RU2281955C2 - Пептидные соединения - Google Patents

Пептидные соединения Download PDF

Info

Publication number
RU2281955C2
RU2281955C2 RU2003124057/04A RU2003124057A RU2281955C2 RU 2281955 C2 RU2281955 C2 RU 2281955C2 RU 2003124057/04 A RU2003124057/04 A RU 2003124057/04A RU 2003124057 A RU2003124057 A RU 2003124057A RU 2281955 C2 RU2281955 C2 RU 2281955C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
amino
pyridyl
chloro
alkyl
tert
Prior art date
Application number
RU2003124057/04A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2003124057A (ru
Inventor
Итиро СИМА (JP)
Итиро СИМА
Такехико ОХКАВА (JP)
Такехико ОХКАВА
Кентаро САТО (JP)
Кентаро САТО
Наоки ИСИБАСИ (JP)
Наоки ИСИБАСИ
Кенитиро ИМАМУРА (JP)
Кенитиро Имамура
Original Assignee
Астеллас Фарма Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from AUPR2371A external-priority patent/AUPR237101A0/en
Priority claimed from AUPR7506A external-priority patent/AUPR750601A0/en
Application filed by Астеллас Фарма Инк. filed Critical Астеллас Фарма Инк.
Publication of RU2003124057A publication Critical patent/RU2003124057A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2281955C2 publication Critical patent/RU2281955C2/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06139—Dipeptides with the first amino acid being heterocyclic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/10—Ophthalmic agents for accommodation disorders, e.g. myopia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/12—Ophthalmic agents for cataracts
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/14—Decongestants or antiallergics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A61P31/22—Antivirals for DNA viruses for herpes viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/14—Vasoprotectives; Antihaemorrhoidals; Drugs for varicose therapy; Capillary stabilisers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06191—Dipeptides containing heteroatoms different from O, S, or N
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)

Abstract

Настоящее изобретение относится к соединению формулы (I)

