JP2008545757A - 溶媒和されていないベンゾジアゼピン組成物および方法 - Google Patents

Abstract

本発明は、新規形態のベンゾジアゼピンおよびベンゾジアゼピン関連化合物を作製するためのシステムおよび方法、ならびにこのような方法により作製された新規化合物および製剤に関する。特に、本発明は、改良された薬物および薬物構造としての用途を見出す、新規な結晶性ベンゾジアゼピンおよびベンゾジアゼピン関連多形体、ならびに新規な溶媒和されていない、溶媒和された、およびその他の形態の化合物を作製および同定するための高スループットシステムおよび方法を提供する。

Description

発明の分野
本発明は、新種のベンゾジアゼピンおよびベンゾジアゼピン関連化合物を作製するためのシステムおよび方法、ならびにこのような方法により作製された新規化合物および製剤に関する。特に、本発明は、改良された薬物および薬物構造としての用途を見出す、新規な結晶性ベンゾジアゼピンおよびベンゾジアゼピン関連多形体、ならびに新規な溶媒和されていない(unsolvated)、溶媒和された、およびその他の形態の化合物を作製および同定するための高スループットシステムおよび方法を提供する。

本発明は、NIH助成金GM046831に一部支援された。米国政府は本発明に権利を有し得る。

発明の背景
多細胞生物は細胞の数を正確に制御する。細胞増殖と細胞死との間のバランスによってこのホメオスタシスが達成される。細胞死は、壊死によるかまたは自滅型の細胞死によってほぼすべての種類の脊椎動物細胞に起こるものであり、アポトーシスとして公知である。アポトーシスは、共通の、遺伝的にプログラムされた死の機構に関与する様々な細胞外および細胞内シグナルによって引き起こされる。

多細胞生物は、損傷した細胞または不必要な細胞に該生物のために自らを滅ぼすよう指示するためにアポトーシスを用いる。したがって、アポトーシスの過程の制御は正常な発達に非常に重要である、例えば、胎児の手足の指の発達は、脳の中で神経のシナプスが形成されるように、アポトーシスによる過剰な相互結合組織の制御された除去を必要とする。同様に、制御されたアポトーシスは、月経の開始時に子宮の内側の膜(子宮内膜)からの剥落に関与している。アポトーシスが組織の形成(sculpting)および正常細胞の維持に重要な役割を果たしていると同時に、アポトーシスは生物の幸福を脅かす細胞および侵入物(例えば、ウイルス)に対する一次防御でもある。

驚くことではないが、多くの疾患は細胞死の過程の調節の不全に関係している。実験モデルによって、異常なアポトーシス調節と、様々な腫瘍性疾患、自己免疫疾患およびウイルス性疾患の病原性との間の原因結果の関係が確立された。例えば、細胞媒介性の免疫応答において、エフェクター細胞(例えば、細胞傷害性Tリンパ球「CTL」)は、感染細胞がアポトーシスを受けるよう誘導することによりウイルス感染細胞を破壊する。生物は、その後、エフェクター細胞がもはや必要なくなった時にその破壊をアポトーシス過程に依存する。自己免疫は通常、相互に、さらにそれら自体にアポトーシスを誘導するCTLにより阻止される。この過程の欠陥は、様々な自己免疫疾患、例えば紅斑性狼瘡および関節リウマチと関係している。

多細胞生物はまた、損傷した核酸(例えば、DNA)を含む細胞に、癌になる前に自らを破壊するよう指示するためにもアポトーシスを用いる。癌を引き起こす一部のウイルスは、感染(形質転換)細胞を再プログラムすることによりこの防衛手段を乗り越えて正常なアポトーシス過程を中止させる。例えば、数種類のヒト乳頭腫ウイルス(HPV)は、p53アポトーシスプロモーターを不活性化させるタンパク質(E6)を産生することで形質転換細胞のアポトーシスによる除去を抑制することによって子宮頸癌の原因となることに関わっている。同様に、単核球症の原因物質であるエプスタイン-バーウイルス(EBV)およびバーキットリンパ腫は、異常細胞の正常なアポトーシスによる除去を防ぐタンパク質を産生するよう感染細胞を再プログラムし、従って癌性細胞を増殖させ、生物全体に拡散させる。

さらにその他のウイルスは細胞のアポトーシス機構を間接的に破壊的に操って結果的に癌の発生をもたらす。例えば、ヒト免疫不全ウイルス(HIV)に感染した個体における免疫系の破壊は、感染したCD4^＋T細胞(約1/100,000)が感染していない姉妹細胞にアポトーシスを受けるように指図することによって進行すると考えられている。

ウイルス以外の手段により生じた一部の癌も、アポトーシスによる破壊を逸れる機構を発達させている。例えば、黒色腫細胞は、Apaf-1をコードする遺伝子の発現を阻害することによりアポトーシスを回避する。その他の癌細胞、特に肺および結腸癌細胞は、CTLに媒介される異常細胞のクリアランスの開始を阻害する高レベルの可溶性のデコイ分子を分泌する。アポトーシス機構を誤って調節することも様々な変性状態および血管疾患に関与している。

アポトーシスの過程およびその細胞の機構の調節を制御することが多細胞生物の生存に不可欠であることは明らかである。一般に、アポトーシスを受けるよう指示された細胞において生じる生化学的変化は、順序正しく進行する。しかし、上に示すように、アポトーシスの調節に欠陥があると生物に深刻な悪影響がもたらされ得る。

異常細胞(例えば、癌細胞)におけるアポトーシス機構の調節を制御および回復させるための様々な試みがなされている。例えば、異常細胞が増殖する前にそれらを破壊するための細胞傷害性薬剤の開発に多くの労力が注がれている。そのようなものとして、細胞傷害性薬剤は、ヒトと動物の双方の健康において広範囲に及ぶ有用性を有し、癌ならびに紅斑性狼瘡および関節リウマチなどの過剰増殖性の自己免疫障害のほぼあらゆる種類の治療の第一線を代表する。

臨床で用いられる多くの細胞傷害性薬剤は、DNAを損傷させることによりその効果を発揮する(例えば、シス-ジアミノジクロプラタニム(diaminodichroplatanim)(II)はDNAと架橋する一方で、ブレオマイシンは鎖の切断を誘導する)。この核損傷の結果、p53系などの細胞因子により認識されると、アポトーシスカスケードが開始され、損傷細胞の死滅がもたらされる。

しかし、既存の細胞傷害性化学療法薬には重大な欠点がある。例えば、多くの公知の細胞傷害性薬剤は健康な細胞と罹患細胞の識別がほとんどできない。この特異性の欠如は、有効性を制限し、かつ/または早期の死亡をもたらし得る重度の副作用をもたらす場合が多い。さらに、多くの既存の細胞傷害性薬剤を長期間投与した結果、さらなる投薬を効果の弱いものにするかまたは役に立たなくする耐性遺伝子(例えば、bcl-2ファミリーまたは多剤耐性(MDR)タンパク質)の発現をもたらす。一部の細胞傷害性薬剤はp53および関連タンパク質に突然変異を誘発する。これらの考慮事項に基づいて、理想的な細胞傷害性薬物は、単に罹患細胞を死滅させ、化学耐性に感受性が高くないものであるべきである。

