HUT50331A - Process for producing benzodiazepine derivatives and pharmaceutical compositions comprising same - Google Patents

Description

A találmány tárgya eljárás uj benzodiazepin-származékok és gyógyászati szempontból alkalmazható sóik előállítására.

Közelebbről, eljárás uj benzodiazepin-származékok és gyógyászati szempontból alkalmazható sóik előállítására, mely említett Vegyületek koleoisztokinin (CCK) antagonisták és ezáltal alkalmasak hányás, hasnyálmirígy-gyulladás, inzulóma, gyomorparézisz, akut elzáródásos epehólyaggyulladás, ingerelhető bélbántalmak, hasnyálmirigy -karóinóma kezelésére, fájdalomcsillapításra, étvágy és jollakottságérzés befolyásolására, stb.

A találmány szerinti benzodiazepin-szármázékok az (l) általános képlettel 1 eiitiató szerkezettel rendelkeznek, ahol •1

R jelentése halogéncsoport, egy vagy több alkalmas szubsztituenssel helyettesített, hetero ciklusos csoport, egy vagy több alkalmas szubsztituenssel helyette sített árilesöpört,

-NH-R^J általános képletű csoport, melyen belül jelentése hidrogénatom, rövidszénlánou alkanoilesöpört vagy rövidszénlánou hidroxi-

R jelentése rövidszénlánou alkilcsoport, karboxil- és aminocsöpörttál szubsztituált

I r

rövidszénlánou alkilesöpört, védett karboxil- és védett aminoosoporttal szubsztituált, rövidszénlánou alkilcsoport vagy piridilesöpört,

-0-R általános képletű csoport, melyen belül

R jelentése hidrogénatom, hidroxilcsoportót védő csoport, rövidszénlánou alkilcsoport, rövidszénlánou alkenilesöpört, árucsoporttal szubsztituált, rövidszénlánou alkilcsoport, halogéncsoporttal szubsztituált, rövidszénlánou alkilcsoport, aminocsoporttal helyettesített, rövidszénlánou alkilosoport, védett aminoosoporttal szubsztituált, rövidszénlánou alkilesöpört, piperazinilcsoporttal szubsztituált rövidszénláncú alkilcsoport, mely piperazinil-alalkilj kil-csoport, további rövidszénlánou (cs őporttal lehet helyettesített, g

-CONEI-R általános képletű csoport, mely en belül

R jelentése cianocsoport, karbamoilesöpört tál szubsztituált rövidszénlánou alkilcsoport, karboxilosoporttal szubsztituált, rövidszénlánou alkilcsoport, védett karboxilosoporttal szubsztituált rövidszénlánou alkil1 csoport vagy karbamoil- és árucsoporttal szubsztituált rövidszénláncu alkilosoport, o

vagy -Z-R általános képletű csoport, melyen belül α

R jéL entése hidrogénatom vagy rövidszénláncu alkilosoport és Z jelentése -C(=O)-, -C(=N-R )- általános képletű csoport, ahol R jelentése hidroxi1csöpört vagy aminoosoport, továbbá Z jelentése -C(sC(R^) (Rajáltalános képletű csoport, ahol

R jelentése karboxilesöpört vagy védett karboxilesöpört, és

R jelentése hidrogénatom vagy

12

R és R jelentése egyaránt halogénosoport;

R jelentése arilcsoport, mely egy vagy több alkalmas szubsztituenssel lehet helyettesített;

R jelentése hidrogénatom vagy halogénatom;

R^ jelentése hidrogénatom, halogénatom vagy rövidszénláncu alkoxiesoport,és

A jelentése rövidszénláncu alkiléncsoport.

A találmány szerinti (I) általános képletű benzodiazepin-szármázékok az 1-16. ábrán bemutatott reakciói* olyasatokkal állítható elő. Az ábrákon szereplő képletekben R¹, R², R^{3 * *}, r\ R^{6 *}, R⁸, R⁹, R¹°, R¹¹, R¹² és A jelentése azonos az előzőekben tett meghatározásokkal, • · · · • · t

jelentése halogőnatom, φ jelentése -0-R^ általános képletű csoport melyen belül

R jelentése hidroxilesöpörtót védő csoport vagy két védett hidroxilesöpörttál szubsztituált ári1csöpört, jelentése hidroxilesöpört vagy két hidroxilcsoporttal szubsztituált arilosoport, jelentése 1-5 szénátóraszámú alkiléncsoport, jelentése arilosoport, jelentése védett aminocsoporttál szubsztituált heterociklusos csoport vagy ftáliwidcsoport vagy -O-Rfc általános képletű csoport, melyen belül Rb jelentése védett aminocsoporttál szubsztituált rövidszénláncu alkilesöpört, jelentése aminocsoporttál szubsztituált hetero7 ciklusos csoport, aminocsoport vagy -0-R általános képletű csoport,melyen belül

R jelentése aminocsoporttal szubsztituált c

rövidszénláncu alkilcsoport,

9 jelentése -C(=CH-R_e )-R általános képletű cl csoport, melyen belül o

R jelentése azonos a fentebb tett meghatáro11 zásokkal, R_a jelentése védett karboxilg csoport - vagy -CONH-R általános képletű cl ··· ····« • · · · · · • · ··· · ·· ··

Rf	csoport, melyen belül 8 Re jelentése védett karboxilcsoporttal szubsz- tituált rövidszénlánou alkilcsoport, jelentése -C(=CH-COOH)-R^ általános képletű csoport, melyen belül o R jelentőse azonos a fentett tett meghatáro- g zásokkal - vagy -CONH-R^ általános képletű
	csoport, melyen belül g Rb jelentése hidroxilesöpörttal szubsztituált rövidszénlánou alkilcsoport, jelentése hidrogénatom vagy rövidszénlánou
R15	alkilcsoport, jelentőse iminocsoportot védő csoport,
J	jelentése CH csoport vagy nitrogénatom,
Q	jelentése CH csoport vagy nitrogénatow,
X1	jelentése halogénatom,
R6 a	jelentése védett karboxilcsoporttal és védett aminoosöpörttal szubsztituált rövidszénlánou
/	alkilcsoport, karboxilcsoporttal vagy aminocsoporttal szubszti- tuált rövidszénlánou alkilesöpört,
R5 a R1 S	jelentése rövidszénlánou alkanoilesöpört, jelentése rövidszénlánou alkilcsoporttal 5 szubsztituált piperazinilesöpört vagy -KH-R általános képletű csoport, melyen belül

···· ·· • · · ·

R jelentése azonos a fentebb tett meghatározás okkal,

X² jelentése halogénatom, jelentése rövidszénláncu alkiléncsoport és

jelentése ftálimidocsöpört vagy rövidszénláncu alkilcsoporttal szubsztituált piperazinil csopor t

A (IV) általános képletü kiindulási anyag uj

Vegyület, a 17· ábrán bemutatott reakciófolyamat szerint állítható elő, A 17. ábrán szereplő képletekben r\ R², és X jelentése azonos az előzőekben tett meghatáro zás okkal, jelentése savmaradék és

Y

jelentése védett aminoosoport

Az (I) általános képletü vegyület gyógyászati szempontból alkalmazható szokásos nem-toxikus sók például az alkálifémsők (például nátrium-, káliumsó, stb.), az alkáliföldfém-sók (például kalcium-, magnéziumsó, stb,), az ammóniumsók, a szerves bázisokkal képzett sók (például trimetil-amin-, trietil-amin-, piridin-, pikolin-, diciklohexil-amin~, N,N*-dibenzil-etilén-diaminsó, stb,), a szerves savakkal alkotott sók (például aoetát, maleát, tartarát, metánszulfonát, benzolszulfonát, formiát, toluolszulfonát, trifluor-acetát, stb·), a szervetlen savakkal képzett sók (például hidroklorid, hidrobromid, szulfát, foszfát, stb,), az aminosavakkal alkotott sók (például argininnel, aszparaginsavval, glutaminsavval, stb.) és hasonlók.

A találmányban használt kifejezéseket az alábbiakban részletesebben értelmezzük.

A rövidszénlánou kifejezésen 1-6 szénatomos szénláncu értünk, hacsak másként nem jelöljük.

A halogénatommal (halogéncsoporttal) szubsztituált rövidszénlánou alkilesöpört kifejezésben a halogénatom vagy -csoport klór-, bróm-, fluor- és jódatomot jelent ·

Az alkalmas heterociklusos csoport jelenthet telitett vagy telítetlen, egy- vagy többgyűrűs heterociklusos csoportot, mely legalább egy heteroatomot - oxigén-, kén-, nitrogén- vagy más atomot - tartalmaz. Különösen előnyösek az 1-4 nitrogénatomot tartalmazó, telítetlen,

3-8 tagú egy-gyűrűs heterociklusos csoportok, például pirrol, pirrolinil, imidazolil, pirazolil, piridil és ennek N-oxidja, pirimidil, pirazinil, piridazinil, triazolil (például 1,2,4-triazolil, 1H-1,2,3“ triazolil, 2H- 1, 2,3-triazolil, stb.), tetrazoli1,(például 1H-tetrazolil, 2Ξ-tetrazoli1, stb.), dihidrotriazinil (például

4,5-dihidro- 1,2,4-triazini 1, 2,5-dihidro- 1,2,4-triazinil, stb,);

ί

- az 1-4 nitrogénatomot tartalmazó, tolitett 3-8 tagú egygyüríís heterociklusos csoportok, például pirrolidinil, imidazolidinil, piperidino, piperazinil, stb.;

- az 1-5 nitrogénatomot tartalmazó, telítetlen, kondenzált heterociklusos csoportok, például indolil, izoindolil, indolinil, izoindolinil, indolizinil, benzimidazolil, kinolil, izokinolil, indazolil, benzotriazolil, tetrazolo-piridil, tetrazolo-piridazinil (például tetrazolo [1,5-b] piridazinil, stb.), dihidrotriazolo-piridazinil, stb.;

- az 1-2 oxigénatomot és 1-3 nitrogénatomot tartalmazó,

3-8 tagú, egy-gyürüs heterociklusos csoportok, például oxazolil, izooxazolil, dihidroizooxazolil, oxadiazolil (például 1,2,4-oxadiazolil, 1, 3,4“oxadiazolil, 1,2,5 -oxadiazolil, stb.), és hasonlók;

- az 1-2 oxigénatomot és 1-3 nitrogénatomot tartalmazó, telitett, 3-8 tagú, egy-gyürüs heterociklusos csoportok, pátriául morfolinil, stb.;

- az 1-2 oxigénatomot és 1-3 nitrogénatomot tartalmazó, telítetlen, kondenzált heterociklusos csoportok, például benzoxazolil, benzoxadiazolil, stb.;

- az 1-2 kénatomot és 1-3 nitrogénatomot tartalmazó, telítetlen, 3-8 tagú, egy-gyűrűs heterociklusos csoportok, például 1,3-tiazolil, 1,2-tiazolil, tiazolinil, tiadiazolil (példá.ul 1,2,4“tiadiazolil, 1,3,4“tiadia- ·* ·· • « zolil, 1,2,5-tiadiazolil, 1,2,3~tiadiazolil, stb.);

- az 1-2 kénatomot és 1-3 nitrogénatomot tartalmazó, telített, 3-8 tagú, egy-gyürüs heterociklusos csoportok, például tiadiazolidinil, stb.;

- az oxigénatomot tartalmazó, telítetlen, 3~θ tagú, egy-gyürüs heterociklusos csoportok, például furil, stb.;

- a kőnatomot tartalmazó, telítetlen, 3“8 tagú, egy-gyürüs heterociklusos csoportok, például tienil, stb.;

- az 1-2 kénatomot és 1-3 nitrogénatomot tartalmazó, telítetlen, kondenzált, heterociklusos csoportok, például benzo-tiazolil, benzo-tiadiazolil, stb.;

- illetve a fent megnevezett csoportok, melyek egy vagy több alkalmas szubsztituenst,például aminocsoportot, védett aminocsoportot, oxocsoportot, hidroxilcsoportot, iminocsoportot védő csoportot (például tetrahidropiranil-, tritil-, stb. csoport), rövidszénláncu alkilcsoportot (például metil-, etil-, propil-, izopropil-, -butil-, izobutil-, szek-butil-, tero-butil-, pentil-, tero-pentil-, hexil-, stb. csoport) vagy hasonlót hordoznak.

Az árilesöpörttál szubsztituált rövidszénláncu alkilcsoport kifejezésben az alkalmas arilcsoport kifejezés fenil-, naftil- és hasonló csoportokat jelent1

Az R jelentésében az egy vagy több alkalmas hét

-11szubsztituenssel szubsztituált árilesöpört kifejezésben az alkalmas szubsztituens jelenthet hidroxil-, védett hidroxil-, rövidszénlánou alkoxiesoportot (például metoxi, etoxi, propoxi, izopropoxi, butoxi, terc-butoxi, pentil-oxi, terc-pentil-oxi, hexil-oxi, stb.) és hasonlókat.

Az alkalmas védett hidroxilesöpört jelenthet tetrahidropiranil-oxi-csoportot, acil-oxi-csoportot, mint amilyen a rövidszénlánou alkanoil-oxi-osoport (például formil-oxi, acetoxi, propionil-oxi, butiril-oxi, izobutiril-oxi, valeril-oxi, i z óval éri 1-oxi, stb.), és hasonlókat· , ,

Az R jelentésében az egy vagy több alkalmas szubsztituenssel helyettesitett arilcsoport kifejezésben az alkalmas szubsztituens jelenthet halogénatomot (például klór-, bróm-, fluor- és jódatomot) és hasonlókat.

Az alkalmas rövidszénlánou alkanoil kifejezés jelentése lehet formil-, aoetil-, propionil-, butiril-, izobutiril-, valeril-, izovalerilesöpört és hasonlók.

A hidroxilcsoporttal szubsztituált rövidszénláncu alkilcsoport, az arilcsoporttal szubsztituált rövidszénlánou alkilcsoport, a halogénatommal szubsztituált rövidszénlánou alkilcsoport, az aminocsoporttal szubsztituált rövidszénlánou alkilcsoport a védett ·*·· · ···· ·· ·· < ·· · · · · · • · · ·· · • · · · · · · ·· ··· · ·· ·* *

-12aminocsöpörttál szubsztituált rövidszénláncu alkilosoport”, a piperazinilcs©porttal szubsztituált rövidszénlánou alkilosoport”, a “karbamoilesöpörttál szubsztituált rövidszénláncu alkilosoport, a karboxilcsoporttal szubsztituált rövidszénlánou alkilosoport és a védett karboxilcsoporttal szubsztituált rövidszénlánou alkilcsoport kifejezésekben a rövidszénláncu alkilosoport” jelenthet egyenes vagy elágazó, 1-6 szénatómszámú szőnlánookat, azaz metil-, etil-, propil-, izopropil-, buti!-, izobutil-, szek-butil-, terc-butil-, pentil-, terc-pentil-, hexilcsoportot, stb.; előnyösek az 1-íi szénát óraszámú csoportok.

A védett karboxilcsoporttal szubsztituált rövidszénlánou alkilosoport” kifejezésben a védett karboxilcsoport jelentése észterezett karboxilesöpört és hasonló lehet. Az említett észterezett karboxilesöpört észtercsoportja lehet például rövidszénláncu alkilésztercsoport (például metil-, etil-,propil-, izopropil-, butil-, izobutil-, terc-butil-, pentil-, hexil-, 1-ciklopropil-etil-észter), mely alkalmas szubsztituens(eke)t is hordozhat, igy például lehet rövidszénláncu alkanoil-oxi-(rövidszénláncu alkilj-őszter (például acetoxi-metil-, propionil-oxi-metil-, butiril-oxi-metil-, valeril-oxi-metil-, pivaloil-oxi-metil-, 1-acetoxi-etil-, 1-propionil-oxi-etil-, pivaloil-oxi-eti1-, 2-propionil- 13 -oxi-etil-, hexanoil-oxi-metil-észter, stb.); rövidszénláncu alkánszulf onil-(rövidszénláncu alkil)-észter (például 2-mezil~etil-észter, stb.), vagy egy, két vagy három halogéncsoporttal szubsztituált, rövidszénláncú alkilésztor (például 2-jód-etil-észter, 2,2,2-triklór-etil-észter, stb.); rövidszénláncu alkenilészter (például vinilészter, allilészter, stb.); rövidszénláncu alkinilészter (például etinilészter, propi^>nilészter, stb.); egy, két vagy három fenilesöpörttál szubszti tuált, rövidszénláncu alkilészter, mely további alkalmas szubszti tuens (eke) t hordozhat (például benzil-,

4-metoxi-benzil-, 4-nitro-benzil-, fenetil-, tritil-, benzhidril-, bisz(metoxi-fenil)-metil-, 3,4-dimetoxi-benzil-, 4“liidroxi-3,5-di-terc-butil-benzil-észter, stb.); arilészter, mely alkalmas szubsztituens(eke)t hordozhat (például fenti-, 4-klór-fenil-, tolil-, 4-terc-butil-fenil-, xilil-, mezitil-, kumenil-észter, stb.),és hasonlók.

A ‘'védett aminocsoporttal szubsztituált rövidszénláncu alkilcsoport kifejezésben a védett aminocsoport jelentése lehet egy acil-amino-csoport vagy olyan aminocsöpört, mely a szokásos védőcsoportok valamelyikével szubsztituált. Ilyen védőcsoport lehet például egy árilesöpörttál szubsztituált rövidszénláncu alkilcsoport, mely legalább egy alkalmas szubsztituenst hor ···· ·· ·· • · · · dózhat (például benzilcsoport, tritilosoport, stb.) és hasonlók.

Az *'acil-anjino~:csoport és acil-oxi-osöpört” kifejezésekben az alkalmas acilosoport jelenthet alifás acilesöpörtót és aromás vagy heterociklusos gyűrűt tartalmazó acilcsoportot. Az acilcsoportokra példaként említhetjük a rövidszénláncu alkanoilcsoportokat (például forrni 1·, acetil, propionil, butiril, izobutiril, valeril, izovaleril, oxalil, szukcinil, pivaloil, stb.); a rövidszénláncu alkoxi-karbonil-csoportokát (például metoxi-karbonil, e t oxi-kar b onil, propoxi-karbonil, 1-ciklopropil-etoxi-karbonil, izopropoxi-karbonil, butoxi-karbonil, terc-butoxi-karbonil, pentil-oxi-karbonil, hexil-oxi-karbonil, stb.); a rövidszénláncu alkánszulfonilcsoportokát (például mezil, etánszulfonil, propánszulfonil, izppropánszulfonil, izopropánszulfonil, butánszulfonil, stb.); az arénszulfonilesöpörtokát (például benzolszulfonil, tozil, stb.); az aroilcsoportokat (például benzoil, toluoil, xiloil, naftoil, ftaloil, indán-karbonil, stb,); az arilcsoporttal szubsztituált rövidszénláncu alkanoilcsoportokat (például feni1-acetil, fenil-propionil, stb.); az arilcsoporttal szubsztituált rövidszénláncu alkoxi-karbonil-csoportokát (például benzil-oxi-karbonil, feneti1-oxi-karbonil, stb.) és hasonlókat, •··· · ···· ·· • · · » · · » • · *·» · ·· ·»

- 15 A fent felsorolt aoilesöpörtök legalább egy alkalmas szubsztituanssel lehetnek helyettesítve, mely szubsztituens lehat halogénatom (klór-,bróm-, fluor- és jódatom), aminoosöpört, rövidszénláncu alkoxi-karbonil-amino-osoport (például metoxi-karbonil-amino, etoxi-karbonil-aEiino, propoxi-karbonil-amino, izopropoxi-karbonil-amino, butoxi-karbonil-amino, tere-bútoxi-karboni1-amino, pentil-oxi-karbonil-amino, hexil-oxi-karbonil-amino, stb,),és hasonlók.

Alkalmas hidroxilesöpörtót védő csoport lehat a tatrahidropiranilesöpört, aoilesöpörtök, például rövidszénláncu alkanoilesöpört (például formil, acetil, propionil, butiril, izobutiril, valaril, izovaleril, stb.), és hasonlók.

Alkalmas rövidszénláncu alkenilesöpört lehet a vinil, allil, 1-propenil, 1- vagy 2- vagy 3-butenil,

1- vagy 2- vagy 3~ vagy h-pentenil, 1- vagy 2- vagy 3vagy h- vagy 5“hexanil, stb.

Alkalmas rövidszénláncu alkoxicsoport lehet a metoxi, etoxi, propoxi, izopropoxi, butoxi, terc-butoxi, pentil-oxi, terc-pentil-oxi, hexil-oxi és hasonlók; előnyösek az 1~4 szénátomszámuak.

Az alkalmas rövidszénláncu alkiléncsoport lehet egyenes vagy elágazó, 1-6 szénatomszámu, mint amilyen a metilén, etilén, trimetilőn, tetraraetilén, pentametilén,

«

- 16 hexametilén és hasonlók; előnyösek az 1-4 szénatomszámuak.

Alkalmas ”iminocsoportot védő csoport” lehet a triti 1, tetrahidropiranil és hasonlók.

Alkalmas ”savmaradék” lehet az olyan aciloxicsoport, melyben az aoilcsoport a fentebb felsoroltak valamelyike, halogéncsoport (fluor-, klór-, bróm- és jódat om) és hasonlók.