Description

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ
Данное изобретение относится к новым пептидным соединениям и их фармацевтически приемлемым солям, применимым в качестве лекарственного средства.
ПРЕДПОСЫЛКИ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Некоторые известные пептидные соединения описаны, например, в ЕР 0394989 А2, WО96/16981 и JP-A-10-81671.
СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Данное изобретение относится к новым пептидным соединениям.
Одной из задач данного изобретения является разработка новых и полезных пептидных соединений, а также их фармацевтически приемлемых солей, обладающих сильным ингибирующим действием на продуцирование оксида азота (NO).
Другой задачей данного изобретения является разработка способа получения пептидных соединений и их солей.
Следующей задачей данного изобретения является разработка фармацевтической композиции, содержащей указанное пептидное соединение или его фармацевтически приемлемую соль.
Очередной задачей данного изобретения является применение указанных пептидных соединений или их фармацевтически приемлемых солей в качестве лекарственного средства для профилактического и терапевтического лечения NO-опосредованных заболеваний, включая респираторные заболевания, такие как респираторный дистресс-синдром у взрослых (ARDS) и астма; сердечно-сосудистые заболевания, такие как сердечно-сосудистая ишемия, миокардит, сердечная недостаточность, гипотензия и атеросклероз; эндокринные заболевания, такие как диабет (например, инсулинзависимый сахарный диабет и т.д.), осложнения сахарного диабета (например, диабетическая нефропатия, диабетическая ретинопатия, диабетическая нейропатия и т.д.) и подагра; почечные заболевания, такие как гломерулонефрит и почечная недостаточность; желудочно-кишечные заболевания, такие как пептическая язва и воспалительное заболевание кишечника (например, неспецифический язвенный колит, хронический колит и т.д.); заболевания поджелудочной железы, такие как панкреатит; заболевания печени, такие как гепатит и цирроз печени; заболевания костей или суставов, такие как синовит, артрит, остеоартрит, остеопороз; аутоиммунные заболевания, такие как ревматоидный артрит, системная красная волчанка и рассеянный склероз; кожные заболевания, такие как дерматит и экзема; рак, такой как солидные опухоли и метастазы; отторжение при трансплантации органов; шок (например, септический шок и т.д.); вызванный сепсисом синдром системной воспалительной реакции; а также сексуальные нарушения, такие как сексуальные нарушения у мужчин (например, нарушение эрекции) и сексуальные нарушения у женщин (например, нарушения оргазма, связанные с повреждением клитора), у людей и животных.
Описываемые пептидные соединения настоящего изобретения являются новыми и могут быть представлены следующей общей формулой (I):
Figure 00000003
в которой
R1 представляет бензофуранил, замещенный галогеном, или стирил, замещенный галогеном;
R2 представляет замещенный гидроксил, замещенный меркапто или замещенный сульфонил; а
Х представляет
Figure 00000004
Подходящие фармацевтически приемлемые соли описываемого соединения (I) представляют собой обычные нетоксичные соли и включают, например, соль с основанием или кислотно-аддитивную соль, такую как соль с неорганическим основанием, например соль щелочного металла (например, соль натрия, соль калия и т.д.), соль щелочноземельного металла (например, соль кальция, соль магния и т.д.), соль аммония; соль с органическим основанием, например соль органического амина (например, соль триэтиламина, соль пиридина, соль пиколина, соль этаноламина, соль триэтаноламина, соль дициклогексиламина, соль N,N'-дибензилэтилендиамина и т.д.); аддитивная соль с неорганической кислотой (например, гидрохлорид, гидробромид, сульфат, фосфат и т.д.); аддитивная соль с органической карбоновой или сульфоновой кислотой (например, формиат, ацетат, трифторацетат, малеат, тартрат, цитрат, фумарат, метансульфонат, бензолсульфонат, толуолсульфонат и т.д.); а также соль с основной или кислой аминокислотой (например, с аргинином, аспарагиновой кислотой, глутаминовой кислотой и т.д.).
В выше- и нижеприведенной части данного описания подходящие примеры и иллюстрации различных определений, входящих в объем настоящего изобретения, подробно разъясняются следующим образом.
Если не указано иначе, термин "низший" означает группу, содержащую от 1 до 6, предпочтительно от 1 до 4 атомов углерода.
Подходящий "галоген" включает, например, фтор, бром, хлор и йод.
"Стирил, замещенный галогеном" означает стирил, имеющий атом галогена в качестве заместителя в бензольном кольце. Подходящие примеры "стирола, замещенного галогеном" включают 2-(2-хлорфенил)этенил, 2-(3-хлорфенил)этенил, 2-(4-хлорфенил)-этенил, 2-(2-бромфенил)этенил, 2-(3-бромфенил)этенил, 2-(4-бромфенил)этенил, 2-(2-фторфенил)этенил, 2-(3-фторфенил)этенил, 2-(4-фторфенил)этенил и т.п.
"Замещенный гидроксил" означает группу формулы: -Y-R3, в которой Y представляет -O-, a R3 представляет подходящую органическую группу.
"Замещенный меркапто" означает группу формулы: -Y-R3, в которой Y представляет -S-, a R3 представляет подходящую органическую группу.
"Замещенный сульфонил" означает группу формулы: -Y-R3, в которой Y представляет -SO2-, a R3 представляет подходящую органическую группу.
Примеры вышеупомянутой "подходящей органической группы" включают низший алкил, гало(низший)алкил, необязательно замещенную гетероциклическую группу и необязательно замещенный арил. Каждый из указанной гетероциклической группы и арила необязательно замещен одним или несколькими, предпочтительно от одного до трех, заместителями, такими как низший алкил, низший алкокси, галоген, гало(низший)алкил и т.п.
В формуле: -Y-R3 Y предпочтительно представляет -О-.
"Гетероциклическая группа" включает насыщенную или ненасыщенную гетеромоноциклическую или конденсированную гетероциклическую группу, содержащую гетероатом(ы), выбранный из группы, включающей атом азота, атом серы и атом кислорода.
Подходящие примеры "гетероциклической группы" включают:
- ненасыщенную 3-8-членную (более предпочтительно 5- или 6-членную) гетеромоноциклическую группу, содержащую 1-4 атома азота, например пирролил, пирролинил, имидазолил, пиразолил, пиридил, дигидропиридил, пиримидинил, пиразинил, пиридазинил, триазолил (например, 4Н-1,2,4-триазолил, 1Н-1,2,3-триазолил, 2Н-1,2,3-триазолил), тетразолил (например, 1Н-тетразолил, 2Н-тетразолил) и т.д.;
- насыщенную 3-8-членную (более предпочтительно 5- или 6-членную) гетеромоноциклическую группу, содержащую 1-4 атома азота, например пирролидинил, имидазолидинил, пиперидил, пиперазинил и т.д.;
- ненасыщенную конденсированную гетероциклическую группу, содержащую 1-4 атома азота, например индолил, изоиндолил, индолинил, индолизинил, бензимидазолил, хинолил, изохинолил, индазолил, бензотриазолил и т.д.;
- ненасыщенную 3-8-членную (более предпочтительно 5- или 6-членную) гетеромоноциклическую группу, содержащую 1 или 2 атома кислорода и 1-3 атома азота, например оксазолил, изоксазолил, оксадиазолил (например, 1,2,4-оксадиазолил, 1,3,4-оксадиазолил, 1,2,5-оксадиазолил) и т.д.;
- насыщенную 3-8-членную (более предпочтительно 5- или 6-членную) гетеромоноциклическую группу, содержащую 1 или 2 атома кислорода и 1-3 атома азота, например морфолинил, сиднонил и т.д.;
- ненасыщенную конденсированную гетероциклическую группу, содержащую 1 или 2 атома кислорода и 1-3 атома азота, например бензоксазолил, бензоксадиазолил и т.д.;
- ненасыщенную 3-8-членную (более предпочтительно 5- или 6-членную) гетеромоноциклическую группу, содержащую 1 или 2 атома серы и 1-3 атома азота, например тиазолил, изотиазолил, тиадиазолил (например, 1,2,3-тиадиазолил, 1,2,4-тиадиазолил, 1,3,4-тиадиазолил, 1,2,5-тиадиазолил), дигидротиазинил и т.д.;
- насыщенную 3-8-членную (более предпочтительно 5- или 6-членную) гетеромоноциклическую группу, содержащую 1 или 2 атома серы и 1-3 атома азота, например тиазолидинил и т.д.;
- ненасыщенную 3-8-членную (более предпочтительно 5- или 6-членную) гетеромоноциклическую группу, содержащую 1 или 2 атома серы, например тиенил, дигидродитиинил и т.д.;
- ненасыщенную конденсированную гетероциклическую группу, содержащую 1 или 2 атома серы и 1-3 атома азота, например бензотиазолил, бензотиадиазолил, имидазотиадиазолил и т.д.;
- ненасыщенную 3-8-членную (более предпочтительно 5- или 6-членную) гетеромоноциклическую группу, содержащую атом кислорода, например фурил и т.д.;
- насыщенную 3-8-членную (более предпочтительно 5- или 6-членную) гетеромоноциклическую группу, содержащую атом кислорода, например тетрагидрофуранил, тетрагидропиранил и т.д.;
- насыщенную 3-8-членную (более предпочтительно 5- или 6-членную) гетеромоноциклическую группу, содержащую атом кислорода и 1 или 2 атома серы, например дигидрооксатиинил и т.д.;
- ненасыщенную конденсированную гетероциклическую группу, содержащую 1 или 2 атома серы, например бензотиенил, бензодитиинил и т.д.;
- ненасыщенную конденсированную гетероциклическую группу, содержащую атом кислорода и 1 или 2 атома серы, например бензоксатиинил и т.д.; и т.п.
Предпочтительные примеры гетероциклической группы включают ненасыщенную 5- или 6-членную гетеромоноциклическую группу, содержащую 1-4 атома азота; и ненасыщенную 5- или 6-членную гетеромоноциклическую группу, содержащую 1 или 2 атома серы и 1-3 атома азота.
Более предпочтительные примеры гетероциклической группы включают пиридил, пиразинил, тиазолил, пиридазинил и пиримидинил, а особенно предпочтительные примеры гетероциклической группы включают пиридил, пиразинил и тиазолил.
Подходящий "арил" включает С6-С12 арил, такой как фенил и нафтил, из которых более предпочтительным является фенил.
Подходящие "низший алкил" и остаток "низшего алкила" в термине "гало(низший)алкил" включают прямолинейный или разветвленный алкил, содержащий 1-6 атомов углерода, такой как метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, трет-пентил и гексил, из которых более предпочтительным является С1-С4 алкил.
Подходящий "низший алкокси" включает прямолинейный или разветвленный алкокси, содержащий 1-6 атомов углерода, такой как метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, изобутокси, втор-бутокси, трет-бутокси, пентилокси, трет-пентилокси и гексилокси, из которых более предпочтительным является С1-С4 алкокси.
Подходящий "гало(низший)алкил" включает низший алкил, замещенный одним или более, предпочтительно одним-тремя, атомами галогена, такой как трифторметил, трихлорметил, трибромметил, 2,2,2-трифторэтил и 3,3,3-трифторпропил, из которых более предпочтительным является тригало(низший)алкил.
Подходящие примеры необязательно замещенной гетероциклической группы включают 2-пиридил, 3-пиридил, 4-пиридил, 6-метокси-2-пиридил, 6-метил-2-пиридил, 5-хлор-2-пиридил, 6-хлор-2-пиридил, 3-хлор-2-пиридил, 3,5-дихлор-2-пиридил, 3-(трифторметил)-2-пиридил, 5-(трифторметил)-2-пиридил, 2-пиразинил, 5-хлор-2-пиразинил, 6-хлор-2-пиразинил, 1,3-тиазол-2-ил, 1,3-тиазол-4-ил, 1,3-тиазол-5-ил, 5-метил-1,3-тиазол-2-ил, 5-хлор-1,3-тиазол-2-ил, 3-пиридазинил, 4-пиридазинил, 6-хлор-3-пиридазинил, 6-метокси-3-пиридазинил, 2-пиримидинил, 4-пиримидинил, 5-пиримидинил, 6-хлор-4-пиримидинил, 6-(трифторметил)-4-пиримидинил, 2-(трифторметил)-4-пиримидинил и т.п.
Подходящие примеры необязательно замещенного арила включают фенил, 2-хлорфенил, 3-хлорфенил, 4-хлорфенил, 2-фторфенил, 3-фторфенил, 4-фторфенил, 2-(трифторметил)фенил, 3-(трифторметил)фенил, 4-(трифторметил)фенил и т.п.
В формуле (I) группа формулы:
Figure 00000005
,
предпочтительно представляет собой
Figure 00000006
более предпочтительно
Figure 00000007
а особенно предпочтительно
Figure 00000008
Подходящая "аминозащитная группа" включает, например, ацил и обычную защитную группу, такую как моно(или ди-, или три-)арил(низший)алкил, например моно(или ди-, или три-)фенил (низший)алкил (например, бензил, тритил и т.д.). Подходящие примеры указанного ацила включают алифатический ацил, такой как низший алканоил, который может быть замещен одним-тремя атомами галогена (например, формил, ацетил, пропаноил, бутаноил, 2-метилпропаноил, пентаноил, 2,2-диметилпропаноил, гексаноил, трихлорацетил, трифторацетил и т.д.), низший алкоксикарбонил (например, метоксикарбонил, этоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил, трет-пентилоксикарбонил и т.д.), арил(низший)алкоксикарбонил [например, фенил(низший)-алкоксикарбонил (например, бензилоксикарбонил и т.д.) и т.д.] и т.п.
Подходящая "карбоксизащитная группа" включает, например, низший алкил (например, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, втор-бутил, изобутил, трет-бутил, пентил, неопентил, гексил и т.д.), необязательно замещенный фенил(низший)алкил, например моно(или ди-, или три-)фенил(низший)алкил, который может быть замещен нитро (например, бензил, 4-нитробензил, бензгидрил, тритил и т.д.) и т.п.
Описываемое соединение (I) настоящего изобретения может быть получено следующими способами.
Способ (1)
Figure 00000009
Способ (2)
Figure 00000009
где каждый из R1, R2 и Х имеет указанные выше значения.
Исходные соединения могут быть получены следующими способами.
Способ (А)
Figure 00000010
Способ (В)
Figure 00000010
Способ (С)
Figure 00000011
Способ (D)
Figure 00000011
Способ (Е)
Figure 00000012
Способ (F)
Figure 00000012
Способ (G)
Figure 00000013
Способ (Н)
Figure 00000013
Способ (I)
Figure 00000014
Способ (J)
Figure 00000014
Способ (К)
Figure 00000015
где каждый из R1, R2 и Х имеет вышеуказанные значения,
каждый из R4 и R5 представляет аминозащитную группу, а
каждый из R6 и R7 представляет карбоксизащитную группу.
Ниже приведено подробное описание способов получения заявляемого соединения.
Способ (1)
Соединение (I) или его соль могут быть получены взаимодействием соединения (II) или его реакционноспособного производного по карбоксигруппе, или его соли с соединением (III) или его реакционноспособным производным по аминогруппе, или его солью.
Подходящее реакционноспособное производное соединения (III) включает имино типа основания Шиффа или его таутомерный изомер типа енамина, получаемый взаимодействием соединения (III) с соединением карбонила, таким как альдегид, кетон или т.п.; производное силила, получаемое взаимодействием соединения (III) с соединением силила, таким как N,O-бис(триметилсилил)ацетамид, N-триметилсилилацетамид или т.п.; производное, получаемое взаимодействием соединения (III) с трихлоридом фосфора или фосгеном.
Подходящее реакционноспособное производное соединения (II) включает галогенангидрид, ангидрид кислоты и активированный сложный эфир. Подходящим примером может служить хлорангидрид кислоты; азид кислоты, смешанный ангидрид кислоты, такой как замещенная фосфорная кислота (например, диалкилфосфорная кислота, фенилфосфорная кислота, дифенилфосфорная кислота, дибензилфосфорная кислота, галогенированная фосфорная кислота и т.д.), диалкилфосфористая кислота, сернистая кислота, тиосерная кислота, алкансульфокислота (например, метансульфокислота, этансульфокислота и т.д.), серная кислота, алкилугольная кислота, алифатическая карбоновая кислота (например, пивалиновая кислота, пентановая кислота, изопентановая кислота, 2-этилмасляная кислота, трихлоруксуная кислота и т.д.); ароматическая карбоновая кислота (например, бензойная кислота и т.д.); симметричный ангидрид кислоты; активированный амид с имидазолом, 4-замещенный имидазол, диметилпиразол, триазол или тетразол; активированный сложный эфир (например, сложный цианометиловый эфир, сложный метоксиметиловый эфир, сложный диметилиминометиловый [(CH3)2N+=CH-] эфир, сложный виниловый эфир, сложный пропаргиловый эфир, сложный п-нитрофениловый эфир, сложный 2,4-динитрофениловый эфир, сложный трихлорфениловый эфир, сложный пентахлорфениловый эфир, сложный мезилфениловый эфир, сложный фенилазофениловый эфир, сложный фениловый тиоэфир, сложный п-нитрофениловый тиоэфир, сложный п-крезиловый тиоэфир, сложный карбоксиметилтиоэфир, сложный пираниловый эфир, сложный пиридиловый эфир, сложный пиперидиловый эфир, сложный 8-хинолилтиоэфир и т.д.); или сложный эфир с N-гидроксисоединением (например, с N,N-диметилгидроксиламином, 1-гидрокси-2-(1Н)-пиридоном, N-гидроксисукцинимидом, N-гидроксибензотриазолом, N-гидроксифталимидом, 1-гидрокси-6-хлор-1Н-бензотриазолом и т.д.). Нужные реакционноспособные производные могут быть необязательно выбраны из них в соответствии с типом используемого соединения (II).
Взаимодействие обычно осуществляют в обычном растворителе, таком как вода, ацетон, диоксан, ацетонитрил, хлороформ, метиленхлорид, этиленхлорид, тетрагидрофуран, этилацетат, N,N-диметилформамид, пиридин, или в любых других органических растворителях, которые не оказывают вредного влияния на взаимодействие, либо в их смесях.
Если соединение (II) применяют для взаимодействия в виде свободной кислоты или в виде его соли, то взаимодействие предпочтительно осуществляют в присутствии обычного конденсирующего агента, такого как N,N'-дициклогексилкарбодиимид; N-циклогексил-N'-морфолиноэтилкарбодиимид; N-циклогексил-N'-(4-диэтиламиноциклогексил)карбодиимид; N,N'-диизопропилкарбодиимид; N-этил-N'-(3-диметиламинопропил)карбодиимид; N,N-карбонил-бис(2-метилимидазол); пентаметиленкетен-N-циклогексилимин; дифенилкетен-N-циклогексилимин; этоксиацетилен; 1-алкокси-1-хлорэтилен; триалкилфосфит; изопропилполифосфат; фосфористый оксихлорид (фосфорилхлорид); фосфористый трихлорид; тионилхлорид; оксалилхлорид; трифенилфосфин; соль 2-этил-7-гидроксибензизоксазолия; внутримолекулярная соль гидроксида 2-этил-5-(м-сульфофенил)изоксазолия; 1-(п-хлорбензолсульфонилокси)-6-хлор-1Н-бензотриазол; так называемый реагент Vilsmeier, получаемый взаимодействием N,N-диметилформамида с тионилхлоридом, фосген, оксихлорид фосфора и т.д.; или т.п.
Взаимодействие также может быть осуществлено в присутствии органического или неорганического основания, такого как бикарбонат щелочного металла, три(низший)алкиламин, пиридин, N-(низший)алкилморфолин, N,N-ди(низший)алкилбензиламин или т.п.
Температура взаимодействия не имеет значения, и взаимодействие обычно осуществляют как при охлаждении, так и при нагревании.
Способ (2)
Соединение (I) или его соль могут быть получены взаимодействием соединения (IV) или его реакционноспособного производного по карбоксигруппе, или его соли с соединением (V) или его солью.
Данное взаимодействие может быть осуществлено таким же способом, как и взаимодействие в вышеописанном способе (1), поэтому применяемые реагенты и реакционные условия (например, растворитель, реакционная температура и т.д.) такие же, как и в способе (1).
Способ (А)
Соединение (VII) или его соль могут быть получены взаимодействием соединения (VI) или его реакционноспособного производного по карбоксигруппе, или его соли с соединением (V) или его солью.
Данное взаимодействие может быть осуществлено таким же способом, как и взаимодействие в вышеописанном способе (1), поэтому применяемые реагенты и реакционные условия (например, растворитель, реакционная температура и т.д.) такие же, как и в способе (1).
Способ (B)
Соединение (VIII) или его соль могут быть получены в результате реакции удаления аминозащитной группы из соединения (VII) или его соли.
Подходящий способ такой реакции удаления включает обычный способ, такой как гидролиз, восстановление и т.п.
(i) Для гидролиза:
Гидролиз предпочтительно осуществляют в присутствии основания или кислоты, включая кислоту Льюиса.
Подходящие основания включают неорганическое основание и органическое основание, такое как щелочной металл (например, натрий, калий и т.д.), щелочноземельный металл (например, магний, кальций и т.д.), их гидроксид или карбонат, или гидрокарбонат, триалкиламин (например, триметиламин, триэтиламин и т.д.), пиколин, 1,5-диазабицикло[4.3.0]нон-5-ен или т.п.
Подходящие кислоты включают органическую кислоту (например, муравьиную кислоту, уксусную кислоту, пропионовую кислоту, трихлоруксусную кислоту, трифторуксуную кислоту и т.д.) и неорганическую кислоту (например, хлористоводородную кислоту, бромистоводородную кислоту, серную кислоту, хлористый водород, бромистый водород и т.д.).
Удаление с применением кислоты Льюиса, такой как тригалогенуксусная кислота (например, трихлоруксусная кислота, трифторуксусная кислота и т.д.) или т.п., предпочтительно осуществляют в присутствии агента, захватывающего катионы (например, анизол, фенол и т.д.). Данную реакцию обычно осуществляют без применения растворителя.
Реакция может быть осуществлена в обычном растворителе, таком как вода, спирт (например, метиловый, этиловый, изопропиловый спирт и т.д.), тетрагидрофуран, диоксан, толуол, метиленхлорид, этиленхлорид, хлороформ, N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид, или в любых других органических растворителях, не действующих отрицательно на реакцию, или в их смеси.
Температура реакции не имеет значения, и реакцию обычно осуществляют как при охлаждении, так и при нагревании.
(ii) Для восстановления:
Восстановление осуществляют обычным способом, включая химическое восстановление и каталитическое восстановление.
Подходящими восстанавливающими реагентами, которые могут быть использованы для химического восстановления, являются гидриды (например, йодистый водород, сернистый водород, литийалюминийгидрид, боргидрид натрия, цианоборгидрид натрия и т.д.) или сочетание металла (например, олово, цинк, железо и т.д.) или металлического соединения (например, хлорид хрома, ацетат хрома и т.д.) и органической или неорганической кислоты (например, муравьиная кислота, уксусная кислота, пропионовая кислота, трифторуксусная кислота, п-толуолсульфокислота, хлористоводородная кислота, бромистоводородная кислота и т.д.).
Подходящими катализаторами, которые могут быть использованы при каталитическом восстановлении, являются обычные катализаторы, такие как платиновые катализаторы (например, платиновая пластина, губчатая платина, платиновая чернь, коллоидальная платина, оксид платины, платиновая проволока и т.д.), палладиевые катализаторы (например, губчатый палладий, палладиевая чернь, оксид палладия, палладий на углероде, гидроксид палладия на углероде, коллоидальный палладий, палладий на сульфате бария, палладий на карбонате бария и т.д.), никелевые катализаторы (например, восстановленный никель, оксид никеля, никель Ренея и т.д.), кобальтовые катализаторы (например, восстановленный кобальт, кобальт Ренея и т.д.), железные катализаторы (например, восстановленное железо, железо Ренея, железо Ульмана (Ullman) и т.д.) и т.п.
Восстановление, как правило, осуществляют в обычном растворителе, таком как вода, спирт (например, метиловый, этиловый, изопропиловый спирт и т.д.), тетрагидрофуран, диоксан, толуол, метиленхлорид, этиленхлорид, хлороформ, N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид, или в любых других органических растворителях, не оказывающих отрицательного действия на реакцию, или в их смеси.
Кроме того, если вышеуказанные кислоты, которые могут быть использованы при химическом восстановлении, находятся в жидком состоянии, они также могут быть использованы в качестве растворителя.
Реакционная температура такого восстановления не имеет значения, и реакцию обычно осуществляют как при охлаждении, так и при нагревании.
Способ (С)
Соединение (Х) или его соль могут быть получены взаимодействием соединения (IX) или его реакционноспособного производного по карбоксигруппе, или его соли с соединением (VIII) или его реакционноспособным производным по аминогруппе, или его солью.
Данное взаимодействие может быть осуществлено таким же способом, как и взаимодействие в вышеописанном способе (1), поэтому применяемые реагенты и реакционные условия (например, растворитель, реакционная температура и т.д.) такие же, как и в способе (1).
Способ (D)
Соединение (III) или его соль могут быть получены в результате удаления аминозащитной группы из соединения (Х) или его соли.
Данное взаимодействие может быть осуществлено таким же способом, как и взаимодействие в вышеописанном способе (В), поэтому применяемые реагенты и реакционные условия (например, растворитель, реакционная температура и т.д.) такие же, как и в способе (В).
Способ (Е)
Соединение (XII) или его соль могут быть получены взаимодействием соединения (II) или его реакционноспособного производного по карбоксигруппе, или его соли с соединением (XI) или его реакционноспособным производным по аминогруппе, или его солью.
Данное взаимодействие может быть осуществлено таким же способом, как и взаимодействие в вышеописанном способе (1), поэтому применяемые реагенты и реакционные условия (например, растворитель, реакционная температура и т.д.) такие же, как и в способе (1).
Способ (F)
Соединение (XIII) или его соль могут быть получены в результате удаления карбоксизащитной группы из соединения (XII) или его соли.
Данное взаимодействие может быть осуществлено таким же способом, как и взаимодействие в вышеописанном способе (В), поэтому применяемые реагенты и реакционные условия (например, растворитель, реакционная температура и т.д.) такие же, как и в способе (В).
Способ (G)
Соединение (XV) или его соль могут быть получены взаимодействием соединения (XIII) или его реакционноспособного производного по карбоксигруппе, или его соли с соединением (XIV) или его реакционноспособным производным по аминогруппе, или его солью.
Данное взаимодействие может быть осуществлено таким же способом, как и взаимодействие в вышеописанном способе (1), поэтому применяемые реагенты и реакционные условия (например, растворитель, реакционная температура и т.д.) такие же, как и в способе (1).
Способ (H)
Соединение (IV) или его соль могут быть получены в результате удаления карбоксизащитной группы из соединения (XV) или его соли.
Данное взаимодействие может быть осуществлено таким же способом, как и взаимодействие в вышеописанном способе (В), поэтому применяемые реагенты и реакционные условия (например, растворитель, реакционная температура и т.д.) такие же, как и в способе (В).
Способ (I)
Соединение (XVI) или его соль могут быть получены взаимодействием соединения (IX) или его реакционноспособного производного по карбоксигруппе, или его соли с соединением (XIV) или его реакционноспособным производным по аминогруппе, или его солью.
Данное взаимодействие может быть осуществлено таким же способом, как и взаимодействие в вышеописанном способе (1), поэтому применяемые реагенты и реакционные условия (например, растворитель, реакционная температура и т.д.) такие же, как и в способе (1).
Способ (J)
Соединение (XVII) или его соль могут быть получены в результате удаления аминозащитной группы соединения (XVI) или его соли.
Данное взаимодействие может быть осуществлено таким же способом, как и взаимодействие в вышеописанном способе (В), поэтому применяемые реагенты и реакционные условия (например, растворитель, реакционная температура и т.д.) такие же, как и в способе (В).
Способ (K)
Соединение (XV) или его соль могут быть получены взаимодействием соединения (II) или его реакционноспособного производного по карбоксигруппе, или его соли с соединением (XVII) или его реакционноспособным производным по аминогруппе, или его солью.
Данное взаимодействие может быть осуществлено таким же способом, как и взаимодействие в вышеописанном способе (1), поэтому применяемые реагенты и реакционные условия (например, растворитель, реакционная температура и т.д.) такие же, как и в способе (1).