選択的に罹患細胞を死滅させる一戦略は、罹患細胞において発現した分子を選択的に認識する薬物を開発することである。従って、効果的な細胞傷害性化学療法薬は、疾患指示分子を認識し、罹患細胞の死を(例えば、直接的または間接的に)誘導する。一部の種類の癌細胞のマーカーは同定され、治療用抗体および小分子を用いて標的化されているが、大部分の癌に関して、診断および治療利用のための独自の形質は知られていない。さらに、狼瘡などの疾患には、薬物開発のための特異的な細胞標的が同定されていない。

必要とされているのは、これらの過程の調節の欠陥を特徴とする疾患および状態(例えば、ウイルス感染、過剰増殖性自己免疫障害、慢性炎症状態、および癌)に苦しむ被験体において、アポトーシス過程を調節するための改良された組成物および方法である。

概要
本発明は、新規形態のベンゾジアゼピンおよびベンゾジアゼピン関連化合物を作製するためのシステムおよび方法、ならびにこのような方法により作製された新規化合物および製剤に関する。特に、本発明は、新規な結晶性ベンゾジアゼピンおよびベンゾジアゼピン関連多形体、ならびに改良された薬物および薬物構造としての用途を見出す新規な溶媒和されていないおよびその他の種類の化合物を作製および同定するための高スループットシステムおよび方法を提供する。

例えば、本発明は、溶媒和されていない形態のベンゾジアゼピン化合物およびこのような化合物を作製する方法を提供する。一部の態様では、ベンゾジアゼピン化合物は斜方晶系の結晶形を有する。本発明の溶媒和されていないベンゾジアゼピンは、特性(例えば、有効期間、錠剤成形性(tabletability)など)の向上した医薬製剤に用途が見出される。本発明は、ベンゾジアゼピン、Bz-423によって説明される。しかし、本発明はこの特定の化合物に限定されない。様々な関連化合物が本発明の組成物および方法に用途を見出すことは当然理解される。

一部の態様では、本発明のベンゾジアゼピンは斜方晶系の結晶を有する(例えば、Bz-423)。一部の好ましい態様では、化合物は、無水ベンゾジアゼピン、ベンゾジアゼピンのエタノール溶媒和物、ベンゾジアゼピンのコハク酸(2：1)製剤、ベンゾジアゼピンのクエン酸(2：1)製剤、ベンゾジアゼピンのビフェニル誘導体製剤、ベンゾジアゼピンの酢酸製剤、ベンゾジアゼピンのCH₃CN製剤、ベンゾジアゼピンのメタノール製剤、ベンゾジアゼピンの酢酸エチル製剤、ベンゾジアゼピンのトルエン製剤、ベンゾジアゼピンのシュウ酸製剤、ベンゾジアゼピンのフマル酸製剤、ベンゾジアゼピンのオクタノール製剤、ベンゾジアゼピンのヘプタン酸製剤、ベンゾジアゼピンのジフェニルエーテル製剤、およびベンゾジアゼピンのトリクロロベンゼン製剤である。その他の溶媒和された形態、溶媒和されていない形態、および塩形態も用いてもよい。

特定の態様では、本発明は、その溶液から得た同じベンゾジアゼピンの結晶形(例えば、斜方晶系の結晶)と接触している、溶解されたベンゾジアゼピン(例えば、Bz-423)の溶液を含む組成物を提供し、その結晶形は、単離される場合、溶媒和されていない形態で提供することが可能である。好ましい態様では、組成物は、結晶と接触しているポリマー表面をさらに含む。好ましい態様では、溶液は水溶液を含む。

特定の態様では、本発明は、上記の組成物をもたらし、結晶を単離する段階を含む、斜方晶系のBz-423結晶を産生するための方法を提供する。

好ましい態様では、該方法は、上記の組成物を生成するためにベンゾジアゼピンを調製する段階をさらに含む。

本発明は、新規なベンゾジアゼピン組成物を(単独で、またはその他の薬物もしくは薬剤と組み合わせて)含む薬学的製剤を調製する方法をさらに提供する。好ましい態様では、薬学的製剤は錠剤を含む。

好ましい態様では、該方法は、薬学的製剤を販売し、薬学的製剤を患者に処方し、かつ/または薬学的製剤を被験体(例えばヒト)に投与する段階をさらに含む。

特定の態様では、本発明は、結晶形成が可能な条件下でベンゾジアゼピンを含有する溶液をポリマーに曝露する段階を含む、上記のベンゾジアゼピンの結晶形を産生するための方法を提供する。

特定の態様では、本発明は、被験体に上記の新規なベンゾジアゼピン製剤を含む組成物の有効量を投与する段階を含む、自己免疫障害または過剰増殖障害を治療する方法を提供する。

好ましい態様では、組成物は上記の新規なベンゾジアゼピン製剤の経口投与量を含む。

特定の態様では、本発明は、RおよびS双方のエナンチオマー形態ならびにラセミ混合物を含む、下記式:

〔式中、R1、R2、R3およびR4は、水素；CH₃；少なくとも1個の炭素を有する直鎖状もしくは分枝状の飽和または不飽和脂肪族鎖；少なくとも2個の炭素を有し、かつ少なくとも1つのヒドロキシ下位基(subgroup)を有する、直鎖状もしくは分枝状の飽和または不飽和脂肪族鎖；少なくとも2個の炭素を有し、かつ少なくとも1つのチオール下位基を有する直鎖状もしくは分枝状の飽和または不飽和脂肪族鎖；少なくとも2個の炭素を有する直鎖状もしくは分枝状の飽和または不飽和脂肪族鎖(該脂肪族鎖はアルデヒド下位基で終結する)；少なくとも2個の炭素を有し、かつ少なくとも1つのケトン下位基を有する直鎖状もしくは分枝状の飽和または不飽和脂肪族鎖；少なくとも2個の炭素を有する直鎖状もしくは分枝状の飽和または不飽和脂肪族鎖；該脂肪族鎖はカルボン酸下位基で終結する；少なくとも2個の炭素を有し、かつ少なくとも1つのアミド下位基を有する、直鎖状もしくは分枝状の飽和または不飽和脂肪族鎖；少なくとも2個の炭素を有し、かつ少なくとも1つのアシル基を有する、直鎖状もしくは分枝状の飽和または不飽和脂肪族鎖；少なくとも2個の炭素を有し、かつ少なくとも1つの窒素含有部分を有する、直鎖状もしくは分枝状の飽和または不飽和脂肪族鎖；少なくとも2個の炭素を有し、かつ少なくとも1つのアミン下位基を有する、直鎖状もしくは分枝状の飽和または不飽和脂肪族鎖；少なくとも2個の炭素を有し、かつ少なくとも1つのエーテル下位基を有する、直鎖状もしくは分枝状の飽和または不飽和脂肪族鎖；少なくとも2個の炭素を有し、かつ少なくとも1つのハロゲン下位基を有する、直鎖状もしくは分枝状の飽和または不飽和脂肪族鎖；少なくとも2個の炭素を有し、かつ少なくとも1つのニトロニウム下位基を有する、直鎖状もしくは分枝状の飽和または不飽和脂肪族鎖からなる群より選択され；R5は、OH；NO₂；OR'からなる群より選択され；R'は、少なくとも1個の炭素を有する直鎖状もしくは分枝状の飽和または不飽和脂肪族鎖；少なくとも2個の炭素を有し、かつ少なくとも1つのヒドロキシル下位基を有する、直鎖状もしくは分枝状の飽和または不飽和脂肪族鎖；少なくとも2個の炭素を有し、かつ少なくとも1つのチオール下位基を有する直鎖状もしくは分枝状の飽和または不飽和脂肪族鎖；少なくとも2個の炭素を有する直鎖状もしくは分枝状の飽和または不飽和脂肪族鎖(該脂肪族鎖はアルデヒド下位基で終結する)；少なくとも2個の炭素を有し、かつ少なくとも1つのケトン下位基を有する直鎖状もしくは分枝状の飽和または不飽和脂肪族鎖；少なくとも2個の炭素を有する直鎖状もしくは分枝状の飽和または不飽和脂肪族鎖；該脂肪族鎖はカルボン酸下位基で終結する；少なくとも2個の炭素を有し、かつ少なくとも1つのアミド下位基を有する、直鎖状もしくは分枝状の飽和または不飽和脂肪族鎖；少なくとも2個の炭素を有し、かつ少なくとも1つのアシル基を有する、直鎖状もしくは分枝状の飽和または不飽和脂肪族鎖；少なくとも2個の炭素を有し、かつ少なくとも1つの窒素含有部分を有する、直鎖状もしくは分枝状の飽和または不飽和脂肪族鎖；少なくとも2個の炭素を有し、かつ少なくとも1つのアミン下位基を有する、直鎖状もしくは分枝状の飽和または不飽和脂肪族鎖；少なくとも2個の炭素を有し、かつ少なくとも1つのハロゲン下位基を有する、直鎖状もしくは分枝状の飽和または不飽和脂肪族鎖；少なくとも2個の炭素を有し、かつ少なくとも1つのニトロニウム下位基を有する、直鎖状もしくは分枝状の飽和または不飽和脂肪族鎖からなる群より選択され；R6は、水素；NO₂；Cl；F；Br；I；SR'；およびNR'₂からなる群より選択され；R'は、上記のようにR5に定義され；R7は、水素；少なくとも2個の炭素を有する直鎖状もしくは分枝状の飽和または不飽和脂肪族鎖からなる群より選択され；かつ、R8は、ベンゼンよりも大きな脂肪族環式基であり；該ベンゼンよりも大きなとは、7個以上の水素でない原子を含有する任意の化学基を含む〕
により表される構造を有する、溶媒和されていない化合物を含む組成物を提供する。