Előnyösek azok az (l) általános képletű vegyületek, ahol

R jelentése:

halogénatom, tienilcsoport, furilesöpört, rövidszénlánou alkilosoporttal szubsztituált piperazi nilesöpört, imidazolilosoport, mely tritilosoporttal lehet szubsztituált, rövidszénlánou alkilosoporttal szubsztituált imidazoli lesöpört, tritilesoporttal és rövidszénlánou alkilosoporttal szubsztituált imidazolilosoport, tritilesöpörttál szubsztituált pirazolilesöpört, tritilesöpörttál szubsztituált triazolilesöpört, aminoosoporttal vagy védett aminoosoporttal szubsztituált tiazölilesöpört, ezen belül is előnyösebb

- 17 az aminocsoporttal vagy acil-amino-csoporttal szubsztituált tiazol/csoport, legelőnyösebb az aminocsoporttál vagy rövidszénláncu alkanoil-amino-csoporttal szubsztituált tiazolilcsoport, ' hidroxilesöpörttál szubsztituált izoxazolilcsoport, oxö- és tetrahidropiranilcsoporttal szubsztituált dihidroizoxazolilcsoport, tetrazolilosoport, két oxocsoporttal szubsztituált izoindolilcsoport, fenilcsoport, két védett hidroxilcsoporttal szubsztituált fenilcsoport, ezen belül is előnyösebb a két acil-oxi-csoporttal szubsztituált fenilcsoport, legelőnyösebb a két rövidszénláncu alkanoil-oxi-csoporttal szubsztituált fenilcsoport, két hidroxilcsoporttal szubsztituált fenilcsoport, két rövidszénláncu alkoxicsoporttal szubsztituált fenilcsoport, két rövidszénláncu alkoxicsoporttal szubsztituált fenilcsoport, ς

-NH-R általános képletű csoport, melyben belül

R jelentése hidrogénatom, rövidszénláncu alkanoilesöpört vagy hidroxilcsoporttal szubsztituált rövidszénláncu alkilcsoport,

9

tál és arainocsoporttal szubsztituált rövidszénlánou alkilcsoport, védett karboxilcsoporttal és védett aminocsoporttal szubsztituált rövidszénlánou alkilcsoport - ezen belül is előnyösebb az észterezett karboxilcsoporttal és acil-aBiino-csoporttál szubsztituált rövidszénlánou alkilcsoport, legelőnyösebb a difenil-(rövidszénlánou alkoxi-karbonil-csoporttál) és rövidszénlánou alkoxi-karbonil-amino-csoporttal szubsztituált rövidszénláncdalkilcso port - vagy R további jelentése piridilcsoport,

0-R' általános képletű csoport, melyen belül

R' jelentése hidrogénatom, hidroxilcsoportot védő cso portYezek közt előnyösebb a tetrahidropiranilesöpört vagy a rövidszénlánou alkanoilcsoport ~, rövidszénlánou alkilcsoport, rövidszénlánou alkenilcsoport, fenilcsoporttal szubsztituált rövidszénlánou alkilcsoport, halogénatómmal szubsztituált rövidszénlánou alkilesöpört, aminocsoporttal szubsztituált rövidszénlánou alkilesöpört, védett aminocsoporttal szubsztituált rövidszénlánou alkilcsoport - ezen belül előnyösebb a ftálimidocsoporttal szubsztituált rövidszénlánou alkilcsoport - vagy a rövidszénlánou alkilcsoporttal szubsztituált piperazinil-(rövidszénlánou alkilcsoport), •··· · ···· ·· »· • · * · · · · • · · · · · ·«· · ·» ··

-CONH-R általános képletü csoport, melyben θ

belül R jelentése cianocsoport, karbamoilcsoporttal szubsztituált, rövidszénláncu alkilcsoport, védett karboxi le söpört tál szubsztituált rövidszénláncu alkilcsoport

- ezen belül előnyösebb az észterezett karboxilesöpörttál szubsztituált, rövidszénláncu alkilcsoport, legelőnyösebb a rövidszénláncu alkoxi-karboni1-os©porttal szubsztituált, rövidszénláncu alkilcsoport - vagy karbamoilcsoporttal és fenilesöpörttál szubsztituált rövidszénláncu alkilcsoport, n

-Z-Ir általános képletü csoport, melyben belül

Q

R jelentése hidrogénatom vagy rövidszénláncu alkilcsoport és Z jelentése -C(=0)-, -C(=N-R^°)-, ahol R^° jelentése hidroxi1csöpört, rövidszénláncu alkoxicsoport vagy amnocsoport, vagy Z további jelentése -C f=C(R ) (R )] általános képletü csoport, ahol R jelentése karboxi1csoport vagy védett karboxilcsoport - előnyösebben észterezett karboxilesöpört, legelőnyösebben rövidszénláncu alkoxi-karbonil-csoport - és R jelentése hidrogénatom,

12 vagy R és R jelentése egyidejűleg halogénatom;

R jelentése fenilcsoport vagy halogénatómmal szubsztituált fenilcsoport;

R jelentése hidrogénatom;

R^ jelentése hidrogénatom, halogénatom vagy rövidszénláncu alkoxicsoport, és • · · · · · · • · · · • · · · · • · · · · ··· » · · ··

A jelentése rövidszénláncu alkilénosoport.

Amennyiben az (l) általános képletü Vegyületben szerepel a (XVIII) képletü csoport, az a 18. ábrán bemutatott tautomerformák egyensúlyi állapotában lehet. A találmány oltalmi köre kiterjed mindkét említett tautomer izomerre, A találmány leírásában és az igénypontokban az ilyen tautomer izomerekre lehetőséget adó csoporttal rendelkező vegyületeket a (XVlIIA) szerkezettel írjuk le.

Az (I) általános képletü vegyület előállítása az alábbi reakciófolyamatokon keresztül történhet:

(1) eljárás (1. ábra) - Az (i) általános képletü vegyületet vagy sóját előállíthatjuk úgy, hogy a (II) általános képletü vegyületet vagy sóját a (III) általános képletü vegyülettel vagy sójával reagáltatjuk.

A (II) és (III) általános képletü vegyületek sói lehetnek azok a sók, melyeket az (l) általános képletü vegyülettel kapcsolatban már elsoroltunk.

A reakciót általában bázis jelenlétében játszatjuk le. Alkalmas bázis lehet valamely szervetlen bázis, például alkálifémhidrid (például nátrium-hidrid, stb.), alkálifém-hidroxid (például nátrium-hidroxid, kálium-hidroxid, stb.), alkáliföldfém-hidroxid (például magnézium-hidroxid, kálcium-hidroxid, stb.), alkálifém-karbonát (például nátrium-karbonát, kálium-karbonát, stb.), alkáliföldfóm-karbonát (például magnézium-karbo···· · ···· ·· ·· • ·· · · · · · * · · · · · nát, kálcium-karbonát, stb.), alkáli!éra-hldrogén-karbonát (például nátrium-hidrogén-karbonát, kálium-hidrogén-karbonát, stb.), alkáli! étn-acetát (például nátriuw-acetát, kálium-aoetát, stb.), alkáliföldféra-foszfát (például magnézimn-foszfát, kálcium-foszfát, stb.), alkálifém-hidrogén-foszfát (például dinátriura-hidrogén-foszfát, dlkálium-hidrogén-foszfát, stb.), és hasonlók; vagy szerves bázis, például trialkil-arain (például triraetil-amin, trieti 1-arain, stb.), pikolin, N-metil-pirrolidin, H-metil-inorf olin és hasonlók.

A reakcióhoz használt oldószerek lehetnek alkoholok, IT,N-diraetil-formaraid, tetrahidrofurán, dietil-éter Vagy bármilyen olyan oldószer, mely a reakciót kedvezőtlenül nem befolyásolja.

A reakcióhőmérséklet általában nem döntő, végezhetjük a reakciót szobahőmérsékleten, melegítés vagy hűtés mellett.

(2) eljárás (2. ábra) - Az (I) általános képletű vegyületet előállíthatjuk úgy, hogy a (IV) általános képletű vegyületet, vagy az arainocsopőrtján képzett aktív származékát vagy sóját az (V) általános képletű vegyülettel vagy a karboxilesöpörtján képzett aktív származékával vagy sójával reagáltatjuk.

A (IV) Vegyület arainocsoportjánál képzett alkalmas származék lehet egy Schiff-bázis típusu imino- 2 1 lészármazék vagy taxit ©mer enarain tipusu izomerje, amit úgy képzünk, hogy a (TV) vegyületet karbon! lesöpört tál rendelkező vegyülettel, például egy aldehiddel, ketonnal vagy hasonlóval reagáltatjuk; szilil származék, arait úgy állítunk elő, hogy a (IV) Vegyületet szililvegyülettel, például N, O-bisz(triraetil-szilll)-acetamiddal, N-triraetil-szilil-acetawiddal és hasonlókkal reagáltatjuk; a (TV) vegyület foszfor-trikloriddal Vagy foszgénnel képezett származéka; stb.

A (TV) és az (V)általános képletü vegyületek alkalmas sói azonosak az (l) vegyületnél példaként megadott sókkal·

Az (V) általános képletü vegyület karboxilcsoporton képzett reaktív származéka lehat egy savhalogenid, savanhidrid, aktív amid, aktív észter, stb. Példaként említhetjük a savkloridot, savazidot, szubsztituált foszforsavval (például diaiki1-foszforsavval, fenil-foszforsavval, difeni1-foszforsavval, dibenzil-foszforsavval, halogénezett foszforsavval, stb.), diaIkil-foszforossavval, kénessavval, tiokénsavval, alkánszulfonsavval (például metánszulfonsavval, etánszulfonsavval, stb.), kénsavval, alkilkarbonsavval, alifás karbonsavval(például pivaloinsavval, pentánsavval, izopentánsavval, 2-etil-vajsavval vagy triklór-ecetsavval), aromás karbonsavval (például benzoesavval) képzett vegyes anhidrideket, • · · ·· szimmetrikus savanhidrideket, imidazollal, 4~szubsztituált imidazollal, dimetil-pirazollal, triazollal vagy tetrazollal képzett aktív ainidokat, az olyan aktív észtereket, mint amilyen a ciano-metil-, metoxi-metil-, + dimetil-imino-metil - Γ( CH^ ) ^N-GH-J , vinil-, propargil-, p~nitro-fenil-, 2,4-dinitro-fenil-, triklór-fenil-, pentaklór-fenil-, mezi 1-f enil-, feni1-azo-fenil-, fenil-tio-, p-nitro-fenil-tio-, ρ-krezil-tio-, karboxi-metil-tio-, piranil-, piperidil-, 8-kinolil-tio-észter, stb., az N-hidroxi-Vegyénetekkel (például N,N-diraetil-hidroxil-aminnal, 1-hidroxi-2-(1H)-piridónnal, N-hidroxi-szűkeinImiddel, N-hidroxi-benzotriazollal, N-hidroxi-ftálimiddel, 1-hidrc^|c,-6-klór- 1H-benzotriazollal, stb.) képzett észtereket, és hasonlókat. Ezeket a reakcióképes származékokat adott esetben az alkalmazni kívánt (V) általános képletű vegyület szerkezetének megfelelően választjuk meg.

A reakciót általában a szokásos oldószerek valamelyikében hajtjuk végre, ami lehet viz, aceton, dioxán, acetonitril, kloroform, metilén-klorid, etilén-klorid, tetrahidrofurán, etil-acetát, Ν,Ν-dimetil-formamid, piridin, vagy más olyan szerves oldószer, ami kedvezőtlenül nem befolyásolja a reakciót. Alkalmazhatjuk az oldószerek alkalmas elegyét is.

Ha az (V) általános képletű vegyületet szabad

savként vagy sójaként használjuk a reakcióhoz, előnyös a reakciót a szokásos kondenzálószerek valamelyikének jelenlétében végezni. Ilyen kondenzálószer például az N, TT’ -diciklohexi 1-karbodiitnid, N-ciklohexil-N'’ -morfölino-etil-karbodiiraid, N-ciklohexil-N*-(4-dietil-amino-ciklohexil)-karbodiimid, NjH’-dietil-karbodiimid, N,N*-diizoporpil-karbodiimid, lT-etil-N^,“(3-dimetil-amino-propil)-karbodiituid, N,N-karbonil-bisz(2-metil-imidazol), pentametilén-ketén-N-ciklohexil-iniin, difenil-ketén-N-ciklohexxl-irain, etoxi-acetilén, 1-alkoxi-1-klór-etilén, trialkil-foszfit, éti1-polifoszfát, izopropil-polifoszfát, foszfor-oxi-klorid (foszforil-klorid), foszfor-triklorid, tionil-klorid, oxalil-klorid, trifenil-foszfin, 2-etil-7-hidroxi-benzizoxazóliumsó, 2-etil~5^-(m-szulfo-fenil)-izoxazóliujn-hidroxid belső só, 1-(p-klór-benzolszulfonil-oxi)~6-klór-1H-benzotriazol, az N,N-dimetil-formaniidból és tionil-kloridból, foszgénből, foszfor-oxi-kloridból, stb. képzett úgynevezett VxIsméier-reagens, stb.

A reakciót végezhetjük szervetlen vagy szerves bázis, - például alkálifém-hidrogén-karbonát, rövidszénláncú trialkil-amin, piridin, rövidszénláncu N-alkil-morfolin, N,N-di(rövxdszénláncu)alkxl-benzil-amin, stb. jelenlétében is, A reakció hőmérséklete nem kritikus, végezhetjük a reakciót hűtés vagy melegítés mellett is.

• ·« • · · · ·* · • · (3) eljárás (3· ábra) - Az (ib) általános képletű Vegyületet vagy sóját előállíthatjuk úgy, hogy az (la) általános képletű Vegyülőtről vagy sójáról eltávolítjuk a hidroxilcsopor tót védő csoportot.

Az eliminációs reakciót a szokásos módszerek szerint végezzük, azaz hidrolízissel, redukcióval vagy hasonló módon. A hidrolízis lehet savas, lúgos, stb. Az eljárás megválasztása az eltávölitandó védőcsoporttól függ.

Tetrahidropiranil, benzil-oxi-karbon.il, szubsztituált benzil-oxi-karbon! 1, alkoxi-karbonil, szubsztituált alkoxi-karbonil védőcsoportok eltávolításához a legáltalánosabb és legelőnyösebb eljárás a hidrolízis.

Ehhez alkalmas sav lehet például a hangyasav, trifluor-ecetsav, benzolszulfonsav, p-toluolszulfonsav, sósav, stb. A reakcióra alkalmas savat az eltávolitandó védőcsoport és más faktorok figyelembevételével választjuk meg,

Az acilesöpört eltávolításához előnyösen lúgos hidrolízist alkalmazunk. Az alkalmas bázis lehet szervetlen - például alkálifém (például nátrium, kálium, stb.), alkáliföldfém (például magnézium, kalcium, stb.), ezek hidroxidja, karbonátja, hidrogén-karbonátja, stb. és szerves - például trialki1-amin (például trimetil-amin, trietil-amin, stb.), pikolin, N-metil-pirrolidin, i

• · ~ 25 N-metil-morfolin, stb.

A reduktív utón végzett eliminációs reakció történhet például egy fémmel (például ónnal, cinkkel, Vassal, stb.) vagy fémvegyülettel (például króm-klorid, króm-acetát, stb.), és egy szerves vagy szervetlen savval (például eoetsav, propionsav, sósav, stb.) vagy végezhetjük a reakciót katalitikus redukcióként fémkatalizátor alkalmazásával. Katalizátorként a szokásos fémkatalizátorokat használhatjuk, például Raney-nikkelt, platina-oxidot, szénre lecsapott palládiumot, stb. A reakciót a szokásos oldószerek valamelyikében végezzük, azaz vízben, dioxánban, tetrahidrofuránban, alkoholban, K/N-dimetil-formamidban vagy más olyan oldószerben, ami kedvezőtlenül nem befolyásolja a reakciót.

A reakcióhőmérséklet nem kritikus, a hőfokot a védőcsoport és az eliminációs módszer figyelembevételével választjuk meg, alkalmazhatunk hűtést vagy melegítést is.

(4) eljárás (4· ábra) - Az (Xd) általános képletű vegyületet vagy sóját az (Xc) általános képletű vegyület vagy sójának oxidációjával állíthatjuk elő.

Az (le) és (Xd) általános képletű Vegyületek sói azok a sók lehetnek, amelyeket az (i) általános képlettel kapcsolatban felsoroltunk.

Az oxidációt a szokásos módszerekkel végezhet···· · ···· ·· ·· • ·· · · 4 · t ♦ · · ·· · • · » · · · · ·· ··· · ·4 44

- 26 jük, például olyan oxidáló ágenseket használva, mint a dimetil-szulfoxidnak diciklohexil-karbodiimiddel vagy a króm-trioxidnak piridinnel való kombinációja.

A reakcióhoz használt oldószer lehet például benzol, N, N-dimetil-formamid, tetrahidrofurán, dimetil-szulfoxid, kloroform, dietil-éter vagy bármilyen más oldószer, ami a reakciót kedvezőtlenül nem befolyásolja. A reakció hőmérsékleten nem kritikus, alkalmazhatunk hűtést és melegítést is.

(5) eljárás (5. ábra) - Az (if) általános képletű vegyületet vagy sóját előállíthatjuk az (le) általános képletű vegyületnek vagy sójának a (X) általános képletű vegyülettel vagy sójával történő reagáltatásával.

Az (le) és (if) általános képletű Vegyületek alkalmas sói azok, melyeket az (I) általános képletű vegyülettel kapcsolatban példaként már felsoroltunk.

A reakcióhoz használt oldószer általában benzol, N,N-dimetil-formamid, tetrahidrofurán, kloroform, dietil-éter vagy bármilyen más olyan oldószer, arai a reakciót kedvezőtlenül nem befolyásolja.

A reakció hőmérséklete nem döntő, alkalmazhatunk hűtést vagy melegítést is.

(6) eljárás (6. ábra) - Az (lg) általános képletű vegyületet vagy sóját úgy állíthatjuk elő, hogy az (le) általános képletű Vegyületet vagy sóját a (XI) általános ···· · ···· ·· ·· • ·· · · · · » • · · ·» · • · · · · · · ·* «·· · ·· ·· képletű Vegyülettel vagy sójával reagáltatjuk.

Az (lg) általános képletű vegyület alkalmas sói lehetnek azok a sók, melyeket példaként az (l) általános képletű vegyülettel kapcsolatban felsoroltunk.

A reakcióhoz általában használt oldószer a benzol, Ν,ΙΊ-dimetil-f ormamid, tetrahidrofurán, alkohol (például metanol, etanol, stb.), kloroform, dietil-éter vagy bármilyen más olyan oldószer, ami a reakciót kedvezőtlenül nem befolyásolja.

A reakcióhőmérséklet nem döntő, alkalmazhatunk hűtést és melegítést is.

(7) eljárás (7. ábra) - Az (ü) általános képletű vegyületet vagy sóját úgy állítjuk elő, hogy az (Th) általános képletű vegyületről vagy sójáról eltávolítjuk az aminocsoportot védő csoportot.

Ezt a reakciót lényegében úgy hajtjuk végre, mint a (17) eljárás (3) reakciólépését, ezért a módszert és a reakciókörülményeket ott részletezzük.

(8) eljárás (8. ábra) - Az (ik) általános képletű vegyületet és sóját úgy állítjuk elő, hogy az (íj) általános képletű vegyületről vagy sójáról eltávolítjuk a karboxilcsoportot védő csoportot.

Ezt a reakciót lényegében úgy hajtjuk végre, mint a (3) eljárást, ezért, a reakció módját és körülményeit ott ismertettük.

(9) eljárás (9. ábra) - Az (lm) általános képlett! Vegyületet Vagy sóját úgy állítjuk elő, hogy az (11) általános képletű Vegyíiletről vagy sójáról eltávolítjuk az

Iminoosoportót védő csoportot.

A reakciót lényegében úgy hajtjuk végre, mint a (17) eljárás ( 3) reakciolépését, ezért a módszert és a reakciókörülményeket ott részletezzük.

(10) eljárás (10. ábra) - Az (In) általános képletű vegyületet vagy sóját úgy állíthatjuk elő, hogy a (XII) általános képletű vegyületet vagy karboxilesöpörtján képzett reakcióképes származékát vagy sóját (XIII) általános képletű Vegyülettel vagy az aminoosoportján képzett reakcióképes származékával vagy sójával reagáltatjuk.

A (XII) általános képletű Vegyület karboxilcsoporton képzett reakcióképes származékai azonosak lehetnek az (V) általános képletű vegyületnél példaként felsorolt származékokkal.

A (XIII) általános képletű vegyület aminoosoporton képzett reakcióképes származékai azonosak lehetnek a (IV) általános képletű Vegyületnél példaként felsorolt származékokkal.

Ezt a reakciót lényegében a (2) eljárásnál ismertetett módon és körülmények között hajtjuk végre.

(11) eljárás (11. ábra) - Az (Ip) általános képletű Vegyületet vagy sóját úgy állíthatjuk elő, hogy az (lo) • ·

- 29 általános képletű vegyületet vagy sóját (XIV) általános képletű Vegyülettel vagy sójával reagáltatjuk.

A reakciót bázis jelenlétében hajtjuk végre.

Az ( 1) eljárásnál felsoroltuk az erre alkalmas bázisokat.

A reakciónál alkalmazott oldószer lehet egy alkohol (példáulmetanol, etanol, stb.), benzol, N,N-dir* metil-formamid, tetrahidrofurán vagy bármilyen olyan oldószer, ami a reakciót kedvezőtlenül nem befolyásolja.

A reakció hőmérséklete nem döntő, végezhetjük a reakciót szobahőmérsékleten, melegítés vág;? hűtés mellett is.

(12) eljárás (12. ábra) - Az (ír) általános képletű vegyületet vagy sóját úgy állítjuk elő, hogy az (Iq) általános képletű Vegyületről vagy sójáról eltávolítjuk az aminocsoportot védő és a karboxilesöpörtót védő csoportot.

A reakciót lényegében, a (17.) eljárás (3) reakciólépésénél ismertetésre kerülő módon hajtjuk végre.

(13) eljárás (13. ábra) - Az (it) általános képletű vegyületet vagy sóját úgy állíthatjuk elő, hogy az (is) általános képletű vegyületet vagy az aminocsoportján kialakított reakcióképes származékát vagy sóját (XV) általános képletű vegyülettel vagy a karboxilesöpörtján képzett reakcióképes származékával vagy sójával reagáltatjuk .

Az (is) általános képletű vegyület aminocsoportón képzett alkalmas reakcióképes származékai azonosak a (IV) általános képletű vegyülettel kapcsolatban példaként említett származékokkal.

A (XV) általános képletű Vegyület karboxilcsoporton képzett alkalmas reakoióképes származékai azonosak az (V) általános képletű Vegyülettel kapcsolatban példaként említett származékokkal.

A reakciót lényegében a (2) eljárásnál ismertetett módon és reakciókörülmények között hajtjuk végre.

(14) eljárás (14. ábra) - Az (lu) általános képletű vegyületet vagy sóját úgy állítjuk elő, hogy az (lo) általános képletű vegyületet vagy sóját (XVI) áltáános képletü Vegyülettel vagy sójával reagáltatjuk.

A reakció oldószere általában Ν,Ν-dimetil-formawid, tetrahidrofurán, vagy bármelyik olyan oldószer, ami a reakciót kedvezőtlenü^nem befolyásolja.

Amennyiben a (XVI) általános képletű vegyület folyékony, úgy oldószerként is szolgálhat.

A reakció hőmérséklete nem döntő, végezhetjük a reakciót szobahőmérsékleten, melegítés vagy hűtés mellett is .

(15) eljárás (15. ábra) - Az(lu) általános képletű vegyületet vagy sóját úgy állítjuk elő, hogy az(lu) általános képletű Vegyületet vagy sóját (XVII) általános képletű

Vegyülettel vagy sójával reagáltatjuk.

A reakciót lényegében az (1) eljárásnál ismertetett módon és reakciókörülmények között hajtjuk végre.

(16) eljárás (16. ábra) - Az (ly) általános képletü Vegyületet vagy sóját úgy állítjuk elő, hogy az (ix) általános képletü vegy^ülétről vagy sójáról eltávolítjuk az iminocsoport védőosoportját.

A reakciót lényegében a (9) eljárásnál ismertetett módon és reakciókörülmények között hajtjuk végre.

(17) eljárás (17· ábra) - A (IV) általános képletü kiindulási anyagot az alábbi reakciólépéseken keresztül állítjuk elő.

(17~1) reakciólépés - A (VIII) általános képletü vegyületet vagy sóját úgy állíthatjuk elő, hogy a (VI) általános képletü vegyületet vagy sóját (VII) általános képletü vegyülettel vagy sójával reagáltatjuk.

A reakció módját és a reakciókörülményeket alább, az 1, példában ismertetjük.

( 17~2) reakciólépés - A (IX) általános képletü vegyületet vagy sóját úgy állítjuk elő, hogy a (Vili) általános képletü Vegyületet vagy sóját (III) általános képletü Vegyülettel vagy sójával reagáltatjuk. A reakciót lényegében az (1) eljárásnál ismertetett módon és reakciókörülmények között hajtjuk végre.

···· · ···· ·· · · ··· · · ·· · • ♦ · · · · • · · · · · · • · ·»· · ·· ·· “ 32 ( 17”3) reakciólépés - A (IV) általános képletű

Vegyületet vagy sóját úgy állítjuk elő, hogy a (IX) általános képletű Vegyületről vágj sójáról eltávolítjuk az aminocsoportót védő csoportot.

