JPH07224060A - ベンゾジアゼピン誘導体 - Google Patents

ベンゾジアゼピン誘導体

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JPH07224060A
JPH07224060A JP6037275A JP3727594A JPH07224060A JP H07224060 A JPH07224060 A JP H07224060A JP 6037275 A JP6037275 A JP 6037275A JP 3727594 A JP3727594 A JP 3727594A JP H07224060 A JPH07224060 A JP H07224060A
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JP
Japan
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alkyl group
dihydro
amino
hydrogen
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JP6037275A
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English (en)
Inventor
Yoshinari Sato
良也 佐藤
Teruaki Matsuo
照明 松尾
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Fujisawa Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Fujisawa Pharmaceutical Co Ltd
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Priority claimed from GB888820560A external-priority patent/GB8820560D0/en
Priority claimed from GB888823660A external-priority patent/GB8823660D0/en
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【構成】 一般式（Ｉ）で示される化合物および医薬と
して許容されるその塩，それらの製造法ならびに当該化
合物および医薬として許容される塩を有効成分とするコ
レシストキニン拮抗剤。 ［式中、Ｒ１はハロゲン、基−ＯＲ７、適当な置換基を
有していてもよい複素環基またはアリール基等；Ｒ２は
適当な置換基１個以上有していてもよいアリール基；Ｒ
３は水素またはハロゲン；Ｒ４は水素、ハロゲンまたは
低級アルコキシ基；Ｒ７は水素、ヒドロキシ保護基、低
級アルキル基等；Ａは低級アルキレン基を意味する］ 【効果】 一般式（Ｉ）の化合物を有効成分とするコレ
シストキニン拮抗剤は、膵炎、過敏性腸症候群、急性閉
塞性胆のう炎、胃不全麻痺、膵癌、インスリノーマ、嘔
吐、食欲調節、痛み等のための治療薬として有用であ
る。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】この発明は、コレシストキニン
（ＣＣＫ）拮抗作用を有する新規ベンゾジアゼピン誘導
体に関するものであり医療の分野で利用される。
【０００２】
【従来の技術】ベンゾジアゼピン誘導体は知られている
が、この発明の下記一般式(Ｉ)で示されるベンゾジアゼ
ピン誘導体は知られていない。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】ＣＣＫ拮抗作用を有
し、医薬として有用な化合物は知られているが、この発
明はさらに優れた医薬品の開発を意図してなされたもの
である。
【０００４】
【発明の構成】この発明は新規ベンゾジアゼピン誘導体
および医薬として許容されるその塩類に関する。さらに
詳細には、この発明はコレシストキニン（ＣＣＫ）拮抗
物質であり、従って膵炎、過敏性腸症侯群、急性閉塞性
胆のう炎、胃不全麻痺、膵癌、インスリノーマ、嘔吐、
食欲調節、痛み等のための治療薬として有用な新規ベン
ゾジアゼピン誘導体および医薬として許容されるその塩
類に関する。この発明のベンゾジアゼピン誘導体は下記
一般式(Ｉ)で示すことができる。
【化１７】 ［式中、Ｒ1 はハロゲン、適当な置換基１個以上を有し
ていてもよい複素環基、適当な置換基１個以上を有して
いてもよいアリール基、−ＮＨ−Ｒ5 （式中、Ｒ5 は水
素、低級アルカノイル基またはヒドロキシ（低級）アル
キル基を意味する）、−Ｓ−Ｒ6 （式中、Ｒ6 は低級ア
ルキル基；カルボキシ基およびアミノ基で置換された低
級アルキル基；保護されたカルボキシ基および保護され
たアミノ基で置換された低級アルキル基；またはピリジ
ル基を意味する）、−Ｏ−Ｒ7 （式中、Ｒ7 は水素、ヒ
ドロキシ保護基、低級アルキル基、低級アルケニル基、
アル（低級）アルキル基、ハロ（低級）アルキル基、ア
ミノ（低級）アルキル基、保護されたアミノ（低級）ア
ルキル基、または低級アルキル基を有していてもよいピ
ペラジニル（低級）アルキル基を意味する）、−ＣＯＮ
Ｈ−Ｒ8 （式中、Ｒ8 はシアノ基、カルバモイル(低級)
アルキル基、カルボキシ（低級）アルキル基、保護され
たカルボキシ（低級）アルキル基、またはカルバモイル
基およびアリール基で置換された低級アルキル基を意味
する）、または−Ｚ−Ｒ9 ｛式中、Ｒ9 は水素または低
級アルキル基、Ｚは
【化１８】 （式中、Ｒ10はヒドロキシ基、低級アルコキシ基または
アミノ基を意味する）または
【化１９】 （式中、Ｒ11はカルボキシ基または保護されたカルボキ
シ基およびＲ12は水素を意味するかまたはＲ11はハロゲ
ンおよびＲ12はハロゲンを意味する）を意味する｝、Ｒ
2 は適当な置換基１個以上を有していてもよいアリール
基、Ｒ3 は水素またはハロゲン、Ｒ4 は水素、ハロゲン
または低級アルコキシ基、Ａは低級アルキレン基を意味
する］。この発明に従って新規ベンゾジアゼピン誘導体
（Ｉ）は下記反応式で説明される製造法によって製造す
ることができる。
【０００５】製造法１
【化２０】
【０００６】製造法２
【化２１】
【０００７】製造法３
【化２２】
【０００８】製造法４
【化２３】
【０００９】製造法５
【化２４】
【００１０】製造法６
【化２５】
【００１１】製造法７
【化２６】
【００１２】製造法８
【化２７】
【００１３】製造法９
【化２８】
【００１４】製造法１０
【化２９】
【００１５】製造法１１
【化３０】
【００１６】製造法１２
【化３１】
【００１７】製造法１３
【化３２】
【００１８】製造法１４
【化３３】
【００１９】製造法１５
【化３４】
【００２０】製造法１６
【化３５】 ［式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 、Ｒ6 、Ｒ8 、Ｒ9 、
Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12およびＡはそれぞれ前と同じ意味であ
り、Ｘはハロゲン、Ｒ1 aは−Ｏ−Ｒ7 a（式中、Ｒ7 aはヒ
ドロキシ保護基を意味する）または保護されたヒドロキ
シ基２個を有するアリール基、Ｒ1 bはヒドロキシ基、ま
たはヒドロキシ基２個を有するアリール基、Ａ1 は（Ｃ
1 −Ｃ5 ）アルキレン基、Ｒ13はアリール基、Ｒ1 cは保
護されたアミノ基を有する複素環基、フタルイミド基、
または−Ｏ−Ｒ7 b(式中、Ｒ7 bは保護されたアミノ(低
級)アル キル基を意味する)、Ｒ1 dはアミノ基を有する
複素環基、アミノ基、または−Ｏ−Ｒ7 c（式中、Ｒ7 cは
アミノ（低級）アルキル基を意味する）、
【００２１】Ｒ1 eは
【化３６】 （式中、Ｒ9 は前と同じ意味であり、Ｒ11 a は保護され
たカルボキシ基を意味する）または−ＣＯＮＨ−Ｒ
8 a（式中、Ｒ8 aは保護されたカルボキシ（低級）アルキ
ル基を意味する）、Ｒ1 fは
【化３７】 （式中、Ｒ9 は前と同じ意味）または−ＣＯＮＨ−Ｒ8 b
(式中、Ｒ8 bはカルボキシ(低級)アルキル基を意味す
る)、Ｒ14は水素または低級アルキル基、Ｒ15はイミノ
保護基、ＪはCHまたはＮ、ＱはCHまたはＮ、Ｘ1 はハロ
ゲン、Ｒ6 aは保護されたカルボキシ基および保護された
アミノ基で置換された低級アルキル基、Ｒ6 bはカルボキ
シ基およびアミノ基で置換された低級アルキル基、Ｒ5 a
は低級アルカノイル基、Ｒ1 gは低級アルキル基を有する
ピペラジニル基、または−ＮＨ−Ｒ5 （式中、Ｒ5 は前
と同じ意味）、Ｘ2 はハロゲン、Ａ2 は低級アルキレン
基、Ｒ16はフタルイミド基、または低級アルキル基を有
するピペラジニル基を意味する］。原料化合物(ＩＶ)は
新規であり、下記製造法によって製造することができ
る。
【００２２】製造法Ａ
【化３８】 （式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、ＡおよびＸはそれぞれ前と
同じ意味であり、Ｙは酸残基、Ｒ17は保護されたアミノ
基を意味する）。目的化合物(Ｉ)の医薬として許容され
る好適な塩類は常用の無毒性塩類であり、例えばナトリ
ウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩および例えばカ
ルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土金属塩のよ
うな金属塩、アンモニウム塩、例えばトリメチルアミン
塩、トリエチルアミン塩、ピリジン塩、ピコリン塩、ジ
シクロヘキシルアミン塩、Ｎ,Ｎ’−ジベンジルエチレ
ンジアミン塩等の有機塩基塩、例えば酢酸塩、マレイン
酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホ
ン酸塩、ギ酸塩、トルエンスルホン酸塩、トリフルオロ
酢酸塩等の有機酸塩、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫
酸塩、燐酸塩等の無機酸塩、例えばアルギニン、アスパ
ラギン酸、グルタミン酸等のアミノ酸との塩等が挙げら
れる。
【００２３】この明細書の以上および以下の記載におい
て、この発明の範囲内に包含される種々の定義の好適な
例および説明を以下詳細に述べる。「低級」とは、特に
指示がなければ、炭素原子１個ないし６個を意味するも
のとする。好適な「ハロゲン」および「ハロ（低級）ア
ルキル基」の好適な「ハロゲン部分」としては塩素、臭
素、フッ素および沃素が挙げられる。好適な「複素環
基」としては、酸素原子、イオウ原子、窒素原子等のよ
うなヘテロ原子少なくとも１個を含む飽和または不飽和
単環式または多環式複素環基が挙げられる。とりわけ好
ましい複素環基としては、例えば、ピロリル、ピロリニ
ル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジルおよびそのＮ
−オキシド、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、
例えば１，２，４−トリアゾリル、１Ｈ−１，２，３−
トリアゾリル、２Ｈ−１，２，３−トリアゾリル等のト
リアゾリル、例えば１Ｈ−テトラゾリル、２Ｈ−テトラ
ゾリル等のテトラゾリル、例えば４，５−ジヒドロ−
１，２，４−トリアジニル、２，５−ジヒドロ−１，
２，４−トリアジニル等のジヒドロトリアジニル等の窒
素原子１個ないし４個を含む不飽和３ないし８員複素単
環基；例えば、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピペ
リジノ、ピペラジニル等の窒素原子１個ないし４個を含
む飽和３ないし８員複素単環基；例えば、インドリル、
イソインドリル、インドリニル、イソインドリニル、イ
ンドリジニル、ベンズイミダゾリル、キノリル、イソキ
ノリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、テトラゾ
ロピリジル、例えばテトラゾロ［１，５−ｂ］ピリダジ
ニル等のテトラゾロピリダジニル、ジヒドロトリアゾロ
ピリダジニル等の窒素原子１個ないし５個を含む不飽和
縮合複素環基；
【００２４】例えば、オキサゾリル、イソオキサゾリ
ル、ジヒドロイソオキサゾリル、例えば１，２，４−オ
キサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，
２，５−オキサジアゾリル等のオキサジアゾリル等の酸
素原子１個ないし２個および窒素原子１個ないし３個を
含む不飽和３ないし８員複素単環基；例えば、モルホリ
ニル等の酸素原子１個ないし２個および窒素原子１個な
いし３個を含む飽和３ないし８員複素単環基；例えば、
ベンズオキサゾリル、ベンズオキサジアゾリル等の酸素
原子１個ないし２個および窒素原子１個ないし３個を含
む不飽和縮合複素環基；例えば、１，３−チアゾリル、
１，２−チアゾリル、チアゾリニル、例えば１，２，４
−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、１，
２，５−チアジアゾリル、１，２，３−チアジアゾリル
等のチアジアゾリル等のイオウ原子１個ないし２個およ
び窒素原子１個ないし３個を含む不飽和３ないし８員複
素単環基；例えば、チアゾリジニル等のイオウ原子１個
ないし２個および窒素原子１個ないし３個を含む飽和３
ないし８員複素単環基；例えば、フリル等の酸素原子１
個を含む不飽和３ないし８員複素単環基；例えば、チエ
ニル等のイオウ原子１個を含む不飽和３ないし８員複素
単環基；例えば、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾ
リル等のイオウ原子１個ないし２個および窒素原子１個
ないし３個を含む不飽和縮合複素環基等のような複素環
基が挙げられ、前記複素環基はアミノ基、保護されたア
ミノ基、オキソ基、ヒドロキシ基、例えばテトラヒドロ
ピラニル、トリチル等のイミノ保護基、例えばメチル、
エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチ
ル、第二級ブチル、第三級ブチル、ペンチル、第三級ペ
ンチル、ヘキシル等の低級アルキル基等のような適当な
置換基１個以上を有していてもよい。好適な「アリール
基」および「アル（低級）アルキル基」の好適な「アリ
ール部分」としては、フェニル、ナフチル等が挙げられ
る。
【００２５】Ｒ1 の「適当な置換基１個以上を有してい
てもよいアリール基」の好適な「置換基」としては、ヒ
ドロキシ基、保護されたヒドロキシ基、例えばメトキ
シ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキ
シ、第三級ブトキシ、ペンチルオキシ、第三級ペンチル
オキシ、ヘキシルオキシ等の低級アルコキシ基等が挙げ
られる。好適な「保護されたヒドロキシ基」としては、
テトラヒドロピラニルオキシ基、例えばホルミルオキ
シ、アセトキシ、プロピオニルオキシ、ブチリルオキ
シ、イソブチリルオキシ、バレリルオキシ、イソバレリ
ルオキシ等の低級アルカノイルオキシ基のようなアシル
オキシ基等が挙げられる。Ｒ2 の「適当な置換基１個以
上を有していてもよいアリール基」の好適な「置換基」
としては、例えば塩素、臭素、フッ素および沃素のよう
なハロゲン等が挙げられる。好適な「低級アルカノイル
基」としてはホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチ
リル、イソブチリル、バレリル、イソバレリル等が挙げ
られる。好適な「低級アルキル基」および「ヒドロキシ
（低級）アルキル基」、「アル（低級）アルキル基」、
「ハロ（低級）アルキル基」、「アミノ（低級）アルキ
ル基」、「保護されたアミノ（低級）アルキル基」、
「ピペラジニル（低級）アルキル基」、「カルバモイル
(低級)アルキル基」、「カルボキシ（低級）アルキル
基」および「保護されたカルボキシ（低級）アルキル
基」の好適な「低級アルキル部分」としては、メチル、
エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチ
ル、第二級ブチル、第三級ブチル、ペンチル、第三級ペ
ンチル、ヘキシル等のような炭素原子１個ないし６個を
有する直鎖または分枝鎖アルキル基、好ましくは炭素原
子１個ないし４個を有するものが挙げられる。好適な
「保護されたカルボキシ基」および「保護されたカルボ
キシ（低級）アルキル基」の好適な「保護されたカルボ
キシ部分」としては、エステル化されたカルボキシ基等
が挙げられ、前記エステル化されたカルボキシ基のエス
テル部分の具体例としては、適当な置換基を有していて
もよい例えばメチルエステル、エチルエステル、プロピ
ルエステル、イソプロピルエステル、ブチルエステル、
イソブチルエステル、第三級ブチルエステル、ペンチル
エステル、ヘキシルエステル、１−シクロプロピルエチ
ルエステル等の低級アルキルエステル、その例として、
例えばアセトキシメチルエステル、プロピオニルオキシ
メチルエステル、ブチリルオキシメチルエステル、バレ
リルオキシメチルエステル、ピバロイルオキシメチルエ
ステル、１−アセトキシエチルエステル、１−プロピオ
ニルオキシエチルエステル、ピバロイルオキシエチルエ
ステル、２−プロピオニルオキシエチルエステル、ヘキ
サノイルオキシメチルエステル等の低級アルカノイルオ
キシ（低級）アルキルエステル、例えば２−メシルエチ
ルエステル等の低級アルカンスルホニル（低級）アルキ
ルエステルまたは例えば２−ヨードエチルエステル、
２，２，２−トリクロロエチルエステル等のモノ（また
はジまたはトリ）ハロ（低級）アルキルエステル；例え
ばビニルエステル、アリルエステル等の低級アルケニル
エステル；例えばエチニルエステル、プロピニルエステ
ル等の低級アルキニルエステル；例えばベンジルエステ
ル、４−メトキシベンジルエステル、４−ニトロベンジ
ルエステル、フェネチルエステル、トリチルエステル、
ベンズヒドリルエステル、ビス（メトキシフェニル）メ
チルエステル、３，４−ジメトキシベンジルエステル、
４−ヒドロキシ−３，５−ジ第三級ブチルベンジルエス
テル等の適当な置換基を有していてもよいモノ（または
ジまたはトリ）フェニル（低級）アルキルエステル；例
えばフェニルエステル、４−クロロフェニルエステル、
トリルエステル、４−第三級ブチルフェニルエステル、
キシリルエステル、メシチルエステル、クメニルエステ
ル等の適当な置換基を有していてもよいアリールエステ
ル等のようなものが挙げられる。
【００２６】好適な「保護されたアミノ基」および「保
護されたアミノ（低級）アルキル基」の好適な「保護さ
れたアミノ部分」としてはアシルアミノ基、または例え
ばベンジル、トリチル等の適当な置換基少なくとも１個
を有していてもよいアル（低級）アルキル基のような常
用の保護基によって置換されたアミノ基等が挙げられ
る。「アシルアミノ基」および「アシルオキシ基」の好
適なアシル部分としては脂肪族アシル基および芳香環ま
たは複素環を含むアシル基が挙げられる。前記アシル基
の好適な例としては、例えばホルミル、アセチル、プロ
ピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、イソバ
レリル、オキサリル、スクシニル、ピバロイル等の低級
アルカノイル基；例えばメトキシカルボニル、エトキシ
カルボニル、プロポキシカルボニル、１−シクロプロピ
ルエトキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブ
トキシカルボニル、第三級ブトキシカルボニル、ペンチ
ルオキシカルボニル、ヘキシルオキシカルボニル等の低
級アルコキシカルボニル基；例えばメシル、エタンスル
ホニル、プロパンスルホニル、イソプロパンスルホニ
ル、ブタンスルホニル等の低級アルカンスルホニル基；
例えばベンゼンスルホニル、トシル等のアレーンスルホ
ニル基；例えばベンゾイル、トルオイル、キシロイル、
ナフトイル、フタロイル、インダンカルボニル等のアロ
イル基；例えばフェニルアセチル、フェニルプロピオニ
ル等のアル（低級）アルカノイル基；例えばベンジルオ
キシカルボニル、フェネチルオキシカルボニル等のアル
（低級）アルコキシカルボニル基等が挙げられる。上記
アシル部分は塩素、臭素、フッ素および沃素のようなハ
ロゲン、アミノ基、例えばメトキシカルボニルアミノ、
エトキシカルボニルアミノ、プロポキシカルボニルアミ
ノ、イソプロポキシカルボニルアミノ、ブトキシカルボ
ニルアミノ、第三級ブトキシカルボニルアミノ、ペンチ
ルオキシカルボニルアミノ、ヘキシルオキシカルボニル
アミノ等の低級アルコキシカルボニルアミノ基等のよう
な適当な置換基少なくとも１個を有していてもよい。好
適な「ヒドロキシ保護基」としては、テトラヒドロピラ
ニル基、例えばホルミル、アセチル、プロピオニル、ブ
チリル、イソブチリル、バレリル、イソバレリル等の低
級アルカノイル基のようなアシル基等が挙げられる。
【００２７】好適な「低級アルケニル基」としては、ビ
ニル、アリル、１−プロペニル、１または２または３−
ブテニル、１または２または３または４−ペンテニル、
１または２または３または４または５−ヘキセニル等が
挙げられる。好適な「低級アルコキシ基」としてはメト
キシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキ
シ、第三級ブトキシ、ペンチルオキシ、第三級ペンチル
オキシ、ヘキシルオキシ等、好ましくは炭素原子１個な
いし４個を有するものが挙げられる。好適な「低級アル
キレン基」としては、メチレン、エチレン、トリメチレ
ン、テトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン
等のような炭素原子１個ないし６個を有する直鎖または
分枝鎖アルキレン、好ましくは炭素原子１個ないし４個
を有するものが挙げられる。好適な「イミノ保護基」と
してはトリチル基、テトラヒドロピラニル基等が挙げら
れる。好適な「酸残基」としては、アシル部分が前記の
ようなものであるアシルオキシ基、例えばフッ素、塩
素、臭素および沃素のようなハロゲン等が挙げられる。
目的化合物(Ｉ)の好ましい実施態様は下記のとおりであ
る。Ｒ1 の好ましい実施態様はハロゲン、チエニル基、
フリル基、低級アルキル基を有するピペラジニル基、ト
リチル基を有していてもよいイミダゾリル基、低級アル
キル基を有するイミダゾリル基、トリチル基および低級
アルキル基を有するイミダゾリル基、トリチル基を有し
ていてもよいピラゾリル基、トリチル基を有していても
よいトリアゾリル基、アミノ基または保護されたアミノ
基を有するチアゾリル基（さらに好ましくはアミノ基ま
たはアシルアミノ基を有するチアゾリル基、最も好まし
くはアミノ基または低級アルカノイルアミノ基を有する
