos preferibles de grupo heterocíclico incluyen el grupo heteromonocíclico insaturado de 5 o 6 miembros que contiene 1 a 4 átomos de nitrógeno; y el grupo heteromonocíclico insaturado de 5 o 6 miembros que contiene 1 o 2 átomos de azufre y 1 a 3 átomos de nitrógeno.
Los ejemplos más preferibles de grupo heterocíclico incluyen piridilo, pirazinilo, tiazolilo, piridazinilo y pirimidinilo, y los ejemplos particularmente preferibles de grupo heterocíclico son piridilo, pirazinilo y tiazolilo.
Un "arilo" adecuado incluye arilo C_{6}-C_{12} tal como fenilo y naftilo, de los que el más preferido es fenilo.
"Alquilo inferior" adecuado y resto de "alquilo inferior" en el término "halo-alquilo (inferior)" incluyen alquilo lineal o ramificado que tiene 1 a 6 átomos de carbono, tal como metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo, terc-pentilo y hexilo, de los que el más preferido es alquilo C_{1}-C_{4}.
"Alcoxi inferior" adecuado incluye alcoxi lineal o ramificado que tiene 1 a 6 átomos de carbono, tal como metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, isobutoxi, sec-butoxi, terc-butoxi, pentiloxi, terc-pentiloxi y hexiloxi, de los que el más preferido es alcoxi C_{1}-C_{4}.
"Halo-alquilo (inferior)" adecuado incluye alquilo inferior sustituido con uno o más, preferiblemente uno a tres átomos de halógeno tal como trifluorometilo, triclorometilo, tribromometilo, 2,2,2-trifluoroetilo y 3,3,3-trifluoropropilo, de los que el más preferido es trihalo-alquilo (inferior).
Los ejemplos adecuados de grupo heterocíclico opcionalmente sustituido incluyen 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, 6-metoxi-2-piridilo, 6-metil-2-piridilo, 5-cloro-2-piridilo, 6-cloro-2-piridilo, 3-cloro-2-piridilo, 3,5-dicloro-2-piridilo, 3-(trifluorometil)-2-piridilo, 5-(trifluorometil)-2-piridilo, 2-pirazinilo, 5-cloro-2-pirazinilo, 6-cloro-2-pirazinilo, 1,3-tiazol-2-ilo, 1,3-tiazol-4-ilo, 1,3-tiazol-5-ilo, 5-metil-1,3-tiazol-2-ilo, 5-cloro-1,3-tiazol-2-ilo, 3-piridazinilo, 4-piridazinilo, 6-cloro-3-piridazinilo, 6-metoxi-3-piridazinilo, 2-pirimidinilo, 4-pirimidinilo, 5-pirimidinilo, 6-cloro-4-pirimidinilo, 6-(trifluorometil)-4-pirimidinilo, 2-(trifluorometil)-4-pirimidinilo, y similares.
Los ejemplos adecuados de arilo opcionalmente sustituido incluyen fenilo, 2-clorofenilo, 3-clorofenilo, 4-clorofenilo, 2-fluorofenilo, 3-fluorofenilo, 4-fluorofenilo, 2-(trifluorometil)fenilo, 3-(trifluorometil)fenilo, 4-(trifluorometil)fenilo, y similares.
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En la fórmula (I), un grupo de la fórmula:
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3 
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es
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100 
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preferiblemente
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101 
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y más preferiblemente
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102 
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Un "grupo amino-protector" adecuado incluye, por ejemplo, acilo y un grupo protector convencional tal como mono- (o di- o tri-)aril-alquilo (inferior), por ejemplo, mono- (o di- o tri-)fenil-alquilo (inferior) (por ejemplo, bencilo, tritilo, etc.). Los ejemplos adecuados de dicho acilo incluyen acilo alifático tal como alcanoilo inferior que puede estar sustituido con uno a tres átomos de halógeno (por ejemplo, formilo, acetilo, propanoilo, butanoilo, 2-metilpropanoilo, pentanoilo, 2,2-dimetilpropanoilo, hexanoilo, tricloroacetilo, trifluoroacetilo, etc.), alcoxi (inferior)-carbonilo (por ejemplo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, terc-butoxicarbonilo, terc-pentiloxicarbonilo, etc.), aril-alcoxi (inferior)-carbonilo [por ejemplo, fenil-alcoxi (inferior)-carbonilo (por ejemplo, benciloxicarbonilo, etc.), etc.] y similares.
Un "grupo carboxi-protector" adecuado incluye, por ejemplo, alquilo inferior (por ejemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, sec-butilo, isobutilo, terc-butilo, pentilo, neopentilo, hexilo, etc.), fenil-alquilo (inferior) opcionalmente sustituido, por ejemplo, mono- (o di- o tri-)fenil-alquilo (inferior) que puede estar sustituido con nitro (por ejemplo, bencilo, 4-nitrobencilo, bencidrilo, tritilo, etc.) y similares.
El compuesto (I) objetivo de la presente invención se puede preparar por los siguientes procedimientos.
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Procedimiento (1)
4 
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Procedimiento (2)
5
en las que R^{1}, R^{2} y X son cada uno como se han definido antes.
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Los compuestos de partida se pueden preparar por los siguientes procedimientos.
Procedimiento (A)
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6 
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Procedimiento (B)
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Procedimiento (C)
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8 
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Procedimiento (D)
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Procedimiento (E)
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10 
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Procedimiento (F)
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Procedimiento (G)
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12 
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Procedimiento (H)
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Procedimiento (I)
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Procedimiento (J)
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Procedimiento (K)
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en las que
R^{1}, R^{2} y X son cada uno como se han definido antes,
R^{4} y R^{5} son cada uno un grupo amino-protector, y
R^{6} y R^{7} son cada uno un grupo carboxi-protector.
Los procedimientos para preparar el compuesto objetivo se explican a continuación en detalle.
Procedimiento (1)
El compuesto (I) o una de sus sales se puede preparar haciendo reaccionar el compuesto (II) o su derivado reactivo en el grupo carboxi, o una de sus sales con el compuesto (III) o su derivado reactivo en el grupo amino, o una de sus sales.
Un derivado reactivo adecuado del compuesto (III) incluye un imino tipo base de Schiff o su isómero tautómero tipo enamina formado por la reacción del compuesto (III) con un compuesto carbonilo tal como aldehído, cetona o similares; un derivado de sililo formado por la reacción del compuesto (III) con un compuesto de sililo tal como N,O-bis(trimetilsilil)acetamida, N-trimetilsililacetamida o similares; un derivado formado por la reacción del compuesto (III) con tricloruro de fósforo o fosgeno.
Un derivado reactivo adecuado del compuesto (II) incluye un haluro de ácido, un anhidrido de ácido y un éster activado. El ejemplo adecuado puede ser un cloruro de ácido; una azida de ácido; una mezcla de anhídrido de ácido con un ácido tal como ácido fosfórico sustituido (por ejemplo, ácido dialquilfosfórico, ácido fenilfosfórico, ácido difenilfosfórico, ácido dibencilfosfórico, ácido fosfórico halogenado, etc.), ácido dialquilfosforoso, ácido sulfuroso, ácido tiosulfúrico, ácido alcanosulfónico (por ejemplo, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, etc.), ácido sulfúrico, ácido alquilcarbónico, ácido carboxílico alifático (por ejemplo, ácido piválico, ácido pentanoico, ácido isopentanoico, ácido 2-etilbutírico, ácido tricloroacético, etc.); ácido carboxílico aromático (por ejemplo, ácido benzoico, etc.); un anhídrido de ácido simétrico; una amida activada con imidazol, imidazol 4-sustituido, dimetilpirazol, triazol o tetrazol;. un éster activado (por ejemplo, éster cianometílico, éster metoximetílico, éster dimetiliminometílico [(CH_{3})_{2}N^{+}=CH-], éster vinílico, éster propargílico, éster p-nitrofenílico, éster 2,4-dinitrofenílico, éster triclorofenílico, éster pentaclorofenílico, éster mesilfenílico, éster fenilazofenílico, tioéster fenílico, tioéster p-nitrofenílico, tioéster p-cresílico, tioéster carboximetílico, éster de piranilo, éster de piridilo, éster de piperidilo, tioéster de 8-quinolilo, etc.); o un éster con un compuesto N-hidroxi (por ejemplo, N,N-dimetilhidroxilamina, 1-hidroxi-2-(1H)-piridona, N-hidroxisuccinimida, N-hidroxibenzotriazol, N-hidroxiftalimida, l-hidroxi-6-cloro-1H-benzotriazol, etc.). Estos derivados reactivos se pueden seleccionar opcionalmente entre ellos según el tipo de compuesto (II) a ser usado.
La reacción se lleva a cabo usualmente en un disolvente convencional tal como agua, acetona, dioxano, acetonitrilo, cloroformo, cloruro de metileno, cloruro de etileno, tetrahidrofurano, acetato de etilo, N,N-dimetilformamida, piridina o cualquier otro disolvente orgánico que no afecte adversamente a la reacción, o la mezcla de ellos.
Cuando el compuesto (II) se usa en la reacción en forma de ácido libre o en forma de su sal, preferiblemente se lleva a cabo la reacción en presencia de un agente de condensación convencional tal como N,N'-diciclohexilcarbodiimida; N-ciclohexil-N'-morfolinoetil-carbodiimida; N-ciclohexil-N'-(4-dietilaminociclohexil)-carbodiimida; N,N'-diisopropilcarbodiimida; N-etil-N'-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida; N,N-carbonil-bis-(2-metilimidazol); pentametilenceteno-N-ciclohexilimina; difenilceteno-N-ciclohexilimina; etoxiacetileno; 1-alcoxi-1-cloroetileno; fosfito de trialquilo; polifosfato de isopropilo; oxicloruro de fósforo (cloruro de fosforilo); tricloruro de fósforo; cloruro de tionilo; cloruro de oxalilo; trifenilfosfina; sal de 2-etil-7-hidroxibenzisoxazolio; sal intramolecular de hidróxido de 2-etil-5-(m-sulfofenil)isoxazolio; 1-(p-clorobencenosulfoniloxi)-6-cloro-1H-benzotriazol; el llamado reactivo Vilsmeier preparado mediante la reacción de N,N-dimetilformamida con cloruro de tionilo, fosgeno, oxicloruro de fósforo, etc.; o similares.
También se puede llevar a cabo la reacción en presencia de una base orgánica o inorgánica tal como un bicarbonato de metal alcalino, trialquil(inferior)-amina, piridina, N-alquil(inferior)-morfolina, N,N-di-alquil(inferior)-bencilamina, o similares.
La temperatura de reacción no es crítica, y la reacción se lleva a cabo usualmente a una temperatura desde enfriamiento a calentamiento.
Procedimiento (2)
El compuesto (I) o una de sus sales se puede preparar haciendo reaccionar el compuesto (IV) o su derivado reactivo en el grupo carboxi, o una de sus sales con el compuesto (V) o una de sus sales.
Esta reacción se puede llevar a cabo de manera similar a la reacción del mencionado Procedimiento (1), y por tanto para los reactivos a ser usados y las condiciones de reacción (por ejemplo, disolvente, temperatura de reacción, etc.) puede remitirse a los del Procedimiento (1).
Procedimiento (A)
El compuesto (VII) o una de sus sales se puede preparar haciendo reaccionar el compuesto (VI) o su derivado reactivo en el grupo carboxi, o una de sus sales con el compuesto (V) o una de sus sales.
Esta reacción se puede llevar a cabo de manera similar a la reacción del mencionado Procedimiento (1), y por tanto para los reactivos a ser usados y las condiciones de reacción (por ejemplo, disolvente, temperatura de reacción, etc.) puede remitirse a los del Procedimiento (1).
Procedimiento (B)
El compuesto (VIII) o una de sus sales se puede preparar sometiendo el compuesto (VII) o una de sus sales a la reacción de eliminación del grupo amino-protector.
Un método adecuado de esta reacción de eliminación incluye uno convencional tal como hidrólisis, reducción y similares.
(i) Para la hidrólisis:
La hidrólisis se realiza preferiblemente en presencia de una base o un ácido incluyendo un ácido Lewis.
Una base adecuada incluye una base inorgánica y una base orgánica tal como un metal alcalino (por ejemplo, sodio, potasio, etc.), un metal alcalino-térreo (por ejemplo, magnesio, calcio, etc.), el hidróxido o carbonato o hidrogenocarbonato de los mismos, trialquilamina (por ejemplo, trimetilamina, trietilamina, etc.), picolina, 1,5-diazabiciclo [4.3.0]non-5-eno, o similares.
Un ácido adecuado incluye un ácido orgánico (por ejemplo, ácido fórmico, ácido acético, ácido propiónico, ácido tricloroacético, ácido trifluoroacético, etc.), y un ácido inorgánico (por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, cloruro de hidrógeno, bromuro de hidrógeno, etc.).
La eliminación usando un ácido Lewis tal como ácido trihaloacético (por ejemplo, ácido tricloroacético, ácido trifluoroacético, etc.), o similares, se realiza preferiblemente en presencia de un agente atrapador de cationes (por ejemplo, anisol, fenol, etc.). Esta reacción se lleva a cabo usualmente sin disolvente.
La reacción se puede llevar a cabo en un disolvente convencional tal como agua, alcohol (por ejemplo, metanol, etanol, alcohol isopropílico, etc.), tetrahidrofurano, dioxano, tolueno, cloruro de metileno, dicloruro de etileno, cloroformo, N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida o cualquier otro disolvente orgánico que no afecte adversamente a la reacción, o una mezcla de ellos.
La temperatura de reacción no es crítica, y la reacción se lleva a cabo usualmente a una temperatura desde enfriamiento a calentamiento.
(ii) Para la reducción:
La reducción se realiza de una manera convencional, incluyendo la reducción química y la reducción catalítica.
Los reactivos reductores adecuados a ser usados en la reducción química son los hidruros (por ejemplo, yoduro de hidrógeno, sulfuro de hidrógeno, hidruro de litio y aluminio, borohidruro de sodio, cianoborohidruro de sodio, etc.), o una combinación de un metal (por ejemplo, estaño, cinc, hierro, etc.) o compuesto metálico (por ejemplo, cloruro de cromo, acetato de cromo, etc.) y un ácido orgánico o ácido inorgánico (por ejemplo, ácido fórmico, ácido acético, ácido propiónico, ácido trifluoroacético, ácido p-toluenosulfónico, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, etc.).
Los catalizadores adecuados a ser usados en la reducción catalítica son los convencionales tales como catalizadores de platino (por ejemplo, placa de platino, platino esponjoso, negro de platino, platino coloidal, óxido de platino, alambre de platino, etc.), catalizadores de paladio (por ejemplo, paladio esponjoso, negro de paladio, óxido de paladio, paladio sobre carbono, hidróxido de paladio sobre carbono, paladio coloidal, paladio sobre sulfato de bario, paladio sobre carbonato de bario, etc.), catalizadores de níquel (por ejemplo, níquel reducido, óxido de níquel, níquel Raney, etc.), catalizadores de cobalto (por ejemplo, cobalto reducido, cobalto Raney, etc.), catalizadores de hierro (por ejemplo, hierro reducido, hierro Raney, hierro Ullman, etc.), y similares.
La reducción se realiza usualmente en un disolvente convencional tal como agua, alcohol (por ejemplo, metanol, etanol, alcohol isopropílico, etc.), tetrahidrofurano, dioxano, tolueno, cloruro de metileno, dicloruro de etileno, cloroformo, N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida o cualquier otro disolvente orgánico que no afecte adversamente la reacción, o una mezcla de ellos.
Adicionalmente, en el caso de que los ácidos mencionados antes para ser usados en la reducción química estén en un estado líquido, se pueden usar también como disolventes.
La temperatura de reacción de esta reducción no es crítica, y la reacción se lleva a cabo usualmente a una temperatura desde enfriamiento a calentamiento.
Procedimiento (C)
El compuesto (X) o una de sus sales se puede preparar haciendo reaccionar el compuesto (IX) o su derivado reactivo en el grupo carboxi, o una de sus sales con el compuesto (VIII) o su derivado reactivo en el grupo amino, o una de sus sales.
Esta reacción se puede llevar a cabo de manera similar a la reacción del mencionado Procedimiento (1), y por tanto para los reactivos a ser usados y las condiciones de reacción (por ejemplo, disolvente, temperatura de reacción, etc.) puede remitirse a los del Procedimiento (1).
Procedimiento (D)
El compuesto (III) o una de sus sales se puede preparar sometiendo el compuesto (X) o una de sus sales a la reacción de eliminación del grupo amino-protector.
Esta reacción se puede llevar a cabo de manera similar a la reacción del mencionado Procedimiento (B), y por tanto para los reactivos a ser usados y las condiciones de reacción (por ejemplo, disolvente, temperatura de reacción, etc.) puede remitirse a los del Procedimiento (B).
Procedimiento (E)
El compuesto (XII) o una de sus sales se puede preparar haciendo reaccionar el compuesto (II) o su derivado reactivo en el grupo carboxi, o una de sus sales con el compuesto (XI) o su derivado reactivo en el grupo amino, o una de sus sales.
Esta reacción se puede llevar a cabo de manera similar a la reacción del mencionado Procedimiento (1), y por tanto para los reactivos a ser usados y las condiciones de reacción (por ejemplo, disolvente, temperatura de reacción, etc.) puede remitirse a los del Procedimiento (1).
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Procedimiento (F)
El compuesto (XIII) o una de sus sales se puede preparar sometiendo el compuesto (XII) o una de sus sales a la reacción de eliminación del grupo carboxi-protector.
Esta reacción se puede llevar a cabo de manera similar a la reacción del mencionado Procedimiento (B), y por tanto para los reactivos a ser usados y las condiciones de reacción (por ejemplo, disolvente, temperatura de reacción, etc.) puede remitirse a los del Procedimiento (B).
Procedimiento (G)
El compuesto (XV) o una de sus sales se puede preparar haciendo reaccionar el compuesto (XIII) o su derivado reactivo en el grupo carboxi, o una de sus sales con el compuesto (XIV) o su derivado reactivo en el grupo amino, o una de sus sales.
Esta reacción se puede llevar a cabo de manera similar a la reacción del mencionado Procedimiento (1), y por tanto para los reactivos a ser usados y las condiciones de reacción (por ejemplo, disolvente, temperatura de reacción, etc.) puede remitirse a los del Procedimiento (1).
Procedimiento (H)
El compuesto (IV) o una de sus sales se puede preparar sometiendo el compuesto (XV) o una de sus sales a la reacción de eliminación del grupo carboxi-protector.
Esta reacción se puede llevar a cabo de manera similar a la reacción del mencionado Procedimiento (B), y por tanto para los reactivos a ser usados y las condiciones de reacción (por ejemplo, disolvente, temperatura de reacción, etc.) puede remitirse a los del Procedimiento (B).
Procedimiento (I)
El compuesto (XVI) o una de sus sales se puede preparar haciendo reaccionar el compuesto (IX) o su derivado reactivo en el grupo carboxi, o una de sus sales con el compuesto (XIV) o su derivado reactivo en el grupo amino, o una de sus sales.
Esta reacción se puede llevar a cabo de manera similar a la reacción del mencionado Procedimiento (1), y por tanto para los reactivos a ser usados y las condiciones de reacción (por ejemplo, disolvente, temperatura de reacción, etc.) puede remitirse a los del Procedimiento (1).
Procedimiento (J)
El compuesto (XVII) o una de sus sales se puede preparar sometiendo el compuesto (XVI) o una de sus sales a la reacción de eliminación del grupo amino-protector.
Esta reacción se puede llevar a cabo de manera similar a la reacción del mencionado Procedimiento (B), y por tanto para los reactivos a ser usados y las condiciones de reacción (por ejemplo, disolvente, temperatura de reacción, etc.) puede remitirse a los del Procedimiento (B).
Procedimiento (K)
El compuesto (XV) o una de sus sales se puede preparar haciendo reaccionar el compuesto (II) o su derivado reactivo en el grupo carboxi, o una de sus sales con el compuesto (XVII) o su derivado reactivo en el grupo amino, o una de sus sales.
Esta reacción se puede llevar a cabo de manera similar a la reacción del mencionado Procedimiento (1), y por tanto para los reactivos a ser usados y las condiciones de reacción (por ejemplo, disolvente, temperatura de reacción, etc.) puede remitirse a los del Procedimiento (1).
Para las sales adecuadas de los compuestos de partida y sus derivados reactivos en los procedimientos (1) y (2) y procedimientos (A) a (K) se puede remitir a las puestas como ejemplos para el compuesto (I).
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Los compuestos obtenidos por el procedimiento anterior se pueden aislar y purificar por un método convencional tal como pulverización, recristalización, cromatografía en columna, reprecipitación, o similares.
Se debe tomar nota de que el compuesto (I) y los otros compuestos pueden incluir uno o más estereoisómeros tales como isómeros ópticos e isómeros geométricos debido a los átomos de carbono asimétricos y a los dobles enlaces, y todos estos isómeros y sus mezclas se incluyen dentro del alcance de esta invención.
Los compuestos (I) objetivos y sus sales farmacéuticamente aceptables incluyen los solvatos [por ejemplo, compuestos de inclusión (por ejemplo, hidrato, etc.)].
Los compuestos (I) objetivos y sus sales farmacéuticamente aceptables tienen una fuerte actividad inhibidora sobre la producción de óxido nítrico (NO).