好ましい態様では、化合物は、

である。

好ましい態様では、溶媒和されていない化合物は無水である。好ましい態様では、溶媒和されていない化合物は斜方晶構造を有する。

特定の態様では、本発明は、Bz-423エタノール溶媒和物、Bz-423コハク酸、Bz-423クエン酸、Bz-423ビフェニル誘導体、BZ-423-酢酸、BZ-423-CH₃CN、BZ-423-メタノール、BZ-423-酢酸エチル、BZ-423-トルエン、BZ-423-シュウ酸、BZ-423-フマル酸、BZ-423-オクタノール、BZ-423-ヘプタン酸、BZ-423-ジフェニルエーテル、Bz-423 1-プロパノール溶媒和物、Bz-423 2-プロパノール溶媒和物、Bz-423 1-ブタノール溶媒和物、Bz-423 2-ブタノール溶媒和物、Bz-423 1-ペンタノール溶媒和物、Bz-423プロピレングリコール、Bz-423 1-オクタノール溶媒和物、Bz-423アセトンガラス(acetone glass)、およびBZ-423-トリクロロベンゼンからなる群より選択される化合物を含む組成物を提供する。

特定の態様では、本発明は、斜方晶系のベンゾジアゼピン結晶を含む組成物を提供し、該ベンゾジアゼピンは、RおよびS双方のエナンチオマー形態ならびにラセミ混合物を含む、構造：

〔式中、R1、R2、R3およびR4は、水素；CH₃；少なくとも1個の炭素を有する直鎖状もしくは分枝状の飽和または不飽和脂肪族鎖；少なくとも2個の炭素を有し、かつ少なくとも1つのヒドロキシ下位基を有する、直鎖状もしくは分枝状の飽和または不飽和脂肪族鎖；少なくとも2個の炭素を有し、かつ少なくとも1つのチオール下位基を有する直鎖状もしくは分枝状の飽和または不飽和脂肪族鎖；少なくとも2個の炭素を有する直鎖状もしくは分枝状の飽和または不飽和脂肪族鎖(該脂肪族鎖はアルデヒド下位基で終結する)；少なくとも2個の炭素を有し、かつ少なくとも1つのケトン下位基を有する直鎖状もしくは分枝状の飽和または不飽和脂肪族鎖；少なくとも2個の炭素を有する直鎖状もしくは分枝状の飽和または不飽和脂肪族鎖；該脂肪族鎖はカルボン酸下位基で終結する；少なくとも2個の炭素を有し、かつ少なくとも1つのアミド下位基を有する、直鎖状もしくは分枝状の飽和または不飽和脂肪族鎖；少なくとも2個の炭素を有し、かつ少なくとも1つのアシル基を有する、直鎖状もしくは分枝状の飽和または不飽和脂肪族鎖；少なくとも2個の炭素を有し、かつ少なくとも1つの窒素含有部分を有する、直鎖状もしくは分枝状の飽和または不飽和脂肪族鎖；少なくとも2個の炭素を有し、かつ少なくとも1つのアミン下位基を有する、直鎖状もしくは分枝状の飽和または不飽和脂肪族鎖；少なくとも2個の炭素を有し、かつ少なくとも1つのエーテル下位基を有する、直鎖状もしくは分枝状の飽和または不飽和脂肪族鎖；少なくとも2個の炭素を有し、かつ少なくとも1つのハロゲン下位基を有する、直鎖状もしくは分枝状の飽和または不飽和脂肪族鎖；少なくとも2個の炭素を有し、かつ少なくとも1つのニトロニウム下位基を有する、直鎖状もしくは分枝状の飽和または不飽和脂肪族鎖からなる群より選択され；R5は、OH；NO₂；OR'からなる群より選択され；R'は、少なくとも1個の炭素を有する直鎖状もしくは分枝状の飽和または不飽和脂肪族鎖；少なくとも2個の炭素を有し、かつ少なくとも1つのヒドロキシル下位基を有する、直鎖状もしくは分枝状の飽和または不飽和脂肪族鎖；少なくとも2個の炭素を有し、かつ少なくとも1つのチオール下位基を有する直鎖状もしくは分枝状の飽和または不飽和脂肪族鎖；少なくとも2個の炭素を有する直鎖状もしくは分枝状の飽和または不飽和脂肪族鎖(該脂肪族鎖はアルデヒド下位基で終結する)；少なくとも2個の炭素を有し、かつ少なくとも1つのケトン下位基を有する直鎖状もしくは分枝状の飽和または不飽和脂肪族鎖；少なくとも2個の炭素を有する直鎖状もしくは分枝状の飽和または不飽和脂肪族鎖；該脂肪族鎖はカルボン酸下位基で終結する；少なくとも2個の炭素を有し、かつ少なくとも1つのアミド下位基を有する、直鎖状もしくは分枝状の飽和または不飽和脂肪族鎖；少なくとも2個の炭素を有し、かつ少なくとも1つのアシル基を有する、直鎖状もしくは分枝状の飽和または不飽和脂肪族鎖；少なくとも2個の炭素を有し、かつ少なくとも1つの窒素含有部分を有する、直鎖状もしくは分枝状の飽和または不飽和脂肪族鎖；少なくとも2個の炭素を有し、かつ少なくとも1つのアミン下位基を有する、直鎖状もしくは分枝状の飽和または不飽和脂肪族鎖；少なくとも2個の炭素を有し、かつ少なくとも1つのハロゲン下位基を有する、直鎖状もしくは分枝状の飽和または不飽和脂肪族鎖；少なくとも2個の炭素を有し、かつ少なくとも1つのニトロニウム下位基を有する、直鎖状もしくは分枝状の飽和または不飽和脂肪族鎖からなる群より選択され；R6は、水素；NO₂；Cl；F；Br；I；SR'；およびNR'₂からなる群より選択され；R'は、上記のようにR5に定義され；R7は、水素；少なくとも2個の炭素を有する直鎖状もしくは分枝状の飽和または不飽和脂肪族鎖からなる群より選択され；かつ、R8は、ベンゼンよりも大きな脂肪族環式基であり；該ベンゼンよりも大きなとは、7個以上の水素でない原子を含有する任意の化学基を含む〕
を有する。

