DE60130922T2 - Peptide mit inhibierender Aktivität zur Produktion von Stickstoffmonoxid - Google Patents

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Description

  • TECHNISCHES GEBIET
  • Die Erfindung betrifft neue Peptidverbindungen und pharmazeutisch verträgliche Salze davon, welche als ein Medikament brauchbar sind.
  • STAND DER TECHNIK
  • Einige Peptidverbindungen sind bekannt gewesen, wie es zum Beispiel in der EP 0 394 989 A2 , WO 96/16981 und JP-A-10-81671 beschrieben ist.
  • Peptidverbindungen zur Behandlung von NO-vermittelten Erkrankungen sind in der US-A-5 932 737 beschrieben. In der WO 01/32690 sind Peptide mit der gleichen pharmakologischen Wirkung beschrieben, wobei diese Verbindungen Piperazinylderivate sind.
  • OFFENBARUNG DER ERFINDUNG
  • Diese Erfindung betrifft neue Peptidverbindungen. Ein Ziel dieser Erfindung ist es, die neuen und brauchbaren Peptidverbindungen und pharmazeutisch verträgliche Salze davon bereitzustellen, welche eine starke inhibitorische Aktivität für die Bildung von Stickstoffoxid (NO) besitzen.
  • Ein weiteres Ziel dieser Erfindung ist die Bereitstellung eines Verfahrens zur Herstellung von den Peptidverbindungen und Salzen davon. Ein weiteres Ziel dieser Erfindung ist es, eine pharmazeutische Zusammensetzung bereitzustellen, welche die Peptidverbindung oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon umfasst.
  • Eine weitere Offenbarung dieser Erfindung ist es, eine Verwendung der Peptidverbindungen oder pharmazeutisch verträglicher Salze davon als ein Medikament zur prophylaktischen und therapeutischen Behandlung von NO-vermittelten Erkrankungen bereitzustellen, einschließlich Atemwegserkrankungen, wie Atemnotsyndrom des Erwachsenen (ARDS) und Asthma; kardiovaskulärer Erkrankungen wie kardiovaskulärer Ischämie, Myokarditis, Herzversagen, Hypotension und Atherosklerose; endokriner Erkrankungen wie Diabetes (z. B. Insulin-abhängigem Diabetes mellitus etc.), Komplikationen von Diabetes mellitus (z. B. diabetischer Nephropathie, diabetischer Retinopathie, diabetischer Neuropathie etc.) und Gicht; Nierenerkrankungen wie Glomerulonephritis und Nierenversagen; gastrointestinaler Erkrankungen wie peptischem Ulkus und entzündlicher Darmerkrankung (z. B. ulcerativer Colitis, chronischer Colitis etc.); pankreatischer Erkrankungen wie Pankreatitis; Lebererkrankungen wie Hepatitis und Leberzirrhose; Erkrankungen von Knochen oder Gelenken wie Synovitis, Arthritis, Osteoarthritis, Osteoporose; Autoimmunerkrankungen wie rheumatoider Arthritis, systemischem Lupus erythematodes und multipler Sklerose; Hauterkrankungen wie Dermatitis und Ekzemen; Krebs wie soliden Tumoren und Metastasen; Abstoßung durch Organtransplantation; Schock (z. B. septischem Schock etc.); Sepsis-induziertem systemischem entzündlichem Antwortsyndrom; und sexueller Dysfunktion wie männlicher sexueller Dysfunktion (z. B. erektiler Dysfunktion) und weiblicher sexueller Dysfunktion (z. B. Orgasmusdysfunktion im Zusammenhang mit Klitorisstörungen) bei Menschen und Tieren.
  • Die den Gegenstand der vorliegenden Erfindung bildenden Peptidverbindungen sind neu und können durch die folgende allgemeine Formel (I) angegeben werden:
    Figure 00020001
    worin
    R1 Benzofuranyl, welches durch Halogen substituiert ist, oder Styryl, welches durch Halogen substituiert ist, ist;
    R2 substituiertes Hydroxy, substituiertes Mercapto oder substituiertes Sulfonyl ist; und
    Figure 00020002
    ist.
  • Geeignete pharmazeutisch verträgliche Salze der den Gegenstand bildenden Verbindung (I) sind herkömmliche nicht-toxische Salze und schließen zum Beispiel ein Salz mit einer Base oder ein Säureadditionssalz wie ein Salz mit einer anorganischen Base, zum Beispiel ein Alkalimetallsalz (z. B. Natriumsalz, Kaliumsalz etc.), ein Erdalkalimetallsalz (z. B. Calciumsalz, Magnesiumsalz etc.), ein Ammoniumsalz; ein Salz mit einer organischen Base, zum Beispiel ein organisches Aminsalz (z. B. Triethylaminsalz, Pyridinsalz, Picolinsalz, Ethanolaminsalz, Triethanolaminsalz, Dicyclohexylaminsalz, N,N'-Dibenzylethylendiaminsalz etc.); ein anorganisches Säureadditionssalz (z. B. Hydrochlorid, Hydrobromid, Sulfat, Phosphat etc.); ein organisches Carbonsäure- oder Sulfonsaureadditionssalz (z. B. Formiat, Acetat, Trifluoracetat, Maleat, Tartrat, Citrat, Fumarat, Methansulfonat, Benzolsulfonat, Toluolsulfonat etc.); und ein Salz mit einer basischen oder sauren Aminosäure (z. B. Arginin, Asparaginsäure, Glutaminsäure etc.) ein.
  • In den obigen und nachfolgenden Beschreibungen der vorliegenden Beschreibung werden geeignete Beispiele und Veranschaulichungen der verschiedenen Definitionen, welche die vorliegende Erfindung innerhalb ihres Umfangs einschließen sollen, im Detail wie folgt erklärt.
  • Der Ausdruck "nieder" wird verwendet, um eine Gruppe mit 1 bis 6, vorzugsweise 1 bis 4, Kohlenstoffatomen anzugeben, wenn nichts anderes angegeben wird.
  • Geeignetes "Halogen" schließt zum Beispiel Fluor, Brom, Chlor und Iod ein.
  • "Durch Halogen substituiertes Styryl" bedeutet Styryl, welches ein Halogenatom als einen Substituenten auf dem Benzolring aufweist. Geeignete Beispiele für "durch Halogen substituiertes Styryl" schließen 2-(2-Chlorphenyl)ethenyl, 2-(3-Chlorphenyl)ethenyl, 2-(4-Chlorphenyl)ethenyl, 2-(2-Bromphenyl)ethenyl, 2-(3-Bromphenyl)ethenyl, 2-(4-Bromphenyl)ethenyl, 2-(2-Fluorphenyl)ethenyl, 2-(3-Fluorphenyl)ethenyl, 2-(4-Fluorphenyl)ethenyl und dergleichen ein.
  • "Substituiertes Hydroxy" steht für eine Gruppe der Formel; -Y-R3, worin Y-O- ist und R3 eine geeignete organische Gruppe ist.
  • "Substituiertes Mercapto" steht für eine Gruppe der Formel: -Y-R3, worin Y-S- ist und R3 eine geeignete organische Gruppe ist.
  • "Substituiertes Sulfonyl" steht für eine Gruppe der Formel: -Y-R3, worin Y-SO2- ist und R3 eine geeignete organische Gruppe ist.
  • Beispiele für die oben erwähnte "geeignete organische Gruppe" schließen Niederalkyl, Halogen(nieder)alkyl, gegebenenfalls substituierte heterozyklische Gruppe und gegebenenfalls substituiertes Aryl ein. Jede bzw. jedes von der heterozyklischen Gruppe und dem Aryl ist gegebenenfalls durch einen oder mehrere, vorzugsweise einen bis drei Substituenten, wie Niederalkyl, Niederalkoxy, Halogen, Halogen(nieder)alkyl und dergleichen substituiert.
  • In der Formel: -Y-R3 ist Y vorzugsweise -O-.
  • "Heterozyklische Gruppe" schließt gesättigte oder ungesättigte heteromonozyklische oder kondensierte heterozyklische Gruppe, die (ein) Heteroatom(e) enthält, gewählt aus der aus Stickstoffatom, Schwefelatom und Sauerstoffatom bestehenden Gruppe, ein.
  • Geeignete Beispiele für die "heterozyklische Gruppe" schließen eine ungesättigte 3- bis 8-gliedrige (stärker bevorzugt 5- oder 6-gliedrige) heteromonozyklische Gruppe mit 1 bis 4 Stickstoffatomen, zum Beispiel Pyrrolyl, Pyrrolinyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Pyridyl, Dihydropyridyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Tirazolyl (z. B. 4H-1,2-4-Triazolyl, 1H-1,2,3-Triazolyl, 2H-1,2,3-Triazolyl), Tetrazolyl (z. B. 1H-Tetrazolyl, 2H-Tetrazolyl) etc.;
    eine gesättigte 3- bis 8-gliedrige (stärker bevorzugt 5- oder 6-gliedrige) heteromonozyklische Gruppe mit 1 bis 4 Stickstoffatomen, zum Beispiel Pyrrolidinyl, Imidazolidinyl, Piperidyl, Piperazinyl etc.;
    eine ungesättigte kondensierte heterozyklische Gruppe mit 1 bis 4 Stickstoffatomen, zum Beispiel Indolyl, Isoindolyl, Indolinyl, Indolizinyl, Benzimidazolyl, Chinolyl, Isochinolyl, Indazolyl, Benzotriazolyl etc.;
    eine ungesättigte 3- bis 8-gliedrige (stärker bevorzugt 5- oder 6-gliedrige) heteromonozyklische Gruppe mit 1 oder 2 Sauerstoffatomen und 1 bis 3 Stickstoffatomen, zum Beispiel Oxazolyl, Isoxazolyl, Oxadiazolyl (z. B. 1,2,4-Oxadiazolyl, 1,3,4-Oxadiazolyl, 1,2,5-Oxadiazolyl) etc.;
    eine gesättigte 3- bis 8-gliedrige (stärker bevorzugt 5- oder 6-gliedrige) heteromonozyklische Gruppe mit 1 oder 2 Sauerstoffatomen und 1 bis 3 Stickstoffatomen, zum Beispiel Morpholinyl, Sydnonyl etc.;
    eine ungesättigte kondensierte heterozyklische Gruppe mit 1 oder 2 Sauerstoffatomen und 1 bis 3 Stickstoffatomen, zum Beispiel Benzoxazolyl, Benzoxydiazolyl etc.;
    eine gesättigte 3- bis 8-gliedrige (stärker bevorzugt 5- oder 6-gliedrige) heteromonozyklische Gruppe mit 1 oder 2 Schwefelatomen und 1 bis 3 Stickstoffatomen, zum Beispiel Thiazolyl, Isothiazolyl, Thiadiazolyl (z. B. 1,2,3-Thiadiazolyl, 1,2,4-Thiadiazolyl, 1,3,4-Thiadiazolyl, 1,2,5-Thiadiazolyl), Dihydrothiazinyl etc.;
    eine ungesättigte 3- bis 8-gliedrige (stärker bevorzugt 5- oder 6-gliedrige) heteromonozyklische Gruppe mit 1 oder 2 Schwefelatomen und 1 bis 3 Stickstoffatomen, zum Beispiel Thiazolidinyl etc.;
    eine ungesättigte 3- bis 8-gliedrige (stärker bevorzugt 5- oder 6-gliedrige) heteromonozyklischen Gruppe mit 1 oder 2 Schwefelatomen, zum Beispiel Thienyl, Dihydrodithiinyl etc.;
    eine ungesättigte kondensierte heterozyklische Gruppe mit 1 oder 2 Schwefelatomen und 1 bis 3 Stickstoffatomen, zum Beispiel Benzothiazolyl, Benzothiadiazolyl, Imidazothiadiazolyl etc.;
    eine ungesättigte 3- bis 8-gliedrige (stärker bevorzugt 5- oder 6-gliedrige) heteromonozyklische Gruppe mit einem Sauerstoff, zum Beispiel Furyl, etc.;
    eine gesättigte 3- bis 8-gliedrige (stärker bevorzugt 5- oder 6-gliedrige) heteromonozyklische Gruppe mit einem Sauerstoffatom, zum Beispiel Tetrahydrofuranyl, Tetrahydropyranyl etc.;
    eine gesättigte 3- bis 8-gliedrige (stärker bevorzugt 5- oder 6-gliedrige) heteromonozyklische Gruppe mit einem Sauerstoffatom und 1 oder 2 Schwefelatomen, zum Beispiel Dihydrooxathiinyl etc.;
    eine ungesättigte kondensierte heterozyklische Gruppe mit 1 oder 2 Schwefelatomen, zum Beispiel Benzothienyl, Benzodithiinyl etc.;
    eine ungesättigte kondensierte heterozyklische Gruppe mit einem Sauerstoffatom und 1 oder 2 Schwefelatomen, zum Beispiel Benzoxathiinyl etc.; und dergleichen ein.
  • Bevorzugte Beispiele einer heterozyklischen Gruppe schließen eine ungesättigte 5- oder 6-gliedrige heteromonozyklische Gruppe mit 1 bis 4 Stickstoffatomen; und eine ungesättigte 5- oder 6-gliedrige heteromonozyklische Gruppe mit 1 oder 2 Schwefelatomen und 1 bis 3 Stickstoffatomen ein.
  • Stärker bevorzugte Beispiele für die heterozyklische Gruppe schließen Pyridyl, Pyrazinyl, Thiazolyl, Pyridazinyl und Pyrimidinyl ein, und besonders bevorzugte Beispiele für die heterozyklische Gruppe sind Pyridyl, Pyrazinyl und Thiazolyl.
  • Geeignetes "Aryl" schließt C6-C12-Aryl, wie Phenyl und Naphthyl, ein, wobei stärker bevorzugt Phenyl ist.
  • Ein geeignetes "Niederalkyl" und "Niederalkyl"-Rest im Ausdruck "Halo(nieder)alkyl" schließt gerades oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sec-Butyl, tert-Butyl, Pentyl, tert-Pentyl und Hexyl, ein, wobei ein stärker bevorzugtes C1-C4-Alkyl ist.
  • Geeignetes "Niederalkoxy" schließt gerades oder verzweigtes Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, Isobutoxy, sec-Butoxy, tert-Butoxy, Pentyloxy, tert-Pentyloxy und Hexyloxy, ein, wobei ein stärker bevorzugtes C1-C4-Alkoxy ist.
  • Geeignetes "Halo(nieder)alkyl" schließt Niederalkyl, das durch ein oder mehrere, vorzugsweise ein bis drei Halogenatome substituiert ist, wie Trifluormethyl, Trichlormethyl, Tribrommethyl, 2,2,2-Trifluorethyl und 3,3,3-Trifluorpropyl, ein, wobei ein stärker bevorzugtes Trihalo(nieder)alkyl ist.
  • Geeignete Beispiele für eine gegebenenfalls substituierte heterocyclische Gruppe schließen 2-Pyridyl, 3-Pyridyl, 4-Pyridyl, 6-Methoxy-2-pyridyl, 6-Methyl-2-pyridyl, 5-Chlor-2-pyridyl, 6-Chlor-2-pyridyl, 3-Chlor-2-pyridyl, 3,5-Dichlor-2-pyridyl, 3-(Trifluormethyl)-2-pyridyl, 5-(Trifluormethyl)-2-pyridyl, 2-Pyrazinyl, 5-Chlor-2-pyrazinyl, 6-Chlor-2-pyrazinyl, 1,3-Thiazol-2-yl, 1,3-Thiazol-4-yl, 1,3-Triazol-5-yl, 5-Methyl-1,3-thiazol-2-yl, 5-Chlor-1,3-thiazol-2-yl, 3-Pyridazinyl, 4-Pyridazinyl, 6-Chlor-3-pyridazinyl, 6-Methoxy-3-pyridazinyl, 2-Pyrimidinyl, 4-Pyrimidinyl, 5-Pyrimidinyl, 6-Chlor-4-pyrimidinyl, 6-(Trifluormethyl)-4-pyrimidinyl, 2-(Trifluormethyl)-4-pyrimidinyl und dergleichen ein.
  • Geeignete Beispiele für ein gegebenenfalls substituiertes Aryl schließen Phenyl, 2-Chlorphenyl, 3-Chlorphenyl, 4-Chlorphenyl, 2-Fluorphenyl, 3-Fluorphenyl, 4-Fluorphenyl, 2-(Trifluormethyl)phenyl, 3-(Trifluormethyl)phenyl, 4-(Trifluormethyl)phenyl und dergleichen ein.
  • In der Formel (I) ist eine Gruppe der Formel:
    Figure 00070001
    vorzugsweise
    Figure 00070002
    und stärker bevorzugt
    Figure 00070003
  • Eine geeignete "Aminoschutzgruppe" schließt zum Beispiel Acyl und eine herkömmliche Schutzgruppe wie Mono- (oder Di- oder Tri-)aryl(nieder) alkyl, zum Beispiel Mono-(oder Di- oder Tri-)phenyl(nieder)alkyl (z. B. Benzyl, Trityl etc.) ein. Geeignete Beispiele für das Acyl schließen aliphatisches Acyl wie Niederalkanoyl, welches durch ein bis drei Halogenatome substituiert sein kann (z. B. Formyl, Acetyl, Propanoyl, Butanoyl, 2-Methylpropanoyl, Pentanoyl, 2,2-Dimethylpropanoyl, Hexanoyl, Trichloracetyl, Trifluoracetyl etc.), Niederalkoxycarbonyl (z. B. Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, tert-Butoxycarbonyl, tert-Pentyloxycarbonyl etc.), Aryl(nieder)alkoxycarbonyl [z. B. Phenyl(nieder)alkoxycarbonyl (z. B. Benzyloxycarbonyl etc.), etc.] und dergleichen ein.
  • Eine geeignete "Carboxy-Schutzgruppe" schließt zum Beispiel Niederalkyl (z. B. Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, sec-Butyl, Isobutyl, tert-Butyl, Pentyl, Neopentyl, Hexyl etc.), gegebenenfalls substituiertes Phenyl(nieder)alkyl, zum Beispiel Mono- (oder Di- oder Tri-)phenyl(nieder)alkyl, welches durch Nitro substituiert sein kann (z. B. Benzyl, 4-Nitrobenzyl, Benzhydryl, Trityl etc.) und dergleichen ein.
  • Die den Gegenstand bildende Verbindung (I) der vorliegenden Erfindung kann durch die folgenden Verfahren hergestellt werden. Verfahren (1)
    Figure 00080001
    Verfahren (2)
    Figure 00090001
    worin R1, R2 und X jeweils wie oben definiert sind.
  • Die Ausgangsverbindungen können durch die folgenden Verfahren hergestellt werden. Verfahren (A)
    Figure 00090002
    Verfahren (B)
    Figure 00100001
    Verfahren (C)
    Figure 00100002
    Verfahren (D)
    Figure 00100003
    Verfahren (E)
    Figure 00110001
    Verfahren (F)
    Figure 00110002
    Verfahren (G)
    Figure 00110003
    Verfahren (H)
    Figure 00120001
    Verfahren (I)
    Figure 00120002
    Verfahren (J)
    Figure 00120003
    Verfahren (K)
    Figure 00130001
    worin R1, R2 und X jeweils wie oben definiert sind,
    R4 und R5 jeweils eine Amino-Schutzgruppe sind und
    R6 und R7 jeweils eine Carboxy-Schutzgruppe sind.
  • Die Verfahren zur Herstellung der den Gegenstand bildenden Verbindung werden im Detail im Nachfolgenden erläutert.
  • Verfahren (1)
  • Die Verbindung (I) oder ein Salz davon kann durch die Umsetzung der Verbindung (II) oder ihres reaktiven Derivats an der Carboxygruppe, oder einem Salz davon, mit der Verbindung (III) oder ihrem reaktiven Derivat an der Aminogruppe, oder einem Salz davon, hergestellt werden.
  • Ein geeignetes reaktives Derivat der Verbindung (III) schließt Imino vom Typ der Schiff'schen Base oder ihr Isomer vom tautomeren Enamin-Typ, gebildet durch die Reaktion der Verbindung (III) mit einer Carbonylverbindung, wie Aldehyd, Keton oder dergleichen; ein Silylderivat, gebildet durch die Reaktion der Verbindung (III) mit einer Silylverbindung, wie N,O-Bis(trimethylsilyl)acetamid, N-Trimethylsilylacetamid oder dergleichen; ein Derivat, gebildet durch die Reaktion der Verbindung (III) mit Phosphortrichlorid oder Phosgen, ein.
  • Ein geeignetes reaktives Derivat der Verbindung (II) schließt ein Säurehalogenid, ein Säureanhydrid und einen aktivierten Ester ein. Das geeignete Beispiel kann ein Säurechlorid; ein Säureazid; ein gemischtes Säureanhydrid mit einer Säure, wie substituierte Phosphorsäure (z. B. Dialkylphosphorsäure, Phenylphosphorsaure, Diphenyiphosphorsaure, Dibenzylphosphorsäure, halogenierte Phosphorsäure etc.), dialkylphosphorige Säure, Schwefelsäure, Thioschwefelsäure, Alkansulfonsäure (z. B. Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure etc.), Schwefelsäure, Alkylcarbonsäure, aliphatische Carbonsäure (z. B. Pivalinsäure, Pentansäure, Isopentansäure, 2-Ethylbuttersäure, Trichloressigsäure etc.); aromatische Carbonsäure (z. B. Benzoesäure etc.); ein symmetrisches Säureanhydrid; ein aktiviertes Amid mit Imidazol, 4-substituiertes Imidazol, Dimethylpyrazol, Triazol oder Tetrazol; einen aktivierten Ester (z. B. Cyanomethylester, Methoxymethylester, Dimethyliminomethyl [(CH3)2N+=CH-)ester, Vinylester, Propargyiester, p-Nitrophenylester, 2,4-Dinitrophenylester, Trichlorphenylester, Pentachlorphenylester, Mesylphenylester, Phenylazophenylester, Phenylthioester, p-Nitrophenylthioester, p-Cresylthioester, Carboxymethylthioester, Pyranylester, Pyridylester, Piperidylester, 8-Chinolylthioester etc.); oder einen Ester mit einer N-Hydroxyverbindung (z. B. N,N-Dimethylhydroxylamin, 1-Hydroxy-2-(1H)-pyridon, N-Hydroxysuccinimid, N-Hydroxybenzotriazol, N-Hydroxyphthalimid, 1-Hydroxy-6-chlor-1H-benzotriazol etc.) ein. Diese reaktiven Derivate können gegebenenfalls aus jenen gemäß der zu verwendenden Art der Verbindung (II) gewählt werden.
  • Die Reaktion wird für gewöhnlich in einem herkömmlichen Lösungsmittel wie Wasser, Aceton, Dioxan, Acetonitril, Chloroform, Methylenchlorid, Ethylenchlorid, Tetrahydrofuran, Ethylacetat, N,N-Dimethylformamid, Pyridin oder irgendwelchen organischen Lösungsmitteln, welche die Reaktion nicht nachteilig beeinflussen, oder der Mischung davon, durchgeführt.
  • Wenn die Verbindung (II) in der Form der freien Säure oder dessen Salzform in der Reaktion verwendet wird, wird die Reaktion vorzugsweise in Gegenwart eines herkömmlichen Kondensationsmittels, wie N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid, N-Cyclohexyl-N'-morpholinoethyl-carbodiimid; N-Cyclohexyl-N'-(4-diethylaminocyclohexyl)-carbodiimid; N,N'- Diisopropylcarbodiimid; N-Ethyl-N'-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimid; N,N-Carbonyl-bis-(2-methylimidazol); Pentamethylenketen-N-cyclohexylimin; Diphenylketen-N-cyclohexylimin; Ethoxyacetylen; 1-Alkoxy-1-chlorethylen; Trialkylphosphit; Isopropylpolyphosphat; Phosphoroxychlorid (Phosphorylchlorid); Phosphortrichlorid; Thionylchlorid; Oxalylchlorid; Triphenylphosphin; 2-Ethyl-7-hydroxybenzisoxazoliumsalz; 2-intramolekulares Ethyl-5-(m-sulfophenyl)isoxazoliumhydroxidsalz; 1-(p-Chlorbenzolsulfonyloxy)-6-chlor-1H-benzotriazol; dem so genannten Vilsmeier-Reagens, hergestellt durch die Reaktion von N,N-Dimethylformamid mit Thionylchlorid, Phosgen, Phosphoroxychlorid etc.; oder dergleichen durchgeführt.
  • Die Reaktion kann ebenfalls in Gegenwart einer organischen oder anorganischen Base, wie einem Alkalimetalbicarbonat, Tri(nieder)alkylamin, Pyridin, N-(Nieder)alkylmorpholin, N,N-Di(nieder)alkylbenzylamin oder dergleichen durchgeführt werden.
  • Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch, und die Reaktion wird für gewöhnlich unter Kühlen bis Erhitzen durchgeführt.
  • Verfahren (2)
  • Die Verbindung (I) oder ein Salz davon kann durch die Umsetzung der Verbindung (IV) oder ihres reaktiven Derivats an der Carboxygruppe, oder einem Salz davon, mit der Verbindung (V) oder einem Salz davon hergestellt werden.
  • Diese Reaktion kann in einer ähnlichen Weise zu der Reaktion in dem vorstehend erwähnten Verfahren (1) durchgeführt werden, und deshalb kann man bezüglich der zu verwendenden Reagenzien und der Reaktionsbedingungen (z. B. Lösungsmittel, Reaktionstemperatur etc.) auf jene des Verfahrens (1) Bezug nehmen.
  • Verfahren (A)
  • Die Verbindung (VII) oder ein Salz davon kann durch die Umsetzung der Verbindung (VI) oder ihres reaktiven Derivats an der Carboxygruppe, oder einem Salz davon, mit der Verbindung (V) oder einem Salz davon hergestellt werden.