Подходящие соли исходных соединений и их реакционноспособные производные в способах (1) и (2) и в способах (А)-(K) могут быть отнесены к соединениям, проиллюстрированным для соединения (I).
Соединения, получаемые вышеуказанным способом, могут быть выделены и очищены обычным способом, таким как распыление, перекристаллизация, колоночная хроматография, переосаждение или т.п.
Следует отметить, что соединение (I) и другие соединения могут включать один или несколько стереоизомеров, таких как оптический изомер (оптические изомеры) и геометрический изомер (геометрические изомеры), благодаря асимметричному атому (атомам) углерода и двойной связи (двойным связям), при этом все такие изомеры и их смеси входят в объем данного изобретения.
Описываемые соединения (I) и их фармацевтически приемлемые соли включают сольваты [например, соединения включения (например, гидрат и т.д.)].
Описываемые соединения (I) и их фармацевтически приемлемые соли обладают сильным ингибирующим действием на продуцирование оксида азота (NO).
Соответственно ожидается, что описываемые соединения (I) и их фармацевтически приемлемые соли обладают ингибирующим синтазу оксида азота (NOS) действием, или активностью, ингибирующей продуцирование NOS.
Соответственно описываемые соединения (I) и их фармацевтически приемлемые соли полезны для профилактики и/или лечения NO-опосредованных заболеваний у людей и животных, включая респираторные заболевания, такие как респираторный дистресс-синдром у взрослых (ARDS) и астма; сердечно-сосудистые заболевания, такие как сердечно-сосудистая ишемия, миокардит, сердечная недостаточность, гипотензия и атеросклероз; эндокринные заболевания, такие как диабет (например, инсулинзависимый сахарный диабет и т.д.), осложнения сахарного диабета (например, диабетическая нефропатия, диабетическая ретинопатия, диабетическая нейропатия и т.д.) и подагра; почечные заболевания, такие как гломерулонефрит и почечная недостаточность; желудочно-кишечные заболевания, такие как пептическая язва и воспалительное заболевание кишечника (например, неспецифический язвенный колит, хронический колит и т.д.); заболевания поджелудочной железы, такие как панкреатит; заболевания печени, такие как гепатит и цирроз печени; заболевания костей или суставов, такие как синовит, артрит, остеоартрит, остеопороз; аутоиммунные заболевания, такие как ревматоидный артрит, системная красная волчанка и рассеянный склероз; кожные заболевания, такие как дерматит и экзема; рак, такой как солидные опухоли и метастазы; отторжение при трансплантации органов; шок (например, септический шок и т.д.); вызванный сепсисом синдром системной воспалительной реакции.
Описываемые соединения (I) и их фармацевтически приемлемые соли также полезны для профилактики и/или лечения NO-опосредованных нервных заболеваний, включая заболевания центральной нервной системы, такие как расстройства ЦНС, церебрально-сосудистые заболевания (например, церебральный инфаркт, церебральная ишемия, внутримозговое кровоизлияние и т.д.), мигрень, болезнь Альцгеймера; заболевания периферической нервной системы, такие как неврит, боль (например, постгерпетическая невралгия, рефлекс-симпатическая дистрофия (RSD), каузалгия, болевой синдром деафферентации, невропатическая боль и т.д.), аллодиния, гипералгезия, неврологические нарушения и нейрозащита; болезнь Паркинсона; и боковой амиотрофический склероз.
Кроме того, описываемые соединения (I) и их фармацевтически приемлемые соли полезны для лечения сексуальных нарушений, таких как сексуальные нарушения у мужчин, включая нарушение эрекции, и сексуальные нарушения у женщин, включая нарушения оргазма, связанные с повреждением клитора.
Далее, описываемые соединения (I) и их фармацевтически приемлемые соли полезны для профилактики и/или лечения NO-опосредованных офтальмологических заболеваний, включая конъюнктивные, такие как конъюнктивит (например, аллергический конъюнктивит, весенний конъюнктивит, кератоконъюнктивит sicca, вирусный конъюнктивит, бактериальный конъюнктивит и т.д.); увеальные заболевания, такие как увеит (например, болезнь Бехчета, болезнь Харада (Harada), симпатическая офтальмия, саркоидоз, диабетический ирит и т.д.); склеральные заболевания, такие как склерит; заболевания роговицы, такие как роговичная неоваскуляризация, кератит, отек роговицы, помутнение роговицы, дистрофия роговицы, кератоконус и нейропаралитический кератит; заболевания сетчатки и стекловидного тела, такие как диабетическая ретинопатия, окклюзия артерии сетчатки, окклюзия вены сетчатки, центральная сывороточная хориоретинопатия, центральный геморрагический хориоретинит, дегенерация желтого пятна (например, возрастная дегенерация желтого пятна), отслойка сетчатки, пигментная дегенерация сетчатки, неоваскуляризация желтого пятна, разрыв желтого пятна, пролиферативная витреоретинопатия, кровоизлияние в стекловидное тело и помутнение стекловидного тела; заболевания хрусталика, такие как катаракта (например, сенильная катаракта, травматическая катаракта, диабетическая катаракта, атопическая катаракта и т.д.); глаукома, такая как первичная открытоугольная глаукома, первичная закрытоугольная глаукома, глаукома при нормальном давлении и неоваскулярная глаукома; внутриглазная гипертензия; нарушения зрения, такие как амблиопия, нарушение цветного зрения и ночная слепота; рефракционные отклонения, такие как астигматизм, дальнозоркость, миопия и пресбиопия; а также заболевания слезного аппарата, такие как синдромы сухих глаз, непроходимость слезных путей и дакриоцистит.
С целью иллюстрации полезности описываемого соединения (I) результат фармакологического испытания соединения (I) представлен в нижеследующем.
Исследуемое соединение:
Соединение (а): 5-хлор-N-[(1S)-2-оксо-2-({2-оксо-2-[4-(1,3-тиазол-2-илокси)-1-пиперидинил]этил}амино)-1-(2-пиридилметил)этил]-1-бензофуран-2-карбоксамид
Соединение (b): (2E)-3-(4-хлорфенил)-N-[(1S)-2-оксо-2-({2-оксо-2-[4-(2-пиразинилокси)-1-пиперидинил]этил}амино)-1-(2-пиридилметил)этил]акриламид
Соединение (с): 5-хлор-N-[(1S)-2-[(2-{4-[(6-метокси-2-пиридил)окси]-1-пиперидинил}-2-оксоэтил)амино]-2-оксо-1-(2-пиридилметил)этил]-1-бензофуран-2-карбоксамид
Соединение (d): 5-хлор-N-[(1S)-2-оксо-2-({2-оксо-2-[4-(2-пиридилокси)-1-пиперидинил]этил}амино)-1-(2-пиридилметил)этил]-1-бензофуран-2-карбоксамид
Соединение (е): (2E)-3-(4-хлорфенил)-N-[(1S)-2-оксо-2-{[2-оксо-2-(4-фенокси-1-пиперидинил)этил]амино}-1-(2-пиридилметил)этил]акриламид
Соединение (f): 5-хлор-N-[(1S)-2-оксо-2-({2-оксо-2-[4-(2,2,2-трифторэтокси)-1-пиперидинил]этил}амино)-1-(2-пиридилметил)этил]-1-бензофуран-2-карбоксамид
Соединение (g): (2E)-3-(4-хлорфенил)-N-[(1S)-2-{[2-(4-изопропокси-1-пиперидинил)-2-оксоэтил]амино}-2-оксо-1-(2-пиридилметил)этил]акриламид
Тест 1: Исследование активности, ингибирующей продуцирование оксида азота
В данном исследовании применяют клеточную линию макрофага RAW264.7 (Коллекция культур американского типа, № TIB71). Клетки RAW264.7 выращивают в пластиковых колбах для культивирования F75 при 37°С, 5% в модифицированной по способу Дульбекко среде Игла (DMEM), дополненной L-глутамином, пенициллином, стрептомицином и 10% термоактивированной фетальной сывороткой теленка. Их удаляют из колб для культивирования резиновым скребком для клеток, центрифугируют и вновь суспендируют в DMEM без фенолового красного. Клетки помещают в 96-луночные микротитровальные планшеты (105 клеток на лунку) и дают им возможность прилипнуть в течение 2 часов. Добавляют исследуемые образцы и клетки подвергают предварительному инкубированию в течение 1 часа. Затем клетки активируют липополисахаридом (LPS) (1 мкг/мл) и интерфероном γ (INF γ) (3 мкм/мл) в течение 18-24 часов. Добавляют равное количество реактива Griess (1% сульфаниламида/0,1% N-нафтилэтилендиаминдигидрохлорида/2,5% Н3РО4), и клетки инкубируют при комнатной температуре в течение 10 минут. Определяют абсорбцию при 570 нм, применяя аппарат для прочтения планшетов, и измеряют NO2 -, применяя NaNO2 в качестве стандарта.
Результаты теста:
Таблица 1
Исследуемое соединение (10-6 М) Ингибирование (%)
(а) 100
(b) 97,6
(c) 100
(d) 100
(e) 100
(f) 100
(g) 100
Тест 2: Защитное действие соединения (I) в сочетании с FK506 на сердечный аллотрансплантат у крыс
Способ:
В экспериментах используют крыс-самцов Lewis и ACI массой 175-200 г. Крыс анестезизуют пентобарбиталом натрия (50 мг/кг, i.p.) и подвергают аллогенной (донор Льюиса для реципиента ACI), гетеротопической пересадке сердца. Экспериментальные группы делят на группу, получающую один лекарственный препарат, и группу, получающую комбинированный лекарственный препарат. Доза одного лекарственного препарата FK506, получаемая способом, подобным способу, описанному в ЕР-0184162, составляет 0,32 мг/кг. Доза комбинированного лекарственного препарата включает FK506 (0,32 мг/кг) + соединение (I) (10 мг/кг). Пересаженные сердца исследуют ежедневно пальпацией, при этом полное отторжение определяется как прекращение пальпируемой сократительной способности. Каждый лекарственный препарат суспендируют в растворе 0,5% метилцеллюлозы и ежедневно вводят при помощи желудочного зонда в объеме 5 мл/кг массы тела в течение 14 суток.
Сочетание соединения (I) и FK506 существенно продляет жизнь трансплантата.
Приведенные выше экспериментальные результаты показывают, что активность и/или эффективность иммунодепрессанта по отторжению трансплантата могут быть существенно и синергически повышены в результате введения соединения (I) в сочетании с другим препаратом, которые оказывают сильное ингибирующее действие на продуцирование оксида азота.
При терапевтическом введении описываемое соединение (I) в соответствии с настоящим изобретением и его фармацевтически приемлемые соли применяют в виде обычных фармацевтических препаратов в смеси с обычным фармацевтически приемлемым носителем, таким как органический или неорганический твердый или жидкий эксципиент, подходящий для перорального, парентерального или наружного применения. Фармацевтический препарат может быть получен в твердом виде, таком как гранулы, капсулы, таблетки, драже, суппозитории или мази, либо в жидком виде, таком как раствор, суспензия или эмульсия для инъекций, капельных внутривенных вливаний, приема внутрь, глазных капель и т.д. При необходимости в вышеуказанный препарат может быть включено вспомогательное вещество, такое как стабилизирующий агент, увлажняющее или эмульгирующее средство, масло, либо любые другие обычно применяемые добавки.
Эффективный ингредиент обычно вводят в виде единичной дозы от 0,001 до 500 мг/кг, предпочтительно от 0,01 до 10 мг/кг, от 1 до 4 раз в день. Однако вышеуказанная доза может быть повышена или понижена в соответствии с возрастом, массой тела и состоянием пациента или способом введения.
В соответствии с настоящим изобретением разработана фармацевтическая композиция, содержащая FK506 и соединение (I) или его фармацевтически приемлемую соль. Фармацевтическая композиция, содержащая FK506 и соединение (I) или его фармацевтически приемлемую соль, полезна в качестве иммунодепрессанта. Например, фармацевтическая композиция настоящего изобретения полезна в качестве лекарственного средства для профилактики или лечения отторжения при трансплантации органов.
При использовании соединения (I) в сочетании с FK506 массовое отношение соединения (I) или его фармацевтически приемлемой соли к FK506 находится в интервале 0,1/1-1000/1, предпочтительно в интервале 1/1-100/1.
Предпочтительные варианты соединения настоящего изобретения, представленные общей формулой (I), следующие.
(1) Соединение формулы (I), в которой R2 представляет группу формулы: -Y-R3, где R3 представляет низший алкил, гало(низший)алкил, необязательно замещенную гетероциклическую группу или необязательно замещенный арил, а Y представляет -O-, -S- или -SO2-, либо его фармацевтически приемлемая соль.
(2) Вышеупомянутое соединение (1), в котором R3 представляет низший алкил; гало(низший)алкил; гетероциклическую группу, необязательно замещенную одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей низший алкил, низший алкокси, галоген и гало(низший)алкил; или арил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей низший алкил, низший алкокси, галоген и гало(низший)алкил, либо его фармацевтически приемлемая соль.
(3) Вышеупомянутое соединение (2), в котором R3 представляет низший алкил; гало(низший)алкил; гетероциклическую группу, выбранную из группы, включающей пиридил, пиразинил, тиазолил, пиридазинил и пиримидинил, при этом указанная гетероциклическая группа необязательно замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей низший алкил, низший алкокси, галоген и гало(низший)алкил; или фенил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей низший алкил, низший алкокси, галоген и гало(низший)алкил, либо его фармацевтически приемлемая соль.
(4) Соединение формулы (I), в котором Х представляет
Figure 00000016
либо его фармацевтически приемлемая соль.
(5) Вышеупомянутое соединение (4), в котором R2 представляет замещенный гидроксил, либо его фармацевтически приемлемая соль.
(6) Вышеупомянутое соединение (5), в котором R2 представляет группу формулы: -О-R3, где R3 представляет низший алкил, гало(низший)алкил, необязательно замещенную гетероциклическую группу или необязательно замещенный арил, либо его фармацевтически приемлемая соль.
(7) Вышеупомянутое соединение (6), в котором R3 представляет низший алкил, гало(низший)алкил, пиридил, пиразинил, тиазолил или фенил, при этом каждый из указанного пиридила, пиразинила, тиазолила и фенила необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей низший алкил, низший алкокси, галоген и гало(низший)алкил, либо его фармацевтически приемлемая соль.
(8) Вышеупомянутое соединение (7), в котором R3 представляет низший алкил, гало(низший)алкил, пиридил, пиразинил, тиазолил или фенил, при этом указанный пиридил необязательно замещен заместителем, выбранным из группы, включающей низший алкил, низший алкокси, галоген и гало(низший)алкил, либо его фармацевтически приемлемая соль.
(9) Соединение формулы (I), в котором R1 представляет бензофуранил, замещенный хлором, или стирил, замещенный хлором, либо его фармацевтически приемлемая соль.
(10) Соединение формулы (I), в котором R1 представляет 5-хлор-1-бензофуран-2-ил или 2-(4-хлорфенил)этенил, либо его фармацевтически приемлемая соль.
Нижеследующие получения и примеры предназначены для подробной иллюстрации настоящего изобретения.
Получение 1
Бензил({(2S)-2-[(трет-бутоксикарбонил)амино]-3-(2-пиридил)-пропаноил}амино)ацетат
К раствору (2S)-2-[(трет-бутоксикарбонил)амино]-3-(2-пиридил)пропановой кислоты (55,0 г), тозилата сложного глицилбензилового эфира (69,7 г) и дифенилфосфорилазида (46,7 мл) в N,N-диметилформамиде (550 мл) по каплям при 4°С добавляют N,N-диизопропилэтиламин (75,6 мл). Смесь нагревают при комнатной температуре и перемешивают в течение 3 часов. Полученную смесь выливают в ледяной насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия (700 мл). Смесь дважды экстрагируют этилацетатом (в целом, 1,3 л) и последовательно промывают водой (400 мл × 2), насыщенным водным раствором хлорида аммония (200 мл), водным раствором гидрокарбоната натрия (300 мл × 2) и солевым раствором (40 мл). Органический слой сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют, получая указанное в заголовке соединение (77,4 г) в виде светло-коричневых кристаллов.
ESI-МС: 414,3 (М+Н)
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,48 (дд, J=5,2 Гц, 1H), 7,82 (шир., 1H), 7,60 (тд, J=8,2 Гц, 1H), 7,40-7,29 (м, 5H), 7,21 (д, J=8 Гц, 1H), 7,14 (дд, J=8,5 Гц, 1H), 6,33 (шир., 1H), 5,15 (с, 2H), 4,62 (шир., 1H), 4,04 (д, J=6 Гц, 2H), 3,36-3,18 (м, 2H), 1,43 (с, 9H).
Получение 2
Бензил{[(2S)-2-амино-3-(2-пиридил)пропаноил]амино}-ацетатдигидрохлорид
К раствору бензил({(2S)-2-[(трет-бутоксикарбонил)амино]-3-(2-пиридил)пропаноил}амино)ацетата (73,8 г) в этилацетате (150 мл) по каплям добавляют 4 н. хлористый водород в этилацетате (669 мл) при 10°С в течение 30 минут. Смесь нагревают до комнатной температуры и перемешивают в течение 3 часов. Смесь разбавляют этилацетатом (300 мл). Полученный осадок собирают фильтрованием, промывают этилацетатом (700 мл) и сушат в вакууме, получая указанное в заголовке соединение.
1H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 9,31 (т, J=6 Гц, 1H), 8,83 (д, J=5 Гц, 1H), 8,70 (шир., 3H), 8,40 (т, J=8 Гц, 1H), 7,96 (д, J=8 Гц, 1H), 7,87 (т, J=5 Гц, 1H), 7,41-7,30 (м, 5H), 5,14 (с, 2H), 4,53 (шир., 1H), 4,05 (дд, J=18,6 Гц, 1H), 3,99 (дд, J=18,6 Гц, 1H), 3,64 (дд, J=15,5 Гц, 1H), 3,54 (дд, J=15,8 Гц, 1H).
Получение 3
Бензил{[(2S)-2-{[(2E)-3-(4-хлорфенил)-2-пропеноил]амино}-3-(2-пиридил)пропаноил]амино}ацетат
К раствору 4-хлоркоричной кислоты (49,2 г) в дихлорметане (400 мл) добавляют оксалилхлорид (30,5 мл) и 1 каплю N,N-диметилформамида и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 6 часов. Реакционную смесь упаривают досуха, а остаточный хлорангидрид кислоты растворяют в дихлорметане (900 мл). К полученному раствору добавляют бензил{[(2S)-2-амино-3-(2-пиридил)пропаноил]амино}ацетатдигидрохлорид (104 г) при 10°С с последующим добавлением триэтиламина (116 мл) в течение 40 минут. Смеси дают возможность нагреться до комнатной температуры и перемешивают в течение 2 часов. Реакционную смесь упаривают досуха и остаток последовательно промывают водой (500 мл × 5) и тетрагидрофураном-н-гексаном (1:2), 500 мл × 10) и сушат в вакууме, получая указанное в заголовке соединение (115 г) в виде белого твердого вещества.
ESI-МС: 478,3 (М+Н)
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,51 (дд, J=5,2 Гц, 1H), 8,27 (т, J=5 Гц, 1H), 7,83 (д, J=6 Гц, 1H), 7,64 (тд, J=8,2 Гц, 1H), 7,57 (д, J=16 Гц, 1H), 7,44 (д, J=9 Гц, 2H), 7,39-7,28 (м, 8H), 7,19 (дд, J=8,5 Гц, 1H), 6,47 (д, J=16 Гц, 1H), 5,14 (с, 2H), 4,98 (кажущийся кв, J=6 Гц, 1H), 4,07 (д, J=5 Гц, 2H), 3,36 (дд, J=15,5 Гц, 1H), 3,26 (дд, J=15,6 Гц, 1H).
Получение 4
{[(2S)-2-{[(2E)-3-(4-хлорфенил)-2-пропеноил]амино}-3-(2-пиридил)пропаноил]амино}уксусная кислота
К суспензии бензил{[(2S)-2-{[(2E)-3-(4-хлорфенил)-2-пропеноил]амино}-3-(2-пиридил)пропаноил]амино}ацетата (10,8 г) в метаноле (200 мл) добавляют 1 н. водный раствор гидроксида натрия (22,6 мл) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 5 часов. Реакционную смесь концентрируют в вакууме и остаток обрабатывают водным раствором лимонной кислоты (10%, 100 мл). Полученный белый осадок собирают фильтрованием, промывают тетрагидрофураном-гексаном (1:1, 150 мл) и сушат в вакууме, получая указанное в заголовке соединение (8,25 г) в виде белого твердого вещества.
ESI-МС: 388,2 (М+Н)
1H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 12,6 (шир., 1H), 8,50-8,36 (м, 3H), 7,68 (тд, J=8,2 Гц, 1H), 7,56 (д, J=9 Гц, 2H), 7,47 (д, J=9 Гц, 2H), 7,34 (д, J=16 Гц, 1H), 7,30 (д, J=8 Гц, 1H), 7,20 (дд, J=8,5 Гц, 1H), 6,68 (д, J=16 Гц, 1H), 4,96-4,86 (м, 1H), 3,78 (дд, J=18,6 Гц, 1H), 3,74 (дд, J=18,6 Гц, 1H), 3,24 (дд, J=14,5 Гц, 1H), 2,99 (дд, J=14,10 Гц, 1H).
Получение 5
Бензил{[(2S)-2-{[5-хлор-1-бензофуран-2-ил)карбонил]амино}-3-(2-пиридил)пропаноил]амино}ацетат
Указанное в заголовке соединение получают из {[(2S)-2-амино-3-(2-пиридил)пропаноил]амино}ацетатдигидрохлорида и 5-хлор-1-бензофуран-2-карбоновой кислоты таким же способом, как в получении 3.
ESI-МС: 492,3 (М+Н)
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,70-8,49 (м, 3H), 7,71-7,62 (м, 2H), 7,52-7,18 (м, 10H), 5,16 (с, 2H), 5,11-5,02 (м, 1H), 4,19-4,03 (м, 2H), 3,44 (дд, J=15,4 Гц, 1H), 3,35 (дд, J=15,7 Гц, 1H).
Получение 6
{[(2S)-2-{[(5-Хлор-1-бензофуран-2-ил)карбонил]амино}-3-(2-пиридил)пропаноил]амино}уксусная кислота
Указанное в заголовке соединение получают из бензил{[(2S)-2-{[(5-хлор-1-бензофуран-2-ил)карбонил]амино}-3-(2-пиридил)-пропаноил]амино}ацетата таким же способом, как в получении 4.
ESI-МС: 402,2 (М+Н)
1H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 12,6 (шир., 1H), 9,00 (д, J=8 Гц, 1H), 8,49 (дд, J=5,2 Гц, 1H), 8,46 (т, J=6 Гц, 1H), 7,88 (д, J=2 Гц, 1H), 7,72 (д, J=9 Гц, 1H), 7,67 (тд, J=8,2 Гц, 1H), 7,53 (д, J=1 Гц, 1H), 7,48 (дд, J=9,2 Гц, 1H), 7,33 (д, J=8 Гц, 1H), 7,20 (дд, J=8,5 Гц, 1H), 5,04-4,94 (м, 1H), 3,80 (дд, J=18,6 Гц, 1H), 3,74 (дд, J=18,6 Гц, 1H), 3,32 (дд, J=14,4 Гц, 1H), 3,22 (дд, J=14,10 Гц, 1H).
Получение 7
трет-Бутил-4-(1,3-тиазол-2-илокси)-1-пиперидинкарбоксилат
К взвеси гидрида натрия (примерно 60%-ная масляная суспензия, 5,67 г) в диметоксиэтане (40 мл) добавляют раствор трет-бутил-4-гидрокси-1-пиперидинкарбоксилата (23,9 г) в диметоксиэтане (60 мл) в течение 30 минут и смесь перемешивают в течение еще 1 часа. К смеси добавляют 2-бромтиазол (15,0 г) и смесь кипятят с обратным холодильником в течение 4 часов. После охлаждения полученную бледно-коричневую суспензию разбавляют простым эфиром (300 мл) и смесь фильтруют через слой целита. Фильтрат промывают солевым раствором, сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют в вакууме. Остаточное масло очищают колоночной хроматографией на силикагеле (элюент; 15% этилацетат в н-гексане), получая указанное в заголовке соединение (22,1 г) в виде желтого масла.
ESI-МС: 285,2 (М+Н)
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 7,11 (д, J=4 Гц, 1H), 6,67 (д, J=4 Гц, 1H), 5,13 (септ., J=4 Гц, 1H), 3,73 (ддд, J=14,7,4 Гц, 2H), 3,32 (ддд, J=14,8,4 Гц, 2H), 2,08-1,96 (м, 2H), 1,88-1,74 (м, 2H), 1,47 (с, 9H).
Пример 1
(2Е)-3-(4-Хлорфенил)-N-[(1S)-2-оксо-2-({2-оксо-2-[4-(1,3-тиазол-2-илокси)-1-пиперидинил]этил}амино)-1-(2-пиридилметил)-этил]акриламид
К раствору трет-бутил-4-(1,3-тиазол-2-илокси)-1-пиперидинкарбоксилата (2,93 г) в этилацетате (12 мл) по каплям добавляют 4 н. хлористый водород в этилацетате (15 мл) при 10°С. Смесь нагревают до комнатной температуры и перемешивают в течение часа. Смесь концентрируют и сушат в вакууме. Остаточное твердое желтое вещество добавляют к ледяной смеси {[(2S)-2-{[(2Е)-3-(4-хлорфенил)-2-пропеноил]амино}-3-(2-пиридил)-пропаноил]амино}уксусной кислоты (4,0 г), 1-гидроксибензотриазола (1,53 г) и 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимидгидрохлорида (2,17 г) в N,N-диметилформамиде (40 мл). К полученной смеси по каплям добавляют N,N-диизопропилэтиламин (3,9 мл). Смесь нагревают до комнатной температуры и перемешивают в течение 2 часов. Полученную смесь выливают в ледяной насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия (200 мл). Смесь трижды экстрагируют этилацетатом (в целом 400 мл) и последовательно промывают насыщенным водным раствором хлорида аммония (100 мл), водой (70 мл × 3) и солевым раствором (20 мл). Органический слой сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (элюент; 1% метанола в хлороформе), получая указанное в заголовке соединение (4,57 г) в виде бледно-желтого твердого вещества, перекристаллизованного из этилацетата.
ESI-МС: 554,2 (М+Н)
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,55 (дд, J=5,2 Гц, 1H), 8,04-7,97 (м, 1H), 7,96-7,88 (м, 1H), 7,63 (тд, J=8,2 Гц, 1H), 7,60 (д, J=16 Гц, 1H), 7,45 (д, J=9 Гц, 2H), 7,34 (д, J=9 Гц, 2H), 7,25 (д, J=8 Гц, 1H), 7,18 (дд, J=8,5 Гц, 1H), 7,10 (д, J=4 Гц, 1H), 6,68 (д, J=4 Гц, 1H), 6,50 (д, J=16 Гц, 1H), 5,25-5,15 (шир.м, 1H), 5,06-4,99 (м, 1H), 4,03 (д, J=4 Гц, 2H), 3,83-3,52 (м, 3H), 3,43 (дд, J=15,5 Гц, 1H), 3,37-3,31 (м, 1H), 3,26 (дд, J=15,6 Гц, 1H), 2,08-1,81 (м, 4H).
Пример 2
5-Хлор-N-[(1S)-2-оксо-2-({2-оксо-2-[4-(1,3-тиазол-2-илокси)-1-пиперидинил]этил}амино)-1-(2-пиридилметил)этил]-1-бензофуран-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получают из трет-бутил-4-(1,3-тиазол-2-илокси)-1-пиперидинкарбоксилата и {[(2S)-2-{[(5-хлор-1-бензофуран-2-ил)карбонил]амино}-3-(2-пиридил)пропаноил]-амино}уксусной кислоты таким же способом, как в примере 1.
ESI-МС: 568,3 (М+Н)
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,80-8,72 (м, 1H), 8,62 (д, J=5,2 Гц, 1H), 8,19-8,11 (м, 1H), 7,65 (тд, J=8,2 Гц, 1H), 7,65 (д, J=2 Гц, 1H), 7,49 (д, J=9 Гц, 1H), 7,42 (с, 1H), 7,39 (дд, J=9,2 Гц, 1H), 7,27 (д, J=8 Гц, 1H), 7,20 (дд, J=8,5 Гц, 1H), 7,10 (д, J=4 Гц, 1H), 6,68 (д, J=4 Гц, 1H), 5,25-5,16 (м, 1H), 5,15-5,07 (м, 1H), 4,07 (д, J=4 Гц, 2H), 3,83-3,53 (м, 3H), 3,48 (дд, J=15,5 Гц, 1H), 3,40-3,29 (м, 2H), 2,08-1,81 (м, 4H).
Получение 8
трет-Бутил-4-(2-пиразинилокси)-1-пиперидинкарбоксилат
К взвеси гидрида натрия (примерно 60%-ная масляная суспензия, 114 мг) в диметилсульфоксиде (5 мл) по каплям добавляют раствор трет-бутил-4-гидрокси-1-пиперидинкарбоксилата (576 мг). Происходит существенное вспенивание и раствор приобретает бледно-оранжевую окраску. К полученному раствору добавляют хлорпиразин (377 мг) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 12 часов. Полученную смесь разделяют между насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и этилацетата. Органический слой промывают водой и солевым раствором, сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют в вакууме. Остаточное масло растирают со смесью этилацетата и н-гексана, получая указанное в заголовке соединение (472 мг) в виде белых кристаллов.
ESI-МС: 280,2 (М+Н)
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,20 (д, J=1 Гц, 1H), 8,10 (д, J=3 Гц, 1H), 8,05 (дд, J=3,1 Гц, 1H), 5,20 (септ., J=4 Гц, 1H), 3,84-3,72 (м, 2H), 3,30 (ддд, J=14,8,4 Гц, 2H), 2,05-1,93 (м, 2H), 1,81-1,68 (м, 2H), 1,48 (с, 9H).
Пример 3
(2Е)-3-(4-Хлорфенил)-N-[(1S)-2-оксо-2-({2-оксо-2-[4-(2-пиразинилокси)-1-пиперидинил]этил}амино)-1-(2-пиридилметил)-этил]акриламид
Указанное в заголовке соединение получают из трет-бутил-4-(2-пиразинилокси)-1-пиперидинкарбоксилата и {[(2S)-2-{[(2Е)-3-(4-хлорфенил)-2-пропеноил]амино}-3-(2-пиридил)пропаноил]амино}-уксусной кислоты таким же способом, как в примере 1.
ESI-МС: 549,4 (М+Н)
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,56 (дд, J=5,2 Гц, 1H), 8,22-8,20 (м, 1H), 8,13 (д, J=3 Гц, 1H), 8,05 (дд, J=3,1 Гц, 1H), 8,03-7,88 (м, 2H), 7,64 (тд, J=8,2 Гц, 1H), 7,61 (д, J=16 Гц, 1H), 7,46 (д, J=8 Гц, 2H), 7,35 (д, J=8 Гц, 2H), 7,27 (д, J=8 Гц, 1H), 7,19 (дд, J=8,5 Гц, 1H), 6,50 (д, J=16 Гц, 1H), 5,33-5,22 (м, 1H), 5,07-4,99 (м, 1H), 4,05 (кажущийся д, J=4 Гц, 2H), 3,92-3,78 (м, 1H), 3,68-3,52 (м, 2H), 3,48-3,22 (м, 3H), 2,07-1,92 (м, 2H), 1,88-1,78 (м, 2H).Пример 4
5-Хлор-N-[(1S)-2-оксо-2-({2-оксо-2-[4-(2-пиразинилокси)-1-пиперидинил]этил}амино)-1-(2-пиридилметил)этил]-1-бензофуран-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получают из трет-бутил-4-(2-пиразинилокси)-1-пиперидинкарбоксилата и {[(2S)-2-{[(5-хлор-1-бензофуран-2-ил)карбонил]амино}-3-(2-пиридил)пропаноил]амино}-уксусной кислоты таким же способом, как в примере 1.
ESI-МС: 563,2 (М+Н)
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,81-8,71 (м, 1H), 8,62 (дд,J=5,2 Гц, 1H), 8,22-8,14 (м, 2H), 8,13 (д, J=3 Гц, 1H), 8,05 (дд, J=3,1 Гц, 1H), 7,65 (тд, J=8,2 Гц, 1H), 7,65 (д, J=2 Гц, 1H), 7,49 (дд, J=9,1 Гц, 1H), 7,43 (д, J=1 Гц, 1H), 7,39 (дд, J=9,2 Гц, 1H), 7,27 (д, J=8 Гц, 1H), 7,20 (дд, J=8,5 Гц, 1H), 5,32-5,21 (м, 1H), 5,16-5,06 (м, 1H), 4,15-4,00 (м, 2H), 3,92-3,76 (м, 1H), 3,69-3,54 (м, 2H), 3,49 (дд, J=15,5 Гц, 1H), 3,40-3,28 (м, 2H), 2,07-1,90 (м, 2H), 1,89-1,74 (м, 2H).
Получение 9
трет-Бутил-4-(4-пиридилокси)-1-пиперидинкарбоксилат
Указанное в заголовке соединение получают из трет-бутил-4-гидрокси-1-пиперидинкарбоксилата и 4-хлорпиридингидрохлорида таким же способом, как в получении 8.