Por consiguiente, se espera que los compuestos (I) objetivos y sus sales farmacéuticamente aceptables tengan una actividad inhibidora de la óxido nítrico-sintasa (NOS) o una actividad inhibidora de la producción de NOS.
Por consiguiente, los compuestos (I) objetivos y sus sales farmacéuticamente aceptables son útiles para la prevención y/o el tratamiento de enfermedades mediadas por el NO en los seres humanos y en los animales, incluyendo las enfermedades respiratorias tales como el síndrome de distrés respiratorio del adulto (ARDS) y el asma; enfermedades cardiovasculares tales como isquemia cardiovascular, miocarditis, insuficiencia cardiaca, hipotensión y ateroesclerosis; enfermedades endocrinas tales como diabetes (por ejemplo, diabetes mellitus insulino-dependiente, etc.), complicaciones de la diabetes mellitus (por ejemplo, nefropatía diabética, retinopatía diabética, neuropatía diabética, etc.) y gota; enfermedades renales tales como glomerulonefritis e insuficiencia renal; enfermedades gastrointestinales tales como úlcera péptica y enfermedad inflamatoria del intestino (por ejemplo, colitis ulcerosa, colitis crónica, etc.); enfermedades pancreáticas tales como pancreatitis; enfermedades hepáticas tales como hepatitis y cirrosis hepática; enfermedades de los huesos o articulaciones tales como sinovitis, artritis, osteoartritis, osteoporosis; enfermedades autoinmunes tales como artritis reumatoide, lupus eritematoso sistémico y esclerosis múltiple; enfermedades dérmicas tales como dermatitis y eczema; cáncer tal como tumores sólidos y metástasis; rechazo por trasplante de órganos; shock (por ejemplo, shock séptico, etc.); y síndrome de respuesta inflamatoria sistémica inducida por sepsis.
Los compuestos (I) objetivos y sus sales farmacéuticamente aceptables son útiles también para la prevención y/o el tratamiento de las enfermedades nerviosas mediadas por el NO incluyendo las enfermedades del sistema nervioso central tales como los trastornos del CNS, enfermedades cerebrovasculares (por ejemplo, infarto cerebral, isquemia cerebral, hemorragia cerebral, etc.), migraña, enfermedad de Alzheimer; enfermedades del sistema nervioso periférico tales como neuritis, dolor (por ejemplo, neuralgia postherpética, distrofia simpática refleja (RSD), causalgia, síndrome de dolor de desaferenciación, dolor neuropático, etc.), alodinia, hiperalgesia, trastornos neurológicos y neuroprotección; enfermedad de Parkinson; y esclerosis lateral amiotrófica.
Adicionalmente, los compuestos (I) objetivos y sus sales farmacéuticamente aceptables son útiles para el tratamiento de la disfunción sexual tal como la disfunción sexual del macho incluyendo la disfunción eréctil, y la disfunción sexual de la hembra incluyendo la disfunción orgásmica relacionada con alteraciones del clítoris.
Además, los compuestos (I) objetivos y sus sales farmacéuticamente aceptables son útiles para la prevención y/o el tratamiento de enfermedades oftálmicas mediadas por el NO, incluyendo las enfermedades de la conjuntiva tales como conjuntivitis (por ejemplo, conjuntivitis alérgica, conjuntivitis primaveral, queratoconjuntivitis seca, conjuntivitis vírica, conjuntivitis bacteriana, etc.); enfermedades de la úvea tales como uveitis (por ejemplo, enfermedad de Behcet, enfermedad de Harada, oftalmía simpática, sarcoidosis, iritis diabética, etc.); enfermedades de la esclerótica tales como escleritis; enfermedades de la córnea tales como neovascularización de la córnea, queratitis, edema corneal, opacidad corneal, distrofia corneal, córnea cónica y queratitis neuroparalítica; enfermedades de la retina y del cuerpo vítreo tales como retinopatía diabética, oclusión de la arteria retiniana, oclusión de la vena retiniana, coriorretinopatía serosa central, coriorretinitis hemorrágica central, degeneración macular (por ejemplo, degeneración macular relacionada con la edad, etc.), desprendimiento de retina, degeneración pigmentaria de la retina, neovascularización macular, agujero macular, vitreorretinopatía proliferativa, hemorragia del cuerpo vítreo y opacidad del cuerpo vítreo; enfermedades de la lente tales como cataratas (por ejemplo, catarata senil, catarata traumática, catarata diabética, catarata atópica, etc.); glaucoma tal como glaucoma primario de ángulo abierto, glaucoma primario de ángulo cerrado, glaucoma de tensión normal y glaucoma neovascular; hipertensión ocular; trastornos de la visión tales como ambliopía, defecto de visión de los colores y ceguera nocturna; errores refractivos tales como astigmatismo, hipermetropía, miopía y presbicia; y enfermedades del aparato lagrimal tales como los síndromes de ojo seco, obstrucción del conducto lagrimal y dacriocistitis.
Con el fin de ilustrar la utilidad del compuesto (I) objetivo, a continuación se muestra el resultado del ensayo farmacológico del compuesto (I).
Compuesto de ensayo:
Compuesto (a): 5-cloro-N-[(1S)-2-oxo-2-({2-oxo-2-[4-(1,3-tiazol-2-iloxi)-1-piperidinil]etil}amino)-1-(2-piridilmetil)etil]-1-benzofuran-2-carboxamida
Compuesto (b): (2E)-3-(4-clorofenil)-N-[(1S)-2-oxo-2-({2-oxo-2-[4-(2-piraziniloxi)-1-piperidinil}etil}amino)-1-(2-piridilmetil)etil]acrilamida
Compuesto (c): 5-cloro-N-[(1S)-2-[(2-{4-[(6-metoxi-2-piridil)oxi]-1-piperidinil}-2-oxoetil)amino]-2-oxo-1-(2-piridilmetil)etil]-1-benzofuran-2-carboxamida
Compuesto (d): 5-cloro-N-[(1S)-2-oxo-2-({2-oxo-2-[4-(2-piridiloxi)-1-piperidinil]etil}amino)-1-(2-piridilmetil)
etil]-1-benzofuran-2-carboxamida
Compuesto (e): (2E)-3-(4-clorofenil)-N-[(1S)-2-oxo-2-{[2-oxo-2-(4-fenoxi-1-piperidinil)etil]amino}-1-(2-piridilmetil)etil]-acrilamida
Compuesto (f): 5-cloro-N-[(1S)-2-oxo-2-({2-oxo-2-[4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-1-piperidinil]etil}amino)-1-(2-piridilmetil)-etil]-1-benzofuran-2-carboxamida
Compuesto (g): (2E)-3-(4-clorofenil)-N-[(1S)-2-{[2-(4-isopropoxi-1-piperidinil)-2-oxoetil]amino}-2-oxo-1-(2-piridilmetil)etil]acrilamida
Ensayo 1
Ensayo de la actividad inhibidora de la producción de óxido nítrico
Se utilizó en este estudio la línea celular de macrófagos murinos RAW264.7 (American Type Culture Collection, No. TIB71). Se cultivaron las células RAW264.7 en frascos de cultivo de plástico F75 a 37ºC, al 5% en medio de Eagle modificado por Dulbecco (DMEM) suplementado con L-glutamina, penicilina, estreptomicina y 10% de suero fetal bovino inactivado por calor. Se separaron de los frascos de cultivo mediante una espátula de goma para células y se centrifugaron y se volvieron a suspender en DMEM sin rojo fenol. Se extendieron en placas de microtitulación de 96 pocillos (10^{5} células por pocillo) y se dejó que se adhirieran durante 2 horas. Se añadieron las muestras de ensayo y se preincubaron las células durante 1 hora. Después se activaron las células tanto con lipopolisacárido (LPS) (1 \mug/ml) como con interferón \gamma (INF\gamma) (3 u/ml) durante 18-24 horas. Se añadió un volumen igual de reactivo de Griess (1% de sulfanilamida/0,1% de dihidrocloruro de N-naftiletilendiamina/2,5% de H_{3}PO_{4}) y se incubaron las células a temperatura ambiente durante 10 minutos. Se leyó la absorbancia a 570 nm usando un lector de microplacas y se midió el NO_{2}^{-} usando NaNO_{2} como estándar.
Resultado del ensayo 
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TABLA 1
17 
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Ensayo 2
Efecto protector del compuesto (I) combinado con FK506 sobre el alotrasplante cardiaco en la rata Método
Los experimentos se realizaron en ratas machos Lewis y ACI con un peso de 175-200 g. Se anestesiaron las ratas con pentobarbital de sodio (50 mg/kg, i.p.), y se sometieron a un trasplante cardiaco heterotópico alogénico (donante Lewis para el receptor ACI). Los grupos experimentales se dividieron en grupo de fármaco único y grupo de combinación de fármacos. La dosis del fármaco único FK506, que se preparó de manera similar a la descrita en el documento EP-0184162, fue 0,32 mg/kg. La dosis de la combinación de fármacos fue FK506 (0,32 mg/kg) + el compuesto (I) (10 mg/kg). Los corazones trasplantados se monitorizaron por palpación diaria en la que el rechazo completo se definió como el cese de la actividad contráctil palpable. Se suspendió cada fármaco en una solución de metilcelulosa al 0,5%, y se administraron diariamente por intubación gástrica en un volumen de 5 ml/kg de peso corporal durante 14 días.
La combinación del compuesto (I) y FK506 prolongó espectacularmente la supervivencia del trasplante.
Los resultados experimentales anteriores indican que la actividad y/o eficacia de un inmunodepresor en el rechazo de un transplante se puede aumentar notablemente y sinérgicamente administrando el compuesto (I) en una combinación, que tiene una fuerte actividad inhibidora sobre la producción de óxido nítrico.
Para la administración terapéutica, el compuesto (I) objetivo de la presente invención y sus sales farmacéuticamente aceptables se usan en la forma de una preparación farmacéutica convencional en mezcla con un vehículo farmacéuticamente aceptable convencional tal como un excipiente sólido o líquido orgánico o inorgánico que es adecuado para la administración oral, parenteral o externa. La preparación farmacéutica puede ser elaborada en una forma sólida tal como gránulos, cápsulas, comprimidos, grageas, supositorios o pomadas, o en una forma líquida tal como solución, suspensión o emulsión para inyección, goteo intravenoso, ingestión, colirios, etc. Si fuera necesario se podrían incluir en la preparación anterior sustancias auxiliares tales como agentes estabilizantes, agentes humectantes o emulsionantes, tampones o cualquier otro aditivo usado habitualmente.
El ingrediente activo se puede administrar usualmente en una dosis unitaria de 0,001 mg/kg a 500 mg/kg, preferiblemente de 0,01 mg/kg a 10 mg/kg, 1 a 4 veces al día. Sin embargo, las dosis anteriores se pueden aumentar o disminuir de acuerdo con la edad, peso corporal y condiciones del paciente o el método de administración.
Según la presente invención, se proporciona una composición farmacéutica que comprende FK506 y el compuesto (I) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables. Una composición farmacéutica que comprende FK506 y el compuesto (I) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables es útil como inmunodepresor. Por ejemplo, la composición farmacéutica de la presente invención es útil como un medicamento para la prevención o el tratamiento del rechazo por trasplante de órganos.
Cuando se usa el compuesto (I) en combinación con FK506, la relación en peso del compuesto (I) o de una de sus sales farmacéuticamente aceptables al FK506 está en el intervalo de 0,1/1-1000/1, preferiblemente en el intervalo de 1/1-100/1.
Las realizaciones preferidas del compuesto de la presente invención representado por la fórmula general (I) son las siguientes.
(1) El compuesto de la fórmula (I), en el que R^{2} es un grupo de la fórmula: -Y-R^{3} en la que R^{3} es alquilo inferior, halo-alquilo (inferior), grupo heterocíclico opcionalmente sustituido o arilo opcionalmente sustituido, e Y es -O-, -S- o -SO_{2}-, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
(2) El compuesto de (1) mencionado antes, en el que R^{3} es alquilo inferior; halo-alquilo (inferior); grupo heterocíclico opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo inferior, alcoxi inferior, halógeno y halo-alquilo (inferior); o arilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo inferior, alcoxi inferior, halógeno y halo-alquilo (inferior), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
(3) El compuesto de (2) mencionado antes, en el que R^{3} es alquilo inferior; halo-alquilo (inferior); grupo heterocíclico seleccionado del grupo que consiste en piridilo, pirazinilo, tiazolilo, piridazinilo y pirimidinilo y dicho grupo heterocíclico está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo inferior, alcoxi inferior, halógeno y halo-alquilo (inferior); o fenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo inferior, alcoxi inferior, halógeno y halo-alquilo (inferior), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
(4) El compuesto de (1) mencionado antes, en el que R^{2} es hidroxi sustituido, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
(5) El compuesto de (1) mencionado antes, en el que R^{2} es un grupo de la fórmula: -O-R^{3} en la que R^{3} es alquilo inferior, halo-alquilo (inferior), grupo heterocíclico opcionalmente sustituido o arilo opcionalmente sustituido, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
(6) El compuesto de (1) mencionado antes, en el que R^{3} es alquilo inferior, halo-alquilo (inferior), piridilo, pirazinilo, tiazolilo o fenilo, y cada uno de dichos piridilo, pirazinilo, tiazolilo y fenilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo inferior, alcoxi inferior, halógeno y halo-alquilo (inferior), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
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(7) El compuesto de (1) mencionado antes, en el que R^{3} es alquilo inferior, halo-alquilo (inferior), piridilo, pirazinilo, tiazolilo o fenilo, y dicho piridilo está opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en alquilo inferior, alcoxi inferior, halógeno y halo-alquilo (inferior), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
(8) El compuesto de la fórmula (I), en el que R^{1} es benzofuranilo sustituido con cloro, o estirilo sustituido con cloro, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
(9) El compuesto de la fórmula (I), en el que. R^{1} es 5-cloro-1-benzofuran-2-ilo o 2-(4-clorofenil)etenilo, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
Las siguientes Preparaciones y Ejemplos, se dan con el propósito de ilustrar la presente invención en detalle.
Preparación 1
({(2S)-2-[(terc-Butoxicarbonil)amino]-3-(2-piridil)propanoil}amino)-acetato de bencilo
A una solución de ácido (2S)-2-[(terc-butoxicarbonil)amino]-3-(2-piridil)propanoico (55,0 g), tosilato del éster bencílico de glicina (69,7 g), y azida de difenilfosforilo (46,7 ml) en N,N-dimetilformamida (550 ml), se añadió gota a gota N,N-diisopropil-etilamina (75,6 ml) a 4ºC. Se calentó la mezcla a temperatura ambiente y se agitó durante 3 horas. La mezcla resultante se vertió sobre una solución acuosa saturada, enfriada en hielo, de hidrogenocarbonato de sodio (700 ml). Se extrajo la mezcla dos veces con acetato de etilo (total 1,3 litros) y se lavó sucesivamente con agua (400 ml x 2), solución acuosa saturada de cloruro de amonio (200 ml), solución acuosa de hidrogenocarbonato de sodio (300 ml x 2), y salmuera (40 ml). Se secó la capa orgánica sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró para dar el compuesto del epígrafe (77,4 g) como cristales de color marrón pálido.
ESI-MS: 414,3 (M+H)
^{1}H-NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,48 (dd, J = 5,2 Hz, 1H), 7,82 (br, 1H), 7,60 (td, J = 8,2 Hz, 1H), 7,40-7,29 (m, 5H), 7,21 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,14 (dd, J = 8,5 Hz, 1H), 6,33 (br, 1H), 5,15 (s, 2H), 4,62 (br, 1H), 4,04 (d, J = 6 Hz, 2H), 3,36-3,18 (m, 2H), 1,43 (s, 9H).
Preparación 2
Dihidrocloruro de {[(2S)-2-amino-3-(2-piridil)propanoil]amino}acetato de bencilo
A una solución de ({(2S)-2-[(terc-butoxicarbonil)-amino]-3-(2-piridil)propanoil}amino)acetato de bencilo (73,8 g) en acetato de etilo (150 ml) se añadió gota a gota cloruro de hidrógeno 4 N en acetato de etilo (669 ml) a 10ºC durante 30 minutos. Se calentó la mezcla a temperatura ambiente y se agitó durante 3 horas. Se diluyó la mezcla con acetato de etilo (300 ml). Se recogió el precipitado resultante por filtración, se lavó con acetato de etilo (700 ml), y se secó en vacío para dar el compuesto del epígrafe.
^{1}H-NMR (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 9,31 (t, J = 6 Hz, 1H), 8,83 (d, J = 5 Hz, 1H), 8,70 (br, 3H), 8,40 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,96 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,87 (t, J = 5 Hz, 1H), 7,41-7,30 (m, 5H), 5,14 (s, 2H), 4,53 (br, 1H), 4,05 (dd, J = 18,6 Hz, 1H), 3,99 (dd, J = 18,6 Hz, 1H), 3,64 (dd, J = 15,5 Hz, 1H), 3,54 (dd, J = 15,8 Hz, 1H).
Preparación 3
{[(2S)-2-{[(2E)-3-(4-Clorofenil)-2-propenoil]-amino}-3-(2-piridil)propanoil]amino}acetato de bencilo
A una solución de ácido 4-clorocinámico (49,2 g) en diclorometano (400 ml), se añadieron cloruro de oxalilo (30,5 ml) y 1 gota de N,N-dimetilformamida, y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 6 horas. Se evaporó la mezcla de reacción a sequedad, y el cloruro de ácido residual se disolvió en diclorometano (900 ml). Se añadió a esta solución dihidrocloruro de {[(2S)-2-amino-3-(2-piridil)propanoil]amino}acetato de bencilo (104 g) a 10ºC seguido por la adición de trietilamina (116 ml) durante 40 minutos. Se dejó que la mezcla se calentara a temperatura ambiente y se agitó durante 2 horas. Se evaporó la mezcla de reacción a sequedad, y se lavó el residuo sucesivamente con agua (500 ml x 5) y tetrahidrofurano-n-hexano (1:2, 500 ml x 10), y se secó en vacío para dar el compuesto del epígrafe (115 g) como un sólido blanco.
ESI-MS: 478,3 (M+H)
^{1}H-NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,51 (dd, J = 5,2 Hz, 1H), 8,27 (t, J = 5 Hz, 1H), 7,83 (d, J = 6 Hz, 1H), 7,64 (td, J = 8,2 Hz, 1H), 7,57 (d, J = 16 Hz, 1H), 7,44 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,39-7,28 (m, 8H), 7,19 (dd, J = 8,5 Hz, 1H), 6,47 (d, J = 16 Hz, 1H), 5,14 (s, 2H), 4,98 (app q, J = 6 Hz, 1H), 4,07 (d, J = 5 Hz, 2H), 3,36 (dd, J = 15,5 Hz, 1H), 3,26 (dd, J = 15,6 Hz, 1H).
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Preparación 4
Ácido {[(2S)-2-{[(2E)-3-(4-clorofenil)-2-propenoil]amino}-3-(2-piridil)propanoil]amino}acético
A una suspensión de {[(2S)-2-{[(2E)-3-(4-clorofenil)-2-propenoil]amino}-3-(2-piridil)propanoil]amino}-acetato de bencilo (10,8 g) en metanol (200 ml) se añadió una solución acuosa 1 N de hidróxido de sodio (22,6 ml), y se agitó se mezcla a temperatura ambiente durante 5 horas. Se concentró la mezcla de reacción en vacío, y se trató el residuo con solución acuosa de ácido cítrico (al 10%, 100 ml). El precipitado blanco resultante se recogió por filtración, se lavó con tetrahidrofurano-hexano (1:1, 150 ml), y se secó en vacío para dar el compuesto del epígrafe (8,25 g) como un sólido blanco.
ESI-MS: 388,2 (M+H)
^{1}H-NMR (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 12,6 (br, 1H), 8,50-8,36 (m, 3H), 7,68 (td, J = 8,2 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,47 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,34 (d, J = 16 Hz, 1H), 7,30 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,20 (dd, J = 8,5 Hz, 1H), 6,68 (d, J = 16 Hz, 1H), 4,96-4,86 (m, 1H), 3,78 (dd, J = 18,6 Hz, 1H), 3,74 (dd, J = 18,6 Hz, 1H), 3,24 (dd, J = 14,5 Hz, 1H), 2,99 (dd, J = 14,10 Hz, 1H).
Preparación 5
{[(2S)-2-{[(5-cloro-1-benzofuran-2-il)carbonil]-amino}-3-(2-piridil)propanoil]amino}acetato de bencilo
Se obtuvo el compuesto del epígrafe a partir de dihidrocloruro de {[(2S)-2-amino-3-(2-piridil)propanoil]amino}acetato de bencilo y ácido 5-cloro-1-benzofuran-2-carboxílico de la misma manera que en la Preparación 3.
ESI-MS: 492,3 (M+H)
^{1}H-NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,70-8,49 (m, 3H), 7,71-7,62 (m, 2H), 7,52-7,18 (m, 10H), 5,16 (s, 2H), 5,11-5,02 (m, 1H), 4,19-4,03 (m, 2H), 3,44 (dd, J = 15,4 Hz, 1H), 3,35 (dd, J = 15,7 Hz, 1H).