好ましい態様では、化合物は、

である。

好ましい態様では、斜方晶系のベンゾジアゼピン結晶は無水である。

特定の態様では、本発明は、RおよびS双方のエナンチオマー形態ならびにラセミ混合物を含む、構造：

〔式中、R1、R2、R3およびR4は、水素；CH₃；少なくとも1個の炭素を有する直鎖状もしくは分枝状の飽和または不飽和脂肪族鎖；少なくとも2個の炭素を有し、かつ少なくとも1つのヒドロキシ下位基を有する、直鎖状もしくは分枝状の飽和または不飽和脂肪族鎖；少なくとも2個の炭素を有し、かつ少なくとも1つのチオール下位基を有する直鎖状もしくは分枝状の飽和または不飽和脂肪族鎖；少なくとも2個の炭素を有する直鎖状もしくは分枝状の飽和または不飽和脂肪族鎖(該脂肪族鎖はアルデヒド下位基で終結する)；少なくとも2個の炭素を有し、かつ少なくとも1つのケトン下位基を有する直鎖状もしくは分枝状の飽和または不飽和脂肪族鎖；少なくとも2個の炭素を有する直鎖状もしくは分枝状の飽和または不飽和脂肪族鎖；該脂肪族鎖はカルボン酸下位基で終結する；少なくとも2個の炭素を有し、かつ少なくとも1つのアミド下位基を有する、直鎖状もしくは分枝状の飽和または不飽和脂肪族鎖；少なくとも2個の炭素を有し、かつ少なくとも1つのアシル基を有する、直鎖状もしくは分枝状の飽和または不飽和脂肪族鎖；少なくとも2個の炭素を有し、かつ少なくとも1つの窒素含有部分を有する、直鎖状もしくは分枝状の飽和または不飽和脂肪族鎖；少なくとも2個の炭素を有し、かつ少なくとも1つのアミン下位基を有する、直鎖状もしくは分枝状の飽和または不飽和脂肪族鎖；少なくとも2個の炭素を有し、かつ少なくとも1つのエーテル下位基を有する、直鎖状もしくは分枝状の飽和または不飽和脂肪族鎖；少なくとも2個の炭素を有し、かつ少なくとも1つのハロゲン下位基を有する、直鎖状もしくは分枝状の飽和または不飽和脂肪族鎖；少なくとも2個の炭素を有し、かつ少なくとも1つのニトロニウム下位基を有する、直鎖状もしくは分枝状の飽和または不飽和脂肪族鎖からなる群より選択され；R5は、OH；NO₂；OR'からなる群より選択され；R'は、少なくとも1個の炭素を有する直鎖状もしくは分枝状の飽和または不飽和脂肪族鎖；少なくとも2個の炭素を有し、かつ少なくとも1つのヒドロキシル下位基を有する、直鎖状もしくは分枝状の飽和または不飽和脂肪族鎖；少なくとも2個の炭素を有し、かつ少なくとも1つのチオール下位基を有する直鎖状もしくは分枝状の飽和または不飽和脂肪族鎖；少なくとも2個の炭素を有する直鎖状もしくは分枝状の飽和または不飽和脂肪族鎖(該脂肪族鎖はアルデヒド下位基で終結する)；少なくとも2個の炭素を有し、かつ少なくとも1つのケトン下位基を有する直鎖状もしくは分枝状の飽和または不飽和脂肪族鎖；少なくとも2個の炭素を有する直鎖状もしくは分枝状の飽和または不飽和脂肪族鎖；該脂肪族鎖はカルボン酸下位基で終結する；少なくとも2個の炭素を有し、かつ少なくとも1つのアミド下位基を有する、直鎖状もしくは分枝状の飽和または不飽和脂肪族鎖；少なくとも2個の炭素を有し、かつ少なくとも1つのアシル基を有する、直鎖状もしくは分枝状の飽和または不飽和脂肪族鎖；少なくとも2個の炭素を有し、かつ少なくとも1つの窒素含有部分を有する、直鎖状もしくは分枝状の飽和または不飽和脂肪族鎖；少なくとも2個の炭素を有し、かつ少なくとも1つのアミン下位基を有する、直鎖状もしくは分枝状の飽和または不飽和脂肪族鎖；少なくとも2個の炭素を有し、かつ少なくとも1つのハロゲン下位基を有する、直鎖状もしくは分枝状の飽和または不飽和脂肪族鎖；少なくとも2個の炭素を有し、かつ少なくとも1つのニトロニウム下位基を有する、直鎖状もしくは分枝状の飽和または不飽和脂肪族鎖からなる群より選択され；R6は、水素；NO₂；Cl；F；Br；I；SR'；およびNR'₂からなる群より選択され；R'は、上記のようにR5に定義され；R7は、水素；少なくとも2個の炭素を有する直鎖状もしくは分枝状の飽和または不飽和脂肪族鎖からなる群より選択され；かつ、R8は、ベンゼンよりも大きな脂肪族環式基であり；該ベンゼンよりも大きなとは、7個以上の水素でない原子を含有する任意の化学基を含む〕
を有するベンゾジアゼピンの経口投与量を含む組成物を提供する。

好ましい態様では、化合物は、

である。

好ましい態様では、ベンゾジアゼピン化合物は無水である。一部の態様では、ベンゾジアゼピン化合物は斜方晶構造を有する。

特定の態様では、本発明は、溶媒和されていない化合物を含む組成物の有効量を被験体に投与する段階を含む、自己免疫障害または過剰増殖障害を治療する方法を提供する。

定義
本発明の理解を促進するため、下に多数の用語および語句を定義する。

本明細書において、用語「ベンゾジアゼピン」とは、フェニル環と縮合した7員の非芳香族複素環(該7員環は複素環の一部として2個の窒素原子を有する)を指す。一部の局面では、2個の窒素原子は、下の一般構造に示されるように、1と4の位置または1と5の位置にある。