チアゾリル基）、ヒドロキシ基を有するイソオキサゾリ
ル基、オキソ基およびテトラヒドロピラニル基を有する
ジヒドロイソオキサゾリル基、テトラゾリル基、オキソ
基２個を有するイソインドリル基、フェニル基、保護さ
れたヒドロキシ基２個を有するフェニル基（さらに好ま
しくはアシルオキシ基２個を有するフェニル基、最も好
ましくは低級アルカノイルオキシ基２個を有するフェニ
ル基）、
【００２８】ヒドロキシ基２個を有するフェニル基、低
級アルコキシ基２個を有するフェニル基、−ＮＨ−Ｒ5
［式中、Ｒ5 は水素、低級アルカノイル基またはヒドロ
キシ（低級）アルキル基を意味する］、−Ｓ−Ｒ6 ［式
中、Ｒ6 は低級アルキル基；カルボキシ基およびアミノ
基で置換された低級アルキル基；保護されたカルボキシ
基および保護されたアミノ基で置換された低級アルキル
基（さらに好ましくはエステル化されたカルボキシ基お
よびアシルアミノ基で置換された低級アルキル基、最も
好ましくはジフェニル（低級）アルコキシカルボニル基
および低級アルコキシカルボニルアミノ基で置換された
低級アルキル基）、またはピリジル基を意味する］、−
Ｏ−Ｒ7 ［式中、Ｒ7 は水素、ヒドロキシ保護基（さら
に好ましくはテトラヒドロピラニル基またはアシル基、
最も好ましくはテトラヒドロピラニル基または低級アル
カノイル基）、低級アルキル基、低級アルケニル基、フ
ェニル（低級）アルキル基、ハロ（低級）アルキル基、
アミノ（低級）アルキル基、保護されたアミノ（低級）
アルキル基（さらに好ましくはフタルイミド（低級）ア
ルキル基）、または低級アルキル基を有するピペラジニ
ル（低級）アルキル基を意味する］、−ＣＯＮＨ−Ｒ8
［式中、Ｒ8 はシアノ基、カルバモイル（低級）アルキ
ル基、カルボキシ（低級）アルキル基、保護されたカル
ボキシ（低級）アルキル基（さらに好ましくはエステル
化されたカルボキシ（低級）アルキル基、最も好ましく
は低級アルコキシカルボニル（低級）アルキル基）、ま
たはカルバモイル基およびフェニル基で置換された低級
アルキル基を意味する］、または−Ｚ−Ｒ9 ［式中、Ｒ
9 は水素または低級アルキル基、Ｚは
【化３９】 （式中、Ｒ10はヒドロキシ基、低級アルコキシ基または
アミノ基を意味する）または
【化４０】 ｛式中、Ｒ11はカルボキシ基または保護されたカルボキ
シ基（さらに好ましくはエステル化されたカルボキシ
基、最も好ましくは低級アルコキシカルボニル基）およ
びＲ12は水素を意味するかまたはＲ11はハロゲンおよび
Ｒ12はハロゲンを意味する｝］、Ｒ2 の好ましい実施態
様はフェニル基またはハロフェニル基、Ｒ3 の好ましい
実施態様は水素、Ｒ4 の好ましい実施態様は水素、ハロ
ゲンまたは低級アルコキシ基、Ａの好ましい実施態様は
低級アルキレン基である。
【００２９】目的化合物(Ｉ)に関し、目的化合物(Ｉ)が
下記式で示される基を有する場合には、
【化４１】 この基は互変異性の形としても存在することができ、そ
のような互変異性平衡は下記平衡式によって示すことが
できる。
【化４２】 上記互変異性体は両方ともこの発明の範囲内に包含され
る。この明細書においては、そのような互変異性体の基
を含む化合物は便宜上式(Ａ)の基の表現によって示すこ
とにする。この発明の目的化合物(Ｉ)の製造法を以下詳
細に説明する。
【００３０】製造法１ 化合物(Ｉ)またはその塩は、化合物(ＩＩ)またはその塩
を化合物(ＩＩＩ)またはその塩と反応させることにより
製造することができる。化合物(ＩＩ)および(ＩＩＩ)の
好適な塩類については、化合物(Ｉ)について例示したも
のを参照すればよい。この反応は通常塩基の存在下に行
われる。好適な塩基としては、例えば水素化ナトリウム
等のアルカリ金属水素化物、例えば水酸化ナトリウム、
水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物、例えば水酸
化マグネシウム、水酸化カルシウム等のアルカリ土金属
水酸化物、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等のア
ルカリ金属炭酸塩、例えば炭酸マグネシウム、炭酸カル
シウム等のアルカリ土金属炭酸塩、例えば炭酸水素ナト
リウム、炭酸水素カリウム等のアルカリ金属炭酸水素
塩、例えば酢酸ナトリウム、酢酸カリウム等のアルカリ
金属酢酸塩、例えば燐酸マグネシウム、燐酸カルシウム
等のアルカリ土金属燐酸塩、例えば燐酸水素二ナトリウ
ム、燐酸水素二カリウム等のアルカリ金属燐酸水素塩等
のような無機塩基、例えばトリメチルアミン、トリエチ
ルアミン等のトリアルキルアミン、ピコリン、Ｎ−メチ
ルピロリジン、Ｎ−メチルモルホリン等のような有機塩
基が挙げられる。この反応は通常、例えばメタノール、
エタノール等のアルコール、ベンゼン、Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテ
ルのような溶媒中で行われるが反応に悪影響を及ぼさな
い溶媒であれば、その他のいかなる溶媒中でも反応を行
うことができる。反応温度は特に限定されないが、通常
は常温、加温下または加熱下に反応が行われる。
【００３１】製造法２ 化合物(Ｉ)またはその塩は、化合物(ＩＶ)またはアミノ
基におけるその反応性誘導体またはその塩を、化合物
(Ｖ)またはカルボキシ基におけるその反応性誘導体また
はその塩と反応させることにより製造することができ
る。化合物(ＩＶ)のアミノ基における好適な反応性誘導
体としては、化合物(ＩＶ)とアルデヒド、ケトン等のよ
うなカルボニル化合物との反応によって生成するシッフ
の塩基型イミノまたはそのエナミン型互変異性体；化合
物(ＩＶ)とＮ，Ｏ−ビス（トリメチルシリル）アセトア
ミド、Ｎ−トリメチルシリルアミド等のようなシリル化
合物との反応によって生成するシリル誘導体；化合物
(ＩＶ)と三塩化燐またはホスゲンとの反応によって生成
する誘導体等が挙げられる。化合物(ＩＶ)および(Ｖ)の
好適な塩類については化合物(Ｉ)について例示したもの
を参照すればよい。化合物(Ｖ)のカルボキシ基における
好適な反応性誘導体としては、酸ハロゲン化物、酸無水
物、活性化アミド、活性化エステル等が挙げられる。そ
の好適な例としては酸塩化物、酸アジ化物；例えばジア
ルキル燐酸、フェニル燐酸、ジフェニル燐酸、ジベンジ
ル燐酸、ハロゲン化燐酸等の置換された燐酸、ジアルキ
ル亜燐酸、亜硫酸、チオ硫酸、例えばメタンスルホン
酸、エタンスルホン酸等のアルカンスルホン酸、硫酸、
アルキル炭酸、例えばピバリン酸、ペンタン酸、イソペ
ンタン酸、２−エチル酪酸またはトリクロロ酢酸等の脂
肪族カルボン酸または例えば安息香酸等の芳香族カルボ
ン酸のような酸との混合酸無水物；対称酸無水物；イミ
ダゾール、４−置換イミダゾール、ジメチルピラゾー
ル、トリアゾールまたはテトラゾールとの活性化アミ
ド；または例えばシアノメチルエステル、メトキシメチ
ルエステル、ジメチルイミノメチル［（ＣＨ3）2Ｎ+＝
ＣＨ−］エステル、ビニルエステル、プロパルギルエス
テル、ｐ−ニトロフェニルエステル、２,４−ジニトロ
フェニルエステル、トリクロロフェニルエステル、ペン
タクロロフェニルエステル、メシルフェニルエステル、
フェニルアゾフェニルエステル、フェニルチオエステ
ル、ｐ−ニトロフェニルチオエステル、ｐ−クレジルチ
オエステル、カルボキシメチルチオエステル、ピラニル
エステル、ピリジルエステル、ピペリジルエステル、８
−キノリルチオエステル等の活性化エステル、または例
えばＮ,Ｎ−ジメチルヒドロキシルアミン、１−ヒドロ
キシ−２−（１Ｈ）−ピリドン、Ｎ−ヒドロキシスクシ
ンイミド、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール、Ｎ−ヒ
ドロキシフタルイミド、１−ヒドロキシ−６−クロロ−
１Ｈ−ベンゾトリアゾール等のＮ−ヒドロキシ化合物と
のエステル等が挙げられる。これらの反応性誘導体は使
用すべき化合物(Ｖ)の種類によってそれらの中から任意
に選択することができる。反応は通常、水、アセトン、
ジオキサン、アセトニトリル、クロロホルム、塩化メチ
レン、塩化エチレン、テトラヒドロフラン、酢酸エチ
ル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ピリジンのような
常用の溶媒中で行われるが、反応に悪影響を及ぼさない
溶媒であれば、その他のいかなる有機溶媒中でも反応を
行うことができる。これらの常用の溶媒は水との混合物
として使用してもよい。化合物(Ｖ)を遊離酸の形または
その塩の形で反応に使用する場合には、Ｎ，Ｎ’−ジシ
クロヘキシルカルボジイミド；Ｎ−シクロヘキシル−
Ｎ’−モルホリノエチルカルボジイミド；Ｎ−シクロヘ
キシル−Ｎ’−（４−ジエチルアミノシクロヘキシル）
カルボジイミド；Ｎ，Ｎ’−ジエチルカルボジイミド；
Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミド；Ｎ−エチル
−Ｎ’−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミ
ド；Ｎ，Ｎ−カルボニルビス（２−メチルイミダゾー
ル）；ペンタメチレンケテン−Ｎ−シクロヘキシルイミ
ン；ジフェニルケテン−Ｎ−シクロヘキシルイミン；エ
トキシアセチレン；１−アルコキシ−１−クロロエチレ
ン；亜燐酸トリアルキル；ポリ燐酸エチル；ポリ燐酸イ
ソプロピル；オキシ塩化燐（塩化ホスホリル）；三塩化
燐；塩化チオニル；塩化オキサリル、トリフェニルホス
フィン；２−エチル−７−ヒドロキシベンズイソオキサ
ゾリウム塩；２−エチル−５−（ｍ−スルホフェニル）
イソオキサゾリウムヒドロキシド分子内塩；１−（ｐ−
クロロベンゼンスルホニルオキシ）−６−クロロ−１Ｈ
−ベンゾトリアゾール；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
と塩化チオニル、ホスゲン、オキシ塩化燐等との反応に
よって調製したいわゆるビルスマイヤー試薬等のような
常用の縮合剤の存在下に反応を行うのが好ましい。反応
はまたアルカリ金属炭酸水素塩、トリ（低級）アルキル
アミン、ピリジン、Ｎ−（低級）アルキルモルホリン、
Ｎ，Ｎ−ジ（低級）アルキルベンジルアミン等のような
無機塩基または有機塩基の存在下に行なってもよい。反
応温度は特に限定されず、通常冷却下ないし加熱下に反
応を行うことができる。
【００３２】製造法３ 化合物(Ｉb)またはその塩は、化合物(Ｉa)またはその塩
をヒドロキシ保護基の脱離反応に付すことにより製造す
ることができる。この脱離反応は加水分解、還元等のよ
うな常法に従って行うことができる。加水分解法として
は酸または塩基等を使用する方法が挙げられる。これら
の方法は脱離すべき保護基の種類によって選択すればよ
い。酸を使用する加水分解はテトラヒドロピラニル基、
ベンジルオキシカルボニル基、置換されたベンジルオキ
シカルボニル基、アルコキシカルボニル基、置換された
アルコキシカルボニル基等のような保護基の脱離に最も
一般的かつ好ましい方法の一つである。好適な酸として
は例えばギ酸、トリフルオロ酢酸、ベンゼンスルホン
酸、ｐ−トルエンスルホン酸、塩酸等が挙げられる。こ
の反応に適した酸は脱離すべき保護基およびその他の因
子によって選択することができる。塩基による加水分解
はアシル基の脱離に適用するのが好ましい。好適な塩基
としては、例えばナトリウム、カリウム等のアルカリ金
属、例えばマグネシウム、カルシウム等のアルカリ土金
属、それらの金属の水酸化物、炭酸塩または炭酸水素塩
等のような無機塩基、および例えばトリメチルアミン、
トリエチルアミン等のトリアルキルアミン、ピコリン、
Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチルモルホリン等のよう
な有機塩基がその例として挙げられる。この発明の脱離
反応に適用できる還元法としては、例えばスズ、亜鉛、
鉄等の金属を使用する還元または例えば塩化第一クロ
ム、酢酸第一クロム等の金属化合物と例えば酢酸、プロ
ピオン酸、塩酸等の有機酸または無機酸との組合わせを
使用する還元；および接触還元用の金属触媒の存在下に
おける還元がその例として挙げられる。接触還元用の好
適な金属触媒としては、例えば、ラネーニッケル、酸化
白金、パラジウム−炭素およびその他の常用の触媒が挙
げられる。反応は通常、水、ジオキサン、テトラヒドロ
フラン、アルコール、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミドの
ような常用の溶媒中で行われるが、反応に悪影響を及ぼ
さない溶媒であれば、その他のいかなる溶媒中でも反応
を行うことができる。反応温度は特に限定されず、保護
基の種類および脱離法の種類によって適宜選択すればよ
く、通常冷却下ないし加熱下にこの反応が行われる。
【００３３】製造法４ 化合物(Ｉd)またはその塩は、化合物(Ｉc)またはその塩
を酸化反応に付すことにより製造することができる。化
合物(Ｉc)および(Ｉd)の好適な塩類については、化合物
(Ｉ)について例示したものを参照すればよい。この酸化
反応は、例えばジメチルスルホキシドとジシクロヘキシ
ルカルボジイミドとの組合わせ、三酸化クロムとピリジ
ンとの組合わせ等のような酸化剤を使用することによる
常法によって行うことができる。この反応は通常、ベン
ゼン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフ
ラン、ジメチルスルホキシド、クロロホルム、ジエチル
エーテルのような溶媒中で行われるが、反応に悪影響を
及ぼさない溶媒であれば、その他のいかなる溶媒中でも
反応を行うことができる。反応温度は特に限定されず、
通常冷却下ないし加熱下に反応が行われる。
【００３４】製造法５ 化合物(Ｉf)またはその塩は、化合物(Ｉe)またはその塩
を化合物(Ｘ)またはその塩と反応させることにより製造
することができる。化合物(Ｉe)および(Ｉf)の好適な塩
類については、化合物(Ｉ)について例示したものを参照
すればよい。この反応は通常、ベンゼン、Ｎ，Ｎ−ジメ
チルホルムアミド、テトラヒドロフラン、クロロホル
ム、ジエチルエーテルのような溶媒中で行われるが、反
応に悪影響を及ぼさない溶媒であれば、その他のいかな
る溶媒中でも反応を行うことができる。反応温度は特に
限定されず、通常冷却下ないし加熱下に反応が行われ
る。
【００３５】製造法６ 化合物(Ｉg)またはその塩は、化合物(Ｉe)またはその塩
を化合物(ＸＩ)またはその塩と反応させることにより製
造することができる。化合物(Ｉg)の好適な塩類につい
ては、化合物(Ｉ)について例示したものを参照すればよ
い。この反応は通常、ベンゼン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホル
ムアミド、テトラヒドロフラン、例えばメタノール、エ
タノール等のアルコール、クロロホルム、ジエチルエー
テルのような溶媒中で行われるが、反応に悪影響を及ぼ
さない溶媒であれば、その他のいかなる溶媒中でも反応
を行うことができる。反応温度は特に限定されず、通常
冷却下ないし加熱下に反応が行われる。
【００３６】製造法７ 化合物(Ｉi)またはその塩は、化合物(Ｉh)またはその塩
をアミノ保護基の脱離反応に付すことにより製造するこ
とができる。この反応は製造法Ａ−と実質的に同じ方
法で行われ、従って反応方法および反応条件については
製造法Ａ−の説明を参照すればよい。
【００３７】製造法８ 化合物(Ｉk)またはその塩は、化合物(Ｉj)またはその塩
をカルボキシ保護基の脱離反応に付すことにより製造す
ることができる。この反応は製造法３と実質的に同じ方
法で行われ、従って反応方法および反応条件については
製造法３の説明を参照すればよい。
【００３８】製造法９ 化合物(Ｉm)またはその塩は、化合物(Ｉｌ)またはその
塩をイミノ保護基の脱離反応に付すことにより製造する
ことができる。この反応は製造法Ａ−と実質的に同じ
方法で行われ、従って反応方法および反応条件について
は製造法Ａ−の説明を参照すればよい。
【００３９】製造法１０ 化合物(Ｉn)またはその塩は、化合物(ＸＩＩ)またはカ
ルボキシ基におけるその反応性誘導体またはその塩を、
化合物(ＸＩＩＩ)またはアミノ基におけるその反応性誘
導体またはその塩と反応させることにより製造すること
ができる。化合物(ＸＩＩ)のカルボキシ基における好適
な反応性誘導体については、化合物(Ｖ)について例示し
たものを参照すればよい。化合物(ＸＩＩＩ)のアミノ基
における好適な反応性誘導体については、化合物(ＩＶ)
について例示したものを参照すればよい。この反応は製
造法２と実質的に同じ方法で行われ、従って反応方法お
よび反応条件については前記製造法２の説明を参照すれ
ばよい。
【００４０】製造法１１ 化合物(Ｉp)またはその塩は、化合物(Ｉo)またはその塩
を化合物(ＸＩＶ)またはその塩と反応させることにより
製造することができる。この反応は通常塩基の存在下に
行われる。好適な塩基については製造法１で例示したも
のを参照すればよい。この反応は通常、例えばメタノー
ル、エタノール等のアルコール、ベンゼン、Ｎ,Ｎ−ジ
メチルホルムアミド、テトラヒドロフランのような溶媒
中で行われるが、反応に悪影響を及ぼさない溶媒であれ
ば、その他のいかなる溶媒中でも反応を行うことができ
る。反応温度は特に限定されないが、通常は常温、加温
下または加熱下に反応が行われる。
【００４１】製造法１２ 化合物(Ｉr)またはその塩は、化合物(Ｉq)またはその塩
をアミノ保護基およびカルボキシ保護基の脱離反応に付
すことにより製造することができる。この反応は製造法
Ａ−と実質的に同じ方法で行われ、従って反応方法お
よび反応条件については製造法Ａ−の説明を参照すれ
ばよい。
【００４２】製造法１３ 化合物(Ｉt)またはその塩は、化合物(Ｉs)またはアミノ
基におけるその反応性誘導体またはその塩を、化合物
(ＸＶ)またはカルボキシ基におけるその反応性誘導体ま
たはその塩と反応させることにより製造することができ
る。化合物(Ｉs)のアミノ基における好適な反応性誘導
体については、化合物(ＩＶ)について例示したものを参
照すればよい。化合物(ＸＶ)のカルボキシ基における好
適な反応性誘導体については、化合物(Ｖ)について例示
したものを参照すればよい。この反応は製造法２と実質
的に同じ方法で行われ、従って反応方法および反応条件
については前記製造法２の説明を参照すればよい。
【００４３】製造法１４ 化合物(Ｉu)またはその塩は、化合物(Ｉo)またはその塩
を化合物(ＸＶＩ)またはその塩と反応させることにより
製造することができる。この反応は通常、Ｎ，Ｎ−ジメ
チルホルムアミド、テトラヒドロフランのような溶媒中
で行われるが、反応に悪影響を及ぼさない溶媒であれ
ば、その他のいかなる溶媒中でも反応を行うことができ
る。化合物(ＸＶＩ)が液体である場合には、それを溶媒
として使用することもできる。反応温度は特に限定され
ないが、通常は常温、加温下または加熱下に反応が行わ
れる。
【００４４】製造法１５ 化合物(Ｉw)またはその塩は、化合物(Ｉv)またはその塩
を化合物(ＸＶＩＩ)またはその塩と反応させることによ
り製造することができる。この反応は製造法１と実質的
に同じ方法で行われ、従って反応方法および反応条件に
ついては製造法１の説明を参照すればよい。
【００４５】製造法１６ 化合物(Ｉy)またはその塩は、化合物(Ｉx)またはその塩
をイミノ保護基の脱離反応に付すことにより製造するこ
とができる。この反応は製造法９と実質的に同じ方法で
行われ、従って反応方法および反応条件については前記
製造法９の説明を参照すればよい。原料化合物(ＩＶ)の
製造法を以下に説明する。
【００４６】製造法Ａ− 化合物(ＶＩＩＩ)またはその塩は、化合物(ＶＩ)または
その塩を化合物(ＶＩＩ)またはその塩と反応させること
により製造することができる。反応方法および反応条件
については後述の製造例１の説明を参照すればよい。 製造法Ａ− 化合物(ＩＸ)またはその塩は、化合物(ＶＩＩＩ)または
その塩を化合物(ＩＩＩ)またはその塩と反応させること
により製造することができる。この反応は製造法１と実
質的に同じ方法で行われ、従って反応方法および反応条
件については前記製造法１の説明を参照すればよい。
【００４７】製造法Ａ− 化合物(ＩＶ)またはその塩は、化合物(ＩＸ)またはその
塩をアミノ保護基の脱離反応に付すことにより製造する
ことができる。化合物(ＩＸ)の好適な塩類については、
化合物(Ｉ)について例示したものを参照すればよい。脱
離反応は加水分解；還元；エドマンの方法（フェニルイ
ソチオシアネート法）等のような常法に従って行われ
る。加水分解法としては酸または塩基またはヒドラジン
等を使用する方法が挙げられる。これらの方法は脱離す
べき保護基の種類によって選択すればよい。これらの方
法中、酸を使用する加水分解は、例えば第三級ペンチル
オキシカルボニル基のような置換されたまたは非置換ア
ルコキシカルボニル基、例えばホルミル、アセチル等の
低級アルカノイル基、シクロアルコキシカルボニル基、
置換されたまたは非置換アラルコキシカルボニル基、例
えばトリチル等のアラルキル基、置換されたフェニルチ
オ基、置換されたアラルキリデン基、置換されたアルキ
リデン基、置換されたシクロアルキリデン基等のような
保護基の脱離に最も共通した好ましい方法の一つであ
る。好適な酸としてはギ酸、トリフルオロ酢酸、ベンゼ
ンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、塩酸等のよう
な有機酸または無機酸が挙げられるが、最も好適な酸は
例えばギ酸、トリフルオロ酢酸、塩酸等の減圧蒸留のよ
うな常法によって反応混合物から容易に除去されうる酸
である。酸の種類は脱離すべき保護基の種類によって選
択することができる。トリフルオロ酢酸を使用する脱離
反応はアニソールの存在下に行ってもよい。ヒドラジン
を使用する加水分解は一般的にはフタロイル、スクシニ
ル型のアミノ保護基の脱離に共通して適用される。塩基
を使用する脱離はトリフルオロアセチル基のようなアシ
ル基の脱離に使用される。好適な塩基としては無機塩基
および有機塩基が挙げられる。還元による脱離は、例を
挙げると、例えばトリクロロエトキシカルボニル等のハ
ロアルコキシカルボニル基、例えばベンジルオキシカル
ボニル等の置換されたまたは非置換アラルコキシカルボ
ニル基、２−ピリジルメトキシカルボニル等の保護基の
脱離に一般的に適用される。好適な還元法としては、例
を挙げると、例えば水素化ホウ素ナトリウム等の水素化
ホウ素アルカリ金属による還元、例えばスズ、亜鉛、鉄
等の金属またはこれらの金属と一緒にした例えば塩化第
一クロム、酢酸第一クロム等の金属塩化合物と例えば酢
酸、プロピオン酸、塩酸等の有機酸または無機酸との組
合わせ；および接触還元が挙げられる。好適な触媒とし
ては、例えば、ラネーニッケル、酸化白金、パラジウム
−炭素等の常用のものが挙げられる。保護基中、アシル
基は一般的に加水分解によって脱離される。とりわけ、