Preparación 6
Ácido {[(2S)-2-{[(5-cloro-1-benzofuran-2-il)carbonil]amino}-3-(2-piridil)propanoil]amino}acético
Se obtuvo el compuesto del epígrafe a partir de {[(2S)-2-{[(5-cloro-1-benzofuran-2-il)carbonil]-amino}-3-(2-piridil)propanoil]amino}acetato de bencilo de la misma manera que en la Preparación 4.
ESI-MS: 402,2 (M+H)
^{1}H-NMR (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 12,6 (br, 1H), 9,00 (d, J = 8 Hz, 1H), 8,49 (dd, J = 5,2 Hz, 1H), 8,46 (t, J = 6 Hz, 1H), 7,88 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,67 (td, J = 8,2 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 1 Hz, 1H), 7,48 (dd, J = 9,2 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,20 (dd, J = 8,5 Hz, 1H), 5,04-4,94 (m, 1H), 3,80 (dd, J = 18,6 Hz, 1H), 3,74 (dd, J = 18,6 Hz, 1H), 3,32 (dd, J = 14,4 Hz, 1H), 3,22 (dd, J = 14,10 Hz, 1H).
Preparación 7
4-(1,3-Tiazol-2-iloxi)-1-piperidincarboxilato de terc-butilo
A una suspensión de hidruro de sodio (suspensión aproximadamente al 60% en aceite, 5,67 g) en dimetoxietano (40 ml), se añadió una solución de 4-hidroxi-1-piperidincarboxilato de terc-butilo (23,9 g) en dimetoxietano (60 ml) durante 30 minutos, y se agitó la mezcla durante 1 hora adicional. Se añadió a la mezcla 2-bromotiazol (15,0 g), y se mantuvo la mezcla a reflujo durante 4 horas. Después de enfriar, la suspensión resultante de color marrón pálido se diluyó con éter (300 ml) y se filtró la mezcla a través de un lecho de Celita. Se lavó el filtrado con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y se concentró en vacío. El aceite residual se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente; acetato de etilo al 15% en n-hexano) para dar el compuesto del epígrafe (22,1 g) como un aceite amarillo.
ESI-MS: 285,2 (M+H)
^{1}H-NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,11 (d, J = 4 Hz, 1H), 6,67 (d, J = 4 Hz, 1H), 5,13 (septete, J = 4 Hz, 1H), 3,73 (ddd, J = 14,7,4 Hz, 2H), 3,32 (ddd, J = 14,8,4 Hz, 2H), 2,08-1,96 (m, 2H), 1,88-1,74 (m, 2H), 1,47 (s, 9H).
Ejemplo 1 (2E)-3-(4-Clorofenil)-N-[(1S)-2-oxo-2-({2-oxo-2-[4-(1,3-tiazol-2-iloxi)-1-piperidinil]etil}amino)-1-(2-piridilmetil)- etil]acrilamida
A una solución de 4-(1,3-tiazol-2-iloxi)-1-piperidincarboxilato de terc-butilo (2,93 g) en acetato de etilo (12 ml) se añadió gota a gota cloruro de hidrógeno 4 N en acetato de etilo (15 ml) a 10ºC. Se calentó la mezcla a temperatura ambiente y se agitó durante 1 hora. Se concentró la mezcla y se secó en vacío. El sólido residual amarillo se añadió a una mezcla de ácido {[(2S)-2-{[(2E)-3-(4-clorofenil)-2-propenoil]amino}-3-(2-piridil)propanoil]-amino}acético (4,0 g) enfriada en hielo, 1-hidroxibenzotriazol (1,53 g), e hidrocloruro de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (2,17 g) en N,N-dimetilformamida (40 ml). Se añadió a la mezcla gota a gota N,N-diisopropiletilamina (3,9 ml). Se calentó la mezcla a temperatura ambiente y se agitó durante 2 horas. La mezcla resultante se vertió sobre una solución acuosa saturada, enfriada en hielo, de hidrogenocarbonato de sodio (200 ml). Se extrajo la mezcla tres veces con acetato de etilo (total 400 ml) y se lavó sucesivamente con solución acuosa saturada de cloruro de amonio (100 ml), agua (70 ml x 3), y salmuera (20 ml). Se secó la capa orgánica sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente; metanol al 1% en cloroformo) para dar el compuesto del epígrafe (4,57 g) como un sólido amarillo pálido, que se recristalizó en acetato de etilo.
ESI-MS: 554,2 (M+H)
^{1}H-NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,55 (dd, J = 5,2 Hz, 1H), 8,04-7,97 (m, 1H), 7,96-7,88 (m, 1H), 7,63 (td, J = 8,2 Hz, 1H), 7,60 (d, J = 16 Hz, 1H), 7,45 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,34 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,25 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,18 (dd, J = 8,5 Hz, 1H), 7,10 (d, J = 4 Hz, 1H), 6,68 (d, J = 4 Hz, 1H), 6,50 (d, J = 16 Hz, 1H), 5,25-5,15 (br m, 1H), 5,06-4,99 (m, 1H), 4,03 (d, J = 4 Hz, 2H), 3,83-3,52 (m, 3H), 3,43 (dd, J = 15,5 Hz, 1H), 3,37-3,31 (m, 1H), 3,26 (dd, J = 15,6 Hz, 1H), 2,08-1,81 (m, 4H).
Ejemplo 2 5-Cloro-N-[(1S)-2-oxo-2-({2-oxo-2-[4-(1,3-tiazol-2-iloxi)-1-piperidinil]etil}amino)-1-(2-piridilmetil)etil]-1-benzofuran-2-carboxamida
Se obtuvo el compuesto del epígrafe a partir de 4-(1,3-tiazol-2-iloxi)-1-piperidincarboxilato de terc-butilo y ácido {[(2S)-2-{[(5-cloro-1-benzofuran-2-il)carbonil]amino}-3-(2-piridil)propanoil]-amino}acético de la misma manera que en el Ejemplo 1.
ESI-MS: 568,3 (M+H)
^{1}H-NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,80-8,72 (m, 1H), 8,62 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,19-8,11 (m, 1H), 7,65 (td, J = 8,2 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,49 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,42 (s, 1H), 7,39 (dd, J = 9,2 Hz, 1H), 7,27 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,20 (dd, J = 8,5 Hz, 1H), 7,10 (d, J = 4 Hz, 1H), 6,68 (d, J = 4 Hz, 1H), 5,25-5,16 (m, 1H), 5,15-5,07 (m, 1H), 4,07 (d, J = 4 Hz, 2H), 3,83-3,53 (m, 3H), 3,48 (dd, J = 15,5 Hz, 1H), 3,40-3,29 (m, 2H), 2,08-1,81 (m, 4H).
Preparación 8
4-(2-Piraziniloxi)-1-piperidincarboxilato de terc-butilo
A una suspensión de hidruro de sodio (suspensión aproximadamente al 60% en aceite, 114 mg) en dimetilsulfóxido (5 ml), se añadió gota a gota 4-hidroxi-1-piperidincarboxilato de terc-butilo (576 mg). Apareció abundante espuma y la solución se volvió de color naranja pálido. Se añadió a esta solución cloropirazina (377 mg) y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 12 horas. La mezcla resultante se sometió a reparto entre solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio y acetato de etilo. Se lavó la capa orgánica con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y se concentró en vacío. El sólido residual se trituró con una mezcla de acetato de etilo y n-hexano para dar el compuesto del epígrafe (472 mg) como cristales blancos.
ESI-MS: 280,2 (M+H)
^{1}H-NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,20 (d, J = 1 Hz, 1H), 8,10 (d, J = 3 Hz, 1H), 8,05 (dd, J = 3,1 Hz, 1H), 5,20 (septete, J = 4 Hz, 1H), 3,84-3,72 (m, 2H), 3,30 (ddd, J = 14,8,4 Hz, 2H), 2,05-1,93 (m, 2H), 1,81-1,68 (m, 2H), 1,48 (s, 9H).
Ejemplo 3 (2E)-3-(4-Clorofenil)-N-[(1S)-2-oxo-2-({2-oxo-2-[4-(2-piraziniloxi)-1-piperidinil]etil}amino)-1-(2-piridilmetil)-etil]acrilamida
Se obtuvo el compuesto del epígrafe a partir de 4-(2-piraziniloxi)-1-piperidincarboxilato de terc-butilo y ácido {[(2S)-2-{[(2E)-3-(4-clorofenil)-2-propenoil]amino}-3-(2-piridil)propanoil]amino}-acético de la misma manera que en el Ejemplo 1.
ESI-MS: 549,4 (M+H)
^{1}H-NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,56 (dd, J = 5,2 Hz, 1H), 8,22-8,20 (m, 1H), 8,13 (d, J = 3 Hz, 1H), 8,05 (dd, J = 3,1 Hz, 1H), 8,03-7,88 (m, 2H), 7,64 (td, J = 8,2 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 16 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,35 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,27 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,19 (dd, J = 8,5 Hz, 1H), 6,50 (d, J = 16 Hz, 1H), 5,33-5,22 (m, 1H), 5,07-4,99 (m, 1H), 4,05 (app d, J = 4 Hz, 2H), 3,92-3,78 (m, 1H), 3,68-3,52 (m, 2H), 3,48-3,22 (m, 3H), 2,07-1,92 (m, 2H), 1,88-1,78 (m, 2H).
Ejemplo 4 5-Cloro-N-[(1S)-2-oxo-2-({2-oxo-2-[4-(2-piraziniloxi)-1-piperidinil]etil}amino)-1-(2-piridilmetil)etil]-1-benzofuran-2-carboxamida
Se obtuvo el compuesto del epígrafe a partir de 4-(2-piraziniloxi)-1-piperidincarboxilato de terc-butilo y ácido {[(2S)-2-{[(5-cloro-1-benzofuran-2-il)carbonil]amino}-3-(2-piridil)propanoil]amino}-acético de la misma manera que en el Ejemplo 1.
ESI-MS: 563,2 (M+H)
^{1}H-NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,81-8,71 (m, 1H), 8,62 (dd, J = 5,2 Hz, 1H), 8,22-8,14 (m, 2H), 8,13 (d, J = 3 Hz, 1H), 8,05 (dd, J = 3,1 Hz, 1H), 7,65 (td, J = 8,2 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,49 (dd, J = 9,1 Hz, 1H), 7,43 (d, J = 1 Hz, 1H), 7,39 (dd, J = 9,2 Hz, 1H), 7,27 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,20 (dd, J = 8,5 Hz, 1H), 5,32-5,21 (m, 1H), 5,16-5,06 (m, 1H), 4,15-4,00 (m, 2H), 3,92-3,76 (m, 1H), 3,69-3,54 (m, 2H), 3,49 (dd, J = 15,5 Hz, 1H), 3,40-3,28 (m, 2H), 2,07-1,90 (m, 2H), 1,89-1,74 (m, 2H).
Preparación 9
4-(4-Piridiloxi)-1-piperidincarboxilato de terc-butilo
Se obtuvo el compuesto del epígrafe a partir de 4-hidroxi-1-piperidincarboxilato de terc-butilo e hidrocloruro de 4-cloropiridina de la misma manera que en la Preparación 8.
ESI-MS: 279,2 (M+H)
^{1}H-NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,42 (d, J = 6 Hz, 2H), 6,80 (d, J = 6 Hz, 2H), 4,58 (septete, J = 4 Hz, 1H), 3,69 (ddd, J = 14, 8, 4 Hz, 2H), 3,37 (ddd, J = 14, 8, 4 Hz, 2H), 2,01-1,88 (m, 2H), 1,84-1,69 (m, 2H), 1,47 (s, 9H).
Ejemplo 5 (2E)-3-(4-Clorofenil)-N-[(1S)-2-oxo-2-({2-oxo-2-[4-(4-piridiloxi)-1-piperidinil]etil]amino)-1-(2-piridilmetil)etil]- acrilamida
Se obtuvo el compuesto del epígrafe a partir de 4-(4-piridiloxi)-1-piperidincarboxilato de terc-butilo y ácido {[(2S)-2-{[(2E)-3-(4-clorofenil)-2-propenoil]amino}-3-(2-piridil)propanoil]amino}-acético de la misma manera que en el Ejemplo 1.
ESI-MS: 548,3 (M+H)
^{1}H-NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,55 (dd, J = 5,2 Hz, 1H), 8,43 (dd, J = 5,2 Hz, 2H), 8,04-7,86 (m, 2H), 7,64 (td, J = 8,2 Hz, 1H), 7,60 (d, J = 16 Hz, 1H), 7,45 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,35 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,26 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,18 (dd, J = 8,5 Hz, 1H), 6,79 (dd, J = 5,2 Hz, 2H), 6,50 (d, J = 16 Hz, 1H), 5,06-4,98 (m, 1H), 4,70-4,62 (m, 1H), 4,12-3,96 (m, 2H), 3,84-3,22 (m, 6H), 1,98-1,79 (m, 4H).
Ejemplo 6 5-Cloro-N-[(1S)-2-oxo-2-({2-oxo-2-[4-(4-piridiloxi)-1-piperidinil]etil}amino)-1-(2-piridilmetil)etil]-1-benzofuran-2-carboxamida
Se obtuvo el compuesto del epígrafe a partir de 4-(4-piridiloxi)-1-piperidincarboxilato de terc-butilo y ácido {[(2S)-2-{[(5-cloro-1-benzofuran-2-il)carbonil]amino}-3-(2-piridil)propanoil]amino}-acético de la misma manera que en el Ejemplo 1.
ESI-MS: 562,3 (M+H)
^{1}H-NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,83-8,71 (m, 1H), 8,62 (dd, J = 5,2 Hz, 1H), 8,43 (d, J = 6 Hz, 2H), 8,22-8,12 (m, 1H), 7,65 (td, J = 8,2 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,49 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,42 (s, 1H), 7,39 (dd, J = 9,2 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,20 (dd, J = 8,5 Hz, 1H), 6,79 (d, J = 6 Hz, 2H), 5,15-5,07 (m, 1H), 4,71-4,62 (m, 1H), 4,16-3,99 (m, 2H), 3,83-3,29 (m, 6H), 2,00-1,77 (m, 4H).
Preparación 10
4-(3-Piridiloxi)-1-piperidincarboxilato de terc-butilo
Se obtuvo el compuesto del epígrafe a partir de 4-hidroxi-1-piperidincarboxilato de terc-butilo y 3-fluoropiridina de la misma manera que en la Preparación 8.
ESI-MS: 279,2 (M+H)
^{1}H-NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,33-8,30 (m, 1H), 8,22 (dd, J = 4,3 Hz, 1H), 7,23-7,20 (m, 2H), 4,51 (septete, J = 4 Hz, 1H), 3,71 (ddd, J = 14, 7,4 Hz, 2H), 3,35 (ddd, J = 14, 8,4 Hz, 2H), 2,00-1,88 (m, 2H), 1,83-1,70 (m, 2H), 1,47 (s, 9H).
Ejemplo 7 (2E)-3-(4-Clorofenil)-N-[(1S)-2-oxo-2-({2-oxo-2-[4-(3-piridiloxi)-1-piperidinil]etil}amino)-1-(2-piridilmetil)etil]- acrilamida
Se obtuvo el compuesto del epígrafe a partir de 4-(3-piridiloxi)-1-piperidincarboxilato de terc-butilo y ácido {[(2S)-2-{[(2E)-3-(4-clorofenil)-2-propenoil]amino}-3-(2-piridil)propanoil]amino}-acético de la misma manera que en el Ejemplo 1.
ESI-MS: 548,3 (M+H)
^{1}H-NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,56 (dd, J = 5,2 Hz, 1H), 8,33-8,30 (m, 1H), 8,24 (dd, J = 4,1 Hz, 1H), 8,06-7,87 (m, 2H), 7,64 (td, J = 8,2 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 16 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,35 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,29-7,16 (m, 5H), 6,50 (d, J = 16 Hz, 1H), 5,06-4,99 (m, 1H), 4,63-4,57 (m, 1H), 4,13-3,97 (m, 2H), 3,81-3,23 (m, 6H), 1,99-1,81 (m, 4H).
Ejemplo 8 5-Cloro-N-[(1S)-2-oxo-2-({2-oxo-2-[4-(3-piri-diloxi)-1-piperidinil]etil}amino)-1-(2-piridilmetil)etil]-1-benzofuran- 2-carboxamida
Se obtuvo el compuesto del epígrafe a partir de 4-(3-piridiloxi)-1-piperidincarboxilato de terc-butilo y ácido {[(2S)-2-{[(5-cloro-1-benzofuran-2-il)carbonil]amino}-3-(2-piridil)propanoil]amino}-acético de la misma manera que en el Ejemplo 1.
ESI-MS: 562,3 (M+H)
^{1}H-NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,83-8,70 (m, 1H), 8,62 (dd, J = 5,2 Hz, 1H), 8,33-8,29 (m, 1H), 8,25-8,22 (m, 1H), 8,21-8,10 (m, 1H), 7,65 (td, J = 8,2 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,49 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,42 (s, 1H), 7,39 (dd, J = 9,2 Hz, 1H), 7,30-7,16 (m, 4H), 5,16-5,07 (m, 1H), 4,64-4,55 (m, 1H), 4,15-3,98 (m, 2H), 3,80-3,28 (m, 6H), 1,98-1,80 (m, 4H).
Preparación 11
4-[(6-Metoxi-2-piridil)oxi]-1-piperidincarboxilato de terc-butilo
Se obtuvo el compuesto del epígrafe a partir de 4-hidroxi-1-piperidincarboxilato de terc-butilo y 2-cloro-6-metoxipiridina de la misma manera que en la Preparación 8.
ESI-MS: 309,2 (M+H)
^{1}H-NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,49 (t, J = 8 Hz, 1H), 6,29 (d, J = 8 Hz, 2H), 5,17 (septete, J = 4 Hz, 1H), 3,88 (s, 3H), 3,81-3,70 (m, 2H), 3,31 (ddd, J = 14,8,4 Hz, 2H), 2,04-1,92 (m, 2H), 1,82-1,67 (m, 2H), 1,47 (s, 9H).
Ejemplo 9 (2E)-3-(4-Clorofenil)-N-[(1S)-2-[(2-{4-[(6-metoxi-2-piridil)oxi]-1-piperidinil}-2-oxoetil)amino]-2-oxo-1-(2- piridilmetil)etil]acrilamida
Se obtuvo el compuesto del epígrafe a partir de 4-[(6-metoxi-2-piridil)oxi]-1-piperidincarboxilato de terc-butilo y ácido {[(2S)-2-{[(2E)-3-(4-clorofenil)-2-propenoil]amino}-3-(2-piridil)-propanoil]amino}acético de la misma manera que en el Ejemplo 1.
ESI-MS: 578,3 (M+H)
^{1}H-NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,56 (dd, J = 5,2 Hz, 1H), 8,04-7,86 (m, 2H), 7,63 (td, J = 8,2 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 16 Hz, 1H), 7,53-7,42 (m, 3H), 7,35 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,26 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,18 (dd, J = 8,5 Hz, 1H), 6,50 (d, J = 16 Hz, 1H), 6,29 (d, J = 8 Hz, 2H), 5,32-5,20 (m, 1H), 5,06-4,98 (m, 1H), 4,03 (app d, J = 4 Hz, 2H), 3,86 (s, 3H), 3,82-3,21 (m, 6H), 2,02-1,74 (m, 4H).
Ejemplo 10 5-Cloro-N-[(1S)-2-[(2-{4-[(6-metoxi-2-piridil)oxi]-1-piperidinil}-2-oxoetil)amino]-2-oxo-1-(2-piridilmetil)etil]-1- benzofuran-2-carboxamida
Se obtuvo el compuesto del epígrafe a partir de 4-[(6-metoxi-2-piridil)oxi]-1-piperidincarboxilato de terc-butilo y ácido {[(2S)-2-{[(5-cloro-1-benzofuran-2-il)carbonil]amino}-3-(2-piridil)propanoil]-amino}acético de la misma manera que en el Ejemplo 1.
ESI-MS: 592,4 (M+H)
^{1}H-NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,82-8,71 (m, 1H), 8,62 (dd, J = 5,2 Hz, 1H), 8,19-8,09 (m, 1H), 7,65 (td, J = 8,2 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,52-7,45 (m, 2H), 7,42 (s, 1H), 7,38 (dd, J = 9,2 Hz, 1H), 7,27 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,20 (dd, J = 8,5 Hz, 1H), 6,29 (d, J = 8 Hz, 2H), 5,31-5,21 (m, 1H), 5,16-5,08 (m, 1H), 4,07 (app d, J = 4 Hz, 2H), 3,86 (s, 3H), 3,82-3,44 (m, 4H), 3,40-3,28 (m, 2H), 2,03-1,70 (m, 4H).
Preparación 12
3-[(5-Cloro-2-piridil)oxi]-1-piperidincarboxilato de terc-butilo
Se obtuvo el compuesto del epígrafe a partir de 3-hidroxi-1-piperidincarboxilato de terc-butilo y 2,5-dicloropiridina de la misma manera que en la Preparación 8.
ESI-MS: 313,2 (M+H)
^{1}H-NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,07 (d, J = 3 Hz, 1H), 7,52 (dd, J = 9,3 Hz, 1H), 6,66 (d, J = 9 Hz, 1H), 4,99 (br s, 1H), 3,90-3,10 (br m, 4H), 2,10-1,70 (br m, 3H), 1,60-1,50 (m, 1H), 1,34 (br s, 9H).