ESI-МС: 279,2 (М+Н)
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,42 (д, J=6 Гц, 2H), 6,80 (д, J=6 Гц, 2H), 4,58 (септ., J=4 Гц, 1H), 3,69 (ддд, J=14,8,4 Гц, 2H), 3,37 (ддд, J=14,8,4 Гц, 2H), 2,01-1,88 (м, 2H), 1,84-1,69 (м, 2H), 1,47 (с, 9H).
Пример 5
(2Е)-3-(4-Хлорфенил)-N-[(1S)-2-оксо-2-({2-оксо-2-[4-(4-пиризилокси)-1-пиперидинил]этил}амино)-1-(2-пиридилметил)-этил]акриламид
Указанное в заголовке соединение получают из трет-бутил-4-(4-пиридилокси)-1-пиперидинкарбоксилата и {[(2S)-2-{[(2Е)-3-(4-хлорфенил)-2-пропеноил]амино}-3-(2-пиридил)пропаноил]амино}-уксусной кислоты таким же способом, как в примере 1.
ESI-МС: 548,3 (М+Н)
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,55 (дд, J=5,2 Гц, 1H), 8,43 (дд, J=5,2 Гц, 2H), 8,04-7,86 (м, 2H), 7,64 (тд, J=8,2 Гц, 1H), 7,60 (д, J=16 Гц, 1H), 7,45 (д, J=8 Гц, 2H), 7,35 (д, J=8 Гц, 2H), 7,26 (д, J=8 Гц, 1H), 7,18 (дд, J=8,5 Гц, 1H), 6,79 (дд, J=5,2 Гц, 2H), 6,50 (д, J=16 Гц, 1H), 5,06-4,98 (м, 1H), 4,70-4,62 (м, 1H), 4,12-3,96 (м, 2H), 3,84-3,22 (м, 6H), 1,98-1,79 (м, 4H).
Пример 6
5-Хлор-N-[(1S)-2-оксо-2-({2-оксо-2-[4-(4-пиридилокси)-1-пиперидинил]этил}амино)-1-(2-пиридилметил)этил]-1-бензофуран-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получают из трет-бутил-4-(4-пиридилокси)-1-пиперидинкарбоксилата и {[(2S)-2-{[(5-хлор-1-бензофуран-2-ил)карбонил]амино}-3-(2-пиридил)пропаноил]амино}-уксусной кислоты таким же способом, как в примере 1.
ESI-МС: 562,3 (М+Н)
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,83-8,71 (м, 1H), 8,62 (дд, J=5,2 Гц, 1H), 8,43 (д, J=6 Гц, 2H), 8,22-8,12 (м, 1H), 7,65 (тд, J=8,2 Гц, 1H), 7,65 (д, J=2 Гц, 1H), 7,49 (д, J=9 Гц, 1H), 7,42 (с, 1H), 7,39 (дд, J=9,2 Гц, 1H), 7,28 (д, J=8 Гц, 1H), 7,20 (дд, J=8,5 Гц, 1H), 6,79 (д, J=6 Гц, 2H), 5,15-5,07 (м, 1H), 4,71-4,62 (м, 1H), 4,16-3,99 (м, 2H), 3,83-3,29 (м, 6H), 2,00-1,77 (м, 4H).
Получение 10
трет-Бутил-4-(3-пиридилокси)-1-пиперидинкарбоксилат
Указанное в заголовке соединение получают из трет-бутил-4-гидрокси-1-пиперидинкарбоксилата и 3-фторпиридина таким же способом, как в получении 8.
ESI-МС: 279,2 (М+Н)
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,33-8,30 (м, 1H), 8,22 (дд, J=4,3 Гц, 1H), 7,23-7,20 (м, 2H), 4,51 (септ., J=4 Гц, 1H), 3,71 (ддд, J=14,7,4 Гц, 2H), 3,35 (ддд, J=14,8,4 Гц, 2H), 2,00-1,88 (м, 2H), 1,83-1,70 (м, 2H), 1,47 (с, 9H).
Пример 7
(2Е)-3-(4-Хлорфенил)-N-[(1S)-2-оксо-2-({2-оксо-2-[4-(3-пиридилокси)-1-пиперидинил]этил}амино)-1-(2-пиридилметил)-этил]акриламид
Указанное в заголовке соединение получают из трет-бутил-4-(3-пиридилокси)-1-пиперидинкарбоксилата и {[(2S)-2-{[(2Е)-3-(4-хлорфенил)-2-пропеноил]амино}-3-(2-пиридил)пропаноил]амино}-уксусной кислоты таким же способом, как в примере 1.
ESI-МС: 548,3 (М+Н)
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,56 (дд, J=5,2 Гц, 1H), 8,33-8,30 (м, 1H), 8,24 (дд, J=4,1 Гц, 1H), 8,06-7,87 (м, 2H), 7,64 (тд, J=8,2 Гц, 1H), 7,61 (д, J=16 Гц, 1H), 7,46 (д, J=8 Гц, 2H), 7,35 (д, J=8 Гц, 2H), 7,29-7,16 (м, 5H), 6,50 (д, J=16 Гц, 1H), 5,06-4,99 (м, 1H), 4,63-4,57 (м, 1H), 4,13-3,97 (м, 2H), 3,81-3,23 (м, 6H), 1,99-1,81 (м, 4H).
Пример 8
5-Хлор-N-[(1S)-2-оксо-2-({2-оксо-2-[4-(3-пиридилокси)-1-пиперидинил]этил}амино]-1-(2-пиридилметил)этил]-1-бензофуран-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получают из трет-бутил-4-(3-пиридилокси)-1-пиперидинкарбоксилата и {[(2S)-2-{[(5-хлор-1-бензофуран-2-ил)карбонил]амино}-3-(2-пиридил)пропаноил]амино}-уксусной кислоты таким же способом, как в примере 1.
ESI-МС: 562,3 (М+Н)
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,83-8,70 (м, 1H), 8,62 (дд, J=5,2 Гц, 1H), 8,33-8,29 (м, 1H), 8,25-8,22 (м, 1H), 8,21-8,10 (м, 1H), 7,65 (тд, J=8,2 Гц, 1H), 7,65 (д, J=2 Гц, 1H), 7,49 (д, J=9 Гц, 1H), 7,42 (с, 1H), 7,39 (дд, J=9,2 Гц, 1H), 7,30-7,16 (м, 4H), 5,16-5,07 (м, 1H), 4,64-4,55 (м, 1Н), 4,15-3,98 (м, 2H), 3,80-3,28 (м, 6H), 1,98-1,80 (м, 4H).
Получение 11
трет-Бутил-4-[(6-метокси-2-пиридил)окси)-1-пиперидинкарбоксилат
Указанное в заголовке соединение получают из трет-бутил-4-гидрокси-1-пиперидинкарбоксилата и 2-хлор-6-метоксипиридина таким же способом, как в получении 8.
ESI-МС: 309,2 (М+Н)
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 7,49 (т, J=8 Гц, 1H), 6,29 (д, J=8 Гц, 2H), 5,17 (септ., J=4 Гц, 1H), 3,88 (с, 3H), 3,81-3,70 (м, 2H), 3,31 (ддд, J=14,8,4 Гц, 2H), 2,04-1,92 (м, 2H), 1,82-1,67 (м, 2H), 1,47 (с, 9H).
Пример 9
(2Е)-3-(4-Хлорфенил)-N-[(1S)-2-[(2-{4-[(6-метокси-2-пиридил)окси]-1-пиперидинил}-2-оксоэтил)амино]-2-оксо-1-(2-пиридилметил)этил]акриламид
Указанное в заголовке соединение получают из трет-бутил-4-[(6-метокси-2-пиридил)окси]-1-пиперидинкарбоксилата и {[(2S)-2-{[(2Е)-3-(4-хлорфенил)-2-пропеноил]амино}-3-(2-пиридил)-пропаноил]амино}уксусной кислоты таким же способом, как в примере 1.
ESI-МС: 578,3 (М+Н)
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,56 (дд, J=5,2 Гц, 1H), 8,04-7,86 (м, 2H), 7,63 (тд, J=8,2 Гц, 1H), 7,61 (д, J=16 Гц, 1H), 7,53-7,42 (м, 3H), 7,35 (д, J=8 Гц, 2H), 7,26 (д, J=8 Гц, 1H), 7,18 (дд, J=8,5 Гц, 1H), 6,50 (д, J=16 Гц, 1H), 6,29 (д, J=8 Гц, 2H), 5,32-5,20 (м, 1H), 5,06-4,98 (м, 1H), 4,03 (кажущийся д, J=4 Гц, 2H), 3,86 (с, 3H), 3,82-3,21 (м, 6H), 2,02-1,74 (м, 4H).
Пример 10
5-Хлор-N-[(1S)-2-[(2-{4-[(6-метокси-2-пиридил)окси]-1-пиперидинил}-2-оксоэтил)амино]-2-оксо-1-(2-пиридилметил)этил]-1-бензофуран-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получают из трет-бутил-4-[(6-метокси-2-пиридил)окси]-1-пиперидинкарбоксилата и {[(2S)-2-{[(5-хлор-1-бензофуран-2-ил)карбонил]амино}-3-(2-пиридил)-пропаноил]амино}уксусной кислоты таким же способом, как в примере 1.
ESI-МС: 592,4 (М+Н)
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,82-8,71 (м, 1H), 8,62 (дд, J=5,2 Гц, 1H), 8,19-8,09 (м, 1H), 7,65 (тд, J=8,2 Гц, 1H), 7,65 (д, J=2 Гц, 1H), 7,52-7,45 (м, 2H), 7,42 (с, 1H), 7,38 (дд, J=9,2 Гц, 1H), 7,27 (д, J=8 Гц, 1H), 7,20 (дд, J=8,5 Гц, 1H), 6,29 (д, J=8 Гц, 2H), 5,31-5,21 (м, 1H), 5,16-5,08 (м, 1H), 4,07 (кажущийся д, J=4 Гц, 2H), 3,86 (с, 3H), 3,82-3,44 (м, 4H), 3,40-3,28 (м, 2H), 2,03-1,70 (м, 4H).
Получение 12
трет-Бутил-3-[(5-[хлор-2-пиридил)окси]-1-пиперидинкарбоксилат
Указанное в заголовке соединение получают из трет-бутил-3-гидрокси-1-пиперидинкарбоксилата и 2,5-дихлорпиридина таким же способом, как в получении 8.
ESI-МС: 313,2 (М+Н)
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,07 (д, J=3 Гц, 1H), 7,52 (дд, J=9,3 Гц, 1H), 6,66 (д, J=9 Гц, 1H), 4,99 (шир.с, 1H), 3,90-3,10 (шир.м, 4H), 2,10-1,70 (шир.м, 3H), 1,60-1,50 (м, 1H), 1,34 (шир.с, 9H).
Пример 11
(2Е)-3-(4-Хлорфенил)-N-[(1S)-2-[(2-{3-[(5-хлор-2-пиридил)-окси]-1-пиперидинил}-2-оксоэтил}амино]-2-оксо-1-(2-пиридилметил)этил]акриламид
Указанное в заголовке соединение получают из трет-бутил-3-[(5-хлор-2-пиридил)окси]-1-пиперидинкарбоксилата и {[(2S)-2-{[(2Е)-3-(4-хлорфенил)-2-пропеноил]амино}-3-(2-пиридил)-пропаноил]амино}уксусной кислоты таким же способом, как в примере 1.
ESI-МС: 582,3 (М+Н).
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,58-8,51 (м, 1H), 8,10-7,81 (м, 3H), 7,66-7,41 (м, 5H), 7,34 (д, J=8 Гц, 2H), 7,25 (д, J=8 Гц, 1H), 7,20-7,14 (м, 1H), 6,69-6,60 (м, 1H), 6,53-6,44 (м, 1H), 5,10-4,96 (м, 2H), 4,16-3,80 (м, 2H), 3,77-3,20 (м, 6H), 2,10-1,50 (м, 4H).
Пример 12
5-Хлор-N-[(1S)-2-[(2-{3-[(5-хлор-2-пиридил)окси]-1-пиперидинил}-2-оксоэтил)амино]-2-оксо-1-(2-пиридилметил)этил]-1-бензофуран-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получают из трет-бутил-3-[(5-хлор-2-пиридил)окси]-1-пиперидинкарбоксилата и {[(2S)-2-{[(5-хлор-1-бензофуран-2-ил)карбонил]амино}-3-(2-пиридил)-пропаноил]амино}уксусной кислоты таким же способом, как в примере 1.
ESI-МС: 596,3 (М+Н)
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,84-8,69 (м, 1H), 8,65-8,58 (м, 1H), 8,17-7,97 (м, 2H), 7,68-7,60 (м, 2H), 7,56-7,46 (м, 2H), 7,43-7,36 (м, 2H), 7,29-7,24 (м, 1H), 7,23-7,16 (м, 1H), 6,70-6,60 (м, 1H), 5,15-4,98 (м, 2H), 4,20-3,85 (м, 2H), 3,76-3,27 (м, 6H), 2,09-1,50 (м, 4H).
Получение 13
трет-Бутил-4-(2-пиридилокси]-1-пиперидинкарбоксилат
К раствору 2-гидроксипиридина (2,0 г), трет-бутил-4-гидрокси-1-пиперидинкарбоксилата (5,3 г) и трифенилфосфина (8,3 г) в тетрагидрофуране (63 мл) при 8°С медленно добавляют диэтилазодикарбоксилат (5,5 г), и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 4 часов. Реакционную смесь концентрируют в вакууме, получая неочищенный продукт указанного в заголовке соединения, и полученный неочищенный продукт подвергают очистке хроматографией на силикагеле.
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,16-8,10 (м, 1H), 7,60-7,52 (м, 1H), 6,88-6,81 (м, 1H), 6,71 (д, J=8 Гц, 1H), 5,27-5,17 (м, 1H), 3,85-3,70 (м, 2H), 3,35-3,23 (м, 2H), 2,05-1,90 (м, 2H), 1,80-1,65 (м, 2H), 1,47 (с, 9H).
Пример 13
(2Е)-3-(4-Хлорфенил)-N-[(1S)-2-оксо-2-({2-оксо-2-[4-(2-пиридилокси)-1-пиперидинил]этил}амино)-1-(2-пиридилметил)-этил]акриламид
Указанное в заголовке соединение получают из трет-бутил-4-(2-пиридилокси)-1-пиперидинкарбоксилата и {[(2S)-2-{[(2Е)-3-(4-хлорфенил)-2-пропеноил]амино}-3-(2-пиридил)пропаноил]амино}-уксусной кислоты таким же способом, как в примере 1.
ESI-МС: m/z 548 (M+1)
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,55 (д, J=5 Гц, 1H), 8,01 (д, J=5 Гц, 1H), 8,04-7,85 (м, 2H), 7,67-7,53 (м, 3H), 7,45 (д, J=8 Гц, 2H), 7,35 (д, J=8 Гц, 2H), 7,28-7,15 (м, 2H), 6,85 (дд, J=8,8 Гц, 1H), 6,70 (д, J=8 Гц, 1H), 6,50 (д, J=16 Гц, 1H), 5,34-5,25 (м, 1H), 5,06-4,98 (м, 1H), 4,06-4,01 (м, 2H), 3,91-3,77 (м, 1H), 3,66-3,50 (м, 2H), 3,48-3,20 (м, 3H), 2,05-1,90 (м, 2H), 1,86-1,71 (м, 2H).
Пример 14
5-Хлор-N-[(1S)-2-оксо-2-({2-оксо-2-[4-(2-пиридилокси)-1-пиперидинил]этил}амино)-1-(2-пиридилметил)этил]-1-бензофуран-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получают из трет-бутил-4-(2-пиридилокси]-1-пиперидинкарбоксилата и {[(2S)-2-{[(5-хлор-1-бензофуран-2-ил)карбонил]амино}-3-(2-пиридил)пропаноил]амино}-уксусной кислоты таким же способом, как в примере 1.
ESI-МС: m/z 562 (M+1)
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,80-8,71 (м, 1H), 8,62 (д, J=5 Гц, 1H), 8,16-8,07 (м, 2H), 7,68-7,52 (м, 3H), 7,48 (д, J=8 Гц, 1H), 7,40 (д, J=8 Гц, 1H), 7,37 (дд, J=2,8 Гц, 1H), 7,30-7,15 (м, 2H), 6,85 (дд, J=8,8 Гц, 1H), 6,70 (д, J=8 Гц, 1H), 5,35-5,24 (м, 1H), 5,15-5,07 (м, 1H), 4,09-4,02 (м, 2H), 3,90-3,71 (м, 1H), 3,67-3,44 (м, 3H), 3,39-3,26 (м, 2H), 2,05-1,70 (м, 4H).
Получение 14
трет-Бутил-4-[(6-метил-2-пиридил)окси]-1-пиперидинкарбоксилат
Указанное в заголовке соединение получают из трет-бутил-4-гидрокси-1-пиперидинкарбоксилата и 2-гидрокси-6-метилпиридина таким же способом, как в получении 13.
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 7,44 (дд, J=8,8 Гц, 1H), 6,68 (д, J=8 Гц, 1H), 6,49 (д, J=8 Гц, 1H), 5,26-5,16 (м, 1H), 3,82-3,68 (м, 2H), 3,35-3,24 (м, 2H), 2,42 (с, 3H), 2,02-1,90 (м, 2H), 1,79-1,64 (м, 2H), 1,47 (с, 9H).
Пример 15
(2Е)-3-(4-Хлорфенил)-N-[(1S)-2-[(2-{4-[(6-метил-2-пиридил)окси]-1-пиперидинил}-2-оксоэтил)амино]-1-оксо-1-(2-пиридилметил)этил]акриламид
Указанное в заголовке соединение получают из трет-бутил-4-[(6-метил-2-пиридил)окси]-1-пиперидинкарбоксилата и {[(2S)-2-{[(2Е)-3-(4-хлорфенил)-2-пропеноил]амино}-3-(2-пиридил)-пропаноил]амино}уксусной кислоты таким же способом, как в примере 1.
ESI-МС: m/z 562 (M+1)
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,55 (д, J=5 Гц, 1H), 8,04-7,85, (м, 2H), 7,63 (дд, J=2,16 Гц, 1H), 7,61 (д, J=16 Гц, 1H), 7,50-7,40 (м, 3H), 7,35 (д, J=8 Гц, 2H), 7,30-7,15 (м, 2H), 6,70 (д, J=8 Гц, 1H), 6,55-6,45 (м, 2H), 5,35-5,25 (м, 1H), 5,07-4,98 (м, 1H), 4,07-4,00 (м, 2H), 3,86-3,72 (м, 1H), 3,70-3,52 (м, 2H), 3,48-3,20 (м, 3H), 2,41 (с, 3H), 2,01-1,71 (м, 4H).
Пример 16
5-Хлор-N-[(1S)-2-[(2-{4-[(6-метил-2-пиридил)окси]-1-пиперидинил}-2-оксоэтил)амино]-2-оксо-1-(2-пиридилметил)этил]-1-бензофуран-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получают из трет-бутил-4-[(6-метил-2-пиридил)окси]-1-пиперидинкарбоксилата и {[(2S)-2-{[(5-хлор-1-бензофуран-2-ил)карбонил]амино}-3-(2-пиридил)-пропаноил]амино}уксусной кислоты таким же способом, как в примере 1.
ESI-МС: m/z 576 (M+1)
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,80-8,70 (м, 1H), 8,62 (д, J=5 Гц, 1H), 8,16-8,07 (м, 1H), 7,69-7,60 (м, 2H), 7,51-7,35 (м, 4H), 7,30-7,16 (м, 2H), 6,70 (д, J=8 Гц, 1H), 6,49 (д, J=8 Гц, 1H), 5,35-5,25 (м, 1H), 5,16-5,06 (м, 1H), 4,10-4,02 (м, 2H), 3,85-3,27 (м, 6H), 2,41 (с, 3H), 2,02-1,70 (м, 4H).
Получение 15
трет-Бутил-4-[(6-хлор-2-пиридил)окси]-1-пиперидинкарбоксилат
Указанное в заголовке соединение получают из трет-бутил-4-гидрокси-1-пиперидинкарбоксилата и 6-хлор-2-гидроксипиридина таким же способом, как в получении 13.
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 7,50 (дд, J=8,8 Гц, 1H), 6,87 (д, J=8 Гц, 1H), 6,61 (д, J=8 Гц, 1H), 5,26-5,15 (м, 1H), 3,80-3,68 (м, 2H), 3,35-3,25 (м, 2H), 2,03-1,90 (м, 2H), 1,78-1,65 (м, 2H), 1,47 (с, 9H).
Пример 17
(2Е)-3-(4-Хлорфенил)-N-[(1S)-2-[(2-{4-[(6-хлор-2-пиридил)-окси]-1-пиперидинил}-2-оксоэтил)амино]-2-оксо-1-(2-пиридилметил)этил]акриламид
Указанное в заголовке соединение получают из трет-бутил-4-[(6-хлор-2-пиридил)окси]-1-пиперидинкарбоксилата и {[(2S)-2-{[(2Е)-3-(4-хлорфенил)-2-пропеноил]амино}-3-(2-пиридил)-пропаноил]амино}уксусной кислоты таким же способом, как в примере 1.
ESI-МС: m/z 582 (M+1)
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,56 (д, J=5 Гц, 1H), 8,04-7,87 (м, 2H), 7,69-7,49 (м, 3H), 7,46 (д, J=8 Гц, 2H), 7,36 (д, J=8 Гц, 2H), 7,30-7,15 (м, 2H), 6,90 (д, J=8 Гц, 1H), 6,64 (дд, J=2,8 Гц, 1H), 6,50 (д, J=16 Гц, 1H), 5,35-5,25 (м, 1H), 5,07-4,99 (м, 1H), 4,08-4,00 (м, 2H), 3,90-3,75 (м, 1H), 3,67-3,50 (м, 2H), 3,49-3,20 (м, 3H), 2,06-1,90 (м, 2H), 1,87-1,73 (м, 2H).
Пример 18
5-Хлор-N-[(1S)-2-[(2-{4-[(6-хлор-2-пиридил)окси]-1-пиперидинил}-2-оксоэтил)амино]-2-оксо-1-(2-пиридилметил)этил]-1-бензофуран-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получают из трет-бутил-4-[(6-хлор-2-пиридил)окси]-1-пиперидинкарбоксилата и {[(2S)-2-{[(5-хлор-1-бензофуран-2-ил)карбонил]амино}-3-(2-пиридил)-пропаноил]амино}уксусной кислоты таким же способом, как в примере 1.
ESI-МС: m/z 596 (M+1)
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,80-8,71 (м, 1H), 8,62 (д, J=5 Гц, 1H), 8,14 (д, J=2 Гц, 1H), 7,69-7,60 (м, 2H), 7,56-7,45 (м, 2H), 7,41 (д, J=8 Гц, 1H), 7,34 (дд, J=2,8 Гц, 1H), 7,30-7,16 (м, 2H), 6,90 (д, J=8 Гц, 1H), 6,67 (дд, J=2,8 Гц, 1H), 5,35-5,24 (м, 1H), 5,15-5,07 (м, 1H), 4,10-4,03 (м, 2H), 3,89-3,75 (м, 1H), 3,66-3,44 (м, 3H), 3,40-3,28 (м, 2H), 2,05-1,89 (м, 2H), 1,86-1,69 (м, 2H).
Получение 16
трет-Бутил-4-{[5-(трифторметил)-2-пиридил]окси}-1-пиперидинкарбоксилат
Указанное в заголовке соединение получают из трет-бутил-4-гидрокси-1-пиперидинкарбоксилата и 5-трифторметил-2-гидроксипиридина таким же способом, как в получении 13.
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,40 (шир.с, 1H), 7,76 (дд, J=2,8 Гц, 1H), 6,69 (д, J=8 Гц, 1H), 5,33-5,23 (м, 1H), 3,84-3,70 (м, 2H), 3,35-3,23 (м, 2H), 2,05-1,92 (м, 2H), 1,80-1,66 (м, 2H), 1,48 (с, 9H).
Пример 19
(2Е)-3-(4-Хлорфенил)-N-[(1S)-2-оксо-2-{[2-оксо-2-(4-{[5-(трифторметил)-2-пиридил]окси}-1-пиперидинил)этил]амино}-1-(2-пиридилметил)этил]акриламид
Указанное в заголовке соединение получают из трет-бутил-4-{[5-(трифторметил)-2-пиридил]окси}-1-пиперидинкарбоксилата и {[(2S)-2-{[(2Е)-3-(4-хлорфенил)-2-пропеноил]амино}-3-(2-пиридил)пропаноил]амино}уксусной кислоты таким же способом, как в примере 1.
ESI-МС: m/z 616 (M+1)
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,55 (д, J=5 Гц, 1H), 8,40 (шир.с, 1H), 8,04-7,95 (м, 1H), 7,91 (д, J=8 Гц, 1H), 7,77 (дд, J=2,8 Гц, 1H), 7,63 (дд, J=2,16 Гц, 1H), 7,60 (д, J=16 Гц, 1H), 7,45 (д, J=8 Гц, 2H), 7,35 (д, J=8 Гц, 2H), 7,29-7,15 (м, 2H), 6,80 (дд, J=2,8 Гц, 1H), 6,50 (д, J=16 Гц, 1H), 5,41-5,30 (м, 1H), 5,06-4,97 (м, 1H), 4,08-4,00 (м, 2H), 3,92-3,20 (м, 6H), 2,06-1,92 (м, 2H), 1,86-1,71 (м, 2H).
Пример 20
5-Хлор-N-[(1S)-2-оксо-2-{[2-оксо-2-(4-{[5-(трифторметил)-2-пиридил]окси}-1-пиперидинил)этил]амино}-1-(2-пиридилметил)этил]-1-бензофуран-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получают из трет-бутил-4-{[5-(трифторметил)-2-пиридил]окси}-1-пиперидинкарбоксилата и {[(2S)-2-{[(5-хлор-1-бензофуран-2-ил)карбонил]амино}-3-(2-пиридил)пропаноил]амино}уксусной кислоты таким же способом, как в примере 1.
ESI-МС: m/z 630 (M+1)
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,75 (д, J=8 Гц, 1H), 8,62 (д, J=5 Гц, 1H), 8,40 (шир.с, 1H), 8,18-8,10 (м, 1H), 7,77 (дд, J=2,8 Гц, 1H), 7,69-7,60 (м, 2H), 7,49 (д, J=8 Гц, 1H), 7,41 (д, J=8 Гц, 1H), 7,39 (дд, J=2,8 Гц, 1H), 7,30-7,15 (м, 2H), 6,80 (дд, J=2,8 Гц, 1H), 5,41-5,30 (м, 1H), 5,15-5,07 (м, 1H), 4,10-4,03 (м, 2H), 3,90-3,80 (м, 1H), 3,70-3,27 (м, 5H), 2,07-1,91 (м, 2H), 1,87-1,72 (м, 2H).
Получение 17
трет-Бутил-4-[(5-хлор-2-пиридил)окси]-1-пиперидинкарбоксилат
Указанное в заголовке соединение получают из трет-бутил-4-гидрокси-1-пиперидинкарбоксилата и 5-хлор-2-гидроксипиридина таким же способом, как в получении 13.
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,06 (д, J=2 Гц, 1H), 7,51 (дд, J=2,8 Гц, 1H), 6,67 (д, J=8 Гц, 1H), 5,20-5,10 (м, 1H), 3,83-3,70 (м, 2H), 3,33-3,20 (м, 2H), 2,02-1,90 (м, 2H), 1,77-1,64 (м, 2H), 1,47 (с, 9H).
Пример 21
(2Е)-3-(4-Хлорфенил)-N-[(1S)-2-[(2-{4-[(5-хлор-2-пиридил)-окси]-1-пиперидинил}-2-оксоэтил)амино]-2-оксо-1-(2-пиридилметил)этил]акриламид
Указанное в заголовке соединение получают из трет-бутил-4-[(5-хлор-2-пиридил)окси]-1-пиперидинкарбоксилата и {[(2S)-2-{[(2Е)-3-(4-хлорфенил)-2-пропеноил]амино}-3-(2-пиридил)-пропаноил]амино}уксусной кислоты таким же способом, как в примере 1.
ESI-МС: m/z 582 (M+1)
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,55 (д, J=5 Гц, 1H), 8,05 (д, J=2 Гц, 1H), 7,98 (шир.с, 1H), 7,90 (д, J=8 Гц, 1H), 7,63 (дд, J=2,16 Гц, 1H), 7,60 (д, J=16 Гц, 1H), 7,52 (дд, J=2,8 Гц, 1H), 7,45 (д, J=8 Гц, 2H), 7,35 (д, J=8 Гц, 2H), 7,28-7,14 (м, 2H), 6,66 (дд, J=2,8 Гц, 1H), 6,50 (д, J=16 Гц, 1H), 5,27-5,17 (м, 1H), 5,06-4,97 (м, 1H), 4,06-3,98 (м, 2H), 3,90-3,75 (м, 1H), 3,70-3,20 (м, 5H), 2,03-1,70 (м, 4H).
Пример 22
5-Хлор-N-[(1S)-2-[(2-{4-[(5-хлор-2-пиридил)окси]-1-пиперидинил}-2-оксоэтил)амино]-2-оксо-1-(2-пиридилметил)этил]-1-бензофуран-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получают из трет-бутил-4-[(5-хлор-2-пиридил)окси]-1-пиперидинкарбоксилата и {[(2S)-2-{[(5-хлор-1-бензофуран-2-ил)карбонил]амино}-3-(2-пиридил)-пропаноил]амино}уксусной кислоты таким же способом, как в примере 1.
ESI-МС: m/z 596 (M+1)
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,75 (д, J=8 Гц, 1H), 8,62 (д, J=5 Гц, 1H), 8,17-8,09 (м, 1H), 8,05 (д, J=2 Гц, 1H), 7,69-7,60 (м, 2H), 7,52 (дд, J=2,8 Гц, 1H), 7,49 (д, J=8 Гц, 1H), 7,41 (д, J=8 Гц, 1H), 7,39 (дд, J=2,8 Гц, 1H), 7,30-7,17 (м, 2H), 6,67 (дд, J=2,8 Гц, 1H), 5,27-5,17 (м, 1H), 5,16-5,07 (м, 1H), 4,10-4,02 (м, 2H), 3,90-3,76 (м, 1H), 3,65-3,43 (м, 3H), 3,39-3,26 (м, 2H), 2,05-1,87 (м, 2H), 1,85-1,70 (м, 2H).
Получение 18
трет-Бутил-4-фенокси-1-пиперидинкарбоксилат
Указанное в заголовке соединение получают из трет-бутил-4-гидрокси-1-пиперидинкарбоксилата и фенола таким же способом, как в получении 13.
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 7,32-7,20 (м, 2H), 6,98-6,80 (м, 3H), 4,50-4,41 (м, 1H), 3,75-3,64 (м, 2H), 3,39-3,27 (м, 2H), 1,99-1,66 (м, 4H), 1,47 (с, 9H).
Пример 23
(2Е)-3-(4-Хлорфенил)-N-[(1S)-2-оксо-2-{[2-оксо-2-(4-фенокси-1-пиперидинил)этил]амино}-1-(2-пиридилметил)этил]-акриламид
Указанное в заголовке соединение получают из трет-бутил-4-фенокси-1-пиперидинкарбоксилата и {[(2S)-2-{[(2Е)-3-(4-хлорфенил)-2-пропеноил]амино}-3-(2-пиридил)пропаноил]амино}-уксусной кислоты таким же способом, как в примере 1.
ESI-МС: m/z 547 (M+1)
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,55 (д, J=5 Гц, 1H), 8,05-7,82 (м, 2H), 7,62 (дд, J=2,16 Гц, 1H), 7,60 (д, J=16 Гц, 1H), 7,45 (д, J=8 Гц, 2H), 7,12-7,38 (м, 6H), 6,96 (дд, J=8,8 Гц, 1H), 6,90 (д, J=8 Гц, 2H), 6,49 (дд, J=2,16 Гц, 1H), 5,06-4,97 (м, 1H), 4,60-4,50 (м, 1H), 4,06-3,99 (м, 2H), 3,81-3,52 (м, 3H), 3,48-3,20 (м, 3H), 1,90-1,79 (м, 4H).Пример 24
5-Хлор-N-[(1S)-2-оксо-2-{[2-оксо-2-(4-фенокси-1-пиперидинил)этил]амино}-1-(2-пиридилметил)этил]-1-бензофуран-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получают из трет-бутил-4-фенокси-1-пиперидинкарбоксилата и {[(2S)-2-{[(5-хлор-1-бензофуран-2-ил)карбонил]амино}-3-(2-пиридил)пропаноил]амино}-уксусной кислоты таким же способом, как в примере 1.
ESI-МС: m/z 561 (M+1)
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,84-8,69 (м, 1H), 8,61 (д, J=5 Гц, 1H), 8,19-8,08 (м, 1H), 7,67-7,60 (м, 2H), 7,49 (д, J=8 Гц, 1H), 7,41 (д, J=8 Гц, 1H), 7,38 (дд, J=2,8 Гц, 1H), 7,32-7,15 (м, 4H), 6,96 (dd, J=8,8 Гц, 1H), 6,90 (д, J=8 Гц, 2H), 5,15-5,06 (м, 1H), 4,61-4,51 (м, 1H), 4,09-4,02 (м, 2H), 3,80-3,44 (м, 4H), 3,40-3,28 (м, 2H), 1,92- 1,80 (м, 4H).
Получение 19
трет-Бутил-4-(2,2,2-трифторэтокси)-1-пиперидинкарбоксилат
К раствору трет-бутил-4-гидрокси-1-пиперидинкарбоксилата (30,0 г), 2,2,2-трифторэтанола (149 г) и трифенилфосфина (58,6 г) в тетрагидрофуране (450 мл) медленно при 8°С добавляют диэтилазодикарбоксилат (38,9 г). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов и при 60°С в течение 8 часов. Реакционную смесь концентрируют в вакууме, получая необработанный продукт указанного в заголовке соединения. Необработанный продукт очищают хроматографией на силикагеле.
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 3,90-3,58 (м, 5H), 3,20-3,10 (м, 2H), 1,90-1,78 (м, 2H), 1,65-1,50 (м, 2H), 1,46 (с, 9H).Пример 25
(2Е)-3-(4-Хлорфенил)-N-[(1S)-2-оксо-2-({2-оксо-2-[4-(2,2,2-трифторэтокси)-1-пиперидинил]этил}амино)-1-(2-пиридилметил)-этил]акриламид
Указанное в заголовке соединение получают из трет-бутил-4-(2,2,2-тритфорэтокси)-1-пиперидинкарбоксилата и {[(2S)-2-{[(2Е)-3-(4-хлорфенил)-2-пропеноил]амино}-3-(2-пиридил)пропаноил]-амино}уксусной кислоты таким же способом, как в примере 1.
ESI-МС: m/z 553 (M+1)
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,55 (д, J=5 Гц, 1H), 8,05-7,82 (м, 2H), 7,62 (дд, J=2,16 Гц, 1H), 7,60 (д, J=16 Гц, 1H), 7,45 (д, J=8 Гц, 2H), 7,34 (д, J=8 Гц, 2H), 7,28-7,13 (м, 2H), 6,49 (дд, J=2,16 Гц, 1H), 5,05-4,95 (м, 1H), 4,10-3,92 (м, 2H), 3,90-3,63 (м, 4H), 3,60-3,35 (м, 3H), 3,30-3,16 (м, 2H), 1,88-1,56 (м, 4H).
Пример 26
5-Хлор-N-[(1S)-2-оксо-2-({2-оксо-2-[4-(2,2,2-трифторэтокси)-1-пиперидинил]этил}амино)-1-(2-пиридилметил)-этил]-1-бензофуран-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получают из трет-бутил-4-(2,2,2-трифторэтокси)-1-пиперидинкарбоксилата и {[(2S)-2-{[(5-хлор-1-бензофуран-2-ил)карбонил]амино}-3-(2-пиридил)пропаноил]-амино}уксусной кислоты таким же способом, как в примере 1.
ESI-МС: m/z 567 (M+1)
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,83-8,67 (м, 1H), 8,61 (д, J=5 Гц, 1H), 8,19-8,05 (м, 1H), 7,69-7,59 (м, 2H), 7,49 (д, J=8 Гц, 1H), 7,40 (д, J=8 Гц, 1H), 7,39 (дд, J=2,8 Гц, 1H), 7,30-7,16 (м, 2H), 5,15-5,05 (м, 1H), 4,12-3,94 (м, 2H), 3,90-3,64 (м, 4H), 3,60-3,42 (м, 3H), 3,39-3,17 (м, 2H), 1,90-1,58 (м, 4H).
Получение 20
трет-Бутил-4-изопропокси-1-пиперидинкарбоксилат
Указанное в заголовке соединение получают из трет-бутил-4-гидрокси-1-пиперидинкарбоксилата и 2-йодпропана таким же способом, как в получении 7.
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 3,87-3,73 (м, 2H), 3,75-3,65 (м, 1H), 3,55-3,45 (м, 1H), 3,10-2,47 (м, 2H), 1,85-1,40 (м, 4H), 1,26 (с, 9H), 1,15 (д, J=7 Гц, 6H).
Пример 27
(2Е)-3-(4-Хлорфенил)-N-[(1S)-2-{[2-(4-изопропокси-1-пиперидинил)-2-оксоэтил]амино}2-оксо-1-(2-пиридилметил)этил]-акриламид
Указанное в заголовке соединение получают из трет-бутил-4-изопропокси-1-пиперидинкарбоксилата и {[(2S)-2-{[(2Е)-3-(4-хлорфенил)-2-пропеноил]амино}-3-(2-пиридил)пропаноил]амино}-уксусной кислоты таким же способом, как в примере 1.
ESI-МС: m/z 513 (M+1)
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,55 (д, J=5 Гц, 1H), 8,01-7,81 (м, 2H), 7,66-7,55 (м, 2H), 7,45 (д, J=8 Гц, 2H), 7,35 (д, J=8 Гц, 2H), 7,14-7,27 (м, 2H), 6,49 (дд, J=2,16 Гц, 1H), 5,05-4,97 (м, 1H), 4,04-3,96 (м, 2H), 3,90-3,31 (м, 6H), 3,29-3,10 (м, 2H), 1,82-1,45 (м, 4H), 1,14 (д, J=7 Гц, 6H).
Пример 28
5-Хлор-N-[(1S)-2-{[2-(4-изопропокси-1-пиперидинил)-2-оксоэтил]амино}-2-оксо-1-(2-пиридилметил)этил]-1-бензофуран-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получают из трет-бутил-4-изопропокси-1-пиперидинкарбоксилата и {[(2S)-2-{[(5-хлор-1-бензофуран-2-ил)карбонил]амино}-3-(2-пиридил)пропаноил]амино}-уксусной кислоты таким же способом, как в примере 1.
ESI-МС: m/z 527 (M+1)
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,83-8,68 (м, 1H), 8,61 (д, J=5 Гц, 1H), 8,15-8,05 (м, 1H), 7,68-7,60 (м, 2H), 7,48 (д, J=8 Гц, 1H), 7,44-7,35 (м, 2H), 7,30-7,15 (м, 2H), 5,15-5,05 (м, 1H), 4,06-4,00 (м, 2H), 3,89-3,75 (м, 1H), 3,78-3,28 (м, 6H), 3,23-3,10 (м, 1H), 1,82-1,45 (м, 4H), 1,14 (д, J=7 Гц, 6H).
Получение 21
трет-Бутил-4-бутокси-1-пиперидинкарбоксилат
Указанное в заголовке соединение получают из трет-бутил-4-гидрокси-1-пиперидинкарбоксилата и 1-йодобутана таким же способом, как в получении 7.
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 3,82-3,70 (м, 2H), 3,48-3,36 (м, 3H), 3,12-3,00 (м, 2H), 1,87-1,76 (м, 2H), 1,46 (с, 9H), 1,60-1,30 (м, 4H), 0,98-0,80 (м, 5H).
Пример 29
(2Е)-N-[(1S)-2-{[2-(4-Бутокси-1-пиперидинил)-2-оксоэтил]-амино}-2-оксо-1-(2-пиридилметил)этил]-3-(4-хлорфенил)акриламид
Указанное в заголовке соединение получают из трет-бутил-4-бутокси-1-пиперидинкарбоксилата и {[(2S)-2-{[(2Е)-3-(4-хлорфенил)-2-пропеноил]амино}-3-(2-пиридил)пропаноил]амино}-уксусной кислоты таким же способом, как в примере 1.
ESI-МС: m/z 527 (M+1)
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,55 (д, J=5 Гц, 1H), 8,01-7,82 (м, 2H), 7,62 (дд, J=2,16 Гц, 1H), 7,60 (д, J=16 Гц, 1H), 7,45 (д, J=8 Гц, 2H), 7,35 (д, J=8 Гц, 2H), 7,32-7,14 (м, 2H), 6,49 (дд, J=2,16 Гц, 1H), 5,05-4,95 (м, 1H), 4,05-3,95 (м, 2H), 3,84-3,69 (м, 1H), 3,59-3,11 (м, 8H), 1,84-1,70 (м, 2H), 1,44-1,29 (м, 4H), 0,91 (т, J=7 Гц, 3H).
Пример 30
N-[(1S)-2-{[2-(4-Бутокси-1-пиперидинил)-2-оксоэтил]амино}-2-оксо-1-(2-пиридилметил)этил]-5-хлор-1-бензофуран-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получают из трет-бутил-4-бутокси-1-пиперидинкарбоксилата и {[(2S)-2-{[(5-хлор-1-бензофуран-2-ил)карбонил]амино}-3-(2-пиридил)пропаноил]амино}-уксусной кислоты таким же способом, как в примере 1.
ESI-МС: m/z 541 (M+1)
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,87-8,55 (м, 2H), 8,17-8,04 (м, 1H), 7,71-7,59 (м, 2H), 7,51-7,15 (м, 5H), 5,15-5,04 (м, 1H), 4,07-3,99 (м, 2H), 3,83-3,69 (м, 1H), 3,60-3,27 (м, 7H), 3,24-3,11 (м, 1H), 1,85-1,47 (м, 6H), 1,44-1,29 (м, 2H), 0,91 (т, J=7 Гц, 3H).
Получение 22
трет-Бутил-4-[(6-[хлор-2-пиразинил)окси]-1-пиперидинкарбоксилат
Указанное в заголовке соединение получают из трет-бутил-4-гидрокси-1-пиперидинкарбоксилата и 2,6-дихлорпиразина таким же способом, как в получении 8.
ESI-МС: 314,2 (М+Н)
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,13 (с, 1H), 8,10 (с, 1H), 5,21 (септ., J=4 Гц, 1H), 3,82-3,70 (м, 2H), 3,32 (ддд, J=14,9,4 Гц, 2H), 2,05-1,93 (м, 2H), 1,82-1,68 (м, 2H), 1,48 (с, 9H).
Пример 31
(2Е)-3-(4-Хлорфенил)-N-[(1S)-2-[(2-{4-[(6-хлор-2-пиразинил)окси]-1-пиперидинил}-2-оксоэтил)амино]-2-оксо-1-(2-пиридилметил)этил]-2-пропенамид