  • Diese Reaktion kann in einer ähnlichen Weise zu der Reaktion in dem vorstehend erwähnten Verfahren (1) durchgeführt werden, und deshalb kann bezüglich der zu verwendenden Reagenzien und Reaktionsbedingungen (z. B. Lösungsmittel, Reaktionstemperatur etc.) auf jene vom Verfahren (1) Bezug genommen werden.
  • Verfahren (B)
  • Die Verbindung (VIII) oder ein Salz davon kann hergestellt werden, indem die Verbindung (VII) oder ein Salz davon eine Eliminierungsreaktion der Amino-Schutzgruppe unterzogen wird.
  • Ein geeignetes Verfahren dieser Eliminierungsreaktion schließt das herkömmliche ein, wie Hydrolyse, Reduktion und dergleichen.
  • (i) Zur Hydrolyse:
  • Die Hydrolyse wird vorzugsweise in Gegenwart einer Base oder einer Säure, einschließlich einer Lewis-Säure, durchgeführt.
  • Eine geeignete Base schließt eine anorganische Base oder eine organische Base, wie ein Alkalimetall (z. B. Natrium, Kalium etc.), ein Erdalkalimetall (z. B. Magnesium, Calcium etc.), das Hydroxid oder Carbonat oder Hydrogencarbonat davon, Trialkylamin (z. B. Trimethylamin, Triethylamin etc.), Picolin, 1,5-Diazabicyclo[4,3.0]non-5-en oder dergleichen ein.
  • Geeignete Säuren schließen eine organische Säure (z. B. Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Trichloressigsäure, Trifluoressigsäure etc.) und eine anorganische Säure (z. B. Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Chlorwasserstoff, Bromwasserstoff etc.) ein.
  • Die Eliminierung unter Verwendung einer Lewis-Säure, wie Trihalogenessigsäure (z. B. Trichloressigsäure, Trifluoressigsäure etc.) oder dergleichen, wird vorzugsweise in Gegenwart eines Kationen-Einfangmittels (z. B. Anisol, Phenol etc.) durchgeführt. Diese Reaktion wird für gewöhnlich ohne Lösungsmittel durchgeführt.
  • Die Reaktion kann in einem herkömmlichen Lösungsmittel, wie Wasser, Alkohol (z. B. Methanol, Ethanol, Isopropylalkohol etc.), Tetrahydrofuran, Dioxan, Toluol, Methylenchlorid, Ethylendichlorid, Chloroform, N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid oder irgendwelchen anderen organischen Lösungsmitteln, welche die Reaktion nicht nachteilig beeinflussen, oder einer Mischung davon durchgeführt werden.
  • Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch, und die Reaktion wird für gewöhnlich unter Kühlung bis Erwärmung durchgeführt.
  • (ii) Zur Reduktion:
  • Die Reduktion wird in einer herkömmlichen Weise durchgeführt, einschließlich einer chemischen Reduktion und katalytischen Reduktion.
  • Geeignete Reduktionsmittel, die in der chemischen Reduktion zu verwenden sind, sind Hydride (z. B. Iodwasserstoff, Schwefelwasserstoff, Lithiumaluminiumhydrid, Natriumborhydrid, Natriumcyanoborhydrid etc.), oder eine Kombination eines Metalls (z. B. Zinn, Zink, Eisen etc.) oder einer metallischen Verbindung (z. B. Chromchlorid, Chromacetat etc.) und einer organischen Säure oder anorganischen Säure (z. B. Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Trifluoressigsäure, p-Toluolsulfonsäure, Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure etc.).
  • Geeignete Katalysatoren, die in der katalytischen Reduktion zu verwenden sind, sind herkömmliche, wie Platinkatalysatoren (z. B. Platinplättchen, schwammartiges Platin, Platin-schwarz, kolloidales Platin, Platinoxid, Platindraht etc.), Palladiumkatalysatoren (z. B. schwammartiges Palladium, Palladium-schwarz, Palladiumoxid, Palladium-auf-Kohlenstoff, Palladiumhydroxid auf Kohlenstoff, kolloidales Palladium, Palladium-auf-Bariumsulfat, Palladium-auf-Bariumcarbonat etc.), Nickelkatalysatoren (z. B. reduziertes Nickel, Nickeloxid, Raney-Nickel etc.), Cobaltkatalysatoren (z. B. reduziertes Cobalt, Raney-Cobalt etc.), Eisenkatalysatoren (z. B. reduziertes Eisen, Raney-Eisen, Ullman-Eisen etc.) und dergleichen.
  • Die Reduktion wird für gewöhnlich in einem herkömmlichen Lösungsmittel, wie Wasser, Alkohol (z. B. Methanol, Ethanol, Isopropylalkohol etc.), Tetrahydrofuran, Dioxan, Toluol, Methylenchlorid, Ethylendichlorid, Chloroform, N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid oder irgendwelchen anderen organischen Lösungsmitteln, welche die Reaktion nicht nachteilig beeinflussen, oder einer Mischung davon durchgeführt.
  • Darüber hinaus können, in dem Fall, dass die oben erwähnten Säuren, die in der chemischen Reduktion zu verwenden sind, in einem flüssigen Zustand sind, sie ebenfalls als ein Lösungsmittel verwendet werden, Die Reaktionstemperatur dieser Reduktion ist nicht kritisch, und die Reaktion wird für gewöhnlich unter Kühlen bis Erwärmen durchgeführt.
  • Verfahren (C)
  • Die Verbindung (X) oder ein Salz davon kann hergestellt werden, indem die Verbindung (IX) oder ihr reaktives Derivat an der Carboxygruppe, oder ein Salz davon mit der Verbindung (VIII) oder ihrem reaktiven Derivat an der Aminogruppe, oder einem Salz davon, umgesetzt wird.
  • Diese Reaktion kann in einer ähnlichen Weise zu der in dem vorstehenden Verfahren (1) erwähnten Reaktion durchgeführt werden, und deshalb kann in Bezug auf die zu verwendenden Reagenzien und Reaktionsbedingungen (z. B. Lösungsmittel, Reaktionstemperatur etc.) auf jene vom Verfahren (1) Bezug genommen werden.
  • Verfahren (D)
  • Die Verbindung (III) oder ein Salz davon kann hergestellt werden, indem die Verbindung (X) oder ein Salz davon einer Eliminierungsreaktion der Amino-Schutzgruppe unterzogen wird.
  • Diese Reaktion kann in einer ähnlichen Weise zu der Reaktion in dem vorstehend erwähnten Verfahren (B) durchgeführt werden, und deshalb kann bezüglich der zu verwendenden Reagenzien und Reaktionsbedingungen (z. B. Lösungsmittel, Reaktionstemperatur etc.) auf jene vom Verfahren (B) Bezug genommen werden.
  • Verfahren (E)
  • Die Verbindung (XII) oder ein Salz kann hergestellt werden durch die Umsetzung der Verbindung (II) oder ihres reaktiven Derivats an der Carboxygruppe, oder eines Salzes davon, mit der Verbindung (XI) oder ihrem reaktiven Derivat an der Aminogruppe, oder einem Salz davon.
  • Diese Reaktion kann in einer ähnlichen Weise zu der Reaktion in dem vorstehend erwähnten Verfahren (1) durchgeführt werden, und deshalb kann bezüglich der zu verwendenden Reagenzien und Reaktionsbedingungen (z. B. Lösungsmittel, Reaktionstemperatur etc.) auf jene vom Verfahren (1) Bezug genommen werden.
  • Verfahren (F)
  • Die Verbindung (XIII) oder ein Salz davon kann hergestellt werden, indem die Verbindung (XII) oder ein Salz davon einer Eliminierungsreaktion der Carboxy-Schutzgruppe unterzogen wird.
  • Diese Reaktion kann in einer ähnlichen Weise zu der Reaktion in dem vorstehend erwähnten Verfahren (B) durchgeführt werden, und deshalb kann bezüglich der zu verwendenden Reagenzien und Reaktionsbedingungen (z. B. Lösungsmittel, Reaktionstemperatur etc.) auf jene vom Verfahren (B) Bezug genommen werden.
  • Verfahren (G)
  • Die Verbindung (XV) oder ein Salz davon kann hergestellt werden, indem die Verbindung (XIII) oder ihr reaktives Derivat an der Carboxygruppe, oder ein Salz davon, mit der Verbindung (XIV) oder ihrem reaktiven Derivat an der Aminogruppe, oder einem Salz davon, umgesetzt wird.
  • Diese Reaktion kann in einer ähnlichen Weise zu der Reaktion in dem vorstehend erwähnten Verfahren (1) durchgeführt werden, und deshalb kann bezüglich der zu verwendenden Reagenzien und Reaktionsbedingungen (z. B. Lösungsmittel, Reaktionstemperatur etc.) auf jene vom Verfahren (1) Bezug genommen werden.
  • Verfahren (H)
  • Die Verbindung (IV) oder ein Salz davon kann hergestellt werden, indem die Verbindung (XV) oder ein Salz davon einer Eliminierungsreaktion der Carboxy-Schutzgruppe unterzogen wird.
  • Diese Reaktion kann in einer ähnlichen Weise zu der Reaktion in dem vorstehend erwähnten Verfahren (B) durchgeführt werden, und deshalb kann bezüglich der zu verwendenden Reagenzien und Reaktionsbedingungen (z. B. Lösungsmittel, Reaktionstemperatur etc.) auf jene vom Verfahren (B) Bezug genommen werden.
  • Verfahren (I)
  • Die Verbindung (XVI) oder ein Salz davon kann hergestellt werden, indem die Verbindung (IX) oder ihr reaktives Derivat an der Carboxygruppe, oder ein Salz davon, mit der Verbindung (XIV) oder ihrem reaktiven Derivat an der Aminogruppe, oder einem Salz davon, umgesetzt wird.
  • Diese Reaktion kann in einer ähnlichen Weise zu der Reaktion in dem vorstehend erwähnten Verfahren (1) durchgeführt werden, und deshalb kann bezüglich der zu verwendenden Reagenzien und Reaktionsbedingungen (z. B. Lösungsmittel, Reaktionstemperatur etc.) auf jene vom Verfahren (1) Bezug genommen werden,
  • Verfahren (J)
  • Die Verbindung (XVII) oder ein Salz davon kann hergestellt werden, indem die Verbindung (XVI) oder ein Salz davon einer Eliminierungsreaktion der Amino-Schutzgruppe unterzogen wird.
  • Diese Reaktion kann in einer ähnlichen Weise zu der Reaktion in dem vorstehend erwähnten Verfahren (B) durchgeführt werden, und deshalb kann bezüglich der zu verwendenden Reagenzien und Reaktionsbedingungen (z. B. Lösungsmittel, Reaktionstemperatur etc.) auf jene vom Verfahren (B) Bezug genommen werden.
  • Verfahren (K)
  • Die Verbindung (XV) oder ein Salz davon kann hergestellt werden, indem die Verbindung (II) oder ihr reaktives Derivat an der Carboxygruppe, oder ein Salz davon, mit der Verbindung (XVII) oder ihrem reaktiven Derivat an der Aminogruppe, oder einem Salz davon, umgesetzt wird.
  • Diese Reaktion kann in einer ähnlichen Weise zu der Reaktion in dem vorstehend erwähnten Verfahren (1) durchgeführt werden, und deshalb kann bezüglich der zu verwendenden Reagenzien und Reaktionsbedingungen (z. B. Lösungsmittel, Reaktionstemperatur etc.) auf jene vom Verfahren (1) Bezug genommen werden.
  • Bezüglich geeigneter Salze der Ausgangsverbindungen und ihrer reaktiven Derivate in den Verfahren (1) und (2) und in den Verfahren (A) bis (K) kann auf jene Bezug genommen werden, wie sie für die Verbindung (I) beispielhaft angeführt sind.
  • Die durch das obige Verfahren erhaltenen Verbindungen können durch ein herkömmliches Verfahren, wie Pulverisierung, Umkristallisation, Säulenchromatographie, erneute Präzipitation oder dergleichen, isoliert und gereinigt werden.
  • Es ist festzustellen, dass die Verbindung (I) und die anderen Verbindungen ein oder mehrere Stereoisomer(e), wie optische(s) Isomere und geometrische(s) Isomer(e), bedingt durch das bzw. die asymmetrischen Kohlenstoffatome und Doppelbindungen, einschließen können, und alle von solchen Isomeren und Mischungen davon sind innerhalb des Umfangs dieser Erfindung eingeschlossen.
  • Die den Gegenstand bildenden Verbindungen (I) und pharmazeutisch annehmbare Salze davon schließen Solvate [z. B. Einschlussverbindungen (z. B. Hydrat etc.)] ein.
  • Die den Gegenstand bildenden Verbindungen (I) und pharmazeutisch annehmbare Salze davon besitzen eine starke inhibitorische Aktivität für die Bildung von Stickstoffoxid (NO).
  • Demzufolge wird von den den Gegenstand bildenden Verbindungen (I) und pharmazeutisch verträglichen Salzen davon erwartet, dass sie eine Stickstoffoxidsynthase (NOS)-inhibitorische Aktivität oder eine NOS-Bildung-inhibitorische Aktivität aufweisen.
  • Demzufolge sind die den Gegenstand bildenden Verbindungen (I) und pharmazeutisch verträgliche Salze davon brauchbar zur Vorbeugung und/oder Behandlung von NO-vermittelten Erkrankungen bei Mensch und Tier, einschließlich Atemwegserkrankungen, wie Atemnotsyndrom des Erwachsenen (ARDS) und Asthma; kardiovaskulärer Erkrankungen wie kardiovaskulärer Ischämie; Myokarditis; Herzversagen; Hypotension und Atherosklerose; endokriner Erkrankungen wie Diabetes (z. B. Insulinabhängigem Diabetes Mellitus etc.); Komplikationen von Diabetes Mellitus (z. B. diabetischer Nephropathie, diabetischer Retinopathie, diabetischer Neuropathie etc.) und Gicht; Nierenerkrankungen wie Glomerulonephritis und Nierenversagen; gastrointestinaler Erkrankungen wie peptischem Ulkus und entzündlicher Darmerkrankung (z. B. ulcerativer Colitis, chronischer Colitis etc.); pankreatischer Erkrankungen wie Pankreatitis; Lebererkrankungen wie Hepatitis und Leberzirrhose; Erkrankungen von Knochen und Gelenken wie Synovitis; Arthritis; Osteoarthritis; Osteoporose; Autoimmunerkrankungen wie rheumatoider Arthritis, systemischem Lupus erythematodes und multipler Sklerose; Hauterkrankungen wie Dermatitis und Ekzemen; Krebs wie soliden Tumoren und Metastasen; Abstoßung durch Organtransplantation; Schock (z. B. septischem Schock etc.); und Sepsis-induziertem systemischem entzündlichem Antwortsyndrom.
  • Die den Gegenstand bildenden Verbindungen (I) und pharmazeutisch verträgliche Salze davon brauchbar zur Vorbeugung und/oder Behandlung von NO-vermittelten Nervenerkrankungen, einschließlich Erkrankungen des zentralen Nervensystems, wie ZNS-Störungen, zerebrovaskulären Erkrankungen (z. B. Hirninfarkt, Hirnischämie, zerebrale Hämorrhagie etc.), Migräne, Alzheimer-Krankheit; Erkrankungen des peripheren Nervensystems, wie Neuritis, Schmerz (z. B. postherpetischer Neuralgie, sympathischer Reflexdystrophie (RSD), Kausalgie, Deafferenzierungs-Schmerzsyndrom, neuropathischen Schmerzen etc.), Allodynie, Hyperalgesie, neurologischen Störungen und Neuroprotektion; Parkinson-Krankheit; und amyotropher Lateralsklerose.
  • Darüber hinaus sind die den Gegenstand bildenden Verbindungen (I) und pharmazeutisch verträgliche Salze davon brauchbar zur Behandlung von sexueller Dysfunktion, wie männlicher sexueller Dysfunktion, einschließlich erektiler Dysfunktion, und weiblicher sexueller Dysfunktion, einschließlich orgasmischer Dysfunktion, die mit klitoralen Störungen in Verbindung stehen.
  • Ferner sind die den Gegenstand bildenden Verbindungen (I) und pharmazeutisch verträgliche Salze davon brauchbar zur Vorbeugung und/oder oder Behandlung von NO-vermittelten Augenerkrankungen, einschließlich Bindehauterkrankungen, wie Konjunktivitis (z. B. allergischer Konjunktivitis, vernaler Konjunktivitis, Keratokonjunktivitis sicca, viraler Konjunktivitis, bakterieller Konjunktivitis etc.); uvealer Erkrankungen, wie Uveitis (z. B. Morbus Behcet, Morbus Harada, sympathischer Ophthalmie, Sarkoidose, diabetischer Iritis etc.); skleraler Erkrankungen, wie Skleritis; Cornea-Erkrankungen, wie Cornea-Neovaskularization, Keratitis, Cornea-Ödem, Cornea-Opazität, Cornea-Dystrophie, Keratoconus und neuroparalytischer Keratitis; retinaler, den Glaskörper betreffender Erkrankungen wie diabetischer Retinopathie, Retinaarterienokklusion, Retinavenenokklusion, zentraler seriöser Chorioretinopathie, zentraler hämorrhagischer Chorioretinitis, Makulardegeneration (z. B. altersabhängiger Makulardegeneration etc.), Netzhautablösung, Retinapigmentdegeneration, Makularneovaskularisation, Makularlöchern, proliferativer Vitreoretinopathie, vitröser Hämorrhagie und vitröser Opazität; Linsenerkrankungen, wie Katarakt (z. B. senilem Katarakt, traumatischem Katarakt, diabetischem Katarakt, atopischem Katarakt etc.); Glaukom, wie primärem Weitwinkelglaukom, primärem Engwinkelglaukom, normalem Druckglaukom und neovaskulärem Glaukom; Augenüberdruck; Sehstörungen, wie Amblyopie, Farbsichtdefekten und Nachtblindheit; Refraktionsstörungen, wie Astigmatismus, Hyperopie, Myopie und Presbyopie; und Tranenapparafenkankungen, wie Augentrockenheitssyndromen, Tränenkanalobstunktion und Dakryozystitis ein.
  • Um die Brauchbarkeit der den Gegenstand bildenden Verbindung (I) zu veranschaulichen, ist das pharmakologische Testergebnis der Verbindung (I) im Nachfolgenden gezeigt.
  • Testverbindung:
    • Verbindung (a): 5-Chlor-N-[(1S)-2-oxo-2-({2-oxo-2-[4-(1,3-thiazol-2-yloxy)-1-piperidinyl]ethyl}amino)-1-(2-pyridylmethyl)ethyl]-1-benzofuran-2-carboxamid
    • Verbindung (b) (2E)-3(4-Chlorphenyl)-N-[(1S)-2-oxo-2-({2-oxo-2-[4-(2-pyrazinyloxy)-1-piperidinyl]ethyl}amino)-1-(2-pyridylmethyl)ethyl]acrylamid
    • Verbindung (c): 5-Chlor-N-[(1S)-2-[(2-{4-[6-methoxy-2-pyridyl)oxy]-1-piperidinyl}-2-oxoethyl)amino]-2-oxo-1-(2-pyridylmethyl)ethyl]-1-benzofuran-2-carboxamid
    • Verbindung (d): 5-Chlor-N-[(1S)-2-oxo-2-({2-oxo-2-[4-(2-pyridyloxy)-1-piperidinyl]ethyl}amino)-1-(2-pyridylmethyl)ethyl]-1-benzofuran-2-carboxamid
    • Verbindung (e): (2E)-3-(4-Chlorphenyl)-N-[(1S)-2-oxo-2-{[2-oxo-2-(4-phenoxy-1-piperidinyl)ethyl]amino}-1-(2-pyridylmethyl)ethyl]-acrylamid
    • Verbindung (f): 5-Chlor-N-[(1S)-2-oxo-2-({2-oxo-2-[4-(2,2,2-trifluorethoxy)-1-piperidinyl]ethyl}amino)-1-(2-pyridylmethyl)-ethyl]-1-benzofuran-2-carboxamid
    • Verbindung (g): (2E)-3-(4-Chlorphenyl)-N-[(1S)-2-{[2-(4-isopropoxy-1-piperidinyl)-2-oxoethyl]anmino}2oxo-1-(2-pyridylmethyl)ethyl]acrylamid
  • Test 1: Assay bezüglich der inhibitorischen Aktivität auf die Bildung von Stickoxid
  • Die Makrophagen-Nagerzelllinie RAW264.7 (amerikanische Typen-Kultur-Sammlung, Nr. TIB71) wurde in dieser Studie verwendet, RAW264.7-Zellen wurden in F75-Kunststoffkulturkolben bei 37 °C, 5 % in Dulbecco's-modifiziertem Eagle-Medium (DMEM), ergänzt mit L-Glutamin, Penicillin, Streptomycin und 10 % Wärme-inaktiviertem fötalem Rinderserum, wachsen gelassen, Sie wurden aus den Kulturkolben durch einen Zellkratzer aus Kautschuk entfernt und wurden zentrifugiert und erneut in DMEM ohne Phenolrot suspendiert. Sie wurden in Mikrotiterplatten mit 96 Mulden ausplattiert (105 Zellen pro Mulde) und während 2 Stunden haften gelassen. Die Testproben wurden zugesetzt, und die Zellen wurden 1 Stunde vorinkubiert, Danach wurden die Zellen sowohl mit Lipopolysaccharid (LPS) (1 μg/ml) als auch Interferon γ (INFγ) (3 μ/ml) 18-24 Stunden aktiviert, Ein gleiches Volumen an Griess-Reagens (1 % Sulfanilamid/0,1 % N-Naphthylethylendiamindihydrochlorid/2,5 % H3PO4) wurde hinzugesetzt, und die Zellen wurden bei Raumtemperatur 10 Minuten lang inkubiert. Die Extinktion wurde bei 570 nm unter Verwendung eines Mikroplatten-Lesegerätes abgelesen, und NO2- wurde unter Verwendung von NaNO2 als ein Standard gemessen. Testergebnis: Tabelle 1
    Testverbindung (10–6 M) Inhibition (%)
    (a) 100
    (b) 97,6
    (c) 100
    (d) 100
    (e) 100
    (f) 100
    (g) 100
  • Test 2: Schutzeffekt der Verbindung (I), kombiniert mit FK506, bei einem Ratten-Herz-Allotransplantat
  • Verfahren:
  • Die Experimente wurden mit mänlichen Lewis- und ACI-Ratten mit einem Gewicht von 175–200 g durchgeführt. Ratten wurden mit Natriumpentobarbital (50 mg/kp, i.p.) anästhesiert, und sie wurden einer allogenen (Lewis-Donor zu ACI-Rezipient) heterotopischen Herztransplantation unterzogen. Die Experiment-Gruppen wurden in eine Einzel-Arzneistoff-Gruppe und eine Kombinations-Arzneistoff-Gruppe unterteilt. Die Einzel-Arzneistoff-Dosis von FK506, welche in gleicher Weise wie der in der EP-0184162 beschriebenen hergestellt worden war, betrug 0,32 mg/kg. Die Kombinations-Arzneistoff-Dosis war FK506 (0,32 mg/kg) + die Verbindung (I) (10 mg/kg). Die transplantierten Herzen wurden durch tägliche Palpation bzw. Abtastung überwacht, wobei eine vollständige Abstoßung als Stoppen der palpierbaren kontraktilen Aktivität definiert wurde. Jeder Arzneistoff wurde in einer Lösung von 0,5 % Methylcellulose suspendiert und durch tägliche gastrische Intubation in einem Volumen von 5 ml/kg Körpergewicht 14 Tage lang verabreicht.
  • Die Kombination von der Verbindung (I) und FK506 verlängerte dramatisch das Transplantat-Überleben.
  • Die oben dargestellten experimentellen Ergebnisse zeigen an, dass die Aktivität und/oder Effektivität eines immunosuppressiven Mittels bei der Abstoßung von Transplantaten in bemerkenswerter Weise und synergistisch durch die Verabreichung von der Verbindung (I) in Kombination gesteigert werden kann, welche eine starke inhibitorische Aktivität auf die Bildung von Stickoxid besitzt.
  • Für die therapeutische Verabreichung werden die den Gegenstand bildende Verbindung (I) der vorliegenden Erfindung und pharmazeutisch verträgliche Salze davon in Form eines herkömmlichen pharmazeutischen Präparats in Vermischung mit einem herkömmlichen pharmazeutisch verträglichen Träger, wie einem organischen oder anorganischen Feststoff oder einem flüssigen Exzipient verwendet, welcher geeigneterweise für die orale, parenterale oder externe Verabreichung ist. Die pharmazeutische Präparation kann in einer festen Form, wie einem Granulat, einer Kapsel, einer Tablette, einem Dragee, einem Zäpfchen oder einer Salbe, oder in einer flüssigen Form, wie einer Lösung, einer Suspension oder einer Emulsion zur Injektion, einem intravenösen Tropf, für die Einnahme, für Augentropfen etc. compoundiert werden. Sofern erforderlich, können in die oben genannte Präparation Hilfssubstanzen, wie Stabilisierungsmittel, Benetzungs- oder Emulgiermittel, Puffer oder irgendwelche anderen herkömmlicherweise verwendete Additive eingeschlossen werden.
  • Der wirksame Bestandteil kann in einer Einheitsdosis von 0,001 mg/kg bis 500 mg/kg, vorzugsweise von 0,01 mg/kg bis 10 mg/kg, 1- bis 4-mal am Tag verabreicht werden. Gleichwohl kann die oben genannte Dosierung gemäß dem Alter, Körpergewicht und dem Zustand des Patienten oder dem Verabreichungsverfahren erhöht oder gesenkt werden.
