CN1531546A - 肽化合物 - Google Patents

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CN1531546A CNA018229107A CN01822910A CN1531546A CN 1531546 A CN1531546 A CN 1531546A CN A018229107 A CNA018229107 A CN A018229107A CN 01822910 A CN01822910 A CN 01822910A CN 1531546 A CN1531546 A CN 1531546A
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chloro
amino
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����һ
岛一郎
大川武彦
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佐藤健太郎
石桥直树
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Abstract

本发明涉及一种式(I)的化合物或其药学可接受的盐其中R1是被卤素取代的苯并呋喃基或被卤素取代的苯乙烯基；R2是取代的羟基、取代的巯基或取代的磺酰基；和X是本发明的化合物(I)及其药学可接受的盐具有很强的抑制一氧化氮(NO)产生的活性，可用于预防和/或治疗人类和动物的NO导致的疾病。

Description

肽化合物
                        技术领域
本发明涉及新的肽化合物及其药学可接受的盐，它们可用作药物。
                        背景技术
一些肽化合物是已知的，如EP0394989A2、WO96/16981和JP-A-10-81671中描述的。
                        发明公开
本发明涉及新的肽化合物。
本发明的一个目的是提供新的并且有用的肽化合物及其药学可接受的盐，它们对一氧化氮(NO)的产生具有强抑制活性。
本发明的另一个目的是提供制备所述肽化合物及其盐的方法。
本发明的进一步的目的是提供含所述肽化合物或其药学可接受的盐的药物组合物。
本发明的更进一步的目的是提供所述肽化合物或其药学可接受的盐作为预防和治疗NO导致的疾病用药物的用途，所述疾病包括呼吸类疾病，如成人呼吸窘迫综合征(ARDS)和哮喘；心血管疾病，如心血管局部缺血、心肌炎、心力衰竭、血压过低和动脉粥样硬化；内分泌疾病，如糖尿病(例如胰岛素依赖性糖尿病等)、糖尿病并发症(例如糖尿病性肾病、糖尿病性视网膜病、糖尿病性神经病变等)和痛风症；肾病，如肾小球性肾炎和肾衰竭；胃肠疾病，如消化性溃疡和炎症性肠病(例如溃疡性结肠炎、慢性结肠炎等)；胰病，如胰腺炎；肝病，如肝炎和肝硬化；骨或关节疾病，如滑膜炎、关节炎、骨关节炎、骨质疏松症；自身免疫疾病，如类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮和多发性硬化；皮肤病，如皮炎和湿疹；癌，如实性肿瘤和转移病变；排斥器官移植；休克(例如脓毒性休克等)；脓血症诱发的全身炎症性反应并发症状；以及人类和动物的性功能障碍，如男性性功能障碍(例如勃起功能障碍)和女性性功能障碍(例如与阴蒂紊乱相关的性欲高潮功能障碍)。
本发明的目标肽化合物是新的，并且可以用下列通式(I)代表：
其中
R1是被卤素取代的苯并呋喃基或被卤素取代的苯乙烯基；
R2是取代的羟基、取代的巯基或取代的磺酰基；和
X是
Figure A0182291000062
或
Figure A0182291000063
目标化合物(I)的适当的药学可接受的盐是常规的无毒盐，其包括例如，与碱或酸加成盐的盐，如与无机碱的盐，例如碱金属盐(例如钠盐、钾盐等)、碱土金属盐(例如钙盐、镁盐等)、铵盐；与有机碱的盐，例如有机胺盐(例如三乙胺盐、吡啶盐、皮考啉盐、乙醇胺盐、三乙醇胺盐、二环己胺盐、N，N’-二苄基乙二胺盐等)；无机酸加成盐(例如盐酸盐、溴酸盐、硫酸盐、磷酸盐等)；有机羧酸或磺酸加成盐(例如甲酸盐、乙酸盐、三氟乙酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐、甲苯磺酸盐等)；以及与碱或酸性氨基酸(例如精氨酸、天冬氨酸、谷氨酸等)的盐。
在本发明说明书以上和随后的描述中，对本发明意图包括在其范围内的各种定义的恰当例子和说明详细说明如下。
除非另有说明，术语“低级”用来指具有1-6个、优选1-4个碳原子的基团。
适当的“卤素”包括例如氟、溴、氯和碘。
“被卤素取代的苯乙烯基”是指在苯环上带有作为取代基的卤素原子的苯乙烯基。“被卤素取代的苯乙烯基”的适当的例子包括2-(2-氯苯基)乙烯基、2-(3-氯苯基)乙烯基、2-(4-氯苯基)乙烯基、2-(2-溴苯基)乙烯基、2-(3-溴苯基)乙烯基、2-(4-溴苯基)乙烯基、2-(2-氟苯基)乙烯基、2-(3-氟苯基)乙烯基、2-(4-氟苯基)乙烯基等。
“取代的羟基”是指式-Y-R3的基团，其中Y是-O-，R3是适当的有机基团。
“取代的巯基”是指式-Y-R3的基团，其中Y是-S-，R3是适当的有机基团。
“取代的磺酰基”是指式-Y-R3的基团，其中Y是-SO2-，R3是适当的有机基团。
上述“适当的有机基团”的例子包括低级烷基、卤代(低级)烷基、任选取代的杂环基团和任选取代的芳基。每个所述杂环基团和芳基都任选被一个或多个、优选一至三个取代基所取代，所述取代基如低级烷基、低级烷氧基、卤素、卤代(低级)烷基等。
在式-Y-R3中，Y优选是-O-。
“杂环基团”包括饱和或不饱和的杂单环或稠合的杂环基团，其包含选自氮原子、硫原子和氧原子的杂原子。
“杂环基团”的适当的例子包括
包含1-4个氮原子的不饱和的3至8元(更优选5或6元)杂单环基团，例如吡咯基、吡咯啉基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、二氢吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三唑基(例如4H-1，2，4-三唑基、1H-1，2，3-三唑基、2H-1，2，3-三唑基)、四唑基(例如1H-四唑基、2H-四唑基)等；
包含1-4个氮原子的饱和的3至8元(更优选5或6元)杂单环基团，例如吡咯烷基、咪唑烷基、哌啶基、哌嗪基等；
包含1-4个氮原子的不饱和的稠合杂环基团，例如吲哚基、异吲哚基、二氢吲哚基、吲嗪基、苯并咪唑基、喹啉基、异喹啉基、吲唑基、苯并三唑基等；
包含1或2个氧原子和1-3个氮原子的不饱和的3至8元(更优选5或6元)杂单环基团，例如噁唑基、异噁唑基、噁二唑基(例如1，2，4-噁二唑基、1，3，4-噁二唑基、1，2，5-噁二唑基)等；
包含1或2个氧原子和1-3个氮原子的饱和的3至8元(更优选5或6元)杂单环基团，例如吗啉基、悉尼酮基等；
包含1或2个氧原子和1-3个氮原子的不饱和的稠合杂环基团，例如苯并噁唑基、苯并噁二唑基等；
包含1或2个硫原子和1-3个氮原子的不饱和的3至8元(更优选5或6元)杂单环基团，例如噻唑基、异噻唑基、噻二唑基(例如1，2，3-噻二唑基、1，2，4-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、1，2，5-噻二唑基)、二氢噻嗪基等；
包含1或2个硫原子和1-3个氮原子的饱和的3至8元(更优选5或6元)杂单环基团，例如噻唑烷基等；
包含1或2个硫原子的不饱和的3至8元(更优选5或6元)杂单环基团，例如噻吩基、二氢二噻吩基等；
包含1或2个硫原子和1-3个氮原子的不饱和的稠合杂环基团，例如苯并噻唑基、苯并噻二唑基、咪唑噻二唑基等；
包含1个氧原子的不饱和的3至8元(更优选5或6元)杂单环基团，例如呋喃基等；
包含1个氧原子的饱和3至8元(更优选5或6元)杂单环基团，例如四氢呋喃基、四氢吡喃基等；
包含1个氧原子和1或2个硫原子的饱和3至8元(更优选5或6元)杂单环基团，例如二氢氧杂噻吩基等；
包含1或2个硫原子的不饱和的稠合杂环基团，例如苯并噻吩基、苯并二噻吩基等；
包含1个氧原子和1或2个硫原子的不饱和的稠合杂环基团，例如苯并氧杂噻吩基等；等。
杂环基团的优选的例子包括包含1-4个氮原子的不饱和的5或6元杂单环基团；和包含1或2个硫原子和1-3个氮原子的不饱和的5或6元杂单环基团。
杂环基团的更优选的例子包括吡啶基、吡嗪基、噻唑基、哒嗪基和嘧啶基，杂环基团的特别优选的例子是吡啶基、吡嗪基和噻唑基。
适当的“芳基”包括C6-C12芳基，如苯基和萘基，其中更优选苯基。
适当的“低级烷基”和术语“卤代(低级)烷基”中的“低级烷基”部分包括具有1-6个碳原子的直链或支链烷基，如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、叔戊基和己基，其中更优选C1-C4烷基。
适当的“低级烷氧基”包括具有1-6个碳原子的直链或支链烷氧基，如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、叔戊氧基和己氧基，其中更优选C1-C4烷氧基。
适当的“卤代(低级)烷基”包括被一个或多个、优选一至三个卤原子取代的低级烷基，如三氟甲基、三氯甲基、三溴甲基、2，2，2-三氟乙基和3，3，3-三氟丙基，其中更优选三卤代(低级)烷基。
任选取代的杂环基团的适当的例子包括2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、6-甲氧基-2-吡啶基、6-甲基-2-吡啶基、5-氯-2-吡啶基、6-氯-2-吡啶基、3-氯-2-吡啶基、3，5-二氯-2-吡啶基、3-(三氟甲基)-2-吡啶基、5-(三氟甲基)-2-吡啶基、2-吡嗪基、5-氯-2-吡嗪基、6-氯-2-吡嗪基、1，3-噻唑-2-基、1，3-噻唑-4-基、1，3-噻唑-5-基、5-甲基-1，3-噻唑-2-基、5-氯-1，3-噻唑-2-基、3-哒嗪基、4-哒嗪基、6-氯-3-哒嗪基、6-甲氧基-3-哒嗪基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基、6-氯-4-嘧啶基、6-(三氟甲基)-4-嘧啶基、2-(三氟甲基)-4-嘧啶基等。
任选取代的芳基的适当的例子包括苯基、2-氯苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、2-(三氟甲基)苯基、3-(三氟甲基)苯基、4-(三氟甲基)苯基等。
在式(I)中，下式基团：
优选是
更优选是
或
Figure A0182291000102
特别优选是
适当的“氨基保护基”包括例如酰基和常规的保护基，如单(或二或三)芳基(低级)烷基，例如单(或二或三)苯基(低级)烷基(例如苄基、三苯甲基等)。所述酰基的适当的例子包括脂肪族酰基，如可以被一至三个卤原子取代的低级烷酰基(例如甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、2-甲基丙酰基、戊酰基、2，2-二甲基丙酰基、己酰基、三氯乙酰基、三氟乙酰基等)、低级烷氧基羰基(例如甲氧基羰基、乙氧基羰基、叔丁氧基羰基、叔戊氧基羰基等)、芳基(低级)烷氧基羰基[例如苯基(低级)烷氧基羰基(例如苄氧基羰基等)等]等。
适当的“羧基保护基”包括例如低级烷基(例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、戊基、新戊基、己基等)、任选取代的苯基(低级)烷基，例如可以被硝基取代的单(或二或三)苯基(低级)烷基(例如苄基、4-硝基苄基、二苯甲基、三苯甲基等)等。
可以通过下列方法制备本发明的目标化合物(I)。
方法(1)
(II)                                            (III)
或其在羧基处的反应性                            或其在氨基处的反应性
衍生物或其盐                                    衍生物或其盐
                              
Figure A0182291000112
                                                (I)
                                                或其盐
方法(2)
(IV)                                            (V)
或其在羧基处的反应性                            或其盐
衍生物或其盐
                              
                                                (I)
                                                或其盐
其中R1、R2和X各自定义如上。
可以通过下列方法制备原料化合物。
方法(A)
(VI)                                                     (V)
或其在羧基处的反应性                                     或其盐
衍生物或其盐
                                    
Figure A0182291000122
                                                         (VII)
                                                         或其盐
方法(B)
Figure A0182291000123
(VII)                                                                   (VIII)
或其盐                                                                  或其盐
方法(C)
或其在羧基处的反应性                            或其在氨基处的反应性
衍生物或其盐                                    衍生物或其盐
                                    
                                                (X)
                                                或其盐
方法(D)
(X)                                                                 (III)
或其盐                                                              或其盐
方法(E)
或其在羧基处的反应性                          或其在氨基处的反应性
衍生物或其盐                                  衍生物或其盐
                                                          
Figure A0182291000142
                                                                      (XII)
                                                                      或其盐
方法(F)
Figure A0182291000143
(XII)                                                                 (XIII)
或其盐                                                                或其盐
方法(G)
Figure A0182291000151
或其在羧基处的反应性                                    或其在氨基处的反应性
衍生物或其盐                                            衍生物或其盐
                                                      
Figure A0182291000152
                                                                         (XV)
                                                                         或其盐
方法(H)
Figure A0182291000153
(XV)                                                                     (IV)
或其盐                                                                   或其盐
方法(I)
(IX)                                           (XIV)
或其在羧基处的反应性                           或其在氨基处的反应性
衍生物或其盐                                   衍生物或其盐
                                                              
                                                                         (XVI)
                                                                         或其盐
方法(J)
(XVI)                                                                    (XVII)
或其盐                                                                   或其盐
方法(K)
(II)                                            (XVII)
或其在羧基处的反应性                            或其在氨基处的反应性
衍生物或其盐                                    衍生物或其盐
                                 