Ejemplo 11 (2E)-3-(4-Clorofenil)-N-[(1S)-2-[(2-{3-[(5-cloro-2-piridil)oxi]-1-piperidinil}-2-oxoetil)amino]-2-oxo-1-(2-piridilmetil)etil]acrilamida
Se obtuvo el compuesto del epígrafe a partir de 3-[(5-cloro-2-piridil)oxi]-1-piperidincarboxilato de terc-butilo y ácido {[(2S)-2-{[(2E)-3-(4-clorofenil)-2-propenoil]amino}-3-(2-piridil)-propanoil]amino}acético de la misma manera que en el Ejemplo 1.
ESI-MS: 582,3 (M+H)
^{1}H-NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,58-8,51 (m, 1H), 8,10-7,81 (m, 3H), 7,66-7,41 (m, 5H), 7,34 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,25 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,20-7,14 (m, 1H), 6,69-6,60 (m, 1H), 6,53-6,44 (m, 1H), 5,10-4,96 (m, 2H), 4,16-3,80 (m, 2H), 3,77-3,20 (m, 6H), 2,10-1,50 (m, 4H).
Ejemplo 12 5-Cloro-N-[(1S)-2-[(2-{3-[(5-cloro-2-piridil)oxi]-1-piperidinil}-2-oxoetil)amino]-2-oxo-1-(2-piridilmetil)etil]-1-benzofuran-2-carboxamida
Se obtuvo el compuesto del epígrafe a partir de 3-[(5-cloro-2-piridilo,)oxi]-1-piperidincarboxilato de terc-butilo y ácido {[(2S)-2-{[(5-cloro-1-benzofuran-2-il)carbonil]amino}-3-(2-piridil)propanoil]-amino}acético de la misma manera que en el Ejemplo 1.
ESI-MS: 596,3 (M+H)
^{1}H-NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,84-8,69 (m, 1H), 8,65-8,58 (m, 1H), 8,17-7,97 (m, 2H), 7,68-7,60 (m, 2H), 7,56-7,46 (m, 2H), 7,43-7,36 (m, 2H), 7,29-7,24 (m, 1H), 7,23-7,16 (m, 1H), 6,70-6,60 (m, 1H), 5,15-4,98 (m, 2H), 4,20-3,85 (m, 2H), 3,76-3,27 (m, 6H), 2,09-1,50 (m, 4H).
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Preparación 13
4-(2-Piridiloxi)-1-piperidincarboxilato de terc-butilo
A una solución de 2-hidroxipiridina (2,0 g), 4-hidroxi-1-piperidincarboxilato de terc-butilo (5,3 g) y trifenilfosfina (8,3 g) en tetrahidrofurano (63 ml), se añadió lentamente azodicarboxilato de dietilo (5,5 g) a 8ºC, y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 4 horas. Se concentró la mezcla de reacción en vacío para dar el producto crudo del compuesto del epígrafe y se purificó el producto crudo por cromatografía sobre gel de sílice.
^{1}H-NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,16-8,10 (m, 1H), 7,60-7,52 (m, 1H), 6,88-6,81 (m, 1H), 6,71 (d, J = 8 Hz, 1H), 5,27-5,17 (m, 1H), 3,85-3,70 (m, 2H), 3,35-3,23 (m, 2H), 2,05-1,90 (m, 2H), 1,80-1,65 (m, 2H), 1,47 (s, 9H).
Ejemplo 13 (2E)-3-(4-Clorofenil)-N-[(1S)-2-oxo-2-({2-oxo-2-[4-(2-piridiloxi)-1-piperidinil]etil}amino)-1-(2-piridilmetil)etil]- acrilamida
Se obtuvo el compuesto del epígrafe a partir de 4-(2-piridiloxi)-1-piperidincarboxilato de terc-butilo y ácido {[(2S)-2-[[(2E)-3-(4-clorofenil)-2-propenoil]amino}-2-(2-piridil)propanoil]amino}-acético de la misma manera que en el Ejemplo 1.
ESI-MS: m/z 548 (M+1)
^{1}H-NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,55 (d, J = 5 Hz, 1H), 8,01 (d, J = 5 Hz, 1H), 8,04-7,85 (m, 2H), 7,67-7,53 (m, 3H), 7,45 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,35 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,28-7,15 (m, 2H), 6,85 (dd, J = 8,8 Hz, 1H), 6,70 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,50 (d, J = 16 Hz, 1H), 5,34-5,25 (m, 1H), 5,06-4,98 (m, 1H), 4,06-4,01 (m, 2H), 3,91-3,77 (m, 1H), 3,66-3,50 (m, 2H), 3,48-3,20 (m, 3H), 2,05-1,90 (m, 2H), 1,86-1,71 (m, 2H).
Ejemplo 14 5-Cloro-N-[(1S)-2-oxo-2-({2-oxo-2-[4-(2-piridiloxi)-1-piperidinil]etil}amino)-1-(2-piridilmetil)etil]-1-benzofuran-2-carboxamida
Se obtuvo el compuesto del epígrafe a partir de 4-(2-piridiloxi)-1-piperidincarboxilato de terc-butilo y ácido {[(2S)-2-{[(5-cloro-1-benzofuran-2-il)carbonil]amino}-3-(2-piridil)propanoil]amino}-acético de la misma manera que en el Ejemplo 1.
ESI-MS: m/z 562 (M+1)
^{1}H-NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,80-8,71 (m, 1H), 8,62 (d, J = 5 Hz, 1H), 8,16-8,07 (m, 2H), 7,68-7,52 (m, 3H), 7,48 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,40 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,37 (dd, J = 2,8 Hz, 1H), 7,30-7,15 (m, 2H), 6,85 (dd, J = 8,8 Hz, 1H), 6,70 (d, J = 8 Hz, 1H), 5,35-5,24 (m, 1H), 5,15-5,07 (m, 1H), 4,09-4,02 (m, 2H), 3,90-3,71 (m, 1H), 3,67-3,44 (m, 3H), 3,39-3,26 (m, 2H), 2,05-1,70 (m, 4H).
Preparación 14
4-[(6-Metil-2-piridil)oxi]-1-piperidincarboxilato de terc-butilo
Se obtuvo el compuesto del epígrafe a partir de 4-hidroxi-1-piperidincarboxilato de terc-butilo y 2-hidroxi-6-metilpiridina de la misma manera que en la Preparación 13.
^{1}H-NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,44 (dd, J = 8,8 Hz, 1H), 6,68 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,49 (d, J = 8 Hz, 1H), 5,26-5,16 (m, 1H), 3,82-3,68 (m, 2H), 3,35-3,24 (m, 2H), 2,42 (s, 3H), 2,02-1,90 (m, 2H), 1,79-1,64 (m, 2H), 1,47 (s, 9H).
Ejemplo 15 (2E)-3-(4-Clorofenil)-N-[(1S)-2-[(2-{4-[(6-metil-2-piridil)oxi]-1-piperidinil}-2-oxoetil)amino]-2-oxo-1-(2-piridilmetil)etil]acrilamida
Se obtuvo el compuesto del epígrafe a partir de 4-[(6-metil-2-piridil)oxi]-1-piperidincarboxilato de terc-butilo y ácido {[(2S)-2-{[(2E)-3-(4-clorofenil)-2-propenoil]amino}-3-(2-piridil)-propanoil]amino}acético de la misma manera que en el Ejemplo 1.
ESI-MS: m/z 562 (M+1)
^{1}H-NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,55 (d, J = 5 Hz, 1H), 8,04-7,85 (m, 2H), 7,63 (dd, J = 2,16 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 16 Hz, 1H), 7,50-7,40 (m, 3H), 7,35 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,30-7,15 (m, 2H), 6,70 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,55-6,45 (m, 2H), 5,35-5,25 (m, 1H), 5,07-4,98 (m, 1H), 4,07-4,00 (m, 2H), 3,86-3,72 (m, 1H), 3,70-3,52 (m, 2H), 3,48-3,20 (m, 3H), 2,41 (s, 3H), 2,01-1,71 (m, 4H).
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Ejemplo 16 5-Cloro-N-[(1S)-2-[(2-{4-[(6-metil-2-piridil)oxi]-1-piperidinil}-2-oxoetil)amino]-2-oxo-1-(2-piridilmetil)etil]-1-benzofuran-2-carboxamida
Se obtuvo el compuesto del epígrafe a partir de 4-[(6-metil-2-piridil)oxi]-1-piperidincarboxilato de terc-butilo y ácido {[(2S)-2-{[(5-cloro-1-benzofuran-2-il)carbonil]amino}-3-(2-piridil)propanoil]-amino}acético de la misma manera que en el Ejemplo 1.
ESI-MS: m/z 576 (M+1)
^{1}H-NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,80-8,70 (m, 1H), 8,62 (d, J = 5 Hz, 1H), 8,16-8,07 (m, 1H), 7,69-7,60 (m, 2H), 7,51-7,35 (m, 4H), 7,30-7,16 (m, 2H), 6,70 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,49 (d, J = 8 Hz, 1H), 5,35-5,25 (m, 1H), 5,16-5,06 (m, 1H), 4,10-4,02 (m, 2H), 3,85-3,27 (m, 6H), 2,41 (s, 3H), 2,02-1,70 (m, 4H).
Preparación 15
4-[(6-Cloro-2-piridil)oxi]-1-piperidincarboxilato de terc-butilo
Se obtuvo el compuesto del epígrafe a partir de 4-hidroxi-1-piperidincarboxilato de terc-butilo y 6-cloro-2-hidroxipiridina de la misma manera que en la Preparación 13.
H-NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,50 (dd, J = 8,8 Hz, 1H), 6,87 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,61 (d, J = 8 Hz, 1H), 5,26-5,15 (m, 1H), 3,80-3,68 (m, 2H), 3,35-3,25 (m, 2H), 2,03-1,90 (m, 2H), 1,78-1,65 (m, 2H), 1,47 (s, 9H).
Ejemplo 17 (2E)-3-(4-Clorofenil)-N-[(1S)-2-[(2-{4-[(6-cloro-2-piridil)oxi]-1-piperidinil}-2-oxoetil)amino]-2-oxo-1-(2-piridilmetil)etil]acrilamida
Se obtuvo el compuesto del epígrafe a partir de 4-[(6-cloro-2-piridil)oxi]-1-piperidincarboxilato de terc-butilo y ácido {[(2S)-2-{[(2E)-3-(4-clorofenil)-2-propenoil]amino}-3-(2-piridil)-propanoil]amino}acético de la misma manera que en el Ejemplo 1.
ESI-MS: m/z 582 (M+1)
^{1}H-NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,56 (d, J = 5 Hz, 1H), 8,04-7,87 (m, 2H), 7,69-7,49 (m, 3H), 7,46 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,36 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,30-7,15 (m, 2H), 6,90 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,64 (dd, J = 2,8 Hz, 1H), 6,50 (d, J = 16 Hz, 1H), 5,35-5,25 (m, 1H), 5,07-4,99 (m, 1H), 4,08-4,00 (m, 2H), 3,90-3,75 (m, 1H), 3,67-3,50 (m, 2H), 3,49-3,20 (m, 3H), 2,06-1,90 (m, 2H), 1,87-1,73 (m, 2H).
Ejemplo 18 5-Cloro-N-[(1S)-2-[(2-{4-[(6-cloro-2-piridil)oxi]-1-piperidinil}-2-oxoetil)amino]-2-oxo-1-(2-piridilmetil)etil]-1-benzofuran-2-carboxamida
Se obtuvo el compuesto del epígrafe a partir de 4-[(6-cloro-2-piridil)oxi]-1-piperidincarboxilato de terc-butilo y ácido {[(2S)-2-{[(5-cloro-1-benzofuran-2-il)carbonil]amino}-3-(2-piridil)propanoil]-amino}acético de la misma manera que en el Ejemplo 1.
ESI-MS: m/z 596 (M+1)
H-NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,80-8,71 (m, 1H), 8,62 (d, J = 5 Hz, 1H), 8,14 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,69-7,60 (m, 2H), 7,56-7,45 (m, 2H), 7,41 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,34 (dd, J = 2,8 Hz, 1H), 7,30-7,16 (m, 2H), 6,90 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,67 (dd, J = 2,8 Hz, 1H), 5,35-5,24 (m, 1H), 5,15-5,07 (m, 1H), 4,10-4,03 (m, 2H), 3,89-3,75 (m, 1H), 3,66-3,44 (m, 3H), 3,40-3,28 (m, 2H), 2,05-1,89 (m, 2H), 1,86-1,69 (m, 2H).
Preparación 16
4-{[5-(Trifluorometil)-2-piridil]oxi}-1-piperidincarboxilato de terc-butilo
Se obtuvo el compuesto del epígrafe a partir de 4-hidroxi-1-piperidincarboxilato de terc-butilo y 5-trifluorometil-2-hidroxipiridina de la misma manera que en la Preparación 13.
^{1}H-NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,40 (br s, 1H), 7,76 (dd, J = 2,8 Hz, 1H), 6,69 (d, J = 8 Hz, 1H), 5,33-5,23 (m, 1H), 3,84-3,70 (m, 2H), 3,35-3,23 (m, 2H), 2,05-1,92 (m, 2H), 1,80-1,66 (m, 2H), 1,48 (s, 9H).
Ejemplo 19 (2E)-3-(4-Clorofenil)-N-[(1S)-2-oxo-2-{[2-oxo-2-(4-{[5-(trifluorometil)-2-piridil]oxi}-1-piperidinil)etil]amino}-1-(2-piridilmetil)etil]acrilamida
Se obtuvo el compuesto del epígrafe a partir de 4-{[5-(trifluorometil)-2-piridil]oxi}-1-piperidincarboxilato de terc-butilo y ácido {[(2S)-2-{[(2E)-3-(4-clorofenil)-2-propenoil]amino}-3-(2-piridil)propanoil]amino}acético de la misma manera que en el Ejemplo1.
ESI-MS: m/z 616 (M+1)
^{1}H-NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,55 (d, J = 5 Hz, 1H), 8,40 (br s, 1H), 8,04-7,95 (m, 1H), 7,91 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,77 (dd, J = 2,8 Hz, 1H), 7,63 (dd, J = 2,16 Hz, 1H), 7,60 (d, J = 16 Hz, 1H), 7,45 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,35 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,29-7,15 (m, 2H), 6,80 (dd, J = 2,8 Hz, 1H), 6,50 (d, J = 16 Hz, 1H), 5,41-5,30 (m, 1H), 5,06-4,97 (m, 1H), 4,08-4,00 (m, 2H),-3,92-3,20 (m, 6H), 2,06-1,92 (m, 2H), 1,86-1,71 (m, 2H).
Ejemplo 20 5-Cloro-N-[(1S)-2-oxo-2-{[2-oxo-2-(4-{[5-(trifluorometil)-2-piridil]oxi}-1-piperidinil)etil]amino}-1-(2-piridilmetil) etil]-1-benzofuran-2-carboxamida
Se obtuvo el compuesto del epígrafe a partir de 4-{[5-(trifluorometil)-2-piridil]oxi}-1-piperidincarboxilato de terc-butilo y ácido {[(2S)-2-{[(5-cloro-1-benzofuran-2-il)carbonil]amino}-3-(2-piridil)propanoil]amino}acético de la misma manera que en el Ejemplo 1.
ESI-MS: m/z 630 (M+1)
^{1}H-NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,75 (d, J = 8 Hz, 1H), 8,62 (d, J = 5 Hz, 1H), 8,40 (br s, 1H), 8,18-8,10 (m, 1H), 7,77 (dd, J = 2,8 Hz, 1H), 7,69-7,60 (m, 2H), 7,49 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,41 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,39 (dd, J = 2,8 Hz, 1H), 7,30-7,15 (m, 2H), 6,80 (dd, J = 2,8 Hz, 1H), 5,41-5,30 (m, 1H), 5,15-5,07 (m, 1H), 4,10-4,03 (m, 2H); 3,90-3,80 (m, 1H), 3,70-3,27 (m, 5H), 2,07-1,91 (m, 2H), 1,87-1,72 (m, 2H).
Preparación 17
4-[(5-Cloro-2-piridil)oxi]-1-piperidincarboxilato de terc-butilo
Se obtuvo el compuesto del epígrafe a partir de 4-hidroxi-1-piperidincarboxilato de terc-butilo y 5-cloro-2-hidroxipiridina de la misma manera que en la Preparación 13.
^{1}H-NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,06 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,51 (dd, J = 2,8 Hz, 1H), 6,67 (d, J = 8 Hz, 1H), 5,20-5,10 (m, 1H), 3,83-3,70 (m, 2H), 3,33-3,20 (m, 2H), 2,02-1,90 (m, 2H), 1,77-1,64 (m, 2H), 1,47 (s, 9H).
Ejemplo 21 (2E)-3-(4-Clorofenil)-N-[(1S)-2-[(2-{4-[(5-cloro-2-piridil)oxi]-1-piperidinil}-2-oxoetil)amino]-2-oxo-1-(2-piridilmetil)etil]acrilamida
Se obtuvo el compuesto del epígrafe a partir de 4-[(5-cloro-2-piridil)oxi]-1-piperidincarboxilato de terc-butilo y ácido {[(2S)-2-{[(2E)-3-(4-clorofenil)-2-propenoil]amino}-3-(2-piridil)-propanoil]amino}acético de la misma manera que en el Ejemplo 1.
ESI-MS: m/z 582 (M+1)
_{1}H-NMR, (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,55 (d, J = 5 Hz, 1H), 8,05 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,98 (br s, 1H), 7,90 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,63 (dd, J = 2,16 Hz, 1H), 7,60 (d, J = 16 Hz, 1H), 7,52 (dd, J = 2,8 Hz, 1H), 7,45 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,35 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,28-7,14 (m, 2H), 6,66 (dd, J = 2,8 Hz, 1H), 6,50 (d, J = 16 Hz, 1H), 5,27-5,17 (m, 1H), 5,06-4,97 (m, 1H), 4,06-3,98 (m, 2H), 3,90-3,75 (m, 1H), 3,70-3,20 (m, 5H), 2,03-1,70 (m, 4H).
Ejemplo 22 5-Cloro-N-[(1S)-2-[(2-{4-[(5-cloro-2-piridil)oxi]-1-piperidinil}-2-oxoetil)amino]-2-oxo-1-(2-piridilmetil)etil]-1-benzofuran-2-carboxamida
Se obtuvo el compuesto del epígrafe a partir de 4-[(5-cloro-2-piridil)oxi]-1-piperidincarboxilato de terc-butilo y ácido {[(2S)-2-{[(5-cloro-1-benzofuran-2-il)carbonil]amino}-3-(2-piridil)propanoil]-amino}acético de la misma manera que en el Ejemplo 1.
ESI-MS: m/z 596 (M+1)
^{1}H-NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,75 (d, J = 8 Hz, 1H), 8,62 (d, J = 5 Hz, 1H), 8,17-8,09 (m, 1H), 8,05 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,69-7,60 (m, 2H), 7,52 (dd, J = 2,8 Hz, 1H), 7,49 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,41 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,39 (dd, J = 2,8 Hz, 1H), 7,30-7,17 (m, 2H), 6,67 (dd, J = 2,8 Hz, 1H), 5,27-5,17 (m, 1H), 5,16-5,07 (m, 1H), 4,10-4,02 (m, 2H), 3,90-3,76 (m, 1H), 3,65-3,43 (m, 3H), 3,39-3,26 (m, 2H), 2,05-1,87 (m, 2H), 1,85-1,70 (m, 2H).
Preparación 18
4-Fenoxi-1-piperidincarboxilato de terc-butilo
Se obtuvo el compuesto del epígrafe a partir de 4-hidroxi-1-piperidincarboxilato de terc-butilo y fenol de la misma manera que en la Preparación 13.
^{1}H-NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,32-7,20 (m, 2H), 6,98-6,80 (m, 3H), 4,50-4,41 (m, 1H), 3,75-3,64 (m, 2H), 3,39-3,27 (m, 2H), 1,99-1,66 (m, 4H), 1,47 (s, 9H).
Ejemplo 23 (2E)-3-(4-Clorofenil)-N-[(1S)-2-oxo-2-{[2-oxo-2-(4-fenoxi-1-piperidinil)etil]amino}-1-(2-piridilmetil)etil]-acrilamida
Se obtuvo el compuesto del epígrafe a partir de 4-fenoxi-1-piperidincarboxilato de terc-butilo y ácido {[(2S)-2-{[(2E)-3-(4-clorofenil)-2-propenoil]amino}-3-(2-piridil)propanoil]amino}acético de la misma manera que en el Ejemplo 1.
ESI-MS: m/z 547 (M+1)
^{1}H-NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,55 (d, J = 5 Hz, 1H), 8,05-7,82 (m, 2H), 7,-62 (dd, J = 2,16 Hz, 1H), 7,60 (d, J = 16 Hz, 1H), 7,45 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,12-7,38 (m, 6H) s 6,96 (dd, J = 8,8 Hz, 1H), 6,90 (d, J = 8 Hz, 2H), 6,49 (dd, J = 2,16 Hz, 1H), 5,06-4,97 (m, 1H), 4,60-4,50 (m, 1H), 4,06-3,99 (m, 2H), 3,81-3,52 (m, 3H), 3,48-3,20 (m, 3H), 1,90-1,79 (m, 4H).