  • Gemäß der vorliegenden Erfindung wird eine pharmazeutische Zusammensetzung, die FK506 und die Verbindung (I) oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon umfasst, bereitgestellt. Eine pharmazeutische Zusammensetzung, die FK506 und die Verbindung (I) oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon umfasst, ist als ein immunosuppressives Mittel brauchbar. Zum Beispiel ist die pharmazeutische Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung als ein Medikament für die Vorbeugung oder Behandlung der Abstoßung durch Organtransplantation brauchbar.
  • Wenn die Verbindung (I) in Kombination mit FK506 versendet wird, liegt das Gewichtsverhältnis der Verbindung (I) oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon zum FK506 im Bereich von 0,1/1–1 000/1, vorzugsweise im Bereich 1/1–100/1.
  • Die bevorzugten Ausführungsformen der Verbindung der vorliegenden Erfindung, welche durch die allgemeine Formel (I) dargestellt wird, sind die folgenden.
    • (1) Die Verbindung der Formel (I), worin R2 eine Gruppe der folgenden Formel ist: -Y-R3, worin R3 Niederalkyl, Halo(nieder)alkyl, gegebenenfalls substituierte heterozyklische Gruppe oder gegebenenfalls substituiertes Aryl ist, und Y -O-, -S- oder -SO2- ist, oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon,
    • (2) Die Verbindung vom oben erwähnten (1), worin R3 Niederalkyl; Halo(nieder)alkyl; heterozyklische Gruppe, gegebenenfalls substituiert durch einen oder mehrere Substituenten, gewählt aus der Gruppe, bestehend aus Niederalkyl, Niederalkoxy, Halogen und Halo(nieder)alkyl; oder Aryl, gegebenenfalls substituiert durch einen oder mehrere Substituenten, gewählt aus der Gruppe, bestehend aus Niederalkyl, Niederalkoxy, Halogen und Halo(nieder)alkyl, ist, oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
    • (3) Die Verbindung vom oben erwähnten (2), worin R3 Niederalkyl; Halo(nieder)alkyl; heterozyklische Gruppe, gewählt aus der Gruppe, bestehend aus Pyridyl, Pyrazinyl, Thiazolyl, Pyridazinyl und Pyrimidinyl, wobei die heterozyklische Gruppe gegebenenfalls durch einen oder mehrere Substituenten substituiert ist, gewählt aus der Gruppe, bestehend aus Niederalkyl, Niederalkoxy, Halogen und Halo(nieder)alkyl; oder Phenyl, gegebenenfalls substituiert durch einen oder mehrere Substituenten, gewählt aus der Gruppe, bestehend aus Niederalkyl, Niederalkoxy, Halogen und Halo(nieder)alkyl ist, oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
    • (4) Die Verbindung vom erwähnten (1), worin R2 substituiertes Hydroxy ist, oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
    • (5) Die Verbindung vom oben erwähnten (1), worin R2 eine Gruppe folgender Formel ist: -O-R3, worin R3 Niederalkyl, Halo(nieder)alkyl, gegebenenfalls substituierte heterozyklische Gruppe oder gegebenenfalls substituiertes Aryl ist, oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
    • (6) Die Verbindung vom oben erwähnten (1), worin R3 Niederalkyl, Halo(nieder)alkyl, Pyridyl, Pyrazinyl, Thiazolyl oder Phenyl ist, wobei jedes von dem Pyridyl, Pyrazinyl, Thiazolyl und Phenyl gegebenenfalls durch einen oder mehrere Substituenten substituiert ist, welche gewählt sind aus der Gruppe, die aus Niederalkyl, Niederalkoxy, Halogen und Halo(nieder)alkyl besteht, oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
    • (7) Die Verbindung vom oben erwähnten (1), worin R3 Niederalkyl, Halo(nieder)alkyl, Pyridyl, Pyrazinyl, Thiazolyl oder Phenyl ist, wobei das Pyridyl gegebenenfalls durch einen Substituenten substituiert ist, der aus der Gruppe gewählt ist, welcher aus Niederalkyl, Niederalkoxy, Halogen und Halo(nieder)alkyl besteht, oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
    • (8) Die Verbindung der Formel (I), worin R1 Benzofuranyl, das durch Chlor substituiert ist, oder Styryl, das durch Chlor substituiert ist, ist, oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
    • (9) Die Verbindung der Formel (I), worin R1 5-Chlor-1-benzofuran-2-yl oder 2-(4-Chlorphenyl)ethenyl ist, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
  • Die folgenden Herstellungen und Beispiele sind zum Zwecke der Veranschaulichung der vorliegenden Erfindung im Detail angeführt.
  • Herstellung 1
  • Benzyl{[(2S)-2[tert-Butoxycarbonyl)amino]-3-(2-pyridyl)propanoyl}amino)acetat
  • Zu einer Lösung von (2S)-2-[(tert-Butoxycarbonyl)amino]-3-(2-pyridyl)propansäure (55,0 g), Glycinbenzylestertosylat (69,7 g) und Diphenylphosphorylazid (46,7 ml) in N,N-Dimethylformamid (550 ml) wurde tropfenweise zu N,N-Diisopropylethylamin (75,6 ml) bei 4 °C gegeben. Die Mischung wurde auf Raumtemperatur erwärmt und 3 Stunden lang gerührt. Die resultierende Mischung wurde in eine eisgekühlte, gesättigte, wässrige Natriumhydrogencarbonatlösung gegossen (700 ml), Die Mischung wurde zweimal mit Ethylacetat (insgesamt 1,3 l) extrahiert und der Reihe nach mit Wasser (400 ml × 2), gesättigter wässriger Ammoniumchloridlösung (200 ml), wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung (300 ml × 2) und Salzlösung (40 ml) gewaschen. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und konzentriert, wodurch man die Titelverbindung (77,4 g) als blassbraune Kristalle erhielt.
    ESI-MS: 414,3 (M + H)
    1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 8.48 (dd, J = 5,2Hz, 1H), 7.82 (br, 1H), 7.60 (td, J = 8,2Hz, 1H), 7.40-7.29 (m, 5H), 7.21 (d, J = 8Hz, 1H), 7.14 (dd, J = 8,5Hz, 1H), 6.33 (br, 1H), 5.15 (s, 2H), 4.62 (br, 1H), 4.04 (d, J = 6Hz; 2H), 3.36-3.18 (m, 2H), 1.43 (s, 9H).
  • Herstellung 2
  • Benzyl{[(2S)-2-amino-3-(2-pyridyl)propanoyl]amino}acetatdihydrochlorid
  • Zu einer Lösung von Benzyl({(2S)-2-[(tert-butoxycarbonyl)-amino]-3-(2-pyridyl)propanoyl}amino)acetat (73,8 g) in Ethylacetat (150 ml) wurde tropfenweise 4N Chlorwasserstoff in Ethylacetat (669 ml) bei 10°C während 30 Minuten gegeben. Die Mischung wurde auf Raumtemperatur erwärmt und 3 Stunden lang gerührt. Die Mischung wurde mit Ethylacetat (300 ml) verdünnt. Das resultierende Präzipitat wurde mittels Filtration gesammelt, mit Ethylacetat (700 ml) gewaschen und im Vakuum getrocknet, wodurch man die Titelverbindung erhielt.
    1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 9.31 (t, J = 6Hz, 1H)., 8.83 (d, J = 5Hz, 1H), 8.70 (br, 3H), 8.40 (t, J = 8Hz, 1H), 7.96 (d, J = 8Hz, 1H), 7.87 (t, J = 5Hz, 1H), 7.41-7.30 (m, 5H), 5.14 (s, 2H), 4.53 (br, 1H), 4.05 (dd, J = 18,6Hz, 1H), 3.99 (dd, J = 18,6Hz, 1H), 3.64 (dd, J = 15,5Hz, 1H), 3.54 (dd, J = 15,8Hz, 1H).
  • Herstellung 3
  • Benzyl{[(2S)-2-{[(2E)-3-(4-chlorphenyl)-2-propenoyl]-amino}-3-(2-pyridyl)propanoyl]amino}acetat
  • Zu einer Lösung von 4-Chlorzimtsäure (49,2 g) in Dichlormethan (400 ml) wurden Oxalylchlorid (30,5 ml) und 1 Tropfen N,N-Dimethylformamid gegeben, und die Mischung wurde bei Raumtemperatur 6 Stunden lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde bis zur Trockne abgedampft, und das zurückbleibende Säurechlorid wurde in Dichlormethan (900 ml) gelöst. Zu dieser Lösung wurde Benzyl{[(2S)-2-Amino-3-(2-pyridyl)propanoyl]amino}acetatdihydrochlorid (104 g) bei 10°C gegeben, gefolgt von der Zugabe von Triethylamin (116 ml) während 40 Minuten. Die Mischung wurde zur Aufwärmung auf Raumtemperatur stehen gelassen und 2 Stunden lang gerührt, Die Reaktionsmischung wurde bis zur Trockne abgedampft, und der Rückstand wurde der Reihe nach mit Wasser (500 ml × 5) und Tetrahydrofuran-n-Hexan (1 : 2, 500 ml × 10) gewaschen und im Vakuum getrocknet, wodurch man die Titelverbindung (115 g) als einen weißen Feststoff erhielt.
    ESI-MS: 478,3 (M + H)
    1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 8.51 (dd, J = 5,2Hz, 1H), 8.27 (t, J = 5Hz, 1H), 7.83 (d, J = 6Hz, 1H), 7.64 (td, J = 8,2Hz, 1H), 7.57 (d, J = 16Hz, 1H), 7.44 (d, J = 9Hz, 2H), 7.39-7.28 (m, 8H), 7.19 (dd, J = 8,5Hz, 1H), 6.47 (d, J = 16Hz, 1H), 5.14 (s, 2H), 4.98 (app q, J = 6Hz, 1H), 4.07 (d, J = 5Hz, 2H), 3.36 (dd, J = 15,5Hz, 1H), 3.26 (dd, J = 15,6Hz, 1H).
  • Herstellung 4
  • {[(2S)-2-{[(2E)3-(4-Chlorphenyl)-2-propenoyl]amino}-3-(2-pyridyl)propanoyl]amino}essigsäure
  • Zu einer Suspension von Benzyl{[(2S)-2-{[2E)-3-(4-Chlorphenyl)-2-propenyl]amino}-3-(2-pyridyl)propanoyl]amino}-acetat (10,8 g) in Methanol (200 ml) wurde eine wässrige 1 N Natriumhydroxidlösung (22,6 ml) gegeben, und die Mischung wurde bei Raumtemperatur 5 Stunden lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde im Vakuum konzentriert, und der Rückstand wurde mit einer wässrigen Zitronensäurelösung (10 %, 100 ml) behandelt. Das resultierende weiße Präzipitat wurde mittels Filtration gesammelt, mit Tetrahydrofuran-Hexan (1 : 1, 150 ml) gewaschen und im Vakuum getrocknet, wodurch man die Titelverbindung (8,25 g) als einen weißen Feststoff erhielt.
    ESI-MS: 388,2 (M+H)
    1H-NMR (300MHz, 1Hz, EMSO-d6) δ 12.6 (br, 1H), 8.50-8.36 (m, 3H), 7.68 (td, J = 8,2Hz, 1H), 7.56 (d, J = 9Hz, 2H), 7.47 (d, J = 9Hz, 2H), 7.34 (d, J = 16Hz, 1H), 7.30 (d, J = 8Hz, 1H), 7.20 (dd, J = 8,5Hz, 1H), 6.68 (d, J = 16Hz, 1H), 4.96-4.86 (m, 1H), 3.78 (dd, J = 18,6Hz, 1H), 3.74 (dd, J = 18,6Hz, 1H), 3.24 (dd, J = 14,5Hz, 1H), 2.99 (dd, J = 14,10Hz, 1H).
  • Herstellung 5
  • Benzyl{[(2S)-2-{[(5-chlor-1-benzofuran-2-yl)carbonyl]-amino}-3-(2-pyridyl)propanoyl]amino}acetat
  • Die Titelverbindung wurde aus Benzyl{[(2S)-2-amino-3-(2-pyridyl)propanoyl]amino}acetatdihydrochlorid und 5-Chlor-1-benzofuran-2-carbonsäure und gleicher Weise wie bei der Herstellung 3 erhalten.
    ESI-MS: 492,3 (M + H)
    1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 8.70-8.49 (m, 3H), 7.71-7.62 (m, 2H), 7.52-7.18 (m, 10H), 5.16 (s, 2H), 5.11-5.02 (m, 1H), 4.19-4.03 (m, 2H), 3.44 (dd, J = 15,4Hz, 1H), 3.35 (dd, J = 15,7Hz, 1H).
  • Herstellung 6
  • {[(2S)-2-{[(5-Chlor-1-benzofuran-2-yl)carbonyl]amino}-3-(2-pyridyl)propanoyl]amino}essigsäure
  • Die Titelverbindung wurde aus Benzyl{[(2S)-2-{[(5-chlor-1-benzofuran-2-yl)carbonyl]amino}-3-(2-pyridyl)propanoyl]-amino}acetat in gleicher Weise wie bei der Herstellung 4 erhalten.
    ESI-MS: 402,2 (M + H)
    1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 12.6 (br, 1H), 9.00 (d, J = 8Hz, 1H), 8.49 (dd, J = 5,2Hz, 1H), 8.46 (t, J = 6Hz, 1H), 7.88 (d, J = 2Hz, 1H), 7.72 (d, J = 9Hz, 1H), 7.67 (td, J = 8,2Hz, 1H), 7.53 (d, J = 1Hz, 1H), 7.48 (dd, J = 9,2Hz, 1H), 7.33 (d, J = 8Hz, 1H), 7.20 (dd, J = 8,5Hz, 1H), 5.04-4.94 (m, 1H), 3.80 (dd, J = 18,6Hz, 1H), 3.74 (dd, J = 18,6Hz, 1H), 3.32 (dd, J = 14,4Hz, 1H), 3.22 (dd, J = 14,10Hz, 1H).
  • Herstellung 7
  • tert-Butyl-4-(1,3-thiazol-2-yloxy)-1-piperidincarboxylat
  • Zu einer Aufschlämmung von Natriumhydrid (etwa 60%ige Ölsuspension, 5,67 g) in Dimethoxyethan (40 ml) wurde eine Lösung von tert-Butyl-4-hydroxy-1-piperidincarboxylat (23,9 g) in Dimethoxyethan (60 ml) über 30 Minuten gegeben, und die Mischung wurde eine weitere 1 Stunde gerührt. Zu der Mischung wurde 2-Bromthiazol (15,0 g) gegeben, und die Mischung wurde 4 Stunden am Rückfluss gehalten. Nach dem Kühlen wurde die resultierende blassbraune Suspension mit Ether (300 ml) verdünnt, und die Mischung wurde durch ein Kissen von Celite filtriert. Das Filtrat wurde mit Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum konzentriert, Das restliche Öl wurde mittels Silicagel-Säulenchromatographie (Eluent; 15 % Ethylacetat in n-Hexan) gereinigt, wodurch man die Titelverbindung (22,1 g) als ein gelbes Öl erhielt.
    ESI-MS: 285,2 (M + H)
    1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 7.11 (d, J = 4Hz, 1H), 6.67 (d, J = 4Hz, 1H), 5.13 (septet, J = 4Hz, 1H), 3.73 (ddd, J = 14,7,4Hz, 2H), 3.32 (ddd, J = 14,8,4Hz, 2H), 2.08-1.96 (m, 2H), 1.88-1.74 (m, 2H), 1.47 (s, 9H).
  • Beispiel 1
  • (2E)-3-(4-Chlorphenyl)-N-[(1S)-2-oxo-2-({2-oxo-2-[4-(1,3-thiazol-2-yloxy)-1-piperidinyl]ethyl}amino)-1-(2-pyridylmethyl)-ethyl]acrylamid
  • Zu einer Lösung von tert-Butyl 4-(1,3-thiazol-2-yloxy)-1-piperidincarboxylat (2,93 g) in Ethylacetat (12 ml) wurde tropfenweise 4N Chlorwasserstoff in Ethylacetat (15 ml) bei 10 °C gegeben. Die Mischung wurde auf Raumtemperatur erwärmt und 1 Stunde lang gerührt. Die Mischung wurde im Vakuum konzentriert und getrocknet. Der zurückbleibende gelbe Feststoff wurde zu einer eiskalten Mischung von {[(2S)-2-{[(2E)-3-(4-Chlorphenyl)-2-propenoyl]amino}-3-(2-pyridyl)propanoyl]amino}essigsäure (4,0 g), 1-Hydroxybenzotriazol (1,53 g), und 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimidhydrochlorid (2,17 g) in N,N-Dimethylformamid (40 ml) gegeben. Zu der Mischung wurde tropfenweise N,N-Diisopropylethylamin (3,9 ml) gegeben. Die Mischung wurde auf Raumtemperatur erwärmt und 2 Stunden lang gerührt. Die resultierende Mischung wurde in eine eiskalte gesättigte wässrige Natriumhydrogencarbonatlösung (200 ml) gegossen. Die Mischung wurde dreimal mit Ethylacetat (insgesamt 400 ml) extrahiert und der Reihe nach mit einer gesättigten wässrigen Ammoniumchloridlösung (100 ml), Wasser (70 ml × 3) und Salzlösung (20 ml) gewaschen. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wurde mittels Silikagel-Säulenchromatographie (Eluent; 1 % Methanol in Chloroform) gereinigt, wodurch man die Titelverbindung (4,57 g) als einen blassgelben Feststoff erhielt, welcher aus Ethylacetat umkristallisiert wurde.
    ESI-MS; 554,2 (M + H)
    1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 8.55 (dd, J = 5,2Hz, 1H), 8.04-7.97 (m, 1H), 7.96-7.88 (m, 1H), 7.63 (td, J = 8,2Hz, 1H), 7.60 (d, J = 16Hz, 1H), 7.45 (d, J = 9Hz, 2H), 7.34 (d, J = 9Hz, 2H), 7.25 (d, J = 8Hz, 1H), 7.18 (dd, J = 8,5Hz, 1H), 7.10 (d, J = 4Hz, 1H), 6.68 (d, J = 4Hz, 1H), 6.50 (d, J = 16Hz, 1H), 5.25-5.15 (br m, 1H), 5.06-4.99 (m, 1H) 4.03 (d, J = 4Hz, 2H), 3.83-3.52 (m, 3H), 3.43 (dd, J = 15,5Hz, 1H), 3.37-3.31 (m, 1H), 3.26 (dd, J = 15,6Hz, 1H), 2.08-1.81 (m, 4H).
  • Beispiel 2
  • 5-Chlor-N-[(1S)-2-oxo-2-({2-oxo-2-[4-(1,3-thiazol-2-yloxy)-1-piperidinyl]ethyl}amino)-1-(2-pyridylmethyl)ethyl]-1-benzofuran-2-carboxamid
  • Die Titelverbindung wurde aus tert-Butyl-4-(1,3-thiazol-2-yloxy)-1-piperidincarboxylat und {[(2S)-2-{[(5-Chlor-1-benzofuran-2-yl)carbonyl]amino}-3-(2-pyridyl)propanoyl]-amino}essigsäure in gleicher Weise wie im Beispiel 1 erhalten.
    ESI-MS: 568,3 (M + H)
    1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 8.80-8.72 (m, 1H), 8.62 (d, J = 5,2Hz, 1H), 8.19-8.11 (m, 1H), 7.65 (td, J = 8,2Hz, 1H), 7.65 (d, J = 2Hz, 1H), 7.49 (d, J = 9Hz, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.39 (dd, J = 9,2Hz, 1H), 7.27 (d, J = 8Hz, 1H), 7.20 (dd, J = 8,5Hz, 1H), 7.10 (d, J = 4Hz, 1H), 6.68 (d, J = 4Hz, 1H), 5.25-5.16 (m, 1H), 5.15-5.07 (m, 1H), 4.07 (d, J = 4Hz, 2H), 3.83-3.53 (m, 3H), 3.48 (dd, J = 15,5Hz, 1H), 3.40-3.29 (m, 2H), 2.08-1.81 (m, 4H)
  • Herstellung 8
  • tert-Butyl-4-(2-pyrazinyloxy)-1-piperidincarboxylat
  • Zu einer Aufschlämmung von Natriumhydrid (etwa 60 % Ölsuspension, 114 mg) in Dimethylsulfoxid (5 ml) wurde tropfenweise tert-Butyl-4-hydroxy-1-piperidincarboxylat (576 mg) gegeben. Es trat ein beträchliches Schäumen auf, und die Lösung wechselte zu blassorange. Zu dieser Lösung wurde Chlorpyrazin (377 mg) gegeben, und die Mischung wurde bei Raumtemperatur 12 Stunden lang gerührt. Die resultierende Mischung wurde zwischen einer gesättigten wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung und Ethylacetat aufgeteilt. Die organische Schicht wurde mit Wasser und Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum konzentriert. Der zurückbleibende Feststoff wurde mit einer Mischung aus Ethylacetat und n-Hexan trituriert, wodurch man die Titelverbindung (472 mg) als weiße Kristalle erhielt.
    ESI-MS: 280,2 (M + H)
    1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 8.20 (d, J = 1Hz, 1H), 8.10 (d, J = 3Hz, 1H), 8.05 (dd, J = 3,1Hz, 1H), 5.20 (septet, J = 4Hz, 1H), 3.84-3.72 (m, 2H), 3.30 (ddd, J = 14,8,4Hz, 2H), 2.05-1.93 (m, 2H), 1.81-1.68 (m, 2H), 1.48 (s, 9H).
  • Beispiel 3
  • (2E)-3-(4-Chlorphenyl)-N-[(1S)-2-oxo-2-({2-oxo-2-[4-(2-pyrazinyloxy)-1-piperidinyl]ethyl}amino)-1-(2-pyridylmethyl)-ethyl]acrylamid
  • Die Titelverbindung wurde aus tert-Butyl-4-(2-pyrazinyloxy)-1-piperidincarboxylat und {[(2S)-2-{[(2E)-3-(4-Chlorphenyl)-2- propenoyl]amino}-3-(2-pyridyl)propanoyl]amino}-essigsäure in gleicher Weise wie im Beispiel 1 erhalten.
    ESI-MS: 549,4 (M + H)
    1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 8.56 (dd, J = 5,2Hz, 1H), 8.22-8.20 (m, 1H), 8.13 (d, J = 3Hz, 1H), 8.05 (dd, J = 3,1Hz, 1H), 8.03-7.88 (m, 2H), 7.64 (td, J = 8,2Hz, 1H), 7.61 (d, J = 16Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8Hz, 2H), 7.35 (d, J = 8Hz, 2H), 7.27 (d, J = 8Hz, 1H), 7.19 (dd, J = 8,5Hz, 1H), 6.50 (d, J = 16Hz, 1H), 5.33-5.22 (m, 1H), 5.07-4.99 (m, 1H), 4.05 (app d, J = 4Hz, 2H), 3.92-3.78 (m, 1H), 3.68-3.52 (m, 2H), 3.48-3.22 (m, 3H), 2.07-1.92 (m, 2H), 1.88-1.78 (m, 2H).
  • Beispiel 4
  • 5-Chlor-N-[(1S)-2-oxo-2-({2-oxo-2-[4-(2-pyrazinyloxy)-1-pieridinyl]ethyl}amino)-1-(2-pyridylmethyl)ethyl]-1-benzofuran-2-carboxamid
  • Die Titelverbindung wurde aus tert-Butyl-4-(2-pyrazinyloxy)-1-piperidincarboxylat und {[(2S)-2-{[(5-Chlor-1-benzofuran-2-yl)carbonyl]amino}-3-(2-pyridyl)propanoyl]amino}-essigsäure in gleicher Weise wie im Beispiel 1 erhalten.
    ESI-MS: 563,2 (M + H)
    1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 8.81-8.71 (m, 1H), 8.62 (dd, J = 5,2Hz, 1H), 8.22-8.14 (m, 2H), 8.13 (d, J = 3Hz, 1H), 8.05 (dd, J = 3,1Hz, 1H), 7.65 (td, J = 8,2Hz, 1H) 7.65 (d, J = 2Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 9,1Hz, 1H), 743 (d, J = 1Hz, 1H), 7.39 (dd, J = 9,2Hz, 1H), 7.27 (d, J = 8Hz, 1H), 7.20 (dd, J = 8,5Hz, 1H), 5.32-5.21 (m, 2H), 5.16-5.06 (m, 1H), 4.15-4.00 (m, 2H), 3.92-3,76 (m, 1H), 3.69-3.54 (m, 2H), 3.49 (dd, J = 15,5Hz, 1H), 3.40-3.28 (m, 2H), 2.07-1.90 (m, 2H), 1.89-1.74 (m, 2H).
  • Herstellung 9
  • tert-Butyl-4-(4-pyridyloxy)-1-piperidincarboxylat
  • Die Titelverbindung wurde aus tert-Butyl-4-hydroxy-1-piperidincarboxylat und 4-Chlorpyridinhydrochlorid in gleicher Weise wie in der Herstellung 8 erhalten.
    ESI-MS: 279,2 (M + H)
    1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 8.42 (d, J = 6Hz, 2H), 6.80 (d, J = 6Hz, 2H), 4.58 (septet, J = 4Hz, 1H), 3.69 (ddd, J = 14,8,4Hz, 2H), 3.37 (ddd, J = 14,8,4Hz, 2H), 2.01-1.88 (m, 2H), 1.84-1.69 (m, 2H), 1.47 (s, 9H).