Figure A0182291000172
                                                (XV)
                                                或其盐
其中R1、R2和X各自定义如上，
R4和R5各自是氨基保护基，和
R6和R7各自是羟基保护基。
在下面详细说明了制备所述目标化合物的方法。
方法(1)
化合物(I)或其盐可通过化合物(II)或它在羧基处的反应性衍生物或其盐与化合物(III)或它在氨基处的反应性衍生物或其盐进行反应来制备。
化合物(III)的适当的反应性衍生物包括Schiff碱型亚氨基或其互变异构烯胺型异构体，其由化合物(III)与羰基化合物如醛、酮等发生反应形成；甲硅烷基衍生物，其由化合物(III)与甲硅烷基化合物如N，O-双(三甲基甲硅烷基)乙酰胺、N-三甲基甲硅烷基乙酰胺等发生反应形成；由化合物(III)与三氯化磷或光气发生反应形成的衍生物。
化合物(II)的适当的反应性衍生物包括酰卤、酸酐和活化的酯。适当的例子可以是酰氯；酰基叠氮；酸酐与酸的混合物，所述酸如取代的磷酸(例如二烷基磷酸、苯基磷酸、二苯基磷酸、二苄基磷酸、卤代磷酸等)、二烷基亚磷酸、亚硫酸、硫代硫酸、烷基磺酸(例如甲烷磺酸、乙烷磺酸等)、硫酸、烷基碳酸、脂族羧酸(例如新戊酸、戊酸、异戊酸、2-乙基丁酸、三氯乙酸等)；芳香羧酸(例如苯甲酸等)；对称的酸酐；用咪唑、4-取代的咪唑、二甲基吡唑、三唑或四唑活化的酰胺；活化的酯(例如氰基甲酯、甲氧基甲酯、二甲基亚氨基甲基[(CH3)2N+＝CH-]酯、乙烯基酯、炔丙基酯、对硝基苯酯、2，4-二硝基苯酯、三氯苯酯、五氯苯酯、甲磺酰基苯酯、苯基苯偶氮基酯、苯基硫酯、对硝基苯基硫酯、对羟甲苯基硫酯、羧甲基硫酯、吡喃酯、吡啶酯、哌啶酯、8-喹啉基硫酯等)；或与N-羟基化合物的酯(例如N，N-二甲基羟胺、1-羟基-2-(1H)-吡啶酮、N-羟基琥珀酰亚胺、N-羟基苯并三唑、N-羟基邻苯二甲酰亚胺、1-羟基-6-氯-1H-苯并三唑等)。可以根据所用化合物(II)的类型任选从它们中选择所述反应性衍生物。
反应通常在常规溶剂如水、丙酮、二噁烷、乙腈、氯仿、二氯甲烷、氯乙烯、四氢呋喃、乙酸乙酯、N，N-二甲基甲酰胺、吡啶或任何其他不会对该反应有不利影响的有机溶剂或其混合物中进行。
当化合物(II)以游离酸形式或其盐形式用于所述反应中时，该反应优选在常规缩合剂存在下进行，所述缩合剂如N，N′-二环己基碳化二亚胺；N-环己基-N′-吗啉代乙基碳化二亚胺；N-环己基-N′-(4-二乙基氨基环己基)碳化二亚胺；N，N′-二异丙基碳化二亚胺；N-乙基-N′-(3-二氨基丙基)碳化二亚胺；N，N-羰基-双-(2-甲基咪唑)；五亚甲基乙烯酮-N-环己基亚胺；二苯乙烯酮-N-环己基亚胺；乙氧基乙炔；1-烷氧基-1-氯乙烯；三烷基亚磷酸酯；异丙基聚磷酸酯；三氯氧化磷(磷酰氯)；三氯化磷；亚硫酰氯；草酰氯；三苯基膦；2-乙基-7-羟基苯并异噁唑鎓盐；2-乙基-5-(间磺苯基)异噁唑鎓氢氧化物分子内盐；1-(对氯苯磺酰氧基)-6-氯-1H-苯并三唑；通过N，N-二甲基甲酰胺与亚硫酰氯、光气、三氯氧化磷等反应制备的所谓的Vilsmeier试剂；等。
反应也可以在有机碱或无机碱存在下进行，所述碱如碱金属酸式碳酸盐、三(低级)烷基胺、吡啶、N-(低级)烷基吗啉、N，N-二(低级)烷基苄胺等。
反应温度不至关重要，反应通常在冷却至加热的条件下进行。
方法(2)
化合物(I)或其盐可通过化合物(IV)或它在羧基处的反应性衍生物或其盐与化合物(V)或其盐发生反应来制备。
这一反应可以按类似于上述 方法(1)中的反应方式进行，因此所用试剂和反应条件(例如溶剂、反应温度等)可以参考 方法(1)的那些。
方法(A)
化合物(VII)或其盐可通过化合物(VI)或它在羧基处的反应性衍生物或其盐与化合物(V)或其盐发生反应来制备。
这一反应可以按类似于上述 方法(1)中的反应方式进行，因此所用试剂和反应条件(例如溶剂、反应温度等)可以参考 方法(1)的那些。
方法(B)
化合物(VIII)或其盐可以通过将化合物(VII)或其盐进行氨基保护基消去反应而制备。
消去反应的适当方法包括常规的水解、还原等。
(i)水解：
水解优选在碱或酸(包括路易斯酸)存在下进行。
适当的碱包括无机碱和有机碱，如碱金属(例如钠、钾等)、碱土金属(例如镁、钙等)、其氢氧化物或碳酸盐或碳酸氢盐、三烷基胺(例如三甲胺、三乙胺等)、皮考啉、1，5-二氮杂二环[4.3.0]壬-5-烯等。
适当的酸包括有机酸(例如甲酸、乙酸、丙酸、三氯乙酸、三氟乙酸等)，以及无机酸(例如盐酸、氢溴酸、硫酸、氯化氢、溴化氢等)。
使用路易斯酸如三卤代乙酸(例如三氯乙酸、三氟乙酸等)等的消去反应优选在阳离子截留剂(例如苯甲醚、苯酚等)存在下进行。该反应通常在没有溶剂的条件下进行。
反应可以在常规溶剂如水、醇(例如甲醇、乙醇、异丙醇等)、四氢呋喃、二噁烷、甲苯、二氯甲烷、二氯乙烯、氯仿、N，N-二甲基甲酰胺或任何其他不会对该反应有不利影响的有机溶剂或其混合物中进行。
反应温度不至关重要，反应通常在冷却至温热的的条件下进行。
(ii)还原：
还原可以以常规方式进行，包括化学还原和催化还原。
用于化学还原的适当的还原剂是氢化物(例如碘化氢、硫化氢、氢化铝锂、硼氢化钠、氰基硼氢化钠等)，或金属(例如锡、锌、铁等)或金属化合物(例如氯化铬、乙酸铬等)和有机酸或无机酸(例如甲酸、乙酸、丙酸、三氟乙酸、对甲苯磺酸、盐酸、氢溴酸等)的组合。
用于催化还原的适当的催化剂是常规催化剂，如铂催化剂(例如铂板、铂绒、铂黑、胶体铂、氧化铂、铂丝等)、钯催化剂(例如海绵状钯、钯黑、氧化钯、碳载钯、碳载氢氧化钯、胶体钯、硫酸钡载钯、碳酸钡载钯)、镍催化剂(例如还原镍、氧化镍、雷内镍等)、钴催化剂(例如还原钴、雷内钴等)、铁催化剂(例如还原铁、雷内铁、Ullman铁等)等。
还原反应通常在常规溶剂如水、醇(例如甲醇、乙醇、异丙醇等)、四氢呋喃、二噁烷、甲苯、二氯甲烷、二氯乙烯、氯仿、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺或任何其他不会对该反应有不利影响的有机溶剂或其混合物中进行。
另外，在用于化学还原中的上述酸为液态时，它们还可以用作溶剂。
该还原反应温度不至关重要，反应通常在冷却至温热的条件下进行。
方法(C)
化合物(X)或其盐可通过化合物(IX)或它在羧基处的反应性衍生物或其盐与化合物(VIII)或它在氨基处的反应性衍生物或其盐发生反应来制备。
这一反应可以按类似于上述方法(1)中的反应方式进行，因此所用试剂和反应条件(例如溶剂、反应温度等)可以参考方法(1)的那些。
方法(D)
化合物(III)或其盐可以通过消去反应将化合物(X)或其盐的氨基保护基消去而制备。
这一反应可以按类似于上述方法(B)中的反应方式进行，因此所用试剂和反应条件(例如溶剂、反应温度等)可以参考方法(B)的那些。
方法(E)
化合物(XII)或其盐可通过化合物(II)或它在羧基处的反应性衍生物或其盐与化合物(XI)或它在氨基处的反应性衍生物或其盐发生反应来制备。
这一反应可以按类似于上述方法(1)中的反应方式进行，因此所用试剂和反应条件(例如溶剂、反应温度等)可以参考方法(1)的那些。
方法(F)
化合物(XIII)或其盐可以通过消去反应将化合物(XII)或其盐的羧基保护基消去而制备。
这一反应可以按类似于上述方法(B)中的反应方式进行，因此所用试剂和反应条件(例如溶剂、反应温度等)可以参考方法(B)的那些。
方法(G)
化合物(XV)或其盐可通过化合物(XIII)或它在羧基处的反应性衍生物或其盐与化合物(XIV)或它在氨基处的反应性衍生物或其盐发生反应来制备。
这一反应可以按类似于上述方法(1)中的反应方式进行，因此所用试剂和反应条件(例如溶剂、反应温度等)可以参考方法(1)的那些。
方法(H)
化合物(IV)或其盐可以通过消去反应将化合物(XV)或其盐的羧基保护基消去而制备。
这一反应可以按类似于上述方法(B)中的反应方式进行，因此所用试剂和反应条件(例如溶剂、反应温度等)可以参考方法(B)的那些。
方法(I)
化合物(XVI)或其盐可通过化合物(IX)或它在羧基处的反应性衍生物或其盐与化合物(XIV)或它在氨基处的反应性衍生物或其盐发生反应来制备。
这一反应可以按类似于上述方法(1)中的反应方式进行，因此所用试剂和反应条件(例如溶剂、反应温度等)可以参考方法(1)的那些。
方法(J)
化合物(XVII)或其盐可以通过消去反应将化合物(XVI)或其盐的氨基保护基消去而制备。
这一反应可以按类似于上述方法(B)中的反应方式进行，因此所用试剂和反应条件(例如溶剂、反应温度等)可以参考方法(B)的那些。
方法(K)
化合物(XV)或其盐可通过化合物(II)或它在羧基处的反应性衍生物或其盐与化合物(XVII)或它在氨基处的反应性衍生物或其盐发生反应来制备。
这一反应可以按类似于上述方法(1)中的反应方式进行，因此所用试剂和反应条件(例如溶剂、反应温度等)可以参考方法(1)的那些。
在方法(1)和(2)以及方法(A)-(K)中，适当的原料化合物的盐及其反应性衍生物可参考对化合物(I)举例的那些。
通过上述方法获得的化合物可以通过常规方法如粉碎、重结晶、柱色谱法、再沉淀等进行分离和提纯。
应注意，化合物(I)及其它化合物可以包括一种或多种立体异构体，如由于不对称碳原子和双键产生的旋光异构体和几何异构体，所有这些异构体及其混合物都包括在本发明的范围内。
目标化合物(I)及其药学可接受的盐包括溶剂合物[例如包封的化合物(例如水合物等)]。
目标化合物(I)及其药学可接受的盐对一氧化氮(NO)的产生具有强抑制活性。
因此，预计目标化合物(I)及其药学可接受的盐具有一氧化氮合酶(NOS)抑制活性或具有抑制NOS产生的活性。
因此，目标化合物(I)及其药学可接受的盐可用于预防和/或治疗人类和动物的NO导致的疾病，所述疾病包括呼吸类疾病，如成人呼吸窘迫综合征(ARDS)和哮喘；心血管疾病，如心血管局部缺血、心肌炎、心力衰竭、血压过低和动脉粥样硬化；内分泌疾病，如糖尿病(例如胰岛素依赖性糖尿病等)、糖尿病并发症(例如糖尿病性肾病、糖尿病性视网膜病、糖尿病性神经病变等)和痛风症；肾病，如肾小球性肾炎和肾衰竭；胃肠疾病，如消化性溃疡和炎症性肠病(例如溃疡性结肠炎、慢性结肠炎等)；胰病，如胰腺炎；肝病，如肝炎和肝硬化；骨或关节疾病，如滑膜炎、关节炎、骨关节炎、骨质疏松症；自身免疫疾病，如类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮和多发性硬化；皮肤病，如皮炎和湿疹；癌，如实性肿瘤和转移病变；排斥器官移植；休克(例如脓毒性休克等)；以及脓血症诱发的全身炎症性反应并发症状。
目标化合物(I)及其药学可接受的盐也可用于预防和/或治疗NO导致的神经疾病，所述疾病包括中枢神经系统疾病，如CNS紊乱、脑血管疾病(例如脑梗死、脑缺血、脑出血等)、周期性偏头痛、阿尔茨海默氏病；外周神经系统疾病，如神经炎、疼痛(例如带状疱疹神经痛、反射交感性营养不良(RSD)、灼痛、传入神经阻滞疼痛综合症、神经痛等)、异常性疼痛、痛觉过敏、神经系统紊乱和神经保护(neuroprotection)；震颤性麻痹；以及肌萎缩性侧索硬化。
另外，目标化合物(I)及其药学可接受的盐可用于治疗性功能障碍，如男性性功能障碍，包括勃起功能障碍；以及女性性功能障碍，包括与阴蒂紊乱相关的性欲高潮功能障碍。
此外，目标化合物(I)及其药学可接受的盐可用于预防和/或治疗NO导致的眼科疾病，所述疾病包括结膜疾病，如结膜炎(例如变应性结膜炎、春季结膜炎、干燥性角膜结膜炎、病毒性结膜炎、细菌性结膜炎等)；眼色素层疾病，如眼色素层炎(例如贝切特氏综合症、原田氏综合症、交感性眼炎、肉状瘤病、糖尿病性虹膜炎等)；巩膜病，如巩膜炎；角膜病，如角膜血管再生、角膜炎、角膜水肿、角膜混浊、角膜营养不良、圆锥角膜和麻痹性角膜炎；视网膜、玻璃体疾病，如糖尿病性视网膜病、视网膜动脉堵塞、视网膜血管堵塞、中枢浆液视网膜脉络膜病、中枢出血性脉络膜视网膜炎、黄斑变性(例如老年黄斑变性等)、视网膜脱离、视网膜色素退化、黄斑血管再生、黄斑凹陷(macular hole)、增生性玻璃体视网膜病、玻璃体出血和玻璃体混浊；晶状体疾病，如白内障(例如老年性白内障、外伤性白内障、糖尿病性白内障、特异反应性白内障等)；青光眼，如原发性开角型青光眼、原发性闭角型青光眼、正常张力青光眼和新生血管型青光眼；眼压过高；视觉紊乱，如弱视、色觉缺陷和夜盲；屈光不正，如散光、远视、近视和老花眼；以及泪器疾病，如干眼综合症、泪管堵塞以及泪囊炎。
为了举例说明目标化合物(I)的用途，下面列出化合物(I)的药理学试验结果。
试验化合物：
化合物(a)：5-氯-N-[(1S)-2-氧-2-({2-氧-2-[4-(1，3-噻唑-2-基氧)-1-哌啶基]乙基}氨基)-1-(2-吡啶甲基)乙基]-1-苯并呋喃-2-羧酰胺
化合物(b)：(2E)-3-(4-氯苯基)-N-[(1S)-2-氧-2-({2-氧-2-[4-(2-吡嗪氧基)-1-哌啶基]乙基}氨基)-1-(2-吡啶甲基)乙基]丙烯酰胺
化合物(c)：5-氯-N-[(1S)-2-[(2-{4-[(6-甲氧基-2-吡啶基)氧]-1-哌啶基}-2-氧乙基)氨基]-2-氧-1-(2-吡啶甲基)乙基]-1-苯并呋喃-2-羧酰胺
化合物(d)：5-氯-N-[(1S)-2-氧-2-({2-氧-2-[4-(2-吡啶氧基)-1-哌啶基]乙基}氨基)-1-(2-吡啶甲基)乙基]-1-苯并呋喃-2-羧酰胺
化合物(e)：(2E)-3-(4-氯苯基)-N-[(1S)-2-氧-2-{[2-氧-2-(4-苯氧基-1-哌啶基)乙基]氨基}-1-(2-吡啶甲基)乙基]丙烯酰胺
化合物(f)：5-氯-N-[(1S)-2-氧-2-({2-氧-2-[4-(2，2，2-三氟乙氧基)-1-哌啶基]乙基}氨基)-1-(2-吡啶甲基)乙基]-1-苯并呋喃-2-羧酰胺
化合物(g)：(2E)-3-(4-氯苯基)-N-[(1S)-2-{[2-(4-异丙氧基-1-哌啶基)-2-氧乙基]氨基}-2-氧-1-(2-吡啶甲基)乙基]丙烯酰胺
试验1：抑制一氧化氮产生的活性试验
在这一研究中使用鼠科巨噬细胞系RAW264.7(AmericaNTypeCulture CollectioN，No.TIB71)。在37℃下将RAW264.7培养在F75塑料培养瓶中，在补充有L-谷酰胺、青霉素、链霉素和10％加热灭活的胎牛血清的Dulbecco改性的伊格尔培养基(DMEM)中，浓度为5％。用橡胶细胞刮刀将它们从培养瓶移出，将其离心分离并再悬浮在DMEM(没有酚红)中。将它们沉积在96孔微量滴定板(105细胞/孔)中，使其粘附2小时。加入试样，将这些细胞预培养1小时。其后，用脂多糖(LPS)(1μg/ml)和干扰素γ(INFγ)(3u/ml)将这些细胞活化18-24小时。加入等体积的格里斯试剂(1％磺胺/0.1％N-萘基乙二胺二盐酸盐/2.5％H3PO4)，将这些细胞在室温下培养10分钟。使用微板读数器在570nm处读出吸光度，使用NaNO2作为标准物测定NO2 -。
试验结果：
         表1
试验化合物(10-6M) 抑制性(％)
    (a)     100
    (b)     97.6
    (c)     100
    (d)     100
    (e)     100
    (f)     100
    (g)     100
试验2：化合物(I)同FK506组合对鼠心脏异体移植的保护效应
方法：
对体重为175-200g的Lewis和ACI雄鼠进行实验。用戊巴比妥钠(50mg/kg，i.p)麻醉这些鼠，对其进行异体(Lewis是供体，ACI是受体)心脏移植。将实验组分成单一药物组和组合药物组。FK506的单一药物剂量为0.32mg/kg，该药物是以类似于EP-0184162中公开的方式制备的。组合药物剂量为FK506(0.32mg/kg)+化合物(I)(10mg/kg)。通过每日触诊监测移植的心脏，将完全排异反应定义为可感知的收缩活动停止。将每种药物悬浮在0.5％的甲基纤维素溶液中，通过每日胃插管法进行给药(药量为5ml/kg体重)14天。
化合物(I)和FK506的组合显著地延长了移植生存期。
上述试验结果显示，通过服用组合物中的化合物(I)可显著且协同地增强免疫抑制剂在移植排异反应中的活性和/或效能，化合物(I)对一氧化氮的产生具有强抑制活性。
为治疗给药，本发明的目标化合物(I)及其药学可接受的盐可以常规药物制剂的形式使用，这是与常规的药学可接受的载体(如有机或无机的固体或液体赋形剂)的混合物，其适于口服、非肠道给药或外部给药。可将所述药物制剂配成固态，如颗粒、胶囊、片剂、糖衣丸、栓剂或软膏；或配成液态，如溶液、悬胶液或乳液，用于注射、静脉滴注、口服、眼睛滴用等。如果需要，其可包含上述制备助剂物质，如稳定剂、润湿剂或乳化剂、缓冲剂或任何其它的常用添加剂。
该有效成分通常给药的单位剂量为0.001-500mg/kg，优选0.01-10mg/kg，一天给药1-4次。然而，上述剂量可以根据病人的年龄、体重以及病症或给药的方法进行增减。
根据本发明，提供了含FK506和化合物(I)或其药学可接受的盐的药物组合物。含FK506和化合物(I)或其药学可接受的盐的药物组合物用作免疫抑制剂。例如，本发明的药物组合物可用作预防或治疗器官移植排异反应的药物。
当化合物(I)与FK506组合使用时，化合物(I)或其药学可接受的盐与FK506的重量比为0.1/1-1000/1，优选1/1-100/1。
本发明化合物的由通式(I)代表的优选实施方案如下：
(1)式(I)的化合物或其药学可接受的盐，其中R2是式-Y-R3的基团，其中R3是低级烷基、卤代(低级)烷基、任选取代的杂环基团或任选取代的芳基，Y是-O-、-S-或-SO2-。
(2)上述(1)的化合物或其药学可接受的盐，其中R3是低级烷基；卤代(低级)烷基；任选被一个或多个以下取代基所取代的杂环基团：低级烷基、低级烷氧基、卤素和卤代(低级)烷基；或任选被一个或多个以下取代基所取代的芳基：低级烷基、低级烷氧基、卤素和卤代(低级)烷基。
(3)上述(2)的化合物或其药学可接受的盐，其中R3是低级烷基；卤代(低级)烷基；杂环基团，选自吡啶基、吡嗪基、噻唑基、哒嗪基和嘧啶基，所述杂环基团任选被一个或多个以下取代基所取代：低级烷基、低级烷氧基、卤素和卤代(低级)烷基；或任选被一个或多个以下取代基所取代的苯基：低级烷基、低级烷氧基、卤素和卤代(低级)烷基。
(4)式(I)的化合物或其药学可接受的盐，其中X是
(5)上述(4)的化合物或其药学可接受的盐，其中R2是取代的羟基。
(6)上述式(5)的化合物或其药学可接受的盐，其中R2是式-O-R3的基团，其中R3是低级烷基、卤代(低级)烷基、任选取代的杂环基团或任选取代的芳基。
(7)上述(6)的化合物或其药学可接受的盐，其中R3是低级烷基、卤代(低级)烷基、吡啶基、吡嗪基、噻唑基或苯基，所述吡啶基、吡嗪基、噻唑基和苯基的每一个都任选被一个或多个以下取代基取代：低级烷基、低级烷氧基、卤素和卤代(低级)烷基。
(8)上述(7)的化合物或其药学可接受的盐，其中R3是低级烷基、卤代(低级)烷基、吡啶基、吡嗪基、噻唑基或苯基，所述吡啶基任选被一个或多个以下取代基取代：低级烷基、低级烷氧基、卤素和卤代(低级)烷基。
(9)式(I)的化合物或其药学可接受的盐，其中R1是被氯取代的苯并呋喃基或被氯取代的苯乙烯基。
(10)式(I)的化合物或其药学可接受的盐，其中R1是5-氯-1-苯并呋喃-2-基或2-(4-氯苯基)乙烯基。
给出以下制备例和实施例，以详细地举例说明本发明。
制备例1
苄基({(2S)-2-[(叔丁氧羰基)氨基]-3-(2-吡啶基)丙酰基}氨基)乙酸酯
在4℃下向(2S)-2-[(叔丁氧羰基)氨基]-3-(2-吡啶基)丙酸(55.0g)、甘氨酸苄基酯甲苯磺酸酯(69.7g)和二苯基磷酰基叠氮化物(46.7ml)的N，N-二甲基甲酰胺(550ml)溶液中逐滴加入N，N-二异丙基乙胺(75.6ml)。将混合物升温至室温并搅拌3小时。将所得的混合物倒入冰冷的饱和碳酸氢钠水溶液(700ml)中。用乙酸乙酯(总计1.3L)萃取该混合物两次，并用水(400ml×2)、饱和氯化铵水溶液(200ml)、碳酸氢钠水溶液(300ml×2)和盐水(40ml)依次冲洗。用无水硫酸镁干燥有机层并浓缩，得到灰褐色晶体状标题化合物(77.4g)。
ESI-MS：414.3(M+H)
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ8.48(dd，J＝5，2Hz，1H)，7.82(br，1H)，7.60(td，J＝8，2Hz，1H)，7.40-7.29(m，5H)，7.21(d，J＝8Hz，1H)，7.14(dd，J＝8，5Hz，1H)，6.33(br，1H)，5.15(s，2H)，4.62(br，1H)，4.04(d，J＝6Hz，2H)，3.36-3.18(m，2H)，1.43(s，9H)。
制备例2
苄基{[(2S)-2-氨基-3-(2-吡啶基)丙酰基]氨基}乙酸酯二盐酸盐
在10℃下用30分钟向苄基({(2S)-2-[(叔丁氧羰基)氨基]-3-(2-吡啶基)丙酰基}氨基)乙酸酯(73.8g)的乙酸乙酯(150ml)溶液中逐滴加入在乙酸乙酯中的4N氯化氢(669ml)。将混合物升温至室温并搅拌3小时。用乙酸乙酯(300ml)稀释混合物。通过过滤收集所得的沉淀物，用乙酸乙酯(700ml)冲洗并真空干燥，得到标题化合物。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.31(t，J＝6Hz，1H)，8.83(d，J＝5Hz，1H)，8.70(br，3H)，8.40(t，J＝8Hz，1H)，7.96(d，J＝8Hz，1H)，7.87(t，J＝5Hz，1H)，7.41-7.30(m，5H)，5.14(s，2H)，4.53(br，1H)，4.05(dd，J＝18，6Hz，1H)，3.99(dd，J＝18，6Hz，1H)，3.64(dd，J＝15，5Hz，1H)，3.54(dd，J＝15，8Hz，1H)。
制备例3
苄基{[(2S)-2-{[(2E)-3-(4-氯苯基)-2-丙烯酰基]氨基}-3-(2-吡啶基)丙酰基]氨基}乙酸酯
向4-氯肉桂酸(49.2g)的二氯甲烷(400ml)溶液中加入草酰氯(30.5ml)和1滴N，N-二甲基甲酰胺，然后将该混合物在室温下搅拌6小时。将反应混合物蒸干，将残余酰基氯溶于二氯甲烷(900ml)。在10℃下向该溶液中加入苄基{[(2S)-2-氨基-3-(2-吡啶基)丙酰基]氨基}乙酸酯二盐酸盐(104g)，随后用40分钟加入三乙胺(116ml)。将混合物升温至室温并搅拌2小时。将反应混合物蒸干，用水(500ml×5)和四氢呋喃-正己烷(1∶2，500ml×10)依次冲洗残余物，真空干燥，得到白色固体状标题化合物(115g)。
ESI-MS：478.3(M+H)
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ8.51(dd，J＝5，2Hz，1H)，8.27(t，J＝5Hz，1H)，7.83(d，J＝6Hz，1H)，7.64(td，J＝8，2Hz，1H)，7.57(d，J＝16Hz，1H)，7.44(d，J＝9Hz，2H)，7.39-7.28(m，8H)，7.19(dd，J＝8，5Hz，1H)，6.47(d，J＝16Hz，1H)，5.14(s，2H)，4.98(app q，J＝6Hz，1H)，4.07(d，J＝5Hz，2H)，3.36(dd，J＝15，5Hz，1H)，3.26(dd，J＝15，6Hz，1H)。
制备例4
{[(2S)-2-{[(2E)-3-(4-氯苯基)-2-丙烯酰基]氨基}-3-(2-吡啶基)丙酰基]氨基}乙酸
向苄基{[(2S)-2-{[(2E)-3-(4-氯苯基)-2-丙烯酰基]氨基}-3-(2-吡啶基)丙酰基]氨基}乙酸酯(10.8g)的甲醇(200ml)悬浮液中加入1N的氢氧化钠水溶液(22.6ml)，在室温下搅拌该混合物5小时。将反应混合物真空浓缩，用柠檬酸水溶液(10％，100ml)处理残余物。通过过滤收集所得的白色沉淀物，用四氢呋喃-己烷(1∶1，150ml)冲洗并真空干燥，得到白色固体状标题化合物(8.25g)。
ESI-MS：388.2(M+H)
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ12.6(br，1H)，8.50-8.36(m，3H)，7.68(td，J＝8，2Hz，1H)，7.56(d，J＝9Hz，2H)，7.47(d，J＝9Hz，2H)，7.34(d，J＝16Hz，1H)，7.30(d，J＝8Hz，1H)，7.20(dd，J＝8，5Hz，1H)，6.68(d，J＝16Hz，1H)，4.96-4.86(m，1H)，3.78(dd，J＝18，6Hz，1H)，3.74(dd，J＝18，6Hz，1H)，3.24(dd，J＝14，5Hz，1H)，2.99(dd，J＝14，10Hz，1H)。
制备例5
苄基{[(2S)-2-{[(5-氯-1-苯并呋喃-2-基)羰基]氨基}-3-(2-吡啶基)丙酰基]氨基}乙酸酯
用和制备例3一样的方法从苄基{[(2S)-2-氨基-3-(2-吡啶基)丙酰基]氨基}乙酸酯二盐酸盐和5-氯-1-苯并呋喃-2-羧酸获得标题化合物。
ESI-MS：492.3(M+H)
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ8.70-8.49(m，3H)，7.71-7.62(m，2H)，7.52-7.18(m，10H)，5.16(s，2H)，5.11-5.02(m，1H)，4.19-4.03(m，2H)，3.44(dd，J＝15，4Hz，1H)，3.35(dd，J＝15，7Hz，1H)。
制备例6
{[(2S)-2-{[(5-氯-1-苯并呋喃-2-基)羰基]氨基}-3-(2-吡啶基)丙酰基]氨基}乙酸
用和制备例4一样的方法从苄基{[(2S)-2-{[(5-氯-1-苯并呋喃-2-基)羰基]氨基}-3-(2-吡啶基)丙酰基]氨基}乙酸酯获得标题化合物。
ESI-MS：402.2(M+H)
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ12.6(br，1H)，9.00(d，J＝8Hz，1H)，8.49(dd，J＝5，2Hz，1H)，8.46(t，J＝6Hz，1H)，7.88(d，J＝2Hz，1H)，7.72(d，J＝9Hz，1H)，7.67(td，J＝8，2Hz，1H)，7.53(d，J＝1Hz，1H)，7.48(dd，J＝9，2Hz，1H)，7.33(d，J＝8Hz，1H)，7.20(dd，J＝8，5Hz，1H)，5.04-4.94(m，1H)，3.80(dd，J＝18，6Hz，1H)，3.74(dd，J＝18，6Hz，1H)，3.32(dd，J＝14，4Hz，1H)，3.22(dd，J＝14，10Hz，1H)。
制备例7
叔丁基4-(1，3-噻唑-2-基氧)-1-哌啶羧酸酯
用30分钟向氢化钠(约60％的油悬浮液，5.67g)在二甲氧基乙烷(40ml)中的浆液中加入叔丁基4-羟基-1-哌啶羧酸酯(23.9g)的二甲氧基乙烷(60ml)溶液，将混合物再搅拌1小时。向混合物中加入2-溴噻唑(15.0g)，将混合物回流4小时。冷却后，用乙醚(300ml)稀释所得的灰褐色悬浮液，然后用硅藻土垫过滤混合物。用盐水冲洗滤出物，用无水硫酸镁干燥并真空浓缩。用硅胶柱色谱法(洗脱剂：在正己烷中的15％的乙酸乙酯)提纯残余油，得到黄色油状标题化合物(22.1g)。
ESI-MS：285.2(M+H)
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ7.11(d，J＝4Hz，1H)，6.67(d，J＝4Hz，1H)，5.13(septet，J＝4Hz，1H)，3.73(ddd，J＝14，7，4Hz，2H)，3.32(ddd，J＝14，8，4Hz，2H)，2.08-1.96(m，2H)，1.88-1.74(m，2H)，1.47(s，9H)。
实施例1
(2E)-3-(4-氯苯基)-N-[(1S)-2-氧-2-({2-氧-2-[4-(1，3-噻唑-2-基氧)-1-哌啶基]乙基}氨基)-1-(2-吡啶甲基)乙基]丙烯酰胺
在10℃下向叔丁基4-(1，3-噻唑-2-基氧)-1-哌啶羧酸酯(2.93g)的乙酸乙酯(12ml)溶液中逐滴加入在乙酸乙酯(15ml)中的4N氯化氢。将混合物升温至室温并搅拌1小时。浓缩混合物并真空干燥。将残余的黄色固体加入冰冷的{[(2S)-2-{[(2E)-3-(4-氯苯基)-2-丙烯酰基]氨基}-3-(2-吡啶基)丙酰基]氨基}乙酸(4.0g)、1-羟基苯并三唑(1.53g)和1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(2.17g)在N，N-二甲基甲酰胺(40ml)中的混合物中。将N，N-二异丙基乙胺(3.9ml)逐滴加入该混合物中。将混合物升温至室温并搅拌2小时。将所得的混合物倒入冰冷的饱和碳酸氢钠水溶液(200ml)中。用乙酸乙酯(总计400ml)萃取该混合物三次，并用饱和氯化铵水溶液(100ml)、水(70ml×3)和盐水(20ml)依次冲洗。用无水硫酸镁干燥有机层并浓缩。用硅胶柱色谱法(洗脱剂：在氯仿中的1％的甲醇)提纯残余物，得到浅黄色固体状标题化合物(4.57g)，将其从乙酸乙酯中重结晶。
ESI-MS：554.2(M+H)
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ8.55(dd，J＝5，2Hz，1H)，8.04-7.97(m，1H)，7.96-7.88(m，1H)，7.63(td，J＝8，2Hz，1H)，7.60(d，J＝16Hz，1H)，7.45(d，J＝9Hz，2H)，7.34(d，J＝9Hz，2H)，7.25(d，J＝8Hz，1H)，7.18(dd，J＝8，5Hz，1H)，7.10(d，J＝4Hz，1H)，6.68(d，J＝4Hz，1H)，6.50(d，J＝16Hz，1H)，5.25-5.15(brm，1H)，5.06-4.99(m，1H)，4.03(d，J＝4Hz，2H)，3.83-3.52(m，3H)，3.43(dd，J＝15，5Hz，1H)，3.37-3.31(m，1H)，3.26(dd，J＝15，6Hz，1H)，2.08-1.81(m，4H)。
实施例2
5-氯-N-[(1S)-2-氧-2-({2-氧-2-[4-(1，3-噻唑-2-基氧)-1-哌啶基]乙基}氨基)-1-(2-吡啶甲基)乙基]-1-苯并呋喃-2-羧酰胺
用和实施例1一样的方法从叔丁基4-(1，3-噻唑-2-基氧)-1-哌啶羧酸酯和{[(2S)-2-{[(5-氯-1-苯并呋喃-2-基)羰基]氨基}-3-(2-吡啶基)丙酰基]氨基}乙酸获得标题化合物。
ESI-MS：568.3(M+H)
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ8.80-8.72(m，1H)，8.62(d，J＝5，2Hz，1H)，8.19-8.11(m，1H)，7.65(td，J＝8，2Hz，1H)，7.65(d，J＝2Hz，1H)，7.49(d，J＝9Hz，1H)，7.42(s，1H)，7.39(dd，J＝9，2Hz，1H)，7.27(d，J＝8Hz，1H)，7.20(dd，J＝8，5Hz，1H)，7.10(d，J＝4Hz，1H)，6.68(d，J＝4Hz，1H)，5.25-5.16(m，1H)，5.15-5.07(m，1H)，4.07(d，J＝4Hz，2H)，3.83-3.53(m，3H)，3.48(dd，J＝15，5Hz，1H)，3.40-3.29(m，2H)，2.08-1.81(m，4H)。