Ejemplo 24 5-Cloro-N-[(1S)-2-oxo-2-{[2-oxo-2-(4-fenoxi-1-piperidinil)etil]amino}-1-(2-piridilmetil)etil]-1-benzofuran-2-carboxamida
Se obtuvo el compuesto del epígrafe a partir de 4-fenoxi-1-piperidincarboxilato de terc-butilo y ácido {[(2S)-2-{[(5-cloro-1-benzofuran-2-il)carbonil]amino}-3-(2-piridil)propanoil]amino}acético de la misma manera que en el Ejemplo 1.
ESI-MS: m/z 561 (M+1)
H-NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,84-8,69 (m, 1H), 8,61 (d, J = 5 Hz, 1H), 8,19-8,08 (m, 1H), 7,67-7,60 (m, 2H), 7,49 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,41 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,38 (dd, J = 2,8 Hz, 1H), 7,32-7,15 (m, 4H), 6,96 (dd, J = 8,8 Hz, 1H), 6,90 (d, J = 8 Hz, 2H), 5,15-5,06 (m, 1H), 4,61-4,51 (m, 1H), 4,09-4,02 (m, 2H), 3,80-3,44 (m, 4H), 3,40-3,28 (m, 2H), 1,92-1,80 (m, 4H).
Preparación 19
4-(2,2,2-Trifluoroetoxi)-1-piperidincarboxilato de terc-butilo
A una solución de 4-hidroxi-1-piperidincarboxilato de terc-butilo (30,0 g), 2,2,2-trifluoroetanol (149 g) y trifenilfosfina (58,6 g) en tetrahidrofurano (450 ml), se añadió lentamente azodicarboxilato de dietilo (38,9 g) a 8ºC. Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 2 horas, y a 60ºC durante 8 horas. Se concentró la mezcla de reacción en vacío para dar el producto crudo del compuesto del epígrafe. Se purificó el producto crudo por cromatografía sobre gel de sílice.
^{1}H-NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 3,90-3,58 (m, 5H), 3,20-3,10 (m, 2H), 1,90-1,78 (m, 2H), 1,65-1,50 (m, 2H), 1,46 (s, 9H).
Ejemplo 25 (2E)-3-(4-Clorofenil)-N-[(1S)-2-oxo-2-({2-oxo-2-[4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-1-piperidinil]etil}amino)-1-(2-piridilmetil)etil]acrilamida
Se obtuvo el compuesto del epígrafe a partir de 4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-1-piperidincarboxilato de terc-butilo y ácido {[(2S)-2-{[(2E)-3-(4-clorofenil)-2-propenoil]amino}-3-(2-piridil)propanoil]-amino}acético de la misma manera que en el Ejemplo 1.
ESI-MS: m/z 553 (M+1)
^{1}H-NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,55 (d, J = 5 Hz, 1H), 8,05-7,82 (m, 2H), 7,62 (dd, J = 2,16 Hz, 1H), 7,60 (d, J = 16 Hz, 1H), 7,45 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,34 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,28-7,13 (m, 2H), 6,49 (dd, J = 2,16 Hz, 1H), 5,05-4,95 (m, 1H), 4,10-3,92 (m, 2H), 3,90-3,63 (m, 4H), 3,60-3,35 (m, 3H), 3,30-3,16 (m, 2H), 1,88-1,56 (m, 4H).
Ejemplo 26 5-Cloro-N-[(1S)-2-oxo-2-({2-oxo-2-[4-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-1-piperidinil]etil}amino)-1-(2-piridilmetil)etil]-1-ben- zofuran-2-carboxamida
Se obtuvo el compuesto del epígrafe a partir de 4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-1-piperidincarboxilato de terc-butilo y ácido {[(2S)-2-{[(5-cloro-1-benzofuran-2-il)carbonil]amino}-3-(2-piridil)propanoil]-amino}acético de la misma manera que en el Ejemplo 1.
ESI-MS: m/z 567 (M+1)
^{1}H-MMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,83-8,67 (m, 1H), 8,61 (d, J = 5 Hz, 1H), 8,19-8,05 (m, 1H), 7,69-7,59 (m, 2H), 7,49 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,40 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,39 (dd, J = 2,8 Hz, 1H), 7,30-7,16 (m, 2H), 5,15-5,05 (m, 1H), 4,12-3,94 (m, 2H), 3,90-3,64 (m, 4H), 3,60-3,42 (m, 3H), 3,39-3,17 (m, 2H), 1,90-1,58 (m, 4H).
Preparación 20
4-Isopropoxi-1-piperidincarboxilato de terc-butilo
Se obtuvo el compuesto del epígrafe a partir de 4-hidroxi-1-piperidincarboxilato de terc-butilo y 2-yodopropano de la misma manera que en la Preparación 7.
^{1}H-NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 3,87-3,73 (m, 2H), 3,75-3,65 (m, 1H), 3,55-3,45 (m, 1H), 3,10-2,47 (m, 2H), 1,85-1,40 (m, 4H), 1,26 (s, 9H), 1,15 (d, J = 7 Hz, 6H).
Ejemplo 27 (2E)-3-(4-Clorofenil)-N-[(1S)-2-{[2-(4-isopropoxi-1-piperidinil)-2-oxoetil]amino}-2-oxo-1-(2-piridilmetil)etil]-acrilamida
Se obtuvo el compuesto del epígrafe a partir de 4-isopropoxi-1-piperidincarboxilato de terc-butilo y ácido {[(2S)-2-{[(2E)-3-(4-clorofenil)-2-propenoil]amino}-3-(2-piridil)propanoil]amino}acético de la misma manera que en el Ejemplo 1.
ESI-MS: m/z 513 (M+1)
H-NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,55 (d, J = 5 Hz, 1H), 8,01-7,81 (m, 2H), 7,66-7,55 (m, 2H), 7,45 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,35 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,14-7,27 (m, 2H), 6,49 (dd, J = 2,16 Hz, 1H), 5,05-4,97 (m, 1H), 4,04-3,96 (m, 2H), 3,90-3,31 (m, 6H), 3,29-3,10 (m, 2H), 1,82-1,45 (m, 4H), 1,14 (d, J = 7 Hz, 6H).
Ejemplo 28 5-Cloro-N-[(1S)-2-{[2-(4-isopropoxi-1-piperidinil)-2-oxoetil]amino}-2-oxo-1-(2-piridilmetil)etil]-1-benzofuran-2- carboxamida
Se obtuvo el compuesto del epígrafe a partir de 4-isopropoxi-1-piperidincarboxilato de terc-butilo y ácido {[(2S)-2-{[(5-cloro-1-benzofuran-2-il)carbonil]amino}-3-(2-piridil)propanoil]amino}-acético de la misma manera que en el Ejemplo 1.
ESI-MS: m/z 527 (M+1)
1H-NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,83-8,68 (m, 1H), 8,61 (d, J = 5 Hz, 1H), 8,15-8,05 (m, 1H), 7,68-7,60 (m, 2H), 7,48 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,44-7,35 (m, 2H), 7,30-7,15 (m, 2H), 5,15-5,05 (m, 1H), 4,06-4,00 (m, 2H), 3,89-3,75 (m, 1H), 3,78-3,28 (m, 6H), 3,23-3,10 (m, 1H), 1,82-1,45 (m, 4H), 1,14 (d, J = 7 Hz, 6H).
Preparación 21
4-Butoxi-1-piperidincarboxilato de terc-butilo
Se obtuvo el compuesto del epígrafe a partir de 4-hidroxi-1-piperidincarboxilato de terc-butilo y 1-yodobutano de la misma manera que en la Preparación 7.
^{1}H-NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 3,82-3,70 (m, 2H), 3,48-3,36 (m, 3H), 3,12-3,00 (m, 2H), 1,87-1,76 (m, 2H), 1,46 (s, 9H), 1,60-1,30 (m, 4H), 0,98-0,80 (m, 5H).
Ejemplo 29 (2E)-N-[(1S)-2-{[2-(4-Butoxi-1-piperidinil)-2-oxoetil]-amino}-2-oxo-1-(2-piridilmetil)etil]-3-(4-clorofenil)-acrilamida
Se obtuvo el compuesto del epígrafe a partir de 4-butoxi-1-piperidincarboxilato de terc-butilo y ácido {[(2S)-2-{[(2E)-3-(4-clorofenil)-2-propenoil]amino}-3-(2-piridil)propanoil]amino}acético de la misma manera que en el Ejemplo 1.
ESI-MS: m/z 527 (M+1)
^{1}H-NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,55 (d, J = 5 Hz, 1H), 8,01-7,82 (m, 2H), 7,62 (dd, J = 2,16 Hz, 1H), 7,60 (d, J = 16 Hz, 1H), 7,45 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,35 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,32-7,14 (m, 2H), 6,49 (dd, J = 2,16 Hz, 1H), 5,05-4,95 (m, 1H), 4,05-3,95 (m, 2H), 3,84-3,69 (m, 1H), 3,59-3,11 (m, 8H), 1,84-1,70 (m, 2H), 1,44-1,29 (m, 4H), 0,91 (t, J = 7 Hz, 3H).
Ejemplo 30 N-[(1S)-2-{[2-(4-Butoxi-1-piperidinil)-2-oxoetil]amino}-2-oxo-1-(2-piridilmetil)etil]-5-cloro-1-benzofuran-2-carboxamida
Se obtuvo el compuesto del epígrafe a partir de 4-butoxi-1-piperidincarboxilato de terc-butilo y ácido {[(2S)-2-{[(5-cloro-1-benzofuran-2-il)carbonil]amino}-3-(2-piridil)propanoil]amino}acético de la misma manera que en el Ejemplo 1.
ESI-MS: m/z 541 (M+1)
^{1}H-NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,87-8,55 (m, 2H), 8,17-8,04 (m, 1H), 7,71-7,59 (m, 2H), 7,51-7,15 (m, 5H), 5,15-5,04 (m, 1H), 4,07-3,99 (m, 2H), 3,83-3,69 (m, 1H), 3,60-3,27 (m, 7H), 3,24-3,11 (m, 1H), 1,85-1,47 (m, 6H), 1,44-1,29 (m, 2H), 0,91 (t, J = 7 Hz, 3H).
Preparación 22
4-[(6-Cloro-2-pirazinil)oxi]-1-piperidincarboxilato de terc-butilo
Se obtuvo el compuesto del epígrafe a partir de 4-hidroxi-1-piperidincarboxilato de terc-butilo y 2,6-dicloropirazina de la misma manera que en la Preparación 8.
ESI-MS: 314,2 (M+H)
^{1}H-NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,13 (s, 1H), 8,10 (s, 1H), 5,21 (septete, J = 4 Hz, 1H), 3,82-3,70 (m, 2H), 3,32 (ddd, J = 14, 9, 4 Hz, 2H), 2,05-1,93 (m, 2H), 1,82-1,68 (m, 2H), 1,48 (s, 9H).
Ejemplo 31 (2E)-3-(4-Clorofenil)-N-[(1S)-2-[(2-{4-[(6-cloro-2-pirazinil)oxi]-1-piperidinil}-2-oxoetil)amino]-2-oxo-1-(2-piridilmetil)etil]-2-propenamida
Se obtuvo el compuesto del epígrafe a partir de 4-[(6-cloro-2-pirazinil)oxi]-1-piperidincarboxilato de terc-butilo y ácido {[(2S)-2-{[(2E)-3-(4-clorofenil)-2-propenoil]amino}-3-(2-piridil)propanoil]amino}acético de la misma manera que en el Ejemplo 1.
ESI-MS: 583,2 (M+H)
^{1}H-NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,56 (dd, J = 5,2 Hz, 1H), 8,16 (s, 1H), 8,11 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,96-7,89 (m, 1H), 7,64 (td, J = 8,2 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 16 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,35 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,26 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,19 (dd, J = 8,5 Hz, 1H), 6,50 (d, J = 16 Hz, 1H), 5,33-5,22 (m, 1H), 5,07-4,99 (m, 1H), 4,05 (app d, J = 4 Hz, 2H), 3,92-3,76 (m, 1H), 3,67-3,51 (m, 2H), 3,48-3,21 (m, 3H), 2,06-1,92 (m, 2H), 1,88-1,73 (m, 2H).
\newpage
Ejemplo 32 5-Cloro-N-[(1S)-2-[(2-{4-[(6-cloro-2-pirazinil)oxi]-1-piperidinil}-2-oxoetil)amino]-2-oxo-1-(2-piridilmetil)etil]-1- benzofuran-2-carboxamida
Se obtuvo el compuesto del epígrafe a partir de 4-[(6-cloro-2-pirazinil)oxi]-1-piperidincarboxilato de terc-butilo y ácido {[(2S)-2-{[(5-cloro-1-benzofuran-2-il)carbonil]amino}-3-(2-piridil)propanoil]amino}acético de la misma manera que en el Ejemplo 1.
ESI-MS: 597,2 (M+H)
^{1}H-NM4 (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,81-8,75 (m, 1H), 8,62 (dd, J = 5,2 Hz, 1H), 8,20-8,09 (m, 3H), 7,65 (td, J = 8,2 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 2H, 1H), 7,49 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,43 (s, 1H), 7,39 (dd, J = 9,2 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,20 (dd, J = 8,5 Hz, 1H), 5,33-5,23 (m, 1H), 5,16-5,07 (m, 1H), 4,07 (app d, J = 4 Hz, 2H), 3,91-3,76 (m, 1H), 3,67-3,28 (m, 5H), 2,07-1,91 (m, 2H), 1,89-1,72 (m, 2H).
Preparación 23
4-[(6-Cloro-3-piridazinil)oxi]-1-piperidincarboxilato de terc-butilo
Se obtuvo el compuesto del epígrafe a partir de 4-hidroxi-1-piperidincarboxilato de terc-butilo y 3,6-dicloropiridazina de la misma manera que en la Preparación 8.
ESI-MS: 314,2 (M+H)
^{1}H-NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,38 (d, J = 9 Hz, 1H), 6,94 (d, J = 9 Hz, 1H), 5,44 (septete, J = 4 Hz, 1H), 3,87-3,73 (br m, 2H), 3,26 (ddd, J = 14,9,4 Hz, 2H), 2,13-2,02 (m, 2H), 1,83-1,67 (m, 2H), 1,48 (s, 9H).
Ejemplo 33 (2E)-3-(4-Clorofenil)-N-[(1S)-2-[(2-{4-[(6-cloro-3-piridazinil)oxi]-1-piperidinil}-2-oxoetil)amino]-2-oxo-1-(2-piri- dilmetil)etil]-2-propenamida
Se obtuvo el compuesto del epígrafe a partir de 4-[(6-cloro-3-piridazinil)oxi]-1-piperidincarboxilato de terc-butilo y ácido {[(2S)-2-{[(2E)-3-(4-clorofenil)-2-propenoil]amino}-3-(2-piridil)propanoil]amino}acético de la misma manera que en el Ejemplo 1.
ESI-MS: 583,2 (M+H)
^{1}H-NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,51-8,46 (m, 2H), 8,15-8,08 (m, 1H), 7,82-7,78 (m, 1H), 7,69 (td, J = 8,2 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,47 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,39-7,29 (m, 3H), 7,20 (dd, J = 8,5 Hz, 1H), 6,68 (d, J = 16 Hz, 1H), 5,43-5,32 (m, 1H), 5,00-4,90 (m, 1H), 4,04-3,97 (m, 2H), 3,95-3,84 (m, 1H), 3,73-3,62 (m, 1H), 3,41-3,22 (m, 3H), 3,07-2,96 (m, 1H), 2,14-1,95 (m, 2H), 1,80-1,53 (m, 2H).
Ejemplo 34 5-Cloro-N-[(1S)-2-[(2-{4-[(6-cloro-3-piridazinil)oxi]-1-piperidinil}-2-oxoetil)amino]-2-oxo-1-(2-piridilmetil)etil]-1-benzofuran-2-carboxamida
Se obtuvo el compuesto del epígrafe a partir de 4-[(6-cloro-3-piridazinil)oxi]-1-piperidincarboxilato de terc-butilo y ácido {[(2S)-2-{[(5-cloro-1-benzofuran-2-il)carbonil]amino}-3-(2-piridil)propanoil]amino}acético de la misma manera que en el Ejemplo 1.
ESI-MS: 597,2 (M+H)
^{1}H-NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,84-8,70 (m, 1H), 8,65-8,60 (m, 1H), 7,69-7,61 (m, 2H), 7,52-7,46 (m, 1H), 7,44-7,36 (m, 3H), 7,30-7,25 (m, 1H), 7,23-7,18 (m, 1H), 6,97-6,91 (m, 1H), 5,54-5,43 (m, 1H), 5,16-5,07 (m, 1H), 4,11-4,03 (m, 2H), 4,02-3,89 (m, 1H), 3,68-3,56 (m, 1H), 3,53-3,26 (m, 4H), 2,17-2,00 (m, 2H), 1,89-1,73 (m, 2H).
Preparación 24
4-[(6-Metoxi-3-piridazinil)oxi]-1-piperidincarboxilato de terc-butilo
Se obtuvo el compuesto del epígrafe a partir de 4-hidroxi-1-piperidincarboxilato de terc-butilo y 3-cloro-6-metoxipiridazina de la misma manera que en la Preparación 7.
ESI-MS: 310, 2 (M+H)
^{1}H-NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 6,96-6,88 (m, 2H), 5,31 (tt, J = 8,4 Hz, 1H), 4,04 (s, 3H), 3,89-3,75 (br m, 2H), 3,22 (ddd, J = 14,8, 4 Hz, 2H), 2,13-2,01 (m, 2H), 1,81-1,66 (m, 2H), 1,47 (s, 9H).
Ejemplo 35 (2E)-3-(4-Clorofenil)-N-[(1S)-2-[(2-{4-[(6-metoxi-3-piridazinil)oxi]-1-piperidinil}-2-oxoetil)amino]-2-oxo-1-(2-piridilmetil)etil]-2-propenamida
Se obtuvo el compuesto del epígrafe a partir de 4-[(6-metoxi-3-piridazinil)oxi]-1-piperidincarboxilato de terc-butilo y ácido {[(2S)-2-{[(2E)-3-(4-clorofenil)-2-propenoil]amino}-3-(2-piridil)propanoil]amino}acético de la misma manera que en el Ejemplo 1.
ESI-MS: 579,1 (M+H)
^{1}H-NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,56 (dd, J = 5,2 Hz, 1H), 8,06-7,84 (m, 2H), 7,64 (td, J = 8,2 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 16 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,35 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,26 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,18 (dd, J = 8,5 Hz, 1H), 6,97-6,86 (m, 2H), 6,50 (d, J = 16 Hz, 1H), 5,42-5,31 (m, 1H), 5,06-4,98 (m, 1H), 4,06-3,89 (m, 3H), 4,04 (s, 3H), 3,66-3,56 (m, 1H), 3,51-3,36 (m, 2H), 3,35-3,20 (m, 2H), 2,16-2,00 (m, 2H), 1,87-1,72 (m, 2H).
Ejemplo 36 5-Cloro-N-[(1S)-2-[(2-{4-[(6-metoxi-3-piridazinil)oxi]-1-piperidinil}-2-oxoetil)amino]-2-oxo-1-(2-piridilmetil)etil]-1-benzofuran-2-carboxamida
Se obtuvo el compuesto del epígrafe a partir de 4-[(6-metoxi-3-piridazinil)oxi]-1-piperidincarboxilato de terc-butilo y ácido {[(2S)-2-{[(5-cloro-1-benzofuran-2-il)carbonil]amino}-3-(2-piridil)propanoil]amino}acético de la misma manera que en el Ejemplo 1.
ESI-MS: 593,2 (M+H)
^{1}H-NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,81-8,71 (m, 1H), 8,62 (dd, J = 5,2 Hz, 1H), 8,20-8,10 (m, 2H), 7,65 (td, J = 8,2 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,49 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,42 (s, 1H), 7,39 (dd, J = 9,2 Hz, 1H), 7,27 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,20 (dd, J = 8,5 Hz, 1H), 6,97-6,87 (m, 2H), 5,42-5,32 (m, 1H), 5,16-5,08 (m, 1H), 4,07 (app d, J = 4 Hz, 2H), 4,04 (s, 3H), 4,01-3,90 (m, 1H), 3,67-3,57 (m, 1H), 3,53-3,25 (m, 4H), 2,17-2,00 (m, 2H), 1,87-1,73 (m, 2H).
Preparación 25
4-[(3-Cloro-2-piridil)oxi]-1-piperidincarboxilato de terc-butilo
Se obtuvo el compuesto del epígrafe a partir de 4-hidroxi-1-piperidincarboxilato de terc-butilo y 2,3-dicloropiridina de la misma manera que en la Preparación 7.
ESI-MS: 313,1 (M+H)
^{1}H-NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,02 (dd, J = 5,2 Hz, 1H), 7,63 (dd, J = 8,2 Hz, 1H), 6,83 (dd, J = 8,-5 Hz, 1H), 5,32 (tt, J = 8,4 Hz, 1H); 3,71 (ddd, J = 14,8,4 Hz, 2H), 3,41 (ddd, J = 14, 8, 4 Hz, 2H), 2,02-1,89 (m, 2H), 1,87-1,74 (m, 2H), 1,48 (s, 9H).