A (IX) áltálé. nos képletű Vegyület alkalmas sói azonosak az (I) általános képletű vegyülettérkapcsolatban példaként felsorolt sókkal.

Az elimináoiós reakciót a szokásos módon végezhetjük el, azaz hidrolizissel, redukcióval, Edman-féle eljárással (fenil-izotiooiané-tos módszer), stb. A hidrolizises eljárásnál használhatunk savas, lúgos, hidrazinos, stb. módszert. A megfelelő módszert az eltávolitandó védőcsoporttól függően választjuk meg.

Ha a védőcsoport például tero-pentil-oxi-karbonil, rövidszénlánou alkanoil (például formil, acetil, stb.), cikloalkoxi-karbonil, szubsztituált vagy nem szubsztituált araikoxi-karboni 1, aralkil (például tritil), szubsztituált fenil-tio, szubsztituált aralkilidén, szubsztituált alkiüdén, szubsztituált cikloalkilidén vagy hasonló, a legáltalánosabban és legelőnyösebben használt hidrolizises eljárás a savas módszer.

Az alkalmazható sav lehet szerves vagy szervetlen, például hangyasav, trifluor-eoetsav, benzolszulfonsav, p—toluolszulfonsav, sósav, stb. Legelőnyösebbek azok a savak, melyek könnyen eltávolithatók a reakció33 • ···· ·· ·· • · · · · · • · · · · ··· · ·· ·· elegyből valamely általánosan használt módon, például -t csökkentett nyomáson végzett desáYlláoióval. Ilyen sav lehet például a hangyasav, trifluor-ecetsav, sósav, stb. A savat az eltávölitandó védőcsoporttól főggően választhatjuk meg.

A lúgos hidrolízist acilesöpört - például trifluor-acetil-csoport - eliminálására használjuk.

A halogénnel szubsztituált alkoxi-karbonil (például triklór-etoxi-karbonil, stb.), szubsztituált vagy szubsztituálatlan aralkoxi-karbont 1 (például benzil-oxi-karbonil, stb.), 2-piridil-metoxi-karbont 1, stb. védőcsoportok eliminálására általában reduktív módszert használunk. Redukálatuhk például alkálifém-bór-hidriddel (például nátrium-bór-hidriddel, stb.), fém (például ón, cink, vas, stb.) vagy az illető fém és vegyülete (például króm-klorid, króm-acetát, stb.) és egy szerves vagy szervetlen sav (például ecetsav, propionsav, sósav, stb.) reakciókeverékével, illetve katalitikus utón. Alkalmas katalizátor például a Raney-nikkel, piatina-oxid, szénre lecsapott palládium, stb.

A védőcsoportok közül az acilesöpörtót általában hidrolízissel távolíthatjuk el. Különösen a halogénnel szubsztituált alkoxi-karbonil és 8~kinoli1-oxi-karbon! 1-csoportok esetében az eliminációt általában nehézfémmel - például rézzel, cinkkel, stb. - való reagáltatással végezzük.

A reakciót általában a szokásos oldószerek Valamelyikében végezzük, tehát vízben, kloroformban, metilén-kloridban, alkoholban (például metanolban, etanolban, stb.), tetrahidrofuránban vagy más olyan oldószerben, ami a reakciót kedvezőtlenül nem befolyásolja.

A reakció hőmérséklete nem döntő és megválasztása függ az eltávöli tandó védőcsoporttól és a fentemlitett eljárásoktól. A reakciót általában enyhe körülmények között, azaz hűtés mellett vagy csak kissé megemelt hőmérsékleten végezzük.

A védőosoportok közül az α-aminosavakból származó acilcsoportot az Edman módszerrel távolíthatjuk el.

Az (Σ) általános képletű vegyület és gyógyászati szempontból alkalmazható sói kolecisztokinon (CCK) antagonisták és ezért gyógyszerként alkalmazhatók a hányás, hasnyálmirigy-gyulladás, stb. kezelésére.

Az (I) általános képletű vegyület alkalmazhatóságának bemutatására az alábbiakban vizsgálat eljárásokat ismertetünk, melyek a vegyület CCK antagonista hatását szemlélteti.

CCK-reoeptorantagonizmus kimutatása tengerimalac gyomrának izolált fundáliSkörkörös izmán:

Vizsgálati vegyület: (3RS)-1,3-dihidro- 1-(2-hi dr oxi - e t i 1) - 3-( 2-i nd o li 1-kar b oni 1-ami η o ) - 5 - f e ni 1-2H-1,4-benzodiazepin-2-on (a továbbiakban A-tesztvegyület).

- 35 ~ • ···· · · · · • · · · · · ·

Vizsgálati módszer: A körkörös izom egy szeletét 25 ml Kreb-féle hidrokarbonátos fürdőben függesztjük fel. A fürdő összetétele: 118 mM nátrium-kiőrid, 25 mM nátrium-hidrogén-karbonát, 11 mM glükóz és 0,1 % borjuszériffii albumin. A fürdőt 37°O hőmérsékleten tartjuk, és 95 % oxigént és 5 % szén-dioxidot tartalmazó gázkeverékkel levegőztetjük.

Az izomszeletet 0,5 g-os kezdeti tenziónak tesszük ki, és 60 percen át ekvilibráltatjuk, mialatt 15 percenként kicseréljük a fürdőt. Az izometrikus izom—7 összehúzódást erőátvivő berendezéssel mérjük. 3,2x10 M CCK-8-at adunk a fürdőhöz, és mérjük az összehúzódás erejét. Miután kimostuk a CCK-8-at, 1x10 M A-tesztVegyületet adunk a fürdőhöz. 5 perc elteltével CCK-8-at adagolunk, és mérjük az összehúzódás erejét. A CCK antagoniznrus jellemzésére összehasonlítjuk a CCK által felváltott összehúzódást az A-tesztvegyület távollétében és jelenlétében.

A vizsgálati eredmény: 91 %-os gátlás.

As (Z) általános képletű vegyület vagy gyógyászati szempontból alkalmazható sóját emlősöknek - beleértve az embert is - beadhatjuk a szokásos gyógyszerkészítmények - kapszula, mikrokapszula, tabletta, granulátum, por, pasztilla, szirup, aerosol, inhalálható készítmény, oldat, injekció, szuszpenzió, emulzió, stb. »· *· · ···« ♦· *· ··· · · · · · • · · <1 · « • · · · · « · •· ··· · ·· ·· alakjában.

A találmány szerinti gyógyszerkészítmény különféle szerves vagy szervetlen, általánosan alkalmazott adalékanyagokat tartalmazhat, például excipienst (például szacharóz, keményítő, uiannit, szorbit, laktóz, glükóz, cellulóz, talkum, kálcium-foszfát, kálcium-karbonát, stb.), kötőanyagot (cellulóz, metil-cellulóz, hidroxi-propil-cellulóz, polipropil-pirrolidon, zselatin, arabmézga, polietilén-glikol, szacharóz, keményítő, stb.), szétesést elősegitő anyagot (például keményítő, karboxi-metil-cellulóz, karboxi-metil-cellulóz kálciuwsója, hidroxi-propil-keraényitő , nátrium-glikol-keményi tő, nátrium-hidrogén-karbonát, kálcium-foszfát, káleium-oitrát, stb.), sikositóanyagot (például magnézi um-sztearát, tálkuni, nátrium-lauril-szulf át, stb.), iz esi tőanyagot (például citromsav, mentol, glicin, narancspor, stb.), tartósa tóanyagot (például nátrium-benzoát, nátrium-hidrogén-szulfitot, metilparabént, propilparabént, stb.), stabilizátort (például citromsav, nátrium-oitrát, ecetsav, stb.), szuszpendáló anyagot (például metil-cellulóz, polivinil-pirrolidon, aluminium-sztearát, stb.), diszpergáló anyagot, vizes hígítót (például, víz), alapviaszt (például kakaóvaj, polietilénglikol, fehér petrolátum, stb.).

A hatásos mennyiségű hatóanyagdózis általában

0,01-50 mg testsulylcilogrammonként 1-4“szer beadva naponta. Ez a dózis azonban lehet több vagy kevesebb a beteg korától, súlyától, állapotától és a bevitel módjától függően.

Az elmondottak szemléltetésére az alábbiakban példákat adunk meg. A példák kizárólag szemléltető jellegűek, igy a találmány oltalmi körét nem korlátozzák.

1. példa

11,75 g (3RS)-1, 3-dihidro-3-aoetoxi-5-f enil-2H-1,4-benzodiazepin-2-ont, 11,1 g kálium-ftálimidet, g nátrium-jodidot és 80 ml N,N-dimetil-formamidot tartalmazó reakciókeveréket 90-95°0 hőmérsékleten keVertetühk 45 percen át. A reakciókeveréket 1 liter hideg vízhez öntjük. A csapadékot szűréssel összegyűjtjük, vízzel mossuk és etanolból átkristályősitjuk, 8,32 g (3RS)~ - 1,3“dihidro-5~fenil-3“ftálimido-2H-1,4-benzodiazepin-2-ont nyerve.

IR(nujol): 3500, 3370, 3230, 1780, 1720, 1695, 1610,

1575 cm¹.

(DMSO-d₆), delta: 5,73 (1H, s, 7,30-7,70 (9H, m),

7,97 (4H, ra), 11,90 (1H, széles s).

2. példa

8,2 g (3ΰ8)-1,3·άϋιίύΓθ-5~ίθηΐ1-3“·ίΐΑ1ίπΗ.0ο-2H-1,4-benzodiazepin-2-ónból, 1,Og g hidrazin-hidrátból és 160 ml tetrahidrofuránból álló reakciókeveréket ·♦»·

V ···« ·· ·· • ·· · · ♦ ·

- 38 szobahőmérsékleten kevértetünk egy órán át, majd 1,5 órán keresztül visszafolyató hütő alatt forraljuk. A csapadékot kiszűrjük, a szürletet kis térfogatra pároljuk és azonos térfogatú etil-étert adunk hozzá. A csapadékot szűréssel kinyerve 3,64 g (3RS)-1,3-dihidro-3~ -amino-5~feni1-2H- 1,4~benzodiazepin-2-ont nyerünk. IR(nujol): 3360, 3290, 2700, 1670, 1600, 1570,

1480 cm \

NMR (DMSO-dg), delta: 4,30 (1H, s ), 5,0 (2H, széles s), 7,20-7,60 (9H, m).

3· példa

1,90 g (3KS)-1,3-dihidro-5-fenil-3~ftálimido-2II-1_f4“benzodiazepin-2-on 30 ml N,N-dimetil-formamidban készült oldatához kevertetés és jeges fürdős hűtés ( <3°C) mellett kis adagokban hozzáadunk 0,20 g nátrium-hidridet (ásványi olajban készített 62 ^-os szuszpenzió formájában)· A reakciókeveréket hűtés mellett 10 percen át kevertetjük, majd hozzáadunk egy adagban 1,60 g

2- [(tetrahidropirán-2-il)-oxi]-etil-bromidot. A keveréket egy órán át szobahőmérsékleten, 4,5 órán át 45°θ hőmérsékleten kevertetjük, majd egy éjszakán át hagyjuk állni. A reakoiókeVeréket vizhez öntjük, és kétszer etil-acetáttal extrahálunk. Az extraktumot vízzel mossuk és magnézium-szulfáttal szárítjuk. Az oldószert elpárolva halvány sárga port kapunk, amit etil-acetát/dietil-éter elegyével mosunk, szűréssel összegyűjtjük, 1,48 g (3RS)-1,3~dihidro-5“fenil“3“ftálimido-1-^2-((RS)-2-tetrahidropiranil-oxi)-éti 1^-211- 1,4~benzodiaze^in-2-on és (3RS)“1, 3-dihidro-5“f onil~3-f tálimido- 1-^-( (SR) -2-tetrahidropiranil-oxi)-etil^-2H-1,4-benzodiazepin~2-on keveréket kapva.

IR(nujol): 1770, 1714, 1670, 1600, 1375, 1130, 1014,

710 cm¹.

NMR(CDC1₃), delta: 1,3-1,9 (6li, széles), 3,4-4,7 (7H, m), 6,00 (1H, s), 7,3-8,1 (13H, m).

4· példa

A (3RS)- 1,3-dihidro-5-feni1-3-ftálimido- 1-^2-((RS)-2-tetrahidro-piranil-oxi)-etil^-2H-1,4-benzodiazepin-2-on és a (3RS)-1,3-dihidro-5~fenil-3“ftálimido- 1-(2-((SR)-2-tetrahidropiranil-oxi)-etil^-2H-1,4-benzodiazepin-2-on keverékéből 0,51 g-ot feloldunk 10 ml kloroformban és hozzáadunk kevertetés mellett, szobahőmérsékleten 55 g hidrazin-hidrátot. A reakciókeveréket

1,5 órán át kevertetjük szobahőmérsékleten, majd 1,5 órán át forraljuk visszafolyatós hütő alatt. Lehűlés után a csapadékot kiszűrjük, a szürletet szárazra pároljuk. A bepárlási maradékot kevés etanolban oldjuk ős dietil-étert adunk hozzá, A fehér port kiszűrjük, a szürletet bepárolva 0,43 g (3RS)-1,3“dihid.ro-5~fenil-3~amino-1-

diazepin-2-on keveréket kapunk.

IR(nujol): 3340, 1680, 1660, 1600, 780, 760, 695 csT¹.

5. példa

1,18 g (3RS)-1,3“dihidro-3”(2-indolil~karbonil-amino)-5-fenil-2H-1,4“benzodiazepin-2-on 30 ml N,N-dimetil-formamidban készült oldatához kevertetés közben hozzáadunk 0,26 g nátrium-hidridet (ásványi olajban készült 62 >os szuszpenzió alakjában), miközben sós-jeges fürdővel 0°C hőmérsékleten tartjuk az oldatot, és nitrogént áramoltatunk át a rendszeren. Ugyanilyen körülmények között 40 percen át kevértetünk, majd 0,39 g 5~klór-meti1-tetrazolt adunk a reakciókeverékhez. A reakciókeveréket tovább kevertetjük szobahőmérsékleten 66 órán át, majd nátrium-hidrogén-karbonát telitett vizes oldatához öntjük, a vizes oldatot etil-acetáttal mossuk. Miután a kevés nem oldódó anyagot kiszűrtük, az elválasztott vizes fázist hig sósavval megsavanyitjuk.

AuBgsavanyitott vizes fázist etil-acetáttal kétszer extraháljuk, az extraktumot Vízzel mossuk, magnézium-szulfáttal szárítjuk. Az oldószert eltávolitva 1,27 g narancssárga olajat nyerünk, amit szilikagélen • ·« « kromatografalva tisztítunk, eluensként kloroforw/metanol,

10:1 elegyet használva. 0,5 g (3RS)-1,j-dihidro-3-(2-indolil-karbonil-amino) -5“fenil- 1-(5-tetrazolil-metil)“2H~ 1 ,A-benzodiazepin-2-ont kapunk.

Op. : 19O-195°C (bomlik).

IR(nujol): 3350 (váll), 3250, 1680, 1635, 1600, 740,

695 cm \

NMR (DMSO~d₆), delta: 5,42 (2H, ABq) , 5,70 ( 1H, d, J=8,0Hz,

6,9-8,0 (I5H, m), 9,44 ( 1H, d, J=8,0Hz), 11,6 ( 1H, széles s).

Tömeg: m/e = 477 (M*).

6. példa ml kloroformban levő 0,19 g N-hidroxi-benzotriazolhoz és 0,24 g ΤΓ,W-diciklohexil-karbodiimidhez hozzáadunk 0,43 g (3RS)-1,3~dihidro~5“fenil-3-ajnino-1-^2-((RS)-2-tetrahidropiranil-oxi)-etil^-2H-1,4-benzodiazepin-2-onból és (3RS)-1,3rdihidro-5“fenil-3~nmino~ - 1-^2-( (SR)-2-tetraliidropiranil-oxi)-etil)-2E[·- 1,4-benzodiazepin-2-ónból álló keveréket szobahőmérsékleten, kevertetés közben. Ilyen körülmények között kevertetjük még 2 órán át. A nyert csapadékot kiszűrjük. Az egyesitett szürletet és mosófolyadékokat csökkentett nyomáson bepároljuk, a nyert 1,20 g olajos maradékot szilikagéloszlopon kromatografáljuk, eluensként kloroform/eti1-aoetát, 10:1 elegyet használva. így O,45 g (3RS)-1,3~ ··

Λ · »

··· · ·

«··· ·· tt

k.2

-dihidro-3-(2-indolil-karbonil-amino)-5“fenil- 1-^2-( (RS)-2-te trahi dropirani1- oxi ) - etil -211- 14-benzodiazepi n-2-onból és (3RS)-1,3-dihidro-3“(2-indolil-karbonil-amino)“5“feni 1“ 1-^2-( (SR)-2-tetrahidropiranil-oxi)-etil^-2H- 1,4“benzodiazepin-2-ónból álló keveréket kapunk.

XR(nujol); 3340, 3280, 1680, 1630, 1610 (váll), 750,

700 cm¹.

KMR(CDC1₃) delta: 1,0-2,0 (ÓH, m), 3,1-4,7 (7H, w), 5,82 (111, d, J=8Hz), 7,0-7,9 (J4H, m), 8,13 (1H, d, J=8Hz), 9,62 (1H, széles).

7. példa

0,42 g (3RS)- 1,3-dihid.ro-3~ (2-indolil-karbonil-amino)-5-fenil-1-^2-((RS)-2-tetrahidropirani1-oxi)-etil^-2H- 1,4-benzodiazepin-2-on és (3RS)~1,3~dihidro-3-(2-indolíl-karbonil-amino)-5-feni1-1-^2-((SR)~2~ -tetrahidropiranil-oxi)-etil^-2H-1,4”benzodiazepin-2-onból álló keverékből 10 ni aoetonban szuszpenziót ké szítünk, és szobahőmérsékleten, kevergetés közben hozzáadunk 0,4 ml 6n sósavat. Miután a sárga, tiszta oldatot 45 percen át kevertettük,további 0,4 ml 6n sósavat és ml vizet adunk hozzá. A reakciókeveréket szobahőmérsék- leten kevértetjük fél órán át. Natrium-hidrogén-karbonát vizes oldatával történő semlegesttés és az aceton eltávolítása után sárga csapadékot kapunk, amit szűréssel összegyűjtünk, vízzel mosunk és szárítunk. A nyerstér *···

- 43 “ méket szilikagéloszlopon krómatografáljuk, eluensként kloroform/etil-aoetát, 5:1 elegyét használva. 0,28 g (3RS ) - 1,3-dihidro- 1-(2-hidroxi-eti 1)-3- (2-indoli 1-karbonil“aciino)“5“í'enil-2II~ 1,4-benzodiazepin-2-ont nyerünk, amorf anyag alakjában. Ezt dietil-éterben eldörzsölve halvány sárga porhoz jutunk.

Op.: 17O-175°G (bomlik).

IR(nujol): 3400 (váll), 3260, 1675 (váll), 1630, 1595,

740, 690 cm-¹.

NMR (CDCip, delta: 2,32 ( 1H, széles), 3,ó5“4,4 (4H, m) ,

5,74 (1H, d, J=8Hz), 7,05-7,7 ( I4H, m), 8,02 (111, d, J=8H_Z), 9,45 (1H, széles s) .

Tömeg: m/e = 43θ (W).

8. példa (a) 1,0 g (3R)-1,3-dihidro-5-fenil-3-f((2S)-2-terc-

-butoxi-karbonil-amino~3~fenil-propanoil)-amino] -2H- 1,4*-benzodiazepin“2-ónból és (3S)- 1,3“dihidro-5~fenil“3“ Γ( (2S)-2-terc-butoxi-karbonil-amino-3“fenil-propanoil)-amino]-2H-1,4“benzodiazepin-2-ónból álló keveréket 5 ml N,N-dimeti1-formamidban oldunk és hozzáadunk 77,4 mg (62 73-os szuszpenzió ásványi olajban) nátrium-hidridet kevertetés mellett, a reakciókeveréket jeges fürdővel kb. 3°C hőmérsékletre hütve. Ilyen körülmények között kevértetünk még 4θ percen keresztül. A reakoiókeverékhez *· ·· ♦ · · · « • · · ·· · • · · · · · · • fr ··· · ·· ··

- 44 hozzáadunk 0,37 g 2-acetoxí-etil-brotnidot egy adagban, hűtés és kevertetés mellett. A reakciókeveréket Jeges hűtés mellett 1,5 órán át, majd szobahőmérsékleten 2 órán át kevértetjük. A reakciókeveréket vízhez Öntjük és etil-acetattal kétszer extrahálunk. Az ©xtraktumokat egyesítjük, sós Vízzel mossuk és magnézium-szulfáttal szárítjuk. Az oldószer elpárlása után 1,29 g olajos maradékot kapunk, amit szilikagéloszlopon krómatografálunk, eluensként kloroform/etil-acetát, 10:1 ©legyet használva. A kívánt vegyületet tartalmazó frakciókat egyesítjük és bepároljuk, 0,84 g színtelen olaj alakjában (3R)“ 1-(2-acetoxí-etil)-1,3“dihidro-5“fenil~3“ Γ( (2S)-2-terc-butoxí-karbonn.l-amino-3-fenil-propanoil)-amino] -2H- 1,4“ -benzodiazepin-2-on és (3S)-1-(2-acetoxi-eti1)-1,3“dihidro-5“fenil-3~ f(2S)-2-tero-butoxi“karbonil-ainino-3“fenil-propanoíl)~amino] -2H- 1,4“benzodiazepin-2-on keveréket kapva.

TR (folyadékban): 3400 (váll), 3300, 1730, 1700 (váll),

1690, 1660, 1600, 745, 695 cm¹.

NMR(CDC1₃), delta: 1,40 (9Η, s), 1,62 (3H, s), 3,0-3,3 (2H, m), 3,9-4,2 (3H, m), 4,4-4,8 (2H, m), 5,06 (111, széles, d), 5,51 és 5,53 ( 1H, d és d),

7,2-7,85 (I4IÍ, m) .

(b) A fenti eljárás szerinti állítjuk elő a követ- kező keveréket^xs :

f » · • · •« · • · (3R)- 1-(2-acetoxi-etil)-1,3“dihidro-5“(2-fluor-fenil)~3“

- (( (2S) -2-terc-butoxi-karbon!l-amino-3“fenil-propanoil)-amino] -2H- 1_f 4-benzodiazepin-2-on és (3S)-1-(2-aoetoxl-etil)- 1,3~dihidro-5~(2“f luor-fenil)-3*- [( (2S)-2-terc-butoxi-karbonil-awino-3“fenil-propanoil)-amino] -2H- 1,4“

-benzodiazepin-2-on

TR(folyadékban): 3400 (váll), 3320, 1730, 1700 (váll),

9. példa

1690, 1662,

1161, 1048,

1485, 1440, 1380, 1365, 1230, 750, 695 om“¹.