制备例8
叔丁基4-(2-吡嗪氧基)-1-哌啶羧酸酯
向氢化钠(约60％的油悬浮液，114mg)在二甲亚砜(5ml)中的浆液中逐滴加入叔丁基4-羟基-1-哌啶羧酸酯(576mg)。出现相当多的泡沫，溶液变成淡橙色。向该溶液中加入氯吡嗪(377mg)，在室温下搅拌该混合物12小时。使所得的混合物在饱和碳酸氢钠水溶液和乙酸乙酯之间分配。用水和盐水冲洗有机层，用无水硫酸镁干燥并真空浓缩。将残余固体与乙酸乙酯和正己烷的混合物一同研磨，得到白色晶体状标题化合物(472mg)。
ESI-MS：280.2(M+H)
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ8.20(d，J＝1Hz，1H)，8.10(d，J＝3Hz，1H)，8.05(dd，J＝3，1Hz，1H)，5.20(septet，J＝4Hz，1H)，3.84-3.72(m，2H)，3.30(ddd，J＝14，8，4Hz，2H)，2.05-1.93(m，2H)，1.81-1.68(m，2H)，1.48(s，9H)。
实施例3
(2E)-3-(4-氯苯基)-N-[(1S)-2-氧-2-({2-氧-2-[4-(2-吡嗪氧基)-1-哌啶基]乙基}氨基)-1-(2-吡啶甲基)乙基]丙烯酰胺
用和实施例1一样的方法从叔丁基4-(2-吡嗪氧基)-1-哌啶羧酸酯和{[(2S)-2-{[(2E)-3-(4-氯苯基)-2-丙烯酰基]氨基}-3-(2-吡啶基)丙酰基]氨基}乙酸获得标题化合物。
ESI-MS：549.4(M+H)
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ8.56(dd，J＝5，2Hz，1H)，8.22-8.20(m，1H)，8.13(d，J＝3Hz，1H)，8.05(dd，J＝3，1Hz，1H)，8.03-7.88(m，2H)，7.64(td，J＝8，2Hz，1H)，7.61(d，J＝16Hz，1H)，7.46(d，J＝8Hz，2H)，7.35(d，J＝8Hz，2H)，7.27(d，J＝8Hz，1H)，7.19(dd，J＝8，5Hz，1H)，6.50(d，J＝16Hz，1H)，5.33-5.22(m，1H)，5.07-4.99(m，1H)，4.05(appd，J＝4Hz，2H)，3.92-3.78(m，1H)，3.68-3.52(m，2H)，3.48-3.22(m，3H)，2.07-1.92(m，2H)，1.88-1.78(m，2H)。
实施例4
5-氯-N-[(1S)-2-氧-2-({2-氧-2-[4-(2-吡嗪氧基)-1-哌啶基]乙基}氨基)-1-(2-吡啶甲基)乙基]-1-苯并呋喃-2-羧酰胺
用和实施例1一样的方法从叔丁基4-(2-吡嗪氧基)-1-哌啶羧酸酯和{[(2S)-2-{[(5-氯-1-苯并呋喃-2-基)羰基]氨基}-3-(2-吡啶基)丙酰基]氨基}乙酸获得标题化合物。
ESI-MS：563.2(M+H)
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ8.81-8.71(m，1H)，8.62(dd，J＝5，2Hz，1H)，8.22-8.14(m，2H)，8.13(d，J＝3Hz，1H)，8.05(dd，J＝3，1Hz，1H)，7.65(td，J＝8，2Hz，1H)，7.65(d，J＝2Hz，1H)，7.49(dd，J＝9，1Hz，1H)，7.43(d，J＝1Hz，1H)，7.39(dd，J＝9，2Hz，1H)，7.27(d，J＝8Hz，1H)，7.20(dd，J＝8，5Hz，1H)，5.32-5.21(m，1H)，5.16-5.06(m，1H)，4.15-4.00(m，2H)，3.92-3.76(m，1H)，3.69-3.54(m，2H)，3.49(dd，J＝15，5Hz，1H)，3.40-3.28(m，2H)，2.07-1.90(m，2H)，1.89-1.74(m，2H)。
制备例9
叔丁基4-(4-吡啶氧基)-1-哌啶羧酸酯
用和制备例8一样的方法从叔丁基4-羟基-1-哌啶羧酸酯和4-氯吡啶盐酸盐获得标题化合物。
ESI-MS：279.2(M+H)
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ8.42(d，J＝6Hz，2H)，6.80(d，J＝6Hz，2H)，4.58(septet，J＝4Hz，1H)，3.69(ddd，J＝14，8，4Hz，2H)，3.37(ddd，J＝14，8，4Hz，2H)，2.01-1.88(m，2H)，1.84-1.69(m，2H)，1.47(s，9H).
实施例5：
(2E)-3-(4-氯苯基)-N-[(1S)-2-氧-2-({2-氧-2-[4-(4-吡啶氧基)-1-哌啶基]乙基}氨基)-1-(2-吡啶甲基)乙基]丙烯酰胺
用和实施例1一样的方法从叔丁基4-(4-吡啶氧基)-1-哌啶羧酸酯和{[(2S)-2-{[(2E)-3-(4-氯苯基)-2-丙烯酰基]氨基}-3-(2-吡啶基)丙酰基]氨基}乙酸获得标题化合物。
ESI-MS：548.3(M+H)
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ8.55(dd，J＝5，2Hz，1H)，8.43(dd，J＝5，2Hz，2H)，8.04-7.86(m，2H)，7.64(td，J＝8，2Hz，1H)，7.60(d，J＝16Hz，1H)，7.45(d，J＝8Hz，2H)，7.35(d，J＝8Hz，2H)，7.26(d，J＝8Hz，1H)，7.18(dd，J＝8，5Hz，1H)，6.79(dd，J＝5，2Hz，2H)，6.50(d，J＝16Hz，1H)，5.06-4.98(m，1H)，4.70-4.62(m，1H)，4.12-3.96(m，2H)，3.84-3.22(m，6H)，1.98-1.79(m，4H)。
实施例6
5-氯-N-[(1S)-2-氧-2-({2-氧-2-[4-(4-吡啶氧基)-1-哌啶基]乙基}氨基)-1-(2-吡啶甲基)乙基]-1-苯并呋喃-2-羧酰胺
用和实施例1一样的方法从叔丁基4-(4-吡啶氧基)-1-哌啶羧酸酯和{[(2S)-2-{[(5-氯-1-苯并呋喃-2-基)羰基]氨基}-3-(2-吡啶基)丙酰基]氨基}乙酸获得标题化合物。
ESI-MS：562.3(M+H)
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ8.83-8.71(m，1H)，8.62(dd，J＝5，2Hz，1H)，8.43(d，J＝6Hz，2H)，8.22-8.12(m，1H)，7.65(td，J＝8，2Hz，1H)，7.65(d，J＝2Hz，1H)，7.49(d，J＝9Hz，1H)，7.42(s，1H)，7.39(dd，J＝9，2Hz，1H)，7.28(d，J＝8Hz，1H)，7.20(dd，J＝8，5Hz，1H)，6.79(d，J＝6Hz，2H)，5.15-5.07(m，1H)，4.71-4.62(m，1H)，4.16-3.99(m，2H)，3.83-3.29(m，6H)，2.00-1.77(m，4H)。
制备例10
叔丁基4-(3-吡啶氧基)-1-哌啶羧酸酯
用和制备例8一样的方法从叔丁基4-羟基-1-哌啶羧酸酯和3-氟吡啶获得标题化合物。
ESI-MS：279.2(M+H)
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ8.33-8.30(m，1H)，8.22(dd，J＝4，3Hz，1H)，7.23-7.20(m，2H)，4.51(septet，J＝4Hz，1H)，3.71(ddd，J＝14，7，4Hz，2H)，3.35(ddd，J＝14，8，4Hz，2H)，2.00-1.88(m，2H)，1.83-1.70(m，2H)，1.47(s，9H)。
实施例7：
(2E)-3-(4-氯苯基)-N-[(1S)-2-氧-2-({2-氧-2-[4-(3-吡啶氧基)-1-哌啶基]乙基}氨基)-1-(2-吡啶甲基)乙基]丙烯酰胺
用和实施例1一样的方法从叔丁基4-(3-吡啶氧基)-1-哌啶羧酸酯和{[(2S)-2-{[(2E)-3-(4-氯苯基)-2-丙烯酰基]氨基}-3-(2-吡啶基)丙酰基]氨基}乙酸获得标题化合物。
ESI-MS：548.3(M+H)
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ8.56(dd，J＝5，2Hz，1H)，8.33-8.30(m，1H)，8.24(dd，J＝4，1Hz，1H)，8.06-7.87(m，2H)，7.64(td，J＝8，2Hz，1H)，7.61(d，J＝16Hz，1H)，7.46(d，J＝8Hz，2H)，7.35(d，J＝8Hz，2H)，7.29-7.16(m，5H)，6.50(d，J＝16Hz，1H)，5.06-4.99(m，1H)，4.63-4.57(m，1H)，4.13-3.97(m，2H)，3.81-3.23(m，6H)，1.99-1.81(m，4H)。
实施例8
5-氯-N-[(1S)-2-氧-2-({2-氧-2-[4-(3-吡啶氧基)-1-哌啶基]乙基}氨基)-1-(2-吡啶甲基)乙基]-1-苯并呋喃-2-羧酰胺
用和实施例1一样的方法从叔丁基4-(3-吡啶氧基)-1-哌啶羧酸酯和{[(2S)-2-{[(5-氯-1-苯并呋喃-2-基)羰基]氨基}-3-(2-吡啶基)丙酰基]氨基}乙酸获得标题化合物。
ESI-MS：562.3(M+H)
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ8.83-8.70(m，1H)，8.62(dd，J＝5，2Hz，1H)，8.33-8.29(m，1H)，8.25-8.22(m，1H)，8.21-8.10(m，1H)，7.65(td，J＝8，2Hz，1H)，7.6 5(d，J＝2Hz，1H)，7.49(d，J＝9Hz，1H)，7.42(s，1H)，7.39(dd，J＝9，2Hz，1H)，7.30-7.16(m，4H)，5.16-5.07(m，1H)，4.64-4.55(m，1H)，4.15-3.98(m，2H)，3.80-3.28(m，6H)，1.98-1.80(m，4H).
制备例11
叔丁基4-[(6-甲氧基-2-吡啶基)氧]-1-哌啶羧酸酯
用和制备例8一样的方法从叔丁基4-羟基-1-哌啶羧酸酯和2-氯-6-甲氧基吡啶获得标题化合物。
ESI-MS：309.2(M+H)
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ7.49(t，J＝8Hz，1H)，6.29(d，J＝8Hz，2H)，5.17(septet，J＝4Hz，1H)，3.88(s，3H)，3.81-3.70(m，2H)，3.31(ddd，J＝14，8，4Hz，2H)，2.04-1.92(m，2H)，1.82-1.67(m，2H)，1.47(s，9H)。
实施例9
(2E)-3-(4-氯苯基)-N-[(1S)-2-[(2-{4-[(6-甲氧基-2-吡啶基)氧]-1-哌啶基}-2-氧乙基)氨基]-2-氧-1-(2-吡啶甲基)乙基]丙烯酰胺
用和实施例1一样的方法从叔丁基4-[(6-甲氧基-2-吡啶基)氧]-1-哌啶羧酸酯和{[(2S)-2-{[(2E)-3-(4-氯苯基)-2-丙烯酰基]氨基}-3-(2-吡啶基)丙酰基]氨基}乙酸获得标题化合物。
ESI-MS：578.3(M+H)
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ8.56(dd，J＝5，2Hz，1H)，8.04-7.86(m，2H)，7.63(td，J＝8，2Hz，1H)，7.61(d，J＝16Hz，1H)，7.53-7.42(m，3H)，7.35(d，J＝8Hz，2H)，7.26(d，J＝8Hz，1H)，7.18(dd，J＝8，5Hz，1H)，6.50(d，J＝16Hz，1H)，6.29(d，J＝8Hz，2H)，5.32-5.20(m，1H)，5.06-4.98(m，1H)，4.03(appd，J＝4Hz，2H)，3.86(s，3H)，3.82-3.21(m，6H)，2.02-1.74(m，4H)。
实施例10
5-氯-N-[(1S)-2-[(2-{4-[(6-甲氧基-2-吡啶基)氧]-1-哌啶基}-2-氧乙基)氨基]-2-氧-1-(2-吡啶甲基)乙基]-1-苯并呋喃-2-羧酰胺
用和实施例1一样的方法从叔丁基4-[(6-甲氧基-2-吡啶基)氧]-1-哌啶羧酸酯和{[(2S)-2-{[(5-氯-1-苯并呋喃-2-基)羰基]氨基}-3-(2-吡啶基)丙酰基]氨基}乙酸获得标题化合物。
ESI-MS：592.4(M+H)
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ8.82-8.71(m，1H)，8.62(dd，J＝5，2Hz，1H)，8.19-8.09(m，1H)，7.65(td，J＝8，2Hz，1H)，7.65(d，J＝2Hz，1H)，7.52-7.45(m，2H)，7.42(s，1H)，7.38(dd，J＝9，2Hz，1H)，7.27(d，J＝8Hz，1H)，7.20(dd，J＝8，5Hz，1H)，6.29(d，J＝8Hz，2H)，5.31-5.21(m，1H)，5.16-5.08(m，1H)，4.07(appd，J＝4Hz，2H)，3.86(s，3H)，3.82-3.44(m，4H)，3.40-3.28(m，2H)，2.03-1.70(m，4H)。
制备例12
叔丁基3-[(5-氯-2-吡啶基)氧]-1-哌啶羧酸酯
用和制备例8一样的方法从叔丁基3-羟基-1-哌啶羧酸酯和2，5-二氯吡啶获得标题化合物。
ESI-MS：313.2(M+H)
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ8.07(d，J＝3Hz，1H)，7.52(dd，J＝9，3Hz，1H)，6.66(d，J＝9Hz，1H)，4.99(brs，1H)，3.90-3.10(brm，4H)，2.10-1.70(brm，3H)，1.60-1.50(m，1H)，1.34(brs，9H).
实施例11
(2E)-3-(4-氯苯基)-N-[(1S)-2-[(2-{3-[(5-氯-2-吡啶基)氧]-1-哌啶基}-2-氧乙基)氨基]-2-氧-1-(2-吡啶甲基)乙基]丙烯酰胺
用和实施例1一样的方法从叔丁基3-[(5-氯-2-吡啶基)氧]-1-哌啶羧酸酯和{[(2S)-2-{[(2E)-3-(4-氯苯基)-2-丙烯酰基]氨基}-3-(2-吡啶基)丙酰基]氨基}乙酸获得标题化合物。
ESI-MS：582.3(M+H)
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ8.58-8.51(m，1H)，8.10-7.81(m，3H)，7.66-7.41(m，5H)，7.34(d，J＝8Hz，2H)，7.25(d，J＝8Hz，1H)，7.20-7.14(m，1H)，6.69-6.60(m，1H)，6.53-6.44(m，1H)，5.10-4.96(m，2H)，4.16-3.80(m，2H)，3.77-3.20(m，6H)，2.10-1.50(m，4H).
实施例12
5-氯-N-[(1S)-2-[(2-{3-[(5-氯-2-吡啶基)氧]-1-哌啶基}-2-氧乙基)氨基]-2-氧-1-(2-吡啶甲基)乙基]-1-苯并呋喃-2-羧酰胺
用和实施例1一样的方法从叔丁基3-[(5-氯-2-吡啶基)氧]-1-哌啶羧酸酯和{[(2S)-2-{[(5-氯-1-苯并呋喃-2-基)羰基]氨基}-3-(2-吡啶基)丙酰基]氨基}乙酸获得标题化合物。
ESI-MS：596.3(M+H)
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ8.84-8.69(m，1H)，8.65-8.58(m，1H)，8.17-7.97(m，2H)，7.68-7.60(m，2H)，7.56-7.46(m，2H)，7.43-7.36(m，2H)，7.29-7.24(m，1H)，7.23-7.16(m，1H)，6.70-6.60(m，1H)，5.15-4.98(m，2H)，4.20-3.85(m，2H)，3.76-3.27(m，6H)，2.09-1.50(m，4H)。
制备例13
叔丁基4-(2-吡啶氧基)-1-哌啶羧酸酯
在8℃下，向2-羟基吡啶(2.0g)、叔丁基4-羟基-1-哌啶羧酸酯(5.3g)和三苯膦(8.3g)的四氢呋喃(63ml)溶液中慢慢加入偶氮二羧酸二乙酯(5.5g)，在室温下搅拌该混合物4小时。真空浓缩反应混合物，得到标题化合物的粗制品，用色谱法在硅胶上提纯该粗制品。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ8.16-8.10(m，1H)，7.60-7.52(m，1H)，6.88-6.81(m，1H)，6.71(d，J＝8Hz，1H)，5.27-5.17(m，1H)，3.85-3.70(m，2H)，3.35-3.23(m，2H)，2.05-1.90(m，2H)，1.80-1.65(m，2H)，1.47(s，9H)。
实施例13
(2E)-3-(4-氯苯基)-N-[(1S)-2-氧-2-({2-氧-2-[4-(2-吡啶氧基)-1-哌啶基]乙基}氨基)-1-(2-吡啶甲基)乙基]丙烯酰胺
用和实施例1一样的方法从叔丁基4-(2-吡啶氧基)-1-哌啶羧酸酯和{[(2S)-2-{[(2E)-3-(4-氯苯基)-2-丙烯酰基]氨基}-3-(2-吡啶基)丙酰基]氨基}乙酸获得标题化合物。
ESI-MS：m/z 548(M+1)
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ8.55(d，J＝5Hz，1H)，8.01(d，J＝5Hz，1H)，8.04-7.85(m，2H)，7.67-7.53(m，3H)，7.45(d，J＝8Hz，2H)，7.35(d，J＝8Hz，2H)，7.28-7.15(m，2H)，6.85(dd，J＝8，8Hz，1H)，6.70(d，J＝8Hz，1H)，6.50(d，J＝16Hz，1H)，5.34-5.25(m，1H)，5.06-4.98(m，1H)，4.06-4.01(m，2H)，3.91-3.77(m，1H)，3.66-3.50(m，2H)，3.48-3.20(m，3H)，2.05-1.90(m，2H)，1.86-1.71(m，2H)。
实施例14
5-氯-N-[(1S)-2-氧-2-({2-氧-2-[4-(2-吡啶氧基)-1-哌啶基]乙基}氨基)-1-(2-吡啶甲基)乙基]-1-苯并呋喃-2-羧酰胺
用和实施例1一样的方法从叔丁基4-(2-吡啶氧基)-1-哌啶羧酸酯和{[(2S)-2-{[(5-氯-1-苯并呋喃-2-基)羰基]氨基}-3-(2-吡啶基)丙酰基]氨基}乙酸获得标题化合物。
ESI-MS：m/z 562(M+1)
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ8.80-8.71(m，1H)，8.62(d，J＝5Hz，1H)，8.16-8.07(m，2H)，7.68-7.52(m，3H)，7.48(d，J＝8Hz，1H)，7.40(d，J＝8Hz，1H)，7.37(dd，J＝2，8Hz，1H)，7.30-7.15(m，2H)，6.85(dd，J＝8，8Hz，1H)，6.70(d，J＝8Hz，1H)，5.35-5.24(m，1H)，5.15-5.07(m，1H)，4.09-4.02(m，2H)，3.90-3.71(m，1H)，3.67-3.44(m，3H)，3.39-3.26(m，2H)，2.05-1.70(m，4H)。
制备例14
叔丁基4-[(6-甲基-2-吡啶基)氧]-1-哌啶羧酸酯
用和制备例13一样的方法从叔丁基4-羟基-1-哌啶羧酸酯和2-羟基-6-甲基吡啶获得标题化合物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ7.44(dd，J＝8，8Hz，1H)，6.68(d，J＝8Hz，1H)，6.49(d，J＝8Hz，1H)，5.26-5.16(m，1H)，3.82-3.68(m，2H)，3.35-3.24(m，2H)，2.42(s，3H)，2.02-1.90(m，2H)，1.79-1.64(m，2H)，1.47(s，9H)。
实施例15
(2E)-3-(4-氯苯基)-N-[(1S)-2-[(2-{4-[(6-甲基-2-吡啶基)氧]-1-哌啶基}-2-氧乙基)氨基]-2-氧-1-(2-吡啶甲基)乙基]丙烯酰胺
用和实施例1-样的方法从叔丁基4-[(6-甲基-2-吡啶基)氧]-1-哌啶羧酸酯和{[(2S)-2-{[(2E)-3-(4-氯苯基)-2-丙烯酰基]氨基}-3-(2-吡啶基)丙酰基]氨基}乙酸获得标题化合物。
ESI-MS：m/z 562(M+1)
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ8.55(d，J＝5Hz，1H)，8.04-7.85(m，2H)，7.63(dd，J＝2，16Hz，1H)，7.61(d，J＝16Hz，1H)，7.50-7.40(m，3H)，7.35(d，J＝8Hz，2H)，7.30-7.15(m，2H)，6.70(d，J＝8Hz，1H)，6.55-6.45(m，2H)，5.35-5.25(m，1H)，5.07-4.98(m，1H)，4.07-4.00(m，2H)，3.86-3.72(m，1H)，3.70-3.52(m，2H)，3.48-3.20(m，3H)，2.41(s，3H)，2.01-1.71(m，4H)。
实施例16
5-氯-N-[(1S)-2-[(2-{4-[(6-甲基-2-吡啶基)氧]-1-哌啶基}-2-氧乙基)氨基]-2-氧-1-(2-吡啶甲基)乙基]-1-苯并呋喃-2-羧酰胺
用和实施例1一样的方法从叔丁基4-[(6-甲基-2-吡啶基)氧]-1-哌啶羧酸酯和{[(2S)-2-{[(5-氯-1-苯并呋喃-2-基)羰基]氨基}-3-(2-吡啶基)丙酰基]氨基}乙酸获得标题化合物。
ESI-MS：m/z 576(M+1)
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ8.80-8.70(m，1H)，8.62(d，J＝5Hz，1H)，8.16-8.07(m，1H)，7.69-7.60(m，2H)，7.51-7.35(m，4H)，7.30-7.16(m，2H)，6.70(d，J＝8Hz，1H)，6.49(d，J＝8Hz，1H)，5.35-5.25(m，1H)，5.16-5.06(m，1H)，4.10-4.02(m，2H)，3.85-3.27(m，6H)，2.41(s，3H)，2.02-1.70(m，4H)。
制备例15
叔丁基4-[(6-氯-2-吡啶基)氧]-1-哌啶羧酸酯
用和制备例13一样的方法从叔丁基4-羟基-1-哌啶羧酸酯和6-氯-2-羟基吡啶获得标题化合物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ7.50(dd，J＝8，8Hz，1H)，6.87(d，J＝8Hz，1H)，6.61(d，J＝8Hz，1H)，5.26-5.15(m，1H)，3.80-3.68(m，2H)，3.35-3.25(m，2H)，2.03-1.90(m，2H)，1.78-1.65(m，2H)，1.47(s，9H)。
实施例17
(2E)-3-(4-氯苯基)-N-[(1S)-2-[(2-{4-[(6-氯-2-吡啶基)氧]-1-哌啶基}-2-氧乙基)氨基]-2-氧-1-(2-吡啶甲基)乙基]丙烯酰胺
用和实施例1一样的方法从叔丁基4-[(6-氯-2-吡啶基)氧]-1-哌啶羧酸酯和{[(2S)-2-{[(2E)-3-(4-氯苯基)-2-丙烯酰基]氨基}-3-(2-吡啶基)丙酰基]氨基}乙酸获得标题化合物。
ESI-MS：m/z 582(M+1)
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ8.56(d，J＝5Hz，1H)，8.04-7.87(m，2H)，7.69-7.49(m，3H)，7.46(d，J＝8Hz，2H)，7.36(d，J＝8Hz，2H)，7.30-7.15(m，2H)，6.90(d，J＝8Hz，1H)，6.64(dd，J＝2，8Hz，1H)，6.50(d，J＝16Hz，1H)，5.35-5.25(m，1H)，5.07-4.99(m，1H)，4.08-4.00(m，2H)，3.90-3.75(m，1H)，3.67-3.50(m，2H)，3.49-3.20(m，3H)，2.06-1.90(m，2H)，1.87-1.73(m，2H)。
实施例18
5-氯-N-[(1S)-2-[(2-{4-[(6-氯-2-吡啶基)氧]-1-哌啶基}-2-氧乙基)氨基]-2-氧-1-(2-吡啶甲基)乙基]-1-苯并呋喃-2-羧酰胺
用和实施例1一样的方法从叔丁基4-[(6-氯-2-吡啶基)氧]-1-哌啶羧酸酯和{[(2S)-2-{[(5-氯-1-苯并呋喃-2-基)羰基]氨基}-3-(2-吡啶基)丙酰基]氨基}乙酸获得标题化合物。
ESI-MS：m/z 596(M+1)
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ8.80-8.71(m，1H)，8.62(d，J＝5Hz，1H)，8.14(d，J＝2Hz，1H)，7.69-7.60(m，2H)，7.56-7.45(m，2H)，7.41(d，J＝8Hz，1H)，7.34(dd，J＝2，8Hz，1H)，7.30-7.16(m，2H)，6.90(d，J＝8Hz，1H)，6.67(dd，J＝2，8Hz，1H)，5.35-5.24(m，1H)，5.15-5.07(m，1H)，4.10-4.03(m，2H)，3.89-3.75(m，1H)，3.66-3.44(m，3H)，3.40-3.28(m，2H)，2.05-1.89(m，2H)，1.86-1.69(m，2H)。
制备例16
叔丁基4-{[5-(三氟甲基)-2-吡啶基)氧}-1-哌啶羧酸酯用和制备例13一样的方法从叔丁基4-羟基-1-哌啶羧酸酯和5-三氟甲基-2-羟基吡啶获得标题化合物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ8.40(brs，1H)，7.76(dd，J＝2，8Hz，1H)，6.69(d，J＝8Hz，1H)，5.33-5.23(m，1H)，3.84-3.70(m，2H)，3.35-3.23(m，2H)，2.05-1.92(m，2H)，1.80-1.66(m，2H)，1.48(s，9H).
实施例19
(2E)-3-(4-氯苯基)-N-[(1S)-2-氧-2-{[2-氧-2-(4-{[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧}-1-哌啶基)乙基]氨基}-1-(2-吡啶甲基)乙基]丙烯酰胺
用和实施例1一样的方法从叔丁基4-{[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧}-1-哌啶羧酸酯和{[(2S)-2-{[(2E)-3-(4-氯苯基)-2-丙烯酰基]氨基}-3-(2-吡啶基)丙酰基]氨基}乙酸获得标题化合物。
ESI-MS：m/z 616(M+1)
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ8.55(d，J＝5Hz，1H)，8.40(brs，1H)，8.04-7.95(m，1H)，7.91(d，J＝8Hz，1H)，7.77(dd，J＝2，8Hz，1H)，7.63(dd，J＝2，16Hz，1H)，7.60(d，J＝16Hz，1H)，7.45(d，J＝8Hz，2H)，7.35(d，J＝8Hz，2H)，7.29-7.15(m，2H)，6.80(dd，J＝2，8Hz，1H)，6.50(d，J＝16Hz，1H)，5.41-5.30(m，1H)，5.06-4.97(m，1H)，4.08-4.00(m，2H)，3.92-3.20(m，6H)，2.06-1.92(m，2H)，1.86-1.71(m，2H)。
实施例20
5-氯-N-[(1S)-2-氧-2-{[2-氧-2-(4-{[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧}-1-哌啶基)乙基]氨基}-1-(2-吡啶甲基)乙基]-1-苯并呋喃-2-羧酰胺
用和实施例1一样的方法从叔丁基4-{[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧}-1-哌啶羧酸酯和{[(2S)-2-{[(5-氯-1-苯并呋喃-2-基)羰基]氨基}-3-(2-吡啶基)丙酰基]氨基}乙酸获得标题化合物。
ESI-MS：m/z 630(M+1)
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ8.75(d，J＝8Hz，1H)，8.62(d，J＝5Hz，1H)，8.40(brs，1H)，8.18-8.10(m，1H)，7.77(dd，J＝2，8Hz，1H)，7.69-7.60(m，2H)，7.49(d，J＝8Hz，1H)，7.41(d，J＝8Hz，1H)，7.39(dd，J＝2，8Hz，1H)，7.30-7.15(m，2H)，6.80(dd，J＝2，8Hz，1H)，5.41-5.30(m，1H)，5.15-5.07(m，1H)，4.10-4.03(m，2H)，3.90-3.80(m，1H)，3.70-3.27(m，5H)，2.07-1.91(m，2H)，1.87-1.72(m，2H)。
制备例17
叔丁基4-[(5-氯-2-吡啶基)氧]-1-哌啶羧酸酯
用和制备例13一样的方法从叔丁基4-羟基-1-哌啶羧酸酯和5-氯-2-羟基吡啶获得标题化合物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ8.06(d，J＝2Hz，1H)，7.51(dd，J＝2，8Hz，1H)，6.67(d，J＝8Hz，1H)，5.20-5.10(m，1H)，3.83-3.70(m，2H)，3.33-3.20(m，2H)，2.02-1.90(m，2H)，1.77-1.64(m，2H)，1.47(s，9H)。
实施例21
(2E)-3-(4-氯苯基)-N-[(1S)-2-[(2-{4-[(5-氯-2-吡啶基)氧]-1-哌啶基}-2-氧乙基)氨基]-2-氧-1-(2-吡啶甲基)乙基]丙烯酰胺
用和实施例1一样的方法从叔丁基4-[(5-氯-2-吡啶基)氧]-1-哌啶羧酸酯和{[(2S)-2-{[(2E)-3-(4-氯苯基)-2-丙烯酰基]氨基}-3-(2-吡啶基)丙酰基]氨基}乙酸获得标题化合物。
ESI-MS：m/z 582(M+1)
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ8.55(d，J＝5Hz，1H)，8.05(d，J＝2Hz，1H)，7.98(brs，1H)，7.90(d，J＝8Hz，1H)，7.63(dd，J＝2，16Hz，1H)，7.60(d，J＝16Hz，1H)，7.52(dd，J＝2，8Hz，1H)，7.45(d，J＝8Hz，2H)，7.35(d，J＝8Hz，2H)，7.28-7.14(m，2H)，6.66(dd，J＝2，8Hz，1H)，6.50(d，J＝16Hz，1H)，5.27-5.17(m，1H)，5.06-4.97(m，1H)，4.06-3.98(m，2H)，3.90-3.75(m，1H)，3.70-3.20(m，5H)，2.03-1.70(m，4H)。