  • Beispiel 5
  • (2E)-3-(4-Chlorphenyl)-N-[(1S)-2-oxo-2-({2-oxo-2-[4-(4-pyridyloxy)-1-piperidinyl]ethyl}amino)-1-(2-pyridylmethyl)ethyl]-acrylamid
  • Die Titelverbindung wurde aus tert-Butyl-4-(4-pyridyloxy)-1-piperidincarboxylat und {[(2S)-2-{[(2E)-3-(4-Chlorophenyl)-2-propenoyl]amino}-3-(2-pyridyl)propandyl]amino}-essigsäure in gleicher Weise wie im Beispiel 1 erhalten.
    ESI-MS: 548,3 (M + H)
    1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 6.55 (dd, J = 5,2Hz, 1H), 8.43 (dd, J = 5,2Hz, 2H), 8.04-7.86 (m, 2H), 7.64 (td, J = 8,2Hz, 1H), 7.60 (d, J = 16Hz, 1H), 7.45 (d, J = 8Hz, 2H), 7.35 (d, J = 8Hz, 2H), 7.26 (d, J = 8Hz, 1H), 7.18 (dd, J = 8,5Hz, 1H), 6.79 (dd, J = 5,2Hz, 2H), 6.50 (d, J = 16Hz, 1H), 5.06-4.98 (m, 1H), 4.70-4.62 (m, 1H), 4.12-3.96 (m, 2H), 3.84-3.22 (m, 6H), 1.98-1.79 (m, 4H).
  • Beispiel 6
  • 5-Chlor-N-[(1S)-2-oxo-2-({2-oxo-2-[4-(4-pyridyloxy)-1-piperidinyl]ethyl}amino)-1-(2-pyridylmethyl)ethyl]-1-benzofuran-2-carboxamid
  • Die Titelverbindung wurde aus tert-butyl 4-(4-Pyridyloxy)-1-piperidincarboxylat und {[(2S)-2-{[(5-Chlor-1-benzofuran-2-yl)carbonyl]amino}-3-(2-pyridyl)propanoyl]amino}-essigsäure in gleicher Weise wie im Beispiel 1 erhalten.
    ESI-MS: 562,3 (M + H)
    1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 8.83-8.71 (m, 1H), 8.62 (dd, J = 5,2Hz, 1H), 8.43 (d, J = 6Hz, 2H), 8.22-8.12 (m, 1H), 7.65 (td, J = 8,2Hz, 1H), 7.65 (d, J = 2Hz, 1H), 7.49 (d, J = 9Hz, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.39 (dd, J = 9,2Hz, 1H), 7.28 (d, J = 8Hz, 1H), 7.20 (dd, J = 8,5Hz, 1H), 6.79 (d, J = 6Hz, 2H), 5.15-5.07 (m, 1H), 4.71-4.62 (m, 1H), 4.16-3.99 (m, 2H), 3.83-3.29 (m, 6H), 2.00-1.77 (m, 4H).
  • Herstellung 10
  • tert-Butyl-4-(3-pyridyloxy)-1-piperidincarboxylat
  • Die Titelverbindung wurde aus tert-Butyl-4-hydroxy-1-piperidincarboxylat und 3-Fluorpyridin in gleicher Weise wie in der Herstellung 8 erhalten.
    ESI-MS: 279,2 (M + H)
    1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 8.33-8.30 (m, 1H), 8.22 (dd, J = 4,3Hz, 1H), 7.23-7.20 (m, 2H), 4.51 (septet, J = 4Hz, 1H), 3.71 (ddd, J = 14,7,4Hz, 2H), 3.35 (ddd, J = 14,8,4Hz, 2H), 2.00-1.88 (m, 2H), 1.83-1.70 (m, 2H), 1,47 (s, 9H).
  • Beispiel 7
  • (2E)-3-(4-Chlorphenyl)-N-[(1S)-2-oxo-2-({2-oxo-2-[4-(3-pyridyloxy)-1-piperidinyl]ethyl}amino)-1-(2-pyridylmethyl)ethyl]-acrylamid
  • Die Titelverbindung wurde aus tert-Butyl 4-(3-pyridyloxy)-1-piperidincarboxylat und {[(2S)-2-{[(2E)-3-(4-Chlorphenyl)-2-propenoyl]amino}-3-(2-pyridyl)propanoyl]amino}-essigsäure in gleicher Weise wie im Beispiel 1 erhalten.
    ESI-MS: 548,3 (M + H)
    1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 8.56 (dd, J = 5,2Hz, 1H), 8.33-8.30 (m, 1H), 8.24 (dd, J = 4,1Hz, 1H), 8.06-7.87 (m, 2H), 7.64 (td, J = 8, 2Hz, 1H), 7.61 (d, J = 16Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8Hz, 2H), 7.35 (d, J = 8Hz, 2H), 7.29-7.16 (m, 5H), 6.50 (d, J = 16Hz, 1H), 5.06-4.99 (m, 1H), 4.63-4.57 (m, 1H), 4.13-3.97 (m, 2H), 3.81-3.23 (m, 6H), 1.99-1.81 (m, 4H).
  • Beispiel 8
  • 5-Chlor-N-[(1S)-2-oxo-2-({2-oxo-2-[4-(3-pyridyloxy)-1-piperidinyl]ethyl}amino)-1-(2-pyridylmethyl)ethyl]-1-benzofuran-2-carboxamid
  • Die Titelverbindung wurde aus tert-Butyl-4-(3-pyridyloxy)-1-piperidincarboxylat und {[(2S)-2-{[(5-Chlor-1-benzofuran-2-yl)carbonyl]amino}-3-(2-pyridyl)propanoyl]amino}-essigsäure in gleicher Weise wie im Beispiel 1 erhalten.
    ESI-MS: 562,3 (M + H)
    1H-NMR (300Mz, CDCl3) δ 8.83-8.70 (m, 1H), 8.62 (dd, J = 5,2Hz, 1H), 8.33-8.29 (m, 1H), 8.25-8.22 (m, 1H), 8.21-8.10 (m, 1H), 7.65 (td, J = 8,2Hz, 1H), 7.65 (d, J = 2Hz, 1H), 7.49 (d, J = 9Hz, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.39 (dd, J = 9,2Hz, 1H), 7.30-7.16 (m, 4H), 5.16-5.07 (m, 1H), 4.64-4.55 (m, 1H), 4.15-3.98 (m, 2H), 3.80-3.28 (m, 6H), 1.98-1.80 (m, 4H).
  • Herstellung 11
  • tert-Butyl-4-[(6-methoxy-2-pyridyloxy]-1-piperidin-carboxylat
  • Die Titelverbindung wurde aus tert-Butyl-4-hydroxy-1-piperidincarboxylat und 2-Chlor-6-methoxypyridin in gleicher Weise wie in der Herstellung 8 erhalten.
    ESI-MS: 309,2 (M + H)
    1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 7.49 (t, J = 8Hz, 1H), 6.29 (d, J = 8Hz, 2H), 5.17 (septet, J = 4Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.81-3.70 (m, 2H), 3.31 (ddd, J = 14,8,4Hz, 2H), 2.04-1.92 (m, 2H), 1.82-1.67 (m, 2H), 1.47 (s, 9H)
  • Beispiel 9
  • (2E)-3-(4-Chlorphenyl)-N-[(1S)-2-[(2-{4-[(6-methoxy-2-pyridyl)oxy]-1-piperidinyl}-2-oxoethyl)amino]-2-oxo-1-(2-pyridylmethyl)ethyl]acrylamid
  • Die Titelverbindung wurde aus tert-Butyl-4-[(6-methoxy-2-pyridyl)oxy]-1-piperidincarboxylat und {[(2S)-2-{[(2E)-3-(4-chlorphenyl)-2-propenoyl]amino}-3-(2-pyridyl)-propanoyl]amino}essigsäure in gleicher Weise wie im Beispiel 1 erhalten.
    ESI-MS: 578,3 (M + H)
    1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 8.56 (dd, J = 5,2Hz, 1H), 8.04-7.86 (m, 2H), 7.63 (td, J = 8,2Hz, 1H), 7.61 (d, J = 16Hz, 1H), 7,53-7.42 (m, 3H), 7.35 (d, J = 8Hz, 2H), 7.26 (d, J = 8Hz, 1H), 7.18 (dd, J = 8,5Hz, 1H), 6.50 (d, J = 16Hz, 1H), 6.29 (d, J = 8Hz, 2H), 5.32-5.20 (m, 1H), 5.06-4.98 (m, 1H), 4.03 (app d, J = 4Hz, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.82-3.21 (m, 6H), 2.02-1.74 (m, 4H).
  • Beispiel 10
  • 5-Chlor-N-[(1S)-2-[(2-{4-[(6-methoxy-2-pyridyl)oxy]-1-piperidinyl}-2-oxoethyl)amino]-2-oxo-1-(2-pyridylmethyl)ethyl]-1-benzofuran-2-carboxamid
  • Die Titelverbindung wurde aus tert-Butyl-4-[(6-methoxy-2-pyridyl)oxy]-1-piperidincarboxylat und {[(2S)-2-{[(5-Chlor-1-benzofuran-2-yl)carbonyl]amino}-3-(2-pyridyl)propanoyl]-amino}essigsäure in gleicher Weise wie im Beispiel 1 erhalten.
    ESI-MS: 592,4 (M + H)
    1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 8.82-8.71 (m, 1H), 8.62 (dd, J = 5,2Hz, 1H), 8,19-8.09 (m, 1H), 7.65 (td, J = 8,2Hz, 1H), 7.65 (d, J = 2Hz, 1H), 7.52-7.45 (m, 2H), 7.42 (s, 1H), 7.38 (dd, J = 9,2Hz, 1H), 7.27 (d, J = 8Hz, 1H), 7.20 (dd, J = 8,5Hz, 1H), 6.29 (d, J = 8Hz, 2H), 5.31-5.21 (m, 1H), 5.16-5.08 (m, 1H), 4.07 (app d, J = 4Hz, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.82-3.44 (m, 4H), 3.40-3.28 (m, 2H), 2.03-1.70 (m, 4H).
  • Herstellung 12
  • tert-Butyl-3-[(5-chlor-2-pyridyl)oxy]-1-piperidin-carboxylat
  • Die Titelverbindung wurde aus tert-Butyl-3-hydroxy-1-piperidincarboxylat und 2,5-Dichlorpyridin in gleicher Weise wie in der Herstellung 8 erhalten.
    ESI-MS; 313,2 (M + H)
    1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 8.07 (d, J = 3Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 9,3Hz, 1H), 6.66 (d, J = 9Hz, 1H), 4.99 (br s, 1H), 3.90-3.10 (br m, 4H), 2.10-1.70 (br m, 3H), 1.60-1.50 (m, 1H), 1.34 (br s, 9H).
  • Beispiel 11
  • (2E)-3-(4-Chlorphenyl)-N-[(1S)-2-[(2-{3-[(5-chlor-2-pyridyl)oxy]-1-piperidinyl}-2-oxoethyl)amino]-2-oxo-1-(2-pyridylmethyl)ethyl]acrylamid
  • Die Titelverbindung wurde aus tert-Butyl-3-[(5-chlor-2-pyridyl)oxy]-1-piperidincarboxylat und {[(2S)-2-{[(2E)-3-(4-Chlorphenyl)-2-propenoyl)amino}-3-(2-pyridyl)-propanoyl)amino}essigsäure in gleicher Weise wie im Beispiel 1 erhalten.
    ESI-MS: 582,3 (M + H)
    1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 8.58-8.51 (m, 1H), 8.10-7.81 (m, 3H), 7.66-7.41 (m, 5H), 7.34 (d, J = 8Hz, 2H), 7.25 (d, J = 8Hz, 1H), 7.20-7.14 (m, 1H), 6.69-6.60 (m, 1H), 6.53-6.44 (m, 1H), 5.10-9.96 (m, 2H), 4.16-3.80 (m, 2H), 3.77-3.20 (m, 6H), 2.10-1.50 (m, 4H).
  • Beispiel 12
  • 5-Chlor-N-[(1S)-2-[(2-{3-[(5-chlor-2-pyridyl)oxy]-1-piperidinyl}-2-oxoethyl)amino]-2-oxo-1-(2-pyridylmethyl)ethyl]-1-benzofuran-2-carboxamid
  • Die Titelverbindung wurde aus tert-Butyl-3-[-(5-chlor-2-pyridyl)oxy]-1-piperidincarboxylat und {[(2S)-2-{[(5-Chlor-1-benzofuran-2-yl)carbonyl]amino}-3-(2-pyridyl)propanoyl]-amino}essigsäure in gleiche Weise wie im Beispiel 1 erhalten.
    ESI-MS: 596,3 (M + H)
    1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 8.84-8.69 (m, 1H), 8.65-8.58 (m, 1H), 8.17-7.97 (m, 2H), 7.68-7.60 (m, 2H), 7.56-7.46 (m, 2H), 7.43-7.36 (m, 2H), 7.29-7.24 (m, 1H), 7.23-716 (m, 1H), 6.70-6.60 (m, 1H), 5.15-4.98 (m, 2H), 4.20-3.85 (m, 2H), 3.76-3.27 (m, 6H), 2.09-1.50 (m, 4H).
  • Herstellung 13
  • tert-Butyl-4-(2-pyridyloxy)-1-piperidincarboxylat
  • Zu einer Lösung von 2-Hydroxypyridin (2,0 g), tert-Butyl-4-hydroxy-1-piperidincarboxylat (5,3 g) und Triphenylphosphine (8,3 g) in Tetrahydrofuran (63 ml) wurde langsam Diethylazodicarboxylat (5,5 g) bei 8 °C hinzugesetzt, und die Mischung wurde bei Raumtemperatur 4 Stunden lang gerührt, Die Reaktionsmischung wurde im Vakuum konzentriert, wodurch man das rohe Produkt der Titelverbindung erhielt, und das rohe Produkt wurde mittels Chromatographie auf Silicagel gereinigt.
    1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 8.16-8.10 (m, 1H), 7.60-7.52 (m, 1H), 6.88-6.81 (m, 1H), 6,71 (d, J = 8Hz, 1H), 5.27-5.17 (m, 1H), 3.85-3.70 (m, 2H), 3.35-3.23 (m, 2H), 2.05-1.90 (m, 2H), 1.80-1.65 (m, 2H), 1.47 (s, 9H).
  • Beispiel 13
  • (2E)-3-(4-Chlorphenyl)-N-[(1S)-2-oxo-2-({2-oxo-2-[4-(2-pyridyloxy)-1-piperidinyl]ethyl}amino)-1-(2-pyridylmethyl)ethyl]-acrylamid
  • Die Titelverbindung wurde aus tert-Butyl-4-(2-pyridyloxy)-1-piperidincarboxylat und {[(2S)-2-{[(2E)-3-(4-Chlorphenyl)-2-propenoyl]amino}-3-(2-pyridyl)propanoyl]amino}-essigsäure in gleicher Weise wie im Beispiel 1 erhalten.
    ESI-MS: m/z 548 (M + 1)
    1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 8.55 (d, J = 5Hz, 1H), 8.01 (d, J = 5Hz, 1H), 8.04-7.85 (m, 2H), 7.67-7.53 (m, 3H), 7.45 (d, J = 8Hz, 2H), 7.35 (d, J = 8Hz, 2H), 7.28-7.15 (m, 2H), 6.85 (dd, J = 8,8Hz, 1H), 6.70 (d, J = 8Hz, 1H), 6.50 (d, J = 16Hz, 1H), 5.34-5.25 (m, 1H), 5.06-4.98 (m, 1H), 4.06-4.01 (m, 2H), 3.91-3.77 (m, 1H), 3.66-3.50 (m, 2H), 3.48-3.20 (m, 3H), 2.05-1.90 (m, 2H), 1.86-1.71 (m, 2H).
  • Beispiel 14
  • 5-Chlor-N-[(1S)-2-oxo-2-({2-oxo-2-[4-(2-pyridyloxy)-1-piperidinyl]ethyl}amino)-1-(2-pyridylmethyl)ethyl]-1-benzofuran-2-carboxamid
  • Die Titelverbindung wurde aus tert-Butyl-4-(2-pyridyloxy)-1-piperidincarboxylat und {[(2S)-2-{[(5-Chlor-1-benzofuran-2-yl)carbonyl]amino}-3-(2-pyridyl)propanoyl)amino}-essigsäure in gleicher Weise wie im Beispiel 1 erhalten.
    ESI-MS: m/z 562 (M + 1)
    1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 8.80-8.71 (m, 1H), 8.62 (d, J = 5Hz, 1H), 8.16-8.07 (m, 2H), 7.68-7.52 (m, 3H), 7.48 (d, J = 8Hz, 1H), 7.40 (d, J = 8Hz, 1H), 7.37 (dd, J = 2,8Hz, 1H), 7.30-7.15 (m, 2H), 6.85 (dd, J = 8,8Hz, 1H), 6.70 (d, J = 8Hz, 1H), 5.35-5.29 (m, 1H), 5.15-5.07 (m, 1H), 4.09-4.02 (m, 2H), 3.90-3.71 (m, 1H), 3.67-3.44 (m, 3H), 3.39-3.26 (m, 2H), 2.05-1.70 (m, 4H).
  • Herstellung 14
  • tert-Butyl-4-[(6-methyl-2-pyridyl)oxy]-1-piperidin-carboxylat
  • Die Titelverbindung wurde aus tert-Butyl-4-hydroxy-1-piperidincarboxylat und 2-Hydroxy-6-methylpyridin in gleicher Weise wie in der Herstellung 13 erhalten.
    1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 7.44 (dd, J = 8,8Hz, 1H), 6.68 (d, J = 8Hz, 1H), 6.99 (d, J = 8Hz, 1H), 5.26-5.16 (m, 1H), 3.82-3.68 (m, 2H), 3.35-3.24 (m, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.02-1.90 (m, 2H), 1.79-1.64 (m, 2H), 1.47 (s, 9H).
  • Beispiel 15
  • (2E)-3-(4-Chlorphenyl)-N-[(1S)-2-[(2-{4-[(6-methyl-2-pyridyl)oxy]-1-piperidinyl}-2-oxoethyl)amino]-2-oxo-1-(2-pyridylmethyl)ethyl]acrylamid
  • Die Titelverbindung wurde aus tert-Butyl-4-[(6-methyl-2-pyridyl)oxy]-1-piperidincarboxylat und {[(2S)-2-{[(2E)-3-(4-Chlorphenyl)-2-propenoyl]amino)-3-(2-pyridyl)-propanoyl]amino}essigsäure in gleicher Weise wie im Beispiel 1 hergestellt.
    1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 8.55 (d, J = 5Hz, 1H), 8.04-7.85 (m, 2H), 7.63 (dd, J = 2,16Hz, 1H), 7.61 (d, J = 16Hz, 1H), 7.50-7.40 (m, 3H), 7.35 (d, J = 8Hz, 2H), 7.30-7.15 (m, 2H), 6.70 (d, J = 8Hz, 1H), 6.55-6.45 (m, 2H), 5.35-5.25 (m, 1H), 5.07-4.98 (m, 1H), 4.07-4.00 (m, 2H), 3.86-3.72 (m, 1H), 3.70-3.52 (m, 2H), 3.48-3.20 (m, 3H), 2.41 (s, 3H), 2.01-1.71 (m, 4H).
  • Beispiel 16
  • 5-Chlor-N-[(1S)-2-[(2-{4-[(6-methyl-2-pyridyl)oxy]-1-piperidinyl)-2-oxoethyl)amino]-2-oxo-1-(2-pyridylmethyl)ethyl]-1-benzofuran-2-carboxamid
  • Die Titelverbindung wurde aus tert-Butyl-4-[(6-methyl-2-pyridyl)oxy]-1-piperidincarboxylat und {[(2S)-2-{[(5-Chlor-1-benzofuran-2-yl)carbonyl]amino}-3-(2-pyridyl)propanoyl)-amino}essigsäure in gleicher Weise wie im Beispiel 1 erhalten.
    ESI-MS: m/z 576 (M + 1)
    1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 8.80-8.70 (m, 1H), 8.62 (d, J = 5Hz, 1H), 8.16-8.07 (m, 1H), 7.69-7.60 (m, 2H), 7.51-7.35 (m, 4H), 7.30-7.16 (m, 2H), 6.70 (d, J = 8Hz, 1H), 6.49 (d, J = 8Hz, 1H), 5.35-5.25 (m, 1H), 5.16-5.06 (m, 1H), 4.10-4.02 (m, 2H), 3.85-3.27 (m, 6H), 2.41 (s, 3H), 2.02-1.70 (m, 4H).
  • Herstellung 15
  • tert-Butyl-4-[(6-chlor-2-pyridyl)oxy]-1-piperidincarboxylat
  • Die Titelverbindung wurde aus tert-Butyl-4-hydroxy-1-piperidincarboxylat und 6-Chlor-2-hydroxypyridin in gleicher Weise wie in der Herstellung 13 erhalten.
    1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 7.50 (dd, J = 8,8Hz, 1H), 6.87 (d, J = 8Hz, 1H), 6.61 (d, J = 8Hz, 1H), 5.26-5.15 (m, 1H), 3.80-3.68 (m, 2H), 3.35-3.25 (m, 2H), 2.03-1.90 (m, 2H), 1.78-1.65 (m, 2H), 1.47 (s, 9H).
  • Beispiel 17
  • (2E)-3-(4-Chlorphenyl)-N-[(1S)-2-[(2-{4-[(6-chlor-2-pyridyl)oxy]-1-piperidinyl}-2-oxoethyl)amino]-2-oxo-1-(2-pyridylmethyl)ethyl]acrylamid
  • Die Titelverbindung wurde aus tert-Butyl-4-[(6-chlor-2-pyridyl)oxy]-1-piperidincarboxylat und {[(2S)-2-{[(2E)-3-(4-Chlorphenyl)-2-propenoyl]amino}-3-(2-pyridyl)-propanoyl]amino}essigsäure in gleicher Weise wie im Beispiel 1 erhalten.
    ESI-MS: m/z 582 (M + 1)
    1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 8.56 (d, J = 5Hz, 1H), 8.04-7.87 (m, 2H), 7.69-7.49 (m, 3H), 7.46 (d, J = 8Hz, 2H), 7.36 (d, J = 8Hz, 2H), 7.30-7.15 (m, 2H), 6.90 (d, J = 8Hz, 1H), 6.64 (dd, J = 2,8Hz, 1H) 6.50 (d, J = 16Hz, 1H), 5.35-5.25 (m, 1H), 5.07-4.99 (m, 1H), 4.08-4.00 (m, 2H), 3.90-3.75 (m, 1H), 3.67.-3.50 (m, 2H), 3.49-3.20 (m, 3H), 2.06-1.90 (m, 2H), 1.87-1.73 (m, 2H).
  • Beispiel 18
  • 5-Chlor-N-[(1S)-2-[(2-{4-[(6-chlor-2-pyridyl)oxy]-1-piperidinyl}-2-oxoethyl)amino]-2-oxo-1-(2-pyridylmethyl)ethyl]-1-benzofuran-2-carboxamid
  • Die Titelverbindung wurde aus tert-Butyl-4-[(6-chlor-2-pyridyl)oxy]-1-piperidincarboxylat und {[(2S)-2-{[(5-Chlor-1-benzofuran-2-yl)carbonyl]amino}-3-(2-pyridyl)propanoyl]-amino}essigsäure in gleicher Weise wie im Beispiel 1 erhalten.
    ESI-MS: m/z 596 (M + 1)
    1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 8.80-8.71 (m, 1H), 8.62 (d, J = 5Hz, 1H), 8.14 (d, J = 2Hz, 1H), 7.69-7.60 (m, 2H), 7.56-7.45 (m, 2H), 7.41 (d, J = 8Hz, 1H), 7.34 (dd, J = 2,8Hz, 1H), 7.30-7.16 (m, 2H), 6.90 (d, J = 8Hz, 1H), 6.67 (dd, J = 2,8Hz, 1H), 5.39-5.24 (m, 1H), 5.15-5.07 (m, 1H), 4.10-4.03 (m, 2H), 3.89-3.75 (m, 1H), 3.66-3.44 (m, 3H), 3.40-3.28 (m, 2H), 2.05-1.89 (m, 2H), 1.86-1.69 (m, 2H).
  • Herstellung 16
  • tert-Butyl-4-{[5-(trifluormethyl)-2-pyridyl)oxy}-1-piperidincarboxylat
  • Die Titelverbindung wurde aus tert-Butyl-4-hydroxy-1-piperidincarboxylat und 5-Trifluormethyl-2-hydroxypyridin in gleicher Weise wie in der Herstellung 13 erhalten.
    1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 8.40 (br s, 1H), 7.76 (dd, J = 2,8Hz, 1H), 6.69 (d, J = 8Hz, 1H), 5.33-5.23 (m, 1H), 3.84-3.70 (m, 2H), 3.35-3.23 (m, 2H), 2.05-1.92 (m, 2H), 1.80-1.66 (m, 2H), 1.48 (s, 9H)
  • Beispiel 19
  • (2E)-3-(4-Chlorphenyl)-N-[(1S)-2-oxo-2-{[2-oxo-2-(4-{[5-(trifluormethyl)-2-pyridyl]oxy}-1-piperidinyl)ethyl]amino}-1-(2-pyridylmethyl)ethyl]acrylamid
  • Die Titelverbindung wurde aus tert-Butyl-4-{[5-(trifluormethyl)-2-pyridyl]oxy}-1-piperidincarboxylat und {[(2S)-2-{[(2E)-3-(4-Chlorphenyl)-2-propenoyl]amino}-3-(2-pyridyl)propanoyl]amino}essigsäure in gleicher Weise wie im Beispiel 1 erhalten.