Указанное в заголовке соединение получают из трет-бутил-4-[(6-хлор-2-пиразинил)окси]-1-пиперидинкарбоксилата и {[(2S)-2-{[(2Е)-3-(4-хлорфенил)-2-пропеноил]амино}-3-(2-пиридил)-пропаноил]амино}уксусной кислоты таким же способом, как в примере 1.
ESI-МС: 583,2 (М+Н)
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,56 (дд, J=5,2 Гц, 1H), 8,16 (с, 1H), 8,11 (д, J=1,5 Гц, 1H), 8,02 (с, 1H), 7,96-7,89 (м, 1H), 7,64 (тд, J=8,2 Гц, 1H), 7,61 (д, J=16 Гц, 1H), 7,46 (д, J=9 Гц, 2H), 7,35 (д, J=9 Гц, 2H), 7,26 (д, J=8 Гц, 1H), 7,19 (дд, J=8,5 Гц, 1H), 6,50 (д, J=16 Гц, 1H), 5,33-5,22 (м, 1H), 5,07-4,99 (м, 1H), 4,05 (кажущийся д, J=4 Гц, 2H), 3,92-3,76 (м, 1H), 3,67-3,51 (м, 2H), 3,48-3,21 (м, 3H), 2,06-1,92 (м, 2H), 1,88-1,73 (м, 2H).Пример 32
5-Хлор-N-[(1S)-2-[(2-{4-[(6-хлор-2-пиразинил)окси]-1-пиперидинил}-2-оксоэтил)амино]-2-оксо-1-(2-пиридилметил)этил]-1-бензофуран-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получают из трет-бутил-4-[(6-хлор-2-пиразинил)окси]-1-пиперидинкарбоксилата и {[(2S)-2-{[(5-хлор-1-бензофуран-2-ил)карбонил]амино}-3-(2-пиридил)-пропаноил]амино}уксусной кислоты таким же способом, как в примере 1.
ESI-МС: 597,2 (М+Н)
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,81-8,75 (м, 1H), 8,62 (дд, J=5,2 Гц, 1H), 8,20-8,09 (м, 3H), 7,65 (тд, J=8,2 Гц, 1H), 7,65 (д, J=2 Гц, 1H), 7,49 (д, J=9 Гц, 1H), 7,43 (с, 1H), 7,39 (дд, J=9,2 Гц, 1H), 7,28 (д, J=8 Гц, 1H), 7,20 (дд, J=8,5 Гц, 1H), 5,33-5,23 (м, 1H), 5,16-5,07 (м, 1H), 4,07 (кажущийся д, J=4 Гц, 2H), 3,91-3,76 (м, 1H), 3,67-3,28 (м, 5H), 2,07-1,91 (м, 2H), 1,89-1,72 (м, 2H).
Получение 23
трет-Бутил-4-[(6-хлор-3-пиридазинил)окси]-1-пиперидинкарбоксилат
Указанное в заголовке соединение получают из трет-бутил-4-гидрокси-1-пиперидинкарбоксилата и 3,6-дихлорпиридазина таким же способом, как в получении 8.
ESI-МС: 314,2 (М+Н)
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 7,38 (д, J=9 Гц, 1H), 6,94 (д, J=9 Гц, 1H), 5,44 (септ., J=4 Гц, 1H), 3,87-3,73 (шир.м, 2H), 3,26 (ддд, J=14,9,4 Гц, 2H), 2,13-2,02 (м, 2H), 1,83-1,67 (м, 2H), 1,48 (с, 9H).
Пример 33
(2Е)-3-(4-Хлорфенил)-N-[(1S)-2-[(2-{4-[(6-хлор-3-пиридазинил)окси]-1-пиперидинил}-2-оксоэтил)амино]-2-оксо-1-(2-пиридилметил)этил]-2-пропенамид
Указанное в заголовке соединение получают из трет-бутил-4-[(6-хлор-3-пиридазинил)окси]-1-пиперидинкарбоксилата и {[(2S)-2-{[(2Е)-3-(4-хлорфенил)-2-пропеноил]амино}-3-(2-пиридил)-пропаноил]амино}уксусной кислоты таким же способом, как в примере 1.
ESI-МС: 583,2 (М+Н)
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,51-8,46 (м, 2H), 8,15-8,08 (м, 1H), 7,82-7,78 (м, 1H), 7,69 (тд, J=8,2 Гц, 1H), 7,56 (д, J=9 Гц, 2H), 7,47 (д, J=9 Гц, 2H), 7,39-7,29 (м, 3H), 7,20 (дд, J=8,5 Гц, 1H), 6,68 (д, J=16 Гц, 1H), 5,43-5,32 (м, 1H), 5,00-4,90 (м, 1H), 4,04-3,97 (м, 2H), 3,95-3,84 (м, 1H), 3,73-3,62 (м, 1H), 3,41-3,22 (м, 3H), 3,07-2,96 (м, 1H), 2,14-1,95 (м, 2H), 1,80-1,53 (м, 2H).
Пример 34
5-Хлор-N-[(1S)-2-[(2-{4-[(6-хлор-3-пиридазинил)окси]-1-пиперидинил}-2-оксоэтил)амино]-2-оксо-1-(2-пиридилметил)этил]-1-бензофуран-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получают из трет-бутил-4-[(6-хлор-3-пиридазинил)окси]-1-пиперидинкарбоксилата и {[(2S)-2-{[(5-хлор-1-бензофуран-2-ил)карбонил]амино}-3-(2-пиридил)-пропаноил]амино}уксусной кислоты таким же способом, как в примере 1.
ESI-МС: 597,2 (М+Н)
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,84-8,70 (м, 1H), 8,65-8,60 (м, 1H), 7,69-7,61 (м, 2H), 7,52-7,46 (м, 1H), 7,44-7,36 (м, 3H), 7,30-7,25 (м, 1H), 7,23-7,18 (м, 1H), 6,97-6,91 (м, 1H), 5,54-5,43 (м, 1H), 5,16-5,07 (м, 1H), 4,11-4,03 (м, 2H), 4,02-3,89 (м, 1H), 3,68-3,56 (м, 1H), 3,53-3,26 (м, 4H), 2,17-2,00 (м, 2H), 1,89-1,73 (м, 2H).
Получение 24
трет-Бутил-4-[(6-метокси-3-пиридазинил)окси]-1-пиперидинкарбоксилат
Указанное в заголовке соединение получают из трет-бутил-4-гидрокси-1-пиперидинкарбоксилата и 3-хлор-6-метоксипиридазина таким же способом, как в получении 7.
ESI-МС: 310,2 (М+Н)
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 6,96-6,88 (м, 2H), 5,31 (тт, J=8,4 Гц, 1H), 4,04 (с, 3H), 3,89-3,75 (шир.м, 2H), 3,22 (ддд, J=14,8,4 Гц, 2H), 2,13-2,01 (м, 2H), 1,81-1,66 (м, 2H), 1,47 (с, 9H).
Пример 35
(2Е)-3-(4-Хлорфенил)-N-[(1S)-2-[(2-{4-[(6-метокси-3-пиридазинил)окси]-1-пиперидинил}-2-оксоэтил)амино]-2-оксо-1-(2-пиридилметил)этил]-2-пропенамид
Указанное в заголовке соединение получают из трет-бутил-4-[(6-метокси-3-пиридазинил)окси]-1-пиперидинкарбоксилата и {[(2S)-2-{[(2Е)-3-(4-хлорфенил)-2-пропеноил]амино}-3-(2-пиридил)пропаноил]амино}уксусной кислоты таким же способом, как в примере 1.
ESI-МС: 579,1 (М+Н)
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,56 (дд, J=5,2 Гц, 1H), 8,06-7,84 (м, 2H), 7,64 (тд, J=8,2 Гц, 1H), 7,61 (д, J=16 Гц, 1H), 7,46 (д, J=8 Гц, 2H), 7,35 (д, J=8 Гц, 2H), 7,26 (д, J=8 Гц, 1H), 7,18 (дд, J=8,5 Гц, 1H), 6,97-6,86 (м, 2H), 6,50 (д, J=16 Гц, 1H), 5,42-5,31 (м, 1H), 5,06-4,98 (м, 1H), 4,06-3,89 (м, 3H), 4,04 (с, 3H), 3,66-3,56 (м, 1H), 3,51-3,36 (м, 2H), 3,35-3,20 (м, 2H), 2,16-2,00 (м, 2H), 1,87-1,72 (м, 2H).
Пример 36
5-Хлор-N-[(1S)-2-[(2-{4-[(6-метокси-3-пиридазинил)окси]-1-пиперидинил}-2-оксоэтил)амино]-2-оксо-1-(2-пиридилметил)этил]-1-бензофуран-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получают из трет-бутил-4-[(6-метокси-3-пиридазинил)окси]-1-пиперидинкарбоксилата и {[(2S)-2-{[(5-хлор-1-бензофуран-2-ил)карбонил]амино}-3-(2-пиридил)пропаноил]амино}уксусной кислоты таким же способом, как в примере 1.
ESI-МС: 593,2 (М+Н)
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,81-8,71 (м, 1H), 8,62 (дд, J=5,2 Гц, 1H), 8,20-8,10 (м, 2H), 7,65 (тд, J=8,2 Гц, 1H), 7,65 (д, J=2 Гц, 1H), 7,49 (д, J=9 Гц, 1H), 7,42 (с, 1H), 7,39 (дд, J=9,2 Гц, 1H), 7,27 (д, J=8 Гц, 1H), 7,20 (дд, J=8,5 Гц, 1H), 6,97-6,87 (м, 2H), 5,42-5,32 (м, 1H), 5,16-5,08 (м, 1H), 4,07 (кажущийся д, J=4 Гц, 2H), 4,04 (с, 3H), 4,01-3,90 (м, 1H), 3,67-3,57 (м, 1H), 3,53-3,25 (м, 4H), 2,17-2,00 (м, 2H), 1,87-1,73 (м, 2H).
Получение 25
трет-Бутил-4-[(3-хлор-2-пиридил)окси]-1-пиперидинкарбоксилат
Указанное в заголовке соединение получают из трет-бутил-4-гидрокси-1-пиперидинкарбоксилата и 2,3-дихлорпиридина таким же способом, как в получении 7.
ESI-МС: 313,1 (М+Н)
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,02 (дд, J=5,2 Гц, 1H), 7,63 (дд, J=8,2 Гц, 1H), 6,83 (дд, J=8,5 Гц, 1H), 5,32 (тт, J=8,4 Гц, 1H), 3,71 (ддд, J=14,8,4 Гц, 2H), 3,41 (ддд, J=14,8,4 Гц, 2H), 2,02-1,89 (м, 2H), 1,87-1,74 (м, 2H), 1,48 (с, 9H).
Пример 37
(2Е)-3-(4-Хлорфенил)-N-[(1S)-2-[(2-{4-[(3-хлор-2-пиридил)-окси]-1-пиперидинил}-2-оксоэтил)амино]-2-оксо-1-(2-пиридилметил)этил]-2-пропенамид
Указанное в заголовке соединение получают из трет-бутил-4-[(3-хлор-2-пиридил)окси]-1-пиперидинкарбоксилата и {[(2S)-2-{[(2Е)-3-(4-хлорфенил)-2-пропеноил]амино}-3-(2-пиридил)-пропаноил]амино}уксусной кислоты таким же способом, как в примере 1.
ESI-МС: 582,2 (М+Н)
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,56 (дд, J=5,2 Гц, 1H), 8,06-7,86 (м, 3H), 7,68-7,57 (м, 3H), 7,46 (д, J=8 Гц, 2H), 7,35 (д, J=8 Гц, 2H), 7,29-7,23 (м, 1H), 7,18 (дд, J=8,5 Гц, 1H), 6,85 (дд, J=8,5 Гц, 1H), 6,50 (д, J=16 Гц, 1H), 5,44-5,34 (м, 1H), 5,08-4,99 (м, 1H), 4,14-3,95 (м, 2H), 3,85-3,54 (м, 3H), 3,49-3,20 (м, 3H), 2,01-1,80 (м, 4H).
Пример 38
5-Хлор-N-[(1S)-2-[(2-{4-[(3-хлор-2-пиридил)окси]-1-пиперидинил}-2-оксоэтил)амино]-2-оксо-1-(2-пиридилметил)этил]-1-бензофуран-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получают из трет-бутил-4-[(3-хлор-2-пиридил)окси]-1-пиперидинкарбоксилата и {[(2S)-2-{[(5-хлор-1-бензофуран-2-ил)карбонил]амино}-3-(2-пиридил)-пропаноил]амино}уксусной кислоты таким же способом, как в примере 1.
ESI-МС: 596,2 (М+Н)
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,86-8,71 (м, 1H), 8,63 (дд, J=5,2 Гц, 1H), 8,21-8,09 (м, 1H), 8,02 (дд, J=5,2 Гц, 1H), 7,70-7,60 (м, 3H), 7,50 (д, J=9 Гц, 1H), 7,43 (с, 1H), 7,40 (дд, J=9,2 Гц, 1H), 7,28 (д, J=8 Гц, 1H), 7,21 (дд, J=8,5 Гц, 1H), 6,86 (дд, J=8,5 Гц, 1H), 5,44-5,36 (м, 1H), 5,17-5,08 (м, 1H), 4,15-4,00 (м, 2H), 3,85-3,56 (м, 3H), 3,55-3,28 (м, 3H), 2,00-1,81 (м, 2H), 1,65-1,56 (м, 2H).
Получение 26
трет-Бутил-4-[(6-хлор-4-пиримидинил)окси]-1-пиперидинкарбоксилат
Указанное в заголовке соединение получают из трет-бутил-4-гидрокси-1-пиперидинкарбоксилата и 4,6-дихлорпиримидина таким же способом, как в получении 7.
ESI-МС: 314,2 (М+Н)
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,55 (с, 1H), 6,76 (с, 1H), 5,31 (тт, J=8,4 Гц, 1H), 3,84-3,70 (м, 2H), 3,29 (ддд, J=14,8,4 Гц, 2H), 2,05-1,93 (м, 2H), 1,81-1,66 (м, 2H), 1,47 (с, 9H).
Пример 39
(2Е)-3-(4-Хлорфенил)-N-[(1S)-2-[(2-{4-[(6-хлор-4-пиримидинил)окси]-1-пиперидинил}-2-оксоэтил)амино]-2-оксо-1-(2-пиридилметил)этил]-2-пропенамид
Указанное в заголовке соединение получают из трет-бутил-4-[(6-хлор-4-пиримидинил)окси]-1-пиперидинкарбоксилата и {[(2S)-2-{[(2Е)-3-(4-хлорфенил)-2-пропеноил]амино}-3-(2-пиридил)-пропаноил]амино}уксусной кислоты таким же способом, как в примере 1.
ESI-МС: 583,1 (М+Н)
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,57-8,56 (м, 1H), 8,55 (с, 1H), 8,05-7,99 (м, 1H), 7,96-7,89 (м, 1H), 7,64 (тд, J=8,2 Гц, 1H), 7,61 (д, J=16 Гц, 1H), 7,46 (д, J=9 Гц, 2H), 7,96-7,89 (м, 1H), 7,64 (тд, J=8,2 Гц, 1H), 7,61 (д, J=16 Гц, 1H), 7,46 (д, J=9 Гц, 2H), 7,35 (д, J=9 Гц, 2H), 7,26 (д, J=8 Гц, 1H), 7,19 (дд, J=8,5 Гц, 1H), 6,76 (кажущийся д, J=2 Гц, 1H), 6,50 (д, J=16 Гц, 1H), 5,42-5,32 (м, 1H), 5,07-4,98 (м, 1H), 4,05 (д, J=4 Гц, 2H), 3,93-3,77 (м, 1H), 3,65-3,47 (м, 2H), 3,47-3,21 (м, 3H), 2,07-1,91 (м, 2H), 1,87-1,71 (м, 2H).
Пример 40
5-Хлор-N-[(1S)-2-[(2-{4-[(6-хлор-4-пиримидинил)окси]-1-пиперидинил}-2-оксоэтил)амино]-2-оксо-1-(2-пиридилметил)этил]-1-бензофуран-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получают из трет-бутил-4-[(6-хлор-4-пиримидинил)окси]-1-пиперидинкарбоксилата и {[(2S)-2-{[(5-хлор-1-бензофуран-2-ил)карбонил]амино}-3-(2-пиридил)-пропаноил]амино}уксусной кислоты таким же способом, как в примере 1.
ESI-МС: 597,1 (М+Н)
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,81-8,74 (м, 1H), 8,63 (дд, J=5,2 Гц, 1H), 8,56 (с, 1H), 8,17 (шир.с, 1H), 7,66 (тд, J=8,2 Гц, 1H), 7,66 (д, J=2 Гц, 1H), 7,50 (д, J=9 Гц, 1H), 7,43 (с, 1H), 7,40 (дд, J=9,2 Гц, 1H), 7,29 (д, J=8 Гц, 1H), 7,22 (дд, J=8,5 Гц, 1H), 6,77 (кажущийся д, J=2 Гц, 1H), 5,44-5,33 (м, 1H), 5,16-5,08 (м, 1H), 4,09 (кажущийся д, 2H), 3,92-3,78 (м, 1H), 3,67-3,44 (м, 3H), 3,41-3,29 (м, 2H), 2,08-1,92 (м, 2H), 1,88-1,72 (м, 2H).
Получение 27
трет-Бутил-4-{[6-(трифторметил)-4-пиримидинил]окси}-1-пиперидинкарбоксилат
Указанное в заголовке соединение получают из трет-бутил-4-гидрокси-1-пиперидинкарбоксилата и 6-(трифторметил)-4-пиримидинола таким же способом, как в получении 13.
ESI-МС: 348,3 (М+Н)
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,86 (с, 1H), 7,06 (с, 1H), 5,39 (тт, J=8,4 Гц, 1H), 3,85-3,72 (м, 2H), 3,30 (ддд, J=14,8,4 Гц, 2H), 2,08-1,95 (м, 2H), 1,84-1,68 (м, 2H), 1,48 (с, 9H).
Пример 41
(2Е)-3-(4-Хлорфенил)-N-[(1S)-2-оксо-2-{[2-оксо-2-(4-{[6-(трифторметил)-4-пиримидинил]окси}-1-пиперидинил)этил]амино}-1-(2-пиридилметил)этил]-2-пропенамид
Указанное в заголовке соединение получают из трет-бутил-4-{[6-(трифторметил)-4-пиримидинил]окси}-1-пиперидинкарбоксилата и {[(2S)-2-{[(2Е)-3-(4-хлорфенил)-2-пропеноил]амино}-3-(2-пиридил)пропаноил]амино}уксусной кислоты таким же способом, как в примере 1.
ESI-МС: 617,1 (М+Н)
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,86 (с, 1H), 8,57 (дд, J=5,2 Гц, 1H), 8,08-8,01 (м, 1H), 7,98-7,89 (м, 1H), 7,64 (тд, J=8,2 Гц, 1H), 7,61 (д, J=16 Гц, 1H), 7,46 (д, J=9 Гц, 2H), 7,35 (д, J=9 Гц, 2H), 7,27 (д, J=8 Гц, 1H), 7,19 (дд, J=8,5 Гц, 1H), 7,07 (с, 1H), 6,50 (д, J=16 Гц, 1H), 5,51-5,41, (м, 1H), 5,06-4,98 (м, 1H), 4,05 (д, J=4 Гц, 2H), 3,96-3,80 (м, 1H), 3,68-3,50 (м, 2H), 3,50-3,21 (м, 3H), 2,10-1,95 (м, 2H), 1,90-1,74 (м, 2H).
Пример 42
5-Хлор-N-[(1S)-2-оксо-2-{[2-оксо-2-(4-{[6-(трифторметил)-4-пиримидинил]окси}-1-пиперидинил)этил]амино}-1-(2-пиридилметил)-этил]-1-бензофуран-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получают из трет-бутил-4-{[6-(трифторметил)-4-пиримидинил]окси}-1-пиперидинкарбоксилата и {[(2S)-2-{[(5-хлор-1-бензофуран-2-ил)карбонил]амино}-3-(2-пиридил)пропаноил]амино}уксусной кислоты таким же способом, как в примере 1.
ESI-МС: 631,1 (М+Н)
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,86 (с, 1H), 8,84-8,75 (м, 1H), 8,63 (дд, J=5,2 Гц, 1H), 8,20 (шир.с, 1H), 7,65 (тд, J=8,2 Гц, 1H), 7,65 (д, J=2 Гц, 1H), 7,49 (дд, J=9,1 Гц, 1H), 7,43 (д, J=1 Гц, 1H), 7,39 (дд, J=9,2 Гц, 1H), 7,28 (д, J=8 Гц, 1H), 7,21 (дд, J=8,5 Гц, 1H), 7,07 (с, 1H), 5,52-5,41 (м, 1H), 5,16-5,07 (м, 1H), 4,09 (кажущийся д, J=4 Гц, 2H), 3,95-3,80 (м, 1H), 3,69-3,45 (м, 3H), 3,42-3,30 (м, 2H), 2,11-1,95 (м, 2H), 1,90-1,75 (м, 2H).
Получение 28
трет-Бутил-4-{[2-(трифторметил)-4-пиримидинил]окси}-1-пиперидинкарбоксилат
Указанное в заголовке соединение получают из трет-бутил-4-гидрокси-1-пиперидинкарбоксилата и 4-гидрокси-2-(трифторметил)-пиримидина таким же способом, как в получении 13.
ESI-МС: 348,3 (М+Н)
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,56 (д, J=6 Гц, 1H), 6,86 (д, J=6 Гц, 1H), 5,39 (тт, J=8,4 Гц, 1H), 3,83-3,71 (м, 2H), 3,33 (ддд, J=14,8,4 Гц, 2H), 2,08-1,96 (м, 2H), 1,84-1,68 (м, 2H), 1,48 (с, 9H).
Пример 43
5-Хлор-N-[(1S)-2-оксо-2-{[2-оксо-2-(4-{[2-(трифторметил)-4-пиримидинил]окси}-1-пиперидинил)этил]амино}-1-(2-пиридилметил)-этил]-1-бензофуран-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получают из трет-бутил-4-{[2-(трифторметил)-4-пиримидинил]окси}-1-пиперидинкарбоксилата и {[(2S)-2-{[(5-хлор-1-бензофуран-2-ил)карбонил]амино}-3-(2-пиридил)пропаноил]амино}уксусной кислоты таким же способом, как в примере 1.
ESI-МС: 631,1 (М+Н)
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,84-8,74 (м, 1H), 8,63 (дд, J=5,2 Гц, 1H), 8,58 (д, J=6 Гц, 1H), 8,24-8,14 (м, 1H), 7,65 (тд, J=8,2 Гц, 1H), 7,65 (д, J=2 Гц, 1H), 7,49 (д, J=9 Гц, 1H), 7,43 (с, 1H), 7,39 (дд, J=9,2 Гц, 1H), 7,28 (д, J=8 Гц, 1H), 7,21 (дд, J=8,5 Гц, 1H), 6,87 (д, J=6 Гц, 1H), 5,51-5,41 (м, 1H), 5,16-5,08 (м, 1H), 4,08 (кажущийся д, 2H), 3,94-3,80 (м, 1H), 3,68-3,44 (м, 3H), 3,44-3,29 (м, 2H), 2,11-1,95 (м, 2H), 1,90-1,74 (м, 2H).
Получение 29
трет-Бутил-4-[(5-хлор-2-пиразинил)окси]-1-пиперидинкарбоксилат
Указанное в заголовке соединение получают из трет-бутил-4-гидрокси-1-пиперидинкарбоксилата и 5-хлор-2-пиразинола таким же способом, как в получении 13. 5-хлор-2-пиразинол получают в соответствии со способом, описанным в J. Org. Chem. 29, 2491-2492 (1964).
ESI-МС: 314,2 (М+Н)
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,07 (д, J=1 Гц, 1H), 7,99 (д, J=1 Гц, 1H), 5,14 (тт, J=8,4 Гц, 1H), 3,83-3,70 (м, 2H), 3,29 (ддд, J=14,8,4 Гц, 2H), 2,03-1,91 (м, 2H), 1,66-1,80 (м, 2H), 1,48 (с, 9H).
Пример 44
5-Хлор-N-[(1S)-2-[(2-{4-[(5-хлор-2-пиразинил)окси]-1-пиперидинил}-2-оксоэтил)амино]-2-оксо-1-(2-пиридилметил)этил]-1-бензофуран-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получают из трет-бутил-4-[(5-хлор-2-пиразинил)окси]-1-пиперидинкарбоксилата и {[(2S)-2-{[(5-хлор-1-бензофуран-2-ил)карбонил]амино}-3-(2-пиридил)-пропаноил]амино}уксусной кислоты таким же способом, как в примере 1.
ESI-МС: 597,1 (М+Н)
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,82-8,72 (м, 1H), 8,62 (дд, J=5,2 Гц, 1H), 8,21-8,13 (м, 1H), 8,06 (с, 1H), 7,99 (с, 1H), 7,65 (тд, J=8,2 Гц, 1H), 7,65 (д, J=2 Гц, 1H), 7,49 (д, J=9 Гц, 1H), 7,42 (с, 1H), 7,39 (дд, J=9,2 Гц, 1H), 7,27 (д, J=8 Гц, 1H), 7,21 (дд, J=8,5 Гц, 1H), 5,26-5,16 (м, 1H), 5,15-5,07 (м, 1H), 4,08 (кажущийся д, 2H), 3,90-3,75 (м, 1H), 3,67-3,43 (м, 3H), 3,40-3,28 (м, 2H), 2,06-1,90 (м, 2H), 1,87-1,71 (м, 2H).
Получение 30
2-Бром-5-метил-1,3-тиазол
К раствору 2-амино-5-метил-1,3-тиазола (11,7 г) в ацетонитриле (200 мл) по каплям при 0°С добавляют трет-бутилнитрит (8,33 мл) с последующим добавлением бромида меди(II) (5 г) в течение 5 минут. После перемешивания при 0°С в течение 3 часов смесь концентрируют и разделяют между 1 н. хлористоводородной кислотой и этилацетатом. Органический слой промывают водой, насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и солевым раствором, сушат над безводным сульфатом магния, фильтруют через слой целита и концентрируют в вакууме, получая указанное в заголовке соединение (3,24 г) в виде масла.
ESI-МС: 177,8 (М+Н)
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 7,25 (с, 1H), 2,44 (с, 3H).
Получение 31
трет-Бутил-4-[(5-метил-1,3-тиазол-2-ил)окси]-1-пиперидинкарбоксилат
Указанное в заголовке соединение получают из трет-бутил-4-гидрокси-1-пиперидинкарбоксилата и 2-бром-5-метил-1,3-тиазола таким же способом, как в получении 7.
ESI-МС: 299,3 (М+Н)1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 6,74 (с, 1H), 5,06 (тт, J=8,4 Гц, 1H), 3,78-3,66 (м, 2H), 3,30 (ддд, J=14,8,4 Гц, 2H), 2,31 (с, 3H), 2,06-1,95 (м, 2H), 1,85-1,72 (м, 2H), 1,47 (с, 9H).
Пример 45
(2Е)-3-(4-Хлорфенил)-N-[(1S)-2-[(2-{4-[(5-метил-1,3-тиазол-2-ил)окси]-1-пиперидинил}-2-оксоэтил)амино]-2-оксо-1-(2-пиридилметил)этил]-2-пропенамид
Указанное в заголовке соединение получают из трет-бутил-4-[(5-метил-1,3-тиазол-2-ил)окси]-1-пиперидинкарбоксилата и {[(2S)-2-{[(2Е)-3-(4-хлорфенил)-2-пропеноил]амино}-3-(2-пиридил)пропаноил]амино}уксусной кислоты таким же способом, как в примере 1.
ESI-МС: 568,2 (М+Н)
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,55 (дд, J=5,2 Гц, 1H), 8,04-7,97 (м, 1H), 7,96-7,87 (м, 1H), 7,63 (тд, J=8,2 Гц, 1H), 7,61 (д, J=16 Гц, 1H), 7,45 (д, J=8 Гц, 2H), 7,34 (д, J=8 Гц, 2H), 7,25 (д, J=8 Гц, 1H), 7,18 (дд, J=8,5 Гц, 1H), 6,73 (кажущийся с, 1H), 6,50 (д, J=16 Гц, 1H), 5,13 (шир.с, 1H), 5,06-4,98 (м, 1H), 4,03 (кажущийся д, J=4 Гц, 2H), 3,83-3,49 (м, 3H), 3,43 (дд, J=15,5 Гц, 1H), 3,37-3,20 (м, 2H), 2,31 (д, J=1 Гц, 3H), 2,05-1,79 (м, 4H).
Пример 46
5-Хлор-N-[(1S)-2-[(2-{4-[(5-метил-1,3-тиазол-2-ил)окси]-1-пиперидинил}-2-оксоэтил)амино]-2-оксо-1-(2-пиридилметил)этил]-1-бензофуран-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получают из трет-бутил-4-[(5-метил-1,3-тиазол-2-ил)окси]-1-пиперидинкарбоксилата и {[(2S)-2-{[(5-хлор-1-бензофуран-2-ил)карбонил]амино}-3-(2-пиридил)пропаноил]амино}уксусной кислоты таким же способом, как в примере 1.
ESI-МС: 582,2 (М+Н)
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,81-8,73 (м, 1H), 8,63 (дд, J=5,2 Гц, 1H), 8,19-8,11 (м, 1H), 7,66 (тд, J=8,2 Гц, 1H), 7,66 (д, J=2 Гц, 1H), 7,50 (д, J=9 Гц, 1H), 7,43 (с, 1H), 7,39 (дд, J=9,2 Гц, 1H), 7,28 (д, J=8 Гц, 1H), 7,21 (дд, J=8,5 Гц, 1H), 7,43 (с, 1H), 7,39 (дд, J=9,2 Гц, 1H), 7,28 (д, J=8 Гц, 1H), 7,21 (дд, J=8,5 Гц, 1H), 6,75-6,71 (м, 1H), 5,19-5,07 (м, 2H), 4,07 (кажущийся д, J=4 Гц, 2H), 3,81-3,44 (м, 4H), 3,39-3,27 (м, 2H), 2,31 (д, J=1 Гц, 3H), 2,07-1,78 (м, 4H).
Получение 32
трет-Бутил-4-[(5-хлор-1,3-тиазол-2-ил)окси]-1-пиперидинкарбоксилат
К раствору трет-бутил-4-[(1,3-тиазол-2-ил)окси]-1-пиперидинкарбоксилата (8,0 г) в уксусной кислоте (80 мл) по каплям добавляют N-хлорсукцинимид (4,5 г). Смесь нагревают до 60-70°С и перемешивают в течение 5 часов. Полученную смесь выливают в смесь льда (80 г) и воды (80 мл) и экстрагируют этилацетатом. Органический слой концентрируют в вакууме и остаток растворяют в этилацетате. Раствор превращают в основный, применяя раствор 1 н. гидроксида натрия. Органический слой промывают солевым раствором, сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют в вакууме. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (элюент; 9% этилацетат в н-гексане), получая указанное в заголовке соединение (5,56 г) в виде белых кристаллов.
ESI-МС: 319,2 (М+Н)
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 6,93 (с, 1H), 5,11 (тт, J=8,4 Гц, 1H), 3,79-3,63 (м, 2H), 3,31 (ддд, J=14,8,4 Гц, 2H), 2,07-1,94 (м, 2H), 1,87-1,72 (м, 2H), 1,47 (с, 9H).
Пример 47
(2Е)-3-(4-Хлорфенил)-N-[(1S)-2-[(2-{4-[(5-хлор-1,3-тиазол-2-ил)окси]-1-пиперидинил}-2-оксоэтил)амино]-2-оксо-1-(2-пиридилметил)этил]-2-пропенамид
Указанное в заголовке соединение получают из трет-бутил-4-[(5-хлор-1,3-тиазол-2-ил)окси]-1-пиперидинкарбоксилата и {[(2S)-2-{[(2Е)-3-(4-хлорфенил)-2-пропеноил]амино}-3-(2-пиридил)пропаноил]амино}уксусной кислоты таким же способом, как в примере 1.
ESI-МС: 588,1 (М+Н)
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,55 (дд, J=5,2 Гц, 1H), 8,06-7,98 (м, 1H), 7,95-7,88 (м, 1H), 7,63 (тд, J=8,2 Гц, 1H), 7,61 (д, J=16 Гц, 1H), 7,46 (д, J=8 Гц, 2H), 7,35 (д, J=8 Гц, 2H), 7,25 (д, J=8 Гц, 1H), 7,18 (дд, J=8,5 Гц, 1H), 6,92 (с, 1H), 6,50 (д, J=16 Гц, 1H), 5,23-5,13 (м, 1H), 5,05-4,97 (м, 1H), 4,03 (кажущийся д, J=4 Гц, 2H), 3,83-3,49 (м, 3H), 3,48-3,20 (м, 3H), 2,06-1,78 (м, 4H).
Пример 48
5-Хлор-N-[(1S)-2-[(2-{4-[(5-хлор-1,3-тиазол-2-ил)окси]-1-пиперидинил}-2-оксоэтил)амино]-2-оксо-1-(2-пиридилметил)этил]-1-бензофуран-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получают из трет-бутил-4-[(5-хлор-1,3-тиазол-2-ил)окси]-1-пиперидинкарбоксилата и {[(2S)-2-{[(5-хлор-1-бензофуран-2-ил)карбонил]амино}-3-(2-пиридил)-пропаноил]амино}уксусной кислоты таким же способом, как в примере 1.
ESI-МС: 602,1 (М+Н)
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,81-8,73 (м, 1H), 8,63 (дд, J=5,2 Гц, 1H), 8,21-8,13 (м, 1H), 7,65 (тд, J=8,2 Гц, 1H), 7,65 (д, J=2 Гц, 1H), 7,49 (д, J=9 Гц, 1H), 7,42 (с, 1H), 7,39 (дд, J=9,2 Гц, 1H), 7,27 (д, J=8 Гц, 1H), 7,20 (дд, J=8,5 Гц, 1H), 6,92 (с, 1H), 5,23-5,06 (м, 2H), 4,06 (кажущийся д, J=4 Гц, 2H), 3,81-3,43 (м, 4H), 3,40-3,27 (м, 2H), 2,06-1,78 (м, 4H).
Получение 33
трет-Бутил-(3R)-3-[(5-хлор-2-пиридил)окси]-1-пирролидинкарбоксилат
Указанное в заголовке соединение получают из трет-бутил-(3R)-3-гидрокси-1-пирролидинкарбоксилата и 2,4-дихлорпиридина таким же способом, как в получении 7.
ESI-МС: 299,1 (М+Н)
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,08 (с, 1H), 7,53 (д, J=9 Гц, 1H), 6,69 (д, J=9 Гц, 1H), 5,49 (шир.с, 1H), 3,71-3,40 (м, 4H), 2,14 (шир.с, 2H), 1,47 (с, 9H).
Пример 49
(2Е)-3-(4-Хлорфенил)-N-[(1S)-2-[(2-{(3R)-3-[(5-хлор-2-пиридил)окси]-1-пирролидинил}-2-оксоэтил)амино]-2-оксо-1-(2-пиридилметил)этил]-2-пропенамид
Указанное в заголовке соединение получают из трет-бутил-(3R)-3-[(5-хлор-2-пиридил)окси]-1-пирролидинкарбоксилата и {[(2S)-2-{[(2Е)-3-(4-хлорфенил)-2-пропеноил]амино}-3-(2-пиридил)пропаноил]амино}уксусной кислоты таким же способом, как в примере 1.
ESI-МС: 568,1 (М+Н)
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,58-8,53 (м, 1H), 8,08-8,05 (м, 1H), 8,03-7,98 (м, 1H), 7,90-7,83 (м, 1H), 7,66-7,50 (м, 3H), 7,45 (д, J=8 Гц, 2H), 7,34 (д, J=8 Гц, 2H), 7,28-7,22 (м, 1H), 7,21-7,14 (м, 1H), 6,69-6,61 (м, 1H), 6,49 (д, J=16 Гц, 1H), 5,58-5,49 (м, 1H), 5,06-4,97 (м, 1H), 3,99 (д, J=4 Гц, 1H), 3,91 (д, J=4 Гц, 1H), 3,83-3,51 (м, 4H), 3,46-3,37 (м, 1H), 3,30-3,21 (м, 1H), 2,34-2,06 (м, 2H).
Пример 50
5-Хлор-N-[(1S)-2-[(2-{(3R)-3-[(5-хлор-2-пиридил)окси]-1-пирролидинил}-2-оксоэтил)амино]-2-оксо-1-(2-пиридилметил)этил]-1-бензофуран-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получают из трет-бутил-(3R)-3-[(5-хлор-2-пиридил)окси]-1-пирролидинкарбоксилата и {[(2S)-2-{[(5-хлор-1-бензофуран-2-ил)карбонил]амино}-3-(2-пиридил)пропаноил]амино}уксусной кислоты таким же способом, как в примере 1.
ESI-МС: 582,2 (М+Н)
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,75-8,69 (м, 1H), 8,69-8,65 (м, 1H), 8,21-8,14 (м, 1H), 8,08-8,04 (м, 1H), 7,68-7,60 (м, 2H), 7,57-7,45 (м, 2H), 7,43-7,35 (м, 2H), 7,30-7,16 (м, 2H), 6,69-6,62 (м, 1H), 5,58-5,49 (м, 1H), 5,15-5,06 (м, 1H), 4,02 (д, J=4 Гц, 1H), 3,94 (д, J=4 Гц, 1H), 3,84-3,28 (м, 6H), 2,35-2,07 (м, 2H).
Получение 34
трет-Бутил-(3S)-3-[(5-хлор-2-пиридил)окси]-1-пирролидинкарбоксилат
Указанное в заголовке соединение получают из трет-бутил-(3S)-3-гидрокси-1-пирролидинкарбоксилата и 5-хлор-2-пиридинола таким же способом, как в получении 13.
ESI-МС: 299,1 (М+Н)
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,08 (с, 1H), 7,53, J=9 Гц, 1H), 6,68 (д, J=9 Гц, 1H), 5,48 (шир.с, 1H), 3,69-3,42 (м, 4H), 2,14 (шир.с, 2H), 1,46 (с, 9H).
Пример 51
(2Е)-3-(4-Хлорфенил)-N-[(1S)-2-[(2-{(3S)-3-[(5-хлор-2-пиридил)окси]-1-пирролидинил}-2-оксоэтил)амино]-2-оксо-1-(2-пиридилметил)этил]-2-пропенамид
Указанное в заголовке соединение получают из трет-бутил-(3S)-3-[(5-хлор-2-пиридил)окси]-1-пирролидинкарбоксилата и {[(2S)-2-{[(2Е)-3-(4-хлорфенил)-2-пропеноил]амино}-3-(2-пиридил)пропаноил]амино}уксусной кислоты таким же способом, как в примере 1.
ESI-МС: 568,2 (М+Н)
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,60-8,51 (м, 1H), 8,11-7,95 (м, 2H), 7,93-7,84 (м, 1H), 7,68-7,40 (м, 5H), 7,39-7,12 (м, 4H), 6,70-6,61 (м, 1H), 6,55-6,43 (м, 1H), 5,59-5,47 (м, 1H), 5,07-4,95 (м, 1H), 4,04-3,88 (м, 1H), 3,86-3,18 (м, 6H), 2,38-2,02 (м, 2H).
Пример 52
5-Хлор-N-[(1S)-2-[(2-{(3S)-3-[(5-хлор-2-пиридил)окси]-1-пирролидинил}-2-оксоэтил)амино]-2-оксо-1-(2-пиридилметил)этил]-1-бензофуран-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получают из трет-бутил-(3S)-3-[(5-хлор-2-пиридил)окси]-1-пирролидинкарбоксилата и {[(2S)-2-{[(5-хлор-1-бензофуран-2-ил)карбонил]амино}-3-(2-пиридил)пропаноил]амино}уксусной кислоты таким же способом, как в примере 1.
ESI-МС: 582,2 (М+Н)
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,77-8,71 (м, 1H), 8,64-8,59 (м, 1H), 8,21-8,12 (м, 1H), 8,08-8,04 (м, 1H), 7,68-7,60 (м, 2H), 7,56-7,45 (м, 2H), 7,41 (с, 1H), 7,38 (дд, J=9,2 Гц, 1H), 7,30-7,23 (м, 1H), 7,22-7,16 (м, 1H), 6,65 (д, J=9 Гц, 1H), 5,58-5,49 (м, 1H), 5,15-5,07 (м, 1H), 4,02 (д, J=4 Гц, 1H), 3,94 (д, J=4 Гц, 1H), 3,84-3,42 (м, 5H), 3,33 (дд, J=15,6 Гц, 1H), 2,36-2,07 (м, 2H).
Получение 35
трет-Бутил-(3R)-3-[(6-хлор-2-пиразинил)окси]-1-пирролидинкарбоксилат
Указанное в заголовке соединение получают из трет-бутил-(3R)-3-гидрокси-1-пирролидинкарбоксилата и 2,6-дихлорпиразина таким же способом, как в получении 7.
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,17 (с, 1H), 7,12 (с, 1H), 5,54 (шир.с, 1H), 3,73-3,43 (м, 4H), 2,26-2,12 (м, 2H), 1,48 (с, 9H).Пример 53
(2Е)-3-(4-Хлорфенил)-N-[(1S)-2-[(2-{(3R)-3-[(6-хлор-2-пиразинил)окси]-1-пирролидинил}-2-оксоэтил)амино]-2-оксо-1-(2-пиридилметил)этил]-2-пропенамид
Указанное в заголовке соединение получают из трет-бутил-(3R)-3-[(6-хлор-2-пиразинил)окси]-1-пирролидинкарбоксилата и {[(2S)-2-{[(2Е)-3-(4-хлорфенил)-2-пропеноил]амино}-3-(2-пиридил)пропаноил]амино}уксусной кислоты таким же способом, как в примере 1.
ESI-МС: 569,1 (М+Н)
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,59-8,53 (м, 1H), 8,22-8,00 (м, 3H), 7,91-7,84 (м, 1H), 7,67-7,56 (м, 2H), 7,46 (д, J=8 Гц, 2H), 7,35 (д, J=8 Гц, 2H), 7,29-7,24 (м, 1H), 7,22-7,14 (м, 1H), 6,49 (д, J=16 Гц, 1H), 5,65-5,53 (м, 1H), 5,07-4,97 (м, 1H), 4,02 (д, J=4 Гц, 1H), 3,94 (д, J=4 Гц, 1H), 3,88-3,54 (м, 4H), 3,47-3,36 (м, 1H), 3,31-3,21 (м, 1H), 2,39-2,12 (м, 2H).
Пример 54
5-Хлор-N-[(1S)-2-[(2-{(3R)-3-[(6-хлор-2-пиразинил)окси]-1-пирролидинил}-2-оксоэтил)амино]-2-оксо-1-(2-пиридилметил)этил]-1-бензофуран-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получают из трет-бутил-(3R)-3-[(6-хлор-2-пиразинил)окси]-1-пирролидинкарбоксилата и {[(2S)-2-{[(5-хлор-1-бензофуран-2-ил)карбонил]амино}-3-(2-пиридил)пропаноил]амино}уксусной кислоты таким же способом, как в примере 1.
ESI-МС: 583,1 (М+Н)