ハロゲン置換アルコキシカルボニル基および８−キノリ
ルオキシカルボニル基は通常、銅、亜鉛等のような重金
属処理によって脱離される。反応は通常、水、クロロホ
ルム、塩化メチレン、例えばメタノール、エタノール等
のアルコール、テトラヒドロフランのような常用の溶媒
中で行われるが、反応に悪影響を及ぼさない溶媒であれ
ば、その他のいかなる有機溶媒中でも反応を行うことが
できる。反応温度は特に限定されず、アミノ保護基の種
類および上記脱離法の種類によって適宜選択すればよ
く、反応は通常冷却下または若干温度を上げる程度のよ
うな温和な条件下に行われる。保護基中、α−アミノ酸
から誘導されたアシル基はエドマンの方法によって脱離
することができる。
【００４８】目的化合物(Ｉ)および医薬として許容され
るその塩類はＣＣＫ拮抗物質であり、従って嘔吐、膵炎
等の治療薬として有用である。目的化合物(Ｉ)の有用性
を示すために、目的化合物(Ｉ)の代表的化合物のCCK拮
抗作用を以下に示す。 モルモット摘出胃輪状筋におけるＣＣＫ受容体拮抗作用 [Ｉ] 試験化合物 （３ＲＳ）−１，３−ジヒドロ−１−（２−ヒドロキシ
エチル）−３−（２−インドリルカルボニルアミノ）−
５−フェニル−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−
オン（以下試験化合物Ａと略称）。 [ＩＩ] 試験法 輪状筋の標本を、３７℃、Ｏ2 95％およびＣＯ2 ５％
のガスを通気したクレブスの炭酸水素塩溶液（ＮａＣｌ
１１８ミリモル、ＫＣｌ ４．８ミリモル、ＫＨ2Ｐ
Ｏ4 １．２ミリモル、ＭｇＳＯ4 １．２ミリモル、
ＣａＣｌ2 ２．５ミリモル、ＮａＨＣＯ3 ２５ミリモ
ル、グルコース １１ミリモルおよびウシ 血清アルブ
ミン ０．１％）を含むマグヌス槽２５ｍｌに懸垂し
た。標本を初期張力０．５ｇに設定し、６０分間平衡化
する。この間１５分間毎に溶液を交換した。ＣＣＫ−８
（３．２×１０-7モル）を加え輪状筋の収縮を惹起させ
た。ＣＣＫ−８を洗った後化合物Ａ（１×１０-5モル）
を加え、５分後にＣＣＫ−８を加え、再び収縮を惹起さ
せた。化合物Ａの存在しない場合および存在する場合の
ＣＣＫによる誘発収縮力を比較することによりＣＣＫ拮
抗作用を計算した。 [ＩＩＩ] 試験結果 抑制率：９１％ 目的化合物(Ｉ)および医薬として許容されるその塩類は
通常人を含めて哺乳動物に、カプセル、マイクロカプセ
ル、錠剤、顆粒、粉剤、トローチ、シロップ、エアゾ
ル、吸入剤、溶液、注射剤、懸濁液、エマルジョン等の
ような常用の医薬組成物の形で投与することができる。
この発明の医薬組成物は、例えばしょ糖、スターチ、マ
ンニット、ソルビット、乳糖、グルコース、セルロー
ス、タルク、燐酸カルシウム、炭酸カルシウム等の賦形
剤、例えばセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシ
プロピルセルロース、ポリプロピルピロリドン、ゼラチ
ン、アラビアゴム、ポリエチレングリコール、しょ糖、
スターチ等の結合剤、例えばスターチ、カルボキシメチ
ルセルロース、カルボキシメチルセルロースのカルシウ
ム塩、ヒドロキシプロピルスターチ、グリコールスター
チナトリウム、炭酸水素ナトリウム、燐酸カルシウム、
クエン酸カルシウム等の崩解剤、例えばステアリン酸マ
グネシウム、タルク、ラウリル硫酸ナトリウム等の滑
剤、例えばクエン酸、メントール、グリシン、オレンジ
末等の芳香剤、例えば安息香酸ナトリウム、亜硫酸水素
ナトリウム、メチルパラベン、プロピルパラベン等の保
存剤、例えばクエン酸、クエン酸ナトリウム、酢酸等の
安定剤、例えばメチルセルロース、ポリビニルピロリド
ン、ステアリン酸アルミニウム等の懸濁剤、分散剤、例
えば水のような水性希釈剤、例えばカカオ脂、ポリエチ
レングリコール、白灯油等のベースワックスのような医
薬用として常用される種々の有機または無機担体物質を
含んでいることができる。有効成分は通常単位投与量
０．０１ｍｇ／ｋｇないし５０ｍｇ／ｋｇを１日１回な
いし４回投与すればよい。しかしながら、上記投与量は
患者の年齢、体重、条件または投与方法によって増減し
てもよい。以下この発明を製造例および実施例に従って
さらに詳細に説明する。
【００４９】製造例１ （３ＲＳ）−１，３−ジヒドロ−３−アセトキシ−５−
フェニル−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン
（１１．７５ｇ）、フタルイミドカリウム（１１．１
ｇ）、沃化ナトリウム（６０ｇ）およびＮ，Ｎ−ジメチ
ルホルムアミド（８０ｍｌ）の混合物を、９０ないし９
５℃で４５分間撹拌する。反応混合物を冷水（１ｌ）中
に注ぐ。沈殿を濾取、水洗し、エタノールから再結晶し
て、（３ＲＳ）−１，３−ジヒドロ−５−フェニル−３
−フタルイミド−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２
−オン（８．３２ｇ）を得る。 IR (ヌジョール) : 3500, 3370, 3230, 1780, 1720, 16
95, 1610, 1575 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ) : 5.73 (1H,s), 7.30-7.70 (9H,m),
7.97 (4H,m), 11.90(1H,br s)
【００５０】製造例２ （３ＲＳ）−１，３−ジヒドロ−５−フェニル−３−フ
タルイミド−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オ
ン（８．２ｇ）、ヒドラジン・水化物（１．０８ｇ）お
よびテトラヒドロフラン（１６０ｍｌ）の混合物を室温
で１時間撹拌し、１．５時間加熱還流する。沈殿を濾去
後、濾液の溶媒を小容量になるまで留去し、これにジイ
ソプロピルエーテル等容量を加える。沈殿を濾取して、
（３ＲＳ）−１，３−ジヒドロ−３−アミノ−５−フェ
ニル−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン
（３．６４ｇ）を得る。 IR (ヌジョール) : 3360, 3290, 2700, 1670, 1600, 15
70, 1480 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ) : 4.30 (1H,s), 5.0 (2H,br s), 7.2
0-7.60 (9H,m)
【００５１】製造例３ （３ＲＳ）−１，３−ジヒドロ−５−フェニル−３−フ
タルイミド−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オ
ン（１．９０ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３
０ｍｌ）溶液に、水素化ナトリウム（鉱油中６２％懸濁
液、０．２０ｇ）を氷浴中冷却、撹拌下３℃未満で徐々
に加える。混合物を同条件で１０分間撹拌する。この混
合物に臭化２−［（テトラヒドロピラン−２−イル）オ
キシ］エチル（１．６０ｇ）を一挙に加える。混合物を
常温で１時間撹拌し、４５℃で４．５時間撹拌して一夜
放置する。反応混合物を水中に注ぎ、酢酸エチルで２回
抽出する。抽出液を水洗して硫酸マグネシウムで乾燥す
る。溶媒を留去して得る黄色粉末を酢酸エチルとジエチ
ルエーテルとの混合物で洗浄し、濾取して、（３ＲＳ）
−１，３−ジヒドロ−５−フェニル−３−フタルイミド
−１−［２−｛（ＲＳ）−２−テトラヒドロピラニルオ
キシ｝エチル］−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２
−オンおよび（３ＲＳ）−１，３−ジヒドロ−５−フェ
ニル−３−フタルイミド−１−［２−｛（ＳＲ）−２−
テトラヒドロピラニルオキシ｝エチル］−２Ｈ−１，４
−ベンゾジアゼピン−２−オンの混合物（１．４８ｇ）
を得る。 IR (ヌジョール) : 1770, 1714, 1670, 1600, 1375, 11
30, 1014, 710 cm-1 NMR (CDCl3,δ) : 1.3-1.9 (6H,ブロード), 3.4-4.7 (7
H,m), 6.00 (1H,s),7.3-8.1 (13H,m)
【００５２】製造例４ （３ＲＳ）−１，３−ジヒドロ−５−フェニル−３−フ
タルイミド−１−［２−｛（ＲＳ）−２−テトラヒドロ
ピラニルオキシ｝エチル］−２Ｈ−１，４−ベンゾジア
ゼピン−２−オンおよび（３ＲＳ）−１，３−ジヒドロ
−５−フェニル−３−フタルイミド−１−［２−｛（Ｓ
Ｒ）−２−テトラヒドロピラニルオキシ｝エチル］−２
Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オンの混合物
（０．５１ｇ）のクロロホルム（１０ｍｌ）溶液に、ヒ
ドラジン・水化物（５５ｍｇ）を撹拌下常温で加える。
混合物を同条件で１．５時間撹拌し、１．５時間加熱還
流する。冷後生成する沈殿を濾去して濾液を蒸発乾固す
る。残渣を少量のエタノールに溶解し、これにジエチル
エーテルを加える。白色粉末を再度濾去し、濾液の溶媒
を留去して、（３ＲＳ）−１，３−ジヒドロ−５−フェ
ニル−３−アミノ−１−［２−｛（ＲＳ）−２−テトラ
ヒドロピラニルオキシ｝エチル］−２Ｈ−１，４−ベン
ゾジアゼピン−２−オンおよび（３ＲＳ）−１，３−ジ
ヒドロ−５−フェニル−３−アミノ−１−［２−｛（Ｓ
Ｒ）−２−テトラヒドロピラニルオキシ｝エチル］−２
Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オンの粗製混合物
（０．４３ｇ）を得る。 IR (ヌジョール) : 3340, 1680, 1660, 1600, 780, 76
0, 695 cm-1
【００５３】実施例１ （３ＲＳ）−１，３−ジヒドロ−３−（２−インドリル
カルボニルアミノ）−５−フェニル−２Ｈ−１，４−ベ
ンゾジアゼピン−２−オン（１．１８ｇ）のＮ，Ｎ−ジ
メチルホルムアミド（３０ｍｌ）溶液に、水素化ナトリ
ウム（鉱油中６２％懸濁液、０．２６ｇ）を窒素ガス気
流雰囲気中、氷−塩浴中冷却撹拌下０℃で加える。混合
物を同条件で４０分間撹拌後、これに５−クロロメチル
テトラゾール（０．３９ｇ）を加える。この混合物を常
温で66時間撹拌する。反応混合物を炭酸水素ナトリウム
飽和水溶液中に注ぎ、水溶液を酢酸エチルで洗浄する。
少量の不溶物を濾去後、水層を分取して希塩酸で酸性に
する。酸性にした水性混合物を酢酸エチルで２回抽出
し、抽出液を水洗して硫酸マグネシウムで乾燥する。溶
媒を留去して得る油状物（１．２７ｇ）をシリカゲルを
使用するクロマトグラフィーに付し、クロロホルムとメ
タノールとの混合物（１０：１）で溶出して、（３Ｒ
Ｓ）−１，３−ジヒドロ−３−（２−インドリルカルボ
ニルアミノ）−５−フェニル−１−（５−テトラゾリル
メチル）−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン
（０．５ｇ）の所望の純物質を得る。 mp : 190-195℃（分解） IR (ヌジョール) : 3350 (sh), 3250, 1680, 1635, 160
0, 740, 695 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ) : 5.42 (2H,ABq), 5.70 (1H,d,J=8.0
Hz), 6.9-8.0 (15H,m), 9.44 (1H,d,J=8.0Hz), 11.6 (1
H,ブロード s) Mass : m/e=447 (M+)
【００５４】実施例２ インドール−２−カルボン酸（０．１９ｇ）、Ｎ−ヒド
ロキシベンゾトリアゾール（０．１６ｇ）およびＮ，
Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（０．２４ｇ）
のクロロホルム（１０ｍｌ）中混合物に、（３ＲＳ）−
１，３−ジヒドロ−５−フェニル−３−アミノ−１−
［２−｛（ＲＳ）−２−テトラヒドロピラニルオキシ｝
エチル］−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン
および（３ＲＳ）−１，３−ジヒドロ−５−フェニル−
３−アミノ−１−［２−｛（ＳＲ）−２−テトラヒドロ
ピラニルオキシ｝エチル］−２Ｈ−１，４−ベンゾジア
ゼピン−２−オンの混合物（０．４３ｇ）を撹拌下常温
で加える。混合物を同条件下に２時間撹拌する。生成す
る沈殿を濾去する。濾液と洗液とを合わせ、溶媒を減圧
下に留去して残渣の油状物（１．２０ｇ）をシリカゲル
を使用するカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホ
ルムと酢酸エチルとの混液（１０：１）で溶出して、
（３ＲＳ）−１，３−ジヒドロ−３−（２−インドリル
カルボニルアミノ）−５−フェニル−１−［２−｛（Ｒ
Ｓ）−２−テトラヒドロピラニルオキシ｝エチル］−２
Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オンおよび（３Ｒ
Ｓ）−１，３−ジヒドロ−３−（２−インドリルカルボ
ニルアミノ）−５−フェニル−１−［２−｛（ＳＲ）−
２−テトラヒドロピラニルオキシ｝エチル］−２Ｈ−
１，４−ベンゾジアゼピン−２−オンの混合物（０．４
５ｇ）を白色粉末として得る。 IR (ヌジョール) : 3340, 3280, 1680, 1630, 1610 (s
h), 750, 700 cm-1 NMR (CDCl3,δ) : 1.0-2.0 (6H,m), 3.1-4.7 (7H,m),
5.82 (1H,d,J=8Hz),7.0-7.9 (14H,m), 8.13 (1H,d,J=8H
z), 9.62 (1H,ブロード)
【００５５】実施例３ （３ＲＳ）−１，３−ジヒドロ−３−（２−インドリル
カルボニルアミノ）−５−フェニル−１−［２−｛（Ｒ
Ｓ）−２−テトラヒドロピラニルオキシ｝エチル］−２
Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オンおよび（３Ｒ
Ｓ）−１，３−ジヒドロ−３−（２−インドリルカルボ
ニルアミノ）−５−フェニル−１−［２−｛（ＳＲ）−
２−テトラヒドロピラニルオキシ｝エチル］−２Ｈ−
１，４−ベンゾジアゼピン−２−オンの混合物（０．４
２ｇ）のアセトン（１０ｍｌ）中懸濁液に、６Ｎ塩酸
（０．４ｍｌ）を撹拌下常温で加える。黄色透明溶液を
４５分間撹拌後、さらに６Ｎ塩酸（０．４ｍｌ）および
水（１ｍｌ）をこれに加える。混合物を常温で０．５時
間撹拌する。炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、アセ
トンを留去して得る黄色沈殿を濾取、水洗、乾燥する。
粗生成物をシリカゲルを使用するカラムクロマトグラフ
ィーに付し、クロロホルムと酢酸エチルとの混液（５：
１）で溶出して精製し、（３ＲＳ）−１，３−ジヒドロ
−１−（２−ヒドロキシエチル）−３−（２−インドリ
ルカルボニルアミノ）−５−フェニル−２Ｈ−１，４−
ベンゾジアゼピン−２−オン（０．２８ｇ）を無定形純
物質として得る。これをジエチルエーテルで粉砕して淡
黄色粉末を得る。 mp : 170-175℃（分解） IR (ヌジョール) : 3400 (sh), 3260, 1675 (sh), 163
0, 1595, 740,690 cm-1 NMR (CDCl3,δ) : 2.32 (1H,ブロード), 3.65-4.4 (4H,
m), 5.74 (1H,d,J=8Hz), 7.05-7.7 (14H,m), 8.02 (1H,
d,J=8Hz), 9.45 (1H,ブロード s) MASS : m/e=438 (M+)
【００５６】製造例５ (1) （３Ｒ）−１，３−ジヒドロ−５−フェニル−３−
［｛（２Ｓ）−２−第三級ブトキシカルボニルアミノ−
３−フェニルプロパノイル｝アミノ］−２Ｈ−１，４−
ベンゾジアゼピン−２−オンおよび（３Ｓ）−１，３−
ジヒドロ−５−フェニル−３−［｛（２Ｓ）−２−第三
級ブトキシカルボニルアミノ−３−フェニルプロパノイ
ル｝アミノ］−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−
オンの混合物（１．０ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムア
ミド（５ｍｌ）溶液に、水素化ナトリウム（鉱油中６２
％懸濁液、７７．４ｍｇ）を氷浴中冷却撹拌下、約３℃
で加える。混合物を同条件下に４０分間撹拌する。この
混合物に臭化２−アセトキシエチル（０．３７ｇ）を冷
却、撹拌下一挙に加える。混合物を氷冷下に１．５時
間、常温で２時間撹拌する。反応混合物を水中に注いで
酢酸エチルで２回抽出する。抽出液を合わせ、食塩水で
洗浄して硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を留去して
得る油状物（１．２９ｇ）をシリカゲルを使用するカラ
ムクロマトグラフィーに付し、クロロホルムと酢酸エチ
ルとの混液（１０：１）で溶出する。所望の化合物を含
む画分を合わせ、溶媒を留去して、（３Ｒ）−１−（２
−アセトキシエチル）−１，３−ジヒドロ−５−フェニ
ル−３−［｛（２Ｓ）−２−第三級ブトキシカルボニル
アミノ−３−フェニルプロパノイル｝アミノ］−２Ｈ−
１，４−ベンゾジアゼピン−２−オンおよび（３Ｓ）−
１−（２−アセトキシエチル）−１，３−ジヒドロ−５
−フェニル−３−［｛（２Ｓ）−２−第三級−ブトキシ
カルボニルアミノ−３−フェニルプロパノイル｝アミ
ノ］−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オンの無
色油状混合物（０．８４ｇ）を得る。 IR (液体) : 3400 (肩), 3300, 1730, 1700 (肩), 169
0, 1660, 1600, 745,695 cm-1 NMR (CDCl3,δ) : 1.40 (9H,s), 1.62 (3H,s), 3.0-3.3
(2H,m), 3.9-4.2(3H,m), 4.4-4.8 (2H,m), 5.06 (1H,
ブロード d), 5.51 & 5.53 (1H,d &d), 7.2-7.85 (14H,
m) 製造例５(1)と同様にして下記化合物を得る。 (2) （３Ｒ）−１−（２−アセトキシエチル）−１，３
−ジヒドロ−５−（２−フルオロフェニル）−３−
［｛（２Ｓ）−２−第三級ブトキシカルボニルアミノ−
３−フェニルプロパノイル｝アミノ］−２Ｈ−１，４−
ベンゾジアゼピン−２−オンおよび（３Ｓ）−１−（２
−アセトキシエチル）−１，３−ジヒドロ−５−（２−
フルオロフェニル）−３−［｛（２Ｓ）−２−第三級ブ
トキシカルボニルアミノ−３−フェニルプロパノイル｝
アミノ］−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン
の混合物。 IR (液体) : 3400 (肩), 3320, 1730, 1700 (肩), 169
0, 1662, 1485, 1440,1380, 1365, 1230, 1161, 1048,
750, 695 cm-1 NMR (CDCl3,δ) : 1.40 (9H,s), 1.79 (3H,s), 3.0-3.3
(2H,m), 3.8-4.8(5H,m), 5.07 (1H,ブロード d,J=7.4H
z), 5.53, 5.55 (1H,dd,J=8Hz),6.95-7.9 (14H,m)
【００５７】製造例６ （３Ｒ）−１−（２−アセトキシエチル）−１，３−ジ
ヒドロ−５−フェニル−３−［｛（２Ｓ）−２−第三級
ブトキシカルボニルアミノ−３−フェニルプロパノイ
ル｝アミノ］−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−
オンおよび（３Ｓ）−１−（２−アセトキシエチル）−
１，３−ジヒドロ−５−フェニル−３−［｛（２Ｓ）−
２−第三級ブトキシカルボニルアミノ−３−フェニルプ
ロパノイル｝アミノ］−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピ
ン−２−オンの混合物（０．７ｇ）の酢酸エチル（２０
ｍｌ）溶液に、塩化水素ガスを氷浴中冷却撹拌下に導入
する。溶液の塩化水素ガス飽和後、混合物を同温で３０
分間、常温で１時間撹拌する。窒素ガスを吹込んで塩化
水素を除去後、混合物の溶媒を減圧下に留去する。残渣
に水を加え、混合物を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で
中和する。混合物を酢酸エチルで２回抽出し、抽出液を
水洗して硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を留去し
て、（３Ｒ）−１−（２−アセトキシエチル）−３−
［｛（２Ｓ）−２−アミノ−３−フェニルプロパノイ
ル｝アミノ］−１，３−ジヒドロ−５−フェニル−２Ｈ
−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オンおよび（３Ｓ）
−１−（２−アセトキシエチル）−３−［｛（２Ｓ）−
２−アミノ−３−フェニルプロパノイル｝アミノ］−
１，３−ジヒドロ−５−フェニル−２Ｈ−１，４−ベン
ゾジアゼピン−２−オンの混合物（０．５７ｇ）を得
る。
【００５８】製造例７ （３Ｒ）−１−（２−アセトキシエチル）−３−
［｛（２Ｓ）−２−アミノ−３−フェニルプロパノイ
ル｝アミノ］−１，３−ジヒドロ−５−フェニル−２Ｈ
−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン（３Ｒ−異性
体）および（３Ｓ）−１−（２−アセトキシエチル）−
３−［｛（２Ｓ）−２−アミノ−３−フェニルプロパノ
イル｝アミノ］−１，３−ジヒドロ−５−フェニル−２
Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン（３Ｓ−異性
体）の混合物（１２．２ｇ）を２３０−４００メッシュ
のシリカゲルを使用するカラムクロマトグラフィーに付
し、クロロホルムとメタノールとの混液（２０：１）で
溶出する。目的化合物を含む画分を合わせ、蒸発乾固し
て３Ｓ−異性体（３．３２ｇ）を油状純物質として得
る。別の画分から３Ｓ−異性体と３Ｒ−異性体との油状
混合物（８．５０ｇ）を得る。油状混合物を２３０−４
００メッシュのシリカゲルを使用するクロマトグラフィ
ーに付し、クロロホルムとメタノールとの混液（１５：
１）で溶出して３Ｓ−異性体（１．３０ｇ）を油状純物
質として、３Ｒ−異性体（４．０１ｇ）を油状純物質と
して得る。 NMR (CDCl3+D2O,δ) 270 MHz : ３Ｓ−異性体 1.648 (3H,s), 2.817 (1H,dd,J=14.0Hz, 10.8Hz), 3.33
6 (1H,dd,J=14Hz, 6.5Hz), 3.704 (1H,dd,J=10.8Hz, 6.