    ESI-MS: m/z 616 (M + 1)
    1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 8.55 (d, J = 5Hz, 1H), 8.40 (br s, 1H), 8.04-7.95 (m, 1H), 7.91 (d, J = 8Hz, 1H), 7.77 (dd, J = 2,8Hz, 1H), 7.63 (dd, J = 2,16Hz, 1H), 7.60 (d, J = 16Hz, 1H), 7.45 (d, J = 8Hz, 2H), 7.35 (d, J = 8Hz, 2H), 7.29-7.15 (m, 2H), 6.80 (dd, J = 2,8Hz, 1H), 6.50 (d, J = 16Hz, 1H), 5.41-5.30 (m, 1H), 5.06-4.97, (m, 1H), 4.08-4.00 (m, 2H), 3.92-3.20 (m, 6H), 2.06-1.92 (m, 2H), 1.86-1.71 (m, 2H).
  • Beispiel 20
  • 5-Chlor-N-[(1S)-2-oxo-2-{[2-oxo-2-(4-{[5-(trifluormethyl)-2-pyridyl]oxy}-1- piperidinyl)ethyl]amino}-1-(2-pyridylmethyl)ethyl]-1-benzofuran-2-carboxamid
  • Die Titelverbindung wurde aus tert-Butyl-4-{[5-(trifluormethyl)-2-pyridyl]oxy}-1-piperidincarboxylat und {[(2S)-2-{[(5-Chlor-1-benzofuran-2-yl)carbonyl]amino}-3-(2-pyridyl)propanoyl]amino}essigsäure in gleicher Weise im Beispiel 1 erhalten.
    ESI-MS: m/z 630 (M + 1)
    1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 8.75 (d, J = 8Hz, 1H), 8,62 (d, J = 5Hz, 1H), 8.40 (br s, 1H), 8.18-8.10 (m, 1H), 7.77 (dd, J = 2,8Hz, 1H), 7.69-7.60 (m, 2H), 7.49 (d, J = 8Hz, 1H), 7.41 (d, J = 8Hz, 1H), 7.39 (dd, J = 2,8Hz, 1H), 7.30-7.15 (m, 2H), 6.80 (dd, J = 2,8Hz, 1H), 5.4-5.30 (m, 1H), 5.15-5.07 (m, 1H), 4.10-4.03 (m, 2H), 3.90-3.80 (m, 1H), 3.70-3.327 (m, 5H), 2.07-1.91 (m, 2H), 1.87-1.72 (m, 2H).
  • Herstellung 17
  • tert-Butyl-4-[(5-chlor-2-pyridyl)oxy]-1-piperidin-carboxylat
  • Die Titelverbindung wurde aus tert-Butyl-4-hydroxy-1-piperidincarboxylat und 5-Chlor-2-hydroxypyridin in gleicher Weise wie in der Herstellung 13 erhalten.
    1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 8.06 (d, J = 2Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 2,8Hz, 1H), 6,67 (d, J = 8Hz, 1H), 5.20-5.10 (m, 1H), 3.83-3.70 (m, 2H), 3.33-3.20 (m, 2H), 2.02-1.90 (m, 2H), 1.77-1.64 (m, 2H), 1.47 (s, 9H),
  • Beispiel 21
  • (2E)-3-(4-Chlorphenyl)-N-[(1S)-2-[(2-{4-[(5-chlor-2-pyridyl)oxy]-1-piperidinyl}-2-oxoethyl)amino]-2-oxo-1-(2-pyridylmethyl)ethyl]acrylamid
  • Die Titelverbundung wurde aus tert-Butyl-4-[(5-chlor-2-pyridyl)oxy]-1-piperidincarboxylat und {[(2S)-2-{[(2E)-3-(4-chlorphenyl)-2-propenoyl]amino}-3-(2-pyridyl)-propanoyl]amino}essigsäure in gleicher Weise wie im Beispiel 1 erhalten.
    ESI-MS: m/z 582 (M + 1)
    1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 8.55 (d, J = 5Hz, 1H), 8.05 (d, J = 2Hz, 1H), 7.98 (br s, 1H), 7.90 (d, J = 8Hz, 1H), 7.63 (dd, J = 2,16Hz, 1H), 7.60 (d, J = 16Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 2,8Hz, 1H), 7.45 (d, J = 8Hz, 2H), 7.35 (d, J = 8Hz, 2H), 7.28-7.14 (m, 2H), 6.66 (dd, J = 2,8Hz, 1H), 6.50 (d, J = 16Hz, 1H), 5.27-5.17 (m, 1H), 5.06-4.97 (m, 1H), 4.06-3.98 (m, 2H), 3.90-3.75 (m, 1H), 3.70-3.20 (m, 5H), 2.03-1.70 (m, 4H)
  • Beispiel 22
  • 5-Chlor-N-[(1S)-2-[(2-{4-[(5-chlor-2-pyridyl)oxy]-1-piperidinyl}-2-oxoethyl)amino]-2-oxo-1-(2-pyridylmethyl)ethyl]-1-benzofuran-2-carboxamid
  • Die Titelverbindung wurde aus tert-Butyl-4-[(5-chlor-2-pyridyl)oxy]-1-piperidincarboxylat und {[(2S)-2-{[(5-Chlor-1-benzofuran-2-yl)carbonyl]amino}-3-(2-pyridyl)propanoyl]-amino}essigsäure in gleicher Weise wie im Beispiel 1 erhalten.
    ESI-MS: m/z 596 (M + 1)
    1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 8.75 (d, J = 8Hz, 1H), 8.62 (d, J = 5Hz, 1H), 8.17-8.09 (m, 1H), 8.05 (d, J = 2Hz, 1H), 7.69-7.60 (m, 2H), 7.52 (dd, J = 2,8Hz, 1H), 7.49 (d, J = 8Hz, 1H), 7.41 (d, J = 8Hz, 1H), 7.39 (dd, J = 2,8Hz, 1H), 7.30-7.17 (m, 2H), 6.67 (dd, J = 2,8Hz, 1H), 5.27-5.17 (m, 1H), 5.16-5.07 (m, 1H), 4.10-4.02 (m, 2H), 3.90-3.76 (m, 1H), 3.65-3.43 (m, 3H), 3.39-3.26 (m, 2H), 2.05-1.87 (m, 2H), 1.85-1.70 (m, 2H).
  • Herstellung 18
  • tert-Butyl-4-phenoxy-1-piperidincarboxylat
  • Die Titelverbindung wurde aus tert-Butyl-4-hydroxy-1-piperidincarboxylat und Phenol in gleicher Weise wie in der Herstellung 13 erhalten.
    1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 7.32-7.20 (m, 2H), 6.98-6.80 (m, 3H), 4.50-4.41 (m, 1H), 3.75-3.64 (m, 2H), 3.39-3.27 (m, 2H), 1.99-1.66 (m, 4H), 1.47 (s, 9H).
  • Beispiel 23
  • (2E)-3-(4-Chlorphenyl)-N-[(1S)-2-oxo-2-{[2-oxo-2-(4-phenoxy-1-piperidinyl)ethyl]amino}-1-(2-pyridylmethyl)ethyl]-acrylamid
  • Die Titelverbindung wurde aus tert-Butyl-4-phenoxy-1-piperidincarboxylat und {[(2S)-2-{[(2E)-3-(4-Chlorphenyl)-2-propenoyl]amino}-3-(2-pyridyl)propanoyl]amino}essigsäure in gleicher Weise wie im Beispiel 1 erhalten.
    ESI-MS: m/z 547 (M + 1)
    1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 8.55 (d, J = 5Hz, 1H), 8.05-7.82 (m, 2H), 7.62 (dd, J = 2,16Hz, 1H), 7.60 (d, J = 16Hz, 1H), 7.45 (d, J = 8Hz, 2H), 7.12-7.38 (m, 6H), 6.96 (dd, J = 8,8Hz, 1H), 6.90 (d, J = 8Hz, 2H), 6.49 (dd, J = 2,16Hz, 1H), 5.06-4.97 (m, 1H), 4.60-4.50 (m, 1H), 4.06-3.99 (m, 2H), 3.81-3.52 (m, 3H), 3.48-3.20 (m, 3H), 1.90-1.79 (m, 4H).
  • Beispiel 24
  • 5-Chlor-N-[(1S)-2-oxo-2-{[2-oxo-2-(4-phenoxy-1-piperidinyl)ethyl]amino)-1-(2-pyridylmethyl)ethyl]-1-benzofuran-2-carboxamid
  • Die Titelverbindung wurde aus tert-Butyl-4-phenoxy-1-piperidincarboxylat und {[(2S)-2-{[(5-Chlor-1-benzofuran-2-yl)carbonyl]amino}-3-(2-pyridyl)propanoyl]amino}essigsäure in gleicher Weise wie im Beispiel 1 erhalten.
    ES/MS: m/z 561 (M + 1)
    1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 8.84-8.69 (m, 1H), 8.61 (d, J = 5Hz, 1H), 8.19-8.08 (m, 1H), 7.67-7.60 (m, 2H), 7.49 (d, J = 8Hz, 1H), 7.41 (d, J = 8Hz, 1H), 7.38 (dd, J = 2,8Hz, 1H), 7.32-7.15 (m, 4H), 6.96 (dd, J = 8,8MHz, 1H), 6.90 (d, J = 8Hz, 2H), 5.15-5.06 (m, 1H), 4.61-4.51 (m, 1H), 4.09-4.02 (m, 2H), 3.80-3.44 (m, 4H), 3.40-3.28 (m, 2H), 1.92-1.80 (m, 4H).
  • Herstellung 19
  • tert-Butyl-4-(2,2,2-trifluorethoxy)-1-piperidin-carboxylat
  • Zu einer Lösung von tert-Butyl-4-hydroxy-1-piperidin-carboxylat (30,0 g), 2,2,2-Trifluorethanol (149 g) und Triphenylphosphin (58,6 g) in Tetrahydrofuran (450 ml) wurde langsam Diethylazodicarboxylat (38,9 g) bei 8 °C hinzugesetzt. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur 2 Stunden lang gerührt, und bei 60 °C 8 Stunden, Die Reaktionsmischung wurde im Vakuum konzentriert, wodurch man das rohe Produkt der Titelverbindung erhielt. Das rohe Produkt wurde mittels Chromatographie auf Silicagel gereinigt.
    1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 3.90-3.58 (m, 5H), 3.20-3.10 (m, 2H), 1.90-1.78 (m, 2H), 1.65-1.50 (m, 2H), 1.46 (s, 9H).
  • Beispiel 25
  • (2E)-3-(4-Chlorphenyl)-N-[(1S)-2-oxo-2-({2-oxo-2-[4-(2,2,2-trifluorethoxy)-1-piperidinyl]ethyl}amino)-1-(2-pyridylmethyl)ethyl]acrylamid
  • Die Titelverbindung wurde aus tert-Butyl-4-(2,2,2-trifluorethoxy)-1-piperidincarboxylat und {[(2S)-2-{[(2E)-3-(4-chlorpphenyl)-2-propenoyl]amino}-3-(2-pyridyl)propanoyl]-amino}essigsäure in gleicher Weise wie im Beispiel 1 erhalten.
    ESI-MS: m/z 553 (M + 1)
    1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 8.55 (d, J = 5Hz, 1H), 8.05-7.82 (m, 2H), 7.62 (dd, J = 2,16Hz, 1H), 7.60 (d, J = 16Hz, 1H), 7.45 (d, J = 8Hz, 2H), 7.34 (d, J = 8Hz, 2H), 7.28-7.13 (m, 2H), 6.49 (dd, J = 2,16Hz, 1H), 5.05-4.95 (m, 1H), 4.10-3.92 (m, 2H), 3.90-3.63 (m, 4H), 3.60-3.35 (m, 3H), 3.30-3.16 (m, 2H), 1.88-1.56 (m, 4H).
  • Beispiel 26
  • 5-Chlor-N-[(1S)-2-oxo-2-({2-oxo-2-[4-(2,2,2-trifluor-ethoxy)-1-piperidinyl]ethyl}amino)-1-(2-pyridylmethyl)ethyl]-1-benzofuran-2-carboxamid
  • Die Titelverbindung wurde aus tert-Butyl-4-(2,2,2-trifluorethoxy)-1-piperidincarboxylat und {[(2S)-2-{[(5-Chlor-1-benzofuran-2-yl)carbonyl]amino}-3-(2-pyridyl)propanoyl]-amino}essigsäure in gleicher Weise wie im Beispiel 1 erhalten.
    ESI-MS: m/z 567 (M + 1)
    1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 8.83-8.67 (m, 1H), 8.61 (d, J = 5Hz, 1H), 8.19-8.05 (m, 1H), 7.69-7.59 (m, 2H), 7.49 (d, J = 8Hz, 1H), 7.40 (d, J = 8Hz, 1H), 7.39 (dd, J = 2,8Hz, 1H), 7.30-7.16 (m, 2H), 5.15-5.05 (m, 1H), 4.12-3.94 (m, 2H), 3.90-3.64 (m, 4H), 3.60-3.42 (m, 3H), 3.39-3.17 (m, 2H), 1.90-1.58 (m, 4H).
  • Herstellung 20
  • tert-Butyl-4-isopropoxy-1-piperidincarboxylat
  • Die Titelverbindung wurde aus tert-Butyl-4-hydroxy-1-piperidincarboxylat und 2-Iodpropan in gleicher Weise wie in der Herstellung 7 erhalten.
    1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 3.67-3.73 (m, 2H), 3.75-3.65 (m, 1H), 3.55-3.45 (m, 1H), 3.10-2.47 (m, 2H), 1.85-1.40 (m, 4H), 1.26 (s, 9H), 1.15 (d, J = 7Hz, 6H).
  • Beispiel 27
  • (2E)-3-(4-Chlorphenyl)-N-[(1S)-2-{[2-(4-isopropoxy-1-piperidinyl)-2-oxoethyl]amino}-2-oxo-1-(2-pyridylmethyl)ethyl]-acrylamid
  • Die Titelverbindung wurde aus tert-Butyl-4-isopropoxy-1-piperidincarboxylat und {[(2S)-2-{[(2E)-3-(4-Chlorphenyl)-2-propenoyl]amino}-3-(2-pyridyl)propanoyl]amino}-essigsäure in gleicher Weise wie im Beispiel 1 erhalten.
    ESI-MS: m/z 513 (M + 1)
    1H-NMR (300MHz; CDCl3) δ 8.55 (d, J = 5Hz, 1H), 8.01-7.81 (m, 2H), 7.66-7.55 (m, 2H), 7.45 (d, J = 8Hz, 2H), 7.35 (d, J = 8Hz, 2H), 7.14-7.27 (m, 2H), 6.49 (dd, J = 2,16Hz, 1H), 5.05-4.97 (m, 1H), 4.04-3.96 (m, 2H), 3.90-3.31 (m, 6H), 3.29-3.10 (m, 2H), 1.82-1.45 (m, 4H), 1.14 (d, J = 7Hz, 6H).
  • Beispiel 28
  • 5-Chlor-N-[(1S)-2-{[2-(4-isopropoxy-1-piperidinyl)-2-oxoethyl]amino)-2-oxo-1-(2-pyridylmethyl)ethyl]-1-benzofuran-2-carboxamid
  • Die Titelverbindung wurde aus tert-Butyl-4-isopropoxy-1-piperidincarboxylat und {[(2S)-2-{[(5-Chlor-1-benzofuran-2-yl)carbonyl]amino}-3-(2-pyridyl)propanoyl)amino}-essigsäure in gleicher Weise wie im Beispiel 1 erhalten.
    ESI-MS: m/z 527 (M + 1)
    1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 8.83-8.68 (m, 1H), 8.61 (d, J = 5Hz, 1H), 8.15-8.05 (m, 1H), 7.68-7.60 (m, 2H), 7.48 (d, J = 8Hz, 1H), 7.44-7.35 (m, 2H), 7.30-7.15 (m, 2H), 5.15-5.05 (m, 1H), 4.06-4.00 (m, 2H), 3.89-3.75 (m, 1H), 3.78-3.28 (m, 6H), 3.23-3.10 (m, 1H), 1.82-1.45 (m, 4H), 1.14 (d, J = 7Hz, 6H).
  • Herstellung 21
  • tert-Butyl-4-butoxy-1-piperidincarboxylat
  • Die Titelverbindung wurde aus tert-Butyl-4-hydroxy-1-piperidincarboxylat und 1-Iodbutan in gleicher Weise wie in der Herstellung 7 erhalten,
    1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 3.82-3.70 (m, 2H), 3.48-3.36 (m, 3H), 3.12-3.00 (m, 2H), 1.87-1.76 (m, 2H), 1.46 (s, 9H), 1.60-1.30 (m, 4H), 0.98-0.80 (m, 5H).
  • Beispiel 29
  • (2E)-N-[(1S)-2-{[2-(4-Butoxy-1-piperidinyl)-2-oxoethyl]-amino}-2-oxo-1-(2-pyridylmethyl)ethyl]-3-(4-chlorphenyl)-acrylamid
  • Die Titelverbindung wurde aus tert-Butyl-4-butoxy-1-piperidincarboxylat und {[(2S)-2-{[(2E)-3-(4-chlorphenyl)-2-propenoyl]amino-3-(2-pyridyl)propanoyl]amino}essigsäure in gleicher Weise wie im Beispiel 1 erhalten.
    ESI-MS: m/z 527 (M + 1)
    1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 8.55 (d, J = 5Hz, 1H), 8.01-7.82 (m, 2H), 7.62 (dd, J = 2,16Hz, 1H), 7.60 (d, J = 16Hz, 1H), 7.45 (d, J = 8Hz, 2H), 7.35 (d, J = 8Hz, 2H), 7.32-7,14 (m, 2H), 6.49 (dd, J = 2,16Hz, 1H), 5.05-4.95 (m, 1H), 4.05-3.95 (m, 2H), 3.84-3.69 (m, 1H), 3.59-3.11 (m, 8H), 1.84-1.70 (m, 2H), 1.44-1.29 (m, 4H), 0.91 (t, J = 7Hz, 3H).
  • Beispiel 30
  • N-[(1S)-2-{[2-(4-Butoxy-1-piperidinyl)-2-oxoethyl]amino)-2-oxo-1-(2-pyridylmethyl)ethyl]-5-chlor-1-benzofuran-2-carboxamid
  • Die Titelverbindung wurde aus tert-Butyl-4-butoxy-1-piperidincarboxylat und {[(2S)-2-{[(5-Chlor-1-benzofuran-2-yl)carbonyl]amino}-3-(2-pyridyl)propanoyl]amino}essigsäure in gleicher Weise wie im Beispiel 1 erhalten.
    ESI-MS: m/z 541 (M + 1)
    1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 8.87-8.55 (m, 2H), 8.17-8.04 (m, 1H), 7.71-7.59 (m, 2H), 7.51-7.15 (m, 5H), 5.15-5.04 (m, 1H), 4.07-3.99 (m, 2H), 3.83-3.69 (m, 1H), 3.60-3.27 (m, 7H), 3.24-3.11 (m, 1H), 1.85-1.47 (m, 6H), 1.44-1.29 (m, 2H), 0.91 (t, J = 7Hz, 3H).
  • Herstellung 22
  • tert-Butyl-4-[(6-chlor-2-pyrazinyl)oxy]-1-piperidincarboxylat
  • Die Titelverbindung wurde aus tert-Butyl-4-hydroxy-1-piperidincarboxylat und 2,6-Dichlorpyrazin in gleicher Weise wie in der Herstellung 8 erhalten.
    ESI-MS: 314,2 (M + H)
    1H-NRM (300MHz, CDCl3) δ 8.13 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 5.21 (septet, J = 4Hz, 1H), 3.82-3.70 (m, 2H), 3.32 (ddd, J = 14,9,4Hz, 2H), 2.05-1.93 (m, 2H), 1.82-1.68 (m, 2H), 1.48 (s, 9H).
  • Beispiel 31
  • (2E)-3-(4-Chlorophenyl)-N-[(1S)-2-[(2-{4-[(6-chlor-2-pyrazinyl)oxy]-1-piperidinyl}-2-oxoethyl)amino]-2-oxo-1-(2-pyridylmethyl)ethyl]-2-propenamid
  • Die Titelverbindung wurde aus tert-Butyl-4-[(6-chlor-2-pyrazinyl)oxy]-1-piperidincarboxylat und {[(2S)-2-{[(2E)-3-(4-chlorphenyl)-2-propenoyl]amino}-3-(2-pyridyl)propanoyl]amino)essigsäure in gleicher Weise wie im Beispiel 1 erhalten.
    ESI-MS: 583,2 (M + H)
    1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 8.56 (dd, J = 5,2Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.11 (d, J = 1.5Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.96-7.89 (m, 1H), 7.64 (td, J = 8,2Hz, 1H), 7.61 (d, J = 16Hz, 1H), 7.46 (d, J = 9Hz; 2H), 7.35 (d, J = 9Hz, 2H), 7.26 (d, J = 8Hz, 1H), 7.19 (dd, J = 8,5Hz, 1H), 6.50 (d, J = 16Hz, 1H), 5.33-5.22 (m, 1H), 5.07-4.96 (m, 1H), 4.05 (app d, J = 4Hz, 2H), 3.92-3.76 (m, 1H), 3.67-3.51 (m, 2H), 3.48-3.21 (m, 3H), 2.06-1.92 (m, 2H), 1.88-1.73 (m, 2H).
  • Beispiel 32
  • 5-Chlor-N-[(1S)-2-[(2-{4-[(6-chlor-2-pyrazinyl)oxy]-1-piperidinyl}-2-oxoethyl)amino]-2-oxo-1-(2-pyridylmethyl)ethyl]-1-benzofuran-2-carboxamid
  • Die Titelverbindung wurde aus tert-Butyl-4-[(6-chlor-2-pyrazinyl)oxy]-1-piperidincarboxylat und {[(2S)-2-{[(5-Chlor-1-benzofuran-2-yl)carbonyl]amino}-3-(2-pyridyl)propanoyl]amino}essigsäure in gleicher Weise wie im Beispiel 1 erhalten.
    ESI-MS: 597,2 (M + H)
    1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 8.81-8.75 (m, 1H), 8.62 (dd, J = 5,2Hz, 8.20-8.09 (m, 3H), 7.65 (td, J = 8,2Hz, 1H), 7.65 (d, J = 2H, 1H), 7.49 (d, J = 9Hz, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.39 (dd, J = 9,2Hz, 1H), 7.28 (d, J = 8Hz, 1H), 7.20 (dd, J = 8,5Hz, 1H), 5.34-5.23 (m, 1H), 5.16-5.07 (m, 1H), 4.07 (app d, J = 4Hz, 2H), 3.91-3.76 (m, 1H), 3.67-3.28 (m, 5H), 2.07-1.91 (m, 2H), 1.89-1.72 (m, 2H).
  • Herstellung 23
  • tert-Butyl-4-[(6-chlor-3-pyridazinyl]oxy-1-pipderidincarboxylat
  • Die Titelverbindung wurde aus tert-Butyl-4-hydroxy-1-piperidincarboxylat und 3,6-Dichlorpyridazin in gleicher Weise in der Herstellung 8 erhalten.
    ESI-MS: 314,2 (M + H)
    1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 7.38 (d, J = 9Hz, 1H), 6.94 (d, J = 9Hz, 1H), 5.44 (septet, J = 4Hz, 1H), 3.87-3.73 (br m, 2H), 3.26 (ddd, J = 14,9,4Hz, 2M), 2.13-2.02 (m, 2H), 1.83-1.67 (m, 2H), 1.48 (s, 9H).
  • Beispiel 33
  • (2E)-3-(4-Chlorphenyl)-N-[(1S)-2-[(2-{4-[6-chlor-3-pyridazinyl)oxy]-1-piperidinyl}-2-oxoethyl)amino]-2-oxo-1-(2-pyridylmethyl)ethyl]-2-propenamid
  • Die Titelverbindung wurde aus tert-Butyl-4-[(6-chlor-3-pyridazinyl)oxy]-1-piperidincarboxylat und {[(2S)-2-{[(2E)-3-(4-Chlorphenyl)-2-propenoyl]amino}-3-(2-pyridyl)propanoyl]amino}essigsäure in gleicher Weise wie im Beispiel 1 erhalten.
    ESI-MS: 583,2 (M + H)
    1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 8.51-8.46 (m, 2H), 8.15-8.08 (m, 1H), 7.82-7.78 (m, 1H), 7.69 (td, J = 8,2Hz, 1H), 7.56 (d, J = 9Hz, 2H), 7.47 (d, J = 9Hz, 2H), 7.39-7.29 (m, 3H), 7.20 (dd, J = 8,5Hz, 1H), 6.68 (d, J = 16Hz, 1H), 5.43-5.32 (m, 1H), 5.00-4.90 (m, 1H), 4.04-3.97 (m, 2H), 3.95-3.84 (m, 1H), 3.73-3.62 (m, 1H), 3.41-3.22 (m, 3H), 3.07-2.96 (m, 2H), 2.14-1.95 (m, 2H), 1.80-1.53 (m, 2H).
  • Beispiel 34
  • 5-Chlor-N-[(1S)-2-[(2-{4-[(6-chlor-3-pyridazinyl)oxy-1-piperidinyl}-2-oxoethyl)amino]-2-oxo-1-(2-pyridylmethyl)ethyl]-1-benzofuran-2-carboxamid
  • Die Titelverbindung wurde aus tert-Butyl-4-[(6-chlor-3-pyridazinyl)oxy]-1-piperidincarboxylat und {[(2S)-2-{[(5-chlor-1-benzofuran-2-yl)carbonyl]amino}-3-(2-pyridyl)propanoyl]amino}essigsäure in gleicher Weise wie im Beispiel 1 erhalten.