(3R)“ 1--(2-aoe toxi-etil-1,3“áihidro-5fenil-3“

- [( (2S)-2-terc-butoxi-karbonil-auiino-3“f enil-propanoil)-amino] -2H-1,4~benzodiazepin-2-on és (3S)~ 1-(2-acetoxi-etil)- 1,3“dihidro~5~fenil-3“ f((2S)-2-terc-butoxi-karbonil-amino-3“fenil-propanoil)-amino] -2H-1,4-benzodiazepin-2-on keverékéből 0,7 g-ot feloldunk 20 ml etil-acetátban, és hidrogén-klorid gázt vezetünk az oldatba hűtés és kevertetés mellett. IKután az oldat telítődött a hidrogén-kloriddal, a kevertetést hűtős mellett folytatjuk 3° percen át, majd szobahőmérsékleten 1 órán keresztül. Az oldatot száraz nitrogéngázt buborékoltatva át, elűzzük a

- h6 hidrogén-kloridot, és az oldatot csökkentett nyomáson bepároljuk. A bepárlási maradékhoz vizet adunk és nátrium-hidrogén-karbonát vizes oldatával semlegesítünk. Etil-acetáttal kétszer extrahálunk, az extraktumot vízzel mossuk és magnézium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert elpárolva 0,57 g (3R)~1-(2-acetoxi-etil)-3~ (((2S)-2-amino-3-fenil-propanoil)-amino] - 1,3-dihidro~5~fenil-2H- 1,Z).-benzodiazepin-2-onból és (3S)-1-(2-acetoxi-etil)~3~ Γ( (2S)~2-amino-3-fenil-propanoil)-amino] -1,3-dihidro-5-fenil-2II-1,Z«.-benzod.iazepin-2-ónból álló keveréket kapunk .

10. példa

A (3R)~1-(2-acetoxi-etíl)-3- [((2S)-2-awino~3-fenil-propanoil)-amino] - 1,3-dih.idro~5“í^>enil-2H- 1 ,Z|.-benzodiazepin-2-on (3E-izomer) és a (3S)-1-(2-acetoxi-etil)-3“ [((2S)-2-amino-3-fenil-propanoil)-amino] -1,3“ -dihidro-5-fenil-2H- 1,4-benzodiazapin-2--on (3S izomer) keverékének 12,2 g-ját szilikagélen (230-Zj.OO mesh) krómatografáljuk, az oszlopot kloroform/metanol, 20:1 elegyével eluálva. A kívánt anyagot tartalmazó frakciókat egyesítjük és szárazra pároljuk 3,3^ g tiszta 3S-izomert nyerve olaj alakjában. A többi frakcióból 8,50 g olajos anyagként a 3S és a 3R-izomerek keverékét kapjuk meg. Ezt az anyagot ismételten kromatografáljuk szilikagéloszlopon (230-Zj.OO mesh), klóroform/metanol, 15:1

eleggyel eluálva. így 1,30 g olajos anyagként tiszta 3S-izomert és 4,01 g olajos anyagként 3R-izomert kapunk. NMR(CDC1₃ 4- D_£0) (270 MHz), delta:

3S-izomer:

1,648 (3H, s), 2,817 (1H, dd, J=14,0IIz, 10,8lIz), 3,336 (1H, dd, J=14Hz, 6,5 Hz), 3,704 (1H, dd, J=10,8H_z, 6,5Hz), 3,927 ( 1H, dt, J=15, 1Hz, 6,5Hz), 4,07-4,20 (2H, m), 4,660 (1H, oktet, J=13,6llz, 7,6Hz, 7,6íIz), 5,578 (1H, s), 7,19“ -7,64 (14H, m).

3R-izomer:

1,642 (3ΣΙ, s) , 2,696 ( 1H, dd, J=14,0Hz, 10,8Hz),

3,349 (1H, dd, J=14,0Hz, 6,5Hz), 3,729 (1H, dd, Jss10,8Hz, 6,5Hz), 3,927 ( 1H, dt, J=15,1Hz, 6,5Hz), 4,09-4,17 (2H, m), 4,690 (1H, oktet, J=13,6Hz, 7,6Hz, 7,6Hz), 5,571 ( 1H, s), 7,21-7,63 (14H, m).

11. példa

A 9. és 10. ismertetett eljárás alapján a következő anyagokat állíthatjuk elő:

(3S)- 1-( 2~acat oxi) ~3“ [( (2S)-2-amino-3-fenil-propanoil)-amino] - 1,3-dihidro-5“ (2-f luor-f enil)-2H- 1_} 4“benzodiazepin~2-on.

Op.: 168-17O°O.

hö TR(nujol): 3410, 3360, 3325 (váll), 1742, 1680 (váll), 1667, 1610 (váll), 1600, 1^80, 1448, 12^0,

1108, 1045, 810, 781, 730, 699 crn”¹.

M4R(CDCi₃), delta: 1,81 (3H, s), 1,85 (2H, s), 2,84 (1H, dd, J=10,5Hz, 13,5Hz), 3,33 (1H, dd, J= 13,5Hz, 4Hz), 3,69-4,25 (4H, m), 4,5-4,8 (1H, m), 5,60 (1H, d, J=8Hz), 6,95-7,9 (13H, m), 9,01 (1H, d, J=9Hz).

(3R)-1-(2-acetoxi-etil)-3“ [((2S)-2~amino-3-fenil-propanoil)-aujino] - 1,3“dihidro-5-(2-fluor~fenil)-2H- 1,4-benzodiazepin~2~on.

IR(filuj): 3400 (váll), 3360, 1738, 1685 (váll), 1668, 1605, 1510 (váll), 1495, 1450, 1380, 1328, 1240, 1220, 1108, 1045, 820, 750, 700 cm”¹.

NMR(CDC1 ), delta: 1,80 (3H, s), 1,87 (2H, s), 2,73 (1H, dd, J=13,5Hz, 10,5Hz), 3,39 (Hl, dd, J= 13,5Hz, 4Hz), 3,7-4,25 (4H, w), 4,5-4,8 (1H, m), 5,61 (1H, d, J=8Hz), 6,95-7,9 (13, m), 9,0Zj (1H, d, J=8Hz).

12. példa (a) 4,65 (3S)-1“(2-acetoxi-etil)-3“[((2S)“2“

-amino-3-í'enil-propanoil)-amido] - 1,3-dihidro-5-f‘enil-2H1,4“benzodiazepin-2-on és 1,43 g fenil-izotiocianát

100 ml nietilén-kloridban készült oldatát gőzzel melegítjük kevertetés közben. Az oldószer eltávolítása után 100 ml ··«· « ···· · · • ·« * · · · • · · ·4 ·

- h9 metilén-kloridot adunk a maradékhoz. Az előbbi lépést háromszor megismételjük, majd a metilén-kloridot csökkentett nyomáson teljesen eltávolítjuk olajos köztiterméket (tiokarbamidszármazék) kapva. Az olajhoz hozzáadunk 80 ml trifluor-ecetsavat és a reakciókeveréket vízfürdőben 52°C hőmérsékleten tartjuk 20 percen át kevertetés mellett. Csökkentett nyomáson eltávolítjuk az oldószert, a maradékot metilén-kloridban, illetve dietil-éterben kétszer eldörzsöljük, és a nyert sürünfolyó, vörös olajat szilikagéloszlopon kromatográfáijuk, eluensként kloroform/metanol, 1^:1 elegyét használva. A kívánt Vegyületet tartalmazó frakciókat egyesitjük és bepároljuk. Λ 2,24 g narancssárga olajos maradékot etil-acetátban oldjuk és kevés nátrium-hidrogén-karbonát vizes oldattal mossuk.

A szerves fázist elválasztjuk és magnézium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert eltávolitva 1,35 g (38)-1-(2-acetoxi-etil)~3~amino- 1,3~dihidro-5“fenil-2H-1,4~ -benzodiazepin-2-ont kapunk.

IR(film) : 3370, 3300, 1725, 1665, l600 cm~¹.

NMR(CDC1₃), delta: 1,66 (3H, s), 2,90 (211, széles s),

3,8-4,8 (5H, m), 7,1-7,8 (9H, m).

[a] 26,⁸ _ -111,73⁰ (o, 00260 g/ral, CHCl^).

A fenti eljárás szerint az alábbi vegyületeket állíthatjuk elő:

(b) (3R)~ 1-(2-acetoxi-etil)-3-ainino-1,3-dihidro-5-fenil-2H-1,4-benzodiazepin-2-on ···»

ZR(filri) : 3370, 3300, 1725, 1665, 1600 cm¹.

NMR(CDC1₃), delta: 1,66 (3H, s), 2,89 (2H, széles s),

3,8-4,8 (5H, m), 7,1-7,8 (9H, m).

Μ β⁶’⁸ = *123,63° (0,00312 g/ml, CHCl,*).

(o) (3S)~1-(2-acetoxi-etil)-3-amino-1,3-dihidro-5“(2-fluor-feni 1)-2H-1,4“benzodiazepi n-2-on.

IR(film) : 3450 (váll), 3380, 3325 (váll), 1738, 1680, 1660 (váll), 1605, 1580, 1490, 1455, 1375, 1332, 1230, 1110, 1050, 820, 76O, 745 cra“¹.

NMR(ODC1 ), delta: 1,8 1 (3H, s), 3,8-4,8 (6ll, m),

6.95- 7,9 (9Π, m).

Γα] g⁵ = -57,68° (3,10 mg/ml, CHgClg).

(d.) (3R)- 1“(2“acstoxi-etil)-3-amino- 1,3-dihidro“5~ (2-f luor-fenil)-2TI-1,4-benzodiazepin-2-on.

IR(film): 3450 (váll), 3350, 3325 (váll), 1736, 1690, (váll), 1673, 1650 (Váll), 1600, 1580, 1482, 1450, 1370, 1328, 1222, 1105, 1000, 815, 750

MMR(CDC1₃), delta: 1,80 (3H, s), 3,8-4,8 (6H, m) ,

6.95- 7,3 (9H, m).

fct]|⁵ = +50,52° (3,18 mg/ml, CII₂C1₂).

13· példa (a) 1,35 e (3S)- 1-(2-acetoxi-etil)-3'~ainino- 1,3“ “dihidro-5-fenil-2H-1,4-b8nzodiazepin-2-on 25 ml Ν,Ν-di metil-formamldban készült oldatához szobahőmérsékleten

-1 cm

és kevertetés mellett hozzáadunk 0,64 g 2-indolkarbonsavat 0,54 g N-hidroxi-bonzotriazolt és 0,83 g

-diciklohexil-karbodiimidet. A reakciókeveréket 2 órán át keVertetjük szobahőmérsékleten, majd hagyjuk egy éj szakán át állni. A keletkezett csapadékot kiszűrjük és a szürletet és mosókeveréket egyesitjük. A dinéti1-formamid oldószert csökkentett nyomáson elpároljuk, a maradékhoz vizet adunk ős etil-acetáttal kétszer extrahálunk. Az extraktumot sós vízzel kétszer mossuk,

-szulfáttal szárítjuk. Az oldószer eltávolítása után 3,05 g olajos maradékot kapunk, amit szílikagéloszlopon kromatografálunk, eluensként klóroform/metanol, 15*1 elegyet használva. A kívánt anyagot tartalmazó frakciókat egyesítjük, csökkentett nyomáson bepárolva 1,9° g (38)--1-(2-aoetoxi-etil)~3“(2-indD lil-karbonil-amino)- 1,3-dihidro ~5~fenil-2H-1,4-benzodiazepin-2-ont kapunk.

ZR(nujol): 3325, 3260, 1735, 1680, 1630, 1600, 1230,

745, 697 cm~ ¹.

1MRÍCDC1 ), delta: 1,65 (3H, s), 3,8-4,3 (3H, m), 4,55-4,9 (111, m), 5,84 ( 1H, d, J=8,25Hz), 7,0-7,8 ( 14H, m), 8,14 (1H, d., J=8,25Hz), 9,98 (1H, széles s).

Tömeg: m/e = 4θ1 (M‘).

Μ |⁶’⁸ = -51,27° (0,00340 g/ml, CHC^).

A fenti eljárás szerint az alábbi vegyületeket állítjuk elő:

• ··«· ·· ·· ·· · · · · · • · ·· · • · · · · • ·· · ·« · · ···· ·· (b) (3R)-1-(2-acetoxL-etil)-3-(2-indolil-karbonll-amino)-1,3-dihidro-5-fenil-2H-1,4~benzodiazepin-2-on. TR(txujol): 3325, 3260, 1735, 1680, 1630, 16OO, 1230,

745, 697 cm¹.

NMR(CDC1₃), delta: 1,65 (3H, a,), 3,8-4,3 (3H, m),

4,55-4,9 (1H, m), 5,84 (1H, d, J=8,25Hz), 7,0-7,8 (14H, m), 8,14 (1H, d, J=8,25Hz), 10,06 (1H, széles s)·

Tömeg: m/e = 481 (M⁺).

+58,90° (0,00300 g/ml,CHCl₃).

(c) (3S)-1-(2-acetoxi-etil)-3“(2-indolil-karbonil-amitio) - 1,3“dihidr o-5~ (2-f luor-f enil )-211- 1,4-benzodiazepi n-2-oti.

0p.: 183~187°C (bomlik).

IR(nujol): 3350 (váll), 3275, 1733, 1687, 1640, 1610 (váll), 1539, 1455, 1380, 1260, 1235, 82 1, 775, 750 cm¹.

NMR(CDC1₃), delta: 1,80 (3H, s), 3,8-4,25 (3H, m),

4,45-4,85 (1H, m), 5,84 (1H, d, J=8Hz), 6,9-7,9 (13H, m), 8,15 (1H, d, J=8Hz), 10,11 (1H, széles s).

Tömeg: ui/e = 498 (M⁺).

(d) (3R)“ 1-(2-acetoxi-etil)-3“(2-indolil-karbonil-atnino)- 1,3“dihidro-5“ (2-fluor-fenil)-2H- 1,4-benzodazepln-2-on.

·· · ···· *· • · ♦ · · · · • · · ♦· ·

Ορ.: 185-189°C (bomlik).

IR(nujol): 3325 (váll), 3260, 1726, 1682, 1635, 1610, (váll), 1535, 1448, 1372, 1255, 1226, 820,

770, 745 on“¹.

NMR(CDC1₃), delta: 1,81 (3H, s), 3,8-4,3 (3H, m), 4,55-4,85 (1H, m), 5,84 (1H, d, J=8Hz),

6,9-7,85 (13H, m), 8,14 (1H, d, J=8Hz), 10,00 (1H, széles s).

Tömeg: m/e = 49θ (M⁺).

14· példa (a) 1,80 g (3S)- 1-(2-acetoxi-etil)-2-(2-indolil-

-karbonil-amino) - 1,3-dihldro-5-f enil-2II- 1,4-benzodaze<_>pin-2-ont és 0,30 g kálium-karbonátot 30 ml 80 ';ó-os etanolban kevértetünk 65-7θ°θ hőmérsékleten 1 órán át. Lehűlés után az etanolt csökkentett nyomáson eltávolítjuk, a maradékhoz vizet adunk. A szerves vizes oldatot hig sósavval megsavanyitjük és etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot sós vízzel mossuk, magnézium-szulfáttal szárítjuk. Az oldószert eltávolitva, halvány sárga amorf port kapunk, amit szilikagélen krómatografálunk kloroform/etil-acetát,3:1 eluenssel. A kivánt anyagot tartalmazó frakciókat egyesitjük és bepárolva 1,47 g (3S)-1-(2-hidroxi-etil)-3-(2-indöli1-karbonil-ami no)-1,3“dihidro-5“fenil-2II-1,4-benzodlazepin-2-ont kapunk színtelen amorf por alakjában.

···· · ···· ·· ·· ··· ····· • · » ·♦ · • · · · · · · ·· ··· · ·· ··

- 54 IR(ttujol)x 3400 (váll), 3260, 1680, 1635, 1600, 745,

695 cm¹.

NMR(CDCi₃), delta: 2,7 (1H, széles s), 3,65-4,3 (4H, m)_f

5,79(1H, d, J=8Hz), 7,0-7,9 ( 14H, m), 8,17 (1H, d, J=8Hz), 10,15 (1H, széles s).

Tömeg: m/e s 43θ (M⁺)·

Fx]^26,8= -59,04° (0,00352 mg/ml, CHC1₃).

A fenti eljárás szerint az alábbi vegyületeket állítjuk elő:

(b) (3R)-1-(2-hidroxi-etil)-3-(2-indolil-karbonil-

-amino)- 1,3-dihidro-5-fenil-2H-1,4-benzodiazepin-2-on.

Dl(nujol): 3400 (váll), 3260, 1680, 1635, 1600, 740, 695 cm ¹.

NMR(CDC1₃), delta: 2,83 (1H, széles s), 3,55-4,3 (4H, tn),

5,78 (1H, d, J=8Hz), 6,9-7,8 (14H, m), 8,18 (1H, d, J=8Hz), 10,28 (1H, széles s).

Tömeg: m/e = 438 (M⁺).

gt]²⁶»⁸ = 69,16° (0,00360 g/ml, CIIC1₃).

(o) (3S)-1-(2-hidroxi-etil)-3“2-indolll-karbonil-amino)-1,3“dihidro-5-(2-fluor-fenil)-2H-1,4-benzodiazepin-2-on.

Op.: 190-195°C (bomlik).

IR(nujol): 3400 (váll), 3270, 1680 (váll), 164Ö, 1610, (váll), 1535, 1485, 1450, 1379, 1330, 1220, 818, 770 (váll), 748 cm¹.

• ·* · · ···· ·· ·· ··· ·· ·· · • · · ·< · • · · · · · · ·· ··· β ·· · ·

- 55 NMR (CDC1₃), delta: 2,17 ( 1H, s), 3,7-4,55 (4H, m),

5,79 (1H, d, J=8Hz), 6,9-7,85 (13H, m),

8,12 (1H, d, J=8Hz), 9,81 ( 1H, széles s).

Tömeg: m/e s 456 (M⁺).

[ajjj⁵ _ -i_r20° (3,32 mg/ml, CHCl^).

(d) (3R)- 1-(2-hidroxi-etil)-3-(2-ind öli1-karbonil-

-amino)- 1,3“dihidro-5-(2~fluor-fenil)-2H-1,4-benzodlaz epi n~2~ on.

Op. : 19O-195°C (bomlik).

IR(nujol): 3400 (váll), 3270, 1680, (váll), 1639, 1610 (váll), 1533, 1484, 1lt50_t 1378, 1330, 1220, 818, 770 (váll), 745 cm¹.

NMR(CDCi₃), delta: 1,91 (1H, s), 3,7-4,55 (4H, m), 5,79 (1H, d, Js=8Hz), 6,9-7,85 ( 13H, tn), 8,08 ( 111, d, J=8Hz), 9,61 (1H, széles s).

Tömeg: m/e = 456 (M⁺).

[aj q⁵ = 0,99° (3,26 mg/ml, C1IC1₃).

15· példa (a) 3,94 rag (3RS)-1,3-dihidro-3-(2-indolil-karbonil-amino)-5-fenil“2H-1,4-benzodiazepin-2-oti 4 ml N,N,dimetil-fortnamidban készült oldatához hozzáadunk 44 mg nátrium-hi diridet (62 'ο-os szuszpenzió ásványi olajban) kevertetés közben, 0°C hőmérsékleten jeges fürdőben. A reakciókeveréket 0° és -5°θ közötti hőmérsékleten kevertétjük egy órán át. 142 mg 2-metoxi-etil-kloridot adunk

Λ 9 9 ·««« ·· · · • 99 9 9 99.

a reakciókeverékhez, 6,0 órán át kevertétjük 60-7O°C hőmérsékleten, majd lehűtjük· A lehűlt oldathoz kevértétés közben hozzáadunk 0,5 ml ecetsavat, 40 ml etil-acetátot és 40 ml vizet· A szerves fázist elválasztjuk, nátrium-hidrogén-karbonát vizes oldatával és vizzel mossuk, magnézium-szulfát tál szárítjuk és bepároljuk· A maradékot szilikagélen kromatográfáljuk kloroformmal eluálva· 110 mg tiszta (3RS)-1,3-dihidro-3-(2-indolil-kaΓbonil-amino)-5-f enil- 1-(2-metoxi-etil)-2H-1,4-benzodiazepiti-2-ont kapunk·

Op.j 18O-185°C (bomlik).

IR(nujol); 3440, 3275, 1685, 1630, 1Ő00, 1540, 1490 cm¹. NMR(CDC1₃), delta: 3,13 (3H, s), 3,45-3,65 (2H, m),

3,80-4,50 (2H, m), 5,80 (1H, d, J=8Hz), 7,0-7,80 (14H, m), 8,15 (1H, d, J=8Hz), 9,75 (1H, s).

A fenti eljárás szerint állítjuk elő a következő vegyületet:

(b) (3R)- 1-aoetil-metil-1,3-dihldro-3-(2-indolil-

-karb ont 1-amino )-5“f e ni 1-2H-1,4-be tíz odiazepi n-2 - on. IR(nujol): 3325, 3250, 1720, 1680, 1630, 1530, 1448,

1375, 740, 695 cm¹.

NMR(DMSO-d₆), delta: 2,16 (3H, s), 4,71 (2H, s), 5,90 (1H, d, J=7,5H_Z), 7,0-7,75 (14H, m), 8,09 (111, d, J=7,5IIz), 10,01 ( 1H, széles s).

•♦4· ♦

♦ *· < · · * · • ·· · • · · · • «· «·

- 57 Tömeg: m/e = 450 (M⁺).

16. példa

0,30 g (3RS)-1,3~dihidro-1-(2-hidroxi-etil)-3-(2-indolil-karbon±l-amino)-5-fenil-2H-1,4-benzodiazepin-2-ont feloldunk 1 ml vízmentes dimetil-szulfoxid és 1 ml benzol elegyében, mely 0,056 ml piridint és 0,028 ml trifluor-ecetsavat tartalmaz· 0,42 g dlcikiohexil-karbodiisiidet adunk az oldathoz és szobahőmérsékleten kevertetjük egy éjszakán ált· Vizet adunk az oldathoz és a nem oldódó diciklohexil-karbamidot szűréssel eltávolítjuk. A szűrletet kétszer extraháljuk etil-acetáttal, a szerves fázist vízzel, nátrium-hidrogén-karbonát vizes oldatával és újra vízzel mossuk, magnézium-szulfáttal szárítjuk és bepároljuk, 0,53 g olajat nyerve. Ezt szilikagéloszlopon krómatografáljuk, eluensként kloroform/etil-acetát, 5:1 elegyet használva· A kívánt anyagot tartalmazó frakciókat egyesítjük és bepároljuk, a kapott fehér port diizopropil-éterrel mosva tisztítjuk 0,20 g tiszta (3RS)-1,3-dihidro-

- 1-f ormi l-meti l-3-(2-indolil-karbonil-amino)-5fenil~2H-

- 1,4-benzodiazepin-2-ont uyérve·

Op.: 168°C (bomlik).

ZR(nujol): 3400 (váll), 3270, 1725, 1680, 1636, 1600,

1445, 1375, 745, 695 cm¹.

NMR(CDC1 ), delta: 4,68 (211, s), 5,90 ( 1H, d, J=7,5IIz), 7,0-7,75 ( 14Π, m), 8,07 ( 111, d., J=7,5Hz), 9,66 ( 111, s),

- 58 10,05 (1Η, széles s). Tömeg: m/β s 436 (M⁺).

17. példa

0,44 (3RS)-1,3-dihidro-1-formi1-msti1-3“(2-indolil-karbonil-amino)-5“fenll-2H-1,4-benzodiazepin-2-on 10 ml kloroformban készített oldatához hozzáadunk 0,37 g metoxi-karbonil-metilén-trifenil-foszforánt és 2 órán át kevertetünk szobahőmérsékleten· A reakciókeveréket betöményit jük, a kapott olajat szilikagéloszopon krornatografáljük eluensként kloroform/etil-acetát, 10:1 elegyét használva.