5Hz), 3.927 (1H,dt,J=15.1Hz, 6.5Hz), 4.07-4.20 (2
H,m), 4.660 (1H,八重線,J=13.6Hz,7.6Hz, 7.6Hz), 5.5
78 (1H,s), 7.19-7.64 (14H,m) ３Ｒ−異性体 1.642 (3H,s), 2.696 (1H,dd,J=14.0Hz, 10.8Hz), 3.34
9 (1H,dd,J=14.0Hz, 6.5Hz), 3.729 (1H,dd,J=10.8Hz,
6.5Hz), 3.927 (1H,dt,J=15.1Hz, 6.5Hz), 4.09-4.17
(2H,m), 4.690 (1H,八重線,J=13.6Hz,7.6Hz, 7.6Hz),
5.571 (1H,s), 7.21-7.63 (14H,m)
【００５９】製造例８ 製造例６および７と同様にして下記化合物を得る。（３
Ｓ）−１−（２−アセトキシエチル）−３−［｛（２
Ｓ）−２−アミノ−３−フェニルプロパノイル｝アミ
ノ］−１，３−ジヒドロ−５−（２−フルオロフェニ
ル）−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン。 mp : 168-170℃ IR (ヌジョール) : 3410, 3360, 3325 (sh), 1742, 168
0 (sh), 1667, 1610(sh), 1600, 1480, 1448, 1240, 11
08, 1045, 810, 781,730, 699 cm-1 NMR (CDCl3,δ) : 1.81 (3H,s), 1.85 (2H,s), 2.84 (1
H,dd,J=10.5Hz,13.5Hz), 3.33 (1H,dd,J=13.5Hz, 4Hz),
3.69-4.25 (4H,m), 4.5-4.8(1H,m), 5.60 (1H,d,J=8H
z), 6.95-7.9 (13H,m), 9.01 (1H,d,J=9Hz) （３Ｒ）−１−（２−アセトキシエチル）−３−
［｛（２Ｓ）−２−アミノ−３−フェニルプロパノイ
ル｝アミノ］−１，３−ジヒドロ−５−（２−フルオロ
フェニル）−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オ
ン。 IR (フィルム) : 3400 (sh), 3360, 1738, 1685 (sh),
1668, 1605, 1510(sh), 1495, 1450, 1380, 1328, 124
0, 1220, 1108, 1045,820, 750, 700 cm-1 NMR (CDCl3,δ) : 1.80 (3H,s), 1.87 (2H,s), 2.73 (1
H,dd,J=13.5Hz,10.5Hz), 3.39 (1H,dd,J=13.5Hz, 4Hz),
3.7-4.25 (4H,m), 4.5-4.8 (1H,m), 5.61 (1H,d,J=8H
z), 6.95-7.9 (13H,m), 9.04 (1H,d,J=8Hz)
【００６０】製造例９ (1) （３Ｓ）−１−（２−アセトキシエチル）−３−
［｛（２Ｓ）−２−アミノ−３−フェニルプロパノイ
ル｝アミノ］−１，３−ジヒドロ−５−フェニル−２Ｈ
−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン（４．６５ｇ）
およびフェニルイソチオシアネート（１．４３ｇ）の塩
化メチレン（１００ｍｌ）溶液を撹拌下蒸気浴で加熱す
る。溶媒を留去後、残渣に塩化メチレン（１００ｍｌ）
を加える。上記操作を３回繰返す。次いで塩化メチレン
を減圧下に完全に留去して油状中間体（チオ尿素誘導
体）を得る。油状物にトリフルオロ酢酸（８０ｍｌ）を
加え、混合物を撹拌下５２℃の水浴上２０分間加温す
る。溶媒を減圧下に留去し、残渣を塩化メチレンおよび
ジエチルエーテルでそれぞれ２回処理して得る粘稠油状
物を、シリカゲルを使用するカラムクロマトグラフィー
に付し、クロロホルムとメタノールとの混液（１５：
１）で溶出する。所望の化合物を含む画分を合わせ、溶
媒を留去してオレンジ色油状物（２．２４ｇ）を得る。
油状物を酢酸エチルに溶解し、炭酸水素ナトリウム水溶
液少量で洗浄する。有機層を分取して硫酸マグネシウム
で乾燥する。溶媒を留去して、（３Ｓ）−１−（２−ア
セトキシエチル）−３−アミノ−１，３−ジヒドロ−５
−フェニル−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オ
ン（１．３５ｇ）を得る。 IR (フィルム) : 3370, 3300, 1725, 1665, 1600 cm-1 NMR (CDCl3,δ) : 1.66 (3H,s), 2.90 (2H,br s), 3.8-
4.8 (5H,m), 7.1-7.8(9H,m) [α]26.8 D : -111.73°(0.00260 ｇ／ｍｌ, CHCl3) 製造例９(1)と同様にして下記化合物を得る。 (2) （３Ｒ）−１−（２−アセトキシエチル）−３−ア
ミノ−１，３−ジヒドロ−５−フェニル−２Ｈ−１，４
−ベンゾジアゼピン−２−オン。 IR (フィルム) : 3370, 3300, 1725, 1665, 1600 cm-1 NMR (CDCl3,δ) : 1.66 (3H,s), 2.89 (2H,br s), 3.8-
4.8 (5H,m), 7.1-7.8(9H,m) [α]26.8 D : 123.63°(0.00312 ｇ／ｍｌ, CHCl3） (3) （３Ｓ）−１−（２−アセトキシエチル）−３−ア
ミノ−１，３−ジヒドロ−５−（２−フルオロフェニ
ル）−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン。 IR (フィルム) : 3450 (sh), 3380, 3325 (sh), 1738,
1680, 1660 (sh),1605, 1580, 1490, 1455, 1375, 133
2, 1230, 1110, 1050,820, 760, 745 cm-1 NMR (CDCl3,δ) : 1.81 (3H,s), 3.8-4.8 (6H,m), 6.95
-7.9 (9H,m) [α]25 D : -57.68°(3.10 ｍｇ／ｍｌ, CH2Cl2) (4) （３Ｒ）−１−（２−アセトキシエチル）−３−ア
ミノ−１，３−ジヒドロ−５−（２−フルオロフェニ
ル）−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン。 IR (フィルム) : 3450 (sh), 3350, 3325 (sh), 1736,
1690 (sh), 1673,1650 (sh), 1600, 1580, 1482, 1450,
1370, 1328, 1222,1105, 1000, 815, 750 cm-1 NMR (CDCl3,δ) : 1.80 (3H,s), 3.8-4.8 (6H,m), 6.95
-7.9 (9H,m) [α]25 D : 50.52°(3.18 ｍｇ／ｍｌ, CH2Cl2)
【００６１】実施例４ (1) （３Ｓ）−１−（２−アセトキシエチル）−３−ア
ミノ−１，３−ジヒドロ−５−フェニル−２Ｈ−１，４
−ベンゾジアゼピン−２−オン（１．３５ｇ）のＮ，Ｎ
−ジメチルホルムアミド（２５ｍｌ）溶液に、インドー
ル−２−カルボン酸（０．６４ｇ）、Ｎ−ヒドロキシベ
ンゾトリアゾール（０．５４ｇ）およびＮ，Ｎ’−ジシ
クロヘキシルカルボジイミド（０．８３ｇ）を撹拌下常
温で加える。混合物を同温で２時間撹拌し、一夜放置す
る。生成する沈殿を濾去し、濾液と洗液とを合わせる。
溶媒（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）を減圧下に留去
する。残渣に水を加えて酢酸エチルで抽出する。抽出液
を食塩水で２回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥する。
溶媒を留去して得る油状物（３．０５ｇ）をシリカゲル
を使用するカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホ
ルムとメタノールとの混液（１５：１）で溶出する。所
望の生成物を含む画分を合わせ、溶媒を減圧下に留去し
て、（３Ｓ）−１−（２−アセトキシエチル）−３−
（２−インドリルカルボニルアミノ）−１，３−ジヒド
ロ−５−フェニル−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−
２−オン（１．９０ｇ）を得る。 IR (ヌジョール) : 3325, 3260, 1735, 1680, 1630, 16
00, 1230, 745,697 cm-1 NMR (CDCl3,δ) : 1.65 (3H,s), 3.8-4.3 (3H,m), 4.55
-4.9 (1H,m), 5.84(1H,d,J=8.25Hz), 7.0-7.8 (14H,m),
8.14 (1H,d,J=8.25Hz), 9.98(1H,br s) MASS : m/e=481 (M+) [α]26.8 D : -51.27°(0.00340 ｇ／ｍｌ, CHCl3) 実施例４(1)と同様にして下記化合物を得る。 (2) （３Ｒ）−１−（２−アセトキシエチル）−３−
（２−インドリルカルボニルアミノ）−１，３−ジヒド
ロ−５−フェニル−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−
２−オン。 IR (ヌジョール) : 3325, 3260, 1735, 1680, 1630, 16
00, 1230, 745,697 cm-1 NMR (CDCl3,δ) : 1.65 (3H,s), 3.8-4.3 (3H,m), 4.55
-4.9 (1H,m), 5.84(1H,d,J=8.25Hz), 7.0-7.8 (14H,m),
8.14 (1H,d,J=8.25Hz),10.06 (1H,br s) MASS : m/e=481 (M+) [α]26.8 D : 58.90°(0.00300 ｇ／ｍｌ, CHCl3) (3) （３Ｓ）−１−（２−アセトキシエチル）−３−
（２−インドリルカルボニルアミノ）−１，３−ジヒド
ロ−５−(２−フルオロフェニル)−２Ｈ−１，４−ベン
ゾジアゼピン−２−オン。 mp : 183-187℃（分解） IR (ヌジョール) : 3350 (sh), 3275, 1733, 1687, 164
0, 1610 (sh), 1539,1455, 1380, 1260, 1235, 821, 77
5, 750 cm-1 NMR (CDCl3,δ) : 1.80 (3H,s), 3.8-4.25 (3H,m), 4.4
5-4.85 (1H,m), 5.84(1H,d,J=8Hz), 6.9-7.9 (13H,m),
8.15 (1H,d,J=8Hz), 10.11 (1H,ブロード s) MASS : m/e=498 (M+) (4) （３Ｒ）−１−（２−アセトキシエチル）−３−
（２−インドリルカルボニルアミノ）−１，３−ジヒド
ロ−５−（２−フルオロフェニル）−２Ｈ−１，４−ベ
ンゾジアゼピン−２−オン。 mp : 185-189℃（分解） IR (ヌジョール) : 3325 (sh), 3260, 1726, 1682, 163
5, 1610 (sh), 1535,1448, 1372, 1255, 1226, 820, 77
0, 745 cm-1 NMR (CDCl3,δ) : 1.81 (3H,s), 3.8-4.3 (3H,m), 4.55
-4.85 (1H,m), 5.84(1H,d,J=8Hz), 6.9-7.85 (13H,m),
8.14 (1H,d,J=8Hz), 10.00 (1H,ブロード s) MASS : m/e=498 (M+)
【００６２】実施例５ (1) （３Ｓ）−１−（２−アセトキシエチル）−３−
（２−インドリルカルボニルアミノ）−１，３−ジヒド
ロ−５−フェニル−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−
２−オン（１．８０ｇ）および炭酸カリウム（０．３
ｇ）の８５％エタノール水溶液（３０ｍｌ）中混合物を
撹拌下６５ないし７０℃に１時間加熱する。冷後、エタ
ノールを減圧下に留去し、残渣に水を加える。水性混合
物を希塩酸で酸性にして酢酸エチルで抽出する。抽出液
を食塩水で洗浄して硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒
を留去して得る淡黄色無定型粉末をシリカゲルを使用す
るクロマトグラフィーに付し、クロロホルムと酢酸エチ
ルとの混液（３：１）で溶出する。所望の生成物を含む
画分を合わせ、溶媒を留去して、（３Ｓ）−１−（２−
ヒドロキシエチル）−３−（２−インドリルカルボニル
アミノ）−１，３−ジヒドロ−５−フェニル−２Ｈ−
１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン（１．４７ｇ）を
無色無定形粉末として得る。 IR (ヌジョール) : 3400 (肩), 3260, 1680, 1635, 160
0, 745, 695 cm-1 NMR (CDCl3,δ) : 2.7 (1H,br s), 3.65-4.3 (4H,m),
5.79 (1H,d,J=8Hz),7.0-7.9 (14H,m), 8.17 (1H,d,J=8H
z), 10.15 (1H,br s) MASS : m/e=438 (M+) [α]26.8 D : -59.04°(0.00352 ｇ／ｍｌ, CHCl3) 実施例５(1)と同様にして下記化合物を得る。 (2) （３Ｒ）−１−（２−ヒドロキシエチル）−３−
（２−インドリルカルボニルアミノ）−１，３−ジヒド
ロ−５−フェニル−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−
２−オン。 IR (ヌジョール) : 3400 (肩), 3260, 1680, 1635, 160
0, 740, 695 cm-1 NMR (CDCl3,δ) : 2.83 (1H,br s), 3.55-4.3 (4H,m),
5.78 (1H,d,J=8Hz),6.9-7.8 (14H,m), 8.18 (1H,d,J=8H
z), 10.28 (1H,br s) MASS : m/e=438 (M+) [α]26.8 D : 69.16°(0.00360 ｇ／ｍｌ, CHCl3) (3) （３Ｓ）−１−（２−ヒドロキシエチル）−３−
（２−インドリルカルボニルアミノ）−１，３−ジヒド
ロ−５−(２−フルオロフェニル)−２Ｈ−１，４−ベン
ゾジアゼピン−２−オン。 mp : 190-195℃（分解） IR (ヌジョール) : 3400 (sh), 3270, 1680 (sh), 164
0, 1610 (sh), 1535,1485, 1450, 1379, 1330, 1220, 8
18, 770 (sh),748 cm-1 NMR (CDCl3,δ) : 2.17 (1H,s), 3.7-4.55 (4H,m), 5.7
9 (1H,d,J=8Hz), 6.9-7.85 (13H,m), 8.12 (1H,d,J=8H
z), 9.81 (1H,ブロード s) MASS : m/e=456 (M+) [α]25 D : -1.20°(3.32 mg／ｍｌ, CHCl3) (4) （３Ｒ）−１−（２−ヒドロキシエチル）−３−
（２−インドリルカルボニルアミノ）−１，３−ジヒド
ロ−５−(２−フルオロフェニル)−２Ｈ−１，４−ベン
ゾジアゼピン−２−オン。 mp : 190-195℃（分解） IR (ヌジョール) : 3400 (sh), 3270, 1680 (sh), 163
9, 1610 (sh), 1533,1484, 1450, 1378, 1330, 1220, 8
18, 770 (sh),745 cm-1 NMR (CDCl3,δ) : 1.91 (1H,s), 3.7-4.55 (4H,m), 5.7
9 (1H,d,J=8Hz), 6.9-7.85 (13H,m), 8.08 (1H,d,J=8H
z), 9.61 (1H,ブロード s) MASS : m/e=456 (M+) [α]25 D : 0.99°(3.26 mg／ｍｌ, CHCl3)
【００６３】実施例６ (1) （３ＲＳ）−１，３−ジヒドロ−３−（２−インド
リルカルボニルアミノ）−５−フェニル−２Ｈ−１，４
−ベンゾジアゼピン−２−オン（３９４ｍｇ）のＮ，Ｎ
−ジメチルホルムアミド（４ｍｌ）溶液に、水素化ナト
リウム（鉱油中６２％懸濁液、４４ｍｇ）を撹拌下氷浴
中０℃で加える。混合物を０℃ないし−５℃で１時間撹
拌する。これに塩化２−メトキシエチル（１４２ｍｇ）
を加える。混合物を６０℃ないし７０℃で６時間撹拌
し、冷却する。冷却した反応混合物に酢酸（０．５ｍ
ｌ）、酢酸エチル（４０ｍｌ）および水（４０ｍｌ）を
撹拌下に加える。有機層を分取し、炭酸水素ナトリウム
水溶液および水で洗浄して硫酸マグネシウムで乾燥し、
溶媒を留去する。残渣をシリカゲルを使用するクロマト
グラフィーに付し、クロロホルムで溶出して、（３Ｒ
Ｓ）−１，３−ジヒドロ−３−（２−インドリルカルボ
ニルアミノ）−５−フェニル−１−（２−メトキシエチ
ル）−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン（１
１０ｍｇ）を純物質として得る。 mp : 180-185℃（分解） IR (ヌジョール) : 3440, 3275, 1685, 1630, 1600, 15
40, 1490 cm-1 NMR (CDCl3,δ) : 3.13 (3H,s), 3.45-3.65 (2H,m), 3.