Ejemplo 37 (2E)-3-(4-Clorofenil)-N-[(1S)-2-[(2-{4-[(3-cloro-2-piridil)oxi]-1-piperidinil}-2-oxoetil)amino]-2-oxo-1-(2-piridilmetil)etil]-2-propenamida
Se obtuvo el compuesto del epígrafe a partir de 4-[(3-cloro-2-piridil)oxi]-1-piperidincarboxilato de terc-butilo y ácido {[(2S)-2-{[(2E)-3-(4-clorofenil)-2-propenoil]amino}-3-(2-piridil)propanoil]amino}acético de la misma manera que en el Ejemplo 1.
ESI-MS: 582,2 (M+H)
^{1}H-NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,56 (dd, J = 5,2 Hz, 1H), 8,06-7,86 (m, 3H), 7,68-7,57 (m, 3H), 7,46 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,35 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,29-7,23 (m, 1H), 7,18 (dd, J = 8,5 Hz, 1H), 6,85 (dd, J = 8,5 Hz, 1H), 6,50 (d, J = 16 Hz, 1H), 5,44-5,34 (m, 1H), 5,08-4,99 (m, 1H), 4,14-3,95 (m, 2H), 3,85-3,54 (m, 3H), 3,49-3,20 (m, 3H), 2,01-1,80 (m, 4H).
Ejemplo 38 5-Cloro-N-[(1S)-2-[(2-{4-[(3-cloro-2-piridil)oxi]-1-piperidinil}-2-oxoetil)amino]-2-oxo-1-(2-piridilmetil)etil]-1-benzofuran-2-carboxamida
Se obtuvo el compuesto del epígrafe a partir de 4-[(3-cloro-2-piridil)oxi]-1-piperidincarboxilato de terc-butilo y ácido {[(2S)-2-{[(5-cloro-1-benzofuran-2-il)carbonil]amino}-3-(2-piridil)propanoil]amino}acético de la misma manera que en el Ejemplo 1.
ESI-MS: 596,2 (M+H)
^{1}H-NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,86-8,71 (m, 1H), 8,63 (dd, J = 5,2 Hz, 1H), 8,21-8,09 (m, 1H), 8,02 (dd, J = 5,2 Hz, 1H), 7,70-7,60 (m, 3H), 7,50 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,43 (s, 1H), 7,40 (dd, J = 9,2 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,21 (dd, J = 8,5 Hz, 1H), 6,86 (dd, J = 8,5 Hz, 1H), 5,44-5,36 (m, 1H), 5,17-5,08 (m, 1H), 4,15-4,00 (m, 2H),', 3,85-3,56 (m, 3H), 3,55-3,28 (m, 3H), 2,00-1,81 (m, 2H), 1,65-1,56 (m, 2H).
Preparación 26
4-[(6-Cloro-4-pirimidinil)oxi]-1-piperidincarboxilato de terc-butilo
Se obtuvo el compuesto del epígrafe a partir de 4-hidroxi-1-piperidincarboxilato de terc-butilo y 4,6-dicloropirimidina de la misma manera que en la Preparación 7.
ESI-MS: 314,2 (M+H)
^{1}H-NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,55 (s, 1H), 6,76 (s, 1H), 5,31 (tt, J = 8,4 Hz, 1H), 3,84-3,70 (m, 2H), 3,29 (ddd, J = 14,8,4 Hz, 2H), 2,05-1,93 (m, 2H), 1,-81-1,66 (m, 2H), 1,47 (s, 9H).
Ejemplo 39 (2E)-3-(4-Clorofenil)-N-[(1S)-2-[(2-{4-[(6-cloro-4-pirimidinil)oxi]-1-piperidinil}-2-oxoetil)amino]-2-oxo-1-(2-piri- dilmetil)etil]-2-propenamida
Se obtuvo el compuesto del epígrafe a partir de 4-[(6-cloro-4-pirimidinil)oxi]-1-piperidincarboxilato de terc-butilo y ácido {[(2S)-2-{[(2E)-3-(4-clorofenil)-2-propenoil]amino}-3-(2-piridil)propanoil]amino}acético de la misma manera que en el Ejemplo 1.
ESI-MS: 583.1 (M+H)
^{1}H-NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,57-8,56 (m, 1H), 8,55 (s, 1H), 8,05-7,99 (m, 1H), 7,96-7,89 (m, 1H), 7,64 (td, J = 8,2 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 16 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,96-7,89 (m, 1H), 7,64 (td, J = 8,2 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 16 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,35 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,26 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,19 (dd, J = 8,5 Hz, 1H), 6,76 (app d, J = 2 Hz, 1H), 6,50 (d, J = 16 Hz, 1H), 5,42-5,32 (m, 1H), 5,07-4,98 (m, 1H), 4,05 (d, J = 4 Hz, 2H), 3,93-3,77 (m, 1H), 3,65-3,47 (m, 2H), 3,47-3,21 (m, 3H), 2,07-1,91 (m, 2H), 1,87-1,71 (m, 2H).
Ejemplo 40 5-Cloro-N-[(1S)-2-[(2-{4-[(6-cloro-4-pirimidinil)oxi]-1-piperidinil}-2-oxoetil)amino]-2-oxo-1-(2-piridilmetil)etil]-1-benzofuran-2-carboxamida
Se obtuvo el compuesto del epígrafe a partir de 4-[(6-cloro-4-pirimidinil)oxi]-1-piperidincarboxilato de terc-butilo y ácido {[(2S)-2-{[(5-cloro-1-benzofuran-2-il)carbonil]amino}-3-(2-piridil)propanoil]amino}acético de la misma manera que en el Ejemplo 1.
ESI-MS: 597,1 (M+H)
^{1}H-NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,81-8,74 (m, 1H), 8,63 (dd, J = 5,2 Hz, 1H), 8,56 (s, 1H), 8,17 (br, s, 1H), 7,66 (td, J = 8,2 Hz, 1H), 7,66 (d; J = 2 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,43 (s, 1H), 7,40 (dd, J = 9,2 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,22 (dd, J = 8,5 Hz, 1H), 6,77 (app d, J = 2 Hz, 1H), 5,44-5,33 (m, 1H), 5,16-5,08 (m, 1H), 4,09 (app d, 2H), 3,92-3,78 (m, 1H), 3,67-3,44 (m, 3H), 3,41-3,29 (m, 2H), 2,08-1,92 (m, 2H), 1,88-1,72 (m, 2H).
Preparación 27
4-{[6-(Trifluorometil)-4-pirimidinil]oxi}-1-piperidincarboxilato de terc-butilo
Se obtuvo el compuesto del epígrafe a partir de 4-hidroxi-1-piperidincarboxilato de terc-butilo y 6-(trifluorometil)-4-pirimidinol de la misma manera que en la Preparación 13.
ESI-MS: 348,3 (M+H)
^{1}H-NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,86 (s, 1H), 7,06 (s, 1H), 5,39 (tt, J = 8,4 Hz, 1H), 3,85-3,72 (m, 2H), 3,30 (ddd, J = 14, 8,4 Hz, 2H), 2,08-1,95 (m, 2H), 1,84-1,68 (m, 2H), 1,48 (s, 9H).
Ejemplo 41 (2E)-3-(4-Clorofenil)-N-[(1S)-2-oxo-2-{[2-oxo-2-(4-{[6-(trifluorometil)-4-pirimidinil]oxi}-1-piperidinil)etil]amino}-1-(2-piridilmetil)etil]-2-propenamida
Se obtuvo el compuesto del epígrafe a partir 4-{[6-(trifluorometil)-4-pirimidinil]oxi}-1-piperidincarboxilato de terc-butilo y ácido {[(2S)-2-{[(2E)-3-(4-clorofenil)-2-propenoil]amino}-3-(2-piridil)propanoil]amino}acético de la misma manera que en el Ejemplo 1.
ESI-MS: 617,1 (M+H)
^{1}H-NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,86 (s, 1H), 8,57 (dd, J = 5,2 Hz, 1H), 8,08-8,01 (m, 1H), 7,98-7,89 (m, 1H), 7,64 (td, J = 8,2 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 16 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,35 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,27 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,19 (dd, J = 8,5 Hz, 1H), 7,07 (s, 1H), 6,50 (d, J = 16 Hz, 1H), 5,51-5,41 (m, 1H), 5,06-4,98 (m, 1H), 4,05 (, d, J = 4 Hz, 2H), 3,96-3,80 (m, 1H), 3,68-3,50 (m, 2H), 3,50-3,21 (m, 3H), 2,10-1,95 (m, 2H), 1,90-1,74 (m, 2H).
Ejemplo 42 5-Cloro-N-[(1S)-2-oxo-2-{[2-oxo-2-(4-{[6-(trifluorometil)-4-pirimidinil]oxi}-1-piperidinil)etil]amino}-1-(2-piridil- metil)etil]-1-benzofuran-2-carboxamida
Se obtuvo el compuesto del epígrafe a partir 4-{[6-(trifluorometil)-4-pirimidinil]oxi}-1-piperidincarboxilato de terc-butilo y ácido {[(2S)-2-{[(5-cloro-1-benzofuran-2-il)carbonil]amino}-3-(2-piridil)propanoil]amino}acético de la misma manera que en el Ejemplo 1.
ESI-MS: 631,1 (M+H)
^{1}H-NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,86 (s, 1H), 8,84-8,75 (m, 1H), 8,63 (dd, J = 5,2 Hz, 1H), 8,20 (br s, 1H), 7,65 (td, J = 8,2 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,49 (dd, J = 9,1 Hz, 1H), 7,43 (d, J = 1 Hz, 1H), 7,39 (dd, J = 9,2 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,21 (dd, J = 8,5 Hz, 1H), 7,07 (s, 1H), 5,52-5,41 (m, 1H), 5,16-5,07 (m, 1H), 4,09 (app d, J = 4 Hz, 2H), 3,95-3,80 (m, 1H), 3,69-3,45 (m, 3H), 3,42-3,30 (m, 2H), 2,11-1,95 (m, 2H), 1,90-1,75 (m, 2H).
Preparación 28
4-{[2-(Trifluorometil)-4-pirimidinil]oxi}-1-piperidincarboxilato de terc-butilo
Se obtuvo el compuesto del epígrafe a partir de 4-hidroxi-1-piperidincarboxilato de terc-butilo y 4-hidroxi-2-(trifluorometil)-pirimidina de la misma manera que en la Preparación 13.
ESI-MS: 348,3 (M+H)
^{1}H-NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,56 (d, J = 6 Hz, 1H), 6,86 (d, J = 6 Hz, 1H), 5,39 (tt, J = 8,4 Hz, 1H), 3,83-3,71 (m, 2H), 3,33 (ddd, J = 14, 8, 4 Hz, 2H), 2,08-1,96 (m, 2H), 1,84-1,68 (m, 2H), 1,48 (s, 9H).
Ejemplo 43 5-Cloro-N-[(1S)-2-oxo-2-{[2-oxo-2-(4-{[2-(trifluorometil)-4-pirimidinil]oxi}-1-piperidinil)etil]amino}-1-(2-piridil- metil)etil]-1-benzofuran-2-carboxamida
Se obtuvo el compuesto del epígrafe a partir de 4-{[2-(trifluorometil)-4-pirimidinil]oxi}-1-piperidincarboxilato de terc-butilo y ácido {[(2S)-2-{[(5-cloro-1-benzofuran-2-il)carbonil]amino}-3-(2-piridil)propanoil]amino}acético de la misma manera que en el Ejemplo 1.
ESI-MS: 631,1 (M+H)
^{1}H-NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,84-8,74 (m, 1H), 8,63 (dd, J = 5,2 Hz, 1H), 8,58 (d, J = 6 Hz, 1H), 8,24-8,14 (m, 1H), 7,65 (td, J = 8,2 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,49 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,43 (s, 1H), 7,39 (dd, J = 9,2 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,21 (dd, J = 8,5 Hz, 1H), 6,87 (d, J = 6 Hz, 1H), 5,51-5,41 (m, 1H), 5,16-5,08 (m, 1H), 4,08 (app d, 2H), 3,94-3,80 (m, 1H), 3,68-3,44 (m, 3H), 3,44-3,29 (m, 2H), 2,11-1,95 (m, 2H), 1,90-1,74 (m, 2H).
\newpage
Preparación 29
4-[(5-Cloro-2-pirazinil)oxi]-1-piperidincarboxilato de terc-butilo
Se obtuvo el compuesto del epígrafe a partir de 4-hidroxi-1-piperidincarboxilato de terc-butilo y 5-cloro-2-pirazinol de la misma manera que en la Preparación 13. El 5-cloro-2-pirazinol se preparó según el método descrito en J. Org. Chem. 29, 2491-2492 (1964).
ESI-MS: 314,2 (M+H)
^{1}H-NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,07 (d, J = 1 Hz, 1H), 7,99 (d, J = 1 Hz, 1H), 5,14 (tt, J = 8,4 Hz, 1H), 3,83-3,70 (m, 2H), 3,29 (ddd, J = 14, 8,4 Hz, 2H), 2,03-1,91 (m, 2H), 1,66-1,80 (m, 2H), 1,48 (s, 9H).
Ejemplo 44 5-Cloro-N-[(1S)-2-[(2-{4-[(5-cloro-2-pirazinil)oxi]-1-piperidinil}-2-oxoetil)amino]-2-oxo-1-(2-piridilmetil)etil]-1- benzofuran-2-carboxamida
Se obtuvo el compuesto del epígrafe a partir de 4-[(5-cloro-2-pirazinil)oxi]-1-piperidincarboxilato de terc-butilo y ácido {[(2S)-2-{[(5-cloro-1-benzofuran-2-il)carbonil]amino}-3-(2-piridil)propanoil]amino}acético de la misma manera que en el Ejemplo 1.
ESI-MS: 597,1 (M+H)
^{1}H-NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,82-8,72 (m, 1H), 8,62 (dd, J = 5,2 Hz, 1H), 8,21-8,13 (m, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,65 (td, J = 8,2 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,49 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,42 (s, 1H), 7,39 (dd, J = 9,2 Hz, 1H), 7,27 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,21 (dd, J = 8,5 Hz, 1H), 5,26-5,16 (m, 1H), 5,15-5,07 (m, 1H), 4,08 (app d, 2H), 3,90-3,75 (m, 1H), 3,67-3,43 (m, 3H), 3,40-3,28 (m, 2H), 2,06-1,90 (m, 2H), 1,87-1,71 (m, 2H).
Preparación 30
2-Bromo-5-metil-1,3-tiazol
A una solución de 2-amino-5-metil-1,3-tiazol (11,7 g) en acetonitrilo (200 ml), se añadió gota a gota nitrito de terc-butilo (8,33 ml) a 0ºC seguido por la adición de bromuro de cobre (II) (5 g) durante 5 minutos. Después de agitar a 0ºC durante 3 horas, se concentró la mezcla y se sometió a reparto entre ácido clorhídrico 1 N y acetato de etilo. Se lavó la capa orgánica con agua, solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró a través de un lecho de Celita, y se concentró en vacío para dar el compuesto del epígrafe (3,24 g) como un aceite.
ESI-MS: 177,8 (M+H)
^{1}H-NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,25 (s, 1H), 2,44 (s, 3H).
Preparación 31
4-[(5-Metil-1,3-tiazol-2-il)oxi]-1-piperidincarboxilato de terc-butilo
Se obtuvo el compuesto del epígrafe a partir de 4-hidroxi-1-piperidincarboxilato de terc-butilo y 2-bromo-5-metil-1,3-tiazol de la misma manera que en la Preparación 7.
ESI-MS: 299,3 (M+H)
^{1}H-NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 6,74 (s, 1H), 5,06 (tt, J = 8,4 Hz, 1H), 3,78-3,66 (m, 2H), 3,30 (ddd, J = 14,8,4 Hz, 2H), 2,31 (s, 3H), 2,06-1,95 (m, 2H), 1,85-1,72 (m, 2H), 1,47 (s, 9H).
Ejemplo 45 (2E)-3-(4-Clorofenil)-N-[(1S)-2-[(2-{4-[(5-metil-1,3-tiazol-2-il)oxi]-1-piperidinil}-2-oxoetil)amino]-2-oxo-1-(2-piridilmetil)etil]-2-propenamida
Se obtuvo el compuesto del epígrafe a partir de 4-[(5-metil-1,3-tiazol-2-il)oxi]-1-piperidincarboxilato de terc-butilo y ácido {[(2S)-2-{[(2E)-3-(4-clorofenil)-2-propenoil]amino}-3-(2-piridil)propanoil]amino}acético de la misma manera que en el Ejemplo 1.
ESI-MS: 568,2 (M+H)
\newpage
^{1}H-NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,55 (dd, J = 5,2 Hz, 1H), 8,04-7,97 (m, 1H), 7,96-7,87 (m, 1H), 7,63 (td, J = 8,2 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 16 Hz, 1H), 7,45 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,34 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,25 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,18 (dd, J = 8,5 Hz, 1H), 6,73 (app s, 1H), 6,50 (d, J = 16 Hz, 1H), 5,13 (br s, 1H), 5,06-4,98 (m, 1H), 4,03 (app d, J = 4 Hz, 2H), 3,83-3,49 (m, 3H), 3,43 (dd, J = 15,5 Hz, 1H), 3,37-3,20 (m, 2H), 2,31 (d, J = 1 Hz, 3H), 2,05-1,79 (m, 4H).
Ejemplo 46 5-Cloro-N-[(1S)-2-[(2-{4-[(5-metil-1,3-tiazol-2-il)oxi]-1-piperidinil}-2-oxoetil)amino]-2-oxo-1-(2-piridilmetil)etil]- 1-benzofuran-2-carboxamida
Se obtuvo el compuesto del epígrafe a partir de 4-[(5-metil-1,3-tiazol-2-il)oxi]-1-piperidincarboxilato de terc-butilo y ácido {[(2S)-2-{[(5-cloro-1-benzofuran-2-il)carbonil]amino}-3-(2-piridil)propanoil]amino}acético de la misma manera que en el Ejemplo 1.
ESI-MS: 582,2 (M+H)
^{1}H-NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,81-8,73 (m, 1H), 8,63 (dd, J = 5,2 Hz, 1H), 8,19-8,11 (m, 1H), 7,66 (td, J = 8,2 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,43 (s, 1H), 7,39 (dd, J = 9,2 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,21 (dd, J = 8,5 Hz, 1H), 7,43 (s, 1H), 7,39 (dd, J = 9,2 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,21 (dd, J = 8,5 Hz, 1H), 6,75-6,71 (m, 1H), 5,19-5,07 (m, 2H), 4,07 (app, d, J = 4 Hz, 2H), 3,81-3,44 (m, 4H), 3,39-3,27 (m, 2H), 2,31 (d, J = 1 Hz, 3H), 2,07-1,78 (m, 4H).
Preparación 32
4-[(5-Cloro-1,3-tiazol-2-il)oxi]-1-piperidincarboxilato de terc-butilo
A una solución de 4-[(1,3-tiazol-2-il)oxi]-1-piperidincarboxilato de terc-butilo (8,0 g) en ácido acético (80 ml) se añadió gota a gota N-clorosuccinimida (4,5 g). Se calentó la mezcla a 60-70ºC y se agitó durante 5 horas. Se vertió la mezcla resultante sobre una mezcla de hielo (80 g) y agua (80 ml), y se extrajo con acetato de etilo. Se concentró la capa orgánica en vacío, y se disolvió el residuo en acetato de etilo. Se alcalinizó la solución con solución 1 N de hidróxido de sodio. Se lavó la capa orgánica con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró en vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente; acetato de etilo al 9% en n-hexano) para dar el compuesto del epígrafe (5,56 g) como cristales blancos.
ESI-MS: 319,2 (M+H)
^{1}H-NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 6,93 (s, 1H), 5,11 (tt, J = 8,4 Hz, 1H), 3,79-3,63 (m, 2H), 3,31 (ddd, J = 14,8,4 Hz, 2H), 2,07-1,94 (m, 2H), 1,87-1,72 (m, 2H), 1,47 (s, 9H).
Ejemplo 47 (2E)-3-(4-Clorofenil)-N-[(1S)-2-[(2-{4-[(5-cloro-1,3-tiazol-2-il)oxi]-1-piperidinil}-2-oxoetil)amino]-2-oxo-1-(2-piridilmetil)etil]-2-propenamida
Se obtuvo el compuesto del epígrafe a partir de 4-[(5-cloro-1,3-tiazol-2-il)oxi]-1-piperidincarboxilato de terc-butilo y ácido {[(2S)-2-{[(2E)-3-(4-clorofenil)-2-propenoil]amino}-3-(2-piridil)propanoil]amino}acético de la misma manera que en el Ejemplo 1.
ESI-MS: 588,1 (M+H)
^{1}H-NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,55 (dd, J = 5,2 Hz, 1H), 8,06-7,98 (m, 1H), 7,95-7,88 (m, 1H), 7,63 (td, J = 8,2 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 16 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,35 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,25 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,18 (dd, J = 8,5 Hz, 1H), 6,92 (s, 1H), 6,50 (d, J = 16 Hz, 1H), 5,23-5,13 (m, 1H), 5,05-4,97 (m, 1H), 4,03 (app d, J = 4 Hz, 2H), 3,83-3,49 (m, 3H), 3,48-3,20 (m, 3H), 2,06-1,78 (m, 4H).