实施例22
5-氯-N-[(1S)-2-[(2-{4-[(5-氯-2-吡啶基)氧]-1-哌啶基}-2-氧乙基)氨基]-2-氧-1-(2-吡啶甲基)乙基]-1-苯并呋喃-2-羧酰胺
用和实施例1一样的方法从叔丁基4-[(5-氯-2-吡啶基)氧]-1-哌啶羧酸酯和{[(2S)-2-{[(5-氯-1-苯并呋喃-2-基)羰基]氨基}-3-(2-吡啶基)丙酰基]氨基}乙酸获得标题化合物。
ESI-MS：m/z 596(M+1)
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ8.75(d，J＝8Hz，1H)，8.62(d，J＝5Hz，1H)，8.17-8.09(m，1H)，8.05(d，J＝2Hz，1H)，7.69-7.60(m，2H)，7.52(dd，J＝2，8Hz，1H)，7.49(d，J＝8Hz，1H)，7.41(d，J＝8Hz，1H)，7.39(dd，J＝2，8Hz，1H)，7.30-7.17(m，2H)，6.67(dd，J＝2，8Hz，1H)，5.27-5.17(m，1H)，5.16-5.07(m，1H)，4.10-4.02(m，2H)，3.90-3.76(m，1H)，3.65-3.43(m，3H)，3.39-3.26(m，2H)，2.05-1.87(m，2H)，1.85-1.70(m，2H)。
制备例18
叔丁基4-苯氧基-1-哌啶羧酸酯
用和制备例13一样的方法从叔丁基4-羟基-1-哌啶羧酸酯和苯酚获得标题化合物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ7.32-7.20(m，2H)，6.98-6.80(m，3H)，4.50-4.41(m，1H)，3.75-3.64(m，2H)，3.39-3.27(m，2H)，1.99-1.66(m，4H)，1.47(s，9H)。
实施例23
(2E)-3-(4-氯苯基)-N-[(1S)-2-氧-2-{[2-氧-2-(4-苯氧基-1-哌啶基)乙基]氨基}-1-(2-吡啶甲基)乙基]丙烯酰胺
用和实施例1一样的方法从叔丁基4-苯氧基-1-哌啶羧酸酯和{[(2S)-2-{[(2E)-3-(4-氯苯基)-2-丙烯酰基]氨基}-3-(2-吡啶基)丙酰基]氨基}乙酸获得标题化合物。
ESI-MS：m/z 547(M+1)
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ8.55(d，J＝5Hz，1H)，8.05-7.82(m，2H)，7.62(dd，J＝2，16Hz，1H)，7.60(d，J＝16Hz，1H)，7.45(d，J＝8Hz，2H)，7.12-7.38(m，6H)，6.96(dd，J＝8，8Hz，1H)，6.90(d，J＝8Hz，2H)，6.49(dd，J＝2，16Hz，1H)，5.06-4.97(m，1H)，4.60-4.50(m，1H)，4.06-3.99(m，2H)，3.81-3.52(m，3H)，3.48-3.20(m，3H)，1.90-1.79(m，4H)。
实施例24
5-氯-N-[(1S)-2-氧-2-{[2-氧-2-(4-苯氧基-1-哌啶基)乙基]氨基}-1-(2-吡啶甲基)乙基]-1-苯并呋喃-2-羧酰胺
用和实施例1一样的方法从叔丁基4-苯氧基-1-哌啶羧酸酯和{[(2S)-2-{[(5-氯-1-苯并呋喃-2-基)羰基]氨基}-3-(2-吡啶基)丙酰基]氨基}乙酸获得标题化合物。
ESIMS：m/z 561(M+1)
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ8.84-8.69(m，1H)，8.61(d，J＝5Hz，1H)，8.19-8.08(m，1H)，7.67-7.60(m，2H)，7.49(d，J＝8Hz，1H)，7.41(d，J＝8Hz，1H)，7.38(dd，J＝2，8Hz，1H)，7.32-7.15(m，4H)，6.96(dd，J＝8，8Hz，1H)，6.90(d，J＝8Hz，2H)，5.15-5.06(m，1H)，4.61-4.51(m，1H)，4.09-4.02(m，2H)，3.80-3.44(m，4H)，3.40-3.28(m，2H)，1.92-1.80(m，4H)。
制备例19
叔丁基4-(2，2，2-三氟乙氧基)-1-哌啶羧酸酯
在8℃下向叔丁基4-羟基-1-哌啶羧酸酯(30.0g)、2，2，2-三氟乙醇(149g)和三苯膦(58.6g)的四氢呋喃(450ml)溶液中慢慢加入偶氮二羧酸二乙酯(38.9g)。在室温下搅拌混合物2小时，在60℃下搅拌8小时。真空浓缩反应混合物，得到标题化合物的粗制品。用色谱法在硅胶上提纯粗制品。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ3.90-3.58(m，5H)，3.20-3.10(m，2H)，1.90-1.78(m，2H)，1.65-1.50(m，2H)，1.46(s，9H)。
实施例25
(2E)-3-(4-氯苯基)-N-[(1S)-2-氧-2-({2-氧-2-[4-(2，2，2-三氟乙氧基)-1-哌啶基]乙基}氨基)-1-(2-吡啶甲基)乙基]丙烯酰胺
用和实施例1一样的方法从叔丁基4-(2，2，2-三氟乙氧基)-1-哌啶羧酸酯和{[(2S)-2-{[(2E)-3-(4-氯苯基)-2-丙烯酰基]氨基}-3-(2-吡啶基)丙酰基]氨基}乙酸获得标题化合物。
ESI-MS：m/z 553(M+1)
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ8.55(d，J＝5Hz，1H)，8.05-7.82(m，2H)，7.62(dd，J＝2，16Hz，1H)，7.60(d，J＝16Hz，1H)，7.45(d，J＝8Hz，2H)，7.34(d，J＝8Hz，2H)，7.28-7.13(m，2H)，6.49(dd，J＝2，16Hz，1H)，5.05-4.95(m，1H)，4.10-3.92(m，2H)，3.90-3.63(m，4H)，3.60-3.35(m，3H)，3.30-3.16(m，2H)，1.88-1.56(m，4H)。
实施例26
5-氯-N-[(1S)-2-氧-2-({2-氧-2-[4-(2，2，2-三氟乙氧基)-1-哌啶基]乙基}氨基)-1-(2-吡啶甲基)乙基]-1-苯并呋喃-2-羧酰胺
用和实施例1一样的方法从叔丁基4-(2，2，2-三氟乙氧基)-1-哌啶羧酸酯和{[(2S)-2-{[(5-氯-1-苯并呋喃-2-基)羰基]氨基}-3-(2-吡啶基)丙酰基]氨基}乙酸获得标题化合物。
ESI-MS：m/z 567(M+1)
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ8.83-8.67(m，1H)，8.61(d，J＝5Hz，1H)，8.19-8.05(m，1H)，7.69-7.59(m，2H)，7.49(d，J＝8Hz，1H)，7.40(d，J＝8Hz，1H)，7.39(dd，J＝2，8Hz，1H)，7.30-7.16(m，2H)，5.15-5.05(m，1H)，4.12-3.94(m，2H)，3.90-3.64(m，4H)，3.60-3.42(m，3H)，3.39-3.17(m，2H)，1.90-1.58(m，4H)。
制备例20
叔丁基4-异丙氧基-1-哌啶羧酸酯
用和制备例7一样的方法从叔丁基4-羟基-1-哌啶羧酸酯和2-碘丙烷获得标题化合物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ3.87-3.73(m，2H)，3.75-3.65(m，1H)，3.55-3.45(m，1H)，3.10-2.47(m，2H)，1.85-1.40(m，4H)，1.26(s，9H)，1.15(d，J＝7Hz，6H)。
实施例27
(2E)-3-(4-氯苯基)-N-[(1S)-2-{[2-(4-异丙氧基-1-哌啶基)-2-氧乙基]氨基}-2-氧-1-(2-吡啶甲基)乙基]丙烯酰胺
用和实施例1一样的方法从叔丁基4-异丙氧基-1-哌啶羧酸酯和{[(2S)-2-{[(2E)-3-(4-氯苯基)-2-丙烯酰基]氨基}-3-(2-吡啶基)丙酰基]氨基}乙酸获得标题化合物。
ESI-MS：m/z 513(M+1)
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ8.55(d，J＝5Hz，1H)，8.01-7.81(m，2H)，7.66-7.55(m，2H)，7.45(d，J＝8Hz，2H)，7.35(d，J＝8Hz，2H)，7.14-7.27(m，2H)，6.49(dd，J＝2，16Hz，1H)，5.05-4.97(m，1H)，4.04-3.96(m，2H)，3.90-3.31(m，6H)，3.29-3.10(m，2H)，1.82-1.45(m，4H)，1.14(d，J＝7Hz，6H)。
实施例28
5-氯-N-[(1S)-2-{[2-(4-异丙氧基-1-哌啶基)-2-氧乙基]氨基}-2-氧-1-(2-吡啶甲基)乙基]-1-苯并呋喃-2-羧酰胺
用和实施例1一样的方法从叔丁基4-异丙氧基-1-哌啶羧酸酯和{[(2S)-2-{[(5-氯-1-苯并呋喃-2-基)羰基]氨基}-3-(2-吡啶基)丙酰基]氨基}乙酸获得标题化合物。
ESI-MS：m/z 527(M+1)
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ8.83-8.68(m，1H)，8.61(d，J＝5Hz，1H)，8.15-8.05(m，1H)，7.68-7.60(m，2H)，7.48(d，J＝8Hz，1H)，7.44-7.35(m，2H)，7.30-7.15(m，2H)，5.15-5.05(m，1H)，4.06-4.00(m，2H)，3.89-3.75(m，1H)，3.78-3.28(m，6H)，3.23-3.10(m，1H)，1.82-1.45(m，4H)，1.14(d，J＝7Hz，6H)。
制备例21
叔丁基4-丁氧基-1-哌啶羧酸酯
用和制备例7一样的方法从叔丁基4-羟基-1-哌啶羧酸酯和1-碘丁烷获得标题化合物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ3.82-3.70(m，2H)，3.48-3.36(m，3H)，3.12-3.00(m，2H)，1.87-1.76(m，2H)，1.46(s，9H)，1.60-1.30(m，4H)，0.98-0.80(m，5H)。
实施例29
(2e)-N-[(1S)-2-{[2-(4-丁氧基-1-哌啶基)-2-氧乙基]氨基}-2-氧-1-(2-吡啶甲基)乙基]-3-(4-氯苯基)丙烯酰胺
用和实施例1-样的方法从叔丁基4-丁氧基-1-哌啶羧酸酯和{[(2S)-2-{[(2E)-3-(4-氯苯基)-2-丙烯酰基]氨基}-3-(2-吡啶基)丙酰基]氨基}乙酸获得标题化合物。
ESI-MS：m/z 527(M+1)
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ8.55(d，J＝5Hz，1H)，8.01-7.82(m，2H)，7.62(dd，J＝2，16Hz，1H)，7.60(d，J＝16Hz，1H)，7.45(d，J＝8Hz，2H)，7.35(d，J＝8Hz，2H)，7.32-7.14(m，2H)，6.49(dd，J＝2，16Hz，1H)，5.05-4.95(m，1H)，4.05-3.95(m，2H)，3.84-3.69(m，1H)，3.59-3.11(m，8H)，1.84-1.70(m，2H)，1.44-1.29(m，4H)，0.91(t，J＝7Hz，3H)。
实施例30
N-[(1S)-2-{[2-(4-丁氧基-1-哌啶基)-2-氧乙基]氨基}-2-氧-1-(2-吡啶甲基)乙基]-5-氯-1-苯并呋喃-2-羧酰胺
用和实施例1一样的方法从叔丁基4-丁氧基-1-哌啶羧酸酯和{[(2S)-2-{[(5-氯-1-苯并呋喃-2-基)羰基]氨基}-3-(2-吡啶基)丙酰基]氨基}乙酸获得标题化合物。
ESI-MS：m/z 541(M+1)
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ8.87-8.55(m，2H)，8.17-8.04(m，1H)，7.71-7.59(m，2H)，7.51-7.15(m，5H)，5.15-5.04(m，1H)，4.07-3.99(m，2H)，3.83-3.69(m，1H)，3.60-3.27(m，7H)，3.24-3.11(m，1H)，1.85-1.47(m，6H)，1.44-1.29(m，2H)，0.91(t，J＝7Hz，3H)。
制备例22
叔丁基4-[(6-氯-2-吡嗪基)氧]-1-哌啶羧酸酯
用和制备例8一样的方法从叔丁基4-羟基-1-哌啶羧酸酯和2，6-二氯吡嗪获得标题化合物。
ESI-MS：314.2(M+H)
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ8.13(s，1H)，8.10(s，1H)，5.21(septet，J＝4Hz，1H)，3.82-3.70(m，2H)，3.32(ddd，J＝14，9，4Hz，2H)，2.05-1.93(m，2H)，1.82-1.68(m，2H)，1.48(s，9H)。
实施例31
(2E)-3-(4-氯苯基)-N-[(1S)-2-[(2-{4-[(6-氯-2-吡嗪基)氧]-1-哌啶基}-2-氧乙基)氨基]-2-氧-1-(2-吡啶甲基)乙基]-2-丙烯酰胺
用和实施例1一样的方法从叔丁基4-[(6-氯-2-吡嗪基)氧]-1-哌啶羧酸酯和{[(2S)-2-{[(2E)-3-(4-氯苯基)-2-丙烯酰基]氨基}-3-(2-吡嗪基)丙酰基]氨基}乙酸获得标题化合物。
ESI-MS：583.2(M+H)
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ8.56(dd，J＝5，2Hz，1H)，8.16(s，1H)，8.11(d，J＝1.5Hz，1H)，8.02(s，1H)，7.96-7.89(m，1H)，7.64(td，J＝8，2Hz，1H)，7.61(d，J＝16Hz，1H)，7.46(d，J＝9Hz，2H)，7.35(d，J＝9Hz，2H)，7.26(d，J＝8Hz，1H)，7.19(dd，J＝8，5Hz，1H)，6.50(d，J＝16Hz，1H)，5.33-5.22(m，1H)，5.07-4.99(m，1H)，4.05(appd，J＝4Hz，2H)，3.92-3.76(m，1H)，3.67-3.51(m，2H)，3.48-3.21(m，3H)，2.06-1.92(m，2H)，1.88-1.73(m，2H)。
实施例32
5-氯-N-[(1S)-2-[(2-{4-[(6-氯-2-吡嗪基)氧]-1-哌啶基}-2-氧乙基)氨基]-2-氧-1-(2-吡啶甲基)乙基]-1-苯并呋喃-2-羧酰胺
用和实施例1一样的方法从叔丁基4-[(6-氯-2-吡嗪基)氧]-1-哌啶羧酸酯和{[(2S)-2-{[(5-氯-1-苯并呋喃-2-基)羰基]氨基}-3-(2-吡嗪基)丙酰基]氨基}乙酸获得标题化合物。
ESI-MS：597.2(M+H)
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ8.81-8.75(m，1H)，8.62(dd，J＝5，2Hz，1H)，8.20-8.09(m，3H)，7.65(td，J＝8，2Hz，1H)，7.65(d，J＝2H，1H)，7.49(d，J＝9Hz，1H)，7.43(s，1H)，7.39(dd，J＝9，2Hz，1H)，7.28(d，J＝8Hz，1H)，7.20(dd，J＝8，5Hz，1H)，5.33-5.23(m，1H)，5.16-5.07(m，1H)，4.07(appd，J＝4Hz，2H)，3.91-3.76(m，1H)，3.67-3.28(m，5H)，2.07-1.91(m，2H)，1.89-1.72(m，2H)。
制备例23
叔丁基4-[(6-氯-3-哒嗪基)氧]-1-哌啶羧酸酯
用和制备例8一样的方法从叔丁基4-羟基-1-哌啶羧酸酯和3，6-二氯哒嗪获得标题化合物。
ESI-MS：314.2(M+H)
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ7.38(d，J＝9Hz，1H)，6.94(d，J＝9Hz，1H)，5.44(septet，J＝4Hz，1H)，3.87-3.73(brm，2H)，3.26(ddd，J＝14，9，4Hz，2H)，2.13-2.02(m，2H)，1.83-1.67(m，2H)，1.48(s，9H)。
实施例33
(2E)-3-(4-氯苯基)-N-[(1S)-2-[(2-{4-[(6-氯-3-哒嗪基)氧]-1-哌啶基}-2-氧乙基)氨基]-2-氧-1-(2-吡啶甲基)乙基]-2-丙烯酰胺
用和实施例1一样的方法从叔丁基4-[(6-氯-3-哒嗪基)氧]-1-哌啶羧酸酯和{[(2S)-2-{[(2E)-3-(4-氯苯基)-2-丙烯酰基]氨基}-3-(2-吡啶基)丙酰基]氨基}乙酸获得标题化合物。
ESI-MS：583.2(M+H)
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ8.51-8.46(m，2H)，8.15-8.08(m，1H)，7.82-7.78(m，1H)，7.69(td，J＝8，2Hz，1H)，7.56(d，J＝9Hz，2H)，7.47(d，J＝9Hz，2H)，7.39-7.29(m，3H)，7.20(dd，J＝8，5Hz，1H)，6.68(d，J＝16Hz，1H)，5.43-5.32(m，1H)，5.00-4.90(m，1H)，4.04-3.97(m，2H)，3.95-3.84(m，1H)，3.73-3.62(m，1H)，3.41-3.22(m，3H)，3.07-2.96(m，1H)，2.14-1.95(m，2H)，1.80-1.53(m，2H)。
实施例34
5-氯-N-[(1S)-2-[(2-{4-[(6-氯-3-哒嗪基)氧]-1-哌啶基}-2-氧乙基)氨基]-2-氧-1-(2-吡啶甲基)乙基]-1-苯并呋喃-2-羧酰胺
用和实施例1一样的方法从叔丁基4-[(6-氯-3-哒嗪基)氧]-1-哌啶羧酸酯和{[(2S)-2-{[(5-氯-1-苯并呋喃-2-基)羰基]氨基}-3-(2-吡啶基)丙酰基]氨基}乙酸获得标题化合物。
ESI-MS：597.2(M+H)
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ8.84-8.70(m，1H)，8.65-8.60(m，1H)，7.69-7.61(m，2H)，7.52-7.46(m，1H)，7.44-7.36(m，3H)，7.30-7.25(m，1H)，7.23-7.18(m，1H)，6.97-6.91(m，1H)，5.54-5.43(m，1H)，5.16-5.07(m，1H)，4.11-4.03(m，2H)，4.02-3.89(m，1H)，3.68-3.56(m，1H)，3.53-3.26(m，4H)，2.17-2.00(m，2H)，1.89-1.73(m，2H)。
制备例24
叔丁基4-[(6-甲氧基-3-哒嗪基)氧]-1-哌啶羧酸酯
用和制备例7一样的方法从叔丁基4-羟基-1-哌啶羧酸酯和3-氯-6-甲氧基哒嗪获得标题化合物。
ESI-MS：310.2(M+H)
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ6.96-6.88(m，2H)，5.31(tt，J＝8，4Hz，1H)，4.04(s，3H)，3.89-3.75(brm，2H)，3.22(ddd，J＝14，8，4Hz，2H)，2.13-2.01(m，2H)，1.81-1.66(m，2H)，1.47(s，9H)。
实施例35
(2E)-3-(4-氯苯基)-N-[(1S)-2-[(2-{4-[(6-甲氧基-3-哒嗪基)氧]-1-哌啶基}-2-氧乙基)氨基]-2-氧-1-(2-吡啶甲基)乙基]-2-丙烯酰胺
用和实施例1一样的方法从叔丁基4-[(6-甲氧基-3-哒嗪基)氧]-1-哌啶羧酸酯和{[(2S)-2-{[(2E)-3-(4-氯苯基)-2-丙烯酰基]氨基}-3-(2-吡啶基)丙酰基]氨基}乙酸获得标题化合物。
ESI-MS：579.1(M+H)
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ8.56(dd，J＝5，2Hz，1H)，8.06-7.84(m，2H)，7.64(td，J＝8，2Hz，1H)，7.61(d，J＝16Hz，1H)，7.46(d，J＝8Hz，2H)，7.35(d，J＝8Hz，2H)，7.26(d，J＝8Hz，1H)，7.18(dd，J＝8，5Hz，1H)，6.97-6.86(m，2H)，6.50(d，J＝16Hz，1H)，5.42-5.31(m，1H)，5.06-4.98(m，1H)，4.06-3.89(m，3H)，4.04(s，3H)，3.66-3.56(m，1H)，3.51-3.36(m，2H)，3.35-3.20(m，2H)，2.16-2.00(m，2H)，1.87-1.72(m，2H)。
实施例36
5-氯-N-[(1S)-2-[(2-{4-[(6-甲氧基-3-哒嗪基)氧]-1-哌啶基}-2-氧乙基)氨基]-2-氧-1-(2-吡啶甲基)乙基]-1-苯并呋喃-2-羧酰胺
用和实施例1一样的方法从叔丁基4-[(6-甲氧基-3-哒嗪基)氧]-1-哌啶羧酸酯和{[(2S)-2-{[(5-氯-1-苯并呋喃-2-基)羰基]氨基}-3-(2-吡啶基)丙酰基]氨基}乙酸获得标题化合物。
ESI-MS：593.2(M+H)
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ8.81-8.71(m，1H)，8.62(dd，J＝5，2Hz，1H)，8.20-8.10(m，2H)，7.65(td，J＝8，2Hz，1H)，7.65(d，J＝2Hz，1H)，7.49(d，J＝9Hz，1H)，7.42(s，1H)，7.39(dd，J＝9，2Hz，1H)，7.27(d，J＝8Hz，1H)，7.20(dd，J＝8，5Hz，1H)，6.97-6.87(m，2H)，5.42-5.32(m，1H)，5.16-5.08(m，1H)，4.07(appd，J＝4Hz，2H)，4.04(s，3H)，4.01-3.90(m，1H)，3.67-3.57(m，1H)，3.53-3.25(m，4H)，2.17-2.00(m，2H)，1.87-1.73(m，2H)。
制备例25
叔丁基4-[(3-氯-2-吡啶基)氧]-1-哌啶羧酸酯
用和制备例7一样的方法从叔丁基4-羟基-1-哌啶羧酸酯和2，3-二氯吡啶获得标题化合物。
ESI-MS：313.1(M+H)
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ8.02(dd，J＝5，2Hz，1H)，7.63(dd，J＝8，2Hz，1H)，6.83(dd，J＝8，5Hz，1H)，5.32(tt，J＝8，4Hz，1H)，3.71(ddd，J＝14，8，4Hz，2H)，3.41(ddd，J＝14，8，4Hz，2H)，2.02-1.89(m，2H)，1.87-1.74(m，2H)，1.48(s，9H)。
实施例37
(2E)-3-(4-氯苯基)-N-[(1S)-2-[(2-{4-[(3-氯-2-吡啶基)氧]-1-哌啶基}-2-氧乙基)氨基]-2-氧-1-(2-吡啶甲基)乙基]-2-丙烯酰胺
用和实施例1一样的方法从叔丁基4-[(3-氯-2-吡啶基)氧]-1-哌啶羧酸酯和{[(2S)-2-{[(2E)-3-(4-氯苯基)-2-丙烯酰基]氨基}-3-(2-吡啶基)丙酰基]氨基}乙酸获得标题化合物。
ESI-MS：582.2(M+H)
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ8.56(dd，J＝5，2Hz，1H)，8.06-7.86(m，3H)，7.68-7.57(m，3H)，7.46(d，J＝8Hz，2H)，7.35(d，J＝8Hz，2H)，7.29-7.23(m，1H)，7.18(dd，J＝8，5Hz，1H)，6.85(dd，J＝8，5Hz，1H)，6.50(d，J＝16Hz，1H)，5.44-5.34(m，1H)，5.08-4.99(m，1H)，4.14-3.95(m，2H)，3.85-3.54(m，3H)，3.49-3.20(m，3H)，2.01-1.80(m，4H)。
实施例38
5-氯-N-[(1S)-2-[(2-{4-[(3-氯-2-吡啶基)氧]-1-哌啶基}-2-氧乙基)氨基]-2-氧-1-(2-吡啶甲基)乙基]-1-苯并呋喃-2-羧酰胺
用和实施例1一样的方法从叔丁基4-[(3-氯-2-吡啶基)氧]-1-哌啶羧酸酯和{[(2S)-2-{[(5-氯-1-苯并呋喃-2-基)羰基]氨基}-3-(2-吡啶基)丙酰基]氨基}乙酸获得标题化合物。
ESI-MS：596.2(M+H)
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ8.86-8.71(m，1H)，8.63(dd，J＝5，2Hz，1H)，8.21-8.09(m，1H)，8.02(dd，J＝5，2Hz，1H)，7.70-7.60(m，3H)，7.50(d，J＝9Hz，1H)，7.43(s，1H)，7.40(dd，J＝9，2Hz，1H)，7.28(d，J＝8Hz，1H)，7.21(dd，J＝8，5Hz，1H)，6.86(dd，J＝8，5Hz，1H)，5.44-5.36(m，1H)，5.17-5.08(m，1H)，4.15-4.00(m，2H)，3.85-3.56(m，3H)，3.55-3.28(m，3H)，2.00-1.81(m，2H)，1.65-1.56(m，2H)。
制备例26
叔丁基4-[(6-氯-4-嘧啶基)氧]-1-哌啶羧酸酯
用和制备例7一样的方法从叔丁基4-羟基-1-哌啶羧酸酯和4，6-二氯嘧啶获得标题化合物。
ESI-MS：314.2(M+H)
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ8.55(s，1H)，6.76(s，1H)，5.31(tt，J＝8，4Hz，1H)，3.84-3.70(m，2H)，3.29(ddd，J＝14，8，4Hz，2H)，2.05-1.93(m，2H)，1.81-1.66(m，2H)，1.47(s，9H)。
实施例39
(2E)-3-(4-氯苯基)-N-[(1S)-2-[(2-{4-[(6-氯-4-嘧啶基)氧]-1-哌啶基}-2-氧乙基)氨基]-2-氧-1-(2-吡啶甲基)乙基]-2-丙烯酰胺
用和实施例1一样的方法从叔丁基4-[(6-氯-4-嘧啶基)氧]-1-哌啶羧酸酯和{[(2S)-2-{[(2E)-3-(4-氯苯基)-2-丙烯酰基]氨基}-3-(2-吡啶基)丙酰基]氨基}乙酸获得标题化合物。
ESI-MS：583.1(M+H)
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ8.57-8.56(m，1H)，8.55(s，1H)，8.05-7.99(m，1H)，7.96-7.89(m，1H)，7.64(td，J＝8，2Hz，1H)，7.61(d，J＝16Hz，1H)，7.46(d，J＝9Hz，2H)，7.96-7.89(m，1H)，7.64(td，J＝8，2Hz，1H)，7.61(d，J＝16Hz，1H)，7.46(d，J＝9Hz，2H)，7.35(d，J＝9Hz，2H)，7.26(d，J＝8Hz，1H)，7.19(dd，J＝8，5Hz，1H)，6.76(appd，J＝2Hz，1H)，6.50(d，J＝16Hz，1H)，5.42-5.32(m，1H)，5.07-4.98(m，1H)，4.05(d，J＝4Hz，2H)，3.93-3.77(m，1H)，3.65-3.47(m，2H)，3.47-3.21(m，3H)，2.07-1.91(m，2H)，1.87-1.71(m，2H)。
实施例40
5-氯-N-[(1S)-2-[(2-{4-[(6-氯-4-嘧啶基)氧]-1-哌啶基}-2-氧乙基)氨基]-2-氧-1-(2-吡啶甲基)乙基]-1-苯并呋喃-2-羧酰胺
用和实施例1一样的方法从叔丁基4-[(6-氯-4-嘧啶基)氧]-1-哌啶羧酸酯和{[(2S)-2-{[(5-氯-1-苯并呋喃-2-基)羰基]氨基}-3-(2-吡啶基)丙酰基]氨基}乙酸获得标题化合物。
ESI-MS：597.1(M+H)
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ8.81-8.74(m，1H)，8.63(dd，J＝5，2Hz，1H)，8.56(s，1H)，8.17(brs，1H)，7.66(td，J＝8，2Hz，1H)，7.66(d，J＝2Hz，1H)，7.50(d，J＝9Hz，1H)，7.43(s，1H)，7.40(dd，J＝9，2Hz，1H)，7.29(d，J＝8Hz，1H)，7.22(dd，J＝8，5Hz，1H)，6.77(appd，J＝2Hz，1H)，5.44-5.33(m，1H)，5.16-5.08(m，1H)，4.09(appd，2H)，3.92-3.78(m，1H)，3.67-3.44(m，3H)，3.41-3.29(m，2H)，2.08-1.92(m，2H)，1.88-1.72(m，2H)。
制备例27
叔丁基4-{[6-(三氟甲基)-4-嘧啶基)氧}-1-哌啶羧酸酯
用和制备例13一样的方法从叔丁基4-羟基-1-哌啶羧酸酯和6-(三氟甲基)-4-嘧啶酚获得标题化合物。
ESI-MS：348.3(M+H)
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ8.86(s，1H)，7.06(s，1H)，5.39(tt，J＝8，4Hz，1H)，3.85-3.72(m，2H)，3.30(ddd，J＝14，8，4Hz，2H)，2.08-1.95(m，2H)，1.84-1.68(m，2H)，1.48(s，9H)。
实施例41
(2E)-3-(4-氯苯基)-N-[(1S)-2-氧-2-{[2-氧-2-(4-{[6-(三氟甲基)-4-嘧啶基]氧}-1-哌啶基)乙基]氨基}-1-(2-吡啶甲基)乙基]-2-丙烯酰胺
用和实施例1一样的方法从叔丁基4-{[6-(三氟甲基)-4-嘧啶基]氧}-1-哌啶羧酸酯和{[(2S)-2-{[(2E)-3-(4-氯苯基)-2-丙烯酰基]氨基}-3-(2-嘧啶基)丙酰基]氨基}乙酸获得标题化合物。
ESI-MS：617.1(M+H)
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ8.86(s，1H)，8.57(dd，J＝5，2Hz，1H)，8.08-8.01(m，1H)，7.98-7.89(m，1H)，7.64(td，J＝8，2Hz，1H)，7.61(d，J＝16Hz，1H)，7.46(d，J＝9Hz，2H)，7.35(d，J＝9Hz，2H)，7.27(d，J＝8Hz，1H)，7.19(dd，J＝8，5Hz，1H)，7.07(s，1H)，6.50(d，J＝16Hz，1H)，5.51-5.41(m，1H)，5.06-4.98(m，1H)，4.05(d，J＝4Hz，2H)，3.96-3.80(m，1H)，3.68-3.50(m，2H)，3.50-3.21(m，3H)，2.10-1.95(m，2H)，1.90-1.74(m，2H)。
实施例42
5-氯-N-[(1S)-2-氧-2-{[2-氧-2-(4-{[6-(三氟甲基)-4-嘧啶基]氧}-1-哌啶基)乙基]氨基}-1-(2-吡啶甲基)乙基]-1-苯并呋喃-2-羧酰胺