80-4.50 (2H,m), 5.80(1H,d,J=8Hz), 7.0-7.80 (14H,
m), 8.15 (1H,d,J=8Hz), 9.75 (1H,s) 実施例６(1)と同様にして下記化合物を得る。 (2) （３ＲＳ）−１−アセチルメチル−１，３−ジヒド
ロ−３−（２−インドリルカルボニルアミノ）−５−フ
ェニル−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン。 IR (ヌジョール) : 3325, 3250, 1720, 1680, 1630, 15
30, 1448, 1375, 740,695 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ) : 2.16 (3H,s), 4.71 (2H,s), 5.90
(1H,d,J=7.5Hz), 7.0-7.75 (14H,m), 8.09 (1H,d,J=7.5
Hz), 10.01 (1H,ブロード s) MASS : m/e=450 (M+)
【００６４】実施例７ （３ＲＳ）−１，３−ジヒドロ−１−（２−ヒドロキシ
エチル）−３−（２−インドリルカルボニルアミノ）−
５−フェニル−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−
オン（０．３０ｇ）を、ピリジン（０．０５６ｍｌ）と
トリフルオロ酢酸（０．０２８ｍｌ）とを含むベンゼン
（１ｍｌ）および無水ジメチルスルホキシド（１ｍｌ）
の混合物に溶解する。ジシクロヘキシルカルボジイミド
（０．４２ｇ）を加えた後、混合物を室温で一夜撹拌す
る。これに水を加えて不溶のジシクロヘキシル尿素を濾
去する。濾液を酢酸エチルで２回抽出し、有機層を水、
炭酸水素ナトリウム水溶液および水それぞれで洗浄す
る。抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去し
て得る無定形油状物（０．５３ｇ）をシリカゲルを使用
するカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルムと
酢酸エチルとの混液（５：１）で溶出する。目的物質を
含む画分を合わせ、溶媒を留去して得る白色粉末をジイ
ソプロピルエーテルで洗浄、精製して、（３ＲＳ）−
１，３−ジヒドロ−１−ホルミルメチル−３−（２−イ
ンドリルカルボニルアミノ）−５−フェニル−２Ｈ−
１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン（０．２０ｇ）を
純物質として得る。 mp : 168℃（分解） IR (ヌジョール) : 3400 (肩), 3270, 1725, 1680, 163
5, 1600, 1445, 1375,745, 695 cm-1 NMR (CDCl3,δ) : 4.68 (2H,s), 5.90 (1H,d,J=7.5Hz),
7.0-7.75 (14H,m),8.07 (1H,d,J=7.5Hz), 9.66 (1H,
s), 10.05 (1H,ブロード s) MASS : m/e=436 (M+)
【００６５】実施例８ （３ＲＳ）−１，３−ジヒドロ−１−ホルミルメチル−
３−（２−インドリルカルボニルアミノ）−５−フェニ
ル−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン（０．
４４ｇ）のクロロホルム（１０ｍｌ）溶液に、メトキシ
カルボニルメチレントリフェニルホスホラン（０．３７
ｇ）を加える。混合物を室温で２時間撹拌する。反応混
合物を濃縮して得る油状残渣をシリカゲルを使用するカ
ラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルムと酢酸エ
チルとの混液（１０：１）で溶出する。最初の画分から
（３ＲＳ）−１，３−ジヒドロ−１−［（Ｚ）−３−メ
トキシカルボニル−２−プロペニル］−３−（２−イン
ドリルカルボニルアミノ）−５−フェニル−２Ｈ−１，
４−ベンゾジアゼピン−２−オン（６４．６ｍｇ）を得
る。 IR (ヌジョール) : 3340, 3250, 1718, 1700, 1665, 16
37, 1598, 1536,1450, 1375, 805, 740, 690 cm-1 NMR (CDCl3,δ) : 3.74 (3H,s), 5.24 (2H,dd,J=6Hz,
1.5Hz), 5.86 (1H,d,J=8Hz), 5.90 (1H,dt,J=12.7Hz,
1.5Hz), 6.21 (1H,dt,J=12.7Hz, 6Hz),7.1-7.8 (14H,
m), 8.13 (1H,d,J=8Hz), 9.98 (1H,ブロード s) 後の画分から（３ＲＳ）−１，３−ジヒドロ−１−
［（Ｅ）−３−メトキシカルボニル−２−プロペニル］
−３−（２−インドリルカルボニルアミノ）−５−フェ
ニル−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン（２
９１．１ｍｇ）を得る。 IR (ヌジョール) : 3340, 3270, 1711, 1685, 1635, 16
00, 1535, 1450,1375, 830, 772, 740, 700 cm-1 NMR (CDCl3,δ) : 3.64 (3H,s), 4.7-4.82 (2H,m), 5.8
7 (1H,d,J=7.5Hz),5.88 (1H,dt,J=16.5Hz, 1.5Hz), 6.9
4 (1H,dt,J=16.5Hz, 4.5Hz),7.1-7.8 (14H,m), 8.11 (1
H,d,J=7.5Hz), 9.92 (1H,ブロード s)
【００６６】実施例９ （３ＲＳ）−１−アセチルメチル−１，３−ジヒドロ−
３−（２−インドリルカルボニルアミノ）−５−フェニ
ル−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン（０．
３０ｇ）およびヒドラジン・水化物（３６．０ｍｇ）の
テトラヒドロフラン（５ｍｌ）中混合物を１５時間還流
し、濃縮して無定形物質（０．３０ｇ）を得る。この物
質（０．３０ｇ）をシリカゲルを使用するクロマトグラ
フィーに付し、クロロホルムとメタノールとの混液（３
０：１）で溶出する。目的化合物を含む画分から溶媒を
留去後、残渣をジイソプロピルエーテル中で粉砕して、
（３ＲＳ）−１−（２−ヒドラゾノプロピル）−１，３
−ジヒドロ−３−（２−インドリルカルボニルアミノ）
−５−フェニル−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２
−オン（１７８ｍｇ）を白色粉末として得る。 mp : 187℃（分解） IR (ヌジョール) : 3400 (肩), 3250, 1680, 1630, 160
0, 1528, 1450, 1374,800, 760, 740, 690 cm-1 NMR (CDCl3,δ) : 1.53 (3H,s), 4.75 (2H,ABq), 5.90
(2H,ブロード s),5.87 (1H,d,J=7.5Hz), 7.0-7.75 (14
H,m), 8.16 (1H,d,J=7.5Hz), 9.67(1H,ブロード s) MASS : m/e=464 (M+)
【００６７】実施例１０ （３ＲＳ）−１−アセチルメチル−１，３−ジヒドロ−
３−（２−インドリルカルボニルアミノ）−５−フェニ
ル−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン（０．
４２ｇ）、ヒドロキシルアミン・塩酸塩（６２．５ｍ
ｇ）のエタノール（２０ｍｌ）中混合物を室温で４０時
間撹拌する。混合物を蒸発乾固して残渣をシリカゲルを
使用するカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホル
ムとメタノールとの混液（４０：１）で溶出する。目的
物を含む画分を合わせ、溶媒を留去して得る淡緑色油状
物をジイソプロピルエーテル中で粉砕して、（３ＲＳ）
−１−（２−ヒドロキシイミノプロピル）−１，３−ジ
ヒドロ−３−（２−インドリルカルボニルアミノ）−５
−フェニル−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オ
ン（１７７ｍｇ）を得る。 mp : 187℃（分解） IR (ヌジョール) : 3400 (肩), 3250, 1680 (肩), 163
5, 1600, 1532, 1450,1375, 802, 765, 740, 695 cm-1 NMR (CDCl3,δ) : 1.63 (3H,s), 4.75 (2H,ABq), 5.00
(1H,ブロード s),5.87 (1H,d,J=7.5Hz), 7.1-7.8 (14H,
m), 8.19 (1H,d,J=7.5Hz),10.03 (1H,ブロード s) MASS : m/e=465 (M+)
【００６８】実施例１１ (1) （３ＲＳ）−１，３−ジヒドロ−３−（２−インド
リルカルボニルアミノ）−５−フェニル−２Ｈ−１，４
−ベンゾジアゼピン−２−オン（８００ｍｇ）、１−ト
リチル−４−クロロメチルイミダゾール・塩酸塩（７９
０ｍｇ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１６ｍ
ｌ）の混合物に、水素化ナトリウム（鉱油中６２％懸濁
液、１６８ｍｇ）を氷浴中０℃に冷却、撹拌下に加え
る。混合物を０℃ないし５℃で３０分間撹拌し、７０℃
ないし８０℃に３時間加熱する。反応混合物を冷却して
酢酸（２．０ｍｌ）および６Ｎ塩酸（５ｍｌ）を加え
る。混合物を６０℃で１時間撹拌する。反応混合物を冷
却して酢酸エチル（１００ｍｌ）と水（１００ｍｌ）と
の混合物中に撹拌下に注ぐ。有機層を分取して３回水洗
し、硫酸マグネウムで乾燥して溶媒を留去する。残渣を
シリカゲルを使用するクロマトグラフィーに付し、クロ
ロホルムとメタノールとの混液（２０：１）で溶出し
て、（３ＲＳ）−１，３−ジヒドロ−３−（２−インド
リルカルボニルアミノ）−１−（４−イミダゾリルメチ
ル）−５−フェニル−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン
−２−オン（３０６．０ｍｇ）を得る。 mp : 195-200℃（分解） IR (ヌジョール) : 3250, 1680, 1635, 1600, 1530 cm
-1 NMR (CDCl3,δ) : 4.93 (2H,s), 5.75 (1H,d,J=8Hz),
6.78 (1H,s), 7.0-7.85(15H,m), 8.35 (1H,d,J=8Hz), 1
0.35 (1H,ブロード s) MASS : m/e=474 (M+) 実施例11(1)と同様にして下記化合物を得る。 (2) （３ＲＳ）−１，３−ジヒドロ−３−（２−インド
リルカルボニルアミノ）−１−（４−イミダゾリルメチ
ル）−５−（２−フルオロフェニル）−２Ｈ−１，４−
ベンゾジアゼピン−２−オン。 mp : 205-210℃（分解） NMR (CDCl3,δ) : 4.85, 5.10 (2H,ABq,J=15Hz), 5.80
(1H,d,J=8Hz), 6.80-7.83 (15H,m), 8.10 (1H,d,J=8H
z), 10.10 (1H,ブロード s) MASS : m/e=492 (M+) (3) （３ＲＳ）−１，３−ジヒドロ−３−（２−インド
リルカルボニルアミノ）−１−［（５−メチルイミダゾ
ール−４−イル）メチル］−５−フェニル−２Ｈ−１，
４−ベンゾジアゼピン−２−オン。 mp : 205-210℃（分解） NMR (DMSO-d6,δ) : 1.96 (3H,s), 4.80, 5.15 (2H,AB
q,J=15Hz), 5.55 (1H,d,J=8Hz), 6.90-8.15 (15H,m),
9.33 (1H,d,J=8Hz), 11.58 (2H,br s) MASS : m/e=488 (M+) (4) （３ＲＳ）−１，３−ジヒドロ−３−（２−インド
リルカルボニルアミノ）−１−（２−イミダゾリルメチ
ル）−５−フェニル−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン
−２−オン。 mp : 175-180℃（分解） NMR (DMSO-d6,δ) : 5.10 (2H,s), 5.65 (1H,d,J=8Hz),
6.60-8.10 (16H,m),9.36 (1H,d,J=8Hz), 11.65 (1H,br
s), 11.90 (1H,br s) MASS : m/e=474 (M+) (5) （３ＲＳ）−１，３−ジヒドロ−３−（２−インド
リルカルボニルアミノ）−１−（３−ピラゾリルメチ
ル）−５−フェニル−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン
−２−オン。 mp : 255-260℃（分解） NMR (DMSO-d6,δ) : 5.03, 5.30 (2H,ABq,J=15Hz), 5.6
5 (1H,d,J=8Hz), 5.85(1H,br s), 6.90-7.90 (15H,m),
9.43 (1H,d,J=8Hz), 11.60 (1H,br s),12.55 (1H,br s) MASS : m/e=474 (M+) (6) （３ＲＳ）−１，３−ジヒドロ−３−（２−インド
リルカルボニルアミノ）−１−［（１，２，４−トリア
ゾール−３−イル）メチル］−５−フェニル−２Ｈ−
１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン。 mp : 205-210℃（分解） NMR (DMSO-d6,δ) : 5.10, 5.35 (2H,ABq,J=15Hz), 5.6
6 (1H,d,J=8Hz), 6.90-7.93 (15H,m), 8.23 (1H,br s),
9.40 (1H,d,J=8Hz), 11.65 (1H,br s) MASS : m/e=475 (M+) (7) （３ＲＳ）−１，３−ジヒドロ−３−（２−インド
リルカルボニルアミノ）−１−［２−（４−イミダゾリ
ル）エチル］−５−フェニル−２Ｈ−１，４−ベンゾジ
アゼピン−２−オン。 mp : 185-190℃（分解） NMR (DMSO-d6,δ) : 2.63 (2H,t,J=7Hz), 3.85-4.20 (1
H,m), 4.20-4.75 (1H,m), 5.55 (1H,d,J=8Hz), 6.60 (1
H,s), 6.93-7.85 (15H,m), 9.43 (1H,d,J=8Hz), 11.65
(1H,br s) MASS : m/e=488 (M+)
【００６９】実施例１２ 実施例５(1)と同様にして下記化合物を得る。 （３ＲＳ）−１，３−ジヒドロ−３−（２−インドリル
カルボニルアミノ）−１−（２−ヒドロキシエチル）−
５−（２−フルオロフェニル）−２Ｈ−１，４−ベンゾ
ジアゼピン−２−オン。 IR (ヌジョール) : 3240, 1670, 1630, 1530 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ) : 3.30-3.90 (2H,m), 3.90-4.40 (1
H,m), 4.70-5.0 (1H,m), 5.70 (1H,d,J=8Hz), 6.90-8.0
(13H,m), 9.50 (1H,d,J=8Hz), 11.50(1H,br s) MASS : m/e=456 (M+)
【００７０】実施例１３ 実施例６(1)と同様にして下記化合物を得る。 (1) （３ＲＳ）−１−（２−アセトキシエチル）−１，
３−ジヒドロ−５−（２−フルオロフェニル）−３−
（２−インドリルカルボニルアミノ）−２Ｈ−１，４−
ベンゾジアゼピン−２−オン。 NMR (CDCl3,δ) : 1.80 (3H,s), 3.80-4.90 (4H,m), 5.
85 (1H,d,J=8Hz),6.80-7.95 (13H,m), 8.10 (1H,d,J=8H
z), 9.90 (1H,br s) (2) （３ＲＳ）−１−（２−アセトキシエチル）−１，
３−ジヒドロ−３−（２−インドリルカルボニルアミ
ノ）−５−フェニル−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン
−２−オン。 IR (ヌジョール) : 3250, 1730, 1680, 1600, 1530 cm
-1 NMR (CDCl3,δ) : 7.65 (3H,s), 4.05-5.0 (4H,m), 5.8
7 (1H,d,J=8Hz), 7.0-7.85 (14H,m), 8.15 (1H,d,J=8H
z), 10.15 (1H,br s) (3) （３ＲＳ）−１，３−ジヒドロ−３−（２−インド
リルカルボニルアミノ）−１−（２−イソプロポキシエ
チル）−５−フェニル−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピ
ン−２−オン。 mp : 190-193℃ NMR (CDCl3,δ) : 0.98 (6H,d,J=6Hz), 3.20-3.70 (3H,
m), 3.80-4.40 (2H,m), 5.75 (1H,d,J=8Hz), 7.0-7.80
(14H,m), 8.05 (1H,d,J=8Hz), 9.66(1H,br s) MASS : m/e=480 (M+) (4) （３ＲＳ）−１，３−ジヒドロ−３−（２−インド
リルカルボニルアミノ）−１−（３−メトキシプロピ
ル）−５−フェニル−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン
−２−オン。 mp : 170-175℃ (分解) NMR (CDCl3,δ) : 1.60-1.90 (2H,m), 3.13 (3H,s), 3.
05-3.35 (2H,m), 3.40-4.0 (1H,m), 4.25-4.65 (1H,m),
5.73 (1H,d,J=8Hz), 7.0-7.75 (14H,m), 8.06 (1H,d,J
=8Hz), 9.60 (1H,br s) MASS : m/e=466 (M+) (5) （３ＲＳ）−１，３−ジヒドロ−３−（２−インド
リルカルボニルアミノ）−１−（２−チエニルメチル）
−５−フェニル−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２
−オン。 mp : 165-170℃ (分解) NMR (CDCl3,δ) : 5.0, 5.67 (2H,ABq,J=15Hz), 5.80
(1H,d,J=8Hz), 6.70-7.80 (17H,m), 8.10 (1H,d,J=8H
z), 9.80 (1H,br s) MASS : m/e=490 (M+) (6) （３ＲＳ）−１，３−ジヒドロ−３−（２−インド
リルカルボニルアミノ）−１−フルフリル−５−フェニ
ル−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン。 mp : 150-155℃ (分解) NMR (CDCl3,δ) : 4.96, 5.33 (2H,ABq,J=15Hz), 5.83
(1H,d,J=8Hz), 6.20(2H,s), 6.95-7.75 (15H,m), 8.10
(1H,d,J=8Hz), 9.90 (1H,br s) MASS : m/e=474 (M+) (7) （３ＲＳ）−１，３−ジヒドロ−３−（２−インド
リルカルボニルアミノ）−１−（２−エトキシエチル）
−５−フェニル−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２
−オン。 mp : 205-210℃ (分解) NMR (CDCl3,δ) : 0.96 (3H,t,J=7Hz), 3.35 (2H,q,J=7
Hz), 3.50-3.75 (2H,m), 3.80-4.20 (1H,m), 4.20-4.55
(1H,m), 5.80 (1H,d,J=8Hz), 7.05-7.80 (14H,m), 8.1
0 (1H,d,J=8Hz), 9.90 (1H,br s)
【００７１】(8) （３ＲＳ）−１，３−ジヒドロ−３−
（２−インドリルカルボニルアミノ）−１−（２−メト
キシエチル）−５−（２−フルオロフェニル）−２Ｈ−
１，,４−ベンゾジアゼピン−２−オン。 mp : 230-235℃ (分解) NMR (CDCl3,δ) : 3.20 (3H,s), 3.40-3.75 (2H,m), 3.
80-4.16 (1H,m), 4.20-4.55 (1H,m), 5.76 (1H,d,J=8H
z), 6.90-7.80 (13H,m) 8.10 (1H,d,J=8Hz), 9.95 (1H,
br s) MASS : m/e=470 (M+) (9) （３ＲＳ）−１，３−ジヒドロ−３−（２−インド
リルカルボニルアミノ）−１−［（２−アセトアミドチ
アゾール−４−イル）メチル］−５−フェニル−２Ｈ−
１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン。 mp : 175-180℃ (分解) NMR (CDCl3,δ) : 1.93 (3H,s), 4.83, 5.30 (2H,ABq,J
=15Hz), 5.85 (1H,d,J=8Hz), 6.53 (1H,s), 6.90-7.70
(14H,m), 8.25 (1H,d,J=8Hz), 9.56(1H,s), 10.0 (1H,
s) (10) （３ＲＳ）−１，３−ジヒドロ−３−（２−イン
ドリルカルボニルアミノ）−１−（２−ブロモエチル）
−５−フェニル−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２
−オン。 NMR (CDCl3,δ) : 3.30-3.70 (2H,m), 3.85-4.40 (1H,
m), 4.60-5.20 (1H,m),5.83 (1H,d,J=8Hz), 7.0-7.90
(14H,m), 8.15 (1H,d,J=8Hz), 10.05(1H,s) (11) (３ＲＳ)−１，３−ジヒドロ−１−［｛２−（２
−テトラヒドロピラニル）−３−オキソ−２，３−ジヒ
ドロイソオキサゾール−５−イル｝メチル］−３−（２
−インドリルカルボニルアミノ）−５−フェニル−１，
４−ベンゾジアゼピン−２−オン。 IR (ヌジョール) : 3260, 1700, 1682, 1630 cm-1 NMR (CDCl3,δ) : 1.3-2 (6H,m), 3.5-4.2 (2H,m), 4.8
-5.6 (4H,ABq), 5.89(1H,d,J=8Hz), 7.1-7.9 (14H,m),
8.04 (1H,d,J=8Hz), 9.7 (1H,br s) (12) (３ＲＳ)−１，３−ジヒドロ−３−［（５−クロ
ロインドール−２−イル）カルボニルアミノ］−５−フ
ェニル−１−（２−メトキシエチル）−２Ｈ−１，４−
ベンゾジアゼピン−２−オン。 mp : >260℃ IR (ヌジョール) : 3350 (sh), 3290, 1668, 1630, 159
6, 1530, 1445, 1374,1324, 1240, 1215, 1110, 910, 7
59, 690 cm-1 NMR (CDCl3,δ) : 3.10 (3H,s), 3.45-3.75 (2H,m), 3.
80-4.53 (2H,m), 5.77(1H,d,J=8.0Hz), 6.9-7.7 (13H,
m), 8.12 (1H,d,J=8.0Hz), 10.26(1H,br s) MASS : m/e=487 (M+) (13) (３ＲＳ)−１，３−ジヒドロ−３−［（５−メト
キシインドール−２−イル）カルボニルアミノ］−５−
フェニル−１−（２−メトキシエチル）−２Ｈ−１，４
−ベンゾジアゼピン−２−オン。 mp : 221-222℃ IR (ヌジョール) : 3400 (sh), 3250, 1673, 1630, 159
6, 1530, 1447, 1375,1322, 1235, 1115, 1024, 842, 8
02, 762, 694 cm-1 NMR (CDCl3,δ) : 3.11 (3H,s), 3.45-3.75 (2H,m), 3.