64,6 g (3RS)-1,3“dihldro-1-f(Z)-3-tnetoxi-karbont 1-2-propenil)-3-(2-indolil-karbonil-amino)-5“fenil-2H~ -1_t4“bezodlazepin-2-on kapunk az előbb lejövő frakciókból. IR(nujol): 3340, 3250, 1718, 1700, 1665, 1637, 1598,

1536, 1450, 1375, 805, 740, 690 cm”¹.

NMR(CDC1₃), delta: 3,74 (3H, s), 5,24 (2H, dd, J=6llz és

J=1,5Hz), 5,86 (1H, d, Js=8líz), 5,90 (1H, dt, J= 12,7Hz, és 1,5Hz), 6,21 (1H, dt, J=17,7Hz és 6Hz), 7,1-7,8 (14H, m), 8,13 (1H, d, J=8Hz),

9,98 (1H, széles s).

291,1 mg (3RS)-1,3-dihidro-1-[(E)-3-wetoxi-karbonil-2-propenil)-3“(2-indolil-karbonil-amino)-5-fenil-2H-1,4-benzodiazepin-2-ont kapunk a későbbi frakciókból.

IR(nujol): 3340, 3270, 1711, 1685, 1635, 1600, 1535,

1450, 1375, 830, 772, 740, 700 οπΓ¹.

NMR(CDC1₃), delta: 3,64 (3H, s), 4,7-4,82 (2H, m), 5,87 ( 1H, d, Jc7,5Hz), 5,88 (1H, dt, J=16,5Hz, 1,5Hz), 6,94 (1H, dt, J= 16,5Hz, 4,5Hz), 7,1-7,8 (14H, w), 8,11 (1H, d, J=7,5Hz), 9,92 ( 1H, széles s)· .példa

0,30 g (3RS)-1-aoetil-metll“1,3-dihidro-3-(2-indolil-karbonil-amino)-5~fenil-2H-1,4-benzodiazepin-2-ont és 36,0 mg hidrazin-hidrátot 5 ml tetrahidrofuránbati visszafolyatós hütő alatt forralunk 15 órán keresztül, majd bepárolva 0,30 g amorf anyagot kapunk. Ezt az anyagot (0,30 s) szilikagélen kromatografáljuk kloroform/metanol, 30:1 eleggyel eluálva. Miután a kivánt anyagot tartalmazó frakciókból az oldószert eltávölitottuk, a maradékot diizopropil-éterben poritjuk el,17θ g (3RS)-1-(2-hidrazono-propil)-1,3-dihidro-3“(2-indolil-karbonil-amino)-5-fenil-2H-1,4-benzodiazepin-2-ont nyerve fehér por alakjában.

Op. : 187°C (bomlik).

IR(tiujol): 3400 (váll), 3250, 1680, 1630, 1600, 1528,

1450, 1374, 800, 760, 740, 690 cm¹.·

NMR(CDC1₃), delta; 1,53 (3H, s), 4,75 (211, A13q), 5,90 (211, széles s), 5,87 ( 1H, d, J=7,5Hz), 7,0-7,75 ( 1411, w), 8, 16(111, d, J=7,5Hz), 9,67 ( 1H, széles 5). Tömeg: m/e = 4óZí (lí⁺).

·· · példa

0,42 g (3RS)-1-aoetll-metll-1,3“álbidro—3“(2-indolil-karbonll-amino)-5-feni1-2H-1,4“benzodiazepin -2-ont és 62,5 mg hidroxil-amin-hidroklorldot 20 ml eta✓ nolban keverte tünk szobahőmérsékleten 4° órán át· A reakciókeveréket szárazra pároljuk, a maradékot szllikagéloszlopon krómatografáljuk kloroform/metanol, 40:1 eleggyel. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük, bepároljuk, fakó zöld olajat kapva, amit diizopropil-éterben elporitva 177 mg (3RS)-1-(2-hidroxi-lmino-propil)- 1_r 3“^,dihidro-3“(2-indolil-karbonil-atnino)-5~fenil-2II*-1,4-benzodiazepln-2-ont nyerünk.

Op.: 187°C (bomlik).

IR(nujol): 3400 (váll), 3250, 1680 (váll), 1635, 1600,

1532, 1450, 1375, 802, 765, 740, 695 om¹.

RMR(CDC1₃), delta: 1,63 (3H, s), 4,75 (2H, ABq), 5,00 (1H, széles s), 5,87 (1H, d, J=7,5Hz), 7,1-7,8 (14H, m), 8,19 (1H, d, J=7,5IIz), 10,03 (1H, széles s).

Tömeg: m/e: 465 (M⁺).

20. példa (a) 800 rag (3RS)-1_f3-dlhidro-3”(2-indolll-karbonil-amino)-5-fenil-2II-1,4”benzodiazepln-2-onból, 79θ mg

1-tritil-3“kl6r-metll-imidazol-hidrokloridból és 16 ml

1J,N-dimetil-forriamidból álló reakciókeverékhez kevertetés ···· · ···· ·· ·· • ·· · · · · · • · · ·· · • · · · · · · ·· ··· · ·· ·· mellett, jeges fürdőben 0°C hőmérsékleten, hozzáadunk

168 mg nátrium-hidridet (62 %-os szuszpenzió ásványi olajban)· A. reakciókeveréket O-5°C közötti hőmérsékleten kevertetjük 30 percen át, majd 7O-8O°C hőfokon tartjuk 3 órán át· A lehűlt reakciókeverékhez hozzáadunk 2,0 ml ecetsavat és 5 ml 6n sósavat, és 60°C hőmérsékleten keverjük 1,0 órán át· A lehűtött oldatot 100 ml etil-acetát és 100 ml viz keverékéhez öntjük kevertétés közben· A szerves fázist elválasztjuk, vízzel háromszor mossuk, magnézium-szulfáttal szárítjuk és bepároljuk· A bepárlási maradékot szilikagélen kromatografáljuk kloroform/raetano1 20:1 eleggyel eluálva, 306,0 mg (3RS)-1,3“dihidro-3“(2-indolil-karbonil-amino)-1-(4“imidaz olil-metil)-5“feni1-211- 1,J4-benzodiazepin~2-ont nyerve.

Op·: 195-2OO°C (bomlik).

IR(nujol): 3250, 1680, 1635, 1600, 1530 cm“¹.

NMR(CDCip, delta: 4,93 (2H, s), 5,75 (1H, d, J=8llz) ,

6,78 (111, s), 7,0-7,85 (15H, m), 8,35 (1H, d, J=8ll_z), 10,35 (1H, széles s).

Tömeg: tn/e s 474 (M⁺).

A fenti eljárás szerint az alábbi vegyületeket állíthatjuk elő:

(b) (3RS)- 1,3-dihidr0-3-(2-i nd öli1-karbon!1-amino)-1- (4“imidazolil-meti l)-5“ (2-f luor-f enil) -2II- 1,4“benzodiazepin-2-on.

- 62 Op.: 205-210°C (bomlik).

NMR(CDCl₃)_t delta: 4,85, 5,10 (2H, ABq, J=15Hz), 5,80 (1H, d, J=8Hz), 6,80-7,83 (15H, m), 8,10 (1H, d, J=8H_Z), 10,10 (1H, széles s).

Tömeg: m/e s 492 (M⁺).

(c) (3RS)- 1,3-dihidr0-3-(2-i nd ölil-ker boni1-amino ) -

-1- í(5-metil-iniidazol-4“il)~nietil] -5“fenil-2H-1,4~benzo4 diazepin-2- on.

Op.: 205-210°C (bomlik).

NMR(DMSO-d_ő), delta: 1,96 (3H, s), 4,80, 5,15 (2H, ABq, J=15IIz), 5,55 (1H, d, J=8Hz), 6,90-8,15 (15H, m), 9,33 (1H, d, J=8Hz), 11,58 (2H, széles s). Tömeg: m/e s 488 (M⁺).

(d ) (3RS)- 1,3“dihidro-3“ (2-indolil-lcarbonil-amino)-1-(2-imidazolil-metil)-5-f e ni 1-211- 1_r4-benzodiazepin-2-on. Op.: 175-18O°C (bomlik).

NMR(DMSO-d₆), delta: 5,10 (2Π, s), 5,65 (1H, d, J=8Hz),

6,60-8,10 (16H, m), 9,36 (111, d, J=8llz),

11,65 (1H, széles s), 11,90 (1H, széles s). Tömeg: m/e = 474 (M⁺).

(e) (3RS)-1,3-dihidro-3-(2-indolil-karbonil-amino)-

-1-(3“pirazolil-nietil)-5“f onil-2H- 1,4-benzodiazepin-2-on. Op.: 255-260°C (bomlik).

NMR(DMSO-d_ó), delta: 5,03, 5,30 (2Ii, ABq, J=15Hz), 5,65 ( 1H, d, J=81Is), 5,85 ( 1H, széles s), 6,90-7,90 • · · · · · • · • · ·

- 63 15Η, m), 9,43 (1H, d, J=8Hz), 11,60 (1H, széles s), 12,55 (1H, széles s)·

Tömeg: m/e = 474 (M⁺).

(f) (3RS)-1,3-dihi dro- 3~ ( 2 -i nd olt1-karboni1-ami no)-1“ f( 1,2,4~triazol-3-il)tnetil] -5~fenil-2II- 1,4-benzodlazepin-2-on,

Op. : 205-210 (bomlik).

NMR(DMSO-d₆), delta: 5,10, 5,35 (211, ABq, J=15Hz), 5,66 (1H, d, J=8Hz), 6,90-7,93 (15H, m), 8,23 (1H, széles s), 9,40 ( 111, d, J=8Hz), 11,65 ( 1H, széles s) ·

Tömeg: m/e s 475 (M⁺).

(g) (3RS)- 1,3“dlhidro-3-(2-indolil-karbonil-amino)-1- r2-(4~iinidazolll)-etill -5“fenil-2H- 1,4-benzodiazepin-2-on.

Op.: 135t19O°C (bomlik).

NMR(DMSO-d_ő), delta: 2,63 (2H, t, J=7Hz), 3,85-4,20 (111, m), 4,20-4,75 (1H, m), 5,55 (1H, d, J=8Hz),

6,6 (1H, s), 6,93-7,85 (15H, m), 9,43 (1H, d, J=8llz),

11,65 (1H, széles s).

Tömeg: m/e = 488 (M⁺).

21. példa

A 14. példa (a) eljárása szerint állítjuk elő a (3RS)- 1,3“dihidro-3-(2-indolil~karbonil~awino)- 1-(2-hi dr oxi - e ti 1 )-5” ( 2-f luor-fenll) -2JI- 1, !< -benzodiazepin-2- ont

- 64 TR(nujol): 3240, 1670, 1630, 1530 on¹.

NMR(DMSO-d₆), delta: 3,3Ο-3,9θ (2H, n), 3,90-4,40 (1H, n), 4,70-5,0 (1H, m), 5,70 (1H, d, J=8Hz),

6,90-8,0 (13H, m), 9,50 (1H, d, J=8Hz), 11,50 (1H, széles s).

Tömeg: m/e a 456 (M⁺),

22. példa

A 15.példa (a) eljárása szerint állítjuk elő az alábbi vegyületeket:

(a) (3&S)-1-(2-acetoxl-etil)-1,3~dihidro-5-(2-fluor- ♦ -fenil)-3-(2-indolil-karbonil-amino)-2H-1,4-benzodiazθpin-2-on.

NMR(CDC1₃), delta: 1,80 (3H, s), 3,80-4,90 (4H, m) ,

5,85 (1H, d, J=8Hz), 6,80-7,95 (13H, m), 8,10 (1H, d, J=8Hz), 9,90 (1H, széles s).

(b) (3RS)-1-(2-acetoxi-etil)-1,3-dihidro-3-(2-itidolil-karbonil-ajnino)-5-f enil-2H-1,4-benzodiazepiu-2-on.

IR(nujol): 3250, 1730, 1680, 16OO, 1530 cm¹.

NMR (CDCl^), delta: 7,65 (3H, s), 4,05-5,0 (4H, m),

5,87 (1H, d, J=8Hz), 7,0-7,85 (14H, m), 8,15 (1H, d, J=8Hz), 10,15 (1H, széles s)’.

( e ) ( 3RS) -1,3-dihidr 0-3-(2 -i nd o’li 1-karb oni 1-ami η o) - 1-(2-izopropil-etil)-5~feni1-2H-1,h-benzodiazepin-2-on.

• · · ·· • ·

Op.x 19O-193°C,

NMR(CDCl₃)_t delta: 0,98 (6H, d, J=6llz), 3,20-3,70 (3H,

m),3,80-4,40 (2H, m), 5,75 (1H, d, J=8Hz), 7,0-7,80 (14H, m), 8,05 (1«» d, J=8H_Z), 9,66 ( 1H, széles s).

Tömeg: m/e s 480 (M⁺).

(d) (3RS)-1,3-dihidro-3-(2-indolil-karbonil-axnino)-1-(3-metoxi-propil)-5-fenil-2H-1,4-benzodiazepin-2-on. 0p, : 17O-175°C (bomlik),

NMR(CDC1₃), delta: 1,60-1,90 (2H, m) , 3,13(3H, s), 3,05-3,35 (2H, m), 3,40-4,0 (1H, m), 4,25-4,66 (111, m), 5,73 (1H, d, J=8Hz), 7,0-7,75 (14H, m), 8,06 (1H, d, J=8H_Z), 9,60 (111, széles s).

Tömeg: m/e = 466 (M⁺).

(e) (3RS)-1,3“dihidr o-3- ( 2-i nd öli1-kar bont1-ami no ) -

- 1-(2-tienil~metil)-5-fenil-2H-1,4-benzodiazepin-2-on.

Op.: 165-17O°C (bomlik).

NMR(CDC1₃), delta: 5,0, 5,67 (211, ABC, J=15IIz), 5,80 (1H, d, J=8Hz), 6,70-7,80 (17H, m), 8,10 ( 1H, d, J=8Hz), 9,80 (1H, széles s).

Tömeg: m/e s 490 (M⁺).

(f) (3RS)-1,3-dihi dr o-3-(2-i nd öli1-karboni1-ami no)-1-furfuri1-5-feni1-2H-1,4-benzodiazepin-2-on.

Op.: 15O-155°C (bomlik).

• · ···· ·· ·· • · · · • ·· · ··· · · · ··

NMR(CDCI/₃)f delta: 4,96, 5,33 (2H, ABq, Je15Hz), 5,83 (1H, d, JkBHz), 6,20 (2H, s), 6,95-7,75 (15H, n), 8,10 (1H, d, J=8Hz), 9,90 (1H, széles s).

Tömeg: m/e = 474 (M*).

(g) (3RS)- 1,3*-dihidro-3-(2“i™iolil-karbonil-aniino)-1-(2-et oxi-etil)-5-fenil-2H-1,4“benzodiazepin-2-on.

0p.: 205-2 10°C (bomlik).

NMR(GDC1₃), delta: 0,96 (3H, t, J=7Hz), 3,35 (2H, q, J=7Hz), 3,50-3,75 (2H, m), 3,80-4,20 (1H, m), 4,20-4,55 (1H, m), 5,80 (1H, d, J=8Hz), 7,05-7,80 (1411, m), 8,10 (1H, d, J=8H_Z), 9,90 ( 1H, széles s).

(h) (3RS)- 1, J-dthidr 0-3-(2-ind öli 1-karboni 1-ami no)-1- (2-nietoxi-etil)-5~(2-fluor-fenil)-2H- J,4-benzodiazepin-2-on.

Op. : 23O-235°C (bomlik).

NMR(CDC1₃), delta: 3,20 (jli, s), 3,40-3,75 (2H, m),

3,80-4,16 ( 1H, m), 4,20-4,55 ( 1H, m), 5,76 (1H, d, Je3Hz), 6,90-7,80 ( 13H, m), 8,10 (1H, d, Jt=8Hz), 9,95 ( 1H, széles s).

Tömeg: m/o e 470 (M⁺).

(i) (3RS)-1,3-dihldro-3“(2-indolil-karbonil-amino)-

-1- r(2-acetamido-tlazol-4-il)-netili -5“fenil-211- 1,4-benzodlazepin-2-on,

Op. : 175-1uO°C (bomlik).

··*« · · · ·· ·· ·· • · · · · « · • · · Λ ·

HMR(CDC1₃), delta: 1,93 (3H, s), 4,83, 5,30 (2H, ABq,

J=15Hz), 5,85 (1H, d, J=8Hz), 6,53 (1H, s),

6,90-7,70 (14H, tn), 8,25 (1H, d, J=8Hz), 9,56 (1H, s), 10,0 (1H, s).

(k) (3RS)-1,3-dihidro- 3-(2-1 ndolil-karbonil-amino) -1- (2-br6m“etil)“5“f‘etiil“2H- 1,4-betizodiazepin-2-on. NMR(CDC1₃), delta: 3,30-3,70 (2H, m), 3,85-4,40 ( 1H, m),

Ζ», 60-5,20 (1H, m), 5,83 (1H, d, J=8Hz), 7,0-7,90 (14H, m), 8,15 ( 1H, d, J=8Hz), 70,05 (1H, s).

(l) (3HS)- 1, 3“dihldro- 1- fI2-(2~tetrah.ldropiranil)-3-OXO-2,3“dihidroizoxaz01-5-1U -metil] -3“(2-indolil-karbonil-aEilno)-5~f etill- 1,4-benzodiazepin-2-on. IR(nujol): 3260, 1700, 1682, 1630 cm”¹.

NMR(CDC1₃), delta: 1,3-2 (6H, m), 3,5-4,2 (2H, m),

4,θ-5,6 (4H, ABq), 5,89 ( 1H, d, J=8Hz), 7,1-7,9 (14H, m), 8,04 (1H, d, J=8Hz), 9,7 ( 1H, széles s) .

Cm) (3RS)- 1,3-dihidro-3- r(5-klór-indol-2-il)-karbonil-amino] -5“fenil~1-(2-metoxl-etil)-2H-1,4-benzodiazepin-2-on.

Op.: >260°C, im(mijol) : 3350 (váll), 3290, 1668, 1630, 1596, 1530, 1445, 1374, 1324, 1240, 1215, 1110, 910, 759, 690 cm”¹.

• · ····' · ♦ · ♦« ·* • ·· · · · · • · * · · ·

- 68 NMR(CDC1₃), delta: 3,10 (3H, s), 3,45-3,75 (2H, m),

3,80-4,53 (2H, m), 5,77 (1H, d, J=8,0Hz),

6,9-7,7 (13H, m), 8,12 (1H, d, J=8,0Hz), 10,26 (1H₍ ezéles s).

Tömeg: m/e = 487 (M⁺).

(ti) (3RS)-1,3“dihidro-3“ [(5“metoxi-indol-2-ll)-karbon!1-amino] -5-feni1-1-(2-met oxi-etil)-2H-1,4-benzodiazepl n-2-on·

Op. : 22 1-222°C.

TR(nujol): 3400 (váll), 3250, 1673, 1630, 1596, 1530, 1447, 1375, 1322, 1235, 1115, 1024, 842, 802, 762, 694 cm¹.

NMR(ODC1₃), delta: 3,11 (3H, s), 3,45-3,75 (2H, m),

3,82 (311, s), 3,80-4,55 (211, m), 5,78 ( 111, d, J=8,0Hz), 6,75-7,7 (13H, m), 8,04 (111, d, Jts8,CHz), 9,9θ (1H, széles s).

Tömeg: m/e = 4θ2 (M⁺).

(o) (3RS)- 1-3“bróm-pr op!1)-3-(2-1nd ol!1-karboni1-amitio)-5-f*enil- 1,3-dUiidr o-2H- 1,4-benzodiazepin-2-oti.

TR(nujol): 3400 (váll), 325θ, 1675, 1633, 1600, 1530, 1445, 1375, 1242, 800, 742, 692 om¹.

NMR(CDC1₃), delta: 1,8-2,3 (2H, m), 2,95-3,4 (211, m),

3,8-4,75 (1H, dt, J=13,8Hz, 6,6Hz), 4,35-4,65 (1H, dt, J= 13,8Hz, 6,6Hz), 5,77 (1H, d, J=8Hz), 7,0-7,7 (14H, tn), 8,15 ( 1H, d, J=8llz), 9,97 ( 111, széles s ) .

23. példa ( 3RS )-1,3-dihi dr o- 3- ( 2-1 nd öli 1-kar bon! 1-ami no ) -1- r(2-acetamido-tiazol-4~il)~metil] -5“fsnil-2H-1,4~ -benzodiazepin-2-onb61, 13 ml metanolból, 8 ml tetrahidrofuránból és 0,8 ml tömény sósavból álló reakoiókevérékét 7,0 órán át kevertetünk 7θ°θ hőmérsékleten, lehűtjük, és a kémhatását 5 fá-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal pHs7,0 értékre állítjuk be. Hűtés mellett 100 ml vizet és 100 ml etil-acetátot adunk a reakciókeverékhez. Az elválasztott szerves fázist vízzel mossuk, magnézlum-szulfáttal szárítjuk és bepároljuk. A bepárlási maradékot szilikagélen kromatografáljuk, etil-acetát/kloroform, 2:1 eleggyel eluálva (3RS)- 1,3*-dihidro-3“ (2-indolil-karbonil-amino)-1-r(2-amino-tiazol-4“il)“metil] -5-fenil-2H-1,4-benzodiazepin-2-önhöz jutunk.

Op.: 2OO-2O5°C (bomlik).

iam(DMSO-d₆), delta: 4,80, 5,θ6 (2H, ABq, J=15Hz), 5,60 (1H, d, J=8llz), 6,06 (1H, s), 6,75 (2H, széles s), 6,90-7,95 ( 14H, m), 9,40 (1H, d, J=8llz). Tömeg: m/e e 5θ6 (M⁺).

24. példa (a) 0,47 g (3RS)-1,3-dihidro-3~(2-indolil-karbonil-araino) -1- ((E)-3-tnetoxi-karbonil-2-propenil] -5“fenil-2II- 1,4“benzodiazepin~2-ónból, 15 ml tetrahidrofuránból^

7,5 ml metanolból ée 1 ml vizes nátrixau-hidroxíd oldatból álló reakciókeveréket 1,0 órán át kevertetjük szobahőmérsékleten, majd lehűtjük. A lehűtött reakciókeverékhez hozzáadunk 100 ml vizet és 100 ml etil-acetátot és a kémhatását ón sósavval beállítjuk kevértétés mellett pH=4,0 értékre. A szerves fázist elválasztjuk, vízzel mossuk, nátrium-szulfáttal szárítjuk és bepároljuk· A bepárIási maradékot szilikagélen kromatográfáljuk kloroform/metanol, 1:1 eléggyel eluálva. 80 mg (3RS)-1,3-dihidro-3“(2-indolil-karbonil-amino)-1- [(E)-3-k£tt>boxi-2-propenill -5“fenil-2H-1,4-benzodiazepin-2-ont kapunk. Op.: 175-18O°C (bomlik).

NMR(DMSO-d^), delta: 3,13 (2H, d, J=7,5Hz), 5,20-5,66 (1H, m), 5,66 (1H, d, J=8Hz), 6,90-7,90 (15H, m), 9,55 (Hl, d, J=8llz), 11,58 ( 1H, széles s).