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,68-8,60 (м, 2H), 8,36-8,28 (м, 1H), 8,21-8,10 (м, 2H), 7,77-7,69 (м, 1H), 7,65-7,63 (м, 1H), 7,50-7,45 (м, 1H), 7,42-7,24 (м, 4H), 5,65-5,54 (м, 1H), 5,20-5,11 (м, 1H), 4,09-4,02 (м, 1H), 4,01-3,95, (м, 1H), 3,88-3,58 (м, 4H), 3,51-3,44 (м, 2H), 2,38-2,10 (м, 2H).
Получение 36
трет-Бутил-(3R)-3-[(5-метил-1,3-тиазол-2-ил)окси]-1-пирролидинкарбоксилат
Указанное в заголовке соединение получают из трет-бутил-(3R)-3-гидрокси-1-пирролидинкарбоксилата и 2-бром-5-метил-1,3-тиазола таким же способом, как в получении 7.
ESI-МС: 285,1 (М+Н)
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 6,75 (с, 1H), 5,46-5,40 (м, 1H), 3,77-3,38 (м, 4H), 2,31 (с, 3H), 2,40-2,00 (м, 2H), 1,47 (с, 9H).
Пример 55
(2Е)-3-(4-Хлорфенил)-N-[(1S)-2-[(2-{(3R)-3-[(5-метил-1,3-тиазол-2-ил]окси}-1-пирролидинил}-2-оксоэтил)амино]-2-оксо-1-(2-пиридилметил)этил]-2-пропенамид
Указанное в заголовке соединение получают из трет-бутил-(3R)-3-[(5-метил-1,3-тиазол-2-ил)окси]-1-пирролидинкарбоксилата и {[(2S)-2-{[(2Е)-3-(4-хлорфенил)-2-пропеноил]амино}-3-(2-пиридил)пропаноил]амино}уксусной кислоты таким же способом, как в примере 1.
ESI-МС: 554,1 (М+Н)
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,58-8,52 (м, 1H), 8,06-7,95 (м, 1H), 7,93-7,80 (м, 1H), 7,67-7,55 (м, 2H), 7,45 (д, J=8 Гц, 2H), 7,34 (д, J=8 Гц, 2H), 7,28-7,22 (м, 1H), 7,21-7,14 (м, 1H), 6,74 (с, 1H), 6,49 (д, J=16 Гц, 1H), 5,53-5,43 (м, 1H), 5,06-4,97 (м, 1H), 4,01-3,90 (м, 2H), 3,79-3,19 (м, 6H), 2,33-2,03 (м, 5H).
Пример 56
5-Хлор-N-[(1S)-2-[(2-{(3R)-3-[(5-метил-1,3-тиазол-2-ил)-окси]-1-пирролидинил}-2-оксоэтил)амино]-2-оксо-1-(2-пиридилметил)этил]-1-бензофуран-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получают из трет-бутил-(3R)-3-[(5-метил-1,3-тиазол-2-ил)окси]-1-пирролидинкарбоксилата и {[(2S)-2-{[(5-хлор-1-бензофуран-2-ил)карбонил]амино}-3-(2-пиридил)пропаноил]амино}уксусной кислоты таким же способом, как в примере 1.
ESI-МС: 568,1 (М+Н)
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,77-8,67 (м, 1H), 8,64-8,59 (м, 1H), 8,23-8,13 (м, 1H), 7,64 (тд, J=8,2 Гц, 1H), 7,64 (д, J=2 Гц, 1H), 7,48 (д, J=9 Гц, 1H), 7,41 (с, 1H), 7,38 (дд, J=9,2 Гц, 1H), 7,30-7,24 (м, 1H), 7,23-7,16 (м, 1H), 6,76-6,71 (м, 1H), 5,53-5,43 (м, 1H), 5,15-5,07 (м, 1H), 4,05-3,99 (м, 1H), 3,98-3,93 (м, 1H), 3,79-3,28 (м, 6H), 2,33-2,05 (м, 5H).
Получение 37
трет-Бутил-3-{[6-(трифторметил)-4-пиримидинил]окси}-1-азетидинкарбоксилат
Указанное в заголовке соединение получают из трет-бутил-3-гидрокси-1-азетидинкарбоксилата и 6-(трифторметил)-4-пиримидинола таким же способом, как в получении 13.
ESI-МС: 320,2 (М+Н)
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,87 (с, 1H), 7,14 (с, 1H), 5,44 (тт, J=7,4 Гц, 1H), 4,37 (дд, J=10,7 Гц, 2H), 4,01 (дд, J=10,4 Гц, 2H), 1,45 (с, 9H).
Пример 57
(2Е)-3-(4-Хлорфенил)-N-[(1S)-2-оксо-2-{[2-оксо-2-(3-{[6-(трифторметил)-4-пиримидинил]окси}-1-азетидинил)этил]амино}-1-(2-пиридилметил)этил]-2-пропенамид
Указанное в заголовке соединение получают из трет-бутил-3-{[6-(трифторметил)-4-пиримидинил]окси}-1-азетидинкарбоксилата и {[(2S)-2-{[(2Е)-3-(4-хлорфенил)-2-пропеноил]амино}-3-(2-пиридил)пропаноил]амино}уксусной кислоты таким же способом, как в примере 1.
ESI-МС: 589,2 (М+Н)
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,88 (с, 1H), 8,55 (дд, J=5,2 Гц, 1H), 8,06 (шир.с, 1H), 7,91-7,84 (м, 1H), 7,64 (тд, J=8,2 Гц, 1H), 7,59 (д, J=16 Гц, 1H), 7,45 (д, J=8 Гц, 2H), 7,35 (д, J=8 Гц, 2H), 7,26 (д, J=8 Гц, 1H), 7,19 (дд, J=8,5 Гц, 1H), 7,15 (с, 1H), 6,48 (д, J=16 Гц, 1H), 5,57-5,47 (м, 1H), 5,05-4,96 (м, 1H), 4,64-4,42 (м, 2H), 4,24-4,06 (м, 2H), 3,89 (кажущийся д, J=4 Гц, 2H), 3,41 (дд, J=15,5 Гц, 1H), 3,26 (дд, J=15,6 Гц, 1H).
Пример 58
5-Хлор-N-[(1S)-2-оксо-2-{[2-оксо-2-(4-{[6-(трифторметил)-4-пиримидинил]окси}-1-азетидинил)этил]амино}-1-(2-пиридилметил)-этил]-1-бензофуран-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получают из трет-бутил-3-{[6-(трифторметил)-4-пиримидинил]окси}-1-азетидинкарбоксилата и {[(2S)-2-{[(5-хлор-1-бензофуран-2-ил)карбонил]амино}-3-(2-пиридил)пропаноил]амино}уксусной кислоты таким же способом, как в примере 1.
ESI-МС: 603,1 (М+Н)
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,88 (с, 1H), 8,74-8,67 (м, 1H), 8,61 (дд, J=5,2 Гц, 1H), 8,26 (шир.с, 1H), 7,65 (тд, J=8,2 Гц, 1H), 7,65 (д, J=2 Гц, 1H), 7,49 (д, J=9 Гц, 1H), 7,41 (с, 1H), 7,39 (дд, J=9,2 Гц, 1H), 7,28 (д, J=8 Гц, 1H), 7,21 (дд, J=8,5 Гц, 1H), 7,15 (с, 1H), 5,58-5,48 (м, 1H), 5,14-5,05 (м, 1H), 4,65-4,55, (м, 1H), 4,52-4,43 (м, 1H), 4,25-4,06 (м, 2H), 3,89 (кажущийся д, J=4 Гц, 2H), 3,47 (дд, J=15,4 Гц, 1H), 3,33 (дд, J=15,7 Гц, 1H).
Получение 38
3,5-Дихлор-2-(4-пиперидинилокси)пиридиндигидрохлорид
К раствору трет-бутил-4-гидрокси-1-пиперидинкарбоксилата (0,5 г), 3,5-дихлор-2-пиридона (0,41 г) и трифенилфосфина (0,98 г) в тетрагидрофуране при 8°С медленно добавляют диэтилазодикарбоксилат (0,65 г), и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 4 часов. Реакционную смесь концентрируют в вакууме, получая неочищенный продукт.
К раствору неочищенного продукта в метаноле (5 мл) при 8°С добавляют 4 н. хлористый водород в этилацетате (6,2 мл). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа и концентрируют в вакууме. Остаточное твердое вещество промывают этилацетатом, получая указанное в заголовке соединение (585 г).
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 7,99 (д, J=2 Гц, 1H), 7,68 (д, J=2 Гц, 1H), 5,45-5,37 (м, 1H), 3,45-3,29 (м, 4H), 2,44-2,13 (м, 4H).
Пример 59
(2Е)-3-(4-Хлорфенил)-N-[(1S)-2-[(2-{4-[(3,5-дихлор-2-пиридил)окси]-1-пиперидинил}-2-оксоэтил)амино]-2-оксо-1-(2-пиридилметил)этил]-2-пропенамид
К смеси {[(2S)-2-{[(2Е)-3-(4-хлорфенил)-2-пропеноил]-амино}-3-(2-пиридил)пропаноил]амино}уксусной кислоты (0,19 г), 3,5-дихлор-2-(4-пиперидинилокси)пиридиндигидрохлорида (0,16 г), 1-гидроксибензотриазола (0,084 г) и 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимидгидрохлорида (0,11 г) в N,N-диметилформамиде (2,5 мл) по каплям при 8°С добавляют N,N-диизопропилэтиламин (0,27 мл). Смесь нагревают до комнатной температуры и перемешивают в течение 6 часов. Реакционную смесь выливают в ледяную воду и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и солевым раствором, сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют в вакууме. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, получая указанное в заголовке соединение (231 мг).
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,61-8,53 (м, 1H), 8,07-7,85 (м, 3H), 7,70-7,57 (м, 3H), 7,45 (д, J=8 Гц, 2H), 7,35 (д, J=8 Гц, 2H), 7,30-7,15 (м, 2H), 6,51 (дд, J=2,15 Гц, 1H), 5,38-5,28 (м, 1H), 5,07-4,98 (м, 1H), 4,13-3,95 (м, 2H), 3,85-3,20 (м, 6H), 2,00-1,79 (м, 4H).
ESI-МС: m/z 616 (М+1)Пример 60
5-Хлор-N-[(1S)-2-[(2-{4-[(3,5-дихлор-2-пиридил)окси]-1-пиперидинил}-2-оксоэтил)амино]-2-оксо-1-(2-пиридилметил)этил]-1-бензофуран-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получают из 3,5-дихлор-2-(4-пиперидинилокси)пиридиндигидрохлорида и {[(2S)-2-{[(5-хлор-1-бензофуран-2-ил)карбонил]амино}-3-(2-пиридил)пропаноил]амино}-уксусной кислоты таким же способом, как в примере 59.
ESI-МС: m/z 630 (М+1)
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,85-8,70 (м, 1H), 8,67-8,59 (м, 1H), 8,22-8,10 (м, 1H), 7,96 (д, J=2 Гц, 1H), 7,70-7,60 (м, 3H), 7,49 (д, J=8 Гц, 1H), 7,42 (с, 1H), 7,39 (дд, J=8,2 Гц, 1H), 7,32-7,16 (м, 2H), 5,39-5,28 (м, 1H), 5,17-5,06 (м, 1H), 4,15-3,98 (м, 2H), 3,83-3,28 (м, 6H), 2,01-1,79 (м, 4H).
Получение 39
трет-Бутил-4-{[3-(трифторметил)-2-пиридил]окси}-1-пиперидинкарбоксилат
Указанное в заголовке соединение получают из трет-бутил-4-гидрокси-1-пиперидинкарбоксилата и 3-(трифторметил)-2-гидроксипиридина таким же способом, как в получении 13.
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,33-8,24 (м, 1H), 7,90-7,81 (м, 1H), 6,99-6,90 (м, 1H), 5,48-5,33 (м, 1H), 3,63-3,44 (м, 4H), 1,99-1,77 (м, 4H), 1,47 (с, 9H).
Пример 61
(2Е)-3-(4-Хлорфенил)-N-[(1S)-2-оксо-2-{[2-оксо-2-(4-{[3-(трифторметил)-2-пиридил]окси}-1-пиперидинил)этил]амино}-1-(2-пиридилметил)этил]-2-пропенамид
Указанное в заголовке соединение получают из трет-бутил-4-{[3-(трифторметил)-2-пиридил]окси}-1-пиперидинкарбоксилата и {[(2S)-2-{[(2Е)-3-(4-хлорфенил)-2-пропеноил]амино}-3-(2-пиридил)пропаноил]амино}уксусной кислоты таким же способом, как в примере 1.
ESI-МС: m/z 616 (М+1)
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,59-8,53 (м, 1H), 8,30-8,25 (м, 1H), 8,06-7,83 (м, 3H), 7,66-7,55 (м, 2H), 7,45 (д, J=8 Гц, 2H), 7,35 (д, J=8 Гц, 2H), 7,29-7,14 (м, 2H), 7,00-6,93 (м, 1H), 6,50 (дд, J=15,3 Гц, 1H), 5,55-5,45 (м, 1H), 5,06-4,98 (м, 1H), 4,14-3,90 (м, 3H), 3,60-3,35 (м, 4H), 3,30-3,20 (м, 1H), 2,00-1,79 (м, 4H).
Пример 62
5-Хлор-N-[(1S)-2-оксо-2-{[2-оксо-2-(4-{[3-(трифторметил)-2-пиридил]окси}-1-пиперидинил)этил]амино}-1-(2-пиридилметил)этил]-1-бензофуран-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получают из трет-бутил-4-{[3-(трифторметил)-2-пиридил]окси}-1-пиперидинкарбоксилата и {[(2S)-2-{[(5-хлор-1-бензофуран-2-ил)карбонил]амино}-3-(2-пиридил)пропаноил]амино}уксусной кислоты таким же способом, как в примере 1.
ESI-МС: m/z 630 (М+1)
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,85-8,67 (м, 1H), 8,62 (д, J=5 Гц, 1H), 8,28 (д, J=5 Гц, 1H), 8,20-8,07 (м, 1H), 7,86 (д, J=8 Гц, 1H), 7,69-7,59 (м, 2H), 7,49 (д, J=8 Гц, 1H), 7,42 (с, 1H), 7,38 (дд, J=8,2 Гц, 1H), 7,30-7,15 (м, 2H), 7,00-6,92 (м, 1H), 5,50 (шир.с, 1H), 5,16-5,05 (м, 1H), 4,16-3,89 (м, 3H), 3,61-3,27 (м, 5H), 2,00-1,79 (м, 4H).
Получение 40
4-(4-Фторфенокси)пиперидин
К раствору трет-бутил-4-гидрокси-1-пиперидинкарбоксилата (2,0 г), 4-фторфенола (1,1 г) и трифенилфосфина (3,9 г) в тетрагидрофуране при 8°С медленно добавляют диэтилазодикарбоксилат (2,6 г) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 4 часов. Реакционную смесь концентрируют в вакууме, получая неочищенный продукт.
К раствору неочищенного продукта в этилацетате (5 мл) и метаноле (5 мл) при 8°С добавляют 4 н. хлористый водород в этилацетате (25 мл). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь выливают в насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и экстрагируют этилацетатом. Органический слой сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют в вакууме, получая указанное в заголовке соединение (1,08 г).
Пример 63
(2Е)-3-(4-Хлорфенил)-N-[(1S)-2-({2-[4-(4-фторфенокси)-1-пиперидинил]-2-оксоэтил}амино)-2-оксо-1-(2-пиридилметил)этил]-2-пропенамид
Указанное в заголовке соединение получают из 4-(4-фторфенокси)пиперидина и {[(2S)-2-{[(2Е)-3-(4-хлорфенил)-2-пропеноил]амино}-3-(2-пиридил)пропаноил]амино}уксусной кислоты таким же способом, как в примере 59.
ESI-МС: m/z 565 (М+1)
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,60-8,53 (м, 1H), 8,07-7,85 (2H, m), 7,68-7,56 (м, 2H), 7,45 (д, J=8 Гц, 2H), 7,35 (д, J=8 Гц, 2H), 7,31-7,15 (м, 2H), 7,04-6,93 (м, 2H), 6,90-6,80 (м, 2H), 6,50 (дд, J=15,2 Гц, 1H), 5,06-4,97 (м, 1H), 4,50-4,40 (м, 1H), 4,11-3,95 (м, 2H), 3,79-3,20 (м, 6H), 1,94-1,75 (м, 4H).
Пример 64
5-Хлор-N-[(1S)-2-({2-[4-(4-фторфенокси)-1-пиперидинил]-2-оксоэтил}амино)-2-оксо-1-(2-пиридилметил)этил]-1-бензофуран-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получают из 4-(4-фторфенокси)пиперидина и {[(2S)-2-{[(5-хлор-1-бензофуран-2-ил)карбонил]амино}-3-(2-пиридил)пропаноил]амино}уксусной кислоты таким же способом, как в примере 59.
ESI-МС: m/z 579 (М+1)
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,85-8,70 (м, 1H), 8,67-8,60 (м, 1H), 8,22-8,09 (м, 1H), 7,70-7,60 (м, 2H), 7,49 (д, J=8 Гц, 1H), 7,42 (с, 1H), 7,39 (дд, J=2,8 Гц, 1H), 7,32-7,16 (м, 2H), 7,04-6,92 (м, 2H), 6,90-6,80 (м, 2H), 5,16-5,06 (м, 1H), 4,51-4,40 (м, 1H), 4,15-3,96 (м, 2H), 3,75-3,44 (м, 4H), 3,40-3,26 (м, 2H), 1,95-1,73 (м, 4H).
Получение 41
4-[4-(Трифторметил)фенокси]пиперидингидрохлорид
Указанное в заголовке соединение получают из трет-бутил-4-гидрокси-1-пиперидинкарбоксилата и 4-(трифторметил)фенола таким же способом, как в получении 38.
1H-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 7,67 (д, J=8 Гц, 2H), 7,19 (д, J=8 Гц, 2H), 4,85-4,737 (м, 1H), 3,29-3,00 (м, 4H), 2,20-2,05 (м, 2H), 1,98-1,78 (м, 2H).
Пример 65
(2Е)-3-(4-Хлорфенил)-N-[(1S)-2-оксо-2-[(2-оксо-2-{4-[4-(трифторметил)фенокси]-1-пиперидинил}этил)амино]-1-(2-пиридилметил)этил]-2-пропенамид
Указанное в заголовке соединение получают из 4-[4-(трифторметил)фенокси]пиперидингидрохлорида и {[(2S)-2-{[(2Е)-3-(4-хлорфенил)-2-пропеноил]амино}-3-(2-пиридил)пропаноил]амино}-уксусной кислоты таким же способом, как в примере 59.
ESI-МС: m/z 615 (М+1)
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,60-8,53 (м, 1H), 8,10-7,85 (м, 2H), 7,68-7,51 (м, 4H), 7,45 (д, J=8 Гц, 2H), 7,35 (д, J=8 Гц, 2H), 7,30-7,15 (м, 2H), 6,95 (д, J=8 Гц, 2H), 6,50 (дд, J=15,2 Гц, 1H), 5,07-4,97 (м, 1H), 4,68-4,58 (м, 1H), 4,09-3,97 (м, 2H), 3,86-3,20 (м, 6H), 1,99-1,78 (м, 4H).
Пример 66
5-Хлор-N-[(1S)-2-оксо-2-[(2-оксо-2-{4-[4-(трифторметил)-фенокси]-1-пиперидинил}этил)амино]-1-(2-пиридилметил)этил]-1-бензофуран-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получают из 4-[4-(трифторметил)фенокси]пиперидингидрохлорида и {[(2S)-2-{[(5-хлор-1-бензофуран-2-ил)карбонил]амино}-3-(2-пиридил)пропаноил]-амино}уксусной кислоты таким же способом, как в примере 59.
ESI-МС: m/z 629 (М+1)
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,85-8,71 (м, 1H), 8,66-8,59 (м, 1H), 8,24-8,10 (м, 1H), 7,70-7,60 (м, 2H), 7,55 (д, J=8 Гц, 2H), 7,50 (д, J=8 Гц, 1H), 7,43 (с, 1H), 7,39 (дд, J=8,2 Гц, 1H), 7,33-7,16 (м, 2H), 6,95 (д, J=8 Гц, 2H), 5,16-5,06 (м, 1H), 4,69-4,59 (м, 1H), 4,15-3,97 (м, 2H), 3,87-3,29 (м, 6H), 2,00-1,77 (м, 4H).
Получение 42
трет-Бутил-4-(4-хлорфенокси)-1-пиперидинкарбоксилат
Указанное в заголовке соединение получают из трет-бутил-4-гидрокси-1-пиперидинкарбоксилата и 4-хлорфенола таким же способом, как в получении 13.
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 7,31-7,14 (м, 2H), 6,74-6,60 (м, 2H), 4,47-4,36 (м, 1H), 3,75-3,61 (м, 2H), 3,40-3,26 (м, 2H), 1,97-1,84 (м, 2H), 1,80-1,66 (м, 2H), 1,47 (с, 9H).
Пример 67
(2Е)-3-(4-Хлорфенил)-N-[(1S)-2-{(2-[4-(4-хлорфенокси)-1-пиперидинил]-2-оксоэтил}амино)-2-оксо-1-(2-пиридилметил)этил]-2-пропенамид
Указанное в заголовке соединение получают из трет-бутил-4-(4-хлолрфенокси)-1-пиперидинкарбоксилата и {[(2S)-2-{[(2Е)-3-(4-хлорфенил)-2-пропеноил]амино}-3-(2-пиридил)пропаноил]амино}-уксусной кислоты таким же способом, как в примере 1.
ESI-МС: m/z 581 (М+1)
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,60-8,51 (м, 1H), 8,09-7,84 (м, 2H), 7,68-7,55 (м, 2H), 7,45 (д, J=8 Гц, 2H), 7,35 (д, J=8 Гц, 2H), 7,30-7,14 (м, 4H), 6,83 (д, J=8 Гц, 2H), 6,50 (д, J=15 Гц, 1H), 5,05-4,97 (м, 1H), 4,55-4,45 (м, 1H), 4,11-3,94 (м, 2H), 3,80-3,20 (м, 6H), 1,91-1,73 (м, 4H).
Пример 68
5-Хлор-N-[(1S)-2-({2-[4-(4-хлорфенокси)-1-пиперидинил]-2-оксоэтил}амино)-2-оксо-1-(2-пиридилметил)этил]-1-бензофуран-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получают из трет-бутил-4-(4-хлорфенокси)-1-пиперидинкарбоксилата и {[(2S)-2-{[(5-хлор-1-бензофуран-2-ил)карбонил]амино}-3-(2-пиридил)пропаноил]амино}-уксусной кислоты таким же способом, как в примере 1.
ESI-МС: m/z 595 (М+1)
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,85-8,70 (м, 1H), 8,65-8,60 (м, 1H), 8,23-8,10 (м, 1H), 7,70-7,60 (м, 2H), 7,50 (д, J=8 Гц, 1H), 7,42 (с, 1H), 7,39 (дд, J=8,2 Гц, 1H), 7,17-7,31 (м, 4H), 6,88 (д, J=8 Гц, 2H), 5,15-5,06 (м, 1H), 4,55-4,46 (м, 1H), 4,15-3,97 (м, 2H), 3,29-3,28 (м, 6H), 1,95-1,74 (м, 4H).
Получение 43
трет-Бутил-4-(2-пиридилтио)-1-пиперидинкарбоксилат
К взвеси гидрида натрия (приблизительно 60%-ная масляная суспензия, 397 мг) в диметоксиэтане (4 мл) при 0°С добавляют раствор 2-пиридинтиола (1,05 г) в диметоксиэтане (6 мл) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа. К смеси добавляют трет-бутил-4-бром-1-пиперидинкарбоксилат (2,74 г) и смесь кипятят с обратным холодильником в течение 2 часов. После охлаждения полученную суспензию разбавляют простым эфиром и фильтруют через слой целита. Фильтрат промывают солевым раствором, сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют в вакууме. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (элюент; 14% этилацетата в н-гексане), получая указанное в заголовке соединение (2,2 г) в виде белого твердого вещества.
ESI-МС: 295,1 (М+Н)
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,42 (дд, J=5,2 Гц, 1H), 7,47 (тд, J=8,2 Гц, 1H), 7,16 (д, J=8 Гц, 1H), 6,99 (дд, J=8,5 Гц, 1H), 4,06-3,83 (м, 3H), 3,16-3,02 (м, 2H), 2,12-2,00 (м, 2H), 1,71-1,56 (м, 2H), 1,46 (с, 9H).
Пример 69
(2Е)-3-(4-Хлорфенил)-N-[(1S)-2-оксо-2-({2-оксо-2-[4-(2-пиридилтио)-1-пиперидинил]этил}амино)-1-(2-пиридилметил)этил]-2-пропенамид
Указанное в заголовке соединение получают из трет-бутил-4-(2-пиридилтио)-1-пиперидинкарбоксилата и {[(2S)-2-{[(2Е)-3-(4-хлорфенил)-2-пропеноил]амино}-3-(2-пиридил)пропаноил]амино}-уксусной кислоты таким же способом, как в примере 1.
ESI-МС: 564,2 (М+Н)
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,55 (дд, J=5,2 Гц, 1H), 8,41 (дд, J=5,2 Гц, 1H), 8,02-7,96 (м, 1H), 7,95-7,88 (м, 1H), 7,63 (тд, J=8,2 Гц, 1H), 7,61 (д, J=16 Гц, 1H), 7,52-7,42 (м, 3H), 7,35 (д, J=8 Гц, 2H), 7,28-7,23 (м, 1H), 7,18 (дд, J=8,5 Гц, 1H), 7,15 (д, J=8 Гц, 1H), 7,00 (дд, J=8,5 Гц, 1H), 6,50 (д, J=16 Гц, 1H), 5,06-4,97 (м, 1H), 4,26-4,04 (м, 2H), 4,02 (кажущийся д, J=4 Гц, 2H), 3,70-3,59 (м, 1H), 3,43 (дд, J=15,5 Гц, 1H), 3,30-3,10 (м, 3H), 2,19-2,02 (м, 2H), 1,73-1,54 (м, 2H).
Пример 70
5-Хлор-N-[(1S)-2-оксо-2-({2-оксо-2-[4-(2-пиридилтио)-1-пиперидинил]этил}амино)-1-(2-пиридилметил)этил]-1-бензофуран-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получают из трет-бутил-4-(2-пиридилтио)-1-пиперидинкарбоксилата и {[(2S)-2-{[(5-хлор-1-бензофуран-2-ил)карбонил]амино}-3-(2-пиридил)пропаноил]амино}-уксусной кислоты таким же способом, как в примере 1.
ESI-МС: 578,1 (М+Н)
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,80-8,73 (м, 1H), 8,62 (дд, J=5,2 Гц, 1H), 8,41 (дд, J=5,2 Гц, 1H), 8,18-8,10 (м, 1H), 7,65 (тд, J=8,2 Гц, 1H), 7,65 (д, J=2 Гц, 1H), 7,51-7,44 (м, 2H), 7,42 (с, 1H), 7,38 (дд, J=9,2 Гц, 1H), 7,27 (д, J=8 Гц, 1H), 7,20 (дд, J=8,5 Гц, 1H), 7,15 (д, J=8 Гц, 1H), 6,99 (дд, J=8,5 Гц, 1H), 5,15-5,06 (м, 1H), 4,25-4,00 (м, 4H), 3,71-3,59 (м, 1H), 3,49 (дд, J=15,5 Гц, 1H), 3,38-3,09 (м, 3H), 2,19-2,01 (м, 2H), 1,73-1,52 (м, 2H).
Пример 71
(2Е)-3-(4-Хлорфенил)-N-[(1S)-2-оксо-2-({2-оксо-2-[4-(2-пиридилсульфонил)-1-пиперидинил]этил}амино)-1-(2-пиридилметил)-этил]-2-пропенамид
Указанное в заголовке соединение получают из 2-(4-пиперидинсульфонил)пиридингидрохлорида и {[(2S)-2-{[(2Е)-3-(4-хлорфенил)-2-пропеноил]амино}-3-(2-пиридил)пропаноил]амино}-уксусной кислоты таким же способом, как в примере 59.
ESI-МС: 596,2 (М+Н)
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,75-8,80 (м, 1H), 8,58-8,52 (м, 1H), 8,12-7,82 (м, 4H), 7,68-7,55 (м, 3H), 7,45 (д, J=8 Гц, 2H), 7,35 (д, J=8 Гц, 2H), 7,28-7,15 (м, 2H), 6,54-6,44 (м, 1H), 5,04-4,96 (м, 1H), 4,68-4,56 (м, 1H), 3,99 (кажущийся д, J=4 Гц, 2H), 3,88-3,67 (м, 2H), 3,47-3,35 (м, 1H), 3,29-3,19 (м, 1H), 3,11-2,97 (м, 1H), 2,74-2,61 (м, 1H), 2,12-1,90 (м, 2H), 1,86-1,68 (м, 2H).
Пример 72
5-Хлор-N-[(1S)-2-оксо-2-({2-оксо-2-[4-(2-пиридилсульфонил)-1-пиперидинил]этил}амино)-1-(2-пиридилметил)этил]-1-бензофуран-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получают из 2-(4-пиперидинилсульфонил)пиридингидрохлорида и {[(2S)-2-{[(5-хлор-1-бензофуран-2-ил)карбонил]амино}-3-(2-пиридил)пропаноил]амино}-уксусной кислоты таким же способом, как в примере 59.
ESI-МС: 578,1 (М+Н)
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,85-8,57 (м, 3H), 8,23-7,95 (м, 3H), 7,69-7,55 (м, 3H), 7,49 (д, J=9 Гц, 1H), 7,42 (с, 1H), 7,38 (дд, J=9,2 Гц, 1H), 7,29-7,16 (м, 2H), 3,52-3,42 (м, 1H), 3,37-3,26 (м, 1H), 3,12-2,99 (м, 1H), 2,74-2,61 (м, 1H), 2,13-1,91 (м, 2H), 1,88-1,65 (м, 2H).
Получение 44
трет-Бутил-4-[(5-хлор-2-пиридил)тио]-1-пиперидинкарбоксилат
Указанное в заголовке соединение получают из трет-бутил-4-меркапто-1-пиперидинкарбоксилата и 2,5-дихлорпиридина таким же способом, как в получении 7.
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,38 (дд, J=2,1 Гц, 1H), 7,45 (дд, J=8,2 Гц, 1H), 7,10 (дд, J=8,1 Гц, 1H), 4,01-3,85 (м, 3H), 3,14-3,00 (м, 2H), 2,10-1,98 (м, 2H), 1,70-1,58 (м, 2H), 1,46 (с, 9H).
Пример 73
(2Е)-3-(4-Хлорфенил)-N-[(1S)-2-[(2-{4-[(5-хлор-2-пиридил)-тио]-1-пиперидинил}-2-оксоэтил)амино]-2-оксо-1-(2-пиридилметил)-этил]-2-пропенамид
Указанное в заголовке соединение получают из трет-бутил-4-[(5-хлор-2-пиридил)тио]-1-пиперидинкарбоксилата и {[(2S)-2-{[(2Е)-3-(4-хлорфенил)-2-пропеноил]амино}-3-(2-пиридил)-пропаноил]амино}уксусной кислоты таким же способом, как в примере 1.
ESI-МС: 598,1 (М+Н)
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,56 (дд, J=5,2 Гц, 1H), 8,37 (д, J=2 Гц, 1H), 8,03-7,97 (м, 1H), 7,95-7,89 (м, 1H), 7,63 (тд, J=8,2 Гц, 1H), 7,61 (д, J=16 Гц, 1H), 7,49-7,42 (м, 3H), 7,35 (д, J=8 Гц, 2H), 7,28-7,23 (м, 1H), 7,18 (дд, J=8,5 Гц, 1H), 7,09 (д, J=8 Гц, 1H), 6,50 (д, J=16 Гц, 1H), 5,06-4,97 (м, 1H), 4,27-4,14 (м, 1H), 4,10-3,97 (м, 3H), 3,70-3,58 (м, 1H), 3,43 (дд, J=15,5 Гц, 1H), 3,30-3,07 (м, 3H), 2,17-2,00 (м, 2H), 1,72-1,54 (м, 2H).
Пример 74
5-Хлор-N-[(1S)-2-[(2-{4-[(5-хлор-2-пиридил)тио]-1-пиперидинил}-2-оксоэтил)амино]-2-оксо-1-(2-пиридилметил)этил]-1-бензофуран-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получают из трет-бутил-4-[(5-хлор-2-пиридил)тио]-1-пиперидинкарбоксилата и {[(2S)-2-{[(5-хлор-1-бензофуран-2-ил)карбонил]амино}-3-(2-пиридил)пропаноил]-амино}уксусной кислоты таким же способом, как в примере 1.
ESI-МС: 612,1 (М+Н)
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,81-8,73 (м, 1H), 8,62 (дд, J=5,2 Гц, 1H), 8,37 (д, J=2 Гц, 1H), 8,19-8,12 (м, 1H), 7,65 (тд, J=8,2 Гц, 1H), 7,65 (д, J=2 Гц, 1H), 7,52-7,35 (м, 4H), 7,30-7,24 (м, 1H), 7,20 (дд, J=8,5 Гц, 1H), 7,09 (д, J=8 Гц, 1H), 5,15-5,07 (м, 1H), 4,26-4,14 (м, 1H), 4,10-3,97 (м, 3H), 3,71-3,60 (м, 1H), 3,49 (дд, J=15,4 Гц, 1H), 3,38-3,07 (м, 3H), 2,18-2,01 (м, 2H), 1,72-1,53 (м, 2H).
Пример 75
(2Е)-3-(4-Хлорфенил)-N-[(1S)-2-оксо-2-({2-оксо-2-[4-(4-пиридилтио)-1-пиперидинил]этил}амино)-1-(2-пиридилметил)этил]-2-пропенамид
Указанное в заголовке соединение получают из 4-(4-пиперидинилтио)пиридиндигидрохлорида и {[(2S)-2-{[(2Е)-3-(4-хлорфенил)-2-пропеноил]амино}-3-(2-пиридил)пропаноил]амино}-уксусной кислоты таким же способом, как в примере 59.
ESI-МС: 564,2 (М+Н)
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,56 (дд, J=5,2 Гц, 1H), 8,45 (д, J=6 Гц, 2H), 8,08-7,88 (м, 1H), 7,65 (тд, J=8,2 Гц, 1H), 7,62 (д, J=16 Гц, 1H), 7,47 (д, J=8 Гц, 2H), 7,36 (д, J=8 Гц, 2H), 7,29-7,24 (м, 1H), 7,20 (дд, J=8,5 Гц, 1H), 7,15 (д, J=6 Гц, 1H), 6,50 (д, J=16 Гц, 1H), 5,06-4,97 (м, 1H), 4,27-4,13 (м, 1H), 4,03 (кажущийся д, J=4 Гц, 2H), 3,75-3,52 (м, 2H), 3,49-3,39 (м, 1H), 3,31-3,11 (м, 3H), 2,14-2,01 (м, 2H), 1,72-1,55 (м, 2H).
Пример 76
5-Хлор-N-[(1S)-2-оксо-2-({2-оксо-2-[4-(4-пиридилтио)-1-пиперидинил]этил}амино)-1-(2-пиридилметил)этил]-1-бензофуран-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получают из 4-(4-пиперидинилтио)пиридиндигидрохлорида и {[(2S)-2-{[(5-хлор-1-бензофуран-2-ил)карбонил]амино}-3-(2-пиридил)пропаноил]амино}-уксусной кислоты таким же способом, как в примере 59.
ESI-МС: 578,1 (М+Н)
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,82-8,72 (м, 1H), 8,62 (дд, J=5,2 Гц, 1H), 8,44 (д, J=6 Гц, 2H), 8,22-8,12 (м, 1H), 7,65 (тд, J=8,2 Гц, 1H), 7,65 (д, J=2 Гц, 1H), 7,49 (д, J=9 Гц, 1H), 7,42 (с, 1H), 7,39 (дд, J=9,2 Гц, 1H), 7,27 (д, J=8 Гц, 1H), 7,20 (дд, J=8,5 Гц, 1H), 7,14 (д, J=6 Гц, 1H), 5,14-5,06 (м, 1H), 4,25-4,12 (м, 1H), 4,05 (кажущийся д, J=4 Гц, 2H), 3,75-3,43 (м, 3H), 3,38-3,10 (м, 3H), 2,14-2,01 (м, 2H), 1,73-1,55 (м, 2H).
Получение 45
трет-Бутил-4-[(4-хлорфенил)тио]-1-пиперидинкарбоксилат
Указанное в заголовке соединение получают из трет-бутил-4-бром-1-пиперидинкарбоксилата и 4-хлорбензолтиола таким же способом, как в получении 7.
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 7,39-7,24 (м, 4H), 4,07-3,84 (м, 2H), 3,23-3,10 (м, 1H), 3,00-2,80 (м, 2H), 2,00-1,80 (м, 2H), 1,61-1,30 (м, 11H).Пример 77
(2Е)-3-(4-Хлорфенил)-N-[(1S)-2-[(2-{4-[(4-хлорфенил)тио]-1-пиперидинил}-2-оксоэтил)амино]-2-оксо-1-(2-пиридилметил)этил]-2-пропенамид
Указанное в заголовке соединение получают из трет-бутил-4-[(4-хлорфенил)тио]-1-пиперидинкарбоксилата и {[(2S)-2-{[(2Е)-3-(4-хлорфенил)-2-пропеноил]амино}-3-(2-пиридил)пропаноил]амино}-уксусной кислоты таким же способом, как в примере 1.
ESI-МС: 597,2 (М+Н)
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,55 (дд, J=5,2 Гц, 1H), 8,03-7,85 (м, 2H), 7,63 (тд, J=8,2 Гц, 1H), 7,60 (д, J=16 Гц, 1H), 7,45 (д, J=8 Гц, 2H), 7,37-7,22 (м, 7H), 7,18 (дд, J=8,5 Гц, 1H), 6,49 (д, J=16 Гц, 1H), 5,04-4,96 (м, 1H), 4,30-4,16 (м, 1H), 3,99 (кажущийся д, J=4 Гц, 2H), 3,71-3,59 (м, 1H), 3,47-3,37 (м, 1H), 3,29-3,16 (м, 2H), 3,15-2,91 (м, 2H), 2,00-1,88 (м, 2H), 1,59-1,42 (м, 2H).
Пример 78
5-Хлор-N-[(1S)-2-[(2-{4-[(4-хлорфенил)тио]-1-пиперидинил}-2-оксоэтил)амино]-2-оксо-1-(2-пиридилметил)этил]-1-бензофуран-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получают из трет-бутил-4-[(4-хлорфенил)тио]-1-пиперидинкарбоксилата и {[(2S)-2-{[(5-хлор-1-бензофуран-2-ил)карбонил]амино}-3-(2-пиридил)пропаноил]амино}-уксусной кислоты таким же способом, как в примере 1.
ESI-МС: 611,1 (М+Н)
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,80-8,71 (м, 1H), 8,61 (дд, J=5,2 Гц, 1H), 8,18-8,08 (м, 1H), 7,65 (тд, J=8,2 Гц, 1H), 7,65 (д, J=2 Гц, 1H), 7,48 (д, J=9 Гц, 1H), 7,41 (с, 1H), 7,40-7,15 (м, 7H), 5,13-5,04 (м, 1H), 4,29-4,17 (м, 1H), 4,02 (кажущийся д, J=4 Гц, 2H), 3,71-3,60 (м, 1H), 3,48 (дд, J=15,4 Гц, 1H), 3,38-3,16 (м, 2H), 3,16-2,92 (м, 2H), 2,01-1,87 (м, 2H), 1,63-1,41 (м, 2H).
Пример 79
(2Е)-3-(4-Хлорфенил)-N-[(1S)-2-[(2-{4-[(4-хлорфенил)-сульфонил]-1-пиперидинил}-2-оксоэтил)амино]-2-оксо-1-(2-пиридилметил)этил]-2-пропенамид
Указанное в заголовке соединение получают из 4-[(4-хлорфенил)сульфонил]пиперидингидрохлорида и {[(2S)-2-{[(2Е)-3-(4-хлорфенил)-2-пропеноил]амино}-3-(2-пиридил)пропаноил]амино}-уксусной кислоты таким же способом, как в примере 59.
ESI-МС: 629,1 (М+Н)
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,57-8,51 (м, 1H), 8,05-7,83 (м, 2H), 7,82-7,74 (м, 2H), 7,67-7,52 (м, 4H), 7,45 (д, J=8 Гц, 2H), 7,35 (д, J=8 Гц, 2H), 7,28-7,13 (м, 2H), 6,53-6,43 (м, 1H), 5,03-4,93 (м, 1H), 4,71-4,57 (м, 1H), 3,98 (кажущийся д, J=4 Гц, 2H), 3,86-3,75 (м, 1H), 3,46-3,34 (м, 1H), 3,29-3,19 (м, 1H), 3,16-2,90, (м, 2H), 2,65-2,50 (м, 1H), 2,15-1,95 (м, 2H), 1,69-1,49 (м, 2H).
Пример 80
5-Хлор-N-[(1S)-2-[(2-{4-[(4-хлорфенил)сульфонил]-1-пиперидинил}-2-оксоэтил)амино]-2-оксо-1-(2-пиридилметил)этил]-1-бензофуран-2-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получают из 4-[(4-хлорфенил)сульфонил]пиперидингидрохлорида и {[(2S)-2-{[(5-хлор-1-бензофуран-2-ил)карбонил]амино}-3-(2-пиридил)пропаноил]амино}-уксусной кислоты таким же способом, как в примере 59.
ESI-МС: 643,1 (М+Н)
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,83-8,67 (м, 1H), 8,63-8,56 (м, 1H), 8,22-8,09 (м, 1H), 7,82-7,74 (м, 2H), 7,69-7,34 (м, 7H), 7,29-7,15 (м, 2H), 5,13-5,03 (м, 1H), 4,70-4,58 (м, 1H), 4,09-3,91 (м, 2H), 3,88-3,75 (м, 1H), 3,52-3,40 (м, 1H), 3,37-3,25 (м, 1H), 3,17-2,91 (м, 2H), 2,65-2,50 (м, 1H), 2,15-1,96 (м, 2H), 1,68-1,47 (м, 2H).