82 (3H,s), 3.80-4.55(2H,m), 5.78 (1H,d,J=8.0Hz),
6.75-7.7 (13H,m), 8.04 (1H,d,J=8.0Hz), 9.90 (1H,br
s) MASS : m/e=482 (M+) (14) （３ＲＳ）−１−（３−ブロモプロピル−３−
（２−インドリルカルボニルアミノ）−５−フェニル−
１，３−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−
２−オン。 IR (ヌジョール) : 3400 (sh), 3250, 1675, 1633, 160
0, 1530, 1445, 1375,1242, 800, 742, 692 cm-1 NMR (CDCl3,δ) : 1.8-2.3 (2H,m), 2.95-3.4 (2H,m),
3.8-4.75 (1H,dt,J=13.8Hz, 6.6Hz), 4.35-4.65 (1H,d
t,J=13.8Hz, 6.6Hz), 5.77 (1H,d,J=8Hz), 7.0-7.7 (14
H,m), 8.15 (1H,d,J=8Hz), 9.97 (1H,br s)
【００７２】実施例１４ （３ＲＳ）−１，３−ジヒドロ−３−（２−インドリル
カルボニルアミノ）−１−［（２−アセトアミドチアゾ
ール−４−イル）メチル］−５−フェニル−２Ｈ−１，
４−ベンゾジアゼピン−２−オン、メタノール（１３ｍ
ｌ）、テトラヒドロフラン（８ｍｌ）および濃塩酸
（０．８ｍｌ）の混合物を７０℃で７時間撹拌し、冷却
して炭酸水素ナトリウム５％水溶液でｐＨ７．０に調整
する。混合物に水（１００ｍｌ）および酢酸エチル（１
００ｍｌ）を冷却下に加える。有機層を分取して水洗
し、硫酸マグネシウムで乾燥して溶媒を留去する。残渣
をシリカゲルを使用するクロマトグラフィーに付し、酢
酸エチルとクロロホルムとの混液（２：１）で溶出し
て、（３ＲＳ）−１，３−ジヒドロ−３−（２−インド
リルカルボニルアミノ）−１−［（２−アミノチアゾー
ル−４−イル）メチル］−５−フェニル−２Ｈ−１，４
−ベンゾジアゼピン−２−オンを得る。 mp : 200-205℃ (分解) NMR (DMSO-d6,δ) : 4.80, 5.06 (2H,ABq,J=15Hz), 5.6
0 (1H,d,J=8Hz), 6.06(1H,s), 6.75 (2H,br s), 6.90-
7.95 (14H,m), 9.40 (1H,d,J=8Hz),11.65 (1H,s) MASS : m/e=506 (M+)
【００７３】実施例１５ (1) （３ＲＳ）−１，３−ジヒドロ−３−（２−インド
リルカルボニルアミノ）−１−［（Ｅ）−３−メトキシ
カルボニル−２−プロペニル］−５−フェニル−２Ｈ−
１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン（０．４７ｇ）、
テトラヒドロフラン（１５ｍｌ）、メタノール（７．５
ｍｌ）および１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１ｍｌ）の
混合物を室温で１．０時間撹拌し、冷却する。冷反応混
合物に水（１００ｍｌ）および酢酸エチル（１００ｍ
ｌ）を加え、混合物を６Ｎ塩酸で撹拌下ｐＨ４．０に調
整する。有機層を分取して水洗し、硫酸マグネシウムで
乾燥して溶媒を留去する。残渣をシリカゲルを使用する
クロマトグラフィーに付し、クロロホルムとメタノール
との混液（１：１）で溶出して、（３ＲＳ）−１，３−
ジヒドロ−３−（２−インドリルカルボニルアミノ）−
１−［（Ｅ）−３−カルボキシ−２−プロペニル］−５
−フェニル−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オ
ン（８０ｍｇ）を得る。 mp : 175-180℃ (分解) NMR (DMSO-d6,δ) : 3.13 (2H,d,J=7.5Hz), 5.20-5.66
(1H,m), 5.66 (1H,d,J=8Hz), 6.90-7.90 (15H,m), 9.55
(1H,d,J=8Hz), 11.58 (1H,br s) MASS : m/e=478 (M+) 実施例15(1)と同様にして下記化合物を得る。 (2) （３ＲＳ）−１，３−ジヒドロ−３−（２−インド
リルカルボニルアミノ）−１−［（Ｚ）−３−カルボキ
シ−２−プロペニル］−５−フェニル−２Ｈ−１，４−
ベンゾジアゼピン−２−オン。 mp : 230-235℃ (分解) NMR (DMSO-d6,δ) : 5.12 (2H,d,J=4.5Hz), 5.68 (1H,
d,J=8Hz), 5.75-6.30(1H,m), 6.95-7.90 (15H,m), 9.55
(1H,d,J=8Hz) MASS : m/e=478 (M+)
【００７４】実施例１６ （３ＲＳ）−１，３−ジヒドロ−３−（２−インドリル
カルボニルアミノ）−１−（２−ブロモエチル）−５−
フェニル−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン
（０．３ｇ）および１−メチルピペラジン（３．０ｍ
ｌ）の混合物を室温で４時間撹拌し、これにジイソプロ
ピルエーテル（２０ｍｌ）を加える。生成する沈殿を濾
取して希塩酸に溶解する。溶液を炭酸水素ナトリウム水
溶液でｐＨ７に調整し、生成する沈殿を濾取して、（３
ＲＳ）−１，３−ジヒドロ−３−（２−インドリルカル
ボニルアミノ）−１−［２−（４−メチル−１−ピペラ
ジニル）エチル］−５−フェニル−２Ｈ−１，４−ベン
ゾジアゼピン−２−オン（０．２０ｇ）を得る。 mp : 135-140℃ (分解) IR (ヌジョール) : 3230, 1670, 1635, 1600, 1530 cm
-1 NMR (CDCl3,δ) : 2.0-2.70 (13H,m), 3.60-4.10 (1H,
m), 4.30-4.90 (1H,m),5.83 (1H,d,J=8Hz), 7.0-7.90
(14H,m), 8.20 (1H,d,J=8Hz), 10.10(1H,br s)
【００７５】実施例１７ （３ＲＳ）−１−ホルミルメチル−３−（２−インドリ
ルカルボニルアミノ）−５−フェニル−１，３−ジヒド
ロ−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン（０．
５ｇ）およびメトキシアミン・塩酸塩（１４４．１ｍ
ｇ）のエタノール（５ｍｌ）中混合物を室温で３時間撹
拌する。溶媒を留去後、残渣に酢酸エチルおよび炭酸水
素ナトリウム希水溶液を加える。有機層を２回水洗し、
硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を留去して得る無定
形物質（０．５６ｇ）をシリカゲルを使用するカラムク
ロマトグラフィーに付し、クロロホルムと酢酸エチルと
の混液（１０：１）で溶出する。所望の生成物を含む画
分を合わせ、溶媒を留去して得るガラス状物質をジイソ
プロピルエーテル中一夜撹拌して、（３ＲＳ）−１−
（２−メトキシイミノエチル）−３−（２−インドリル
カルボニルアミノ）−５−フェニル−１，３−ジヒドロ
−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン−（Ｅ−
異性体とＺ−異性体との１：１混合物、０．３４ｇ）を
白色粉末として得る。 mp : 169-174℃ IR (ヌジョール) : 3400 (sh), 3300, 1690, 1640, 160
0, 1535, 1490, 1450,1379, 1040, 850, 820, 772, 74
7, 699 cm-1 NMR (CDCl3,δ) : 3.72 および 3.87 (3H,それぞれ s),
4.6-4.7 および4.75-4.85 (2H, それぞれ dd,J=5.4Hz,
3Hz), 5.80 (1H,d,J=8Hz), 6.62および 7.05 (1H,それ
ぞれ t,J=5.4Hz), 7.07-7.7 (14H,m), 8.03 (1H,d,J=8H
z), 9.78 (1H,br s) MASS : m/e=465 (M+)
【００７６】実施例１８ （３ＲＳ）−１，３−ジヒドロ−１−［｛２−（２−テ
トラヒドロピラニル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ
イソオキサゾール−５−イル｝メチル］−３−（２−イ
ンドリルカルボニルアミノ）−５−フェニル−１，４−
ベンゾジアゼピン−２−オン（２１２．９ｍｇ）のメタ
ノール（４ｍｌ）中懸濁液に、２Ｎ塩酸を撹拌下室温で
加える。透明溶液を得るためにこれにテトラヒドロフラ
ン（１ｍｌ）を加え、同温で３０分間撹拌する。反応混
合物を蒸発乾固して得る黄色粉末をエーテルで一夜撹拌
して洗浄し、濾取、乾燥して、（３ＲＳ）−１，３−ジ
ヒドロ−１−［（３−ヒドロキシイソオキサゾール−５
−イル）メチル］−３−（２−インドリルカルボニルア
ミノ）−５−フェニル−１，４−ベンゾジアゼピン−２
−オン（１４９．１ｍｇ）を黄色粉末として得る。 mp : 207℃ (分解) NMR (DMSO-d6,δ) : 5.24 (2H,ABq,J=15Hz, 25.5Hz),
5.67 (1H,d,J=8Hz),5.70 (1H,s), 7.0-7.85 (14H,m),
9.52 (1H,d,J=8Hz), 11.61 (1H,ブロード s) MASS : m/e=491 (M+)
【００７７】実施例１９ 実施例６(1)と同様にして下記化合物を得る。 (1) （３ＲＳ）−１−［２−（２−クロロエトキシ）エ
チル］−１，３−ジヒドロ−３−（２−インドリルカル
ボニルアミノ）−５−フェニル−２Ｈ−１，４−ベンゾ
ジアゼピン−２−オン。 NMR (CDCl3,δ) : 3.20-4.60 (8H,m), 5.80 (1H,d,J=8H
z), 7.0-7.80 (14H,m), 8.15 (1H,d,J=8Hz), 10.20 (1
H,br s) (2) （３ＲＳ）−１−（２−ビニルオキシエチル）−
１，３−ジヒドロ−３−（２−インドリルカルボニルア
ミノ）−５−フェニル−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピ
ン−２−オン。 mp : 210-215℃ (分解) NMR (CDCl3,δ) : 3.75-4.0 (4H,m), 4.0-4.20 (1H,m),
4.30-4.65 (1H,m),5.76 (1H,d,J=8Hz), 6.05-6.35 (1
H,m), 7.0-7.75 (14H,m), 8.03 (1H,d,J=8Hz), 9.53 (1
H,br s) MASS : m/e=464 (M+) (3) （３ＲＳ）−１−（２−ベンジルオキシエチル）−
１，３−ジヒドロ−３−（２−インドリルカルボニルア
ミノ）−５−フェニル−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピ
ン−２−オン。 mp : 195-200℃ (分解) NMR (CDCl3,δ) : 3.55-3.80 (2H,m), 3.80-4.20 (1H,
m), 4.20-4.55 (1H,m),4.30 (2H,s), 5.75 (1H,d,J=8H
z), 6.96-7.80 (14H,m), 8.06 (1H,d,J=8Hz), 9.85 (1
H,br s) (4) （３ＲＳ）−１−（３，４−ジメトキシベンジル）
−１，３−ジヒドロ−３−（２−インドリルカルボニル
アミノ）−５−フェニル−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼ
ピン−２−オン。 mp : 220-225℃ (分解) IR (ヌジョール) : 3300, 3200, 1680, 1635, 1590, 15
25, 1505 cm-1 NMR (CDCl3,δ) : 3.40 (3H,s), 3.75 (3H,s), 4.70,
5.75 (2H,ABq,J=15Hz),5.90 (1H,d,J=8Hz), 6.45-6.65
(3H,m), 7.10-7.80 (14H,m), 8.20 (1H,d,J=8Hz), 9.98
(1H, br s) (5) （３ＲＳ）−１−（３，４−ジアセトキシベンジ
ル）−１,３−ジヒドロ−３−（２−インドリルカルボ
ニルアミノ）−５−フェニル−２Ｈ−１，４−ベンゾジ
アゼピン−２−オン。 (6) （３ＲＳ）−１−ベンジル−１，３−ジヒドロ−３
−（２−インドリルカルボニルアミノ）−５−フェニル
−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン。 mp : 145-150℃ (dec.) IR (ヌジョール) : 3250, 1680, 1635, 1600, 1530 cm
-1 NMR (CDCl3,δ) : 4.88, 5.68 (2H,ABq,J=15Hz), 5.93
(1H,d,J=5Hz), 7.0-7.80 (19H,m), 8.25 (1H,d,J=8Hz),
10.08 (1H,br s) MASS : m/e=484 (M+) (7) （３ＲＳ）−１−（２−フタルイミドエチル）−
１，３−ジヒドロ−３−（２−インドリルカルボニルア
ミノ）−５−フェニル−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピ
ン−２−オン。 IR (ヌジョール) : 3400, 3250, 1770, 1712, 1678, 16
46 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ) : 3.6-4.8 (4H,m), 5.60 (1H,d,J=8H
z), 7.0-8.0 (18H,m),9.50 (1H,d,J=8Hz), 11.45 (1H,
ブロード s) (8) （３ＲＳ）−１−（２−メチルチオエチル）−１，
３−ジヒドロ−３−（２−インドリルカルボニルアミ
ノ）−５−フェニル−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン
−２−オン。 mp : 149-156℃ IR (ヌジョール) : 3380 (sh.), 3270, 1672, 1635, 15
95, 1530, 1445,1375, 1320, 740, 690 cm-1 NMR (CDCl3,δ) : 1.98 (3H,s), 2.63 (2H,t,J=7.5Hz),
3.88 (1H,dt,J=13.5Hz, 7.5Hz), 4.63 (1H,dt,J=13.5H
z, 7.5Hz), 5.80 (1H,d,J=8.4Hz), 7.0-7.8 (14H,m),
8.11 (1H,d,J=8.4Hz), 9.93 (1H,br s) MASS : m/e=469 (M+)
【００７８】実施例２０ （３ＲＳ）−１−（３，４−ジアセトキシベンジル）−
１，３−ジヒドロ−３−（２−インドリルカルボニルア
ミノ）−５−フェニル−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピ
ン−２−オン（２８７ｍｇ）、メタノール（５ｍｌ）、
テトラヒドロフラン（５ｍｌ）、水（１ｍｌ）および１
Ｎ炭酸カリウム水溶液（５ｍｌ）の混合物を０−５℃で
１時間撹拌し、次いで６Ｎ塩酸でｐＨ１−２に調整す
る。混合物に撹拌下酢酸エチル（５０ｍｌ）および水
（５０ｍｌ）を加える。有機層を分取して、水洗し、硫
酸マグネシウムで乾燥して溶媒を留去する。残渣をシリ
カゲルを使用するクロマトグラフィーに付し、クロロホ
ルムと酢酸エチルとの混液（４：１）で溶出して、（３
ＲＳ）−１−（３，４−ジヒドロキシベンジル）−３−
（２−インドリルカルボニルアミノ）−５−フェニル−
２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン（１５５ｍ
ｇ）を得る。 mp : 165-170℃ (分解) NMR (CDCl3-DMSO-d6,δ) : 4.75, 5.35 (2H,ABq,J=15H
z), 5.75 (1H,d,J=8Hz), 6.20-6.60 (3H,m), 6.90-7.70
(14H,m), 8.35 (2H,br s), 8.96(1H,d,J=8Hz), 11.46
(1H,br s) MASS : m/e=516 (M+)
【００７９】実施例２１ 四塩化炭素（７９２．１ｍｇ）の塩化メチレン（２０ｍ
ｌ）溶液に、トリフェニルホスフィン（２．７０ｇ）を
撹拌下室温で加える。この混合物に（３ＲＳ）−１−ホ
ルミルメチル−１，３−ジヒドロ−３−（２−インドリ
ルカルボニルアミノ）−５−フェニル−２Ｈ−１，４−
ベンゾジアゼピン−２−オン（０．９０ｇ）を加える。
混合物を室温で６時間撹拌する。反応混合物から塩化メ
チレンを留去する。残渣に水を加える。混合物を希塩酸
で酸性にして酢酸エチルで２回抽出する。抽出液を硫酸
マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去して得る赤色油状物
をシリカゲルを使用するカラムクロマトグラフィーに付
し、クロロホルムと酢酸エチルとの混液（２０：１）で
溶出する。目的化合物を含む画分を合わせ、蒸発乾固し
て得るガラス状物（０．２０ｇ）をジイソプロピルエー
テルで粉砕して、（３ＲＳ）−１−（３，３−ジクロロ
−２−プロペニル）−１，３−ジヒドロ−３−（２−イ
ンドリルカルボニルアミノ）−５−フェニル−２Ｈ−
１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン（１３８．８ｍ
ｇ）を黄色粉末として得る。 mp : 149-152℃ (分解) IR (ヌジョール) : 3400 (sh.), 3550, 1680, 1640, 15
35, 1450, 1378, 742,694 cm-1 NMR (CDCl3,δ) : 4.53 (1H,dd,J=15Hz, 7.2Hz), 4.77
(1H,dd,J=15Hz,7.2Hz), 5.93 (1H,dd,J=7.2Hz, 7.8Hz),
5.77 (1H,d,J=7.8Hz), 7.0-7.7(14H,m), 7.99 (1H,d,J
=7.8Hz), 9.67 (1H,br s) MASS : m/e=503 (M+)
【００８０】実施例２２ 実施例１６と同様にして下記化合物を得る。 （３ＲＳ）−１−［２−（２−ヒドロキシエチルアミ
ノ）エチル］−１，３−ジヒドロ−３−(２−インドリ
ルカルボニルアミノ)−５−フェニル−２Ｈ−１，４−
ベンゾジアゼピン−２−オン。 mp : 125-130℃ (分解) IR (ヌジョール) : 3250, 1680, 1630, 1600, 1535 cm
-1 NMR (CDCl3,δ) : 2.45-2.85 (4H,m), 3.30-3.50 (2H,
m), 3.50-3.90 (1H,m),4.20-4.60 (1H,m), 5.80 (1H,d,
J=8Hz), 7.0-7.80 (14H,m), 8.25 (1H,d,J=8Hz), 10.20
(1H,br s)
【００８１】実施例２３ （３ＲＳ）−１−［２−（２−クロロエトキシ）エチ
ル］−１，３−ジヒドロ−３−（２−インドリルカルボ
ニルアミノ）−５−フェニル−２Ｈ−１，４−ベンゾジ
アゼピン−２−オン（７００ｍｇ）、フタルイミドカリ
ウム（６１０ｍｇ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド（５ｍｌ）の混合物を８０−９０℃で７時間撹拌す
る。反応混合物を冷水（１００ｍｌ）中に注ぎ、酢酸エ
チルで抽出する。抽出液を水洗して硫酸マグネシウムで
乾燥し、溶媒を留去して、（３ＲＳ）−１−［２−（２
−フタルイミドエトキシ）エチル］−１，３−ジヒドロ
−３−（２−インドリルカルボニルアミノ）−５−フェ
ニル−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン
（０．９ｇ）を得る。
【００８２】実施例２４ （３ＲＳ）−１−［２−（２−クロロエトキシ）エチ
ル］−１，３−ジヒドロ−３−（２−インドリルカルボ
ニルアミノ）−５−フェニル−２Ｈ−１，４−ベンゾジ
アゼピン−２−オン（５００ｍｇ）および１−メチルピ
ペラジン（５．０ｍｌ）の混合物を７０℃で５．０時間
撹拌する。次いでジイソプロピルエーテル（３０ｍｌ）
を反応混合物に加える。生成する沈殿を濾去した後、濾
液の溶媒を留去する。残渣を水洗、乾燥して、（３Ｒ
Ｓ）−１−［２−｛２−（４−メチル−１−ピペラジニ
ル）エトキシ｝エチル］−１，３−ジヒドロ−３−（２
−インドリルカルボニルアミノ）−５−フェニル−２Ｈ
−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン（０．４３ｇ）
を得る。 mp : 100-105℃ (分解) IR (ヌジョール) : 3250, 1690, 1635, 1600, 1540 cm
-1 NMR (CDCl3,δ) : 2.15-2.60 (13H,m), 3.35-4.50 (6H,
m), 5.80 (1H,d,J=8Hz), 7.0-7.85 (14H,m), 8.15 (1H,
d,J=8Hz), 10.10 (1H,br s) MASS : m/e=564 (M+)
【００８３】実施例２５ (1) （３ＲＳ）−１−（２−フタルイミドエチル）−
１，３−ジヒドロ−３−（２−インドリルカルボニルア
ミノ）−５−フェニル−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピ
ン−２−オン（１．０４ｇ）およびヒドラジン・水化物
（１３０ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０
ｍｌ）中混合物を撹拌下７０℃に３時間加熱する。さら
にヒドラジン・水化物（１３０ｍｇ）をこれに加える。
この混合物を８０℃に１２．５時間加熱する。混合物を
水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。抽出液を水洗して
乾燥する。溶媒を減圧下に留去して得る粘稠油状物
（１．０３ｇ）を、クロロホルムとメタノールとの混液
（５０：１）を溶出液としてシリカゲルを使用するカラ
ムクロマトグラフィーで精製する。所望の生成物を含む
画分を合わせ、溶媒を留去して、（３ＲＳ）−１−（２
−アミノエチル）−１，３−ジヒドロ−３−（２−イン
ドリルカルボニルアミノ）−５−フェニル−２Ｈ−１，
４−ベンゾジアゼピン−２−オン（０．７６ｇ）を無定
形油状物として得る。これをエーテル中一夜撹拌するこ
とにより粉砕して結晶性粉末（４５６．２ｍｇ）を得
る。 IR (ヌジョール) : 3260, 1690, 1660, 1620 cm-1 NMR (CDCl3,δ) : 3.3-3.8 (3H,m), 4.0-4.4 (1H,m),
5.83 (1H,d,J=8Hz),6.12 (2H,ブロード t), 7.1-7.9 (1
4H,m), 8.20 (1H,d,J=8Hz), 9.85(1H,ブロード s) 実施例２５(1)と同様にして下記化合物を得る。 (2) （３ＲＳ）−１−［２−（２−アミノエトキシ）エ
チル］−１，３−ジヒドロ−３−（２−インドリルカル
ボニルアミノ）−５−フェニル−２Ｈ−１，４−ベンゾ
ジアゼピン−２−オン。 mp : 130-135℃ (分解) IR (ヌジョール) : 3250, 1680, 1640, 1600, 1540 cm
-1 NMR (CDCl3,δ) : 2.30-2.80 (2H,m), 3.0-4.0 (5H,m),
4.30-4.70 (1H,m),5.80 (1H,s), 7.0-7.80 (14H,m) MASS : m/e=481 (M+)
【００８４】実施例２６ （３Ｒ）−１−［２−（（２Ｒ）−２−第三級ブトキシ
カルボニルアミノ−２−ベンズヒドリルオキシカルボニ
ルエチルチオ）エチル］−１，３−ジヒドロ−３−（２
−インドリルカルボニルアミノ）−５−フェニル−２Ｈ
−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オンと（３Ｓ）−１
−［２−（（２Ｒ）−２−第三級ブトキシカルボニルア
ミノ−２−ベンズヒドリルオキシカルボニルエチルチ
オ）エチル］−１，３−ジヒドロ−３−（２−インドリ
ルカルボニルアミノ）−５−フェニル−２Ｈ−１，４−
ベンゾジアゼピン−２−オンとの混合物（０．６６
ｇ）、アニソール（０．６ｍｌ）、トリフルオロ酢酸
（１．５ｍｌ）およびジクロロメタン（１５ｍｌ）の混
合物を室温で３時間撹拌する。溶媒を留去後、残渣を酢
酸エチル（５０ｍｌ）および水（５０ｍｌ）と混合す
る。混合物を撹拌下炭酸水素ナトリウム５％水溶液でｐ
Ｈ６−７に調整する。有機層を分取して濃縮する。生成
する沈殿を濾取、水洗、乾燥して、（３Ｒ）−１−［２
−（（２Ｒ）−２−アミノ−２−カルボキシエチルチ
オ）エチル］−１，３−ジヒドロ−３−（２−インドリ
ルカルボニルアミノ）−５−フェニル−２Ｈ−１，４−
ベンゾジアゼピン−２−オンと（３Ｓ）−１−［２−
（（２Ｒ）−２−アミノ−２−カルボキシエチルチオ）
エチル］−１，３−ジヒドロ−３−（２−インドリルカ
ルボニルアミノ）−５−フェニル−２Ｈ−１，４−ベン
ゾジアゼピン−２−オンとの混合物（０．２０ｇ）を得
る。 mp : 190-195℃ (分解) NMR (CD3OD + DCl,δ) : 2.60-3.10 (4H,m), 4.0-4.40
(2H,m), 4.60-5.0(1H,m), 5.96 (1H,s), 6.65-8.15 (14
H,m) MASS : m/e=541 (M+)
【００８５】実施例２７ （３ＲＳ）−１−［Ｎ−（エトキシカルボニルメチル）
カルバモイルメチル］−１，３−ジヒドロ−３−（２−
インドリルカルボニルアミノ）−５−フェニル−２Ｈ−
１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン（３５０ｍｇ）、
テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）および１Ｎ水酸化ナト
リウム水溶液（０．６５ｍｌ）の混合物を室温で４．０
時間撹拌し、次いで水（５０ｍｌ）および酢酸エチル
（５０ｍｌ）をこれに加える。混合物を１Ｎ塩酸で撹拌
下ｐＨ１−２に調整する。有機層を分取して水洗し、硫
酸マグネシウムで乾燥して溶媒を留去する。残渣をテト
ラヒドロフランで結晶化させて、（３ＲＳ）−１−［Ｎ
−カルボキシメチル）カルバモイルメチル］−１，３−
ジヒドロ−３−（２−インドリルカルボニルアミノ）−
５−フェニル−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−
オン（２０４ｍｇ）を得る。 mp : 170-175℃ (分解) NMR (DMSO-d6,δ) : 3.77 (2H,d,J=5Hz), 4.65 (2H,s),
5.73 (1H,d,J=8Hz),6.90-7.80 (14H,m), 8.50 (1H,tr
i,J=5Hz), 9.45 (1H,d,J=8Hz), 11.65(1H,br s)
【００８６】実施例２８ (1) （３ＲＳ）−１−カルボキシメチル−１，３−ジヒ
ドロ−３−（２−インドリルカルボニルアミノ）−５−
フェニル−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン
（４５２ｍｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール
（１３５ｍｇ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
（５ｍｌ）の混合物にＮ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカル
ボジイミド（２０６ｍｇ）を撹拌下５℃で加える。混合
物を室温で１．０時間撹拌し、反応混合物にグリシンア
ミド・塩酸塩（７４ｍｇ）およびトリエチルアミン（１
２０ｍｇ）を５℃で加える。混合物を室温で３．０時間
撹拌する。沈殿を濾去して濾液を酢酸エチルと水との混
合物中に注ぐ。生成する沈殿を濾取して、（３ＲＳ）−
１−［Ｎ−（カルバモイルメチル）カルバモイルメチ
ル］−１，３−ジヒドロ−３−（２−インドリルカルボ
ニルアミノ）−５−フェニル−２Ｈ−１，４−ベンゾジ
アゼピン−２−オン（１８０ｍｇ）を得る。 IR (ヌジョール) : 3270, 1680, 1665, 1630, 1600, 15
40 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ) : 3.65 (2H,d,J=5Hz), 4.65 (2H,s),
5.73 (1H,d,J=8Hz),6.90-7.80 (14H,m), 8.40 (1H,tr
i,J=5Hz), 9.48 (1H,d,J=8Hz), 11.65(1H,s) MASS : m/e=508 (M+) 実施例２８(1)と同様にして下記化合物を得る。 (2) （３ＲＳ）−１−［Ｎ−（エトキシカルボニルメチ
ル）カルバモイルメチル］−１，３−ジヒドロ−３−
（２−インドリルカルボニルアミノ）−５−フェニル−
２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン。 (3) （３Ｒ）−１−［Ｎ−｛（１Ｓ）−１−カルバモイ
ル−２−フェニルエチル｝カルバモイルメチル］−１，
３−ジヒドロ−３−（２−インドリルカルボニルアミ
ノ）−５−フェニル−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン
−２−オンと（３Ｓ）−１−［Ｎ−｛（１Ｓ）−１−カ
ルバモイル−２−フェニルエチル｝カルバモイルメチ
ル］−１，３−ジヒドロ−３−（２−インドリルカルボ
ニルアミノ）−５−フェニル−２Ｈ−１，４−べンゾジ
アゼピン−２−オンとの混合物。 mp : 165-170℃ (分解) IR (ヌジョール) : 3230, 1680, 1650, 1600, 1525 cm
-1 NMR (DMSO-d6,δ) : 2.65-3.20 (2H,m), 4.30-4.90 (3
H,m), 5.67 (1H,d,J=8Hz), 7.0-7.80 (19H,m), 8.25-8.