用和实施例1一样的方法从叔丁基4-{[6-(三氟甲基)-4-嘧啶基]氧}-1-哌啶羧酸酯和{[(2S)-2-{[(5-氯-1-苯并呋喃-2-基)羰基]氨基}-3-(2-吡啶基)丙酰基]氨基}乙酸获得标题化合物。
ESI-MS：631.1(M+H)
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ8.86(s，1H)，8.84-8.75(m，1H)，8.63(dd，J＝5，2Hz，1H)，8.20(brs，1H)，7.65(td，J＝8，2Hz，1H)，7.65(d，J＝2Hz，1H)，7.49(dd，J＝9，1Hz，1H)，7.43(d，J＝1Hz，1H)，7.39(dd，J＝9，2Hz，1H)，7.28(d，J＝8Hz，1H)，7.21(dd，J＝8，5Hz，1H)，7.07(s，1H)，5.52-5.41(m，1H)，5.16-5.07(m，1H)，4.09(appd，J＝4Hz，2H)，3.95-3.80(m，1H)，3.69-3.45(m，3H)，3.42-3.30(m，2H)，2.11-1.95(m，2H)，1.90-1.75(m，2H)。
制备例28
叔丁基4-{[2-(三氟甲基)-4-嘧啶基)氧}-1-哌啶羧酸酯用和制备例13一样的方法从叔丁基4-羟基-1-哌啶羧酸酯和4-羟基-2-(三氟甲基)嘧啶获得标题化合物。
ESI-MS：348.3(M+H)
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ8.56(d，J＝6Hz，1H)，6.86(d，J＝6Hz，1H)，5.39(tt，J＝8，4Hz，1H)，3.83-3.71(m，2H)，3.33(ddd，J＝14，8，4Hz，2H)，2.08-1.96(m，2H)，1.84-1.68(m，2H)，1.48(s，9H)。
实施例43
5-氯-N-[(1S)-2-氧-2-{[2-氧-2-(4-{[2-(三氟甲基)-4-嘧啶基]氧}-1-哌啶基)乙基]氨基}-1-(2-吡啶甲基)乙基]-1-苯并呋喃-2-羧酰胺
用和实施例1一样的方法从叔丁基4-{[2-(三氟甲基)-4-嘧啶基]氧}-1-哌啶羧酸酯和{[(2S)-2-{[(5-氯-1-苯并呋喃-2-基)羰基]氨基}-3-(2-吡啶基)丙酰基]氨基}乙酸获得标题化合物。
ESI-MS：631.1(M+H)
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ8.84-8.74(m，1H)，8.63(dd，J＝5，2Hz，1H)，8.58(d，J＝6Hz，1H)，8.24-8.14(m，1H)，7.65(td，J＝8，2Hz，1H)，7.65(d，J＝2Hz，1H)，7.49(d，J＝9Hz，1H)，7.43(s，1H)，7.39(dd，J＝9，2Hz，1H)，7.28(d，J＝8Hz，1H)，7.21(dd，J＝8，5Hz，1H)，6.87(d，J＝6Hz，1H)，5.51-5.41(m，1H)，5.16-5.08(m，1H)，4.08(appd，2H)，3.94-3.80(m，1H)，3.68-3.44(m，3H)，3.44-3.29(m，2H)，2.11-1.95(m，2H)，1.90-1.74(m，2H)。
制备例29
叔丁基4-[(5-氯-2-吡嗪基)氧]-1-哌啶羧酸酯
用和制备例13一样的方法从叔丁基4-羟基-1-哌啶羧酸酯和5-氯-2-吡嗪酚获得标题化合物。根据J.Org.Chem.29，2491-2492(1964)中描述的方法制备5-氯-2-吡嗪酚。
ESI-MS：314.2(M+H)
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ8.07(d，J＝1Hz，1H)，7.99(d，J＝1Hz，1H)，5.14(tt，J＝8，4Hz，1H)，3.83-3.70(m，2H)，3.29(ddd，J＝14，8，4Hz，2H)，2.03-1.91(m，2H)，1.66-1.80(m，2H)，1.48(s，9H)。
实施例44
5-氯-N-[(1S)-2-[(2-{4-[(5-氯-2-吡嗪基)氧]-1-哌啶基}-2-氧乙基)氨基]-2-氧-1-(2-吡啶甲基)乙基]-1-苯并呋喃-2-羧酰胺
用和实施例1一样的方法从叔丁基4-[(5-氯-2-吡嗪基)氧]-1-哌啶羧酸酯和{[(2S)-2-{[(5-氯-1-苯并呋喃-2-基)羰基]氨基}-3-(2-吡嗪基)丙酰基]氨基}乙酸获得标题化合物。
ESI-MS：597.1(M+H)
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ8.82-8.72(m，1H)，8.62(dd，J＝5，2Hz，1H)，8.21-8.13(m，1H)，8.06(s，1H)，7.99(s，1H)，7.65(td，J＝8，2Hz，1H)，7.65(d，J＝2Hz，1H)，7.49(d，J＝9Hz，1H)，7.42(s，1H)，7.39(dd，J＝9，2Hz，1H)，7.27(d，J＝8Hz，1H)，7.21(dd，J＝8，5Hz，1H)，5.26-5.16(m，1H)，5.15-5.07(m，1H)，4.08(appd，2H)，3.90-3.75(m，1H)，3.67-3.43(m，3H)，3.40-3.28(m，2H)，2.06-1.90(m，2H)，1.87-1.71(m，2H)。
制备例30
2-溴-5-甲基-1，3-噻唑
在0℃下向2-氨基-5-甲基-1，3-噻唑(11.7g)的乙腈(200ml)溶液中逐滴加入亚硝酸叔丁酯(8.33ml)，随后用5分钟加入溴化铜(II)(5g)。在0℃下搅拌3小时后，浓缩混合物并将其在1N的盐酸和乙酸乙酯间分配。用水、碳酸氢钠饱和水溶液和盐水冲洗有机层，用无水硫酸镁干燥，通过硅藻土垫过滤并真空浓缩，得到油状标题化合物(3.24g)。
ESI-MS：177.8(M+H)
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ7.25(s，1H)，2.44(s，3H)。
制备例31
叔丁基4-[(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)氧]-1-哌啶羧酸酯
用和制备例7一样的方法从叔丁基4-羟基-1-哌啶羧酸酯和2-溴-5-甲基-1，3-噻唑获得标题化合物。
ESI-MS：299.3(M+H)
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ6.74(s，1H)，5.06(tt，J＝8，4Hz，1H)，3.78-3.66(m，2H)，3.30(ddd，J＝14，8，4Hz，2H)，2.31(s，3H)，2.06-1.95(m，2H)，1.85-1.72(m，2H)，1.47(s，9H)。
实施例45
(2E)-3-(4-氯苯基)-N-[(1S)-2-[(2-{4-[(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)氧]-1-哌啶基}-2-氧乙基)氨基]-2-氧-1-(2-吡啶甲基)乙基]-2-丙烯酰胺
用和实施例1一样的方法从叔丁基4-[(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)氧]-1-哌啶羧酸酯和{[(2S)-2-{[(2E)-3-(4-氯苯基)-2-丙烯酰基]氨基}-3-(2-吡啶基)丙酰基]氨基}乙酸获得标题化合物。
ESI-MS：568.2(M+H)
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ8.55(dd，J＝5，2Hz，1H)，8.04-7.97(m，1H)，7.96-7.87(m，1H)，7.63(td，J＝8，2Hz，1H)，7.61(d，J＝16Hz，1H)，7.45(d，J＝8Hz，2H)，7.34(d，J＝8Hz，2H)，7.25(d，J＝8Hz，1H)，7.18(dd，J＝8，5Hz，1H)，6.73(apps，1H)，6.50(d，J＝16Hz，1H)，5.13(brs，1H)，5.06-4.98(m，1H)，4.03(appd，J＝4Hz，2H)，3.83-3.49(m，3H)，3.43(dd，J＝15，5Hz，1H)，3.37-3.20(m，2H)，2.31(d，J＝1Hz，3H)，2.05-1.79(m，4H)。
实施例46
5-氯-N-[(1S)-2-[2-{4-[(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)氧]-1-哌啶基}-2-氧乙基)氨基]-2-氧-1-(2-吡啶甲基)乙基]-1-苯并呋喃-2-羧酰胺
用和实施例1一样的方法从叔丁基4-[(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)氧]-1-哌啶羧酸酯和{[(2S)-2-{[(5-氯-1-苯并呋喃-2-基)羰基]氨基}-3-(2-吡啶基)丙酰基]氨基}乙酸获得标题化合物。
ESI-MS：582.2(M+H)
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ8.81-8.73(m，1H)，8.63(dd，J＝5，2Hz，1H)，8.19-8.11(m，1H)，7.66(td，J＝8，2Hz，1H)，7.66(d，J＝2Hz，1H)，7.50(d，J＝9Hz，1H)，7.43(s，1H)，7.39(dd，J＝9，2Hz，1H)，7.28(d，J＝8Hz，1H)，7.21(dd，J＝8，5Hz，1H)，7.43(s，1H)，7.39(dd，J＝9，2Hz，1H)，7.28(d，J＝8Hz，1H)，7.21(dd，J＝8，5Hz，1H)，6.75-6.71(m，1H)，5.19-5.07(m，2H)，4.07(appd，J＝4Hz，2H)，3.81-3.44(m，4H)，3.39-3.27(m，2H)，2.31(d，J＝1Hz，3H)，2.07-1.78(m，4H)。
制备例32
叔丁基4-[(5-氯-1，3-噻唑-2-基)氧]-1-哌啶羧酸酯
向叔丁基4-[(1，3-噻唑-2-基)氧]-1-哌啶羧酸酯(8.0g)的乙酸(80ml)溶液中逐滴加入N-氯代琥珀酰亚胺(4.5g)。将混合物升温至60-70℃并搅拌5小时。将所得的混合物倒入冰(80g)和水(80ml)的混合物中，用乙酸乙酯萃取。真空浓缩有机层，将残余物溶于乙酸乙酯。用1N的氢氧化钠溶液碱化该溶液。用盐水冲洗有机层，用无水硫酸镁干燥并真空浓缩。用硅胶柱色谱法(洗脱剂：在正己烷中的9％的乙酸乙酯)提纯残余物，得到白色晶体状标题化合物(5.56g)。
ESI-MS：319.2(M+H)
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ6.93(s，1H)，5.11(tt，J＝8，4Hz，1H)，3.79-3.63(m，2H)，3.31(ddd，J＝14，8，4Hz，2H)，2.07-1.94(m，2H)，1.87-1.72(m，2H)，1.47(s，9H)。
实施例47
(2E)-3-(4-氯苯基)-N-[(1S)-2-[(2-{4-[(5-氯-1，3-噻唑-2-基)氧]-1-哌啶基}-2-氧乙基)氨基]-2-氧-1-(2-吡啶甲基)乙基]-2-丙烯酰胺
用和实施例1一样的方法从叔丁基4-[(5-氯-1，3-噻唑-2-基)氧]-1-哌啶羧酸酯和{[(2S)-2-{[(2E)-3-(4-氯苯基)-2-丙烯酰基]氨基}-3-(2-吡啶基)丙酰基]氨基}乙酸获得标题化合物。
ESI-MS：588.1(M+H)
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ8.55(dd，J＝5，2Hz，1H)，8.06-7.98(m，1H)，7.95-7.88(m，1H)，7.63(td，J＝8，2Hz，1H)，7.61(d，J＝16Hz，1H)，7.46(d，J＝8Hz，2H)，7.35(d，J＝8Hz，2H)，7.25(d，J＝8Hz，1H)，7.18(dd，J＝8，5Hz，1H)，6.92(s，1H)，6.50(d，J＝16Hz，1H)，5.23-5.13(m，1H)，5.05-4.97(m，1H)，4.03(appd，J＝4Hz，2H)，3.83-3.49(m，3H)，3.48-3.20(m，3H)，2.06-1.78(m，4H)。
实施例48
5-氯-N-[(1S)-2-[2-{4-[(5-氯-1，3-噻唑-2-基)氧]-1-哌啶基}-2-氧乙基)氨基]-2-氧-1-(2-吡啶甲基)乙基]-1-苯并呋喃-2-羧酰胺
用和实施例1一样的方法从叔丁基4-[(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)氧]-1-哌啶羧酸酯和{[(2S)-2-{[(5-氯-1-苯并呋喃-2-基)羰基]氨基}-3-(2-吡啶基)丙酰基]氨基}乙酸获得标题化合物。
ESI-MS：602.1(M+H)
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ8.81-8.73(m，1H)，8.63(dd，J＝5，2Hz，1H)，8.21-8.13(m，1H)，7.65(td，J＝8，2Hz，1H)，7.65(d，J＝2Hz，1H)，7.49(d，J＝9Hz，1H)，7.42(s，1H)，7.39(dd，J＝9，2Hz，1H)，7.27(d，J＝8Hz，1H)，7.20(dd，J＝8，5Hz，1H)，6.92(s，1H)，5.23-5.06(m，2H)，4.06(appd，J＝4Hz，2H)，3.81-3.43(m，4H)，3.40-3.27(m，2H)，2.06-1.78(m，4H)。
制备例33
叔丁基(3R)-3-[(5-氯-2-吡啶基)氧]-1-吡咯烷羧酸酯
用和制备例7一样的方法从叔丁基(3R)-3-羟基-1-吡咯烷羧酸酯和2，5-二氯吡啶获得标题化合物。
ESI-MS：299.1(M+H)
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ8.08(s，1H)，7.53(d，J＝9Hz，1H)，6.69(d，J＝9Hz，1H)，5.49(brs，1H)，3.71-3.40(m，4H)，2.14(brs，2H)，1.47(s，9H)。
实施例49
(2E)-3-(4-氯苯基)-N-[(1S)-2-[(2-{(3R)-3-[(5-氯-2-吡啶基)氧]-1-吡咯烷基}-2-氧乙基)氨基]-2-氧-1-(2-吡啶甲基)乙基]-2-丙烯酰胺
用和实施例1一样的方法从叔丁基(3R)-3-[(5-氯-2-吡啶基)氧]-1-吡咯烷羧酸酯和{[(2S)-2-{[(2E)-3-(4-氯苯基)-2-丙烯酰基]氨基}-3-(2-吡啶基)丙酰基]氨基}乙酸获得标题化合物。
ESI-MS：568.1(M+H)
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ8.58-8.53(m，1H)，8.08-8.05(m，1H)，8.03-7.98(m，1H)，7.90-7.83(m，1H)，7.66-7.50(m，3H)，7.45(d，J＝8Hz，2H)，7.34(d，J＝8Hz，2H)，7.28-7.22(m，1H)，7.21-7.14(m，1H)，6.69-6.61(m，1H)，6.49(d，J＝16Hz，1H)，5.58-5.49(m，1H)，5.06-4.97(m，1H)，3.99(d，J＝4Hz，1H)，3.91(d，J＝4Hz，1H)，3.83-3.51(m，4H)，3.46-3.37(m，1H)，3.30-3.21(m，1H)，2.34-2.06(m，2H)。
实施例50
5-氯-N-[(1S)-2-[(2-{(3R)-3-[(5-氯-2-吡啶基)氧]-1-吡咯烷基}-2-氧乙基)氨基]-2-氧-1-(2-吡啶甲基)乙基]-1-苯并呋喃-2-羧酰胺
用和实施例1一样的方法从叔丁基(3R)-3-[(5-氯-2-吡啶基)氧]-1-吡咯烷羧酸酯和{[(2S)-2-{[(5-氯-1-苯并呋喃-2-基)羰基]氨基}-3-(2-吡啶基)丙酰基]氨基}乙酸获得标题化合物。
ESI-MS：582.2(M+H)
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ8.75-8.69(m，1H)，8.69-8.65(m，1H)，8.21-8.14(m，1H)，8.08-8.04(m，1H)，7.68-7.60(m，2H)，7.57-7.45(m，2H)，7.43-7.35(m，2H)，7.30-7.16(m，2H)，6.69-6.62(m，1H)，5.58-5.49(m，1H)，5.15-5.06(m，1H)，4.02(d，J＝4Hz，1H)，3.94(d，J＝4Hz，1H)，3.84-3.28(m，6H)，2.35-2.07(m，2H)。
制备例34
叔丁基(3S)-3-[(5-氯-2-吡啶基)氧]-1-吡咯烷羧酸酯
用和制备例13一样的方法从叔丁基(3S)-3-羟基-1-吡咯烷羧酸酯和5-氯-2-吡啶酚获得标题化合物。
ESI-MS：299.1(M+H)
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ8.08(s，1H)，7.53(d，J＝9Hz，1H)，6.68(d，J＝9Hz，1H)，5.48(brs，1H)，3.69-3.42(m，4H)，2.14(brs，2H)，1.46(s，9H)。
实施例51
(2E)-3-(4-氯苯基)-N-[(1S)-2-[(2-{(3S)-3-[(5-氯-2-吡啶基)氧]-1-吡咯烷基}-2-氧乙基)氨基]-2-氧-1-(2-吡啶甲基)乙基]-2-丙烯酰胺
用和实施例1一样的方法从叔丁基(3S)-3-[(5-氯-2-吡啶基)氧]-1-吡咯烷羧酸酯和{[(2S)-2-{[(2E)-3-(4-氯苯基)-2-丙烯酰基]氨基}-3-(2-吡啶基)丙酰基]氨基}乙酸获得标题化合物。
ESI-MS：568.2(M+H)
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ8.60-8.51(m，1H)，8.11-7.95(m，2H)，7.93-7.84(m，1H)，7.68-7.40(m，5H)，7.39-7.12(m，4H)，6.70-6.61(m，1H)，6.55-6.43(m，1H)，5.59-5.47(m，1H)，5.07-4.95(m，1H)，4.04-3.88(m，1H)，3.86-3.18(m，6H)，2.38-2.02(m，2H)。
实施例52
5-氯-N-[(1S)-2-[(2-{(3S)-3-[(5-氯-2-吡啶基)氧]-1-吡咯烷基}-2-氧乙基)氨基]-2-氧-1-(2-吡啶甲基)乙基]-1-苯并呋喃-2-羧酰胺
用和实施例1一样的方法从叔丁基(3S)-3-[(5-氯-2-吡啶基)氧]-1-吡咯烷羧酸酯和{[(2S)-2-{[(5-氯-1-苯并呋喃-2-基)羰基]氨基}-3-(2-吡啶基)丙酰基]氨基}乙酸获得标题化合物。
ESI-MS：582.2(M+H)
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ8.77-8.71(m，1H)，8.64-8.59(m，1H)，8.21-8.12(m，1H)，8.08-8.04(m，1H)，7.68-7.60(m，2H)，7.56-7.45(m，2H)，7.41(s，1H)，7.38(dd，J＝9，2Hz，1H)，7.30-7.23(m，1H)，7.22-7.16(m，1H)，6.65(d，J＝9Hz，1H)，5.58-5.49(m，1H)，5.15-5.07(m，1H)，4.02(d，J＝4Hz，1H)，3.94(d，J＝4Hz，1H)，3.84-3.42(m，5H)，3.33(dd，J＝15，6Hz，1H)，2.36-2.07(m，2H)。
制备例35
叔丁基(3R)-3-[(6-氯-2-吡嗪基)氧]-1-吡咯烷羧酸酯
用和制备例7一样的方法从叔丁基(3R)-3-羟基-1-吡咯烷羧酸酯和2，6-二氯吡嗪获得标题化合物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ8.17(s，1H)，7.12(s，1H)，5.54(brs，1H)，3.73-3.43(m，4H)，2.26-2.12(m，2H)，1.48(s，9H)。
实施例53
(2E)-3-(4-氯苯基)-N-[(1S)-2-[(2-{(3R)-3-[(6-氯-2-吡嗪基)氧]-1-吡咯烷基}-2-氧乙基)氨基]-2-氧-1-(2-吡啶甲基)乙基]-2-丙烯酰胺
用和实施例1一样的方法从叔丁基(3R)-3-[(6-氯-2-吡嗪基)氧]-1-吡咯烷羧酸酯和{[(2S)-2-{[(2E)-3-(4-氯苯基)-2-丙烯酰基]氨基}-3-(2-吡啶基)丙酰基]氨基}乙酸获得标题化合物。
ESI-MS：569.1(M+H)
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ8.59-8.53(m，1H)，8.22-8.00(m，3H)，7.91-7.84(m，1H)，7.67-7.56(m，2H)，7.46(d，J＝8Hz，2H)，7.35(d，J＝8Hz，2H)，7.29-7.24(m，1H)，7.22-7.14(m，1H)，6.49(d，J＝16Hz，1H)，5.65-5.53(m，1H)，5.07-4.97(m，1H)，4.02(d，J＝4Hz，1H)，3.94(d，J＝4Hz，1H)，3.88-3.54(m，4H)，3.47-3.36(m，1H)，3.31-3.21(m，1H)，2.39-2.12(m，2H)。
实施例54
5-氯-N-[(1S)-2-[(2-{(3R)-3-[(6-氯-2-吡嗪基)氧]-1-吡咯烷基}-2-氧乙基)氨基]-2-氧-1-(2-吡啶甲基)乙基]-1-苯并呋喃-2-羧酰胺
用和实施例1一样的方法从叔丁基(3R)-3-[(6-氯-2-吡嗪基)氧]-1-吡咯烷羧酸酯和{[(2S)-2-{[(5-氯-1-苯并呋喃-2-基)羰基]氨基}-3-(2-吡啶基)丙酰基]氨基}乙酸获得标题化合物。
ESI-MS：583.1(M+H)
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ8.68-8.60(m，2H)，8.36-8.28(m，1H)，8.21-8.10(m，2H)，7.77-7.69(m，1H)，7.65-7.63(m，1H)，7.50-7.45(m，1H)，7.42-7.24(m，4H)，5.65-5.54(m，1H)，5.20-5.11(m，1H)，4.09-4.02(m，1H)，4.01-3.95(m，1H)，3.88-3.58(m，4H)，3.51-3.44(m，2H)，2.38-2.10(m，2H)。
制备例36
叔丁基(3R)-3-[(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)氧]-1-吡咯烷羧酸酯
用和制备例7一样的方法从叔丁基(3R)-3-羟基-1-吡咯烷羧酸酯和2-溴-5-甲基-1，3-噻唑获得标题化合物。
ESI-MS：285.1(M+H)
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ6.75(s，1H)，5.46-5.40(m，1H)，3.77-3.38(m，4H)，2.31(s，3H)，2.40-2.00(m，2H)，1.47(s，9H)。
实施例55
(2E)-3-(4-氯苯基)-N-[(1S)-2-[(2-{(3R)-3-[(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)氧]-1-吡咯烷基}-2-氧乙基)氨基]-2-氧-1-(2-吡啶甲基)乙基]-2-丙烯酰胺
用和实施例1一样的方法从叔丁基(3R)-3-[(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)氧]-1-吡咯烷羧酸酯和{[(2S)-2-{[(2E)-3-(4-氯苯基)-2-丙烯酰基]氨基}-3-(2-吡啶基)丙酰基]氨基}乙酸获得标题化合物。
ESI-MS：554.1(M+H)
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ8.58-8.52(m，1H)，8.06-7.95(m，1H)，7.93-7.80(m，1H)，7.67-7.55(m，2H)，7.45(d，J＝8Hz，2H)，7.34(d，J＝8Hz，2H)，7.28-7.22(m，1H)，7.21-7.14(m，1H)，6.74(s，1H)，6.49(d，J＝16Hz，1H)，5.53-5.43(m，1H)，5.06-4.97(m，1H)，4.01-3.90(m，2H)，3.79-3.19(m，6H)，2.33-2.03(m，5H)。
实施例56
5-氯-N-[(1S)-2-[2-{(3R)-3-[(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)氧]-1-吡咯烷基}-2-氧乙基)氨基]-2-氧-1-(2-吡啶甲基)乙基]-1-苯并呋喃-2-羧酰胺
用和实施例1一样的方法从叔丁基(3R)-3-[(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)氧]-1-吡咯烷羧酸酯和{[(2S)-2-{[(5-氯-1-苯并呋喃-2-基)羰基]氨基}-3-(2-吡啶基)丙酰基]氨基}乙酸获得标题化合物。
ESI-MS：568.1(M+H)
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ8.77-8.67(m，1H)，8.64-8.59(m，1H)，8.23-8.13(m，1H)，7.64(td，J＝8，2Hz，1H)，7.64(d，J＝2Hz，1H)，7.48(d，J＝9Hz，1H)，7.41(s，1H)，7.38(dd，J＝9，2Hz，1H)，7.30-7.24(m，1H)，7.23-7.16(m，1H)，6.76-6.71(m，1H)，5.53-5.43(m，1H)，5.15-5.07(m，1H)，4.05-3.99(m，1H)，3.98-3.93(m，1H)，3.79-3.28(m，6H)，2.33-2.05(m，5H)。
制备例37
叔丁基3-{[6-(三氟甲基)-4-嘧啶基)氧}-1-氮杂环丁烷羧酸酯
用和制备例13一样的方法从叔丁基3-羟基-1-氮杂环丁烷羧酸酯和6-(三氟甲基)-3-嘧啶酚获得标题化合物。
ESI-MS：320.2(M+H)
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ8.87(s，1H)，7.14(s，1H)，5.44(tt，J＝7，4Hz，1H)，4.37(dd，J＝10，7Hz，2H)，4.01(dd，J＝10，4Hz，2H)，1.45(s，9H)。
实施例57
(2E)-3-(4-氯苯基)-N-[(1S)-2-氧-2-{[2-氧-2-(3-{[6-(三氟甲基)-4-嘧啶基]氧}-1-氮杂环丁烷基)乙基]氨基}-1-(2-吡啶甲基)乙基]-2-丙烯酰胺
用和实施例1一样的方法从叔丁基3-{[6-(三氟甲基)-4-嘧啶基]氧}-1-氮杂环丁烷羧酸酯和{[(2S)-2-{[(2E)-3-(4-氯苯基)-2-丙烯酰基]氨基}-3-(2-吡啶基)丙酰基]氨基}乙酸获得标题化合物。
ESI-MS：589.2(M+H)
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ8.88(s，1H)，8.55(dd，J＝5，2Hz，1H)，8.06(brs，1H)，7.91-7.84(m，1H)，7.64(td，J＝8，2Hz，1H)，7.59(d，J＝16Hz，1H)，7.45(d，J＝8Hz，2H)，7.35(d，J＝8Hz，2H)，7.26(d，J＝8Hz，1H)，7.19(dd，J＝8，5Hz，1H)，7.15(s，1H)，6.48(d，J＝16Hz，1H)，5.57-5.47(m，1H)，5.05-4.96(m，1H)，4.64-4.42(m，2H)，4.24-4.06(m，2H)，3.89(appd，J＝4Hz，2H)，3.41(dd，J＝15，5Hz，1H)，3.26(dd，J＝15，6Hz，1H)。
实施例58
5-氯-N-[(1S)-2-氧-2-{[2-氧-2-(4-{[6-(三氟甲基)-4-嘧啶基]氧}-1-氮杂环丁烷基)乙基]氨基}-1-(2-吡啶甲基)乙基]-1-苯并呋喃-2-羧酰胺
用和实施例1一样的方法从叔丁基3-{[6-(三氟甲基)-4-嘧啶基]氧}-1-氮杂环丁烷羧酸酯和{[(2S)-2-{[(5-氯-1-苯并呋喃-2-基)羰基]氨基}-3-(2-吡啶基)丙酰基]氨基}乙酸获得标题化合物。
ESI-MS：603.1(M+H)
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ8.88(s，1H)，8.74-8.67(m，1H)，8.61(dd，J＝5，2Hz，1H)，8.26(brs，1H)，7.65(td，J＝8，2Hz，1H)，7.65(d，J＝2Hz，1H)，7.49(d，J＝9Hz，1H)，7.41(s，1H)，7.39(dd，J＝9，2Hz，1H)，7.28(d，J＝8Hz，1H)，7.21(dd，J＝8，5Hz，1H)，7.15(s，1H)，5.58-5.48(m，1H)，5.14-5.05(m，1H)，4.65-4.55(m，1H)，4.52-4.43(m，1H)，4.25-4.06(m，2H)，3.89(appd，J＝4Hz，2H)，3.47(dd，J＝15，4Hz，1H)，3.33(dd，J＝15，7Hz，1H)。
制备例38
3，5-二氯-2-(4-哌啶氧基)吡啶二盐酸盐
在8℃下向叔丁基4-羟基-1-哌啶羧酸酯(0.5g)、3，5-二氯-2-吡啶酮(0.41g)和三苯膦(0.98g)的四氢呋喃溶液中慢慢加入偶氮二羧酸二乙酯(0.65g)，然后在室温下搅拌混合物4小时。真空浓缩反应混合物，得到粗制品。
在8℃下向粗制品的甲醇(5ml)溶液中加入在乙酸乙酯中的4N的氯化氢(6.2ml)。在室温下搅拌混合物1小时并真空浓缩。用乙酸乙酯冲洗残余固体，得到标题化合物(585mg)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ7.99(d，J＝2Hz，1H)，7.68(d，J＝2Hz，1H)，5.45-5.37(m，1H)，3.45-3.29(m，4H)，2.44-2.13(m，4H)。
实施例59
(2E)-3-(4-氯苯基)-N-[(1S)-2-[(2-{4-[(3，5-二氯-2-吡啶基)氧]-1-哌啶基}-2-氧乙基)氨基]-2-氧-1-(2-吡啶甲基)乙基]-2-丙烯酰胺