Claims (18)

1. Соединение формулы (I)
Figure 00000017
в которой R1 представляет бензофуранил, замещенный галогеном, или стирил, замещенный галогеном;
R2 представляет замещенный гидроксил, замещенный меркапто или замещенный сульфонил, где заместители выбирают из группы, включающей низший алкил, гало(низший)алкил, необязательно замещенную гетероциклическую группу, выбранную из группы, включающей пиридил, пиразинил, тиазолил, пиридазинил и пиримидинил; или необязательно замещенный арил;
Х представляет
Figure 00000018
Figure 00000019
или его фармацевтически приемлемые соли.
2. Соединение по п.1, в котором R2 представляет группу формулы: -Y-R3, где R3 представляет низший алкил, гало(низший)алкил, необязательно замещенную гетероциклическую группу, выбранную из группы, включающей пиридил, пиразинил, тиазолил, пиридазинил и пиримидинил; или необязательно замещенный арил, и Y представляет -О-, -S- или -SO2-, либо его фармацевтически приемлемая соль.
3. Соединение по п.2, в котором R3 представляет низший алкил;
гало(низший)алкил; гетероциклическую группу, выбранную из группы, включающей пиридил, пиразинил, тиазолил, пиридазинил и пиримидинил, необязательно замещенную одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей низший алкил, низший алкокси, галоген и гало(низший)алкил; или арил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей низший алкил, низший алкокси, галоген и гало(низший)алкил, либо его фармацевтически приемлемая соль.
4. Соединение по п.3, в котором R3 представляет низший алкил;
гало(низший)алкил; гетероциклическую группу, выбранную из группы, включающей пиридил, пиразинил, тиазолил, пиридазинил и пиримидинил, при этом указанная гетероциклическая группа необязательно замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей низший алкил, низший алкокси, галоген и гало(низший)алкил; или фенил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей низший алкил, низший алкокси, галоген и гало(низший)алкил, либо его фармацевтически приемлемая соль.
5. Соединение по п.1, в котором Х представляет
Figure 00000020
либо его фармацевтически приемлемая соль.
6. Соединение по п.5, в котором R2 представляет замещенный гидроксил, где заместители имеют значения, указанные в п.1, либо его фармацевтически приемлемая соль.
7. Соединение по п.6, в котором R представляет группу формулы: -O-R3, где R3 представляет низший алкил, гало(низший)алкил, необязательно замещенную гетероциклическую группу, выбранную из группы, включающей пиридил, пиразинил, тиазолил, пиридазинил и пиримидинил; или необязательно замещенный арил, либо его фармацевтически приемлемая соль.
8. Соединение по п.7, в котором R3 представляет низший алкил, гало(низший)алкил, пиридил, пиразинил, тиазолил или фенил, при этом каждый из указанного пиридила, пиразинила, тиазолила и фенила необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей низший алкил, низший алкокси, галоген и гало(низший)алкил, либо его фармацевтически приемлемая соль.
9. Соединение по п.8, в котором R3 представляет низший алкил, гало(низший)алкил, пиридил, пиразинил, тиазолил или фенил, при этом указанный пиридил необязательно замещен заместителем, выбранными из группы, включающей низший алкил, низший алкокси, галоген и гало(низший)алкил, либо его фармацевтически приемлемая соль.
10. Соединение по п.1, в котором R1 представляет бензофуранил, замещенный хлором, или стирил, замещенный хлором, либо его фармацевтически приемлемая соль.
11. Соединение по п.1, в котором R1 представляет 5-хлор-1-бензофуран-2-ил или 2-(4-хлорфенил)этенил, либо его фармацевтически приемлемая соль.
12. Фармацевтическая композиция, обладающая ингибирующим действием на продуцирование оксида азота (NO), содержащая соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемую соль в смеси с фармацевтически приемлемым носителем.
13. Применение соединения по п.1 или его фармацевтически приемлемой соли для приготовления лекарственного средства, обладающего ингибирующим действием на продуцирование оксида азота (NO).
14. Фармацевтическая композиция, обладающая ингибирующим действием на продуцирование оксида азота (NO), содержащая FK506 и соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемую соль.
15. Применение фармацевтической композиции, содержащей FK506 и соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемую соль, в качестве иммунодепрессанта.
16. Применение фармацевтической композиции, содержащей FK506 и соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемую соль, для приготовления лекарственного средства для предотвращения или лечения отторжения при трансплантации органов.
Приоритет по пунктам:
05.09.2001 - пп.1-5,10-16;
02.01.2001 - пп.6-9.
RU2003124057/04A 2001-01-02 2001-12-18 Пептидные соединения RU2281955C2 (ru)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
AUPR2371 2001-01-02
AUPR2371A AUPR237101A0 (en) 2001-01-02 2001-01-02 Peptide compounds
AUPR7506A AUPR750601A0 (en) 2001-09-05 2001-09-05 Peptide compounds
AUPR7506 2001-09-05