Tömeg: m/e s 47θ (M⁺).

(b) A fenti eljárás szerint állítjuk elő a (3RS)- 1,3-dihidro-3-(2-indolil-karbonil-amino)- 1- I(Z)-3-karboxi-2-propeni1] -5-fenil-2H-1,4-benzodiazepin-2-ont.

Op.: 23O-235°C (bomlik).

NMR(DMSO-d₆), delta: 5,12 (211, d, J=,4£Hz), 5,68 (111, d, J=8Hz), 5,75-6,30 (1H, m), 6,95-7,90 (15H, m), 9,55 (Hl, d, J=8Hz).

Tömeg: m/e = 478 (M⁺).

···· · ···· ·· ·· • ·· · · · · • · · ·· · • · 4 · 4 9 9

999 9 99 99

25. példa

0,3 g (3RS)~1,3-dihidro-3“(2“indolil-karbonil-amino)-1-(2-bróm-etil)-5-fenil-2H- 1,4“benzodiazepin-2-ont és 3,0 ml 1-wetil-piperazint szobahőmérsékleten keverte tünk 4,0 órán át, majd 20 ml diizopropil-étert adunk hozzá· A csapadékot szűréssel összegyűjtjük és hig sósavban oldjuk. Az oldatot pHss7 értékre állítjuk be vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal, a csapadékot szűréssel összegyűjtjük 0,20 g (3RS)~1,3-dihidro-3-(2-inúolil-karbonil-amino)- 1- [2-(4-metil- 1-piperazinil)-etill -5-fenil-2H-1,4-benzodlazepin-2-ont nyerve.

Op.: 135-14O°C (bomlik).

IR(nujol): 3230, 1670, 1635, 1600, l530cm“¹.

NMR(cr)Cl₃), delta: 2,0-2,70 ( 13Π, m), 3,60-4,10 (1H, m),

4,30-4,90 (1H, Ei), 5,83 (1H, d, J=8Hz), 7,0-7,90 (14H, m), 8,20 (111, d, J=8Hz), 10,10 (1H, széles s) .

2ó. példa ml etanolban 0,5 s (3RS)- 1-formil-metil-3“

- ( 2-ind öli 1-lcar b oni 1-ami no) - 5 - f e ni 1- 1,3~dilii dr o- 2H-1,4-benzodiazepin-2-ont és 144,1 mg metoxi-amin-hidrokloridot szobahőmérsékleten kevértetünk 3 órán át. Az oldószer eltávolítása után a maradékhoz etil-acetátot és és hig vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldatot adunk.

··«'« • ·· · · · · · • · · ·· · • «······ > ·· ··· · ·· ··

- 72 A szerves fázist vízzel kétszer mossuk, magnézium-szulfáttal szárítjuk· Az oldószer eltávolítása után O,5ó g amorf anyag marad vissza, amit szilikagélen kromatografálunk kloroform/etil-acetát eleggyel eluálva. A kívánt anyagot tartalmazó frakciókat egyesítjük és bepároljuk. A kapott üveges anyagot dlizopropil-éterben kevertétjük egy éjszakán át 0,34 g (3RS)-1-(2-metoxi-imino-etil)-3“ -(2-indolil-karbonil-amino)-5-fenil-1,3~dihidro-2H- 1,4-benzodiazepin-2-ont kapva fehér por alakjában (a termék az E- és Z-izomer 1:1 arányú keveréke).

Op.: 169-174°C.

IR(nujol): 3400 (váll), 3,00, 1690, 1640, 1600, 1535, 1490, 1450, 1379, 1040, 850, 820, 772, 747, 699 cm ¹.

NMR(CDC1₃), delta: 3,72 és 3,θ7 (3H, mindegyik s),

4,6-4,7 és 4,75-4,85 (2H, mindegyik dd, J=5,4Hz, 3IIz), 5,80 (1H, d, J=8Hz), 6,62 és 7,05 (1Π, mindegyik t, J=5,4Hz), 7,07-7,7 (14H, in), 8,03 (1H, d, J=8Hz), 9,78 ( 1H, széles s).

Tömeg: m/e s 465 (M⁺).

27. példa

212,9 mg (3RS)-1,3-dihidro-1-[r2-(2-tetrahidropiranil)-3-oxo-2, 3-dihidroizoxazol-5-il] -ηιβΐ11)·-3-(2-ind ölil-karboni1-anino)-5-feni1-1,4-benzodiazepi n-2-on 4 ml metanolban készült szuszpenziójához szobahőmérsókle• ♦ »1 ·

Λ » • · · «· · • · · · · · · ·· ··· t «» ··

- 73 ten és kevertetés mellett hozzáadunk 2n sósavat· 1 ml tetrahidrofuránt adunk a reakciókeverékhez, hogy tiszta oldatot nyerjünk, amit szobahőmérsékleten kevertetünk 30 percen át. Az oldatot szárazra pároljuk, a kapott sárga port egy éjszakán át éterben kevertetve mossuk, szűréssel összegyűjtjük és szárítjuk, 149,1 mg (3RS)-1,3-dihldro-1- r(3”hidroxi-izoxazol-5-i 1)-metllj -3“(2-indoli 1-karboni 1-amino) -5-fenil- 1,4-benzodiazepin-2- önhöz jutva sárga por alakjában·

Op.: 20?°C (bomlik)·

NMR(DMSO-d₆), delta: 5,24 (211, ABq, J=15Hz, 25,5Hz),

5,67 (1H, d, J=8Hz), 5,70 (1H, s), 7,0-7,85 14H, m), 9,52 (111, d, J=8Hz), 11,61 ( 1H, széles s)·

Tömeg: ra/e =491 (M⁺)·

28. példa

As alábbi vegyületeket a 15· példa (a) eljárása szerint állítjuk elő:

(a) (3RS)-1- r2-(2-klór-etoxl)-etill - 1,3-dihidro-3- (2-indolil-karbonil-amino)-5“f enil-2II- 1,4-benzodiazepin-2-on.

NMR(CDC1₃), delta: 3,20-4,60 (811, m), 5,80 ( 1H, d,

Jss8llz), 7,0-7,80 ( 14H, tn), 8,15 ( 111, d, J=8Hz), 10,20 (111, széles s).

···♦ · ··«· ·* ·· • · · <··«« • · · «· · • · · · · « · «* «·« · ·« ·· (b) 3RS)-1-(2-vinll-oxi-etil)-1,3-dlhidro-3-(2-indolil-karbonil-amino)-5“f enil-2H- 1,4^-benzodiazepin-2-on.

Op,: 21O-215°C (bomlik).

ÜMR(CDC1₃), delta: 3,75-4,0 (4H, m), 4,0-4,20 ( 1H, m),

4,30-4,65 (1H, m), 5,76 ( 1H, d, J=8Hz), 6,05-6,35 (1H, m), 7,0-7,75 (14H, m), 8,03 (1H, d, J=8llz)_f 9,53 (1H, széles s).

Tömeg: m/e s 464 (M⁺).

(o) (3RS)-1-(2-benzil-oxi-etil)-1,3-dihiclro-3-(2-i nd öli l-lcax»bonil-ami no ) -5-f eni 1-2II- 1,4**benzodiazepi n- 2-on.

Op.: 195-2OO°C (bomlik).

NMR (CDC1₃),delta: 3,55-3,80(211, m) , 3,80-4,20 ( 1H, m), 4,20-4,55 (1H, m), 4,30 (2H, s), 5,75 (1H, d, J=81Iz), 6,96-7,80 (14H, m), 8,06 (1H, d, J=8II_Z), 9,95 (Hí, széles s).

(d) (3RS)-1-(3,4-dimetoxi-benzil)~1,3-dihidro-3- ( 2-i nd öli 1-karboni 1-anri. no ) -5-f* eni 1-2H-1,4-benzodiazepi n-2-on

Op.: 220-225°C (bomlik).

TR(nujol): 3300, 3200, 1680, 1635, 1590, 1525, 1505 cm¹.

NMR(CDC1₃), delta: 3,40 (311, s), 3,75 (3H, s), 4,7^5,75 (2II, ABq, Js15Hz), 5,90 (111, d, Jx=8llz),

- 75 6,45-6,65 (3Η, m), 7,10-7,80 (14H, m), 8,20 (1H, d, J=8Hz), 9,98 (1H, széles s).

(e) (3RS)-1-3,4-diacetoxi-benzil)-1,3-dihidro-3-

- ( 2-1 ndolil-karboni 1-ami no ) -5-f etil 1-2H- 1,4-benzodiazepi n-2-on.

(f ) (3RS)-1-benzil-1,3-dihidro-3-(2-inolil-karbonil-amino)-5-feni1-2H-1,4-benzodiazepiη-2-οη.

Op.: 145-15O°C (bomlik).

IR(nujol): 3250, 1680, 1635, 1600, 1530 cm¹.

NMR(CDC1₃), delta: 4,88, 5,68 (211, ABq, J=15Hz), 5,93 (1H, d, J=5Hz), 7,0-7,80 ( 19I-I, m), 8,25 (1H, d, J=SHz), 10,08 ( 1H, széles s).

Tömeg: m/e = 4θ4 (M⁺).

(g) (3RS)-1-(2-ftállmido-etil)- 1,3-dihidro-3-(2-

-1 ndolil-karboni 1-ajnino) -5-f eni 1-2H- 1,4-benzodiazepi ti-2- on. IR(nujol) : 3400, 3250, 1770, 1712, 1678, 1646 cm”¹.

NMR(DMSO-d₆),delta: 3,6-4,8 (4H, m), 5,60 (1H, d, J=8Hz), 7,0-8,0 (18H, m), 9,50 (1H, d, J=8llz), 11,45 (1H, széles s).

(h) (3RS)-1-(2-metil-tio-etil)-1, 3-dihidro-3-(2-indolil-karbonil-amino)-5-fenil-2H-1,4-benzodiazepiη-2-οη. Op.: 149-156°C.

IR(nujol): 3380 (váll), 3270, 1672, 1635, 1595, 1530,

1445, 1375, 1320, 740, 690 cm¹.

NMR(CDC1₃), delta: 1,98 (3H, s), 2,63 (2H, t, J=7,5Hz),

3,88 (1H, dt, J=13,5Hz, 7,5Hz), 4,63 (1H, dt,

J=13,5Hz, 7,5Hz), 5,80 (1H, d, J=8,4Hz), 7,0-7,8 (1ZjH, ni), 8,11 (1H, d, J=8,4Hz), 9,93 (1H, széles s).

Tömeg: m/e a 469 (M )·

29. példa

287 mg (3BS)-1-(3,4-diacetoxi-betizil)-1,3-dihidr0-3- (2-i ndoli 1-kar boni 1-ami no)-5~f eni 1-2II- 1,4“ -benzodiazepin-2-onból, 5 ml metanolból, 5 ml tetrahidrofuránból, 1 ml vízből és 5 ml 1n kálium-karbonát vizes oldatból álló reakoiókeveréket 1 órán át kevertétünk 0° és “5°C közötti hőmérsékleten, majd a kémhatását 6n sósavval pII=1-2 értékre állítjuk be. Kevertetés mellett 5θ ml etil-aoetátot és 50 ml vizet adunk hozzá. Az elválasztott szerves fázist vizzel mossuk, magnézium-szulfáttal szárítjuk és bepároljuk· A maradékot szilikagélen krómatografáljuk kloroform/etil-acetát, 4:1 eleggyel elválva. 155 mg (3RS)-1-(3,4—dihidr obenzil)-3“(2—i ndöli1-karboni1-ami no)-5-feni 1-2II-1,4“benzodiazepin-2-ont kapunk·

Op.: 165-17O°C (bomlik).

NMR(CDCl₃-DMSO-d₆), delta: 4,75, 5,35 (2H, ABq, J=15Hz),

5,75 (1H, d, J=8Hz), 6,20-6,60 (3H, m), 6,90-7,70 (14H, m), 8,35 (2H, széles s), 8,96 (1H, d, J=8llz), 11,46 (1H, széles s).

Tömeg: lí/e e 516 (1I⁺).

····

- 77 30. példa

792,1 g szén-tetraklorid 20 ni metilén-kloridban készült elegyéhez kevertétés mellett és szobahőmérsékleten hozzáadunk 2,70 g trifenil-foszfint, majd 0,90 g (3RS)-1-fortnil-metil-1,3-dihidro-3-(2-indolil-karbonil-amino)-5fenil-2H-1,4-benzodiazepin-2-ont. A reakciókeveréket 6 órán át kevertetjük szobahőmérsékleten· A metilén-kloridot elpároljuk és a maradékhoz vizet adunk, hig sósavval savanyítunk és etil-acetáttal kétszer extraháljuk. Az extraktumot magnézium-szulfáttal szárítjuk, bepároljuk, a nyert vörös olajat szilikagéloszlopon kr.ómatografáljuk klorofortn/eti 1-acetát, 20:1 eleggyel eluálva. A kívánt anyagot tartalmazó frakciókat egyesítjük és szárazra pároljuk, 0,20 g üveges anyagot nyerve, amit diizopropil-étőrben elporitunk. 138,8 mg (3RS)-1-3,3“diklór~2-propenil)- 1,3“dihidro-3“(2-indolil-karbonil-amino)-5-fetiil-211- 1,4-benzodiazepin-2-ont kapva sárga por alakjában.

Op. : 149-152°C (bomlik).

IR(nujol): 3400 (váll), 3550, 1680, 1640, 1535, 1450,

1378, 742, 694 cm “¹.

NMR(CDC1₃), delta: 4,53 (Hl, dd, J=15Hz, 7,2Hz), 4,77 (1H, dd, Ja 15HZ és 7,2Hz), 5,93 (lH,’dd, J=7,2IIz és 7, θΗζ ) , 5,77 ( 1H·, d, J=7,8Hz ) , 7,0-7,7 (14Π» «), 7,99 ( 1Π, d, J=7,8Hz),

9,67 (1H, széles s).

···· · ···· ·· ·· • · · · · · · • · · · * ·

Tömeg: m/e = 5θ3 (M⁺).

31. példa

A 25· példában leírtak szerint állítjuk elő a (3RS)-1- f2-(2-hldroxl-etilramino)-etll]-1,3-dihidro- 3- ( 2-i nd öli1-karboni1-amino)~5“fenil-2H-1,4-benzodiazepi n-2-ont·

Op.: 125-130°C (bomlik).

TR(Nujol): 3250, 1680, 1630, 1600, 1535 cm¹. NMR(CDC1₃), delta: 2,45-2,85 (4H, m), 3,30-3,50 (2H, m), 3,50-3,90 (1H, m), 4,20-4,60 (1H, m), 5,80 (1H, d, J=8Hz), 7,0-7,80 (I4H, m), 8,25 (1H, d, J=8llz), 10,20 ( 1H, széles s).

32. példa

700 tng (3RS)-1- {2-(2-klór-etoxi)-etilj -1,3- -dihidr 0-3- ( 2-i ndoli 1-karb oni 1-ami no) -5-feni 1-2II- 1,4-benzodiazepin-2-onból, 610 mg káliuxa-ftálimidből és 5 ml N, N-d Íme til-formálóidból álló reakciókeveréket 7 órán át forraljuk 80—9θ°θ hómérsékleten. A reakoiókeveréket 100 ml hideg vízhez öntjük és etil-acetáttal extrahálunk. Az extraktujnot vízzel mossuk, magnézium-szulfáttál szárítjuk és bepároljuk 0,9 g (3RS)-1- f2-(2-f tálimido-etoxi )-etil] -1,3-dihidro-3-(2-indolil-karbonil-amino,)-5-fenil-2H-1,4-benzodiazepin-2-önhöz jutva.

···· · ···· ·· · · • · · · · · · • · « · · ·

- 79 33· példa

500 mg (3RS)-1- [2-(2-klór-etoxi)-etilJ -1,3-dihidro-3“(2-ind öli1-karboni1-amino)~5~feni1-2H-1,4“ -benzodiazepin-2-ont 5,0 ml 1-metil-plperazinban keverte tünk 70°C hőmérsékleten 5,0 órán át, majd 30 ml dlizopropil-étert adunk a reakciókeverékhez· A keletkezett csapadékot kiszűrjük és a szűriétét bepároljuk· A bepárlási maradékot vizzel mossuk és szárítjuk, 0,43 g (3RS)-1- [2- (2-(4“tnetil- 1-piperazinil)-etoxi] -etil] -1,3“ -dihidro-3-(2-indoli1-karbonil-amino)-5-fenil-2H-1,4-benzodiazepin-2-ont nyerve.

Op.: 100-105°C (bomlik).

IR(nujol): 3250, 1690, 1635, 1600, 1540 cm”¹.

NMR(CDC1₃), delta: 2,15-2,60 (13H, m), 3,35-4,50 (6H, m),

5,80 (1H, d, Js8Hz), 7,0-7,85 (14H, m), 8,15 (1H, d, J=8H_Z), 10,10 (1H, széles s).

Tömeg: m/e = 564 (M⁺).

34. példa (a) 1,04 g (3RS)-1-(2-ftálimido -etil)-1,3“dihidro-3-(2-indolil-karbonil-anino)-5“fenil-2II-1,4-benzodiazepin-2-ont és I30 me hidrazln-hidrátot 10 tál N,N-dimetil-fortnamidban kevertetűnk 3 órán át 70°C hőmérsékleten, majd további 130 mg hidrazln-hidrátot adunk hozzá. A reakciókeveréket 80°C hőmőrsétáéten melegítjük 12,5 órán át. A

-80reakclókeveréket ezután vízhez öntjük és etil-acetátal extrahálunk· Az extraktumot vízzel mossuk, szárítjuk, az oldószert csökkentett nyomáson elpároljuk, 1,03 g sűrűn folyós olajat nyerve, amit szlllkagéloszlopon kromatograf álunk klorof orra/metanol, 50:1 eluenssel. A kívánt anyagot tartalmazó frakciókat egyesítjük és bepároljuk, 0,76 g (3RS)-1-(2-amino-etil)-1,3-dihidr0-3-(2-indolil-karbonil-amino)-5-feni1-2H-1,4-benzodlazepi n-2-onhoz jutva olaj alakjában, arait éterben egy éjszakán át kevértetünk és Így 456,2 rag kristályos por alakjában kapjuk meg a terméket.

IR(nujol): 3260, 1690, 1660, 1620 cra“¹.

NMR(CDC1₃), delta: 3,3-3,8 (3H, m), 4,0-4,4 ( 1H, m),

5,83 (1H, d, J=8Hz), 6,12 (2H, széles t), 7,1-7,9 (14H, m), 8,20 (1H, d, J=8Hz), 9,85 (1Π, széles s).

(b) A fenti eljárás szerint állítjuk elő a (3RS)-1- [2-(2-amino-etoxi)-etil] - 1,3“dihidr0-3-(2-indolil-karboni 1-atnino) ~5“fenil-2H-1,4-benzodiazepin-2-ont· Op.: 130-135°C (bomlik).

TR(nujol): 3250, 1680, 1640, 16OO, 1540 cm¹.

NMR(CDC1₃), delta: 2,30-2,80 (211, m), 3,0-4,0 (5H, m),

4,30-4,70 (1H, m), 5,80 (1H, s), 7,07-7,80 (14H, m).

Tömeg: m/e =481 (l-í⁺).

···· · ···· ·· ·· ··· · · ·· · • · ··· · ·· ··

- 81 35. példa

0,66 g (3R)“ 1“ Γ2-((2R)-2-terc-butoxi-karbonil-amino)~2-benzhidril-oxi-karbontl-etil-tio)-etll] -1,3“ -dihidro-3- ( 2-indolil-karboni 1-amino)-5“feni 1-2H-1,4” -benzodiazepin-2-on és (3S)- 1- (2-((2R)-2-tero~butoxi-kar boni1-ami no-2-benzhidri1-oxi-karbon!1- e ti 1- ti o) -etil] - 1, 3-dihidro-3-(2-xndolil-karbonil)-amino)-5“fenil-2II-1,4-benzodiazepin-2-on keverékből, 0,6 ml anizolból,

1,5 tnl trifluor-ecetsavból és 15 ml diklór-metánból álló reakciókeveréket 3,0 órán át kevertetjük szobahőmérsékleten. Az oldószer eltávolítása után a bepárlási maradékot 5° ml etil-acetátban és 50 ml vízben kevertetjük.

A keverék kémhatását 5 %-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal kevertetés mellett beállítjuk pHss6-7 értékre. A szerves fázist elválasztjuk és betöményitjük. A keletkezett csapadékot szűréssel összegyűjtjük, vízzel mossuk és szárítjuk 0,20 g (3R)~ 1“ I2-( (2R)-2-amino-2-karboxi-etil-tio)-etil] - 1,3“dihidro~3“(2-indolil-karbonil-amlno)-5~fenil-2H-1,4~benzodiazepin-2-on és (3S)-1- f2-((2R)-2-amino-2-karboxi-etil-tio)-etilJ - 1,3-dihidro-3- (2-indoli 1-karb oni 1-ami no)-5-feni 1-2II- 1,4-benzodiazepin-2-on keveréket kapva.

Op.: 190-195°C (bomlik).

NMR(CDC1₃ + 001), delta: 2,60-3,10 (4’H, m), 4,0-4,40 (211, m), 4,60-5,0 (1H, m), 5,96 ( 1H, s), • · · ·

6,65-8,15 (14Η, m).

Tömeg: m/e s 541 (M⁺).

36· példa

350 mg (3RS)-1- fN~(etoxL-karbonil-metil)-karbamoil-nietil] -1,3~dihidro-3- (2-indolil-karbonLl-amino)-5-fenil-2H-1,4-benzodiazepin-2-onból, 10 ml tetrahidrofuránból és 0,65 ml 1n nátriu m-hidroxid vizes oldatból álló reakciókeveréket 4,0 órán át kevertetjük szobahőmérsékleten, majd 50 ml vizet és 5θ ml etil-acetátot adunk hozzá» A reakciókeverék evertetés mellett 1n

sósavval pII=1-2 értékre állítjuk be. Az elválasztott szerves fázist vizzel mossuk, magnézium-szulfáttal szárítjuk, ős bepároljuk. A bepárlási maradékot tetrahidrofuránban kristályosítjuk, 204 mg (3RS)-1- ílJ-(karboxi-metil)-karbamoil-taetill - 1,3-dihidro-3“ (2-indöli 1-karbonil-amino) -5“feni 1-2II- 1,4-benzodiazepin-2- ont kapva.

Op. : 170-175°C (bomlik).

NMR(DMSO-d₆), delta: 3,77 (211, d, J=5Hz), 4,65 (2Η, s),

5,73 (1H, d, J=8llz), 6,9-7,80 (1411, m), 8,5c (1H, tri, J=5Hz), 9,45 (1H, d, Je8llz), 11,65 (111, széles s).