在8℃下向{[(2S)-2-{[(2E)-3-(4-氯苯基)-2-丙烯酰基]氨基}-3-(2-吡啶基)丙酰基]氨基}乙酸(0.19g)、3，5-二氯-2-(4-哌啶氧基)吡啶二盐酸盐(0.16g)、1-羟基苯并三唑(0.084g)和1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(0.11g)在N，N-二甲基甲酰胺(2.5ml)中的混合物中逐滴加入N，N-二异丙基乙胺(0.27ml)。将混合物升温至室温并搅拌6小时。将反应混合物倒入冰-水中并用乙酸乙酯萃取。用碳酸氢钠饱和水溶液和盐水冲洗有机层，用无水硫酸钠干燥并真空浓缩。用硅胶柱色谱法提纯残余物，得到标题化合物(231mg)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ8.61-8.53(m，1H)，8.07-7.85(m，3H)，7.70-7.57(m，3H)，7.45(d，J＝8Hz，2H)，7.35(d，J＝8Hz，2H)，7.30-7.15(m，2H)，6.51(dd，J＝2，15Hz，1H)，5.38-5.28(m，1H)，5.07-4.98(m，1H)，4.13-3.95(m，2H)，3.85-3.20(m，6H)，2.00-1.79(m，4H)。
ESI-MS：m/z 616(M+1)
实施例60
5-氯-N-[(1S)-2-[(2-{4-[(3，5-二氯-2-吡啶基)氧]-1-哌啶基}-2-氧乙基)氨基]-2-氧-1-(2-吡啶甲基)乙基]-1-苯并呋喃-2-羧酰胺
用和实施例59一样的方法从3，5-二氯-2-(4-哌啶氧基)吡啶二盐酸盐和{[(2S)-2-{[(5-氯-1-苯并呋喃-2-基)羰基]氨基}-3-(2-吡啶基)丙酰基]氨基}乙酸获得标题化合物。
ESI-MS：m/z 630(M+1)
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ8.85-8.70(m，1H)，8.67-8.59(m，1H)，8.22-8.10(m，1H)，7.96(d，J＝2Hz，1H)，7.70-7.60(m，3H)，7.49(d，J＝8Hz，1H)，7.42(s，1H)，7.39(dd，J＝8，2Hz，1H)，7.32-7.16(m，2H)，5.39-5.28(m，1H)，5.17-5.06(m，1H)，4.15-3.98(m，2H)，3.83-3.28(m，6H)，2.01-1.79(m，4H)。
制备例39
叔丁基4-{[3-(三氟甲基)-2-吡啶基)氧}-1-哌啶羧酸酯
用和制备例13一样的方法从叔丁基4-羟基-1-哌啶羧酸酯和3-(三氟甲基)-2-羟基吡啶获得标题化合物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ8.33-8.24(m，1H)，7.90-7.81(m，1H)，6.99-6.90(m，1H)，5.48-5.33(m，1H)，3.63-3.44(m，4H)，1.99-1.77(m，4H)，1.47(s，9H)。
实施例61
(2E)-3-(4-氯苯基)-N-[(1S)-2-氧-2-{[2-氧-2-(4-{[3-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧}-1-哌啶基)乙基]氨基}-1-(2-吡啶甲基)乙基]-2-丙烯酰胺
用和实施例1一样的方法从叔丁基4-{[3-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧}-1-哌啶羧酸酯和{[(2S)-2-{[(2E)-3-(4-氯苯基)-2-丙烯酰基]氨基}-3-(2-吡啶基)丙酰基]氨基}乙酸获得标题化合物。
ESI-MS：m/z 616(M+1)
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ8.59-8.53(m，1H)，8.30-8.25(m，1H)，8.06-7.83(m，3H)，7.66-7.55(m，2H)，7.45(d，J＝8Hz，2H)，7.35(d，J＝8Hz，2H)，7.29-7.14(m，2H)，7.00-6.93(m，1H)，6.50(dd，J＝15，3Hz，1H)，5.55-5.45(m，1H)，5.06-4.98(m，1H)，4.14-3.90(m，3H)，3.60-3.35(m，4H)，3.30-3.20(m，1H)，2.00-1.79(m，4H)。
实施例62
5-氯-N-[(1S)-2-氧-2-{[2-氧-2-(4-{[3-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧}-1-哌啶基)乙基]氨基}-1-(2-吡啶甲基)乙基]-1-苯并呋喃-2-羧酰胺
用和实施例1一样的方法从叔丁基4-{[3-(三氟甲基)-2-吡啶基]氧}-1-哌啶羧酸酯和{[(2S)-2-{[(5-氯-1-苯并呋喃-2-基)羰基]氨基}-3-(2-吡啶基)丙酰基]氨基}乙酸获得标题化合物。
ESI-MS：m/z 630(M+1)
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ8.85-8.67(m，1H)，8.62(d，J＝5Hz，1H)，8.28(d，J＝5Hz，1H)，8.20-8.07(m，1H)，7.86(d，J＝8Hz，1H)，7.69-7.59(m，2H)，7.49(d，J＝8Hz，1H)，7.42(s，1H)，7.38(dd，J＝8，2Hz，1H)，7.30-7.15(m，2H)，7.00-6.92(m，1H)，5.50(brs，1H)，5.16-5.05(m，1H)，4.16-3.89(m，3H)，3.61-3.27(m，5H)，2.00-1.79(m，4H)。
制备例40
4-(4-氟苯氧基)哌啶
在8℃下向叔丁基4-羟基-1-哌啶羧酸酯(2.0g)、4-氟苯酚(1.1g)和三苯膦(3.9g)的四氢呋喃溶液中慢慢加入偶氮二羧酸二乙酯(2.6g)，然后在室温下搅拌混合物4小时。真空浓缩反应混合物，得到粗制品。
在8℃下向粗制品的乙酸乙酯(5ml)和甲醇(5ml)溶液中加入在乙酸乙酯中的4N的氯化氢(25ml)。在室温下搅拌混合物1小时。将反应混合物倒入碳酸氢钠饱和水溶液中并用乙酸乙酯萃取。用无水硫酸镁干燥有机层并真空浓缩，得到标题化合物(1.08g)。
实施例63
(2E)-3-(4-氯苯基)-N-[(1S)-2-({2-[4-(4-氟苯氧基)-1-哌啶基]-2-氧乙基}氨基)-2-氧-1-(2-吡啶甲基)乙基]-2-丙烯酰胺
用和实施例59一样的方法从4-(4-氟苯氧基)哌啶和{[(2S)-2-{[(2E)-3-(4-氯苯基)-2-丙烯酰基]氨基}-3-(2-吡啶基)丙酰基]氨基}乙酸获得标题化合物。
ESI-MS：m/z 565(M+1)
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ8.60-8.53(m，1H)，8.07-7.85(2H，m)，7.68-7.56(m，2H)，7.45(d，J＝8Hz，2H)，7.35(d，J＝8Hz，2H)，7.31-7.15(m，2H)，7.04-6.93(m，2H)，6.90-6.80(m，2H)，6.50(dd，J＝15，2Hz，1H)，5.06-4.97(m，1H)，4.50-4.40(m，1H)，4.11-3.95(m，2H)，3.79-3.20(m，6H)，1.94-1.75(m，4H)。
实施例64
5-氯-N-[(1S)-2-({2-[4-氟苯氧基)-1-哌啶基]-2-氧乙基}氨基)-2-氧-1-(2-吡啶甲基)乙基]-1-苯并呋喃-2-羧酰胺
用和实施例59一样的方法从4-(4-氟苯氧基)哌啶和{[(2S)-2-{[(5-氯-1-苯并呋喃-2-基)羰基]氨基}-3-(2-吡啶基)丙酰基]氨基}乙酸获得标题化合物。
ESI-MS：m/z 579(M+1)
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ8.85-8.70(m，1H)，8.67-8.60(m，1H)，8.22-8.09(m，1H)，7.70-7.60(m，2H)，7.49(d，J＝8Hz，1H)，7.42(s，1H)，7.39(dd，J＝2，8Hz，1H)，7.32-7.16(m，2H)，7.04-6.92(m，2H)，6.90-6.80(m，2H)，5.16-5.06(m，1H)，4.51-4.40(m，1H)，4.15-3.96(m，2H)，3.75-3.44(m，4H)，3.40-3.26(m，2H)，1.95-1.73(m，4H)。
制备例41
4-[4-(三氟甲基)苯氧基]哌啶盐酸盐
用和制备例38一样的方法从叔丁基4-羟基-1-哌啶羧酸酯和4-(三氟甲基)苯酚获得标题化合物。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.67(d，J＝8Hz，2H)，7.19(d，J＝8Hz，2H)，4.85-4.737(m，1H)，3.29-3.00(m，4H)，2.20-2.05(m，2H)，1.98-1.78(m，2H)。
实施例65
(2E)-3-(4-氯苯基)-N-[(1S)-2-氧-2-[(2-氧-2-{4-[4-(三氟甲基)苯氧基]-1-哌啶基}乙基)氨基]-1-(2-吡啶甲基)乙基]-2-丙烯酰胺
用和实施例59一样的方法从4-[4-(三氟甲基)苯氧基]哌啶盐酸盐和{[(2S)-2-{[(2E)-3-(4-氯苯基)-2-丙烯酰基]氨基}-3-(2-吡啶基)丙酰基]氨基}乙酸获得标题化合物。
ESI-MS：m/z 615(M+1)
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ8.60-8.53(m，1H)，8.10-7.85(m，2H)，7.68-7.51(m，4H)，7.45(d，J＝8Hz，2H)，7.35(d，J＝8Hz，2H)，7.30-7.15(m，2H)，6.95(d，J＝8Hz，2H)，6.50(dd，J＝15，2Hz，1H)，5.07-4.97(m，1H)，4.68-4.58(m，1H)，4.09-3.97(m，2H)，3.86-3.20(m，6H)，1.99-1.78(m，4H)。
实施例66
5-氯-N-[(1S)-2-氧-2-[(2-氧-2-{4-[4-(三氟甲基)苯氧基]-1-哌啶基}乙基)氨基]-1-(2-吡啶甲基)乙基]-1-苯并呋喃-2-羧酰胺
用和实施例59一样的方法从4-[4-(三氟甲基)苯氧基]哌啶盐酸盐和{[(2S)-2-{[(5-氯-1-苯并呋喃-2-基)羰基]氨基}-3-(2-吡啶基)丙酰基]氨基}乙酸获得标题化合物。
ESI-MS：m/z 629(M+1)
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ8.85-8.71(m，1H)，8.66-8.59(m，1H)，8.24-8.10(m，1H)，7.70-7.60(m，2H)，7.55(d，J＝8Hz，2H)，7.50(d，J＝8Hz，1H)，7.43(s，1H)，7.39(dd，J＝8，2Hz，1H)，7.33-7.16(m，2H)，6.95(d，J＝8Hz，2H)，5.16-5.06(m，1H)，4.69-4.59(m，1H)，4.15-3.97(m，2H)，3.87-3.29(m，6H)，2.00-1.77(m，4H)。
制备例42
叔丁基4-(4-氯苯氧基)-1-哌啶羧酸酯
用和制备例13一样的方法从叔丁基4-羟基-1-哌啶羧酸酯和4-氯苯酚获得标题化合物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ7.31-7.14(m，2H)，6.74-6.60(m，2H)，4.47-4.36(m，1H)，3.75-3.61(m，2H)，3.40-3.26(m，2H)，1.97-1.84(m，2H)，1.80-1.66(m，2H)，1.47(s，9H)。
实施例67
(2E)-3-(4-氯苯基)-N-[(1S)-2-({2-[4-(4-氯苯氧基)-1-哌啶基]-2-氧乙基}氨基)-2-氧-1-(2-吡啶甲基)乙基]-2-丙烯酰胺
用和实施例1一样的方法从叔丁基4-(4-氯苯氧基)-1-哌啶羧酸酯和{[(2S)-2-{[(2E)-3-(4-氯苯基)-2-丙烯酰基]氨基}-3-(2-吡啶基)丙酰基]氨基}乙酸获得标题化合物。
ESI-MS：m/z 581(M+1)
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ8.60-8.51(m，1H)，8.09-7.84(m，2H)，7.68-7.55(m，2H)，7.45(d，J＝8Hz，2H)，7.35(d，J＝8Hz，2H)，7.30-7.14(m，4H)，6.83(d，J＝8Hz，2H)，6.50(d，J＝15Hz，1H)，5.05-4.97(m，1H)，4.55-4.45(m，1H)，4.11-3.94(m，2H)，3.80-3.20(m，6H)，1.91-1.73(m，4H)。
实施例68
5-氯-N-[(1S)-2-({2-[4-(4-氯苯氧基)-1-哌啶基]-2-氧乙基}氨基)-2-氧-1-(2-吡啶甲基)乙基]-1-苯并呋喃-2-羧酰胺
用和实施例1一样的方法从叔丁基4-(4-氯苯氧基)-1-哌啶羧酸酯和{[(2S)-2-{[(5-氯-1-苯并呋喃-2-基)羰基]氨基}-3-(2-吡啶基)丙酰基]氨基}乙酸获得标题化合物。
ESI-MS：m/z 595(M+1)
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ8.85-8.70(m，1H)，8.65-8.60(m，1H)，8.23-8.10(m，1H)，7.70-7.60(m，2H)，7.50(d，J＝8Hz，1H)，7.42(s，1H)，7.39(dd，J＝8，2Hz，1H)，7.17-7.31(m，4H)，6.88(d，J＝8Hz，2H)，5.15-5.06(m，1H)，4.55-4.46(m，1H)，4.15-3.97(m，2H)，3.29-3.28(m，6H)，1.95-1.74(m，4H)。
制备例43
叔丁基4-(2-吡啶基硫代)-1-哌啶羧酸酯
在0℃下向氢化钠(约60％的油悬浮液，397mg)在二甲氧基乙烷(4ml)中的浆液中加入2-吡啶硫醇(1.05g)的二甲氧基乙烷溶液(6ml)，在室温下搅拌该混合物1小时。向混合物中加入叔丁基4-溴-1-哌啶羧酸酯(2.74g)，将混合物回流2小时。冷却后，用乙醚稀释所得的悬浮液，通过硅藻土垫过滤。用盐水冲洗滤出物，用无水硫酸镁干燥并真空浓缩。用硅胶柱色谱法(洗脱剂：在正己烷中的14％的乙酸乙酯)提纯残余物，得到白色固体状标题化合物(2.2g)。
ESI-MS：295.1(M+H)
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ8.42(dd，J＝5，2Hz，1H)，7.47(td，J＝8，2Hz，1H)，7.16(d，J＝8Hz，1H)，6.99(dd，J＝8，5Hz，1H)，4.06-3.83(m，3H)，3.16-3.02(m，2H)，2.12-2.00(m，2H)，1.71-1.56(m，2H)，1.46(s，9H)。
实施例69
(2E)-3-(4-氯苯基)-N-[(1S)-2-氧-2-({2-氧-2-[4-(2-吡啶基硫代)-1-哌啶基]乙基}氨基)-1-(2-吡啶甲基)乙基]-2-丙烯酰胺
用和实施例1一样的方法从叔丁基4-(2-吡啶基硫代)-1-哌啶羧酸酯和{[(2S)-2-{[(2E)-3-(4-氯苯基)-2-丙烯酰基]氨基}-3-(2-吡啶基)丙酰基]氨基}乙酸获得标题化合物。
ESI-MS：564.2(M+H)
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ8.55(dd，J＝5，2Hz，1H)，8.41(dd，J＝5，2Hz，1H)，8.02-7.96(m，1H)，7.95-7.88(m，1H)，7.63(td，J＝8，2Hz，1H)，7.61(d，J＝16Hz，1H)，7.52-7.42(m，3H)，7.35(d，J＝8Hz，2H)，7.28-7.23(m，1H)，7.18(dd，J＝8，5Hz，1H)，7.15(d，J＝8Hz，1H)，7.00(dd，J＝8，5Hz，1H)，6.50(d，J＝16Hz，1H)，5.06-4.97(m，1H)，4.26-4.04(m，2H)，4.02(appd，J＝4Hz，2H)，3.70-3.59(m，1H)，3.43(dd，J＝15，5Hz，1H)，3.30-3.10(m，3H)，2.19-2.02(m，2H)，1.73-1.54(m，2H)。
实施例70
5-氯-N-[(1S)-2-氧-2-({2-氧-2-[4-(2-吡啶基硫代)-1-哌啶基]乙基}氨基)-1-(2-吡啶甲基)乙基]-1-苯并呋喃-2-羧酰胺
用和实施例1一样的方法从叔丁基4-(2-吡啶基硫代)-1-哌啶羧酸酯和{[(2 S)-2-{[(5-氯-1-苯并呋喃-2-基)羰基]氨基}-3-(2-吡啶基)丙酰基]氨基}乙酸获得标题化合物。
ESI-MS：578.1(M+H)
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ8.80-8.73(m，1H)，8.62(dd，J＝5，2Hz，1H)，8.41(dd，J＝5，2Hz，1H)，8.18-8.10(m，1H)，7.65(td，J＝8，2Hz，1H)，7.65(d，J＝2Hz，1H)，7.51-7.44(m，2H)，7.42(s，1H)，7.38(dd，J＝9，2Hz，1H)，7.27(d，J＝8Hz，1H)，7.20(dd，J＝8，5Hz，1H)，7.15(d，J＝8Hz，1H)，6.99(dd，J＝8，5Hz，1H)，5.15-5.06(m，1H)，4.25-4.00(m，4H)，3.71-3.59(m，1H)，3.49(dd，J＝15，5Hz，1H)，3.38-3.09(m，3H)，2.19-2.01(m，2H)，1.73-1.52(m，2H)。
实施例71
(2E)-3-(4-氯苯基)-N-[(1S)-2-氧-2-({2-氧-2-[4-(2-吡啶基磺酰基)-1-哌啶基]乙基}氨基)-1-(2-吡啶甲基)乙基]-2-丙烯酰胺
用和实施例59一样的方法从2-(4-哌啶基磺酰基)吡啶盐酸盐和{[(2S)-2-{[(2E)-3-(4-氯苯基)-2-丙烯酰基]氨基}-3-(2-吡啶基)丙酰基]氨基}乙酸获得标题化合物。
ESI-MS：596.2(M+H)
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ8.75-8.80(m，1H)，8.58-8.52(m，1H)，8.12-7.82(m，4H)，7.68-7.55(m，3H)，7.45(d，J＝8Hz，2H)，7.35(d，J＝8Hz，2H)，7.28-7.15(m，2H)，6.54-6.44(m，1H)，5.04-4.96(m，1H)，4.68-4.56(m，1H)，3.99(appd，J＝4Hz，2H)，3.88-3.67(m，2H)，3.47-3.35(m，1H)，3.29-3.19(m，1H)，3.11-2.97(m，1H)，2.74-2.61(m，1H)，2.12-1.90(m，2H)，1.86-1.68(m，2H)。
实施例72
5-氯-N-[(1S)-2-氧-2-({2-氧-2-[4-(2-吡啶基磺酰基)-1-哌啶基]乙基}氨基)-1-(2-吡啶甲基)乙基]-1-苯并呋喃-2-羧酰胺
用和实施例59一样的方法从2-(4-哌啶基磺酰基)吡啶盐酸盐和{[(2S)-2-{[(5-氯-1-苯并呋喃-2-基)羰基]氨基}-3-(2-吡啶基)丙酰基]氨基}乙酸获得标题化合物。
ESI-MS：578.1(M+H)
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ8.85-8.57(m，3H)，8.23-7.95(m，3H)，7.69-7.55(m，3H)，7.49(d，J＝9Hz，1H)，7.42(s，1H)，7.38(dd，J＝9，2Hz，1H)，7.29-7.16(m，2H)，3.52-3.42(m，1H)，3.37-3.26(m，1H)，3.12-2.99(m，1H)，2.74-2.61(m，1H)，2.13-1.91(m，2H)，1.88-1.65(m，2H)。
制备例44
叔丁基4-[(5-氯-2-吡啶基)硫代]-1-哌啶羧酸酯
用和制备例7一样的方法从叔丁基4-巯基-1-哌啶羧酸酯和2，5-二氯吡啶获得标题化合物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ8.38(dd，J＝2，1Hz，1H)，7.45(dd，J＝8，2Hz，1H)，7.10(dd，J＝8，1Hz，1H)，4.01-3.85(m，3H)，3.14-3.00(m，2H)，2.10-1.98(m，2H)，1.70-1.58(m，2H)，1.46(s，9H)。
实施例73
(2E)-3-(4-氯苯基)-N-[(1S)-2-[(2-{4-[(5-氯-2-吡啶基)硫代]-1-哌啶基}-2-氧乙基)氨基]-2-氧-1-(2-吡啶甲基)乙基]-2-丙烯酰胺
用和实施例1一样的方法从叔丁基4-[(5-氯-2-吡啶基)硫代]-1-哌啶羧酸酯和{[(2S)-2-{[(2E)-3-(4-氯苯基)-2-丙烯酰基]氨基}-3-(2-吡啶基)丙酰基}氨基]乙酸获得标题化合物。
ESI-MS：598.1(M+H)
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ8.56(dd，J＝5，2Hz，1H)，8.37(d，J＝2Hz，1H)，8.03-7.97(m，1H)，7.95-7.89(m，1H)，7.63(td，J＝8，2Hz，1H)，7.61(d，J＝16Hz，1H)，7.49-7.42(m，3H)，7.35(d，J＝8Hz，2H)，7.28-7.23(m，1H)，7.18(dd，J＝8，5Hz，1H)，7.09(d，J＝8Hz，1H)，6.50(d，J＝16Hz，1H)，5.06-4.97(m，1H)，4.27-4.14(m，1H)，4.10-3.97(m，3H)，3.70-3.58(m，1H)，3.43(dd，J＝15，5Hz，1H)，3.30-3.07(m，3H)，2.17-2.00(m，2H)，1.72-1.54(m，2H)。
实施例74
5-氯-N-[(1S)-2-[(2-{4-[(5-氯-2-吡啶基)硫代]-1-哌啶基}-2-氧乙基)氨基]-2-氧-1-(2-吡啶甲基)乙基]-1-苯并呋喃-2-羧酰胺
用和实施例1一样的方法从叔丁基4-[(5-氯-2-吡啶基)硫代]-1-哌啶羧酸酯和{[(2S)-2-{[(5-氯-1-苯并呋喃-2-基)羰基]氨基}-3-(2-吡啶基)丙酰基]氨基}乙酸获得标题化合物。
ESI-MS：612.1(M+H)
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ8.81-8.73(m，1H)，8.62(dd，J＝5，2Hz，1H)，8.37(d，J＝2Hz，1H)，8.19-8.12(m，1H)，7.65(td，J＝8，2Hz，1H)，7.65(d，J＝2Hz，1H)，7.52-7.35(m，4H)，7.30-7.24(m，1H)，7.20(dd，J＝8，5Hz，1H)，7.09(d，J＝8Hz，1H)，5.15-5.07(m，1H)，4.26-4.14(m，1H)，4.10-3.97(m，3H)，3.71-3.60(m，1H)，3.49(dd，J＝15，4Hz，1H)，3.38-3.07(m，3H)，2.18-2.01(m，2H)，1.72-1.53(m，2H)。
实施例75
(2E)-3-(4-氯苯基)-N-[(1S)-2-氧-2-({2-氧-2-[4-(4-吡啶基硫代)-1-哌啶基]乙基}氨基)-1-(2-吡啶甲基)乙基]-2-丙烯酰胺
用和实施例59一样的方法从4-(4-哌啶基硫代)吡啶二盐酸盐和{[(2S)-2-{[(2E)-3-(4-氯苯基)-2-丙烯酰基]氨基}-3-(2-吡啶基)丙酰基]氨基}乙酸获得标题化合物。
ESI-MS：564.2(M+H)
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ8.56(dd，J＝5，2Hz，1H)，8.45(d，J＝6Hz，2H)，8.08-7.88(m，1H)，7.65(td，J＝8，2Hz，1H)，7.62(d，J＝16Hz，1H)，7.47(d，J＝8Hz，2H)，7.36(d，J＝8Hz，2H)，7.29-7.24(m，1H)，7.20(dd，J＝8，5Hz，1H)，7.15(d，J＝6Hz，1H)，6.50(d，J＝16Hz，1H)，5.06-4.97(m，1H)，4.27-4.13(m，1H)，4.03(appd，J＝4Hz，2H)，3.75-3.52(m，2H)，3.49-3.39(m，1H)，3.31-3.11(m，3H)，2.14-2.01(m，2H)，1.72-1.55(m，2H)。
实施例76
5-氯-N-[(1S)-2-氧-2-({2-氧-2-[4-(4-吡啶基硫代)-1-哌啶基]乙基}氨基)-1-(2-吡啶甲基)乙基]-1-苯并呋喃-2-羧酰胺
用和实施例59一样的方法从4-(4-哌啶基硫代)吡啶二盐酸盐和{[(2S)-2-{[(5-氯-1-苯并呋喃-2-基)羰基]氨基}-3-(2-吡啶基)丙酰基]氨基}乙酸获得标题化合物。
ESI-MS：578.1(M+H)
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ8.82-8.72(m，1H)，8.62(dd，J＝5，2Hz，1H)，8.44(d，J＝6Hz，2H)，8.22-8.12(m，1H)，7.65(td，J＝8，2Hz，1H)，7.65(d，J＝2Hz，1H)，7.49(d，J＝9Hz，1H)，7.42(s，1H)，7.39(dd，J＝9，2Hz，1H)，7.27(d，J＝8Hz，1H)，7.20(dd，J＝8，5Hz，1H)，7.14(d，J＝6Hz，1H)，5.14-5.06(m，1H)，4.25-4.12(m，1H)，4.05(appd，J＝4Hz，2H)，3.75-3.43(m，3H)，3.38-3.10(m，3H)，2.14-2.01(m，2H)，1.73-1.55(m，2H)。
制备例45
叔丁基4-[(4-氯苯基)硫代]-1-哌啶羧酸酯
用和制备例7一样的方法从叔丁基4-溴-1-哌啶羧酸酯和4-氯苯硫醇获得标题化合物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ7.39-7.24(m，4H)，4.07-3.84(m，2H)，3.23-3.10(m，1H)，3.00-2.80(m，2H)，2.00-1.80(m，2H)，1.61-1.30(m，11H)。
实施例77
(2E)-3-(4-氯苯基)-N-[(1S)-2-[(2-{4-[(4-氯苯基)硫代]-1-哌啶基}-2-氧乙基)氨基]-2-氧-1-(2-吡啶甲基)乙基]-2-丙烯酰胺
用和实施例1一样的方法从叔丁基4-[(4-氯苯基)硫代]-1-哌啶羧酸酯和{[(2S)-2-{[(2E)-3-(4-氯苯基)-2-丙烯酰基]氨基}-3-(2-吡啶基)丙酰基]氨基}乙酸获得标题化合物。
ESI-MS：597.2(M+H)
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ8.55(dd，J＝5，2Hz，1H)，8.03-7.85(m，2H)，7.63(td，J＝8，2Hz，1H)，7.60(d，16Hz，1H)，7.45(d，J＝8Hz，2H)，7.37-7.22(m，7H)，7.18(dd，J＝8，5Hz，1H)，6.49(d，J＝16Hz，1H)，5.04-4.96(m，1H)，4.30-4.16(m，1H)，3.99(appd，d＝4Hz，2H)，3.71-3.59(m，1H)，3.47-3.37(m，1H)，3.29-3.16(m，2H)，3.15-2.91(m，2H)，2.00-1.88(m，2H)，1.59-1.42(m，2H)。
实施例78
5-氯-N-[(1S)-2-[(2-{4-[(4-氯苯基)硫代]-1-哌啶基}-2-氧乙基)氨基]-2-氧-1-(2-吡啶甲基)乙基]-1-苯并呋喃-2-羧酰胺
用和实施例1一样的方法从叔丁基4-[(4-氯苯基)硫代]-1-哌啶羧酸酯和{[(2S)-2-{[(5-氯-1-苯并呋喃-2-基)羰基]氨基}-3-(2-吡啶基)丙酰基]氨基}乙酸获得标题化合物。
ESI-MS：611.1(M+H)
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ8.80-8.71(m，1H)，8.61(dd，J＝5，2Hz，1H)，8.18-8.08(m，1H)，7.65(td，J＝8，2Hz，1H)，7.65(d，J＝2Hz，1H)，7.48(d，J＝9Hz，1H)，7.41(s，1H)，7.40-7.15(m，7H)，5.13-5.04(m，1H)，4.29-4.17(m，1H)，4.02(appd，J＝4Hz，2H)，3.71-3.60(m，1H)，3.48(dd，J＝15，4Hz，1H)，3.38-3.16(m，2H)，3.16-2.92(m，2H)，2.01-1.87(m，2H)，1.63-1.41(m，2H)。
实施例79
(2E)-3-(4-氯苯基)-N-[(1S)-2-[(2-{4-[(4-氯苯基)磺酰基]-1-哌啶基}-2-氧乙基)氨基]-2-氧-1-(2-吡啶甲基)乙基]-2-丙烯酰胺
用和实施例59一样的方法从4-[(4-氯苯基)磺酰基]哌啶盐酸盐和{[(2S)-2-{[(2E)-3-(4-氯苯基)-2-丙烯酰基]氨基}-3-(2-吡啶基)丙酰基]氨基}乙酸获得标题化合物。
ESI-MS：629.1(M+H)
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ8.57-8.51(m，1H)，8.05-7.83(m，2H)，7.82-7.74(m，2H)，7.67-7.52(m，4H)，7.45(d，J＝8Hz，2H)，7.35(d，J＝8Hz，2H)，7.28-7.13(m，2H)，6.53-6.43(m，1H)，5.03-4.93(m，1H)，4.71-4.57(m，1H)，3.98(appd，J＝4Hz，2H)，3.86-3.75(m，1H)，3.46-3.34(m，1H)，3.29-3.19(m，1H)，3.16-2.90(m，2H)，2.65-2.50(m，1H)，2.15-1.95(m，2H)，1.69-1.49(m，2H)。
实施例80
5-氯-N-[(1S)-2-[(2-{4-[(4-氯苯基)磺酰基]-1-哌啶基}-2-氧乙基)氨基]-2-氧-1-(2-吡啶甲基)乙基]-1-苯并呋喃-2-羧酰胺
用和实施例59一样的方法从4-[(4-氯苯基)磺酰基]哌啶盐酸盐和{[(2S)-2-{[(5-氯-1-苯并呋喃-2-基)羰基]氨基}-3-(2-吡啶基)丙酰基]氨基}乙酸获得标题化合物。
ESI-MS：643.1(M+H)
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ8.83-8.67(m，1H)，8.63-8.56(m，1H)，8.22-8.09(m，1H)，7.82-7.74(m，2H)，7.69-7.34(m，7H)，7.29-7.15(m，2H)，5.13-5.03(m，1H)，4.70-4.58(m，1H)，4.09-3.91(m，2H)，3.88-3.75(m，1H)，3.52-3.40(m，1H)，3.37-3.25(m，1H)，3.17-2.91(m，2H)，2.65-2.50(m，1H)，2.15-1.96(m，2H)，1.68-1.47(m，2H)。