Ejemplo 48 5-Cloro-N-[(1S)-2-[(2-{4-[(5-cloro-1,3-tiazol-2-il)oxi]-1-piperidinil}-2-oxoetil)amino]-2-oxo-1-(2-piridilmetil)etil]-1-benzofuran-2-carboxamida
Se obtuvo el compuesto del epígrafe a partir de 4-[(5-cloro-1,3-tiazol-2-il)oxi]-1-piperidincarboxilato de terc-butilo y ácido {[(2S)-2-{[(5-cloro-1-benzofuran-2-il)carbonil]amino}-3-(2-piridil)propanoil]amino}acético de la misma manera que en el Ejemplo 1.
ESI-MS: 602,1 (M+H)
^{1}H-NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,81-8,73 (m, 1H), 8,63 (dd, J = 5,2 Hz, 1H), 8,21-8,13 (m, 1H), 7,65 (td, J = 8,2 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,49 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,42 (s, 1H), 7,39 (dd, J = 9,2 Hz, 1H), 7,27 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,20 (dd, J = 8,5 Hz, 1H), 6,92 (s, 1H), 5,23-5,06 (m, 2H), 4,06 (app d, J = 4 Hz, 2H), 3,81-3,43 (m, 4H), 3,40-3,27 (m, 2H), 2,06-1,78 (m, 4H).
Preparación 33
Dihidrocloruro de 3,5-dicloro-2-(4-piperidiniloxi)piridina
A una solución de 4-hidroxi-1-piperidincarboxilato de terc-butilo (0,5 g), 3,5-dicloro-2-piridona (0,41 g) y trifenilfosfina (0,98 g) en tetrahidrofurano, se añadió lentamente azodicarboxilato de dietilo (0,65 g) a 8ºC, y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 4 horas. La mezcla de reacción se concentró en vacío para dar el producto crudo.
A una solución del producto crudo en metanol (5 ml) se añadió cloruro de hidrógeno 4 N en acetato de etilo (6,2 ml) a 8ºC. Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 1 hora y se concentró en vacío. Se lavó el sólido residual con acetato de etilo para dar el compuesto del epígrafe (585 mg).
^{1}H-NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,99 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 2 Hz, 1H), 5,45-5,37 (m, 1H), 3,45-3,29 (m, 4H), 2,44-2,13 (m, 4H).
Ejemplo 49 (2E)-3-(4-Clorofenil)-N-[(1S)-2-[(2-{4-[(3,5-dicloro-2-piridil)oxi]-1-piperidinil}-2-oxoetil)amino]-2-oxo-1-(2-piri- dilmetil)etil]-2-propenamida
A una mezcla de ácido {[(2S)-2-{[(2E)-3-(4-clorofenil)-2-propenoil]amino}-3-(2-piridil)propanoil]amino}acético (0,19 g), dihidrocloruro de 3,5-dicloro-2-(4-piperidiniloxi)piridina (0,16 g), 1-hidroxibenzotriazol (0,084 g) e hidrocloruro de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (0,11 g) en N,N-dimetilformamida (2,5 ml), se añadió gota a gota N,N-diisopropiletilamina (0,27 ml) a 8ºC. Se calentó la mezcla a temperatura ambiente y se agitó durante 6 horas. Se vertió la mezcla de reacción sobre hielo-agua y se extrajo con acetato de etilo. Se lavó la capa orgánica con solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró en vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice para dar el compuesto del epígrafe (231 mg).
^{1}H-NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,61-8,53 (m, 1H), 8,07-7,85 (m, 3H), 7,70-7,57 (m, 3H), 7,45 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,35 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,30-7,15 (m, 2H), 6,51 (dd, J = 2,15 Hz, 1H), 5,38-5,28 (m, 1H), 5,07-4,98 (m, 1H), 4,13-3,95 (m, 2H), 3,85-3,20 (m, 6H), 2,00-1,79 (m, 4H).
ESI-MS: m/z 616 (M+1)
Ejemplo 50 5-Cloro-N-[(1S)-2-[(2-{4-[(3,5-dicloro-2-piridil)oxi]-1-piperidinil}-2-oxoetil)amino]-2-oxo-1-(2-piridilmetil)etil]-1-benzofuran-2-carboxamida
Se obtuvo el compuesto del epígrafe a partir de dihidrocloruro de 3,5-dicloro-2-(4-piperidiniloxi)piridina y ácido {[(2S)-2-{[(5-cloro-1-benzofuran-2-il)carbonil]amino}-3-(2-piridil)propanoil]-amino}acético de la misma manera que en el Ejemplo 49.
ESI-MS: m/z 630 (M+1)
^{1}H-NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,85-8,70 (m, 1H), 8,67-8,59 (m, 1H), 8,22-8,10 (m, 1H), 7,96 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,70-7,60 (m, 3H), 7,49 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,42 (s, 1H), 7,39 (dd, J = 8,2 Hz, 1H), 7,32-7,16 (m, 2H), 5,39-5,28 (m, 1H), 5,17-5,06 (m, 1H), 4,15-3,98 (m, 2H), 3,83-3,28 (m, 6H), 2,01-1,79 (m, 4H).
Preparación 34
4-([3-(Trifluorometil)-2-piridil]oxi}-1-piperidincarboxilato de terc-butilo
Se obtuvo el compuesto del epígrafe a partir de 4-hidroxi-1-piperidincarboxilato de terc-butilo y 3-(trifluorometil)-2-hidroxipiridina de la misma manera que en la Preparación 13.
^{1}H-NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,33-8,24 (m, 1H), 7,90-7,81 (m, 1H), 6,99-6,90 (m, 1H), 5,48-5,33 (m, 1H), 3,63-3,44 (m, 4H), 1,99-1,77 (m, 4H), 1,47 (s, 9H).
Ejemplo 51 (2E)-3-(4-Clorofenil)-N-[(1S)-2-oxo-2-{[2-oxo-2-(4-{[3-(trifluorometil)-2-piridil]oxi}-1-piperidinil)etil]amino}-1-(2-piridilmetil)etil]-2-propenamida
Se obtuvo el compuesto del epígrafe a partir de 4-{[3-(trifluorometil)-2-piridil]oxi}-1-piperidincarboxilato de terc-butilo y ácido {[(2S)-2-{[(2E)-3-(4-clorofenil)-2-propenoil]amino}-3-(2-piridil)propanoil]amino}acético de la misma manera que en el Ejemplo 1.
ESI-MS: m/z 616 (M+1)
^{1}H-NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,59-8,53 (m, 1H), 8,30-8,25 (m, 1H), 8,06-7,83 (m, 3H), 7,66-7,55 (m, 2H), 7,45 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,35 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,29-7,14 (m, 2H), 7,00-6,93 (m, 1H), 6,50 (dd, J = 15,3 Hz, 1H), 5,55-5,45 (m, 1H), 5,06-4,98 (m, 1H), 4,14-3,90 (m, 3H), 3,60-3,35 (m, 4H), 3,30-3,20 (m, 1H), 2,00-1,79 (m, 4H).
Ejemplo 52 5-Cloro-N-[(1S)-2-oxo-2-{[2-oxo-2-(4-{[3-(trifluorometil)-2-piridil]oxi}-1-piperidinil)etil]amino}-1-(2-piridilmetil) etil]-1-benzofuran-2-carboxamida
Se obtuvo el compuesto del epígrafe a partir de 4-{[3-(trifluorometil)-2-piridil]oxi}-1-piperidincarboxilato de terc-butilo y ácido {[(2S)-2-{[65-cloro-1-benzofuran-2-il)carbonil]amino}-3-(2-piridil)propanoil]amino}acético de la misma manera que en el Ejemplo 1.
ESI-MS: m/z 630 (M+1)
^{1}H-NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,85-8,67 (m, 1H), 8,62 (d, J = 5 Hz, 1H), 8,28 (d, J = 5 Hz, 1H), 8,20-8,07 (m, 1H), 7,86 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,69-7,59 (m, 2H), 7,49 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,42 (s, 1H), 7,38 (dd, J = 8,2 Hz, 1H), 7,30-7,15 (m, 2H), 7,00-6,92 (m, 1H), 5,50 (br s, 1H), 5,16-5,05 (m, 1H), 4,16-3,89 (m, 3H), 3,61-3,27 (m, 5H), 2,00-1,79 (m, 4H).
Preparación 35
4-(4-Fluorofenoxi)piperidina
A una solución de 4-hidroxi-1-piperidincarboxilato de terc-butilo (2,0 g), 4-fluorofenol (1,1 g) y trifenilfosfina (3,9 g) en tetrahidrofurano, se añadió lentamente azodicarboxilato de dietilo (2,6 g) a 8ºC, y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 4 horas. Se concentró en vacío la mezcla de reacción para dar el producto crudo.
A una solución del producto crudo en acetato de etilo (5 ml) y metanol (5 ml) se añadió cloruro de hidrógeno 4 N en acetato de etilo (25 ml) a 8ºC. Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 1 hora. Se vertió la mezcla de reacción sobre solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio y se extrajo con acetato de etilo. Se secó la capa orgánica sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró en vacío para dar el compuesto del epígrafe (1,08 g).
Ejemplo 53 (2E)-3-(4-Clorofenil)-N-[(1S)-2-({2-[4-(4-fluorofenoxi)-1-piperidinil]-2-oxoetil}amino)-2-oxo-1-(2-piridilmetil)etil]-2-propenamida
Se obtuvo el compuesto del epígrafe a partir de 4-(4-fluorofenoxi)piperidina y ácido {[(2S)-2-{[(2E).-3-(4-clorofenil)-2-propenoil]amino}-2-(2-piridil)propanoil]amino}acético de la misma manera que en el Ejemplo 49.
ESI-MS: m/z 565 (M+1)
^{1}H-NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,60-8,53 (m, 1H), 8,07-7,85 (2H, m), 7,68-7,56 (m, 2H), 7,45 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,35 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,31-7,15 (m, 2H), 7,04-6,93 (m, 2H), 6,90-6,80 (m, 2H), 6,50 (dd, J = 15,2 Hz, 1H), 5,06-4,97 (m, 1H), 4,50-4,40 (m, 1H), 4,11-3,95 (m, 2H), 3,79-3,20 (m, 6H), 1,94-1,75 (m, 4H).
Ejemplo 54 5-Cloro-N-[(1S)-2-({2-[4-(4-fluorofenoxi)-1-piperidinil]-2-oxoetil}amino)-2-oxo-1-(2-piridilmetil)etil]-1-benzo- furan-2-carboxamida
Se obtuvo el compuesto del epígrafe a partir de 4-(4-fluorofenoxi)piperidina y ácido {[(2S)-2-{[(5-cloro-1-benzofuran-2-il)carbonil]amino}-3-(2-piridil)propanoil]amino}acético de la misma manera que en el Ejemplo 49.
ESI-MS: m/z 579 (M+1)
^{1}H-NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,85-8,70 (m, 1H), 8,67-8,60 (m, 1H), 8,22-8,09 (m, 1H), 7,70-7,60 (m, 2H), 7,49 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,42 (s, 1H), 7,39 (dd, J = 2,8 Hz, 1H), 7,32-7,16 (m, 2H), 7,04-6,92 (m, 2H), 6,90-6,80 (m, 2H), 5,16-5,06 (m, 1H), 4,51-4,40 (m, 1H), 4,15-3,96 (m, 2H), 3,75-3,44 (m, 4H), 3,40-3,26 (m, 2H), 1,95-1,73 (m, 4H).
Preparación 36
Hidrocloruro de 4-[4-(trifluorometil)fenoxi]piperidina
Se obtuvo el compuesto del epígrafe a partir de 4-hidroxi-1-piperidincarboxilato de terc-butilo y 4-(trifluorometil)fenol de la misma manera que en la Preparación 33.
^{1}H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) \delta 7,67 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,19 (d, J = 8 Hz, 2H), 4,85-4,737 (m, 1H), 3,29-3,00 (m, 4H), 2,20-2,05 (m, 2H), 1,98-1,78 (m, 2H).
Ejemplo 55 (2E)-3-(4-Clorofenil)-N-[(1S)-2-oxo-2-[(2-oxo-2-{4-[4-(trifluorometil)fenoxi]-1-piperidinil}etil)amino]-1-(2-piridil- metil)etil]-2-propenamida
Se obtuvo el compuesto del epígrafe a partir de hidrocloruro de 4-[4-(trifluorometil)fenoxi]piperidina y ácido {[(2S)-2-{[(2E)-3-(4-clorofenil)-2-propenoil]amino}-3-(2-piridil)propanoil]amino}acético de la misma manera que en el Ejemplo 49.
ESI-MS: m/z 615 (M+1)
^{1}H-NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,60-8,53 (m, 1H), 8,10-7,85 (m,-2H), 7,68-7,51 (m, 4H), 7,45 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,35 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,30-7,15 (m, 2H), 6,95 (d, J = 8 Hz, 2H), 6,50 (dd, J = 15,2 Hz, 1H), 5,07-4,97 (m, 1H), 4,68-4,58 (m, 1H), 4,09-3,97 (m, 2H), 3,86-3,20 (m, 6H), 1,99-1,78 (m, 4H).
Ejemplo 56 5-Cloro-N-[(1S)-2-oxo-2-[(2-oxo-2-{4-[4-(trifluorometil)fenoxi]-1-piperidinil}etil)amino]-1-(2-piridilmetil)etil]-1- benzofuran-2-carboxamida
Se obtuvo el compuesto del epígrafe a partir de hidrocloruro de 4-[4-(trifluorometil)fenoxi]piperidina y ácido {[(2S)-2-{[(5-cloro-1-benzofuran-2-il)carbonil]amino}-3-(2-piridil)propanoil]amino}acético de la misma manera que en el Ejemplo 49.
ESI-MS: m/z 629 (M+1)
^{1}H-NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,85-8,71 (m, 1H), 8,66-8,59 (m, 1H), 8,24-8,10 (m, 1H), 7,70-7,60 (m, 2H), 7,55 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,50 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,43 (s, 1H), 7,39 (dd, J = 8,2 Hz, 1H), 7,33-7,16 (m, 2H), 6,95 (d, J = 8 Hz, 2H), 5,16-5,06 (m, 1H), 4,69-4,59 (m, 1H), 4,15-3,97 (m, 2H), 3,87-3,29 (m, 6H), 2,00-1,77 (m, 4H).
Preparación 37
4-(4-Clorofenoxi)-1-piperidincarboxilato de terc-butilo
Se obtuvo el compuesto del epígrafe a partir de 4-hidroxi-1-piperidincarboxilato de terc-butilo y 4-clorofenol de la misma manera que en la Preparación 13.
^{1}H-NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,31-7,14 (m, 2H), 6,74-6,60 (m, 2H), 4,47-4,36 (m, 1H), 3,75-3,61 (m, 2H), 3,40-3,26 (m, 2H), 1,97-1,84 (m, 2H), 1,80-1,66 (m, 2H), 1,47 (s, 9H).
Ejemplo 57 (2E)-3-(4-Clorofenil)-N-[(1S)-2-({2-[4-(4-clorofenoxi)-1-piperidinil]-2-oxoetil}amino)-2-oxo-1-(2-piridilmetil)etil]- 2-propenamida
Se obtuvo el compuesto del epígrafe a partir de 4-(4-clorofenoxi)-1-piperidincarboxilato de terc-butilo y ácido {[(2S)-2-{[(2E)-3-(4-clorofenil)-2-propenoil]amino}-3-(2-piridil)-propanoil]amino}acético de la misma manera que en el Ejemplo 1.
ESI-MS: m/z 581 (M+1)
^{1}H-NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,60-8,51 (m, 1H), 8,09-7,84 (m, 2H), 7,68-7,55 (m, 2H), 7,4, 5 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,35 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,30-7,14 (m, 4H), 6,83 (d, J = 8 Hz, 2H), 6,50 (d, J = 15 Hz, 1H), 5,05-4,97 (m, 1H), 4,55-4,45 (m, 1H), 4,11-3,94 (m, 2H), 3,80-3,20 (m, 6H), 1,91-1,73 (m, 4H).
Ejemplo 58 5-Cloro-N-[(1S)-2-({2-[4-(4-clorofenoxi)-1-piperidinil]-2-oxoetil}amino)-2-oxo-1-(2-piridilmetil)etil]-1-benzofuran-2-carboxamida
Se obtuvo el compuesto del epígrafe a partir de 4-(4-clorofenoxi)-1-piperidincarboxilato de terc-butilo y ácido {[(2S)-2-{[(5-cloro-1-benzofuran-2-il)carbonil]amino}-3-(2-piridil)propanoil]-amino}acético de la misma manera que en el Ejemplo 1.
ESI-MS: m/z 595 (M+1)
^{1}H-NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,85-8,70 (m, 1H), 8,65-8,60 (m, 1H), 8,23-8,10 (m, 1H), 7,70-7,60 (m, 2H), 7,50 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,42 (s, 1H), 7,39 (dd, J = 8,2 Hz, 1H), 7,17-7,31 (m, 4H), 6,88 (d, J = 8 Hz, 2H), 5,15-5,06 (m, 1H), 4,55-4,46 (m, 1H), 4,15-3,97 (m, 2H), 3,29-3,28 (m, 6H), 1,95-1,74 (m, 4H).
Preparación 38
4-(2-Piridiltio)-1-piperidincarboxilato de terc-butilo
A una suspensión de hidruro de sodio (suspensión aproximadamente al 60% en aceite, 397 mg) en dimetoxietano (4 ml), se añadió una solución de 2-piridintiol (1,05 g) en dimetoxietano (6 ml) a 0ºC, y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 1 hora. Se añadió a la mezcla 4-bromo-1-piperidincarboxilato de terc-butilo (2,74 g), y se mantuvo la mezcla a reflujo durante 2 horas. Después de enfriar, se diluyó la suspensión resultante con éter y se filtró a través de un lecho de Celita. Se lavó el filtrado con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró en vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente; acetato de etilo al 14% en n-hexano) para dar el compuesto del epígrafe (2,2 g) como un sólido blanco.
ESI-MS: 295,1 (M+H)
^{1}H-NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,42 (dd, J = 5,2 Hz, 1H), 7,47 (td, J = 8,2 Hz, 1H), 7,16 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,99 (dd, J = 8,5 Hz, 1H), 4,06-3,83 (m, 3H), 3,16-3,02 (m, 2H), 2,12-2,00 (m, 2H), 1,71-1,56 (m, 2H), 1,46 (s, 9H).
Ejemplo 59 (2E)-3-(4-Clorofenil)-N-[(1S)-2-oxo-2-({2-oxo-2-[4-(2-piridiltio)-1-piperidinil]etil}amino)-1-(2-piridilmetil)etil]-2-propenamida
Se obtuvo el compuesto del epígrafe a partir de 4-(2-piridiltio)-1-piperidincarboxilato de terc-butilo y ácido {[(2S)-2-{[(2E)-3-(4-clorofenil)-2-propenoil]amino}-3-(2-piridil)propanoil]amino}-acético de la misma manera que en el Ejemplo 1.
ESI-MS: 564,2 (M+H)
^{1}H-NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,55 (dd, J = 5,2 Hz, 1H), 8,41 (dd, J = 5,2 Hz, 1H), 8,02-7,96 (m, 1H), 7,95-7,88 (m, 1H), 7,63 (td, J = 8,2 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 16 Hz, 1H), 7,52-7,42 (m, 3H), 7,35 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,28-7,23 (m, 1H), 7,18 (dd, J = 8,5 Hz, 1H), 7,15 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,00 (dd, J = 8,5 Hz, 1H), 6,50 (d, J = 16 Hz, 1H), 5,06-4,97 (m, 1H), 4,26-4,04 (m, 2H), 4,02 (app d, J = 4 Hz, 2H), 3,70-3,59 (m, 1H), 3,43 (dd, J = 15,5 Hz, 1H), 3,30-3,10 (m, 3H), 2,19-2,02 (m, 2H), 1,73-1,54 (m, 2H).
Ejemplo 60 5-Cloro-N-[(1S)-2-oxo-2-({2-oxo-2-[4-(2-piridiltio)-1-piperidinil]etil}amino)-1-(2-piridilmetil)etil]-1-benzofuran-2-carboxamida
Se obtuvo el compuesto del epígrafe a partir de 4-(2-piridiltio)-1-piperidincarboxilato de terc-butilo y ácido {[(2S)-2-{[(5-cloro-1-benzofuran-2-il)carbonil]amino}-3-(2-piridil)propanoil]amino}-acético de la misma manera que en el Ejemplo 1.
ESI-MS: 578,1 (M+H)
^{1}H-NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,80-8,73 (m, 1H), 8,62 (dd, J = 5,2 Hz, 1H), 8,41 (dd, J = 5,2 Hz, 1H), 8,18-8,10 (m, 1H), 7,65 (td, J = 8,2 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,51-7,44 (m, 2H), 7,42 (s, 1H), 7,38 (dd, J = 9,2 Hz, 1H), 7,27 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,20 (dd, J = 8,5 Hz, 1H), 7,15 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,99 (dd, J = 8,5 Hz, 1H), 5,15-5,06 (m, 1H), 4,25-4,00 (m, 4H), 3,71-3,59 (m, 1H), 3,49 (dd, J = 15,5 Hz, 1H), 3,38-3,09 (m, 3H), 2,19-2,01 (m, 2H), 1,73-1,52 (m, 2H).
Ejemplo 61 (2E)-3-(4-Clorofenil)-N-[(1S)-2-oxo-2-({2-oxo-2-[4-(2-piridilsulfonil)-1-piperidinil]etil}amino)-1-(2-piridilmetil) etil]-2-propenamida
Se obtuvo el compuesto del epígrafe a partir de hidrocloruro de 2-(4-piperidinilsulfonil)piridina y ácido {[(2S)-2-{[(2E)-3-(4-clorofenil)-2-propenoil]amino}-3-(2-piridil)propanoil]-amino}acético de la misma manera que en el Ejemplo 49.