    ESI-MS: 597,2 (M + H)
    1H-NMR (300 z, CDCl3) δ 8.84-8.70 (m, 1H), 8.65-8.60 (m, 1H), 7.69-7.61 (m, 2H), 7.52-7.46 (m, 1H), 7.44-7.36 (m, 3H), 7.30-7.25 (m, 1H), 7.23-7.18 (m, 1H), 6.97-6.91 (m, 1H), 5.54-5.43 (m, 1H), 5.16-5.07 (m, 1H), 4.11-4.03 (m, 2H), 4.02-3.89 (m, 1H), 3.68-3.56 (m, 1H), 3.53-3.26 (m, 4H), 2.17-2.00 (m, 2H), 1.89-1.73 (m, 2H).
  • Herstellung 24
  • tert-Butyl-4-[(6-methoxy-3-pyridazinyl)oxy]-1-piperidincarboxylat
  • Die Titelverbindung wurde aus tert-Butyl-4-hydroxy-1-piperidincarboxylat und 3-Chlor-6-methoxypyridazin in gleicher Weise wie in der Herstellung 7 erhalten.
    ESI-MS: 310,2 (M + H)
    1H-NMR (300MHz, CDCl3) 6.96-6.88 (m, 2H), 5.31 (tt, J = 8,4Hz, 1H), 4.04 (s, 3H), 3.89-3.75 (br m, 2H), 3.22 (ddd, J = 14,8,4Hz, 2H), 2.13-2.01 (m, 2H), 1.81-1.66 (m, 2H), 1.47 (s, 9H).
  • Beispiel 35
  • (2E)-3-(4-Chlorphenyl)-N-[(1S)-2-[(2-{4-[(6-methoxy-3-pyridazinyl)oxy]-1-piperidinyl}-2-oxoethyl)amino]-2-oxo-1-(2-pyridylmethyl)ethyl]-2-propenamid
  • Die Titelverbindung wurde aus tert-Butyl-4-[(6-methoxy-3-pyridazinyl)oxy]-1-piperidincarboxylat und {[(2S)-2-{[(2E)-3-(4-Chlorphenyl)-2-propenoyl]amino}-3-(2-pyridyl)propanoyl]amino}essigsäure in gleicher Weise wie im Beispiel 1 erhalten.
    ESI-MS: 579,1 (M + H)
    1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 8.56 (dd, J = 5,2Hz, 1H), 8.06-7.84 (m, 2H), 7.64 (td, J = 8,2Hz, 1H), 7.61 (d, J = 16Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8Hz, 2H), 7.35 (d, J = 8Hz, 2H), 7.26 (d, J = 8Hz, 1H), 7.18 (dd, J = 8,5Hz, 1H), 6.97-6.86 (m, 2H), 6.50 (d, J = 16Hz, 1H), 5.42-5.31 (m, 1H), 5.06-4.98 (m, 1H), 4.06-3.89 (m, 3H), 4.04 (s, 3H), 3.66-3.56 (m, 1H), 3.51-3.36 (m, 2H), 3.35-3.20 (m, 2H), 2.16-2.00 (m, 2H), 1.87-1.72 (m, 2H).
  • Beispiel 36
  • 5-Chlor-N-{(1S)-2-[(2-{4-[(6-methoxy-3-pyridazinyl)oxy]-1-piperidinyl}-2-oxoethyl)amino]-2-oxo-1-(2-pyridylmethyl)ethyl]-1-benzofuran-2-carboxamid
  • Die Titelverbindung wurde aus tert-Butyl-4-[(6-methoxy-3-pyridazinyl)oxy]-1-piperidincarboxylat und {[(2S)-2-{[(5-Chlor-1-benzofuran-2-yl)carbonyl]amino}-3-(2-pyridyl)propanoyl]amino}essigsäure in gleicher Weise wie im Beispiel 1 erhalten.
    ESI-MS: 593,2 (M + H)
    1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 8.81-8.71 (m, 1H), 8.62 (dd, J = 5,2Hz, 1H), 8.20-8.10 (m, 2H), 7.65 (td, J = 8,2Hz, 1H), 7.65 (d, J = 2Hz, 1H) 7.49 (d, J = 9Hz, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.39 (dd, J = 9,2Hz, 1H), 7.27 (d, J = 8Hz, 1H), 7.20 (dd, J = 8,5Hz, 1H), 6.97-6.87 (m, 2H), 5.42-5.32 (m, 1H), 5.16-5.08 (m, 1H), 4.07 (app d, J = 4Hz, 2H), 4.04 (s, 3H), 4.01-3.90 (m, 1H), 3.67-3.57 (m, 1H), 3.53-3.25 (m, 4H), 2.17-2.00 (m, 2H) 1.87-1.73 (m, 2H).
  • Herstellung 25
  • tert-Butyl-4-[(3-chlor-2-pyridyl)oxy]-1-piperidincarboxylat
  • Die Titelverbindung wurde aus tert-Butyl-4-hydroxy-1-piperidincarboxylat und 2,3-dichlorpyridin in gleicher Weise wie in der Herstellung 7 erhalten.
    ESI-MS: 313,1 (M + H)
    1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 8.02 (dd, J = 5,2Hz, 1H), 7.63 (dd, J = 8,2Hz, 1H), 6.83 (dd, J = 8,5Hz, 1H), 5.32 (tt, J = 8,4Hz, 1H); 3.71 (ddd, J = 14,8,4Hz, 2H), 3.41 (ddd, J = 14,8,4Hz, 2H), 2.02-1.89 (m, 2H), 1.87-1.74 (m, 2H), 1.48 (s, 9H).
  • Beispiel 37
  • (2E)-3-(4-Chlorphenyl)-N-[(1S)-2-[(2-{4-[(3-chlor-2-pyridyl)oxy]-1-piperidinyl}-2-oxoethyl)amino]-2-oxo-1-(2-pyridylmethyl)ethyl]-2-propenamid
  • Die Titelverbindung wurde aus tert-Butyl-4-[(3-chlor-2-pyridyl)oxy]-1-piperidincarboxylat und {[(2S)-2-{[(2E)-3-(4-chlorphenyl)-2-propenoyl]amino)-3-(2-pyridyl)propanoyl]amino}essigsäure in gleicher Weise wie im Beispiel 1 erhalten.
    ESI-MS: 582,2 (M + H)
    1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 8.56 (dd, J = 5,2Hz, 1H), 8.06-7.86 (m, 3H), 7.68-7.57 (m, 3H), 7.46 (d, J = 8Hz, 2H), 7.35 (d, J = 8Hz, 2H), 7.29-7.23 (m, 1H), 7.18 (dd, J = 8,5Hz, 1H), 6.85 (dd, J = 8,5Hz, 1H), 6.50 (d, J = 16Hz, 1H), 5.44-5.34 (m, 1H), 5.08-4.99 (m, 1H), 4.14-3.95 (m, 2H), 3.85-3.54 (m, 3H), 3.49-3.20 (m, 3H), 2.01-1.80 (m, 4H).
  • Beispiel 38
  • 5-Chlor-N-[(1S)-2-[(2-{4-[(3-chlor-2-pyridyl)oxy-1-piperidinyl}-2-oxoethyl)amino]-2-oxo-1-(2-pyridylmethyl)ethyl]-1-benzofuran-2-carboxamid
  • Die Titelverbindung wurde aus tert-Butyl-4-[(3-chlor-2-pyridyl)oxy]-1-piperidincarboxylat und {[(2S)-2-{[(5-Chlor-1-benzofuran-2-yl)carbonyl]amino}-3-(2-pyridyl(propanoyl]amino}essigsäure in gleicher Weise wie im Beispiel 1 erhalten.
    ESI-MS: 596,2 [M + H]
    1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 8.86-8.71 (m, 1H), 8.63 (dd, J = 5,2Hz, 1H), 8.21-8.09 (m, 1H), 8.02 (dd, J = 5,2Hz, 1H), 7.70-7.60 (m, 3H), 7.50 (d, J = 9Hz, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.40 (dd, J = 9,2Hz, 1H), 7.28 (d, J = 8Hz, 1H), 7.21 (dd, J = 8,5Hz, 1H), 6.86 (dd, J = 8,5Hz, 1H), 5.44-5.36 (m, 1H), 5.17-5.08 (m, 1H), 4.15-4.00 (m, 2H), 3.85-3.56 (m, 3H), 3.55-3.28 (m, 3H), 2.00-1.81 (m, 2H), 1.65-1.56 (m, 2H).
  • Herstellung 26
  • tert-Butyl-4-[(6-chlor-4-pyrimidinyl)oxy-1-piperidincarboxylat
  • Die Titelverbindung wurde aus tert-Butyl-4-hydroxy-1-piperidincarboxylat und 4,6-Dichlorpyrimidin in gleicher Weise wie in der Herstellung 7 erhalten.
    ESI-MS: 314,2 (M + H)
    1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 8.55 (s, 1H), 6.76 (s, 1H), 5.31 (tt, J = 8,4Hz, 1H), 3.84-3.70 (m, 2H), 3.29 (ddd, J = 14,8,4Hz, 2H), 2.05-1.93 (m, 2H), 1.81-1.66 (m, 2H), 1.47 (s, 9H).
  • Beispiel 39
  • (2E)-3-(4-Chlorphenyl)-N-[(1S)-2-[(2-{4-[(6-chlor-4-pyrimidinyl)oxy]-1-piperidinyl}-2-oxoethyl)amino]-2-oxo-1-(2-pyridylmethyl]-2-propenamid
  • Die Titelverbindung wurde aus tert-Butyl-4-[(6-chlor-4-pyrimidinyl)oxy]-]-piperidincarboxylat und {[(2S)-2-{[(2E)-3-(4-chlorphenyl)-2-propenoyl]amino}-3-(2-pyridyl)propanoyl]amino}essigsäure in gleicher Weise wie im Beispiel 1 erhalten.
    ESI-MS: 583,1 (M + H)
    1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 8.57-8.56 (m, 1H), 8.55(s, 1H), 8.05-7.99 (m, 1H), 7.96-7.89 (m, 1H), 7.64 (td, J = 8,2Hz, 1H), 7.61 (d, J = 16Hz, 1H), 7.46 (d, J = 9Hz, 2H), 796-7.89 (m, 1H), 7.64 (td, J = 8,2Hz, 1H), 7.61 (d, J = 16Hz, 1H), 7.46 (d, J = 9Hz, 2H), 7,35 (d, J = 9Hz, 2H), 7.26 (d, J = 8Hz, 1H), 7.19 (dd, J = 8,5Hz, 1H), 6.76 (app d, J = 2Hz 1H), 6.50 (d, J = 16Hz, 1H), 5.42-5.32 (m, 1H), 5.07-4.98 (m, 1H), 4.05 (d, J = 4Hz, 2H), 3.93-3.77 (m, 1H), 3.65-3.47 (m, 2H), 3.47-3.21 (m, 3H), 2.07-1.91 (m, 2H), 1.87-1.71 (m, 2H).
  • Beispiel 40
  • 5-Chlor-N-[(1S)-2-[(2-{4-[(6-chlor-4-pyrimidinyl)oxy]-1-piperidinyl}-2-oxoethyl)amino]-2-oxo-1-(2-pyridylmethyl)ethyl]-1-benzofuran-2-carboxamid
  • Die Titelverbindung wurde aus tert-Butyl-4-[(6-chlor-4-pyrimidinyl)oxy]-1-piperidincarboxylat und {[(2S)-2-{[(5-Chlor-1-benzofuran-2-yl)carbonyl]amino}-3-(2-pyridyl)propanoyl]amino}essigsäure in gleicher Weise wie im Beispiel 1 erhalten,
    ESI-MS: 597,1 (M + H)
    1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 8.81-8.74 (m, 1H), 8.63 (dd, J = 5,2Hz, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.17 (br s, 1H), 7.66 (td, J = 8,2Hz, 1H), 7.66 (d, J = 2Hz, 1H), 7.50 (d, J = 9Hz; 1H), 7.43 (s, 1H), 7.40 (dd, J = 9,2Hz, 1H), 7.29 (d, J = 8Hz, 1H), 7.22 (dd, J = 8,5Hz, 1H), 6.77 (app d, J = 2Hz, 1H), 5.44-5.33 (m, 1H), 5.16-5.08 (m, 1H), 4.09 (app d, 2H), 3.92-3.78 (m, 1H), 3.67-3.44 (m, 3H), 3.41-3.29 (m, 2H), 2.08-1.92 (m, 2H), 1.88-1.72 (m, 2H).
  • Herstellung 27
  • tert-Butyl-4-{[6-(trifluormethyl)-4-pyrimidinyl9oxy}-1-piperidincarboxylat
  • Die Titelverbindung wurde aus tert-Butyl-4-hydroxy-1-piperidincarboxylat und 6-(Trifluormethyl)-4-pyrimidinol in gleicher Weise wie in Herstellung 13 erhalten.
    ESI-MS: 348,3 (M + H)
    1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 8.86 (s, 1H), 7.06 (s, 1H), 5.39 (tt, J = 8,4Hz, 1H), 3.85-3.72 (m, 2H), 3.30 (ddd, J = 14,8,4Hz, 2H), 2.08-1.95 (m, 2H), 1.84-1.68 (m, 2H), 1.48 (s, 9H).
  • Beispiel 41
  • (2E)-3-(4-chlorphenyl)-N-[(1S)-2-oxo-2-{[2-oxo-2-(4-{[6-(trifluormethyl)-4-pyrimidinyl]oxy}-1-piperidinyl)ethyl]amino}-1-(2-pyridylmethyl)ethyl]-2-propenamid
  • Die Titelverbindung wurde aus tert-Butyl-4-{[6-(trifluormethyl)-4-pyrimidinyl]oxy}-1-piperidincarboxylat und {[(2S)-2-{[(2E)-3-(4-Chlorphenyl)-2-propenoyl]amino}-3-(2-pyridyl)propanoyl]amino}essigsäure in gleicher Weise wie im Beispiel 1 erhalten.
    ESI-MS: 617,1 (M + H)
    1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 8.86 (s, 1H), 8.57 (dd, J = 5,2Hz, 1H), 8.08-8.01 (m, 1H), 7.98-7.89 (m, 1H), 7.64 (td, J = 8,2Hz, 1H), 7.61 (d, J = 16Hz, 1H), 7.46 (d, J = 9Hz, 2H), 7.35 (d, J = 9Hz, 2H), 7.27 (d, J = 8Hz, 1H), 7.19 (dd, J = 8,5Hz, 1H), 7.07 (s, 1H), 6.50 (d, 16Hz, 1H), 5.51-5.41 (m, 1H), 5.06-4.98 (m, 1H), 4.05 (d, J = 4Hz, 2H), 3.96-3.80 (m, 1H), 3.68-3.50 (m, 2H), 3.50-3.21 (m, 3H), 2.10-1.95 (m, 2H), 1.90-1.74 (m, 2H).
  • Beispiel 42
  • 5-Chlor-N-{(1S)-2-oxo-2-{[2-oxo-2-(4-{[6-(trifluormethyl)-4-pyrimidinyl]oxy)-1-piperidinyl)ethyl]amino}-1-(2-pyridylmethyl)ethyl]-1-benzofuran-2-carboxamid
  • Die Titelverbindung wurde aus tert-Butyl-4-{[6-(trifluormethyl)-4-pyrimidinyl]oxy}-1-piperidincarboxylat und {[(2S)-2-{[(5-Chlor-1-benzofuran-2-yl)carbonyl]amino}-3-(2-pyridyl)propanoyl]amino}essigsäure in gleicher Weise wie im Beispiel 1 erhalten.
    ESI-MS: 631,1 (M + H)
    1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 8.86 (s, 1H), 8.84-8.75 (m, 1H), 8.63 (dd, J = 5,2Hz, 1H), 8.20 (br s, 1H), 7.65 (td, J = 8,2Hz, 1H), 7.65 (d, J = 2Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 9,1Hz, 1H), 7.43 (d, J = 1Hz, 1H), 7.39 (dd, J = 9,2Hz, 1H), 7.28 (d, J = 8Hz, 1H), 7.21 (dd, J = 8,5Hz, 1H), 7.07 (s, 1H), 5.52-5.41 (m, 1H), 5.16-5.07 (m, 1H), 4.09 (app d, J = 4Hz, 2H), 3.95-3.80 (m, 1H), 3.69-3.45 (m, 3H), 3.42-3.30 (m, 2H), 2.11-1.95 (m, 2H), 1.90-1.74 (m, 2H).
  • Herstellung 28
  • tert-Butyl-4-{[2-trifluormethyl)-4-pyrimidinyl]oxy}-1-piperidincarboxylat
  • Die Titelverbindung wurde aus tert-Butyl-4-hydroxy-1-piperidincarboxylat und 4-Hydroxy-2-(trifluormethyl)-pyrimidin in gleicher Weise wie in der Herstellung 13 erhalten.
    ESI-MS: 348,3 (M + H)
    1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 8.56 (d, J = 6Hz, 1H), 6.86 (d, J = 6Hz, 1H), 5.39 (tt, J = 8,4Hz, 1H), 3.83-3.71 (m, 2H), 3.33 (ddd, J = 14,8,4Hz, 2H), 2.08-1.96 (m, 2H), 1.84-1.68 (m, 2H), 1.48 (s, 9H).
  • Beispiel 43
  • 5-Chlor-N-[(1S)-2-oxo-2-{[2-oxo-2-(4-{[2-(trifluormethyl)-4-pyrimidinyl]oxy}-1-piperidinyl)ethyl]amino}-1-(2-pyridylmethyl)ethyl]-1-benzofuran-2-carboxamid
  • Die Titelverbindung wurde aus tert-Butyl-4-{[2-(trifluormethyl)-4-pyrimidinyl]oxy)-1-piperidincarboxylat und {[(2S)-2-{[(5-Chlor-1-benzofuran-2-yl)carbonyl)amino)-3-(2-pyridyl)propanoyl]amino}essigsäure in gleicher Weise wie im Beispiel 1 erhalten.
    ESI-MS: 631,1 (M + H)
    1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 8.84-8.74 (m, 1H), 8.63 (dd, J = 5,2Hz, 1H), 8.58 (d, J = 6Hz, 1H), 8.24-8.14 (m, 1H), 7.65 (td, J = 8,2H, 1H), 7.65 (d, J = 2Hz, 1H), 7.49 (d, J = 9Hz, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.39 (dd, J = 9,2Hz, 1H), 7.28 (d, J = 8Hz, 1H), 7.21 (dd, J = 8,5Hz, 1H), 6.87 (d, J = 6Hz, 1H), 5.51-5.41 (m, 1H), 5.16-5.08 (m, 1H), 4.08 (app d, 2H), 3.94-3.80 (m, 1H), 3.68-3.44 (m, 3H), 3.44-3.29 (m, 2H), 2.11-1.95 (m, 2H), 1.90-1.74 (m, 2H).
  • Herstellung 29
  • tert-Butyl-4-[(5-chlor-2-pyrazinyl)oxy]-1-piperidincarboxylat
  • Die Titelverbindung wurde aus tert-Butyl-4-hydroxy-1-piperidincarboxylat und 5-Chlor-2-pyrazinol in gleicher Weise bei der Herstellung 13 erhalten, 5-Chlor-2-pyrazinol wurde gemäß dem Verfahren, das in der J. Org. Chem. 29, 2 491–2 492 (1964) beschrieben ist, erhalten.
    ESI-MS: 314,2 (M + H)
    1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 8.07 (d, J = 1Hz, 1H), 7.99 (d, J = 1Hz, 1H), 5.14 (tt, J = 8,4Hz, 1H), 3.83-3.70 (m, 2H), 3.29 (ddd, J = 14,8,4Hz, 2H), 2.03-1.91 (m, 2H), 1.66-1.80 (m, 2H), 1.48 (s, 9H).
  • Beispiel 44
  • 5-Chlor-N-[(1S)-2-[(2-{4-[(5-chlor-2-pyrazinyl)oxy]-1-piperidinyl}-2-oxoethyl)amino]-2-oxo-1-(2-pyridylmethyl)ethyl]-1-benzofuran-2-carboxamid
  • Die Titelverbindung wurde aus tert-Butyl-4-[(5-chlor-2-pyrazinyl)oxy]-1-piperidincarboxylat und {[(2S)-2-{[(5-Chlor-1-benzofuran-2- yl)carbonyl]amino}-3-(2-pyridyl)propanoyl]amino}essigsäure in gleicher Weise wie im Beispiel 1 erhalten.
    ESI-MS: 597,1 (M + H)
    1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 8.82-8.72 (m, 1H), 8.62 (dd, J = 5,2Hz, 1H), 8.21-8.13 (m, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.65 (td, J = 8,2Hz, 1H), 7.65 (d, J = 2Hz, 1H), 7.49 (d, J = 9Hz, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.39 (dd, J = 9,2Hz, 1H), 7.27 (d, J = 8Hz, 1H), 7.21 (dd, J = 8,5Hz, 1H), 5.26-5.16 (m, 1H), 5.15-5.07 (m, 1H), 4.08 (app d, 2H), 3.90-3.75 (m, 1H), 3.67-3.43 (m, 3H), 3.40-3.28 (m, 2H), 2.06-1.90 (m, 2H), 1.87-1.71 (m, 2H).
  • Herstellung 30
  • 2-Brom-5-methyl-1,3-thiazol
  • Zu einer Lösung von 2-Amino-5-methyl-1,3-thiazol (11,7 g) in Acetonitril (200 ml) wurde tropfenweise tert-Butylnitrit (8,33 ml) bei 0 °C hinzugegeben, gefolgt von der Zugabe von Kupfer(II)-bromid (5 g) während 5 Minuten. Nach dem Rühren bei 0 °C während 3 Stunden wurde die Mischung konzentriert und zwischen 1 N Chlorwasserstoff und Ethylacetat aufgeteilt. Die organische Schicht wurde mit Wasser, gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung und Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, durch ein Kissen von Celite filtriert und im Vakuum konzentriert, wodurch man die Titelverbindung (3,24 g) als ein Öl erhielt.
    ESI-MS: 177,8 (M + H)
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7,25 (s, 1H), 2,44 (s, 3H).
  • Herstellung 31
  • tert-Butyl-4-[(5-methyl-1,3-thiazol-2-yl)oxy]-1-piperidincarboxylat
  • Die Titelverbindung wurde aus tert-Butyl-4-hydroxy-1-piperidincarboxylat und 2-Brom-5-methyl-1,3-thiazol in gleicher Weise wie in der Herstellung 7 erhalten.
    ESI-MS: 299,3 (M + H)
    1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 6.74 (s, 1H), 5.06 (tt, J = 8,4Hz, 1H), 3.78-3.66 (m, 2H), 3.30 (ddd, J = 14,8,4Hz, 2H), 2.31 (s, 3H), 2.06-1.95 (m, 2H), 1.85-1.72 (m, 2H), 1.47 (s, 9H).
  • Beispiel 45
  • (2E)-3-(4-Chlorphenyl)-N-[(1S)-2-[(2-{4-[(5-methyl-1,3-thiazol-2-yl)oxy]-1-piperidinyl}-2-oxoethyl)amino]-2-oxo-1-(2-pyridylmethyl)ethyl]-2-propenamid
  • Die Titelverbindung wurde aus tert-Butyl-4-[(5-methyl-1,3-thiazol-2-yl)oxy]-1-piperidincarboxylat und {[(2S)-2-{[(2E)-3-(4-Chlorphenyl)-2-propenoyl]amino}-3-(2-pyridyl)propanoyl]amino}essigsäure in gleicher Weise wie im Beispiel 1 erhalten.
    ESI-MS: 568,2 (M + H)
    1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 8.55 (dd, J = 5,2Hz, 1H), 8.04-7.97 (m, 1H), 7.96-7.87 (m, 1H), 7.63 (td, J = 8,2Hz, 1H), 7.61 (d, J = 16Hz, 1H), 7.45 (d, J = 8Hz, 2H), 7.34 (d, J = 8Hz, 2H), 7.25 (d, J = 8Hz, 1H), 7.18 (dd, J = 8,5Hz, 1H), 6.73 (app s, 1H), 6.50 (d, J = 16Hz, 1H), 5.13 (br s, 1H), 5.06-4.98 (m, 1H), 4.03 (app d, J = 4Hz, 2H), 3.83-3.49 (m, 3H), 3.43 (dd, J = 15,5Hz, 1H), 3.37-3.20 (m, 2H), 2.31 (d, J = 1Hz, 3H), 2.05-1.79 (m, 4H).
  • Beispiel 46
  • 5-Chlor-N-[(1S)-2-[(2-{4-[(5-methyl-1,3-thiazol-2-yl)oxy]-1-piperidinyl}-2-oxoethyl)amino]-2-oxo-1-(2-pyridylmethyl)ethyl]-1-benzofuran-2-carboxamid
  • Die Titelverbindung wurde aus tert-Butyl-4-[(5-methyl-1,3-thiazol-2-yl)oxy]-1-piperidincarboxylat und {[(2S)-2-{[(5-Chlor-1-benzofuran-2-yl)carbonyl]amino}-3-(2-pyridyl)propanoyl]amino}essigsäure in gleicher Weise wie im Beispiel 1 erhalten.