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2003124057A RU2003124057A (ru) 2005-01-20
RU2281955C2 true RU2281955C2 (ru) 2006-08-20

Family

ID=25646554

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2003124057/04A RU2281955C2 (ru) 2001-01-02 2001-12-18 Пептидные соединения

Country Status (21)

Country Link
US (1) US7129243B2 (ru)
EP (1) EP1347990B1 (ru)
JP (1) JP4032179B2 (ru)
KR (1) KR20030066745A (ru)
CN (1) CN1531546A (ru)
AR (1) AR034012A1 (ru)
AT (1) ATE375360T1 (ru)
BR (1) BR0116778A (ru)
CA (1) CA2433582C (ru)
CZ (1) CZ20032101A3 (ru)
DE (1) DE60130922T2 (ru)
ES (1) ES2291275T3 (ru)
HU (1) HUP0302535A3 (ru)
IL (1) IL156711A0 (ru)
MX (1) MXPA03005994A (ru)
NO (1) NO20032963L (ru)
NZ (1) NZ527189A (ru)
PL (1) PL366425A1 (ru)
RU (1) RU2281955C2 (ru)
WO (1) WO2002055541A2 (ru)
ZA (1) ZA200305888B (ru)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2003209297A1 (en) * 2002-01-18 2003-09-02 Massachusetts Eye And Ear Infirmary Methods and compositions for preserving the viability of photoreceptor cells
US20110104186A1 (en) 2004-06-24 2011-05-05 Nicholas Valiante Small molecule immunopotentiators and assays for their detection
US7803375B2 (en) 2005-02-23 2010-09-28 Massachusetts Eye And Ear Infirmary Methods and compositions for treating conditions of the eye
US7592330B2 (en) * 2005-08-08 2009-09-22 Massachusetts Eye And Ear Infirmary Methods and compositions for preserving the viability of photoreceptor cells
EP1927353B1 (en) * 2005-08-24 2011-11-23 Teika Pharmaceutical Co., Ltd. Remedy for corneal diseases
HU0800031D0 (en) * 2008-01-16 2008-03-28 Biotech Hungary Kutato Es Fejl Method for stabilization of s-nitrosoglutathione and composition prepared by the same
AU2012290979A1 (en) 2011-08-02 2014-02-13 Astellas Pharma Inc. Method for treating cancer by combined use of medicinal agents

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1996016981A2 (en) 1994-12-02 1996-06-06 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Peptide compounds for prevention and/or treatment of no-mediated diseases
EP0914322A1 (en) 1996-05-27 1999-05-12 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. New indolyl and benzofuranyl carboxamides as inhibitors of nitric oxide production
AUPQ386899A0 (en) 1999-11-04 1999-11-25 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Peptide compounds

Also Published As

Publication number Publication date
DE60130922D1 (de) 2007-11-22
KR20030066745A (ko) 2003-08-09
US20040097425A1 (en) 2004-05-20
IL156711A0 (en) 2004-01-04
CA2433582A1 (en) 2002-07-18
CN1531546A (zh) 2004-09-22
WO2002055541A3 (en) 2003-08-07
EP1347990A2 (en) 2003-10-01
ZA200305888B (en) 2005-01-26
AR034012A1 (es) 2004-01-21
DE60130922T2 (de) 2008-02-07
JP4032179B2 (ja) 2008-01-16
ATE375360T1 (de) 2007-10-15
CZ20032101A3 (cs) 2003-11-12
NZ527189A (en) 2005-01-28
JP2004517877A (ja) 2004-06-17
MXPA03005994A (es) 2003-09-10
ES2291275T3 (es) 2008-03-01
PL366425A1 (en) 2005-01-24
EP1347990B1 (en) 2007-10-10
NO20032963L (no) 2003-09-02
HUP0302535A2 (hu) 2003-11-28
RU2003124057A (ru) 2005-01-20
CA2433582C (en) 2012-04-24
NO20032963D0 (no) 2003-06-27
HUP0302535A3 (en) 2007-05-29
US7129243B2 (en) 2006-10-31
WO2002055541A2 (en) 2002-07-18
BR0116778A (pt) 2004-02-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2055078C1 (ru) Производные дипептидов и способ их получения
JPH07224060A (ja) ベンゾジアゼピン誘導体
EP0640099B1 (en) Peptides having tachykinin antagonist activity
WO1998016527A1 (en) Benzoxepine derivatives which promote release of growth hormone
JPH05148207A (ja) 新規ペプチド化合物またはその塩類
US5382664A (en) Benzodiazepine derivatives
JP2008538563A (ja) Ｖｌａ−４アンタゴニスト
RU2281955C2 (ru) Пептидные соединения
AU2002255775B2 (en) Substituted N-arylsulfonyl-proline derivatives as potent cell adhesion inhibitors
EP0595924B1 (en) Platelet activating factor antagonists
WO1995000536A1 (en) Peptide compounds
AU2002222675A1 (en) Peptides having inhibiting activity on the production of nitric oxide
US6825200B1 (en) Substituted dipeptides having nos inhibiting activity
US5654400A (en) Process for making peptide compounds having tachykinin antagonistic activity
EP1196407A1 (en) N-imidazolylmethyl carboxamides as nitric oxide production inhibitors
WO1999067239A1 (fr) Composes pyrazolopyridiniques et leur utilisation comme medicaments
JPH10182643A (ja) ピラゾロピリジンアデノシン拮抗剤
WO2001019848A1 (fr) Nouveaux procedes de production de composes peptidiques

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20061219