37. példa (a)

452 g (3RS)-1-Icarboxi-meti 1-1,3-dihidr ο-3-(2~

-indolil-fcarboni1-amino)-5-fen?1-2H- 1,h-benzodiazep⁴n·· ·· ·· • · · · · • ·· · ··· · · * ··

-2-ónból, 135 mg 1-hidroxi-benzotriazolból és 5 ml N, N-dimetil-formatóLdból álló reakciókeverékhez 5°C h&iérsékleten, keVertetée mellett hozzáadunk 206 mg N, N*-diciklohextl-karbodilmidet. A reakciókeveréket 1,0 órán át kevertetjük szobahőmérsékleten, majd 5°C hőmérsékleten hozzáadunk 74 mg glicinamid-hidrokloridot és 120 mg trieti 1-ami nt. A keveréket 3,0 órán át kevertetjük szobahőmérsékleten· A csapadékot kiszűrjük, a szürletet etil-acetát és viz rendszerhez öntjük. A keletkezett csapadékot szűréssel összegyűjtjük, 180 mg (3RS)-1-[lJ-karbacioil-tne ti 1)-karban oil-m etil] - 1,3-dihidro-3“(2-indolil-karbonil-amino)-5-fenil-2H-1,4“benzodiazepin-2-ont nyerve. TH(nujol) : 3270, 1680, 1665, 1630, 1600, 1540 cm¹. NMR(DMSO-d_ő), delta: 3,65 (211, d, Js5IIz), 4,65 (211, s),

5,73 ( 1H, d, J=8Hz), 6,90-7,80 ( 14H, m), 8,b(> (1H, t, J=5Hz), 9,48 (1H, d, J=8Hz), 11,65 (1H,s).

Tömeg: m/e = 508 (M^h).

A fenti eljárás szerint állítjuk elő az alábbi vegyületeket:

(b) (3RS)-1- IlT-(etoxi-karbonil-metil)-karbamoil-rnetill - 1,3“dihidro-3“(2-indolil-karbonil-amino)-5-fenil-2H-1,4-benzodiazepin-2-on.

(c) (3R)-1- HT-((1S)-1-karbamoil-2-fenil-etil)-karbamoil-metill - 1,3“dihidro-3“(2-indolil-karbonil-awino)• · · «

- 84 -5-fenil-2H- 1₁4-benzodiazepin-2-on és (3S)-1- CN~(( 1S)- 1-karbemoi 1-2-fenil-etil)-karbamoil-metil] -1,3-dihidro-3-(2-indolll-karbonil~amino)-5*-f eni 1-2H- 1,4-benzodiazepin-2-on keveréke·

Op«: 165-17O°C (bomlik).

TR(nujol): 3230, 1680, 1650, 1600, 1525 cttT¹.

NMR(DMS0-d₆), delta: 2,65-3,20 (2H, m), 4,30-4,90 (3H, m),

5,67 (1H, d, J=8Hz), 7,0-7,80 (19H, m), 8,25-8,50 (1H, m), 9,37-9,57 (1H, m) , 11,65 ( 1H, széles s). Tömeg: m/e c 598 (M⁺).

38. példa

1,53 g (3RS)-1-lcarboxi-metil-1,3-diliidro-3-(2-ind öli 1-karbonil-axni no) -5-f eni 1-2II- 1,4“benzodiazepi n-2- on 30 ml raetilén-kloridben. készült szuszpenziójához kevertetés és jeges fürdőben történő hűtés mellett hozzáadunk 1,29 g oxalil-kloridot. A reakciókeveréket 3,5 órán át kevertetjük szobahőmérsékleten· Az oldószert és az oxalil-klorid felesleget csökkentett nyomáson eltávolítjuk és a bepárlási maradékot éterben eldörzsölve narancssárga por alakjában hidrokloridot kapunk, amit szűréssel összegyűjtünk, éterrel mosun, csökkentett nyomáson száritünk.

0, 17 g ciano-amin és 0,42 g trietil-amin 20 ml raetilén-kloridban készült oldatához szobahőmérsékleten kevertetés mellett hozzáadunk €, 5 g az előzőekben nyert port. A reakci ókeveréket 2 órán át keverte tjük szobahőmérséklet en, oaj.i

hozzáadunk 5θ ml metilén-klorldot és hig sósavval, és vízzel mossuk. Magnézium-szulfáttal való szárítás után a szerves fázist csökkentett nyomáson bepároljuk· A bepárlási maradékot szilikagéloszlopon kromatografáljuk etil-acetát/n-hexán/eoetsav, 2:1:0,1 eleggyel eluálva. A nyert terméket éterben kevertetve, 0,14 g (3RS)“1“ [N-(oiano)-karbamoil-metil] -1,3“dihidΓO-3-(2-lndolil-karbon±l-amino) -5“feni 1-2II- 1,4-benzodiazepin-2-on kapunk halvány narancssárga por alakjában.

Op.: 225-260°C (bomlik).

m(nujol) : 2170, 1680, 1640, 1600, 1540, 1460, 138O,

1305, 745 cm”¹.

NMR(DM50~d_ő), delta: 4,77 (2Π, s), 5,75 (1H, d, J=8Hz), 7,0-7,9 (14H, m), 9,52 (1H, d, J=8Hz), 11,50 (1H, széles s),

39. példa

0,52 g (3RS)-1-(3-bróm-propil)-1,3-dihidro-3-(2-índolil-karbonil-amino)-5“fenil-2H-1,4-benzodiazepin-2-on 3 ml IJ, N-dimetil-f ortnamidban késztilt oldatához hozzáadjuk a nátrium-metánt!ólát metanolos oldatát, amit 0,48 g metánt!ol 30 'j-os metanolos oldatából és 3,0 ml 1n nátritan-hidroxid metanolos oldatból készitüpk. A reakciókeveréket 6 órán át kevértetjük és 37 órán át hagyjuk állni.

- 86 Kevertetés mellett a reakciókeveréket vízhez öntjük, mely néhány csepp ecetsavat tartalmaz· Etil-acetáttal kétszer extrahálunk, az extráktűmokát egyesítjük, vízzel háromszor mossuk, magnézium-szulfáttal szárítjuk· Az oldatot bepárolva 0,59 g sárga olajat kapunk, amit szilikagél oszlopon kromatografálunk klorofortn/etil-aoetát, 20:1 eleggyel eluálva· A kapott 330 mg üveges anyagot diizopropil-éterben egy éjszakán át kevertetve 248,1 g (3RS)-1-(3“tnetil-tio-propil)-1,3-dihidro-2- (2-indoli 1-karboni 1-amino )-5-fenil-2II- 1,4“benzodiazepin-2-ont kapunk fehér por alakjában.

Op.: 216-221°C,

IR(nujol): 3430, 3260, 1673, 1638, 1Ó00, 1532, 1450,

1375, 1270, 800, 778, 739, 695 cm“¹.

NMR(GDC1₃), delta: 1,7-2,0 (211, m), 1,9 (3H, s),

2,25-2,45 (2H, m), 3,7-4,0 ( 111, dt, J= 13,8Hz, 6,6Hz), 4,4-4,7 (1H, dt. J=13,8Hz, 6,6Hz),

5,83 (1H, d, J=7,SHz), 7,1-7,8 ( 14H, m), 8,17 (Hl, d, J=7,8IIz), 10,01 ( 1Ii, széles s). Tömeg: m/e = 4θ2 (M⁺).

4θ· példa (a) 501 mg (3RS)-1-(2-bróm-etil)-1,3-dihidro-3-(2-ind öli 1-karboni l-amino)-5“fenil-2II- 1,4-benzodiazepin-2-on.ból, -, 12 g trietil-aminból, O, 133 mg 4-merkapto-piridinből és 6 ml i.',ÍJ-dimetil-forr.iamidból álló reakció•··· · ···· ·« · · • · · · · · ·

- 87 keveréket szobahőmérsékleten kevertetjük egy éjszakán át. A reakciókeveréket viz és etil-acetát rendszerhez öntjük. A szerves fázist elválasztjuk, vízzel háromszor mossuk, magnézium-szulfáttál szárítjuk és bepároljuk· A bepárlási maradékot szilikagélen kromatografáljuk etil-acetáttal eluálva. O,19 g (3RS)-1- [2-(4-piridil-tio)-etil] - 1,3“dihidro-3-(2-indolil-karbonil-amino)-5“fenil-2H-1,4-benzodiazepin-2-ont kapunk.

Op. : 15O~155°C (bomlik).

IR(nujol) : 3230, 1680, 1630, 1600, 1570, 1530 cm¹. NMR(CDCl₃)_t delta: 3,0-3,30 (2H, m), 3,70-4,10 (1H,m),

4,40-4,80 (1H, ra), 5,80 ( 1H, d, J=8llz), 7,0-7,80 ( 16H, m), 8,10 ( 1H, d, J=8Hz), 8,25-8,45 (2H, m), 10,05 (1H, széles s). Tömeg: ια/e = 531 (M⁺).

(b) A fenti eljárás szerint állítjuk elő a (3R)-1- [2-((2R)-2-terc-butoxi-karbonil-amino~2-benzhidril-oxi-karbonil-etil-tio)-etilJ -1, 3-dihidr 0-3-( 2-ind öli 1-karbonil-amino)-5-fetil 1-211-1,4-benzodiazepin-2-ónból ős a (3S)-1-f2-((2R)-2-terc-butoxi-karbonil-amino-2-benzhidril-oxi-karbonil-etil-tio)-etilj-1,3“dihidro-3“(2-ind öli 1-karboni 1-aniino )-5~f enil-211- 1,4-benzodiazepin-2-ónból álló keveréket.

NMR(CDC1₃), delta; 1,Ζ|Ο (911, s), 2,20-3,10 (4H, τη),

3,50-4,0 ( 1H, m), h, 20-/.,70 (2H, ni),

t

5,15-5,45 (1H, m), 5,80 (1H, d, J=8Hz), 6,90 (1H, s), 7,10-7,85 (24H, m), 8,15 (1H, d,

J=8Hz), 9,75 (1H, széles s).

41« példa

434 mg (3RS)-1-(2-araino-etil)-1,3~dihidro-3“ -(2-1ndöli1-karbonil-amino)-5-feni1-2H-1,4-benzodiazepin-2-on és 222 mg trietil-amin 4 ml metilén-kloridban készült oldatához jeges vizes fürdőben történő hűtés és kevertetés mellett cseppenként 172,8 mg acetil-kloridot adunk. Ugyanilyen körülmények között kevertetünk még 4 órán át. Csökkentett nyomáson elpároljuk az oldószert, vizet adunk a maradékhoz és etil-acetáttal extrahálunk· Az extraktumot nátrivun-hidrogén-karbonát vizes oldatával és vízzel mossuk, magnézium-szulfáttal szárítjuk. Az oldószer elpárlása után 672,2 tig barna olajat kapunk, amit szilikagélen krómatografálunk kloroform/metanol, 30:1 eleggyel eluálva. A kívánt anyagot tartalmazó frakciókat egyesítjük és bepároljuk. A kapott amorf anyagot éterben egy éjszakán át kevertetve poritjuk. A kristályos port szűréssel kinyerjük, éterrel mossuk, 327,1 mg (3RS)-1-(2-acetil-amino-etil)-1,3“dihidro-3“(2-indolil-karbonil-amino)-5”fenil-2H- 1,4-benzodiazepin-2-ont nyerve.

Op.: 167-175°C (bomlik).

TR(nujol): 3250, 1690, 1672, 1635 cm“¹.

NMR(DMSO-d₆), delta: 2,25 (3H, s), 3,6-4,4 (4H, m),

5,59 (1H, d, J=8Hz), 6,9-7,9 (14H,m), 9,48 (1H, d, J=8Hz), 11,48 ( 1H, széles s).

Tömeg: m/e ts 479 (M⁺)_e

42· példa

1,0 g (3RS)-1,3-dihidro-5-(2-fluor-fenil)-3-f tálxmido-211-1,4-benzodiazepin-2-on és 1,28 g 1-tritil-4-klór-nietil-imidazol-hidroklorid 25 ml N,N-dimetil-formamidban készült szuszpenziójához jeges fürdőben történő hűtés és keVertetés közben 0,36 g nátrium-hidridet (40 ‘á szuszpenzió olajban) adunk adagokban, majd további hűtés mellett kevertétünk 1 órán át, végül szobahőmérsékleten 17 órán keresztül· 0,5 ml ecetsav hozzáadása után a reakciókeveréket 100 ml vízhez öntjük. Nátrium-hidrogén-karbonát vizes oldattal a kémhatást pH=7 értékre állítjuk be kevertetés közben. A keletkezett csapadékot szűréssel kinyerjük, vízzel mossuk és csökkentett nyomáson melegen szárítjuk, 2,22 g sárga port kapva. Az igy nyert anyagot szilikagéloszlopon kromatografáljuk klóroform/etil-acetát, 20:1 eleggyel eluálva. 1,3θ g (3RS)- 1,3-dihidr0-5-(2-fluor-feni1)-3“ftálimido-1-(1-tritil-4-imidazolil)-metil-2H- 1,4-benzodiazepin-2-ont kapunk·

NMR(DI-lS0-d_ó), delta: 5,08 (211, ABq), 5,75 ( 1Π, s),

6,7-7,7 (2911, m).

•··♦ · ···· ·· ·· ··· · · · · · • · · · · · ·· ··· · ·· ··

43· példa

19,96 g (3RS)-1,3“dihidr0-5-(2-fluor-fenil)-3“f tálitnido-1—( 1-tritil-4“imidazolil)-metil-2II- 1,4“ -benzodiazepin-2-on 200 ml tetrahidrofuránban készült szuszpenziójához hozzáadjuk 1,38 & hidrazin-hidrát 10 ml metanolban készült oldatát· A reakciókeveréket szobahőmérsékleten kevértetjük 0,5 órán át, majd a nyert tiszta oldatot 2 órán át forraljuk visszafolyatós hütő alatt, keVertetés mellett. A reakciókeveréket jeges fürdőben lehűtjük, a csapadékot kiszűrjük, A szürletet és a mosólevet csökkentett nyomáson bepároljuk. A bepárlási maradékot kloroformban oldjuk, a keveréket megszűrjük. A szürletet bepárolva 19,30 g olajos maradékot kapunk, amit szilikagélen kroraatografálunk eluensként kloroform/metanol 30:1 elegyet használva. 9,97 g (3RS)-1,3-dihidro-5“ - (2-f luor-f enil)-3~atn1.no- 1- ( 1- tritil-3“imidazolil)-metil-2II- 1,4-benzodiazepin-2-ont nyerünk.

NMR(CDC1₃), delta: 2,42 (2H, széles s), 4,49 (1H,s),

5,06 (2H, s), 6,8-8,0 (25Π, m).

44« példa (a) 591,7 mg (3RS)-1,3“dihidro-5“(2-fluor-fenil)-3-amino-1-(1-tritil-4“imidazolil)-metil-2H-1,4“benzodiazepin-2-on 2 tnl etil-acetátban készült oldatához szobahőmérsékleten hozzáadunk 129,3 mg (s)-( + )-niandulasav h ml etil-acetátban készült oldatát keVertetés mellett, λ • · ·

- 91 “ kicsapódó gélt 0,2 ml metanol hozzáadásával oldatba visszük· A tiszta oldathoz hozzáadunk 4 ml etil-acetátot és három csepp dlizopropil-étert· A reakciókeveréket 2 órán át kevertetjük, majd egy éjszakán, át állni hagyjuk. A keletkezett csapadékot szűréssel kinyerjük, etil-acetáttal és dlizopropil-éterrel mossuk· Megszáritva 202,2 g fehér port nyerünk, amit etil-acetátban átkristályosítva jutunk a (3S)-1,3-dihidro-5-(2-fluor-fenil)-3-amino-1-(1-tritil-4-imidazolll)-metil-2H-1,4-benzodiazepln-2-on (S)-(+)-manulasavas sójához kristályos anyag alakjában.

fa] = -33,33° (c = 0,846, metanol).

A szűrlétből a (3H)- 1,3~dihidro-5“(2-fluor-fenil)-3~amino-1-(1-tritil-4-imidazolil)-metil-2H-1,4-benzodiazepin-2-on és a (3^s)~1,3~dihidro-5-(2“fluor-f enil)-3~amino- 1-( 1-tritil-4-itnidazolil)-metil-2II- 1,4-benzodiazepin-2-on keverékéhez jutunk.

(b) Az előzőek szerint előállított (3S)-1,3”dihidro-5~(2-fluor-fenil)-3-amino-1-(1-tritil-4-imidazolil)-meti 1-2ΙΙ-1,4~benzodiazepin-2-on (S)-( + )-mandulasavas sóját víz és etil-acetát keverékében szuszpendáljuk. A nyert keverék kémhatását nátrium-hidrogén-karbonát vizes oldatával kevertetés mellett pl 1=7-8 értékre állítjuk be. A szerves fázist elválasztjuk, v-ΐ zzel mossuk és szárazra pároljuk 181,4 mg (38)- 1,3~dihidro-5-(2-flvor-feni1)-J~ • 99 ·· ···· ·· • · · · • · · ·

-ami no-1-( 1-tritil-4“imidazolil)-metil-2H- 1,4-benzodiazepln-2-ont kapva.

[a]^ « -35,34° (0=0,846, metanol).

45.példa (a) 1,57 g (3R)-1,3“dihidro-5“(2fluor-f_enil)“3-amino- 1-( 1-tritil-4“iraidazolil)-metil-2H- 1,4-benzodiazepin-2-on és (3S)~ 1,3-dihidro-5-(2-fluor-fen.il)-3-

- ami no- 1-( 1-tritil-4-iraidazolil)-metil-2II-1,4-ben.zodiazepin-2-on keveréket ( [a] = +14,4°), melyet a 44. (a) példában leirtak szerint nyertünk, feloldunk 5,3 ml etil-acetát és 0,5 ml metanol elegyében. Az oldathoz szobahőmérsékleten és kevertetés mellett hozzáadunk 20 ni etil-acetátban oldott 342,7 rag (R)-(-)-mandulasavat. A reakciókeverékhez 0,5 ml diizopropil-étert adunk, 2 órán át kevértetünk, majd egy éjszakán át állni hagyjuk. A csapadékot szűréssel kinyerjük, etil-acetáttal és diizopropil-éterrel mossuk, megazáritva fehér por alakjában

685,6 mg (3R)-1,3“dihidro-5-(2-fluor-fenil)-3-amino- 1-

-(1-tritil-4“iraidazolil)-metil-2II~1,4-benzodiazepin-2-on (R)-(-)-mandulasavas sót kapunk.

[a] = + 33,60° (o=0,848, metanol).

(b) A (3R)-1,3“dihidro-5“(2~fluor-fenil)-3“aratno- — 1—( 1—tri ti 1—4“imidazoli 1) —meti 1—211— 1,4~benzodiazepin-2ont a 44/b) példában leirtak szerint állítjuk elő a (3R)“ • ·

-1,3-dihidr ο-5“ (2 f lur o-f eni 1)-3“ ami no- 1- ( 1-tirt ti 1-4-imidazolil)-metil-2H- 1,4“benzodiazepin-2-on (R) - (- )-mandulasavas sójából.

[a] 22 a +37,91° (o=0,844, metanol).

46. példa

Az alábbi vegyületeket a 15. (a) példában leírtak szerint állítjuk elő:

(a) (3S)- 1,3-dihidro- 1-(1-tritil-4”imidazolil)-tne til- 3- ( 2-in.oli 1-kar boni 1-ami no ) -5“ ( 2-f luor-f eni 1) -2II- 1,4“benzodiazepin-2-on.

(NMR(CDC1₃), delta: 5,085 (2H, ABq), 5,76 (111, d, J=7,9 Hz), (b)

6,3-8,0 (3011, m), 8,10 <11-1, d, Js7,9Hz), 9,8 1 (1Π, s).

(3R)~ 1, 3-dihidro- 1-( 1-tritil-4~imidazolil)-meti 1-3- ( 2-i nd olll-kar boni 1-ami no ) -5- ( 2-f luor-f eni 1) -2Π-1,4-benzodiazepin-2-on«

MMR(DMS0-d₆), delta: 5,11 (2H, ABq), 5,64 (1Π, d, J=8,0Hz), (o)

6,7-8,0 (30Η, ta), 9,55 ( 1Π, d, J=8,0II_z), 11,66 (1Π, s).

(3RS)-1,3~dihidro-3“ (2-indöli 1-karboni 1-araino)- 1— (4“imidazolil—netil) —5“í*onil-2ll— 1,4-benzodiazepin-2-on.

IR(nujol): 3250, 1680, 1635, 160c, 1530 cm¹.

- 94 diazepin-2-on·

NMR(CDC1₃),d elta: 4,85, 5,10 (2H, ABq, J=15Hz), 5,80 (1H, d, J=8Hz), 6,80-7,83 (15H, m), 8,10 (1H, d, J=8Hz),10, 10 (1H, széles s), (e) (3RS)- 1,3-dihidro-3-(2-indolil-karbonil-amino)-1- f(5~metil-imidazol-4“il)“fnetill -5“Γθηί1~2ΙΙ- 1,4-benzodiazepin-2-on·

NMR(DMS0-d₆), delta: 1,96 (3Π, s), 4,80, 5,15 (211,

ABq, J=15Hz), 5,55 (1H, d, J=8llz), 6,90-8,15 (15H, m), 9,33 (1H, d, J=8Hz), 11,58 (2H, széles s).

(f) (3S)- 1,3-dihidro- 1-(4-iraidazolil-raetil)-3-(2-indolil-karboni 1-amino) -5“ ( 2-f luor-f ebi 1) -211- 1,4“ -benzodiazepiti-2-on.

NMR(DMSO-d₆), delta: 5,04 (2H, ABq), 5,63 (1H, d, J=7,9 Hz),

6,9-8,2 (15Π, m), 9,58 ( 111, d, J=7,9Hz), 11,65 (1H, s), 11,92 ( 111, s).

(g) (3R)-1,3-dihidro-1-(4-iwidazolil-metil)-3-(2lndolil-karbonil-ainino)-5“ (2-f luor-f enil)-2II- 1,4-benzodiazepin-2-on.

NMR(DMSO-d_ő), delta: 5,04 (2H, ABq), 5,62 (111, d,

J=7,9Hz), 6,9-8,3 (15Π, m), 9,58 (1I-I, d, J=7,9Hz),

11,66 (1H, s), 11,93 (1H, s).

(h) (3R8)~ 1, 3“diliidro-3- (2-indolil-karbonil-eunino)-

- 1- (2-íróid az olil-metil)~5“feni 1-2.1- 1, l< -benzodiazepin-2- on * ···· ··

- 95 NMR(DMSO-d₆), delta: 5,10 (2H, s), 5,65 (1H, d, J=8Hz),

6,60-8,10 ( 16h, m), 9,36 (lH,d, J=8llz), 11,65 (1H, széles s), 11,90 (1H, széles s).

( J ) ( 3RS ) -1,3“dilii dro- 3-(2-1 ndoli 1-karboni 1-aml no) -

- 1-(3-pirazolil-metil)-5”fenil-2H~ 1,4-benzodiazepi η-2-οη.

NMRfDMSO-d₆), delta: 5,03, 5,30 <2H, ABq, J=15Hz),

5,65 (1H, d, J=8Hz), 5,85 (1H, széles s),

6,90-7,90 (15H, m), 9,43 (1H, d, J=8Hz), 11,60 ( 1H, széles s), 12,55 ( 1H, széles s).

(k) (3RS)-1,3“dihidr o-3-(2-1nd öli1-karb onil-ami η o)-1- (( 1,2,4-triazol-3“il)-uietil] -5“fenil-2H-1,4-benzodiazepin-2-on.

11MR(DMS0-d₆), delta: 5,10, 5,35 (2H, ABq, Js15Hz), 5,66 (1H, d, JsSlIz), 6,90-7,93 ( 15Π, m), 8,23 (111, széles s), 9,40 (111, d, J=8llz), 11,65 ( 111, széles s).