    ESI-MS: 582,2 (M + H)
    1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 8:81-8.73 (m, 1H), 8.63 (dd, J = 5,2Hz, 1H), 8.19-8.11 (m, 1H), 7.66 (td, J = 8,2Hz, 1H), 7.66 (d, J = 2Hz, 1H), 7.50 (d, J = 9Hz, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.39 (dd, J = 9,2Hz, 1H), 7.28 (d, J = 8Hz, 1H), 7.21 (dd, J = 8,5Hz, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.39 (dd, J = 9,2Hz, 1H), 7.28 (d, J = 8Hz, 1H), 7.21 (dd, J = 8,5Hz, 1H), 6.75-6.71 (m, 1H), 5.19-5.07 (m, 2H), 4.07 (app d, J = 4Hz, 2H), 3.81-3.44 (m, 4H), 3.39-3.27 (m, 2H), 2.31 (d, J = 1Hz, 3H), 2.07-1.78 (m, 4H).
  • Herstellung 32
  • tert-Butyl-4-[(5-chlor-1,3-thiazol-2-yl)oxy]-1-piperidincarboxylat
  • Zu einer Lösung von tert-Butyl-4-[(1,3-thiazol-2-yl)oxy]-1-piperidincarboxylat (8,0 g) in Essigsäure (80 ml) wurde tropfenweise N-Chlorsuccinimid (4,5 g) gegeben. Die Mischung wurde auf 60–70 °C erwärmt und 5 Stunden lang gerührt. Die resultierende Mischung wurde in eine Mischung aus Eis (80 g) und Wasser (80 ml) gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde im Vakuum konzentriert, und der Rückstand wurde Ethylacetat gelöst. Die Lösung wurde mit 1 N Natriumhydroxidlösung basisch gemacht. Die organische Schicht wurde mit Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde mittels Silicagel-Säulenchromatographie (Eluent; 9 % Ethylacetat in n-Hexan) gereinigt, wodurch man die Titelverbindung (5,56 g) als weiße Kristalle erhielt.
    ESI-MS: 319,2 (M + H)
    1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 6.93 (s, 1H), 5.11 (tt, J = 8,4Hz, 1H), 3.79-3.63 (m, 2H), 3.31 (ddd, J = 14,8,4Hz, 2H), 2.07-1.94 (m, 2H), 1.87-1.72 (m, 2H), 1.47 (s, 9H).
  • Beispiel 47
  • (2E)-3-(4-Chlorphenyl)-N-[(1S)-2-[(2-{4[(5-chlor-1,3-thiazol-2-yl)oxy]-1-piperidinyl}-2-oxoethyl)amino]-2-oxo-1-(2-pyridylmethyl)ethyl]-2-propenamid
  • Die Titelverbindung wurde aus tert-Butyl-4-[(5-Chlor-1,3-thiazol-2-yl)oxy]-1-piperidincarboxylat und {[(2S)-2-{[(2E)-3-(4-chlorphenyl)-2-propenoyl]amino}-3-(2-pyridyl)propanoyl]amino}essigsäure in gleicher Weise wie im Beispiel 1 erhalten.
    ESI-MS: 588,1 (M + H)
    1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 8.55 (dd, J = 5,2Hz, 1H), 8.06-7.98 (m, 1H), 7.95-7.88 (m, 1H), 7.63 (td, J = 8,2Hz, 1H), 7.61 (d, J = 16Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8Hz, 2H), 7.35 (d, J = 8Hz, 2H), 7.25 (d, J = 8Hz, 1H), 7.18 (dd, J = 8,5Hz, 1H), 6.92 (s, 1H), 6.50 (d, J = 16Hz, 1H), 5.23-5.13 (m, 1H), 5.05-4.97 (m, 1H), 4.03 (app d, J = 4Hz, 2H), 3.83-3.49 (m, 3H), 3.48-3.20 (m, 3H), 2.06-1.78 (m, 4H).
  • Beispiel 48
  • 5-Chlor-N-[(1S)-2-[(2-{4-[(5-chlor-1,3-thiazol-2-yl)oxy]-1-piperidinyl)-2-oxoethyl)amino]-2-oxo-1-(2-pyridylmethyl)ethyl]-1-benzofuran-2-carboxamid
  • Die Titelverbindung wurde aus tert-Butyl-4-[(5-chlor-1,3-thiazol-2-yl)oxy]-1-piperidincarboxylat und ([(2S)-2-{[(5-Chlor-1-benzofuran-2-yl)carbonyl]amino}-3-(2-pyridyl)propanoyl]amino}essigsäure in gleicher Weise wie im Beispiel 1 erhalten.
    ESI-MS: 602,1 (M + H)
    1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 8.81-8.73 (m, 1H), 8.63 (dd, J = 5,2Hz, 1H), 8.21-8.13 (m, 1H), 7.65 (td, J = 8,2Hz, 3H), 7.65 (d, J = 2Hz, 1H), 7.49 (d, J = 9Hz, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.39 (dd, J = 9,2Hz, 1H), 7.27 (d, J = 8Hz, 1H), 7.20 (dd, J = 8,5Hz, 1H), 6.92 (s, 1H), 5.23-5.06 (m, 2H), 4.06 (app d, J = 4Hz, 2H), 3.81-3.43 (m, 4H), 3.40-3.27 (m, 2H), 2.06-1.78 (m, 4H).
  • Herstellung 33
  • 3,5-Dichlor-2-(4-piperidinyloxy)pyridindihydrochlorid
  • Zu einer Lösung von tert-Butyl-4-hydroxy-1-piperidincarboxylat (0,5 g), 3,5-Dichlor-2-pyridon (0,41 g) und Triphenylphosphin (0,98 g) in Tetrahydrofuran wurde langsam Diethylazodicarboxylat (0,65 g) bei 8 °C gegeben, und die Mischung wurde bei Raumtemperatur 4 Stunden lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde im Vakuum konzentriert, wodurch man das rohe Produkt erhielt.
  • Zu einer Lösung des rohen Produktes in Methanol (5 ml) wurde 4 N Chlorwasserstoff in Ethylacetat (6,2 ml) bei 8 °C gegeben. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur 1 Stunde lang gerührt und im Vakuum konzentriert. Der zurückbleibende Feststoff wurde mit Ethylacetat gewaschen, wodurch man die Titelverbindung (585 mg) erhielt.
    1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 7.99 (d, J = 2Hz, 1H), 7.68 (d, J = 2Hz, 1H), 5.45-5.37 (m, 1H), 3.45-3.29 (m, 4H), 2.44-2.13 (m, 4H).
  • Beispiel 49
  • (2E)-3-(4-Chlorphenyl)-N-[(1S)-2-[(2-{4-[(3,5-dichlor-2-pyridyl)oxy]-1-piperidinyl}-2-oxoethyl)amino]-2-oxo-1-(2-pyridylmethyl)ethyl]-2-propenamid
  • Zu einer Mischung von {[(2S)-2-{[(2E)-3-(4-Chlorphenyl)-2-propenoyl]amino}-3-(2-pyridyl)propanoyl]amino}essigsäure (0,19 g), 3,5-Dichlor-2-(4-piperidinyloxy)pyridindihydrochlorid (0,16 g), 1-Hydroxybenzotriazol (0,084 g) und 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimidhydrochlorid (0,11 g) in N,N-Dimethylformamid (2,5 ml) wurde tropfenweise N,N-Diisopropylethylamin (0,27 ml) bei 8 °C gegeben. Die Mischung wurde auf Raumtemperatur erwärmt und 6 Stunden lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde in Eiswasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit einer gesättigten wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung und Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde mittels Silicagel-Säulenchromatographie gereinigt, wobei man die Titelverbindung erhielt (231 mg).
    1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 8.61-8.53 (m, 1H), 8.07-7.85 (m, 3H), 7.70-7.57 (m, 3H), 7.45 (d, J = 8Hz, 2H), 7.35 (d, J = 8Hz, 2H), 7.30-7.15 (m, 2H), 6.51 (dd, J = 2,15Hz, 1H), 5.38-5.28 (m, 1H), 5.07-4.98 (m, 1H) 4.13-3.95 (m, 2H), 3.85-3.20 (m, 6H), 2.00-1.79 (m, 4H).
    ESI-MS: m/z 616 (M + 1)
  • Beispiel 50
  • 5-Chlor-N-[(1S)2-[(2-{4-[(3,5-dichlor-2pyridyl)oxy]-1-piperidinyl}-2-oxoethyl)amino]-2-oxo-1-(2-pyridylmethyl)ethyl)-1-benzofuran-2-carboxamid
  • Die Titelverbindung wurde aus 3,5-Dichlor-2-(4-piperidinyloxy)pyridindihydrochlorid und {[(2S)-2-{[(5-chlor-1-benzofuran-2-yl)carbonyl]amino}-3-(2-pyridyl)propanoyl]-amino}essigsäure in gleicher Weise wie im Beispiel 49 erhalten.
    ESI-MS: m/z 630 (M + 1)
    1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 8.85-8.70 (m, 1H), 8.67-8.59 (m, 1H), 8.22-8.10 (m, 1H), 7.96 (d, J = 2Hz, 1H), 7.70-7.60 (m, 3H), 7.49 (d, J = 8Hz, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.39 (dd, J = 8,2Hz, 1H), 7.32-7.16 (m, 2H), 5.39-5.28 (m, 1H), 5.17-5.06 (m, 1H), 4.15-3.98 (m, 2H), 3.83-3.28 (m, 6H), 2.01-1.79 (m, 4H).
  • Herstellung 34
  • tert-Butyl-4-{[3-(trifluormethyl)-2-pyridyl]oxy)-1-piperidincarboxylat
  • Die Titelverbindung wurde aus tert-Butyl-4-hydroxy-1-piperidincarboxylat und 3-(Trifluormethyl)-2-hydroxypyridin in gleicher Weise wie in der Herstellung 13 erhalten.
    1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 8.33-8.24 (m, 1H), 7.90-7.81 (m, 1H), 6.99-6.90 (m, 1H), 5.48-5.33 (m, 1H), 3.63-3.44 (m, 4H), 1.99-1.77 (m, 4H), 1.47 (s, 9H).
  • Beispiel 51
  • (2E)-3-(4-Chlorphenyl)-N-[(1S)-2-oxo-2-{[2-oxo-2-(4-{[3-(trifluormethyl)-2-pyridyl]oxy}-1-piperidinyl)ethyl]amino}-1-(2-pyridylmethyl)ethyl]-2-propenamid
  • Die Titelverbindung wurde aus tert-Butyl-4-{[3-(trifluormethyl)-2-pyridyl]oxy}-1-piperidincarboxylat und {[(2S)-2-{[(2E)-3-(4-chlorphenyl)-2-propenoyl]amino}-3-(2-pyridyl)propanoyl]amino}essigsäure in gleicher Weise im Beispiel 1 erhalten.
    ESI-MS: m/z 616 (M + 1)
    1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 8.59-8.53 (m, 1H), 8.30-8.25 (m, 1H), 8,06-7.83 (m, 3H), 7.66-7.55 (m, 2H), 7.45 (d, J = 8Hz, 2H), 7.35 (d, J = 8Hz, 2H), 7.29-7.14 (m, 2H), 7.00-6.93 (m, 1H), 6.50 (dd, J = 15,3Hz, 1H), 5.55-5.45 (m, 1H), 5.06-4.98 (m, 1H), 4.14-3.90 (m, 3H), 3.60-3.35 (m, 4H), 3.30-3.20 (m, 1H), 2.00-1.79 (m, 4H).
  • Beispiel 52
  • 5-Chlor-N-[(1S)-2-oxo-2-{[2-oxo-2-(4-{[3-(trifluormethyl)-2-pyridyl)oxy}-1-piperidinyl)ethyl]amino}-1-(2-pyridylmethyl)ethyl]-1-benzofuran-2-carboxamid
  • Die Titelverbindung wurde aus tert-Butyl-4-{[3-(trifluormethyl)-2-pyridyl)oxy}-1-piperidincarboxylat und {[(2S)-2-{[(5-Chlor-1-benzofuran-2--yl)carbonyl]amino}-3-(2-pyridyl)propanoyl]amino}essigsäure in gleicher Weise wie im Beispiel 1 erhalten.
    ESI-MS: m/z 630 (M + 1)
    1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 8.85-8.67 (m, 1H), 8.62 (d, J = 5Hz, 1H), 8.28 (d, J = 5Hz, 1H), 8.20-8.07 (m, 1H), 7.86 (d, J = 8Hz, 1H), 7.69-7.59 (m, 2H), 7.49 (d, J = 8Hz, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.38 (dd, J = 8,2Hz, 1H), 7.30-7.15 (m, 2H), 7.00-6.92 (m, 1H), 5.50 (br s, 1H), 5.16-5.05 (m, 1H), 4.16-3.89 (m, 3H), 3.61-3.27 (m, 5H), 2.00-1.79 (m, 4H).
  • Herstellung 35
  • 4-(4-Fluorphenoxy)piperidin
  • Zu einer Lösung von tert-Butyl-4-hydroxy-1-piperidincarboxylat (2,0 g), 4-Fluorphenol (1,1 g) und Triphenylphosphin (3,9 g) in Tetrahydrofuran wurde langsam Diethylazodicarboxylat (2,6 g) bei 8 °C gegeben, und die Mischung wurde bei Raumtemperatur 4 Stunden lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde im Vakuum konzentriert, wodurch man das rohe Produkt erhielt.
  • Zu einer Lösung des rohen Produktes in Ethylacetat (5 ml) und Methanol (5 ml) wurde 4 N Chlorwasserstoff in Ethylacetat (25 ml) bei 8 °C gegeben. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur 1 Stunde lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde in gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum konzentriert, wobei man die Titelverbindung (1,08 g) erhielt.
  • Beispiel 53
  • (2E)-3-(4-Chlorphenyl)-N-[(1S)-2-({2-[4-(4-fluorphenoxy)-1-piperidinyl]-2-oxoethyl}amino)-2-oxo-1-(2-pyridylmethyl)ethyl]-2-propenamid
  • Die Titelverbindung wurde aus 4-(4-Fluorphenoxy)piperidin und {[(2S)-2-{[(2E)-3-(4-chlorphenyl)-2-propenoyl]amino}-3-(2-pyridyl)propanoyl]amino}essigsäure in gleicher Weise wie im Beispiel 49 erhalten.
    ESI-MS: m/z 565 (M + 1)
    1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 8.60-8.53 (m, 1H), 8.07-7.85 (2H, m), 7.68-7.55 (m, 2H), 7.45 (d, J = 8Hz, 2H), 7.35 (d, J = 8Hz, 2H), 7.31-7.15 (m, 2H), 7.04-6.93 (m, 2H), 6.90-6.80 (m, 2H), 6.50 (dd, J = 15,2Hz, 1H), 5.06-4.97 (m, 1H), 4.50-4.40 (m, 1H), 4.11-3.95 (m, 2H), 3.79-3.20 (m, 6H), 1.94-1.75 (m, 4H).
  • Beispiel 54
  • 5-Chlor-N-[(1S)-2-({2-[4-(4-fluorphenoxy)-1-piperidinyl]-2-oxoethyl}amino)-2-oxo-1-(2-pyridylmethyl)ethyl]-1-benzofuran-2-carboxamid
  • Die Titelverbindung wurde aus 4-(4-Fluorphenoxy)piperidin und {[(2S)-2-{[(5-Chlor-1-benzofuran-2-yl)carbonyl)amino}-3-(2-pyridyl)propanoyl]amino}essigsäure in gleicher Weise wie im Beispiel 49 erhalten,
    ESI-MS: m/z 579 (M + 1)
    1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 8.85-8.70 (m, 1H), 8.67-8.60 (m, 1H), 8.22-8.09 (m, 1H), 7.70-7.60 (m, 2H), 7.49 (d, J = 8Hz, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.39 (dd, J = 2,8Hz, 1H), 7.32-7.16 (m, 2H), 7.04-6.92 (m, 2H), 6.90-6.80 (m, 2H), 5.16-5.06 (m, 1H), 4.51-4.40 (m, 1H), 4.15-3.96 (m, 2H), 3.75-3.44 (m, 4H), 3.40-3.26 (m, 2H), 1.95-1.73 (m, 4H).
  • Herstellung 36
  • 4-[4-(Trifluormethyl)phenoxy]piperidin hydrochlorid
  • Die Titelverbindung wurde aus tert-Butyl-4-hydroxy-1-piperidincarboxylat und 4-(Trifluormethyl)phenol in gleicher Weise wie im Beispiel 33 erhalten.
    1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 7.67 (d, J = 8Hz, 2H), 7.19 (d, J = 8Hz, 2H), 4.85-4.737 (m, 1H), 3.29-3.00 (m, 4H), 2.20-2.05 (m, 2H), 1.98-1.78 (m, 2H).
  • Beispiel 55
  • (2E)-3-(4-Chlorphenol)-N-[(1S)-2-oxo-2-[(2-oxo-2-{4-[4-(trifluormethyl)phenoxy]-1-piperidinyl}ethyl)amino-1-(2-pyridylmethyl)ethyl]-2-propenamid
  • Die Titelverbindung wurde aus 4-[4-(Trifluormethyl)phenoxy]piperidinhydrochlorid und {[(2S)-2-{[(2E)-3-(4-Chlorphenyl)-2-propenoyl]amino}-3-(2-pyridyl)propanoyl]amino}essigsäure in gleicher Weise wie im Beispiel 49 erhalten.
    ESI-MS: m/z 615 (M + 1)
    1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 8.60-8.53 (m, 1H), 8.10-7.85 (m, 2H), 7.68-7.51 (m, 4H), 7.45 (d, J = 8Hz, 2H), 7.35(d, J = 8Hz, 2H), 7.30-7.15 (m, 2H), 6.95 (d, J = 8Hz, 2H), 6.50 (dd, J = 15,2Hz, 1H), 5.07-4.97 (m, 1H), 4.68-4.58 (m, 1H), 4.09-3.97 (m, 2H), 3.86-3.20 (m, 6H), 1.99-1.78 (m, 4H).
  • Beispiel 56
  • 5-Chlor-N-[(1S)-2-oxo-2-[(2-oxo-2-{4-[4-(trifluormethyl)phenoxy]-1-piperidinyl}ethyl)amino]-1-(2-pyridylmethyl)ethyl]-1-benzofuran-2-carboxamid
  • Die Titelverbindung wurde aus 4-[4-(Trifluormethyl)phenoxy]piperidin hydrochlorid und {[(2S)-2-{[(5-Chlor-1-benzofuran-2-yl)carbonyl]amino}-3-(2-pyridyl)propanoyl]amino}essigsäure in gleicher Weise wie im Beispiel 49 erhalten.
    ESI-MS: m/z 629 (M + 1)
    1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 8.85-8.71 (m, 1H), 8.66-8.59 (m, 1H), 8.24-8.10 (m, 1H), 7.70-7.60 (m, 2H), 7.55 (d, J = 8Hz, 2H), 7.50 (d, J = 8Hz, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.39 (dd, J = 8,2Hz, 1H), 7.33-7.16 (m, 2H), 6.95 (d, 8Hz, 2H), 5.16-5.06 (m, 1H), 4.69-4.59 (m, 1H), 4.15-3.97 (m, 2H), 3.87-3.29 (m, 6H), 2.00-1.77 (m, 4H).
  • Herstellung 37
  • tert-Butyl-4-(4-chlorphenoxy)-1-piperidincarboxylat
  • Die Titelverbindung wurde aus tert-Butyl-4-hydroxy-1-piperidincarboxylat und 4-Chlorphenol in gleicher Weise wie in der Herstellung 13 erhalten.
    1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 7.31-7.14 (m, 2H), 6.74-6.60 (m, 2H), 4.47-4.36 (m, 1H), 3.75-3.61 (m, 2H), 3.40-3.26 (m, 2H), 1.97-1.84 (m, 2H), 1.80-1.66 (m, 2H), 1.47 (s, 9H).
  • Beispiel 57
  • (2E)-3-(4-Chlorphenyl)-N-[(1S)-2-({2-[4-(4-chlorphenoxy)-1-piperidinyl]-2-oxoethyl}amino)-2-oxo-1-(2-pyridylmethyl)ethyl]-2-propenamid
  • Die Titelverbindung wurde aus tert-Butyl-4 (4-Chlorphenoxy)-1-piperidincarboxylat und {[(2S)-2-{[(2E)-3-(4-Chlorphenyl)-2-propenoyl]amino}-3-(2-pyridyl)-propanoyl]amino}essigsäure in gleicher Weise wie im Beispiel 1 erhalten.
    ESI-MS: m/z 581 (M + 1)
    1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 8.60-8.51 (m, 1H), 8.09-7.84 (m, 2H), 7.68-7.55 (m, 2H), 7.45 (d, J = 8Hz, 2H), 7.35 (d, J = 8Hz, 2H), 7.30-7.14 (m, 4H), 6.83 (d, J = 8Hz, 2H), 6.50 (d, J = 15Hz, 1H), 5.05-4.97 (m, 1H), 4.55-4.45 (m, 1H), 4.11-3.94 (m, 2H), 3.80-3.20 (m, 6H), 1.91-1.73 (m, 4H).
  • Beispiel 58
  • 5-Chlor-N-[(1S)-2-({2-[4-(4-chlorphenoxy)-1-piperidinyl]-2-oxoethyl}amino)-2-oxo-1-(2-pyridylmethyl)ethyl]-1-benzofuran-2-carboxamid
  • Die Titelverbindung wurde aus tert-Butyl-4-(4-Chlorphenoxy)-1-piperidincarboxylat und {[(2S)-2-{[(5-Chlor-1-benzofuran-2-yl)carbonyl]amino}-3-(2-pyridyl)propanoyl]-amino}essigsäure in gleicher Weise wie im Beispiel 1 erhalten.
    ESI-MS: m/z 595 (M + 1)
    1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 8.85-8.70 (m, 1H), 8.65-8.60 (m, 1H), 8.23-8.10 (m, 1H), 7.70-7.60 (m, 2H), 7.50 (d, J = 8Hz, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.39 (dd, J = 8,2Hz, 1H), 7.17-7.31 (m, 4H), 6.88 (d, J = 8Hz, 2H), 5.15-5.06 (m, 1H), 4.55-4.46 (m, 1H), 4.15-3.97 (m, 2H), 3.29-3.28 (m, 6H), 1.95-1.74 (m, 4H).
  • Herstellung 38
  • tert-Butyl-4-(2-pyridylthio)-1-piperidincarboxylat
  • Zu einer Aufschlämmung von Natriumhydrid (etwa 60 % Ölsuspension, 397 mg) in Dimethoxyethan (4 ml) wurde eine Lösung von 2-Pyridinthiol (1,05 g) in Dimethoxyethan (6 ml) bei 0 °C gegeben, und die Mischung wurde bei Raumtemperatur 1 Stunden lang gerührt, Zu der Mischung wurde tert-Butyl-4-brom-1-piperidincarboxylat (2,74 g) gegeben, und die Mischung wurde 2 Stunden lang am Rückfluss gehalten. Nach dem Kühlen wurde die resultierende Suspension mit Ether verdünnt und durch ein Kissen von Celite filtriert. Das Filtrat wurde mit Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde mittels Silicagel-Säulenchromatographie (Eluent; 14 % Ethylacetat in n-Hexan) gereinigt, wodurch man die Titelverbindung (2,2 g) als einen weißen Feststoff erhielt.
    ESI-MS: 295,1 (M + H)
    1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 8.42 (dd, J = 5,2Hz, 1H), 7.47 (td, J = 8,2Hz, 1H), 7.16 (d, J = 8Hz, 1H), 6.99 (dd, J = 8,5Hz, 1H), 4.06-3.83 (m, 3H), 3.16-3.02 (m, 2H), 2.12-2.00 (m, 2H), 1.71-1.56 (m, 2H), 1.46 (s, 9H).
  • Beispiel 59
  • (2E)-3-(4-Chlorphenyl)-N-[(1S)-2-oxo-2-({2-oxo-2-[4-(2-pyridylthio)-1-piperidinyl]ethyl}amino)-1-(2-pyridylmethyl)ethyl]-2-propenamid
  • Die Titelverbindung wurde aus tert-Butyl-4-(2-pyridylthio)-1-piperidincarboxylat und {[(2S)-2-{[(2E)-3-(4-Chlorphenyl)-2-propenoyl)amino}-3-(2-pyridyl)propanoyl]amino}-essigsäure in gleicher Weise wie im Beispiel 1 erhalten.
    ESI-MS; 564,2 (M + H)
    1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 8.55 (dd, J = 5,2Hz, 1H), 8.41 (dd, J = 5,2Hz, 1H), 8.02-7.96 (m, 1H), 7.95-7.88 (m, 1H), 7.63 (td, J = 8,2Hz, 1H), 7.61 (d, J = 16Hz, 1H), 7.52-7.42 (m, 3H), 7.35 (d, J = 8Hz, 2H), 7.28-7.23 (m, 1H), 7.18 (dd, J = 8,5Hz, 1H), 7.15 (d, J = 8Hz, 1H), 7.00 (dd, J = 8,5Hz, 1H), 6.50 (d, J = 16Hz, 1H), 5.06-4.97 (m, 1H), 4.26-4.04 (m, 2H), 4.02 (app d, J = 4Hz, 2H), 3.70-3.59 (m, 1H), 3.43 (dd, J = 15,5Hz, 1H), 3.30-3.10 (m, 3H), 2.19-2.02 (m, 2H), 1.73-1.54 (m, 2H).
  • Beispiel 60
  • 5-Chlor-N-[(1S)-2-oxo-2-({2-oxo-2-[4-(2-pyridylthio)-1-piperidinyl]ethyl}amino)-1-(2-pyridylmethyl)ethyl]-1-benzofuran-2-carboxamid
  • Die Titelverbindung wurde aus tert-Butyl-4-(2-pyridylthio)-1-piperidincarboxylat und {[(2S)-2-{[(5-Chlor-1-benzofuran-2-yl)carbonyl]amino}-3-(2-pyridyl)propanoyl]amino}-essigsäure in gleicher Weise wie im Beispiel 1 erhalten.