語句「ベンゼンよりも大きな」とは、7個以上の水素でない原子を含有する任意の化学基を指す。

本明細書において、用語「多形体」とは、物質の結晶相を指す。多くの物質が多形を特徴とするが、それは結晶格子中に分子の異なる配置および/または立体構造を有する2以上の結晶相として存在できる物質の能力である。本明細書において、多形体という用語には、非晶相および溶媒/水和物(すなわち擬似多形)が含まれる。

本明細書において、用語「ポリマーライブラリー」とは、ポリマーの特定の位置で反応が起こるのを可能にするように特定の位置に配置された複数の異なるポリマーを含む組成物を指す。例えば、その表面の別々の位置に複数の異なるポリマーが含まれている容器または固体表面(例えば、プレート、ガラス、金属、またはセラミック表面、マルチウェルプレート、ディッシュ、バイアル、チューブ、フラスコなど)がポリマーライブラリーである。例えば、第1のウェルに第1のポリマーを含み、第2のウェルに第2のポリマーを含むなどのマルチウェルプレートがポリマーライブラリーを提供する。

本明細書において、用語「錠剤成形性」とは、圧縮圧力の影響下で、指定された強度の錠剤へ変換され得る粉末材料の能力を指す(Joiris et al., Pharm. Res., 15:1122 (1998); 参照によりその全文が本明細書に組み入れられる)。錠剤成形性は、錠剤の引張強さを増加させる際に加えられた圧力の有効性を表し、要因である圧縮圧力と、結果である圧縮粉の強度との間の関係を明示する。

本明細書において、用語「圧縮性」とは、加えられた圧力の結果として体積の減少を被る材料の能力を指す(Joiris et al., Pharm. Res., 15:1122 (1998); 参照によりその全文が本明細書に組み入れられる)。圧縮性は、圧縮圧力下での粉末層の体積の減少しやすさを示し、圧縮圧力の増加に伴う錠剤の空隙率の減少を示すプロットで表される場合が多い。

本明細書において、用語「圧縮成形性」とは、密度を高くした影響下で十分な強度をもつ錠剤を形成する、材料の能力を指す(Joiris et al., Pharm. Res., 15:1122 (1998); 参照によりその全文が本明細書に組み入れられる)。圧縮成形性は、錠剤の空隙率で標準化された錠剤の引張強さを示す。多くの場合、引張強さは空隙率の増加に伴って指数関数的に低下する(Ryshkewitch, J. Am. Cer. Soc., 36:65 (1953);参照によりその全文が本明細書に組み入れられる)。

本明細書において、用語「置換脂肪族」とは、その脂肪族水素原子の少なくとも1個が、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、ニトロ、チオ、ケトン、アルデヒド、エステル、アミド、低級脂肪族、置換低級脂肪族、または環(アリール、置換アリール、脂環式、または置換脂環式など)によって置き換えられている、10個未満の炭素を有するアルカンを指す。このような例としては、限定されることなく、1-クロロエチルなどが挙げられる。

本明細書において、用語「置換アリール」とは、その環炭素上の少なくとも1個の水素原子がハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、ニトロ、チオ、ケトン、アルデヒド、エステル、アミド、低級脂肪族、置換低級脂肪族、または環(アリール、置換アリール、脂環式、または置換脂環式)によって置き換えられている、芳香環、またはその少なくとも1つが芳香族である、わずか3つの縮合環からなる縮合芳香環系を指す。このような例としては、限定されることなく、ヒドロキシフェニルなどが挙げられる。

本明細書において、用語「脂環式」とは、8個未満の炭素を有するシクロアルカン、またはわずか3つの縮合脂環式環からなる縮合環系を指す。このような例としては、限定されることなく、デカリンなどが挙げられる。

本明細書において、用語「置換脂環式」とは、その脂肪族水素原子の少なくとも1個が、ハロゲン、ニトロ、チオ、アミノ、ヒドロキシ、ケトン、アルデヒド、エステル、アミド、低級脂肪族、置換低級脂肪族、または環(アリール、置換アリール、脂環式、または置換脂環式)によって置き換えられている、10個未満の炭素を有するシクロアルカン、またはわずか3つの縮合環からなる縮合環系を指す。このような例としては、限定されることなく、1-クロロデカリル、ビシクロ-ヘプタン類、オクタン類、およびノナン類(例えば、ノンルボルニル(nonrbornyl))などが挙げられる。

本明細書において、用語「複素環」とは、その環炭素原子の少なくとも1個が酸素、窒素または硫黄によって置き換えられている、8個未満の炭素を有するシクロアルカンおよび/もしくはアリール環系、またはわずか3つの縮合環からなる縮合環系を指す。このような例としては、限定されることなく、モルホリノなどが挙げられる。

本明細書において、用語「置換複素環」とは、その環炭素原子の少なくとも1個が酸素、窒素または硫黄よって置き換えられており、その脂肪族水素原子の少なくとも1個がハロゲン、ヒドロキシ、チオ、ニトロ、アミノ、ケトン、アルデヒド、エステル、アミド、低級脂肪族、置換低級脂肪族、または環(アリール、置換アリール、脂環式、または置換脂環式)によって置き換えられている、8個未満の炭素を有するシクロアルカンおよび/もしくはアリール環系、またはわずか3つの縮合環からなる縮合環系を指す。このような例としては、限定されることなく、2-クロロピラニルが挙げられる。

本明細書において、用語「リンカー」は、2つの異なる構造部分を結び付けている8個までの隣接する原子を含有する鎖および8個の隣接する原子を含む鎖を指し、このような原子は、例えば、炭素、窒素、酸素、または硫黄である。エチレングリコールが限定されない一つの例である。

本明細書において、用語「低級アルキル置換アミノ」とは、その脂肪族水素原子のうちの1個がアミノ基で置換されている、8個までの炭素原子を含有する任意のアルキル単位および8個の炭素原子を含む任意のアルキル単位を指す。このような例としては、限定されることなく、エチルアミノなどが挙げられる。

本明細書において、用語「低級アルキル置換ハロゲン」とは、その脂肪族水素原子のうちの1個がハロゲンで置換されている、8個までの炭素原子を含有する任意のアルキル鎖および8個の炭素原子を含む任意のアルキル鎖を指す。このような例としては、限定されることなく、クロルエチルなどが挙げられる。

本明細書において、用語「アセチルアミノ」は、アセチル化した任意の一次もしくは二次アミノを当然意味する。このような例としては、限定されることなく、アセトアミドなどが挙げられる。

本明細書において、化合物の「誘導体」という用語は、化学修飾が化合物の官能基または芳香環上の官能基のいずれかで起こる、化学修飾された化合物を指す。本発明の1,4-ベンゾジアゼピン誘導体の非限定的例には、化合物中のいずれかの使用可能な窒素でのN-アセチル、N-メチル、N-ヒドロキシ基が含まれ得る。さらなる誘導体には、フェニル環上にトリフルオロメチル基を有するものが含まれ得る。

本明細書において、用語「上皮過形成」とは、上皮組織の正常な配列における正常細胞の数の異常な増殖または増加を指す。上皮過形成は、限定されることなく、乾癬を含む多くの障害の特徴である。

本明細書において、用語「ケラチノサイト」とは、表皮の角質化した層の皮膚細胞を指す。

本明細書において、用語「線維芽細胞」とは、線維性のプロコラーゲン、フィブロネクチンおよびコラゲナーゼを分泌する中胚葉に由来する結合組織の常在細胞を指す。

本明細書において、用語「色素障害」とは、皮膚色素(例えば、メラニン)に関連する障害を指す。色素障害の例としては、限定されることなく、あらゆる種類の白皮症、肝斑、皮膚損傷後の色素欠損、および白斑が挙げられる。