ESI-MS: 596,2 (M+H)
^{1}H-NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,75-8,80 (m, 1H), 8,58-8,52 (m, 1H), 8,12-7,82 (m, 4H), 7,68-7,55 (m, 3H), 7,45 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,35 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,28-7,15 (m, 2H), 6,54-6,44 (m, 1H), 5,04-4,96 (m, 1H), 4,68-4,56 (m, 1H), 3,99 (app d, J = 4 Hz, 2H), 3,88-3,67 (m, 2H), 3,47-3,35 (m, 1H), 3,29-3,19 (m, 1H), 3,11-2,97 (m, 1H), 2,74-2,61 (m, 1H), 2,12-1,90 (m, 2H), 1,86-1,68 (m, 2H).
Ejemplo 62 5-Cloro-N-[(1S)-2-oxo-2-({2-oxo-2-[4-(2-piridilsulfonil)-1-piperidinil]etil}amino)-1-(2-piridilmetil)etil]-1-benzo- furan-2-carboxamida
Se obtuvo el compuesto del epígrafe a partir de hidrocloruro de 2-(4-piperidinilsulfonil)piridina y ácido {[(2S)-2-{[(5-cloro-1-benzofuran-2-il)carbonil]amino}-3-(2-piridil)propanoil]amino}acético de la misma manera que en el Ejemplo 49.
ESI-MS: 578,1 (M+H)
^{1}H-NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,85-8,57 (m, 3H), 8,23-7,95 (m, 3H), 7,69-7,55 (m, 3H), 7,49 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,42 (s, 1H), 7,38 (dd, J = 9,2 Hz, 1H), 7,29-7,16 (m, 2H), 3,52-3,42 (m, 1H), 3,37-3,26 (m, 1H), 3,12-2,99 (m, 1H), 2,74-2,61 (m, 1H), 2,13-1,91 (m, 2H), 1,88-1,65 (m, 2H).
Preparación 39
4-[(5-Cloro-2-piridil)tio]-1-piperidincarboxilato de terc-butilo
Se obtuvo el compuesto del epígrafe a partir de 4-mercapto-1-piperidincarboxilato de terc-butilo y 2,5-dicloropiridina de la misma manera que en la Preparación 7.
^{1}H-NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,38 (dd, J = 2,1 Hz, 1H), 7,45 (dd, J = 8,2 Hz, 1H), 7,10 (dd, J = 8,1 Hz, 1H), 4,01-3,85 (m, 3H), 3,14-3,00 (m, 2H), 2,10-1,98 (m, 2H), 1,70-1,58 (m, 2H), 1,46 (s, 9H).
Ejemplo 63 (2E)-3-(4-Clorofenil)-N-[(1S)-2-[(2-{4-[(5-cloro-2-piridil)tio]-1-piperidinil}-2-oxoetil)amino]-2-oxo-1-(2-piridilmetil)etil]-2-propenamida
Se obtuvo el compuesto del epígrafe a partir de 4-[(5-cloro-2-piridil)tio]-1-piperidincarboxilato de terc-butilo y ácido {[(2S)-2-{[(2E)-3-(4-clorofenil)-2-propenoil]amino}-3-(2-piridil)-propanoil}amino]acético de la misma manera que en el Ejemplo 1.
ESI-MS: 598,1 (M+H)
^{1}H-NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,56 (dd, J = 5,2 Hz, 1H), 8,37 (d, J = 2 Hz, 1H), 8,03-7,97 (m, 1H), 7,95-7,89 (m, 1H), 7,63 (td, J = 8,2 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 16 Hz, 1H), 7,49-7,42 (m, 3H), 7,35 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,28-7,23 (m, 1H), 7,18 (dd, J = 8,5 Hz, 1H), 7,09 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,50 (d, J = 16 Hz, 1H), 5,06-4,97 (m, 1H), 4,27-4,14 (m, 1H), 4,10-3,97 (m, 3H), 3,70-3,58 (m, 1H), 3,43 (dd, J = 15,5 Hz, 1H), 3,30-3,07 (m, 3H), 2,17-2,00 (m, 2H), 1,72-1,54 (m, 2H).
Ejemplo 64 5-Cloro-N-[(1S)-2-[(2-{4-[(5-cloro-2-piridil)tio]-1-piperidinil}-2-oxoetil)amino]-2-oxo-1-(2-piridilmetil)etil]-1-benzofuran-2-carboxamida
Se obtuvo el compuesto del epígrafe a partir de 4-[(5-cloro-2-piridil)tio]-1-piperidincarboxilato de terc-butilo y ácido [[(2S)-2-{[(5-cloro-1-benzofuran-2-il)carbonil]amino}-3-(2-piridil)propanoil]-amino}acético de la misma manera que en el Ejemplo 1.
ESI-MS: 612,1 (M+H)
^{1}H-NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,81-8,73 (m, 1H), 8,62 (dd, J = 5,2 Hz, 1H), 8,37 (d, J = 2 Hz, 1H), 8,19-8,12 (m, 1H), 7,65 (td, J = 8,2 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,52-7,35 (m, 4H), 7,30-7,24 (m, 1H), 7,20 (dd, J = 8,5 Hz, 1H), 7,09 (d, J = 8 Hz, 1H), 5,15-5,07 (m, 1H), 4,26-4,14 (m, 1H), 4,10-3,97 (m, 3H), 3,71-3,60 (m, 1H), 3,49 (dd, J = 15,4 Hz, 1H), 3,38-3,07 (m, 3H), 2,18-2,01 (m, 2H), 1,72-1,53 (m, 2H).
Ejemplo 65 (2E)-3-(4-Clorofenil)-N-[(1S)-2-oxo-2-({2-oxo-2-[4-(4-piridiltio)-1-piperidinil]etil}amino)-1-(2-piridilmetil)etil]-2- propenamida
Se obtuvo el compuesto del epígrafe a partir de dihidrocloruro de 4-(4-piperidiniltio)piridina y ácido {[(2S)-2-{[(2E)-3-(4-clorofenil)-2-propenoil]amino}-3-(2-piridil)propanoil]amino}acético de la misma manera que en el Ejemplo 49.
ESI-MS: 564,2 (M+H)
^{1}H-NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,56 (dd, J = 5,2 Hz, 1H), 8,45 (d, J = 6 Hz, 2H), 8,08-7,88 (m, 1H), 7,65 (td, J = 8,2 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 16 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,36 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,29-7,24 (m, 1H), 7,20 (dd, J = 8,5 Hz, 1H), 7,15 (d, J = 6 Hz, 1H), 6,50 (d, J = 16 Hz, 1H), 5,06-4,97 (m, 1H), 4,27-4,13 (m, 1H), 4,03 (app d, J = 4 Hz, 2H), 3,75-3,52 (m, 2H), 3,49-3,39 (m, 1H), 3,31-3,11 (m, 3H), 2,14-2,01 (m, 2H), 1,72-1,55 (m, 2H).
Ejemplo 66 5-Cloro-N-[(1S)-2-oxo-2-({2-oxo-2-[4-(4-piridiltio)-1-piperidinil]etil}amino)-1-(2-piridilmetil)etil]-1-benzofuran-2-carboxamida
Se obtuvo el compuesto del epígrafe a partir de dihidrocloruro de 4-(4-piperidiniltio)piridina y ácido {[(2S)-2-{[(5-cloro-1-benzofuran-2-il)carbonil]amino}-3-(2-piridil)propanoil]amino}acético de la misma manera que en el Ejemplo 49.
ESI-MS: 578,1 (M+H)
^{1}H-NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,82-8,72 (m, 1H), 8,62 (dd, J = 5,2 Hz, 1H), 8,44 (d, J = 6 Hz, 2H), 8,22-8,12 (m, 1H), 7,65 (td, J = 8,2 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,49 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,42 (s, 1H), 7,39 (dd, J = 9,2 Hz, 1H), 7,27 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,20 (dd, J = 8,5 Hz, 1H), 7,14 (d, J = 6 Hz, 1H), 5,14-5,06 (m, 1H), 4,25-4,12 (m, 1H), 4,05 (app d, J = 4 Hz, 2H), 3,75-3,43 (m, 3H), 3,38-3,10 (m, 3H), 2,14-2,01 (m, 2H), 1,73-1,55 (m, 2H).
Preparación 40
4-[(4-Clorofenil)tio]-1-piperidincarboxilato de terc-butilo
Se obtuvo el compuesto del epígrafe a partir de 4-bromo-1-piperidincarboxilato de terc-butilo y 4-clorobencenotiol de la misma manera que en la Preparación 7.
^{1}H-NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,39-7,24 (m, 4H), 4,07-3,84 (m, 2H), 3,23-3,10 (m, 1H), 3,00-2,80 (m, 2H), 2,00-1,80 (m, 2H), 1,61-1,30 (m, 11H).
Ejemplo 67 (2E)-3-(4-Clorofenil)-N-[(1S)-2-[(2-{4-[(4-clorofenil)tio]-1-piperidinil}-2-oxoetil)amino]-2-oxo-1-(2-piridilmetil) etil]-2-propenamida
Se obtuvo el compuesto del epígrafe a partir de 4-[(4-clorofenil)tio]-1-piperidincarboxilato de terc-butilo y ácido {[(2S)-2-{[(2E)-3-(4-clorofenil)-2-propenoil]amino}-3-(2-piridil)-propanoil]amino}acético de la misma manera que en el Ejemplo 1.
ESI-MS: 597,2 (M+H)
^{1}H-NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,55 (dd, J = 5,2 Hz, 1H), 8,03-7,85 (m, 2H), 7,63 (td, J = 8,2 Hz, 1H), 7,60 (d, 16 Hz, 1H), 7,45 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,37-7,22 (m, 7H), 7,18 (dd, J = 8,5 Hz, 1H), 6,49 (d, J = 16 Hz, 1H), 5,04-4,96 (m, 1H), 4,30-4,16 (m, 1H), 3,99 (app d, d=4 Hz, 2H), 3,71-3,59 (m, 1H), 3,47-3,37 (m, 1H), 3,29-3,16 (m, 2H), 3,15-2,91 (m, 2H), 2,00-1,88 (m, 2H), 1,59-1,42 (m, 2H).
Ejemplo 68 5-Cloro-N-[(1S)-2-[(2-{4-[(4-clorofenil)tio]-1-piperidinil}-2-oxoetil)amino]-2-oxo-1-(2-piridilmetil)etil]-1-benzofuran-2-carboxamida
Se obtuvo el compuesto del epígrafe a partir de 4-[(4-clorofenil)tio]-1-piperidincarboxilato de terc-butilo y ácido {[(2S)-2-{[(5-cloro-1-benzofuran-2-il)carbonil]amino}-3-(2-piridil)propanoil]-amino}acético de la misma manera que en el Ejemplo 1.
ESI-MS: 611,1 (M+H)
^{1}H-NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,80-8,71 (m, 1H), 8,61 (dd, J = 5,2 Hz, 1H), 8,18-8,08 (m, 1H), 7,65 (td, J = 8,2 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,48 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,41 (s, 1H), 7,40-7,15 (m, 7H), 5,13-5,04 (m, 1H), 4,29-4,17 (m, 1H), 4,02 (app d, J = 4 Hz, 2H), 3,71-3,60 (m, 1H), 3,48 (dd, J = 15,4 Hz, 1H), 3,38-3,16 (m, 2H), 3,16-2,92 (m, 2H), 2,01-1,87 (m, 2H), 1,63-1,41 (m, 2H).
Ejemplo 69 (2E)-3-(4-Clorofenil)-N-[(1S)-2-[(2-{4-[(4-clorofenil)sulfonil]-1-piperidinil}-2-oxoetil)amino]-2-oxo-1-(2-piridilmetil)etil]-2-propenamida
Se obtuvo el compuesto del epígrafe a partir de hidrocloruro de 4-[(4-clorofenil)sulfonil]piperidina y ácido {[(2S)-2-{[(2E)-3-(4-clorofenil)-2-propenoil]amino}-3-(2-piridil)-propanoil]amino}acético de la misma manera que en el Ejemplo 49.
ESI-MS: 629,1 (M+H)
^{1}H-NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,57-8,51 (m, 1H), 8,05-7,83 (m, 2H), 7,82-7,74 (m, 2H), 7,67-7,52 (m, 4H), 7,45 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,35 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,28-7,13 (m, 2H), 6,53-6,43 (m, 1H), 5,03-4,93 (m, 1H), 4,71-4,57 (m, 1H), 3,98 (app d, J = 4 Hz, 2H), 3,86-3,75 (m, 1H), 3,46-3,34 (m, 1H), 3,29-3,19 (m, 1H), 3,16-2,90, (m, 2H), 2,65-2,50 (m, 1H), 2,15-1,95 (m, 2H), 1,69-1,49 (m, 2H).
Ejemplo 70 5-Cloro-N-[(1S)-2-[(2-{4-[(4-clorofenil)sulfonil]-1-piperidinil}-2-oxoetil)amino]-2-oxo-1-(2-piridilmetil)etil]-1-benzofuran-2-carboxamida
Se obtuvo el compuesto del epígrafe a partir de hidrocloruro de 4-[(4-clorofenil)sulfonil]piperidina y ácido {[(2S)-2-{[(5-cloro-1-benzofuran-2-il)carbonil]amino}-3-(2-piridil)propanoil]-amino}acético de la misma manera que en el Ejemplo 49.
ESI-MS: 643,1 (M+H)
^{1}H-NMR (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,83-8,67 (m, 1H), 8,63-8,56 (m, 1H), 8,22-8,09 (m, 1H), 7,82-7,74 (m, 2H), 7,69-7,34 (m, 7H), 7,29-7,15 (m, 2H), 5,13-5,03 (m, 1H), 4,70-4,58 (m, 1H), 4,09-3,91 (m, 2H), 3,88-3,75 (m, 1H), 3,52-3,40 (m, 1H), 3,37-3,25 (m, 1H), 3,17-2,91 (m, 2H), 2,65-2,50 (m, 1H), 2,15-1,96 (m, 2H), 1,68-1,47 (m, 2H).

Claims (17)

1. Un compuesto de la fórmula (I)
18
en la que
R1 es benzofuranilo sustituido con halógeno, o estirilo sustituido con halógeno; y
R2 es hidroxi sustituido, mercapto sustituido o sulfonilo sustituido;
o sus sales farmacéuticamente aceptables.
2. El compuesto de la reivindicación 1, en el que R^{2} es un grupo de la fórmula: -Y-R^{3} en la que R^{3} es alquilo C_{1}-C_{6}, halo-alquilo (C_{1}-C_{6}), grupo heterocíclico opcionalmente sustituido o arilo opcionalmente sustituido, e Y es -O-, -S- o -SO_{2}-,
en el que el grupo heterocíclico es un grupo heteromonocíclico o heterocíclico condensado, saturado o insaturado, que contiene uno o más heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en átomo de nitrógeno, átomo de azufre y átomo de oxígeno, y
en el que arilo incluye arilo C_{6}-C_{12} tal como fenilo y naftilo,
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
3. El compuesto de la reivindicación 2, en el que R^{3} es alquilo C_{1}-C_{6}; halo-alquilo (C_{1}-C_{6}); grupo heterocíclico opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, halógeno y halo-alquilo (C_{1}-C_{6}); o arilo. opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, halógeno y halo-alquilo (C_{1}-C_{6}), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
4. El compuesto de la reivindicación 3, en el que R^{3} es alquilo C_{1}-C_{6}; halo-alquilo (C_{1}-C_{6}); grupo heterocíclico seleccionado del grupo que consiste en piridilo, pirazinilo, tiazolilo, piridazinilo y pirimidinilo, y dicho grupo heterocíclico está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, halógeno y halo-alquilo (C_{1}-C_{6}); o fenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, halógeno y halo-alquilo (C_{1}-C_{6}), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
5. El compuesto de la reivindicación 1, en el que R^{2} es hidroxi sustituido, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
6. El compuesto de la reivindicación 5, en el que R^{2} es un grupo de la fórmula: -O-R^{3} en la que R^{3} es alquilo C_{1}-C_{6}, halo-alquilo (C_{1}-C_{6}), grupo heterocíclico opcionalmente sustituido o arilo opcionalmente sustituido,
en el que el grupo heterocíclico es un grupo heteromonocíclico o heterocíclico condensado, saturado o insaturado, que contiene uno o más heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en átomo de nitrógeno, átomo de azufre y átomo de oxígeno, y
en el que arilo incluye arilo C_{6}-C_{12} tal como fenilo y naftilo,
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
7. El compuesto de la reivindicación 6, en el que R^{3} es alquilo C_{1}-C_{6}, halo-alquilo (C_{1}-C_{6}), piridilo, pirazinilo, tiazolilo o fenilo, y cada uno de dichos piridilo, pirazinilo, tiazolilo y fenilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, halógeno y halo-alquilo (C_{1}-C_{6}), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
8. El compuesto de la reivindicación 7, en el que R^{3} es alquilo C_{1}-C_{6}, halo-alquilo (C_{1}-C_{6}), piridilo, pirazinilo, tiazolilo o fenilo, y dicho piridilo está opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, halógeno y halo-alquilo (C_{1}-C_{6}), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
9. El compuesto de la reivindicación 1, en el que R^{1} es benzofuranilo sustituido con cloro, o estirilo sustituido con cloro, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
10. El compuesto de la reivindicación 1, en el que R^{1} es 5-cloro-1-benzofuran-2-ilo o 2-(4-clorofenil)etenilo, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
11. Una composición farmacéutica que comprende el compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en mezcla con un vehículo farmacéuticamente aceptable.
12. Una composición farmacéutica que comprende una combinación de FK506 y el compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
13. Los compuestos de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 para uso como un medicamento.
14. El uso del compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento profiláctico o terapéutico de las enfermedades mediadas por el NO.
15. El uso del compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento profiláctico o terapéutico de una enfermedad mediada por el NO seleccionada del grupo que consiste en el síndrome de distrés respiratorio del adulto (ARDS); asma; isquemia cardiovascular; miocarditis; insuficiencia cardiaca; hipotensión; ateroesclerosis; diabetes incluyendo la diabetes mellitus insulino-dependiente; complicaciones de la diabetes mellitus incluyendo nefropatía diabética, retinopatía diabética y neuropatía diabética; gota; glomerulonefritis; insuficiencia renal; úlcera péptica; enfermedades inflamatorias del intestino incluyendo colitis ulcerosa y colitis crónica; pancreatitis; hepatitis; cirrosis hepática; sinovitis; artritis; osteoartritis; osteoporosis; enfermedades autoinmunes incluyendo artritis reumatoide, lupus eritematoso sistémico y esclerosis múltiple; dermatitis; eczema; cáncer; tumores sólidos; metástasis; rechazo por trasplante de órganos; shock incluyendo shock séptico; síndrome de respuesta inflamatoria sistémica inducida por sepsis; trastornos del CNS, infarto cerebral; isquemia cerebral; hemorragia cerebral; migraña; enfermedad de Alzheimer; neuritis; neuralgia postherpética; distrofia simpática refleja (RSD); causalgia; síndrome de dolor de desaferenciación; dolor neuropático; alodinia; hiperalgesia; trastornos neurológicos; neuroprotección; enfermedad de Parkinson: esclerosis lateral amiotrófica; disfunción sexual del macho incluyendo disfunción eréctil; disfunción sexual de la hembra incluyendo disfunción orgásmica relacionada con alteraciones del clítoris; conjuntivitis incluyendo conjuntivitis alérgica, conjuntivitis primaveral, queratoconjuntivitis seca, conjuntivitis vírica y conjuntivitis bacteriana; uveitis incluyendo enfermedad de Behcet, enfermedad de Harada, oftalmía simpática, sarcoidosis e iritis diabética; escleritis; neovascularización de la córnea; queratitis; edema corneal; opacidad corneal; distrofia corneal; córnea cónica; queratitis neuroparalítica; retinopatía diabética; oclusión de la arteria retiniana; oclusión de la vena retiniana; coriorretinopatía serosa central; coriorretinitis hemorrágica central; degeneración macular incluyendo la degeneración macular relacionada con la edad; desprendimiento de retina; degeneración pigmentaria de la retina; neovascularización macular; agujero macular; vitreorretinopatía proliferativa; hemorragia del cuerpo vítreo; opacidad del cuerpo vítreo; cataratas incluyendo la catarata senil, catarata traumática, catarata diabética y catarata atópica; glaucoma incluyendo glaucoma primario de ángulo abierto, glaucoma primario de ángulo cerrado, glaucoma de tensión normal y glaucoma neovascular; hipertensión ocular; trastornos de la visión incluyendo ambliopía, defecto de visión de los colores y ceguera nocturna; errores refractivos incluyendo astigmatismo, hipermetropía, miopía y presbicia; síndromes de ojo seco; obstrucción del conducto lagrimal y dacriocistitis.
16. El uso de una composición farmacéutica que comprende FK506 y el compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, para la fabricación de un medicamento con una acción inmunodepresora.
17. El uso de una composición farmacéutica que comprende FK506 y el compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, para la fabricación de un medicamento para la prevención o el tratamiento del rechazo de trasplante de órganos.
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