(l) (3RS)-1,3-dihidro-3-(2-indolil-karbonil-amino)-

- 1- Γ2-(4“imidazolil)-etil] -5“fenil-2II- 1,4-benzodiazepin-2-on.

l>IR(DMS0-d_ó), delta: 2,63 (211, t, J=71Iz), 3,85-4,20 (111, _n), 4,20-4,75 (1Π,οι), 5,55 (1Π, d, J=8líz),

6,60 (1H, s), 6,93-7,85 (15H, m), 9,43 (111, d, J=8llz), 11,65 (1H, széles).

• ·« · · ··<·· ·· ·♦ • ·· * · · · · • · · ·* · • · · · · · · • t «·· · ·· ··

- 96 T (m) (3S)-1,3-dihidro- 1-(4-imidazolil-metil)-3-(2indolil-karbonil-anri.no)-5- (2-f luor-f e ni 1)-211-1,4-benzodiazepin-2-on-hidroklorid.

NMR(DMSO-d₆), delta: 5,33 (2H, ABq), 5,69 (1H, d, J=7,6llz),

7,0-8,0 (15H, n), 9,05 (1H, s), 9,60 (1H, d, Js7,6Hz), 11,74 (1H, s), 14,73 (1H, széless).

47. példa

0,79 g (3S)-1,3-dihidro-5-(2-fluor-fenil)-3-amino- 1-( 1- tritil-4-imidazolil)-!netil-2II-- 1,4-benzodiazepin-2-onból, 0,22 g 2-indolkarbonsavból, O, 18 g l.^T-hidroxi-benzotriazolból, 0,28 g diciklohexil-karbodiiiaidből és 8 ml IJ, IT-dimetil-f ornamidból álló reakciókeveréket szobahőmérsékleten kevertetünk egy éjszakán át, majd szűrjük. A szürletet és mosólevet etil-acetáttal higitjuk. Az oldatot nátrium-hidrogén-karbonát vizes oldatával mossuk. Az elválasztott szerves fázist vizzel mossuk, raagnézium-szulfáttal szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson elpárolva 1,12 g sürünfolyós olajhoz jutunk, amit szilikagélen krómatografálunk, eluenskőnt kloroform/metanol 30:1 elegyet használva. 0,97 g (3S)-1,3-dihidro-1-(1-tritil-4“imidazoli])-metil-3~(2-indolil-karbon! 1-ami no)-5- (2-fluor-f enil)-2II-1,4-benzodiazepin-2-ont kapunk· amorf anyag alakjában.

M 7)3 - -32,47° (c=O,85, metanol).

···· · ···· ·· ·· • ·· · · · · » • '· ♦ ·· · • · · · · · · ·* ·»· · ·» ··

NMR(CDCl₃)_f delta: 5,085 (2H, ABq, 5,76 (1H, d), J=7,9Hz),

6,8-8,0 (30Η, m), 8,10 ( 1H, d, J=7,9Hz), 9,81

48. példa

0,81 g (3R)-1,3-dihldro-1-(l-tritil-4-imidazolil)-meti l-3“amino-5“ (2-f luor-f enil)-2II- 1,4-benzodiazepin-2-on, 0,23 g 2-indolkarbonsav és 0,19 g N-hidroxi-benzotriazol 8 ml N, IJ-dimetil-formamidban készült oldatához kevertetés mellett, szobahőmérsékleten hozzáadunk. 0,27 g 1-etil~3“ (3~dinietil-amino-propil)-karbodiimld-hidrokloridot és 0,14 g trietil-amint. A reakciókeveréket szobahőmérsékleten kevertetjük 4 órán át. KeVertetés mellett etil-acetátot és Vizet adunk hozzá. Hátrium-hidrogén

-karbonát vizes oldatával a reakciókeverék kémhatását pl In 8 értékre állítjuk be. A szerves fázist elválasztjuk, a vizes fázist etil-acetáttal extraháljuk. Az elválasztott szerves fázist és az etil-acetátos extraktumot egyesítjük, vízzel kétszer mossuk és magnézium-szulfáttal szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson elpárolva, 1,0 g (3R)-1,3“dihidro-1-(l-tritil-3~imidazolil)-metil-3-(2-1udoli1-karbont1-ar.ii no)-5~(2-fluor-fen11)-2H- 1,4“

-benzodiazepin-2-ont kapunk.

R4 = *41,58° (c=O,856, metanol).

Π(Olt⁵ Od^), delta : 5,11 (211, «Jq), 5,64 (Hí, d, J=8,u.._tK),

»), 9,55 ( ¹ , d,

Ε,σΐζ),

···· · ···· ·· ·· • ·· · · · · ·

4 · ·· · • · · · · · · • 4 ·»· · ·· ··

- 98 49· példa

1,0 S (3S)-1,3-dlhidro-1-(1-trltil-4-imidazolil)-metil-3-(2-indolil-líarbonil-amino)-5“ (2-fluor-fenil)-2II- 1,4-benzodiazepin-2-on 10 ml N,N-dinietil-f ormamidban készült oldatához jeges hűtés és kevertetés mellett hozzáadunk 7 ml 6n sósavat. A reakciókeverék hőmérsékletét 50°C-ra emeljük, és 2 órán keresztül kevertetünk.Szobahőmérsékletre történő lehűtés után vizet és etil-acetátot adunk kevertetés mellett a reakciókeverékhez és a kémhatást nátrium-hidrogén-karbonát vizes oldatával pH=8 értékre állítjuk be. Az elválasztott szerves fázist vízzel mossuk és szárítjuk. Az oldószer eltávolításával 1,20 g sürünfolyós olajat nyerünk, amit szilikagélen kromatografálunk, eluensként kloroform/metanol, 20:1 elegyet használva. Sárga kristályos por alakjában 601,5 mg (3S)-1,3-dihidro- 1-(4-imidazolil-metil)-3-(2-ind olil-karbonil-ami no)-5-(2-f luor-f eni 1)-211- 1,4-benzodiazepin-2-onhoz jutunk.

faj ss + 24,68° (c=0_t64, kloroform).

HMR(DMSO-d₆), delta: 5,04 (2H, ABq), 5,63 (UI, d, J=7,9Hz),

6,9-8,2 (1511, m), 9,58 (1H, d, J=7,9 Hz), 11,65 (111, s), 11,92 (111, s).

50. példa

A 49. példában leírtak szerint állítjuk elő a (3R)-1,3-dihidro-1-(4-imidazolil-metil)-3-(2-indolil-karbonil-amino)-5-(2-f luor-f e ni 1)-211- 1,4-benzodiazepin-2-on.

faj = -26,40° (o=0,64, kloroform).

NMR(DMS0-d₆), delta: 5,04 (2H, ABq), 5,62 (1H, d, J=7,9Hz),

6,9-8,3 (15H, m), 9,58 (111, d, J=7,9Hz), 11,66 (1H, s), 11,93 (1H,s).

51. példa

15,1 tag (3S)-1,3“dihidro~1-(4-itnidazolil-metil)-3” (2-indolil-karbonil-amino)-5- (2-fluor-fenil)-2H- 1,4-benzodiazepin-2-on 5 ml metanolban készült oldatához hűtés mellett 0,1 ml 6n sósavat adunk. Csökkentett nyomáson szárazra pároljuk a tiszta sárga oldatot. A bepárlási maradékot éterben eldörzsölve sárga port kapunk, amit szűréssel kinyerünk, éterrel kétszer mossuk, 197,1 mg (3S)-1,3-dihidro-1-(4“imidazolil-metil)-3-(2-indolil-karbonil-amino)-5-(2-fluor-fenil)-2Ií-1,4-benzodiazepin-2-on-hidrokloridot nyerve.

fa] s -35,94° (c=O,612, metanol).

Op. : 214-218°C (bomlik).IJHR(DMSO-d₆), delta:

5,33 (2H, ABq), 5,69 ( Hl, d, J=7,61Iz),

7,0-8,0 (I5H, m), 9,05 (111, s), 9,60 ( 111, d,

J=7,6n_c), 11,74 (1H, s), 14,73 (Hl, széles s).

100

52. példa

24-6 mg (3S)-1,3“dihidro-1-(4imidazolil-metil)-3-(2-indoli1-karboni1-amino)-5-(2-f luor-f enil)-2H-1,4-benzodiazepin-2-on 10 ml metanolban készült oldatához szobahőmérsékleten hozzáadunk 75,0 mg L-(+)-borkősavat. Néhány perces kevertetés után a reakciókeverék térfogatát 2 ml-re töméiyitjük. A nyert halvány sárga port szűréssel kinyerjük, diizopio pil-éterrel kétszer mossuk és szárítjuk 235,3 mg (3S)-1,3-dihidro-1-(4-imidazolil-metil)-3- (2-indoli1-karboni1-amino)-5- (2-fluor-feni 1)-211- 1,4-benzodiazepin-2-on-1-(+)-tartarátot kapva.

Op, : 17O-175°C (bomlik).

NMR(DMSO-d₆), delta: 4,31 (211, s), 5,07 (211, s), 5,63 (111, d, J=7,7Hz), 6,9-8,1 (1511, m), 9,58 ( 1H, d, J=7,7Hz), 11,65 (1H, s).

53. példa

Az 51. és 52. példában leirtak szerint (3S)-1,3“dihidro-1-(4~imidazolil-metil)-3”(2-indolil~karboni1-amino)-5-(2-fluor-fenil)-2U~1,4-benzodiazepin-2-ont metánszulfonsavval reagáltatva állítjuk elő a (3S)-1,3~ -dihi dro- 1- (4-iinidazolil-metil)-3~ (2-indoli 1-kar boni 1-amino)-5-(2-fluor-fenil)-21I- l^'-benzodiazepiir^-on-metánszv.lfonátot* ο».

[ct] θ = -31,32 (c=G,632, metanol).

101

Op.: 136-139⁰C (bomlik).

NMR(DMSO-d₆), delta: 2,39 (3H), 5,33 (211, ABq), 5,69 (1H, d, J=7,7Hz), 7,0-7,8 (15H, m), 8,99 ( 1H,

s), 9,58 ( 1H, d, J=7,7nz), 11,68 (1H, s),

14,26 (1H_f széles).

54. példa

A 13.(a) példában leírtak szerint az alábbi vegyületeket állítjuk elő:

(a) (3RS)“ 1,3“dihidro-3-(2-indolil-karbonil-aiiiino)-

-1- (4-i‘’idazolil-tnetil) - 5“fenil-2II- 1,4-bönzodiazepin-2-on · IR(nujol): 3250, 1680, 1635, 1530 cm¹.

(b) (3RS)-1,3“dihidro~3“(2-indolil-karbonil-amtno)-

- 1- (4~imidazoli 1-me ti 1)-5- (2-f luor-f eni 1)-211- 1,4-benzodiazepin-2-on.

KMR(CDC1₃), delta: 4,85, 5,10 (211, ABq, J=15Hz), 5,80 (1Π, d, J=81Iz), 6,80-7,83 (15H, ni), 8,10 ( 1H, d, JsoIIz), 10,10 (1ΪΙ, széles s).

(c) (3RS)- 1, 3-diliidro-3-(2-indolil-karbonil-aiiiino)-

- 1- í(5~metil-imidazol-4-il)-nieti 1] -5~feni 1-211- 1,4benzodiazepin-2-on.

NMR(DlíSO-d₆), delta: 1,96 (311, s), 4,80, 5,15 (211, ABq, J=15Mz), 5,55 (111, d, J=81Iz), 6,90-8, 15 (15Π, m), 9,33 ( 1Ii, d, J=8Jz), 11,58 (2Π, széles s).

(d) (JS)-1,3-dlhidro-1-(4-iraídazol-met 1)-3-(2-

-•í 1 “l;arbunil-att-^:.iio)-‘*>-(;.’-í luor-í'eni l)-2 1,4-

- ·’ irr’.'Od' e; c- ;r. -2· or .

102

NMR(DMS0—dg), delta: 5,04 (2H, ABq), 5,63 (1H, d, J=7,9Hz), 6,9-8,2 (15H, m), 9,58(1H, d, J=7,9Hz), 11,65 (1H, s), 11,92 (1H, s).

(e) (3&)“1» 3-dihidro- 1-(4-imidazolil-nie ti 1)-3-(2-i ndolil-karboni1-awi no ) -5“ ( 2-f luor-f eni 1)-2II-1,4-benzodiazepin-2-on.

NMR(DMSO-dg), delta: 5,04 (211, ABq), 5,62 (1H, d, J=7,9Hz), 6,9-8,3 (15H, m), 9,58 (1H, d, J=7,9Hz), 11,66 (1H, s), 11,93 (1H, e).

(f) (3RS)-1,3-dihidro-3-(2-indolil-karbonil-amino)-1- (2-iinidazolil-metil)-5-fenil-2H- 1,4-benzodiazepin-2-on.

M-íR(DIÍSO-d_ó), delta: 5,10 (2Π, s), 5,65 1H, d, J=8Hz),

6,60-3,10 (16Π, m), 9,36 (111, d,J=8Kz), 11,65 (1I-I, széles s), 11,9θ ( 111, széles s).

(g) (3HS)-1,3-dihidro-3- (2-i ndolil-karbonil-ainino)-

- 1“ ( 3-pir*a-!2oli 1-tnetil) -5~f eni 1-21Ί- 1,4-benzodiazepin-2-on. llMR(DMSO-dg), delta: 5,03, 5,30 (2H, ABq, J=15IIz),

5,65 (1H, d, J=8Hz), 5,85 (1H, széles s),

6,90-7,90 (15H, m), 9,43 (1II, d, J=8Hz), 11,60 (Hl, széles s), 12,55 (Hl, széles s).

(h) (3RS)~ 1,3-dihidro-3- (2-indolil-karboni l-amino) -1- f1,2,4-triazol-3“il)-nietilJ -5-f'enil-2lI-1,4~^,benzodiazepin-2-on.

103

NMR(DMSO-d₆), delta: 5,10, 5,35 (2H, ABq, J=15Hz),

5,66 (1H, d, J=8Hz), 6,90-7,93 (15H, m), 8,23 (1H, széles s), 9,40 ( 1H, d, J=8Hz), 11,65 (1H, széles s)· (1) (3RS)- 1,3“dih±dr 0-3-(2-indolil-karboni 1-amino)— 1— [2- (4-imidazolil-etilJ -5-f enil-2H-1,4-benzodiazepin-2-on.

NMR(DMS0-d₆), delta: 2,63 (2H, t, J=7Hz), 3,85-4,20 (1H, _o), 4,20-4,75 (1H, m), 5,55 (1H, d, J=8llz), 6,60 (111, s), 6,93-7,85 (15H, m), 9,43 ( 1H, d, J=8llz), 11,65 (1H, széles s).

(j) (3S)- 1,3-dihidro- 1-(4-imidazo?.il-i:ietil)-3“(2-i nd öli l~kar bo ni 1-amino)-5“ (2-fluor-feni 1)-211- 1,4-benzodiazepin-2-on-hidroklorid.

ll-IR(DIÍSO-d₆), delta: 5,33 (211, ABq), 5,69 ( 1H, d, Je7,6l-Iz), 7,0-8,0 (15H, m), 9,05 (Hl, s),

9,60 (111, d, J=7,6Hz), 11,74 (111, s), 14,73 (1Π, széles s).

Claims (8)

1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK

   1. Eljárás az (i) általános képletü - ahol •j

   R jelentése halogéncsoport, egy vagy több alkalmas szubsztituenssel helyettesített, heterociklusos csoport, egy vagy több alkalmas szubsztituenssel helyettesített arilcsoport,

   -NH-R általános képletü csoport, melyen belül R j elöntése hidrogénatom, rövidszénláncu alkanoilesöpört vagy rövidszénláncu hidroxi-alkilesöpört,

   -3-R^ általános képletü csoport, melyen belül jelentése rövidszénláncu alkilcsoport, karboxil- és aminocsoporttal szubsztituált rövidszénláncu alkilcsoport, védett karboxil- és védett auiinocsoporttal szubsztituált, rövidszénláncu alkilcsoport vagy piridilesöpört, π

   —0—R' általános képletü csoport, melyen belül

   R jelentése hidrogénatom, hidroxilesöpörtot védő csoport, rövidszénláncu alkilcsoport, rövidszénláncu alkenilcsoport, árucsoporttal szubsztituált rövidszénláncu alkilcsoport, halogéncsoporttal szubsztituált, rövid szénié ncu all'.i 1 os opor t, aminocs opor t· « · V · ·· ·· · • · • ·

   105 tál helyettesített, rövidszénláncu alkilcsoport, védett aminocsoporttál szubsztituált, rövidszénláncu alkilcsoport, piperazinilcsoporttal szubsztituált rövidszén·· láncu alkilcsoport, mely piperazini1-alalkilj kil-csoport, továbbá rövidszénláncu/cso porttal lehet helyettesített, o

   -C0MI-R° általános képletű. csoport, melyen belül g

   R jelentése cianocsoport, karbamoilcsoporttal szubsztituált rövidszénláncu alkilcsoport, karboxilcsoporttal szubsztituált rövidszénláncu alkilcsoport, védett karboxilcsoporttal szubsztituált rövidsssénláncú alkilcsoport vagy karhanoii- és árilesöpörttál szubsztituált rövidszénláncu o

   alkilesport, o _z vagy -Z-R általános képletű csoport, melyen belül o

   R jelentése hidrogénatom vagy rövidszénláncu alkilcsoport és Z jelentőse -C(=G)-, -C(=:1T-R )- általános képletű csoport,

   1(, .

   ahol R jelentése hidroxilesöpört vagy amino11 12 csoport, továbbá Z jelentése -C(=C(R )('l )általános képletű csoport, ahol.

   1 1

   R jelentése karboxilesöpört vagy védett ϊ .arboxiles opor t, és ···· · ···· ·« ·· • · · · · τ · • · · ·· · • · · · · · · •· ··» · *· ··

   106

   R jelentése hidrogénatom vagy

   11 12

   R és R jelentése egyaránt halogéncsoport;

   R jelentése árucsoport, raely egy vagy több alkalmas szubsztituenssel lehet helyettesített;

   R jelentése hidrogénatom vagy halogénatom;

   R^... jelentése hidrogénatom^ halogénatom vagy rövidszénláncu alkoxicsoport, és

   Λ jelentőse rövidszénláncu alkiléncsoport - vegyület és gyógyászati szempontból alkalmazható sójának előállítására, azzal jellemezve, hogy (a) a (ΣΣ) általános képletű - ahol R², R³ és jelentése azonos a fentebb tett meghatározásokkal - ve-

   1 1 gyületet vagy sóját X-A-R általános képletű - ahol R és A jelentése azonos a fentebb tett meghatározásokkal és X jelentése halogénatom - vegyülettel vagy sójával reagáltatjuk, (Σ) általános képletű - ahol R¹, R², R³, és A jelentése azonos a fentebb tett meghatározásokkal - Vegyületet vagy sóját nyerve; vagy (b) a (1V) általános képletű - ahol R¹, R², R³ és A jelentése azonos a fentebb tett méghatározásokkal - vegyületet, vagy az aminocsoportján képzett reaktiv származékát vagy sóját az (V) általános képletű - ahol R^ jelentőse azonos a fentebb tett meghatározásokkal - vegyülettel vagy a karboxilesöpörtján képzett reaktív származékával vagy sójával reagáltatjnk, nv· ('.) -óltál/·.nos képletű - ahol Λ ,
2. 2 ι i , ' , ’ és ·?1 e>.ί ése azonos a fontoob toti méghatAro···· ♦ ···· ·« ·· • ·· « · · · • · · · · · • · · · · · · ·· *·« · ·· ··

   107 (c) az (II) általános képletű - ahol R², r\ R** és A jelentése azonos a fentebb tett meghatározásokkal; R¹^ jelentése hidrogénatom vagy rövidszénláncu alkilcsoport;

   R jelentése iminocsoportot védő csoport;

   J jelentése CII csoport vagy nitrogénatom;

   Q jelentése CH csoport vagy nitrogénatom;

   - vegyületről vagy sójáról eltávolítjuk az iminocsoportot védő csoportot, az (lm) általános képletéi - ahol

   R², R^, R^, A, J és Q jelentése azonos a fentebb tett meghatározásokkal - Vegyületet vagy sóját nyerve.

   2. Az 1. igénypont szerinti eljárás az (I) általános képletéi - ahol R jelentése egy vagy több alkalmas szubsztituenssel helyettesített íoterociklusos csoport

   - vegyület előállítására, azzal Jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált reagenseket reagáltatunk egymással.
3. 3 · A 2 · igénypont szerinti eljárás az (l) általános képletű - ahol

   R jelentése 2 vagy 3 nitrogénatomot tartalmazó öttagú, egygyürüs heterociklusos csoport mely rövidszénláncu aIkilesöpörtót és/vagyIminocsoportot védő csoportot hordozhat, és

   1Γ jelentése feni lesöpört, mely egy halogénatommal lel ie t helyettesi tv e

   - vég; ülelőállttós/ra, azzal ellemezve, Iwg: ncgfele- óe>. < , . t; i '''iáit reagenseire». reagá 1 ta e{ ^lássál.

   ···« • ··· · · ·· • ·· · · · · · • · · ·· · • · · · · · · ·· *· · ·· ··

   - 108 h, A 3« igénypont szerinti eljárás az (l) általános képletű - ahol

   R^ jelentése iniidazolil-,plrazolil- vagy triazolilesöpört, melyek rövidszénlánou alkilosoporttal és/vagy iminocsoportot védő csoporttal lehetnek szubsztituálva

   - Vegyület előállítására,azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált reagenseket reagáltatunk egymással.
4. 5· A 4. igénypont szerinti eljárás az (l) általános képletű - ahol

   R jelentése imidazolilosoport, mely rövidszénlánou alkilosoporttal lőhet szubsztituált;

   R jelentése hidrogénatom;

   R^ jelentése hidrogénatom és

   A jelentése 1-3 szénát oms zárni alklléncsoport

   - vegyület előállítására, azzal jelleplezve, hogy megfelelően szubsztituált reagenseket reagáltatunk egymással.
5. 6. Az 5. igénypont szerinti eljárás a (3^)-1,3 -dihidr o— 1- (4-imiGazolt l-meti 1 )-3“ ( 2~i nd öli 1-karboni 1-ami no) “5“ (2-fluor-f eni 1)-211- 1,4-benzodiazepln-2-on előállt t ás ár a, azzal jellonsezve, hogy megfelelően szubsztituált reagenseket reagáltatunk egymá.ssal.
6. 7. Gyógyszerkészítmény, azzal Jellemezve, hogy hatóanyagként az ( .:) általános képletii vegyültet vagy sóját tar ta Ima zza gyógy La na ti s zempen tból aj kai. lazható v i v Őanya- , . Jk i v · .

   • eee ·· ·<

   • « e · • ·· · • · · · • ·· ·· • · «

   e · ·* e

   109

   Jf-
7. 8, Az 1. igénypont szerinti vegyület vagy gyógyászati szempontból alkalmazható sójának felhasználása kolecisztok int n-antagonistaként·
8. 9· Eljárás hányás vagy hasnyálmirigy-gyulladás kezelésére vagy megelőzésére, azzal jellemezve, hogy az emberi vagy állati szervezetbe az 1. igénypont szerinti vegyületet vagy gyógyászati szempontból alkalmazható sóját juttatjuk be·