本明細書において、用語「ステント」または「薬剤溶出性ステント」とは、処置される内腔の壁の部位に接するように設置される場合、内腔壁にフィブリンも配置しそれを内腔壁に保持する任意の装置を指す。これには、特に経皮的に送達して冠動脈閉塞を処置し、脾血管、頸動脈管、腸骨血管および膝窩血管の解離または動脈瘤を塞ぐ装置が含まれる。ステントはまた、その上にフィブリンが塗布されている下層のポリマーもしくは金属性の構造要素も有するか、またはステントはポリマーと混合されたフィブリンの複合物であってもよい。例えば、参照により本明細書に組み入れられる米国特許第4,886,062号に開示されているような変形可能な金属ワイヤ製ステントは、上記に説明したように1つまたは複数の被膜中のフィブリンで被覆するか(すなわち、フィブリノゲン溶液およびフィブリノゲン凝固タンパク質の溶液を塗布することによる金属フレームワークへのフィブリンの重合)、またはフィブリンでできた包囲膜など付着させたフィブリン予備成形物で提供することができる。次に、ステントおよびフィブリンは、バルーンカテーテルの遠位末端のバルーンの上に置かれ、従来の経皮的手段で(例えば血管形成術手順などで)制限されたまたは閉鎖された処置部位へ送達され、そこでバルーンを膨らませることにより拡張されて身体の内腔と接触することになる。次に、カテーテルを回収し、本発明のフィブリンステントを処置部位の適当な位置に残すことができる。したがって、ステントは、処置部位で内腔を支持する構造であると同時に、内腔壁にフィブリンを安全に設置するための支持構造を提供する。一般に、薬剤溶出性ステントはステント移植部位で特定の薬物の有効な放出を可能にする。

本明細書において、用語「カテーテル」とは、一般に体腔または血管に接近するために用いられる管を指す。

本明細書において、用語「弁」または「管」とは、哺乳動物の内部の任意の内腔を指す。例としては、限定されることなく、動脈、静脈、毛細血管、および生体内腔が挙げられる。

本明細書において、用語「再狭窄」とは、狭くなっている任意の弁を指す。例としては、限定されることなく、例えばバルーンの拡張、焼灼、アテレクトミーまたは動脈のレーザー治療などによる、動脈の狭窄した部分を広げる努力によって引き起こされる動脈の外傷後の末梢血管または冠動脈の再閉鎖が挙げられる。

本明細書において、「血管形成術」または「バルーン療法」または「バルーン血管形成術」または「経皮経管冠動脈形成術」とは、血管を広げ、それによって血流を向上させるためにバルーンカテーテルの使用を伴う、血管障害を治療する方法を指す。

本明細書において、「心臓カテーテル法」または「冠動脈造影図」とは、カテーテル処置法を用いて冠動脈疾患を診断するために用いる検査を指す。このような方法には、例えば、狭くなったかまたは閉塞した動脈の視覚化を可能にするカテーテルを経由する冠動脈への造影剤の注射が含まれ得る。

本明細書において、用語「被験体」とは、本発明の方法により処置される生物を指す。このような生物には、限定されることなく、哺乳動物(例えば、ネズミ、サル、ウマ、ウシ、ブタ、イヌ、ネコなど)が含まれることが好ましく、ヒトが含まれることが最も好ましい。本発明では、用語「被験体」は、一般に、アポトーシス過程の調節不全を特徴とする状態に対する治療(例えば、ベンゾジアゼピン化合物、および任意で1つまたは複数のその他の薬剤の投与)を受けるか、または受けた個体を指す。

本明細書において、用語「診断された」とは、その徴候および症状(例えば、従来の治療法に対する抵抗性)、または遺伝子解析、病理学的解析、組織学的解析などにより障害を認識することを指す。

本明細書において、用語「抗癌剤」または「従来型の抗癌剤」とは、癌の治療に用いられる任意の化学療法化合物、放射線療法、または外科的処置を指す。

本明細書において、用語「インビトロ」とは、人為的な環境および人為的環境内で起こる過程または反応を指す。インビトロ環境としては、限定されることなく、試験管および細胞培養が挙げられる。用語「インビボ」とは、自然環境(例えば、動物または細胞)および自然環境内で起こる過程または反応を指す。

本明細書において、用語「宿主細胞」とは、インビトロに位置しようとインビボに位置しようと、任意の真核細胞もしくは原核細胞(例えば、哺乳動物細胞、鳥類細胞、両生類細胞、植物細胞、魚細胞、および昆虫細胞)を指す。

本明細書において、用語「細胞培養」とは、任意の細胞のインビトロ培養を指す。この用語には、連続継代性培養細胞株(例えば、不死の表現型をもつ)、一次細胞培養、有限の細胞株(例えば、非形質転換細胞)、ならびに、卵母細胞および胚を含むインビトロで維持されるその他の任意の細胞集団が含まれる。

好ましい態様では、組成物および本発明の方法の「標的細胞」には、限定されることなく、リンパ球系細胞または癌細胞を指すことが含まれる。リンパ球系細胞には、B細胞、T細胞、および顆粒球が含まれる。顆粒球には好酸球とマクロファージが含まれる。一部の態様では、標的細胞は、患者生検から得た、継続的に培養された細胞または培養されていない細胞である。

癌細胞には、腫瘍細胞、新生細胞、悪性細胞、転移細胞、および過形成細胞が含まれる。新生細胞は良性でも悪性でもあり得る。新生細胞は、それらが浸潤または転移していなければ良性である。悪性細胞は、浸潤および/または転移の可能な細胞である。過形成は、構造または機能に重大な変更のない組織または器官における細胞の病理学的蓄積である。

特定の一態様では、標的細胞は病理学的な成長または増殖を示す。本明細書において、用語「病理学的に増殖または成長する細胞」とは、動物において正常な成長の通常の制限に支配されていない、局在的な増殖細胞の集団を指す。

本明細書において、用語「非活性化標的細胞」とは、G₀期にあるか、または刺激が与えられていない細胞を指す。

本明細書において、用語「活性化標的リンパ球系細胞」とは、適当な刺激で刺激を受けてシグナル伝達カスケードをもたらすリンパ球系細胞、または代替としてG₀期でないリンパ球系細胞を指す。活性化リンパ球系細胞は、増殖するか、活性化誘導細胞死を起こすか、または1つもしくは複数の細胞毒素であるサイトカイン、および細胞種に特徴的なその他の関連する膜結合性のタンパク質を産生する可能性がある。それらはまた、特定の抗原をその表面に提示する任意の標的細胞を認識および結合することが可能であり、さらにその後にそのエフェクター分子を放出することが可能である。

本明細書において、用語「活性化癌細胞」とは、適当な刺激で刺激を受けてシグナル伝達をもたらす癌細胞を指す。活性化癌細胞は、G₀期であってもなくてもよい。

活性化剤は、標的細胞との相互作用の際にシグナル伝達カスケードをもたらす刺激物である。活性化刺激の例としては、限定されることなく、細胞活性化細胞表面受容体と結合する小分子、放射エネルギー、および分子が挙げられる。活性化刺激により誘導される応答は、とりわけ、細胞内Ca^2＋、スーパーオキシド、もしくはヒドロキシルラジカルレベルの変化；キナーゼまたはホスファターゼなどの酵素の活性；または細胞のエネルギー状態によって特徴づけることができる。癌細胞に関して、活性化剤には形質転換癌遺伝子も含まれる。