Claims (18)

1.一种式(I)的化合物或其药学可接受的盐：
其中
R1是被卤素取代的苯并呋喃基或被卤素取代的苯乙烯基；
R2是取代的羟基、取代的巯基或取代的磺酰基；和
X是
或
2.权利要求1的化合物或其药学可接受的盐，其中R2是式-Y-R3的基团，其中R3是低级烷基、卤代(低级)烷基、任选取代的杂环基团或任选取代的芳基，Y是-O-、-S-或-SO2-。
3.权利要求2的化合物或其药学可接受的盐，其中R3是低级烷基；卤代(低级)烷基；任选被一个或多个以下取代基取代的杂环基团：低级烷基、低级烷氧基、卤素和卤代(低级)烷基；或任选被一个或多个以下取代基取代的芳基：低级烷基、低级烷氧基、卤素和卤代(低级)烷基。
4.权利要求3的化合物或其药学可接受的盐，其中R3是低级烷基；卤代(低级)烷基；选自吡啶基、吡嗪基、噻唑基、哒嗪基和嘧啶基的杂环基团，所述杂环基团任选被一个或多个以下取代基取代：低级烷基、低级烷氧基、卤素和卤代(低级)烷基；或任选被一个或多个以下取代基取代的苯基：低级烷基、低级烷氧基、卤素和卤代(低级)烷基。
5.权利要求1的化合物或其药学可接受的盐，其中X是
6.权利要求5的化合物或其药学可接受的盐，其中R2是取代的羟基。
7.权利要求6的化合物或其药学可接受的盐，其中R2是式-O-R3的基团，其中R3是低级烷基、卤代(低级)烷基、任选取代的杂环基团或任选取代的芳基。
8.权利要求7的化合物或其药学可接受的盐，其中R3是低级烷基、卤代(低级)烷基、吡啶基、吡嗪基、噻唑基或苯基，所述吡啶基、吡嗪基、噻唑基和苯基的每一个都任选被一个或多个以下取代基取代：低级烷基、低级烷氧基、卤素和卤代(低级)烷基。
9.权利要求8的化合物或其药学可接受的盐，其中R3是低级烷基、卤代(低级)烷基、吡啶基、吡嗪基、噻唑基或苯基，所述吡啶基任选被一个或多个以下取代基取代：低级烷基、低级烷氧基、卤素和卤代(低级)烷基。
10.权利要求1的化合物或其药学可接受的盐，其中R1是被氯取代的苯并呋喃基或被氯取代的苯乙烯基。
11.权利要求1的化合物或其药学可接受的盐，其中R1是5-氯-1-苯并呋喃-2-基或2-(4-氯苯基)乙烯基。
12.一种药物组合物，其含有混合了药学可接受的载体的权利要求1的化合物或其药学可接受的盐。
13.权利要求1的化合物或其药学可接受的盐作为药物的用途。
14.权利要求1的化合物或其药学可接受的盐作为预防或治疗NO导致的疾病的药物的用途。
15.权利要求1的化合物或其药学可接受的盐作为预防或治疗NO导致的疾病的药物的用途，所述疾病选自成人呼吸窘迫综合征(ARDS)；哮喘；心血管局部缺血；心肌炎；心力衰竭；血压过低；动脉粥样硬化；糖尿病，包括胰岛素依赖性糖尿病；糖尿病并发症，包括糖尿病性肾病、糖尿病性视网膜病和糖尿病性神经病变；痛风症；肾小球性肾炎；肾衰竭；消化性溃疡；炎症性肠疾病，包括溃疡性结肠炎和慢性结肠炎；胰腺炎；肝炎；肝硬化；滑膜炎；关节炎；骨关节炎；骨质疏松症；自身免疫疾病，包括类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮和多发性硬化；皮炎；湿疹；癌；实性肿瘤；转移病变；器官移植排异反应；休克，包括脓毒性休克；脓血症诱发的全身炎症性反应综合症；CNS紊乱；脑梗死；脑缺血；脑出血；偏头痛；阿尔茨海默氏病；神经炎；带状疱疹后神经痛；交感反射性营养不良(RSD)；灼痛；传入神经阻滞疼痛综合症；神经性疼痛；异常性疼痛；痛觉过敏；神经系统紊乱；神经保护；震颤性麻痹；肌萎缩性侧索硬化；男性性功能障碍，包括勃起功能障碍；女性性功能障碍，包括与阴蒂紊乱相关的性欲高潮的功能障碍；结膜炎，包括变应性结膜炎、春季结膜炎、干燥性角膜结膜炎、病毒性结膜炎和细菌性结膜炎；眼色素层炎，包括贝切特氏综合症、原田氏综合症、交感性眼炎、肉状瘤病和糖尿病性虹膜炎；巩膜炎；角膜的血管再生；角膜炎；角膜水肿；角膜混浊；角膜营养不良；圆锥角膜；麻痹性角膜炎；糖尿病性视网膜病；视网膜的动脉堵塞；视网膜的血管堵塞；中枢性浆液视网膜脉络膜病；中枢性出血性脉络膜视网膜炎；黄斑变性，包括老年性黄斑变性；视网膜脱离；视网膜的色素退化；黄斑血管再生；黄斑凹陷；增生性玻璃体视网膜病；玻璃体出血；玻璃体混浊；白内障，包括老年性白内障、外伤性白内障、糖尿病性白内障和特异反应性的白内障；青光眼，包括原发性开角型青光眼、原发性闭角型青光眼、正常张力青光眼和新生血管型青光眼；眼压过高；视觉紊乱，包括弱视、色觉缺陷和夜盲；屈光不正，包括散光、远视、近视和老花眼；干眼综合症；泪管堵塞和泪囊炎。
16.一种药物组合物，其含有FK506和权利要求1的化合物或其药学可接受的盐。
17.含FK506和权利要求1的化合物或其药学可接受的盐的药物组合物作为免疫抑制剂的用途。
18.含FK506和权利要求1的化合物或其药学可接受的盐的药物组合物作为预防或治疗器官移植排异反应的药物的用途。
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101969922B (zh) * 2008-01-16 2013-07-10 药物基因股份公司 稳定s-亚硝基谷胱甘肽的方法和用该方法制备的组合物