    ESI-MS: 578,1 (M + H)
    1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 8.80-8.73 (m, 1H), 8.62 (dd, J = 5,2Hz, 1H), 8.41 (dd, J = 5,2Hz, 1H), 8.18-8.10 (m, 1H), 7.65(td, J = 8,2Hz 1H), 7.65 (d, J = 2Hz, 1H), 7.51-7.44 (m, 2H), 7.42 (s, 1H), 7.38 (dd, J = 9,2Hz, 1H), 7.27 (d, J = 8Hz, 1H), 7.20 (dd, J = 8,5Hz, 1H), 7.15 (d, J = 8Hz, 1H), 6.99 (dd, J = 8,5Hz, 1H), 5.15-5.06 (m, 1H), 4.25-4.00 (m, 4H), 3.71-3.59 (m, 1H), 3.49 (dd, J = 15,5Hz, 1H), 3.38-3.09 (m, 3H), 2.19-2.01 (m, 2H), 1.73-1.52 (m, 2H).
  • Beispiel 61
  • (2E)-3-(4-Chlorphenyl)-N-[(1S)-2-oxo-2-({2-oxo-2-[4-(2-pyridylsulfonyl)-1-piperidinyl]ethyl}amino)-1-(2-pyridylmethyl)ethyl]-2-propenamid Die Titelverbindung wurde aus 2-(4-Piperidinylsulfonyl)pyridinhydrochlorid und {[(2S)-2-{[(2E)-3-(4-Chlorphenyl)-2-propenoyl]amino}-3-(2-pyridyl)propanoyl)-amino}essigsaure in gleicher Weise wie im Beispiel 49 erhalten.
    ESI-MS: 596,2 (M + H)
    1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 8.75-8.80 (m, 1H), 8.58-8.52 (m, 1H), 8.12-7.82 (m, 4H), 7.68-7.55 (m, 3H), 7.45 (d, J = 8Hz, 2H), 7.35 (d, J = 8Hz, 2H), 7.28-7.15 (m, 2H), 6.54-6.44 (m, 1H), 5.04-4.96 (m, 1H), 4.68-4.56 (m, 1H), 3.99 (app d, J = 4Hz, 2H), 3.88-3.67 (m, 2H), 3.47-3.35 (m, 1H), 3.29-3.19 (m, 1H), 3.11-2.97 (m, 1H), 2.74-2.61 (m, 1H), 2.12-1.90 (m, 2H), 1.86-1.68 (m, 2H).
  • Beispiel 62
  • 5-Chlor-N-[(1S)-2-oxo-2-({2-oxo-2-[4-(2-pyridylsulfonyl)-1-piperidinyl)ethyl}amino)-1-(2-pyridylmethyl)ethyl)-1-benzofuran-2-carboxamid
  • Die Titelverbindung wurde aus 2-(4-Piperidinylsulfonyl)pyridinhydrochlorid und {[(2S)-2-{[(5-Chlor-1-benzofuran-2-yl)carbonyl]amino}-3-(2-pyridyl)propanoyl]amino}essigsaure in gleicher Weise wie im Beispiel 49 erhalten.
    ESI-MS: 578,1 (M + H)
    1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 8.85-8.57 (m, 3H), 8.23-7.95 (m, 3H), 7.69-7.55 (m, 3H), 7.49 (d, J = 9Hz, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.38 (dd, J = 9,2Hz, 1H), 7.29-7.16 (m, 2H), 3.52-3.42 (m, 1H), 3.37-3.26 (m, 1H), 3.12-2.99 (m, 1H), 2.74-2.61 (m, 1H), 2.13-1.91 (m, 21), 1.88-1.65 (m, 2H).
  • Herstellung 39
  • tert-Butyl-4-[(5-chlor-2-pyridyl)thio]-1-piperidincarboxylat
  • Die Titelverbindung wurde aus tert-Butyl-4-mercapto-1-piperidincarboxylat und 2,5-Dichlorpyridin in gleicher Weise wie in der Herstellung 7 erhalten.
    1H-NMR (300Hz, CDCl3) δ 8.38 (dd, J = 2,1Hz, 1H), 7.45 (dd, J = 8,2Hz, 1H), 7.10 (dd, J = 8,1Hz, 1H), 4.01-3.85 (m, 3H), 3.14-3.00 (m, 2H), 2.14-1.98 (m, 2H), 1.70-1.58 (m, 2H), 1.46 (s, 9H).
  • Beispiel 63
  • (2E)-3-(4-Chlorphenyl)-N-[(1S)-2-[(2-{4-[(5-chlor-2-pyridyl)thio]-1-piperidinyl}-2-oxoethyl)amino]-2-oxo-1-(2-pyridylmethyl)ethyl]-2-propenamid
  • Die Titelverbindung wurde aus tert-Butyl-4-[(5-Chlor-2-pyridyl)thio]-1-piperidincarboxylat und {[(2S)-2-{[(2E)-3-(4-chlorphenyl)-2-propenoyl]amino}-3-(2-pyridyl)-propanoyl}amino]essigsäure in gleicher Weise wie im Beispiel 1 erhalten.
    ESI-MS: 598,1 (M + H)
    1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 8.56 (dd, J = 5,2Hz, 1H), 8.37 (d, J = 2Hz, 1H), 8.03-7.9 (m, 1H), 7.95-7.89 (m, 1H), 7.63 (td, J = 8,2Hz, 1H), 7.61 (d, J = 16Hz, 1H), 7.49-7.42 (m, 3H), 7.35 (d, J = 8Hz, 2H), 7.28-7.23 (m, 1H), 7.18 (dd, J = 8,5Hz, 1H), 7.09 (d, J = 8Hz, 1H), 6.50 (d, J = 16Hz, 1H), 5.06-4.97 (m, 1H), 4.27-4.14 (m, 1H), 4.10-3.97 (m, 3H), 3.70-3.58 (m, 1H), 3.43 (dd, J = 15,5Hz, 1H), 3.30-3.07 (m, 3H), 2.17-2.00 (m, 2H), 1.72-1.54 (m, 2H).
  • Beispiel 64
  • 5-Chlor-N-[(1S)-2-[(2-{4-[(5-chlor-2-pyridyl)thio]-1-piperidinyl}-2-oxoethyl)amino]-2-oxo-1-(2-pyridylmethyl)ethyl]-1-benzofuran-2-carboxamid
  • Die Titelverbindung wurde aus tert-Butyl-4-[(5-Chlor-2-pyridyl)thio]-1-piperidincarboxylat und {[(2S)-2-{[(5-Chlor-1-benzofuran-2-yl)carbonyl]amino}-3-(2-pyridyl)propanoyl]-amino}essigsdure in gleicher Weise wie im Beispiel 1 erhalten.
    ESI-MS: 612,1 (M + H)
    1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 8.81-8.73 (m, 1H), 8.62 (dd, J = 5,2Hz, 1H), 8.37 (d, J = 2Hz, 1H), 8.19-8.12 (m, 1H), 7.65 (td, J = 8,2Hz, 1H), 7.65 (d, J = 2Hz, 1H), 7.52-7.35 (m, 4H), 7.30-7.24 (m, 1H), 7.20 (dd, J = 8,5Hz, 1H), 7.09 (d, J = 8Hz, 1H), 5.15-5.07 (m, 1H), 4.26-4.14 (m, 1H), 4.10-3.97 (m, 3H), 3.71-3.60 (m, 1H), 3.49 (dd, J = 15,4Hz, 1H), 3.38-3.07 (m, 3H), 2.18-2.01 (m, 2H), 1.72-1.53 (m, 2H).
  • Beispiel 65
  • (2E)-3-(4-Chlorphenyl)-N-[(1S)-2-oxo-2-({2-oxo-2-[4-(4-pyridylthio)-1-piperidinyl)ethyl}amino)-1-(2-pyridylmethyl)ethyl]-2-propenamid
  • Die Titelverbindung wurde aus 4-(4-Piperidinylthio)pyridindihydrochlorid und {[(2S)-2-{[(2E)-3-(4-Chlorphenyl)-2-propenoyl]amino}-3-(2-pyridyl)propanoyl]-amino}essigsaure in gleicher Weise wie im Beispiel 49 erhalten.
    ESI-MS: 564,2 (M + H)
    1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 8.56 (dd, J = 5,2Hz, 1H), 8.45 (d, J = 6Hz, 2H), 8.08-7.88 (m, 1H), 7.65 (td,. J = 8,2Hz, 1H), 7.62 (d, J = 16Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8Hz, 2H), 7.36 (d, J = 8Hz, 2H), 7.29-7.24 (m, 1H), 7.20 (dd, J = 8,5Hz, 1H), 7.15 (d, J = 6Hz, 1H), 6.50 (d, J = 16Hz, 1H), 5.06-4.97 (m, 1H), 4.27-4.13 (m, 1H), 4.03 (app d, J = 4Hz, 2H), 3.75-3.52 (m, 2H), 3.49-3.39 (m, 1H), 3.31-3.11 (m, 3H), 2.14-2.01 (m, 2H), 1.72-1.55 (m, 2H).
  • Beispiel 66
  • 5-Chlor-N-[(1S)-2-oxo-2-({2-oxo-2-[4-(4-pyridylthio)-1-piperidinyl]ethyl}amino)-1-(2-pyridylmethyl)ethyl]-1-benzofuran-2-carboxamid
  • Die Titelverbindung wurde aus 4-(4-Piperidinylthio)pyridindihydrochlorid und {[(2S)-2-{[(5-Chlor-1-benzofuran-2-yl)carbonyl]amino}-3-(2-pyridyl)propanoyl]amino}essigsaure in gleicher Weise wie im Beispiel 49 erhalten.
    ESI-MS: 578,1 (M + H)
    1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 8.82-8.72 (m, 1H), 8.62 (dd, J = 5,2Hz, 1H), 8.44 (d, J = 6Hz, 2H), 8.22-8.12 (m, 1H), 7.65 (td, J = 8,2Hz, 1H), 7.65 (d, J = 2Hz, 1H), 7.49 (d, J = 9Hz, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.39 (dd, J = 9,2Hz, 1H), 7.27 (d, J = 8Hz, 1H), 7.20 (dd, J = 8,5Hz, 2H), 7.14 (d, J = 6Hz, 1H), 5.14-5.06 (m, 1H), 4.25-4.12 (m, 1H), 4.05 (app d, J = 4Hz, 2H), 3.75-3.43 (m, 3H), 3.38-3.10 (m, 3H), 2.14-2.01. (m, 2H), 1.73-1.55 (m, 2H).
  • Herstellung 40
  • tert-Butyl-4-[(4-chlorphenyl)thio]-1-piperidincarboxylat
  • Die Titelverbindung wurde aus tert-Butyl-4-brom-1-piperidincarboxylat und 4-Chlorbenzolthiol in gleicher Weise wie in der Herstellung 7 erhalten.
    1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 7.39-7.24 (m, 4H), 4.07-3.84 (m, 2H), 3.23-3.10 (m, 1H), 3.00-2.80 (m, 2H), 2.00-1.80 (m, 2H), 1.61-1.30 (m, 11H).
  • Beispiel 67
  • (2E)-3-(4-Chlorphenyl)-N-[(1S)-2-[(2-{4-[(4-chlorphenyl)thio]-1-piperidinyl}-2-oxoethyl)amino]-2-oxo-1-(2-pyridylmethyl)ethyl]-2-propenamid
  • Die Titelverbindung wurde aus tert-Butyl-4-[(4-chlorphenyl)thio]-1-piperidincarboxylat und {[(2S)-2-{[(2E)-3-(4-chlorphenyl)-2-propenoyl]amino}-3-(2-pyridyl)-propanoyl]amino}essigsäure in gleicher Weise wie im Beispiel 1 erhalten.
    ESI-MS: 597,2 (M + H)
    1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 8.55 (dd, J = 5,2Hz, 1H), 8.03-7.85 (m, 2H), 7.63 (td, J = 8,2Hz, 1H), 7.60 (d, 16Hz, 1H), 7.45 (d, J = 8Hz, 2H), 7.37-7.22 (m, 7H), 7.18 (dd, J = 8,5Hz, 1H), 6.49 (d, J = 16Hz, 1H), 5.04-4.96 (m, 1H), 4.30-4.16 (m, 1H), 3.99 (app d, d = 4Hz, 2H), 3.71-3.59 (m, 1H), 3.47-3.37 (m, 1H), 3.29-3.16 (m, 2H), 3.15-2.91 (m, 2H), 2.00-1.88 (m, 2H), 1.59-1.42 (m, 2H).
  • Beispiel 68
  • 5-Chlor-N-[(1S)-2-[(2-{4-[(4-chlorphenyl)thio]-1-piperidinyl}-2-oxoethyl)amino]-2-oxo-1-(2-pyridylmethyl)ethyl]-1-benzofuran-2-carboxamid
  • Die Titelverbindung wurde aus tert-Butyl-4-[(4-Chlorphenyl)thio]-1-piperidincarboxylat und {[(2S)-2-{[(5-Chlor-1-benzofuran-2-yl)carbonyl]amino}-3-(2-pyridyl)propanoyl]-amino}essigsäure in gleicher Weise wie im Beispiel 1 erhalten.
    ESI-MS: 611,1 (M + H)
    1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 8.80-8.71 (m, 1H), 8.61 (dd, J = 5,2Hz, 1H), 8.18-8.08 (m, 1H), 7.65 (td, J = 8,2Hz, 1H), 7.65 (d, J = 2Hz, 1H), 7.48 (d, J = 9Hz, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.40-7.15 (m, 7H), 5.13-5.04 (m, 1H), 4.29-4.17 (m, 1H), 4.02 (app d, J = 4Hz, 2H), 3.71-3.60 (m, 1H), 3.48 (dd, J = 15,4Hz, 1H), 3.38-3.16 (m, 2H), 3.16-2.92 (m, 2H), 2.01-1.87 (m, 2H), 1.63-1.41 (m, 2H).
  • Beispiel 69
  • (2E)-3-(4-Chlorphenyl)-N-[(1S)-2-[(2-{4-[(4-chlorphenyl)sulfonyl]-1-piperidinyl}-2-oxoethyl)amino]-2-oxo-1-(2-pyridylmethyl)ethyl]-2-propenamid
  • Die Titelverbindung wurde aus 4-[(4-Chlorphenyl)sulfonyl]piperidinhydrochlorid und {[(2S)-2-{[(2E)-3-(4-Chlorphenyl)-2-propenoyl]amino}-3-(2-pyridyl)propanoyl]amino}essigsäure in gleicher Weise wie im Beispiel 49 erhalten.
    ESI-MS: 629,1 (M + H)
    1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 8.57-8.51 (m, 1H), 8.05-7.83 (m, 2H), 7.82-7.74 (m, 2H), 7.67-7.52 (m, 4H), 7.45 (d, J = 8Hz, 2H), 7.35 (d, J = 8Hz, 2H), 7.28-7.13 (m, 2H), 6.53-6.43 (m, 1H), 5.03-4.93 (m, 1H), 4.71-4.57 (m, 1H), 3.98 (app d, J = 4Hz, 2H), 3.86-3.75 (m, 1H), 3.46-3.34 (m, 1H), 3.29-3.19 (m, 1H), 3.16-2.90 (m, 2H), 2.65-2.50 (m, 1H), 2.15-1.95 (m, 2H), 1.69-1.49 (m, 2H).
  • Beispiel 70
  • 5-Chlor-N-[(1S)-2-[(2-{4-[(chlorphenyl)sulfonyl]-1-piperidinyl}-2-oxoethyl)amino]-2-oxo-1-(2-pyridylmethyl)ethyl]-1-benzofuran-2-carboxamid
  • Die Titelverbindung wurde aus 4-[(4-Chlorphenyl)sulfonyl]piperidinhydrochlorid und {[(2S)-2-{[(5-Chlor-1-benzofuran-2-yl)carbonyl]amino}-3-(2-pyridyl)propanoyl]amino}essigsäure in gleicher Weise wie im Beispiel 49 erhalten.
    ESI-MS: 643,1 (M + H)
    1H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 8.83-8.67 (m, 1H), 8.63-8.56 (m, 1H), 8.22-8.09 (m, 1H), 7.82-7.74 (m, 2H), 7.69-7.34 (m, 7H), 7.29-7.15 (m, 2H), 5.13-5.03 (m, 1H), 4.70-4.58 (m, 1H), 4.09-3.91 (m, 2H), 3.88-3.75 (m, 1H), 3.52-3.40 (m, 1H), 3.37-3.25 (m, 1H), 3.17-2.91 (m, 2H), 2.65-2.50 (m, 1H), 2.15-1.96 (m, 2H), 1.68-1.47 (m, 2H).

Claims (17)

  1. Verbindung der Formel (I)
    Figure 00710001
    wobei R1 durch Halogen substituiertes Benzofuranyl oder durch Halogen substituiertes Styryl ist; und R2 substituiertes Hydroxy, substituiertes Mercapto oder substituiertes Sulfonyl ist; oder pharmazeutisch verträgliche Salze davon,
  2. Verbindung nach Anspruch 1, wobei R2 eine Gruppe der Formel: -Y-R3 ist, wobei R3 C1-C6 Alkyl, Halo(C1-C6)alkyl; gegebenenfalls substituierte heterozyklische Gruppe oder gegebenenfalls substituiertes Aryl ist, und Y -O-, -S- oder -SO2- ist, wobei die heterozyklische Gruppe eine gesättigte oder ungesättigte heteromonozyklische oder kondensierte heterozyklische Gruppe ist, die Heteroatome(e) enthält, die ausgewählt werden aus der aus Stickstoffatom, Schwefelatom und Sauerstoffatom bestehenden Gruppe, und wobei Aryl C6-C12 Aryl, wie Phenyl und Naphthyl, einschließt, oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
  3. Verbindung nach Anspruch 2, wobei R3 C1-C6 Alkyl; Halo(C1-C6)alkyl; heterozyklische Gruppe, die gegebenenfalls substituiert ist durch einen oder mehr Substituenten(en), ausgewählt aus der aus C1-C6 Alkyl, C1-C6 Alkoxy, Halogen und Halo(C1-C6)alkyl bestehenden Gruppe; oder Aryl ist, gegebenenfalls substituiert durch einen oder mehr Substituent(en), ausgewählt aus der aus C1-C6 Alkyl, C1-C6 Alkoxy, Halogen und Halo(C1-C6)alkyl bestehenden Gruppe, oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
  4. Verbindung nach Anspruch 3, wobei R3 C1-C6 Alkyl; Halo (C1-C6)alkyl; heterozyklische Gruppe, ausgewählt aus der aus Pyridyl, Pyrazinyl, Thiazolyl, Pyridazinyl und Pyrimidinyl bestehenden Gruppe, wobei die heterozyklische Gruppe gegebenenfalls durch einen oder mehr Substituenten(en) substituiert ist, die ausgewählt werden aus der aus C1-C6 Alkyl, C1-C6 Alkoxy, Halogen und Halo(C1-C6)alkyl bestehenden Gruppe; oder Phenyl, gegebenenfalls substituiert durch einen oder mehr Substituent(en), die ausgewählt werden aus der aus C1-C6 Alkyl, C1-C6 Alkoxy, Halogen und Halo(C1-C6)alkyl bestehenden Gruppe, oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
  5. Verbindung nach Anspruch 1, wobei R2 substituiertes Hydroxy ist, oder pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
  6. Verbindung nach Anspruch 5; wobei R2 eine Gruppe der Formel -O-R3 ist, wobei R3 C1-C6 Alkyl, Halo(C1-C6)alkyl, gegebenenfalls substituierte heterozyklische Gruppe oder gegebenenfalls substituiertes Aryl ist, wobei die heterozyklische Gruppe eine gesättigte oder ungesättigte, heteromonozyklische oder kondensierte heterozyklische Gruppe ist, die Heteroatome(e) enthält, die ausgewählt werden aus der aus Stickstoffatom, Schwefelatom und Sauerstoffatom bestehenden Gruppe, und wobei Aryl C6-C12 Aryl, wie Phenyl und Naphthyl, einschließt, oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
  7. Verbindung nach Anspruch 6, wobei R3 C1-C6 Alkyl, Halo(C1-C6)alkyl, Pyrdyl, Pyrazinyl, Thiazolyl oder Phenyl ist, wobei jedes dieser Pyridyl, Pyrazinyl, Thiazolyl und Phenyl gegebenenfalls substituiert ist durch einen oder mehr Substituenten, die ausgewählt werden aus der aus C1-C6 Alkyl, C1-C6 Alkoxy, Halogen und Halo(C1-C6)alkyl bestehenden Gruppe, oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
  8. Verbindung nach Anspruch 7, wobei R3 C1-C6 Alkyl, Halo(C1-C6)alkyl, Pyridyl, Pyrazinyl, Thiazolyl oder Phenyl ist, wobei dieses Pyridyl gegebenenfalls substituiert ist durch einen Substituenten, der ausgewählt wird aus der aus C1-C6 Alkyl; C1-C6 Alkoxy, Halogen und Halo(C1-C6)alkyl bestehenden Gruppe, oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
  9. Verbindung nach Anspruch 1, wobei R1 Benzofuranyl ist, das durch Chlor substituiert ist, oder Styryl, das durch Chlor substituiert ist, oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
  10. Verbindung nach Anspruch 1, wobei R1 5-Chloro-1-benzofuran-2-yl oder 2-(4-Chlorophenyl)ethenyl ist, oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
  11. Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend die Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 10 oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon im Gemisch mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger.
  12. Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend eine Kombination aus FK506 und die Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 10 oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
  13. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 10 zur Verwendung als Medikament.
  14. Verwendung der Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 10 oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon zur Herstellung eines Medikaments zur prophylaktischen oder therapeutischen Behandlung von NO-vermittelten Erkrankungen.
  15. Verwendung der Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 10 oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon zur Herstellung eines Medikaments zur prophylaktischen oder therapeutischen Behandlung von NO-vermittelten Erkrankungen, die ausgewählt werden aus der aus Atemnotsyndrom des Erwachsenen (ARDS); Asthma; kardiovaskulärer Ischämie; Myokarditis; Herzversagen; Hypotension, Atherosklerose; Diabetes einschließlich Insulin-abhängigem Diabetes Mellitus; Komplikationen von Diabetes Mellitus einschließlich diabetischer Nephropathie, diabetischer Retinopathie und diabetischer Neuropathie; Gicht, Glomerulonephritis; Nierenversagen; peptischem Ulkus; entzündlicher Darmerkrankung einschließlich ulcerativer Colitis und chronischer Colitis; Pankreatitis; Hepatitis, Leberzirrhose; Synovitis; Arthritis; Osteoarthritis; Osteoporose; Autoimmunerkrankungen einschließlich rheumatoider Arthritis, systemischem Lupus erythematodes und Multipler Sklerose; Dermatitis; Ekzemen; Krebs, soliden Tumoren; Metastasen; Abstoßung durch Organtransplantation; Schock einschließlich septischem Schock; Sepsis-induziertem systemischem entzündlichem Antwortsyndrom; zentraler Nervensystemerkrankungen; Hirninfakt; Hirnischemie; cerebrale Hämorrhagie; Migräne; Alzheimer-Krankheit; Neuritis; postherpetischer Neuralgie; sympathischer Reflexdystrophie (RSD); Kausalgie; Deafferentierungs-Schmerzsyndrom; neuropatischen Schmerzen; Allodynie; Hyperalgesie; neurologischen Erkrankungen; Neuroprotektion; Parkinson-Krankheit; amyotropher Lateralsklerose; männlicher sexueller Dysfunktion einschließlich erektiler Dysfunktion; weiblicher sexueller Dysfunktion einschließlich Orgasmusdysfunktion in Verbindung mit Klitorisstörungen; Konjunktivitis einschließlich allergischer Konjunktivitis, vernaler Konjunktivitis, Keratokonjunktivitis sicca, viraler Konjunktivitis und bakterieller Konjunktivitis; Uveitis einschließlich Morbus Behcet, Morbus Harada, sympathischer Ophthalmie, Sarkoidose und diabetischer Iritis; Skleritis; Cornea-Neovaskularisation; Keratitis; Corneaödem; Corneaopazität; Corneadystrophie; Keratokonus; neuroparalytischer Keratitis; diabetischer Retinopathie; Retinaarterienokklusion; Retinavenenokklusion; zentraler seröser Chorioretinophathie; zentraler hämorrhagischer Chorioretinitis; Makuladegeneration einschließlich altersabhängiger Makuladegeneration; Netzhautablösung; Retinapigmentdegeneration; Makulaneovaskularisation; Makulalöchern; proliferativer Vitreoretinopathie; vitröser Hämorrhagie; vitröser Opazität; Katarakt einschließlich senilem Katarakt, traumatischem Katarakt, diabetischem Katarakt und utopischem Katarakt; Glaukom einschließlich primärem Weitwinkelglaukom, primärem Engwinkelglaukom, normalem Druckglaukom und neovaskulärem Glaukom; Augenüberdruck; Sehstörungen einschließlich Amblyopie, Farbsichtdefekten und Nachtblindheit; Refraktionsstörungen einschließlich Astigmatismus, Hyperopie, Myopie und Presbyopie; Augentrockenheitsyndromen; Tränenkanalobstruktion und Dakryozystitis bestehenden Gruppe.
  16. Verwendung einer pharmazeutischen Zusammensetzung, umfassend FK506 und die Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 10 oder eines pharmazeutisch verträgliches Salz davon zur Herstellung eines Medikaments mit einer immunsuppressiven Wirkung.
  17. Verwendung einer pharmazeutischen Zusammensetzung, umfassend FK506 und die Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 10 oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon, zur Herstellung eines Medikaments für die Vorbeugung oder Behandlung von Abstoßung durch Organtransplantation.
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