50 (1H,m), 9.37-9.57 (1H,m),11.65 (1H,br s) MASS : m/e=598 (M+)
【００８７】実施例２９ （３ＲＳ）−１−カルボキシメチル−１，３−ジヒドロ
−３−（２−インドリルカルボニルアミノ）−５−フェ
ニル−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン
（１．５３ｇ）の塩化メチレン（３０ｍｌ）中懸濁液
に、塩化オキサリル（１．２９ｇ）を撹拌下、氷浴中冷
却下に加える。混合物を室温で３．５時間撹拌する。溶
媒と過剰の塩化オキサリルとを減圧下に留去して残渣を
エーテル中で粉砕して酸塩化物をオレンジ色粉末として
得る。これを濾取してエーテルで洗浄し、減圧乾燥す
る。粉末（０．５ｇ）をシアノアミン（０．１７ｇ）と
トリエチルアミン（０．４２ｇ）との塩化メチレン（２
０ｍｌ）溶液に撹拌下室温で加える。混合物を同温で２
時間撹拌する。反応混合物に塩化メチレン（５０ｍｌ）
を加え、混合物を希塩酸および水で洗浄する。硫酸マグ
ネシウムで乾燥後、有機層の溶媒を減圧下に留去する。
残渣をシリカゲルを使用するカラムクロマトグラフィー
に付し、酢酸エチル、ｎ−ヘキサンおよび酢酸の混合物
（２：１：０．１）で溶出して得る所望の生成物をエー
テル中で撹拌して、（３ＲＳ）−１−［Ｎ−（シアノ）
カルバモイルメチル］−１，３−ジヒドロ−３−（２−
インドリルカルボニルアミノ）−５−フェニル−２Ｈ−
１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン（０．１４ｇ）を
淡いオレンジ色粉末として得る。 mp : 255-260℃ (分解) IR (ヌジョール) : 2170, 1680, 1640, 1600, 1540, 14
60, 1380, 1305,745 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ) : 4.77 (2H,s), 5.75 (1H,d,J=8Hz),
7.0-7.9 (14H,m),9.52 (1H,d,J=8Hz), 11.50 (1H,ブロ
ード s)
【００８８】実施例３０ （３ＲＳ）−１−（３−ブロモプロピル）−１，３−ジ
ヒドロ−３−（２−インドリルカルボニルアミノ）−５
−フェニル−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オ
ン（０．５２ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３
ｍｌ）溶液に、３０％メタノール性メタンチオール
（０．４８ｇ）と１Ｍメタノール性水酸化ナトリウム
（３．０ｍｌ）とから調製したメタノール性メタンチオ
ールナトリウムを加える。混合物を６時間撹拌し、３７
時間放置する。 反応混合物を数滴の酢酸を含む水中に
撹拌下に注ぎ、酢酸エチルで２回抽出し、抽出液を合わ
せて３回水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥する。溶液を
蒸発乾固して得る黄色油状物（０．５９ｇ）をシリカゲ
ルを使用するカラムクロマトグラフィーに付し、クロロ
ホルムと酢酸エチルとの混液（２０：１）で溶出してガ
ラス状物質（３３０ｍｇ）を得る。この物質をジイソプ
ロピルエーテル中で一夜撹拌して、（３ＲＳ）−１−
（３−メチルチオプロピル）−１，３−ジヒドロ−３−
（２−インドリルカルボニルアミノ）−５−フェニル−
２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン（２４８．
１ｍｇ）を白色粉末として得る。 mp : 216-221℃ IR (ヌジョール) : 3430, 3260, 1673, 1638, 1600, 15
32, 1450, 1375,1270, 800, 778, 739, 695 cm-1 NMR (CDCl3,δ) : 1.7-2.0 (2H,m), 1.9 (3H,s), 2.25-
2.45 (2H,m), 3.7-4.0(1H,dt,J=13.8Hz, 6.6Hz), 4.4-
4.7 (1H,dt,J=13.8Hz, 6.6Hz), 5.83(1H,d,J=7.8Hz),
7.1-7.8 (14H,m), 8.17 (1H,d,J=7.8Hz), 10.01(1H,br
s) MASS : m/e=482 (M+)
【００８９】実施例３１ (1) （３ＲＳ）−１−（２−ブロモエチル）−１，３−
ジヒドロ−３−（２−インドリルカルボニルアミノ）−
５−フェニル−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−
オン（５０１ｍｇ）、トリエチルアミノ（０．１２
ｇ）、４−メルカプトピリジン（０．１３３ｇ）および
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６ｍｌ）の混合物を室
温で一夜撹拌する。反応混合物を水と酢酸エチルとの混
合物中に注ぐ。有機層を分取して３回水洗し、硫酸マグ
ネシウムで乾燥して溶媒を留去する。残渣をシリカゲル
を使用するクロマトグラフィーに付し、酢酸エチルで溶
出して、（３ＲＳ）−１−［２−（４−ピリジルチオ）
エチル］−１，３−ジヒドロ−３−（２−インドリルカ
ルボニルアミノ）−５−フェニル−２Ｈ−１，４−ベン
ゾジアゼピン−２−オン（０．１９ｇ）を得る。 mp : 150-155℃ (分解) IR (ヌジョール) : 3230, 1680, 1630, 1600, 1570, 15
30 cm-1 NMR (CDCl3,δ) : 3.0-3.30 (2H,m), 3.70-4.10 (1H,
m), 4.40-4.80 (1H,m),5.80 (1H,d,J=8Hz), 7.0-7.80
(16H,m), 8.10 (1H,d,J=8Hz), 8.25-8.45(2H,m), 10.05
(1H,br s) MASS : m/e=531 (M+) 実施例３１(1)と同様にして下記化合物を得る。 (2) （３Ｒ）−１−［２−｛（２Ｒ）−２−第三級ブト
キシカルボニルアミノ−２−ベンズヒドリルオキシカル
ボニルエチルチオ｝エチル］−１，３−ジヒドロ−３−
（２−インドリルカルボニルアミノ）−５−フェニル−
２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オンと（３Ｓ）
−１−［２−｛（２Ｒ）−２−第三級ブトキシカルボニ
ルアミノ−２−べンズヒドリルオキシカルボニルエチル
チオ｝エチル］−１，３−ジヒドロ−３−（２−インド
リルカルボニルアミノ）−５−フェニル−２Ｈ−１，４
−ベンゾジアゼピン−２−オンとの混合物。 NMR (CDCl3,δ) : 1.40 (9H,s), 2.20-3.10 (4H,m), 3.
50-4.0 (1H,m), 4.20-4.70 (2H,m), 5.15-5.45 (1H,m),
5.80 (1H,d,J=8Hz), 6.90 (1H,s),7.10-7.85 (24H,m),
8.15 (1H,d,J=8Hz), 9.75 (1H,br s)
【００９０】実施例３２ （３ＲＳ）−１−（２−アミノエチル）−１，３−ジヒ
ドロ−３−（２−インドリルカルボニルアミノ）−５−
フェニル−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン
（４３４ｍｇ）およびトリエチルアミン（２２２ｍｇ）
の塩化メチレン（４ｍｌ）溶液に、塩化アセチル（１７
２．８ｍｇ）を撹拌下、氷浴中冷却下に滴下する。混合
物を同条件で４時間撹拌する。溶媒を減圧下に留去後、
残渣に水を加える。混合物を酢酸エチルで抽出する。抽
出液を炭酸水素ナトリウム水溶液および水で洗浄し、次
いで硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を減圧下に留去
して得る褐色油状物（６７２．２ｍｇ）をシリカゲルを
使用するクロマトグラフィーに付し、クロロホルムとメ
タノールとの混液（３０：１）で溶出する。所望の生成
物を含む画分を合わせ、溶媒を留去して得る無定形生成
物をエーテル中一夜撹拌して粉砕する。結晶性粉末を濾
取し、エーテルで洗浄して、（３ＲＳ）−１−（２−ア
セチルアミノエチル）−１，３−ジヒドロ−３−（２−
インドリルカルボニルアミノ）−５−フェニル−２Ｈ−
１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン（３２７．１ｍ
ｇ）を得る。 mp : 167-175℃ (分解) IR (ヌジョール) : 3250, 1690, 1672, 1635 cm-1 NMR (DMSO-d6,δ) : 2.25 (3H,s), 3.6-4.4 (4H,m), 5.
59 (1H,d,J=8Hz),6.9-7.9 (14H,m), 9.48 (1H,d,J=8H
z), 11.48 (1H,ブロード s) MASS : m/e=479 (M+)
【００９１】製造例１０ （３ＲＳ）−１，３−ジヒドロ−５−（２−フルオロフ
ェニル）−３−フタルイミド−２Ｈ−１，４−ベンゾジ
アゼピン−２−オン（１．０ｇ）および１−トリチル−
４−クロロメチルイミダゾール・塩酸塩（１．２８ｇ）
のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２５ｍｌ）中懸濁液
に、水素化ナトリウム（鉱油中４０％懸濁液、０．３６
ｇ）を氷浴中冷却撹拌下徐々に加え、同温で１時間、次
いで常温で１７時間撹拌する。酢酸（０．５ｍｌ）を加
えた後、反応混合物を水（１００ｍｌ）中に注ぐ。混合
物を撹拌下に炭酸水素ナトリウム水溶液でｐＨ７に調整
する。生成する沈殿を濾取、水洗し、加温減圧乾燥して
黄色粉末（２．２２ｇ）を得る。粉末をクロロホルムと
酢酸エチルとの混液（２０：１）を溶出液としてシリカ
ゲルを使用するカラムクロマトグラフィーで精製して、
（３ＲＳ）−１，３−ジヒドロ−５−（２−フルオロフ
ェニル）−３−フタルイミド−１−（１−トリチル−４
−イミダゾリル）メチル−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼ
ピン−２−オン（１．３８ｇ）を得る。 NMR (DMSO-d6,δ) : 5.08 (2H,ABq), 5.75 (1H,s), 6.7
-7.7 (29H,m)
【００９２】製造例１１ （３ＲＳ）−１，３−ジヒドロ−５−（２−フルオロフ
ェニル）−３−フタルイミド−１−（１−トリチル−４
−イミダゾリル）メチル−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼ
ピン−２−オン（１９．９６ｇ）のテトラヒドロフラン
（２００ｍｌ）中懸濁液に、ヒドラジン・水化物（１．
３８ｇ）のメタノール（１０ｍｌ）溶液を加える。混合
物を常温で０．５時間撹拌し、次いで生成する透明溶液
を撹拌下２時間還流する。反応混合物を氷浴中冷却し、
沈殿を濾去する。濾液と洗液との溶媒を減圧下に留去す
る。残渣をクロロホルムに溶解し、混合物を濾過する。
濾液の溶媒を留去して得る油状物（１９．３０ｇ）をシ
リカゲルを使用するクロマトグラフィーに付し、クロロ
ホルムとメタノールとの混液（３０：１）で溶出して、
（３ＲＳ）−１，３−ジヒドロ−５−（２−フルオロフ
ェニル）−３−アミノ−１−（１−トリチル−４−イミ
ダゾリル）メチル−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−
２−オン（９．９７ｇ）を得る。 NMR (CDCl3,δ) : 2.42 (2H,ブロード s), 4.49 (1H,
s), 5.06 (2H,s), 6.8-8.0 (25H,m)
【００９３】製造例１２ (1) （３ＲＳ）−１，３−ジヒドロ−５−（２−フルオ
ロフェニル）−３−アミノ−１−（１−トリチル−４−
イミダゾリル）メチル−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピ
ン−２−オン（５９１．７ｍｇ）の酢酸エチル（２ｍ
ｌ）溶液に（Ｓ）−（＋）−マンデル酸（１２９．３ｍ
ｇ）の酢酸エチル（４ｍｌ）溶液を撹拌下常温で加え
る。沈殿するゲルをメタノール（２ｍｌ）を加えて溶解
する。透明溶液に酢酸エチル（４ｍｌ）とジイソプロピ
ルエーテル（３滴）とを加える。混合物を２時間撹拌
し、一夜放置する。生成する沈殿を濾取し、酢酸エチル
およびジイソプロピルエーテルで洗浄し、乾燥して得る
白色粉末（２０２．２ｍｇ）を酢酸エチルから再結晶し
て、（３Ｓ）−１，３−ジヒドロ−５−（２−フルオロ
フェニル）−３−アミノ−１−（１−トリチル−４−イ
ミダゾリル）メチル−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン
−２−オンの（Ｓ）−（＋）−マンデル酸塩を結晶とし
て得る。 [α]24 D =-33.33°(C=0.846, CH3OH) さらに濾液から、（３Ｒ）−１，３−ジヒドロ−５−
（２−フルオロフェニル）−３−アミノ−１−（１−ト
リチル−４−イミダゾリル）メチル−２Ｈ−１，４−ベ
ンゾジアゼピン−２−オンおよび（３Ｓ）−１，３−ジ
ヒドロ−５−（２−フルオロフェニル）−３−アミノ−
１−（１−トリチル−４−イミダゾリル）メチル−２Ｈ
−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オンの混合物を得
る。 (2) 製造例１２（１）で得られる（３Ｓ）−１，３−ジ
ヒドロ−５−（２−フルオロフェニル）−３−アミノ−
１−（１−トリチル−４−イミダゾリル）メチル−２Ｈ
−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オンの（Ｓ）−
（＋）−マンデル酸塩を水と酢酸エチルとの混合物に懸
濁する。この混合物を炭酸水素ナトリウム水溶液で撹拌
下ｐＨ７−８に調整する。有機層を分取して水洗し、蒸
発乾固して、（３Ｓ）−１，３−ジヒドロ−５−（２−
フルオロフェニル）−３−アミノ−１−（１−トリチル
−４−イミダゾリル）メチル−２Ｈ−１，４−ベンゾジ
アゼピン−２−オン（１８１．４ｍｇ）を得る。 [α]24 D =-35.34° (C=0.846, CH3OH)
【００９４】製造例１３ (1) 製造例１２(1)で得られる（３Ｒ）−１，３−ジヒ
ドロ−５−（２−フルオロフェニル）−３−アミノ−１
−（１−トリチル−４−イミダゾリル）メチル−２Ｈ−
１，４−ベンゾジアゼピン−２−オンと（３Ｓ）−１，
３−ジヒドロ−５−（２−フルオロフェニル）−３−ア
ミノ−１−（１−トリチル−４−イミダゾリル）メチル
−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オンとの混合
物（[α] D=＋１４．４°）（１．５７ｇ）を酢酸エチル
（５．３ｍｌ）とメタノール（０．５ｍｌ）との混合物
に溶解する。溶液に（Ｒ）−（−）−マンデル酸（３４
２．７ｍｇ）の酢酸エチル（２０ｍｌ）溶液を撹拌下常
温で加える。混合物にジイソプロピルエーテル（０．５
ｍｌ）を加え、この混合物を２時間撹拌し、一夜放置す
る。沈殿を濾取して酢酸エチルとジイソプロピルエーテ
ルとで洗浄し、乾燥して、（３Ｒ）−１，３−ジヒドロ
−５−（２−フルオロフェニル）−３−アミノ−１−
（１−トリチル−４−イミダゾリル）メチル−２Ｈ−
１，４−ベンゾジアゼピン−２−オンの（Ｒ）−（−）
−マンデル酸塩（６８５．６ｍｇ）を白色粉末として得
る。 [α]24 D =+33.60° (C=0.848, CH3OH) (2) 製造例１２(2)と同様にして、（３Ｒ）−１，３−
ジヒドロ−５−（２−フルオロフェニル）−３−アミノ
−１−（１−トリチル−４−イミダゾリル）メチル−２
Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オンの（Ｒ）−
（−）−マンデル酸塩を処理して、（３Ｒ）−１，３−
ジヒドロ−５−（２−フルオロフェニル）−３−アミノ
−１−（１−トリチル−４−イミダゾリル）メチル−２
Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オンを得る。 [α]22 D =+37.91°(C=0.844, CH3OH)
【００９５】実施例３３ 実施例６(1)と同様にして下記化合物を得る。 (1) （３Ｓ）−１，３−ジヒドロ−１−（１−トリチル
−４−イミダゾリル）メチル−３−（２−インドリルカ
ルボニルアミノ）−５−（２−フルオロフェニル）−２
Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン。 NMR (CDCl3,δ) : 5.085 (2H,ABq), 5.76 (1H,d,J=7.9H
z), 6.8-8.0 (30H,m),8.10 (1H,d,J=7.9Hz), 9.81 (1H,
s) (2) （３Ｒ）−１，３−ジヒドロ−１−（１−トリチル
−４−イミダゾリル）メチル−３−（２−インドリルカ
ルボニルアミノ）−５−（２−フルオロフェニル）−２
Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン。 NMR (DMSO-d6,δ) : 5.11 (2H,ABq), 5.64 (1H,d,J=8.0
Hz), 6.7-8.0 (30H,m), 9.55 (1H,d,J=8.0Hz), 11.66
(1H,s) (3) （３ＲＳ）−１，３−ジヒドロ−３−（２−インド
リルカルボニルアミノ）−１−（４−イミダゾリルメチ
ル）−５−フェニル−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン
−２−オン。 IR (ヌジョール) : 3250, 1680, 1635, 1600, 1530 cm
-1 (4) （３ＲＳ）−１，３−ジヒドロ−３−（２−インド
リルカルボニルアミノ）−１−（４−イミダゾリルメチ
ル）−５−（２−フルオロフェニル）−２Ｈ−１，４−
ベンゾジアゼピン−２−オン。 NMR (CDCl3,δ) : 4.85, 5.10 (2H,ABq,J=15Hz), 5.80
(1H,d,J=8Hz), 6.80-7.83 (15H,m), 8.10 (1H,d,J=8H
z), 10.10 (1H,ブロード s) (5) （３ＲＳ）−１，３−ジヒドロ−３−（２−インド
リルカルボニルアミノ）−１−［（５−メチルイミダゾ
ール−４−イル）メチル］−５−フェニル−２Ｈ−１，
４−ベンゾジアゼピン−２−オン。 NMR (DMSO-d6,δ) : 1.96 (3H,s), 4.80, 5.15 (2H,AB
q,J=15Hz), 5.55 (1H,d,J=8Hz), 6.90-8.15 (15H,m),
9.33 (1H,d,J=8Hz), 11.58 (2H,br s) (6) （３Ｓ）−１，３−ジヒドロ−１−（４−イミダゾ
リルメチル）−３−（２−インドリルカルボニルアミ
ノ）−５−（２−フルオロフェニル）−２Ｈ−１，４−
ベンゾジアゼピン−２−オン。 NMR (DMSO-d6,δ) : 5.04 (2H,ABq), 5.63 (1H,d,J=7.9
Hz), 6.9-8.2 (15H,m), 9.58 (1H,d,J=7.9Hz), 11.65
(1H,s), 11.92 (1H,s) (7) （３Ｒ）−１，３−ジヒドロ−１−（４−イミダゾ
リルメチル）−３−（２−インドリルカルボニルアミ
ノ）−５−（２−フルオロフェニル）−２Ｈ−１，４−
ベンゾジアゼピン−２−オン。 NMR (DMSO-d6,δ) : 5.04 (2H,ABq), 5.62 (1H,d,J=7.9
Hz), 6.9-8.3 (15H,m), 9.58 (1H,d,J=7.9Hz), 11.66
(1H,s), 11.93 (1H,s) (8) （３ＲＳ）−１，３−ジヒドロ−３−（２−インド
リルカルボニルアミノ）−１−（２−イミダゾリルメチ
ル）−５−フェニル−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン
−２−オン。 NMR (DMSO-d6,δ) : 5.10 (2H,s) : 5.65 (1H,d,J=8H
z), 6.60-8.10 (16H,m),9.36 (1H,d,J=8Hz), 11.65 (1
H,br s), 11.90 (1H,br s) (9) （３ＲＳ）−１，３−ジヒドロ−３−（２−インド
リルカルボニルアミノ）−１−（３−ピラゾリルメチ
ル）−５−フェニル−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン
−２−オン。 NMR (DMSO-d6,δ) : 5.03, 5.30 (2H,ABq,J=15Hz), 5.6
5 (1H,d,J=8Hz), 5.85(1H,br s), 6.90-7.90 (15H,m),
9.43 (1H,d,J=8Hz), 11.60 (1H,br s),12.55 (1H,br s) (10) （３ＲＳ）−１，３−ジヒドロ−３−（２−イン
ドリルカルボニルアミノ）−１−［（１，２，４−トリ
アゾール−３−イル）メチル］−５−フェニル−２Ｈ−
１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン。 NMR (DMSO-d6,δ) : 5.10, 5.35 (2H,ABq,J=15Hz), 5.6
6 (1H,d,J=8Hz),6.90-7.93 (15H,m), 8.23 (1H,br s),
9.40 (1H,d,J=8Hz), 11.65(1H,br s) (11) （３ＲＳ）−１，３−ジヒドロ−３−（２−イン
ドリルカルボニルアミノ）−１−［２−（４−イミダゾ
リル）エチル］−５−フェニル−２Ｈ−１，４−ベンゾ
ジアゼピン−２−オン。 NMR (DMSO-d6,δ) : 2.63 (2H,t,J=7Hz), 3.85-4.20 (1
H,m), 4.20-4.75 (1H,m), 5.55 (1H,d,J=8Hz), 6.60 (1
H,s), 6.93-7.85 (15H,m), 9.43 (1H,d,J=8Hz), 11.65
(1H,br s) (12) （３Ｓ）−１，３−ジヒドロ−１−（４−イミダ
ゾリルメチル）−３−（２−インドリルカルボニルアミ
ノ）−５−（２−フルオロフェニル）−２Ｈ−１，４−
ベンゾジアゼピン−２−オン・塩酸塩。 NMR (DMSO-d6,δ) : 5.33 (2H,ABq), 5.69 (1H,d,J=7.6
Hz), 7.0-8.0 (15H,m), 9.05 (1H,s), 9.60 (1H,d,J=7.