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2003209297A1 (en) 2002-01-18 2003-09-02 Massachusetts Eye And Ear Infirmary Methods and compositions for preserving the viability of photoreceptor cells
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US7803375B2 (en) 2005-02-23 2010-09-28 Massachusetts Eye And Ear Infirmary Methods and compositions for treating conditions of the eye
US7592330B2 (en) * 2005-08-08 2009-09-22 Massachusetts Eye And Ear Infirmary Methods and compositions for preserving the viability of photoreceptor cells
JP4778515B2 (ja) * 2005-08-24 2011-09-21 テイカ製薬株式会社 角膜疾患治療剤
WO2013018829A1 (ja) 2011-08-02 2013-02-07 アステラス製薬株式会社 薬剤の併用による癌治療方法

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU3993795A (en) * 1994-12-02 1996-06-19 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Peptide compounds for prevention and/or treatment of no-mediated diseases
EP0914322A1 (en) 1996-05-27 1999-05-12 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. New indolyl and benzofuranyl carboxamides as inhibitors of nitric oxide production
AUPQ386899A0 (en) * 1999-11-04 1999-11-25 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Peptide compounds

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101969922B (zh) * 2008-01-16 2013-07-10 药物基因股份公司 稳定s-亚硝基谷胱甘肽的方法和用该方法制备的组合物

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