一局面では、活性化剤は、細胞表面活性化受容体と結合する任意の薬剤である。これらは、限定されることなく、T細胞受容体リガンド、B細胞活性化因子、TNF、Fasリガンド、増殖誘導リガンド、サイトカイン、ケモカイン、ホルモン、アミノ酸、ステロイド、B細胞受容体リガンド、γ線照射、紫外線照射、細胞ストレスを高める薬剤もしくは状態、または細胞表面活性化受容体を特異的に認識し結合する抗体からなる群より選択され得る。抗体には、モノクローナルもしくはポリクローナルまたはそれらの混合物が含まれる。

T細胞リガンドの例としては、限定されることなく、MHC分子と結合しているペプチド、ペプチドMHC複合体、またはT細胞受容体の成分を認識する抗体が挙げられる。

B細胞リガンドの例としては、限定されることなく、B細胞受容体の成分と結合するかもしくは成分を認識する分子または抗体が挙げられる。

細胞ストレスを高める薬剤または状態の例としては、熱、放射線、酸化的なストレス、または増殖因子の除去などが挙げられる。増殖因子の例としては、限定されることなく、血清、IL-2、血小板由来増殖因子(「PDGF」)などが挙げられる。

本明細書において、用語「有効量」とは、有益な結果または所望の結果をもたらすために十分な化合物(例えば、ベンゾジアゼピン)の量を指す。有効量は1つもしく複数の投与、適用または投薬で投与することができ、特定の製剤または投与経路に限定されることを意図しない。

本明細書において、用語「細胞死の過程の調節不全」とは、壊死かまたはアポトーシスによって細胞死を受ける細胞の能力(例えば、素因)の何らかの異常を指す。細胞死の調節不全は、例えば、自己免疫障害(例えば、全身性紅斑性狼瘡、関節リウマチ、移植片対宿主病、重症筋無力症、シェーグレン症候群など)、慢性炎症状態(例えば、乾癬、喘息およびクローン病)、過剰増殖性障害(例えば、腫瘍、B細胞リンパ腫、T細胞リンパ腫など)、ウイルス感染(例えば、疱疹、乳頭腫、HIV)、ならびに骨関節炎およびアテローム性動脈硬化症などのその他の状態を含む、様々な状態に関連しているか、または様々な状態により誘発される。

注目すべきは、調節不全がウイルス感染に誘導されるかまたは関連する場合、該ウイルス感染は調節不全が起こる時点または調節不全が観察された時点に検出可能であっても、検出不能であってもよいという点である。つまり、ウイルスに誘導された調節不全は、ウイルス感染の症状の消失後であっても起こり得る。

本明細書において「過剰増殖性障害」とは、動物において局在する増殖細胞の集団が正常な成長の通常の制限に支配されていない任意の状態を指す。過剰増殖性障害の例としては、腫瘍、新生物、リンパ腫などが挙げられる。新生物は、浸潤または転移を受けていなければ良性と言われ、それらのいずれかを受けていれば悪性と言われる。転移性の細胞または組織とは、該細胞が隣接する身体構造を浸潤および破壊できることを意味する。過形成は、構造もしくは機能に重大な変更のない組織または器官における細胞数の増加を伴う細胞増殖の形態である。化生は、1つの種類の完全に分化した細胞が別の種類の分化細胞の代わりをする、制御された細胞成長の形態である。化生は上皮組織または結合組織細胞で生じ得る。典型的な化生はやや無秩序な化生上皮を伴う。

活性化リンパ球系細胞の病理学的成長は、結果として自己免疫障害または慢性炎症状態をもたらす場合が多い。本明細書において、用語「自己免疫障害」とは、生物が生物自体の分子、細胞、または組織を認識して抗体または免疫細胞を産生する何らかの状態を指す。自己免疫障害の非限定的例としては、自己免疫性溶血性貧血、自己免疫性肝炎、Berger病またはIgA腎症、セリアックスプルー、慢性疲労症候群、クローン病、皮膚筋炎、線維筋痛症、移植片対宿主病、グレーブス病、橋本甲状腺炎、特発性血小板減少性紫斑病、扁平苔癬、多発性硬化症、重症筋無力症、乾癬、リウマチ熱、関節リウマチ、強皮症、シェーグレン症候群、全身性紅斑性狼瘡、1型糖尿病、潰瘍性大腸炎、白斑、などが挙げられる。

本明細書において、用語「慢性炎症状態」とは、生物の免疫細胞が活性化している状態を指す。このような状態は、病理学的な後遺症を伴う持続性の炎症反応を特徴とする。この状態は、単核細胞の浸潤、線維芽細胞および微小血管の増殖、結合組織の増大、ならびに組織破壊を特徴とする。慢性炎症性疾患の例としては、限定されることなく、クローン病、乾癬、慢性閉塞性肺疾患、炎症性腸疾患、多発性硬化症、および喘息が挙げられる。関節リウマチおよび全身性紅斑性狼瘡などの自己免疫疾患も慢性炎症状態をもたらし得る。

本明細書において、用語「同時投与」とは、少なくとも2種類の薬剤(例えば、ベンゾジアゼピン)または治療の被験体への投与を指す。一部の態様では、2種類以上の薬剤/治療の同時投与は同時発生的である。もう一つの態様では、第1の薬剤/治療は、第2の薬剤/治療の前に投与される。当業者であれば、用いられる様々な薬剤/治療の製剤および/または投与経路が変動し得ることを理解する。同時投与のための適当な投与量は、当業者が容易に決定することができる。一部の態様では、薬剤/治療を同時投与する場合、そのそれぞれの薬剤/治療はそれら単独の投与に適した投与量よりも少ない投与量で投与される。従って、薬剤/治療の同時投与が、公知の潜在的に有害な(例えば、有毒な)薬剤の必要投与量を減らす態様では、同時投与が特に望ましい。

本明細書において、用語「有毒な」とは、毒物の投与前の同じ細胞または組織と比較した細胞または組織への、何らかの不利益なまたは有害な影響を指す。

本明細書において、用語「薬学的組成物」とは、インビボ、インビボ、もしくはエクスビボでの診断用途または治療用途に特に適した組成物を作る、活性薬剤と、不活性型または活性型の担体との組合せを指す。

本明細書において、用語「薬学的に許容される担体」とは、標準的な薬学的担体、例えばリン酸緩衝生理食塩水溶液、水、エマルジョン(例えば、油/水または水/油エマルジョンなど)、および様々な種類の湿潤剤などのいずれかを指す。組成物にはまた、安定剤および防腐剤が含まれ得る。担体の例は、安定剤およびアジュバントである。(例えば、Martin, Remington's Pharmaceutical Sciences, 15th Ed., Mack Publ. Co., Easton, PA [1975]参照)。