6Hz), 11.74 (1H,s), 14.73 (1H,ブロード s)
【００９６】実施例３４ （３Ｓ）−１，３−ジヒドロ−５−（２−フルオロフェ
ニル）−３−アミノ−１−（１−トリチル−４−イミダ
ゾリル）メチル−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２
−オン（０．７９ｇ）、インドール−２−カルボン酸
（０．２２ｇ）、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール
（０．１８ｇ）およびＮ，Ｎ′−ジシクロヘキシルカル
ボジイミド（０．２８ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムア
ミド（８ｍｌ）中混合物を常温で一夜撹拌して濾過す
る。濾液と洗液とを酢酸エチルで希釈する。混合物を炭
酸水素ナトリウム水溶液で洗浄する。有機層を分取して
水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を減圧下に
留去して得る粘稠油状物（１．１２ｇ）をシリカゲルを
使用するクロマトグラフィーに付し、クロロホルムとメ
タノールとの混液（３０：１）で溶出して、（３Ｓ）−
１，３−ジヒドロ−１−（１−トリチル−４−イミダゾ
リル）メチル−３−（２−インドリルカルボニルアミ
ノ）−５−（２−フルオロフェニル）−２Ｈ−１，４−
ベンゾジアゼピン−２−オン（０．９７ｇ）を無定形物
質として得る。 [α]23 D =-32.47°(C=0.85, CH3OH) NMR (CDCl3,δ) : 5.085 (2H,ABq), 5.76 (1H,d,J=7.9H
z), 6.8-8.0 (30H,m),8.10 (1H,d,J=7.9Hz), 9.81 (1H,
s)
【００９７】実施例３５ （３Ｒ）−１，３−ジヒドロ−１−（１−トリチル−４
−イミダゾリル）メチル−３−アミノ−５−（２−フル
オロフェニル）−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２
−オン（０．８１ｇ）、インドール−２−カルボン酸
（０．２３ｇ）、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール
（０．１９ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８ｍ
ｌ）溶液に、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプ
ロピル）カルボジイミド・塩酸塩（０．２７ｇ）および
トリエチルアミン（０．１４ｇ）を撹拌下常温で加え
る。混合物を常温で４時間撹拌する。反応混合物に酢酸
エチルと水とを撹拌下に加える。混合物を炭酸水素ナト
リウム水溶液でｐＨ８に調整する。有機層を分取して水
層を酢酸エチルで抽出する。分取した有機層と抽出液と
を合わせ、２回水洗して硫酸マグネシウムで乾燥する。
溶媒を減圧下に留去して、（３Ｒ）−１，３−ジヒドロ
−１−（１−トリチル−４−イミダゾリル）メチル−３
−（２−インドリルカルボニルアミノ）−５−（２−フ
ルオロフェニル）−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−
２−オン（１．０ｇ）を得る。 [α]22 D =+41.58°(C=0.856, CH3OH) NMR (DMSO-d6,δ) : 5.11 (2H,ABq), 5.64 (1H,d,J=8.0
Hz), 6.7-8.0 (30H,m), 9.55 (1H,d,J=8.0Hz), 11.66
(1H,s)
【００９８】実施例３６ （３Ｓ）−１，３−ジヒドロ−１−（１−トリチル−４
−イミダゾリル）メチル−３−（２−インドリルカルボ
ニルアミノ）−５−（２−フルオロフェニル）−２Ｈ−
１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン（１．０ｇ）の
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）溶液に、６
Ｎ塩酸（７ｍｌ）を氷浴中冷却撹拌下に加える。混合物
を５０℃に加温して２時間撹拌する。室温に冷却後、反
応混合物に水と酢酸エチルとを撹拌下に加える。混合物
を炭酸水素ナトリウム水溶液でｐＨ８に調整する。有機
層を分取して水洗、乾燥する。溶媒を留去して得る粘稠
油状物（１．２０ｇ）をシリカゲルを使用するクロマト
グラフィーに付し、クロロホルムとメタノールとの混液
（２０：１）で溶出して、（３Ｓ）−１，３−ジヒドロ
−１−（４−イミダゾリルメチル）−３−（２−インド
リルカルボニルアミノ）−５−（２−フルオロフェニ
ル）−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン（６
０１．５ｍｇ）を黄色結晶性粉末として得る。 [α]20 D =+24.68°(C=0.64, CHCl3) NMR (DMSO-d6,δ) : 5.04 (2H,ABq), 5.63 (1H,d,J=7.9
Hz), 6.9-8.2 (15H,m), 9.58 (1H,d,J=7.9Hz), 11.65
(1H,s), 11.92 (1H,s)
【００９９】実施例３７ 実施例３６と同様にして下記化合物を得る。 （３Ｒ）−１，３−ジヒドロ−１−（４−イミダゾリル
メチル）−３−（２−インドリルカルボニルアミノ）−
５−（２−フルオロフェニル）−２Ｈ−１，４−ベンゾ
ジアゼピン−２−オン。 [α]25 D =-26.40° (C=0.64, CHCl3) NMR (DMSO-d6,δ) : 5.04 (2H,ABq), 5.62 (1H,d,J=7.9
Hz), 6.9-8.3 (15H,m), 9.58 (1H,d,J=7.9Hz), 11.66
(1H,s), 11.93 (1H,s)
【０１００】実施例３８ （３Ｓ）−１，３−ジヒドロ−１−（４−イミダゾリル
メチル）−３−（２−インドリルカルボニルアミノ）−
５−（２−フルオロフェニル）−２Ｈ−１，４−ベンゾ
ジアゼピン−２−オン（２１５．１ｍｇ）のメタノール
（５ｍｌ）溶液にエーテル中６Ｎ塩化水素溶液（０．１
ｍｌ）を冷却下に加える。透明黄色溶液を減圧下に蒸発
乾固する。残渣をエーテル中で粉砕して得る黄色粉末を
濾取し、エーテルで２回洗浄して、（３Ｓ）−１，３−
ジヒドロ−１−（４−イミダゾリルメチル）−３−（２
−インドリルカルボニルアミノ）−５−（２−フルオロ
フェニル）−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オ
ン・塩酸塩（１９７．１ｍｇ）を得る。 [α]24 D =-35.94°(C=0.612, CH3OH) mp : 214-218℃ (dec.) NMR (DMSO-d6,δ) : 5.33 (2H,ABq), 5.69 (1H,d,J=7.6
Hz), 7.0-8.0 (15H,m), 9.05 (1H,s), 9.60 (1H,d,J=7.
6Hz), 11.74 (1H,s), 14.73 (1H,ブロード s)
【０１０１】実施例３９ （３Ｓ）−１，３−ジヒドロ−１−（４−イミダゾリル
メチル）−３−（２−インドリルカルボニルアミノ）−
５−（２−フルオロフェニル）−２Ｈ−１，４−ベンゾ
ジアゼピン−２−オン（２４６ｍｇ）のメタノール（１
０ｍｌ）溶液に、Ｌ−（＋）−酒石酸（７５．０ｍｇ）
を室温で加える。数分間撹拌後、混合物を２ｍｌに濃縮
する。生成する淡黄色粉末を濾取してジイソプロピルエ
ーテルで２回洗浄し、乾燥して、（３Ｓ）−１，３−ジ
ヒドロ−１−（４−イミダゾリルメチル）−３−（２−
インドリルカルボニルアミノ）−５−（２−フルオロフ
ェニル）−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン
・Ｌ−（＋）−酒石酸塩（２３５．３ｍｇ）を得る。 mp : 170-175℃ (分解) NMR (DMSO-d6,δ) : 4.31 (2H,s), 5.07 (2H,s), 5.63
(1H,d,J=7.7Hz), 6.9-8.1 (15H,m), 9.58 (1H,d,J=7.7H
z), 11.65 (1H,s)
【０１０２】実施例４０ 実施例３８および３９と同様にして、（３Ｓ）−１，３
−ジヒドロ−１−（４−イミダゾリルメチル）−３−
（２−インドリルカルボニルアミノ）−５−（２−フル
オロフェニル）−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２
−オンを、メタンスルホン酸と反応させて下記化合物を
得る。 （３Ｓ）−１，３−ジヒドロ−１−（４−イミダゾリル
メチル）−３−（２−インドリルカルボニルアミノ）−
５−（２−フルオロフェニル）−２Ｈ−１，４−ベンゾ
ジアゼピン−２−オン・メタンスルホン酸塩。 [α]24 D =-31.32° (C=0.632, CH3OH) mp : 136-139℃ (dec.) NMR (DMSO-d6,δ) : 2.39 (3H), 5.33 (2H,ABq), 5.69
(1H,d,J=7.7Hz), 7.0-7.8 (15H,m), 8.99 (1H,s), 9.58
(1H,d,J=7.7Hz), 11.68 (1H,s), 14.26(1H,ブロード)
【０１０３】実施例４１ 実施例４(1)と同様にして下記化合物を得る。 (1) （３ＲＳ）−１，３−ジヒドロ−３−（２−インド
リルカルボニルアミノ）−１−（４−イミダゾリルメチ
ル）−５−フェニル−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン
−２−オン。 IR (ヌジョール) : 3250, 1680, 1635, 1600, 1530 cm
-1 (2) (３ＲＳ)−１，３−ジヒドロ−３−（２−インドリ
ルカルボニルアミノ）−１−（４−イミダゾリルメチ
ル）−５−（２−フルオロフェニル）−２Ｈ−１，４−
ベンゾジアゼピン−２−オン。 NMR (CDCl3,δ) : 4.85, 5.10 (2H,ABq,J=15Hz), 5.80
(1H,d,J=8Hz), 6.80-7.83 (15H,m), 8.10 (1H,d,J=8H
z), 10.10 (1H,ブロード s) (3) （３ＲＳ）−１，３−ジヒドロ−３−（２−インド
リルカルボニルアミノ）−１−［（５−メチルイミダゾ
ール−４−イル）メチル］−５−フェニル−２Ｈ−１，
４−ベンゾジアゼピン−２−オン。 NMR (DMSO-d6,δ) : 1.96 (3H,s), 4.80, 5.15 (2H,AB
q,J=15Hz), 5.55 (1H,d,J=8Hz), 6.90-8.15 (15H,m),
9.33 (1H,d,J=8Hz), 11.58 (2H,br s) (4) （３Ｓ）−１，３−ジヒドロ−１−（４−イミダゾ
リルメチル）−３−（２−インドリルカルボニルアミ
ノ）−５−（２−フルオロフェニル）−２Ｈ−１，４−
ベンゾジアゼピン−２−オン。 NMR (DMSO-d6,δ) : 5.04 (2H,ABq), 5.63 (1H,d,J=7.9
Hz), 6.9-8.2 (15H,m), 9.58 (1H,d,J=7.9Hz), 11.65
(1H,s), 11.92 (1H,s) (5) （３Ｒ）−１，３−ジヒドロ−１−（４−イミダゾ
リルメチル）−３−（２−インドリルカルボニルアミ
ノ）−５−（２−フルオロフェニル）−２Ｈ−１，４−
ベンゾジアゼピン−２−オン。 NMR (DMSO-d6,δ) : 5.04 (2H,ABq), 5.62 (1H,d,J=7.9
Hz), 6.9-8.3 (15H,m), 9.58 (1H,d,J=7.9Hz), 11.66
(1H,s), 11.93 (1H,s) (6) （３ＲＳ）−１，３−ジヒドロ−３−（２−インド
リルカルボニルアミノ）−１−（２−イミダゾリルメチ
ル）−５−フェニル−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン
−２−オン。 NMR (DMSO-d6,δ) : 5.10 (2H,s), 5.65 (1H,d,J=8Hz),
6.60-8.10 (16H,m),9.36 (1H,d,J=8Hz), 11.65 (1H,br
s), 11.90 (1H,br s) (7) （３ＲＳ）−１，３−ジヒドロ−３−（２−インド
リルカルボニルアミノ）−１−（３−ピラゾリルメチ
ル）−５−フェニル−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン
−２−オン。 NMR (DMSO-d6,δ) : 5.03, 5.30 (2H,ABq,J=15Hz), 5.6
5 (1H,d,J=8Hz), 5.85(1H,br s), 6.90-7.90 (15H,m),
9.43 (1H,d,J=8Hz), 11.60 (1H,br s),12.55 (1H,br
s), (8) （３ＲＳ）−１，３−ジヒドロ−３−（２−インド
リルカルボニルアミノ）−１−［（１，２，４−トリア
ゾール−３−イル）メチル］−５−フェニル−２Ｈ−
１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン。 NMR (DMSO-d6,δ) : 5.10, 5.35 (2H,ABq,J=15Hz), 5.6
6 (1H,d,J=8Hz), 6.90-7.93 (15H,m), 8.23 (1H,br s),
9.40 (1H,d,d,J=8Hz), 11.65 (1H,br s) (9) （３ＲＳ）−１，３−ジヒドロ−３−（２−インド
リルカルボニルアミノ）−１−［２−（４−イミダゾリ
ル）エチル］−５−フェニル−２Ｈ−１，４−ベンゾジ
アゼピン−２−オン。 NMR (DMSO-d6,δ) : 2.63 (2H,t,J=7Hz), 3.85-4.20 (1
H,m), 4.20-4.75 (1H,m), 5.55 (1H,d,J=8Hz), 6.60 (1
H,s), 6.93-7.85 (15H,m), 9.43 (1H,d,J=8Hz), 11.65
(1H,br s) (10) （３Ｓ）−１，３−ジヒドロ−１−（４−イミダ
ゾリルメチル）−３−（２−インドリルカルボニルアミ
ノ）−５−（２−フルオロフェニル）−２Ｈ−１，４−
ベンゾジアゼピン−２−オン・塩酸塩。 NMR (DMSO-d6,δ) : 5.33 (2H,ABq), 5.69 (1H,d,J=7.6
Hz), 7.0-8.0 (15H,m), 9.05 (1H,s), 9.60 (1H,d,J=7.
6Hz), 11.74 (1H,s), 14.73 (1H,ブロード s)
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/55 ＡＥＤ Ｃ０７Ｄ 401/14 ２０９ 405/14 ２０９ 409/14 ２０９ 413/14 ２０９ 417/14 ２０９ //(Ｃ０７Ｄ 403/14 209:42 233:58 243:24） (Ｃ０７Ｄ 403/14 209:42 249:08 243:24） (Ｃ０７Ｄ 403/14 209:42 231:12 243:24） (Ｃ０７Ｄ 403/14 209:00 243:24） (Ｃ０７Ｄ 401/14 209:42 213:06 243:24） (Ｃ０７Ｄ 405/14 209:42 243:24 309:12） (Ｃ０７Ｄ 405/14 209:42 243:24 307:36） (Ｃ０７Ｄ 405/14 209:42 233:58 243:24 309:12） (Ｃ０７Ｄ 409/14 209:42 243:24 333:08） (Ｃ０７Ｄ 413/14 209:42 243:24 261:12） (Ｃ０７Ｄ 413/14 209:42 243:24 309:12 261:12） (Ｃ０７Ｄ 417/14 209:42 243:24 277:44）

Claims (8)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 一般式： 【化１】 ［式中、Ｒ1 はハロゲン、 適当な置換基１個以上を有していてもよい複素環基、 適当な置換基１個以上を有していてもよいアリール基、 −ＮＨ−Ｒ5 （式中、Ｒ5 は水素、低級アルカノイル基
    またはヒドロキシ（低級）アルキル基を意味する）、 −Ｓ−Ｒ6 （式中、Ｒ6 は低級アルキル基；カルボキシ
    基およびアミノ基で置換された低級アルキル基；保護さ
    れたカルボキシ基および保護されたアミノ基で置換され
    た低級アルキル基；またはピリジル基を意味する）、 −Ｏ−Ｒ7 （式中、Ｒ7 は水素、ヒドロキシ保護基、低
    級アルキル基、低級アルケニル基、アル（低級）アルキ
    ル基、ハロ（低級）アルキル基、アミノ（低級）アルキ
    ル基、保護されたアミノ（低級）アルキル基、または低
    級アルキル基を有していてもよいピペラジニル（低級）
    アルキル基を意味する）、 −ＣＯＮＨ−Ｒ8 （式中、Ｒ8 はシアノ基、カルバモイ
    ル(低級)アルキル基、カルボキシ（低級）アルキル基、
    保護されたカルボキシ（低級）アルキル基、またはカル
    バモイル基およびアリール基で置換された低級アルキル
    基を意味する）、または −Ｚ−Ｒ9 ｛式中、Ｒ9 は水素または低級アルキル基、
    Ｚは 【化２】 （式中、Ｒ10はヒドロキシ基、低級アルコキシ基または
    アミノ基を意味する）または 【化３】 （式中、Ｒ11はカルボキシ基または保護されたカルボキ
    シ基およびＲ12は水素を意味するかまたはＲ11はハロゲ
    ンおよびＲ12はハロゲンを意味する）を意味する｝、Ｒ
    2 は適当な置換基１個以上を有していてもよいアリール
    基、Ｒ3 は水素またはハロゲン、Ｒ4 は水素、ハロゲン
    または低級アルコキシ基、Ａは低級アルキレン基を意味
    する］で示される化合物および医薬として許容されるそ
    の塩。
  2. 【請求項２】 Ｒ1 が適当な置換基１個以上を有してい
    てもよい複素環基である請求項１に記載の化合物。
  3. 【請求項３】 Ｒ1 が低級アルキル基および／またはイ
    ミノ保護基を有していてもよい窒素原子２個または３個
    を含む不飽和５員複素単環基、Ｒ2 がハロゲン原子を有
    していてもよいフェニル基である請求項２に記載の化合
    物。
  4. 【請求項４】 Ｒ1 がそれぞれ低級アルキル基および／
    またはイミノ保護基を有していてもよいイミダゾリル
    基、ピラゾリル基またはトリアゾリル基である請求項３
    に記載の化合物。
  5. 【請求項５】 Ｒ1 が低級アルキル基を有していてもよ
    いイミダゾリル基、Ｒ3 が水素、Ｒ4 が水素、ＡがＣ1
    −Ｃ3 アルキレン基である請求項４に記載の化合物。
  6. 【請求項６】 （３Ｓ）−１，３−ジヒドロ−１−（４
    −イミダゾリルメチル）−３−（２−インドリルカルボ
    ニルアミノ）−５−（２−フルオロフェニル）−２Ｈ−
    １，４−ベンゾジアゼピン−２−オンである請求項５に
    記載の化合物。
  7. 【請求項７】 1) 一般式： 【化４】 （式中、Ｒ2 は適当な置換基１個以上を有していてもよ
    いアリール基、Ｒ3 は水素またはハロゲン、Ｒ4 は水
    素、ハロゲンまたは低級アルコキシ基を意味する）で示
    される化合物またはその塩を、一般式： Ｘ−Ａ−Ｒ1 ［式中、Ｒ1 はハロゲン、 適当な置換基１個以上を有していてもよい複素環基、 適当な置換基１個以上を有していてもよいアリール基、 −ＮＨ−Ｒ5 （式中、Ｒ5 は水素、低級アルカノイル基
    またはヒドロキシ（低級）アルキル基を意味する）、 −Ｓ−Ｒ6 （式中、Ｒ6 は低級アルキル基；カルボキシ
    基およびアミノ基で置換された低級アルキル基；保護さ
    れたカルボキシ基および保護されたアミノ基で置換され
    た低級アルキル基；またはピリジル基を意味する）、 −Ｏ−Ｒ7 （式中、Ｒ7 は水素、ヒドロキシ保護基、低
    級アルキル基、低級アルケニル基、アル（低級）アルキ
    ル基、ハロ（低級）アルキル基、アミノ（低級）アルキ
    ル基、保護されたアミノ（低級）アルキル基、または低
    級アルキル基を有していてもよいピペラジニル（低級）
    アルキル基を意味する）、 −ＣＯＮＨ−Ｒ8 （式中、Ｒ8 はシアノ基、カルバモイ
    ル（低級）アルキル基、カルボキシ（低級）アルキル
    基、保護されたカルボキシ（低級）アルキル基、または
    カルバモイル基およびアリール基で置換された低級アル
    キル基を意味する）、または −Ｚ−Ｒ9 ｛式中、Ｒ9 は水素または低級アルキル基、
    Ｚは 【化５】 （式中、Ｒ10はヒドロキシ基、低級アルコキシ基または
    アミノ基を意味する）または 【化６】 （式中、Ｒ11はカルボキシ基または保護されたカルボキ
    シ基およびＲ12は水素を意味するかまたはＲ11はハロゲ
    ンおよびＲ12はハロゲンを意味する）を意味する｝、Ａ
    は低級アルキレン基、Ｘはハロゲンを意味する］で示さ
    れる化合物またはその塩と反応させて、一般式： 【化７】 （式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 およびＡはそれぞれ前
    と同じ意味）で示される化合物またはその塩を得るか、
    または 2) 一般式： 【化８】 （式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 およびＡはそれぞれ前と同じ
    意味）で示される化合物またはアミノ基におけるその反
    応性誘導体またはその塩を、一般式： 【化９】 （式中、Ｒ4 は前と同じ意味）で示される化合物または
    カルボキシ基におけるその反応性誘導体またはその塩と
    反応させて、一般式： 【化１０】 （式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 およびＡはそれぞれ前
    と同じ意味）で示される化合物またはその塩を得るか、
    または 3) 一般式： 【化１１】 （式中、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 およびＡはそれぞれ前と同じ
    意味であり、Ｒ14は水素または低級アルキル基、Ｒ15は
    イミノ保護基、ＪはＣＨまたはＮ、ＱはＣＨまたはＮを
    意味する）で示される化合物またはその塩をイミノ保護
    基の脱離反応に付して、一般式： 【化１２】 （式中、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 、Ｒ14、Ａ、ＪおよびＱはそ
    れぞれ前と同じ意味）で示される化合物またはその塩を
    得ることを特徴とする、一般式： 【化１３】 （式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 およびＡはそれぞれ前
    と同じ意味）で示される化合物またはその塩の製造法。
  8. 【請求項８】 一般式： 【化１４】 ［式中、Ｒ1 はハロゲン、 適当な置換基１個以上を有していてもよい複素環基、 適当な置換基１個以上を有していてもよいアリール基、 −ＮＨ−Ｒ5 （式中、Ｒ5 は水素、低級アルカノイル基
    またはヒドロキシ（低級）アルキル基を意味する）、 −Ｓ−Ｒ6 （式中、Ｒ6 は低級アルキル基；カルボキシ
    基およびアミノ基で置換された低級アルキル基；保護さ
    れたカルボキシ基および保護されたアミノ基で置換され
    た低級アルキル基；またはピリジル基を意味する）、 −Ｏ−Ｒ7 （式中、Ｒ7 は水素、ヒドロキシ保護基、低
    級アルキル基、低級アルケニル基、アル（低級）アルキ
    ル基、ハロ（低級）アルキル基、アミノ（低級）アルキ
    ル基、保護されたアミノ（低級）アルキル基、または低
    級アルキル基を有していてもよいピペラジニル（低級）
    アルキル基を意味する）、 −ＣＯＮＨ−Ｒ8 （式中、Ｒ8 はシアノ基、カルバモイ
    ル(低級)アルキル基、カルボキシ（低級）アルキル基、
    保護されたカルボキシ（低級）アルキル基、またはカル
    バモイル基およびアリール基で置換された低級アルキル
    基を意味する）、または −Ｚ−Ｒ9 ｛式中、Ｒ9 は水素または低級アルキル基、
    Ｚは 【化１５】 （式中、Ｒ10はヒドロキシ基、低級アルコキシ基または
    アミノ基を意味する）または 【化１６】 （式中、Ｒ11はカルボキシ基または保護されたカルボキ
    シ基およびＲ12は水素を意味するかまたはＲ11はハロゲ
    ンおよびＲ12はハロゲンを意味する）を意味する｝、Ｒ
    2 は適当な置換基１個以上を有していてもよいアリール
    基、Ｒ3 は水素またはハロゲン、Ｒ4 は水素、ハロゲン
    または低級アルコキシ基、Ａは低級アルキレン基を意味
    する］で示される化合物および医薬として許容されるそ
    の塩を有効成分として含有するコレシストキニン拮抗
    剤。
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