本明細書において、用語「薬学的に許容される塩」とは、被験体への投与の際に、本発明の化合物またその活性代謝物もしくは残渣を提供することのできる、本発明の化合物の任意の薬学的に許容される塩(例えば、酸または塩基)を指す。当業者に公知のように、本発明の化合物の「塩」は、無機酸または有機酸および無機塩基または有機塩基に由来し得る。酸の例としては、限定されることなく、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、過塩素酸、フマル酸、マレイン酸、リン酸、グリコール酸、乳酸、サリチル酸、コハク酸、トルエン-p-スルホン酸、酒石酸、酢酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ギ酸、安息香酸、マロン酸、ナフタレン-2-スルホン酸、ベンゼンスルホン酸などが挙げられる。その他の酸、例えばシュウ酸などは、それ自体は薬学的に許容されないが、本発明の化合物およびそれらの薬学的に許容される酸付加塩を得る際の中間体として有用な塩の調製に用いることができる。

塩基の例としては、限定されることなく、アルカリ金属(例えば、ナトリウム)水酸化物、アルカリ土類金属(例えば、マグネシウム)、水酸化物、アンモニア、およびWがC_1-4アルキルである、式NW₄ ^＋の化合物などが挙げられる。

塩の例としては、限定されることなく、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、ショウノウ酸塩、カンファースルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、フルコヘプタノエート(flucoheptanoate)、グリセロリン酸塩、半硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、2-ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、2-ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、シュウ酸塩、パルモエート(palmoate)、ペクチン酸塩、過硫酸塩、フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トシル酸塩、ウンデカン酸塩などが挙げられる。塩のその他の例としては、Na^＋、NH₄ ^＋、およびNW₄ ^＋(WはC_1-4アルキル基である)などの適した陽イオンと化合させた本発明の化合物の陰イオンなどが挙げられる。

治療用途には、本発明の化合物の塩は、薬学的に許容されるものであることが企図される。しかし、薬学的に許容されない酸および塩基の塩も、例えば、薬学的に許容される化合物の調製または精製に用途が見出され得る。

本明細書において、用語「固相支持体」または「固体支持体」は、その広義な意味において、利用可能であり当業者に公知の多数の支持体を指すために用いられる。固相支持体としては、限定されることなく、シリカゲル、樹脂、誘導体化されたプラスチックフィルム、ガラスビーズ、綿、プラスチックビーズ、アルミナゲルなどが挙げられる。本明細書において、「固体支持体」には同様に、合成抗原提示マトリックス、細胞、リポソームなどが含まれる。適した固相支持体は、所望の最終用途および様々なプロトコールへの適合性に基づいて選択され得る。例えば、ペプチド合成用の固相支持体は、ポリスチレン(例えば、Bachem, Inc., Peninsula Laboratoriesなどから得られるPAM樹脂)、POLYHIPE)樹脂(Aminotech, Canadaから得られる)、ポリアミド樹脂(Peninsula Laboratoriesから得られる)、ポリエチレングリコールをグラフトしたポリスチレン樹脂(TENTAGEL, Rapp Polymere, Tubingen, Germany)またはポリジメチルアクリルアミド樹脂(Milligen/Biosearch, Californiaから得られる)などの樹脂を指してもよい。

本明細書において、用語「病原体」とは、宿主において疾病状態(例えば、感染症、癌など)の原因となる生物学的作用物質を指す。「病原体」としては、限定されることなく、ウイルス、細菌、古細菌、真菌、原生動物、マイコプラズマ、プリオン、および寄生生物が挙げられる。

用語「細菌(bacteriaおよびbacterium)」とは、あらゆる原核生物の生物をさし、原核生物界の全ての門の範囲内の生物が含まれる。この用語は、マイコプラズマ属、クラミジア属、アクチノミセス属、ストレプトミセス属、およびリケッチア属を含む、細菌であると考えられる全ての微生物を包含することが意図される。球菌、バチルス、スピロヘータ、スフェロプラスト、プロトプラストなどを含むあらゆる種類の細菌がこの定義の範囲内に含まれる。用語の範囲内に含められるものはまた、グラム陰性またはグラム陽性の原核生物である。「グラム陰性」および「グラム陽性」とは、当技術分野において周知のグラム染色法での染色パターンを指す。(例えば、Finegold and Martin, Diagnostic Microbiology, 6th Ed., CV Mosby St. Louis, pp. 13-15 [1982]参照)。「グラム陽性細菌」は、グラム染色で用いられた最初の染料を保持している細菌であり、染色された細胞は顕微鏡下で暗青色から紫色に見える。「グラム陰性細菌」は、グラム染色で用いられた最初の染料を保持していないが、対比染色で染色されている。従って、グラム陰性細菌は赤色に見える。

本明細書において、用語「微生物」とは、いずれの種または種類の微生物も指し、限定されることなく、細菌、古細菌、真菌、原生動物、マイコプラズマ、および寄生生物が含まれる。本発明は、そこに包含される多数の微生物もまた、被験体に対して病原となることを企図している。

本明細書において、用語「真菌類」は、二形性真菌を含むカビおよび酵母などの真核生物に関連して用いられる。

本明細書において、用語「ウイルス」とは、ある特定のものを除いて、光学顕微鏡で観察不能であり、独立した代謝を欠き、生存宿主細胞内でのみ複製することのできる、微小な感染性病原体を指す。個々の粒子(すなわち、ビリオン)は、一般に、核酸およびタンパク質殻または外被からなり、一部のビリオンは、脂質含有膜も有する。「ウイルス」という用語は、あらゆる種類のウイルスを包含し、動物、植物、ファージ、およびその他のウイルスが含まれる。

本明細書において、用語「試料」は、その広義な意味で用いられる。アポトーシス機能の調節不全を特徴とする状態を示すと考えられる試料は、細胞、組織、または流体、細胞から単離された染色体(例えば、分裂中期染色体の延展)、ゲノムDNA(溶液中またはサザンブロット解析用などの固体支持体に結合したもの)、RNA(溶液中またはノーザンブロット解析用などの固体支持体に結合したもの)、cDNA(溶液中または固体支持体に結合したもの)などを含み得る。タンパク質を含有すると考えられる試料は、細胞、組織の一部分、一種類または複数種類のタンパク質を含有する抽出物などを含み得る。

本明細書において、用語「精製された」または「精製する」とは、望まない成分を試料から除去することを指す。本明細書において、用語「実質的に精製された」とは、それらが通常会合しているその他の成分を少なくとも60％含まない、好ましくは、75％含まない、さらに最も好ましくは、90％以上含まない分子を指す。

本明細書において、用語「抗原結合タンパク質」とは、特定の抗原と結合するタンパク質を指す。「抗原結合タンパク質」としては、限定されることなく、免疫グロブリンが挙げられ、ポリクローナル、モノクローナル、キメラ、一本鎖、およびヒト化抗体、Fabフラグメント、F(ab')2フラグメント、およびFab発現ライブラリーが含まれる。当技術分野において公知の様々な手順がポリクローナル抗体の産生に用いられる。抗体の産生のためには、所望のエピトープに対応するペプチドを含む注射により、限定されることなく、ウサギ、マウス、ラット、ヒツジ、ヤギなどを含む、様々な宿主動物を免疫化することができる。好ましい実施形態では、ペプチドは免疫原性担体(例えば、ジフテリアトキソイド、ウシ血清アルブミン(BSA)、またはキーホールリンペットヘモシアニン[KLH])と複合体化される。様々なアジュバントが、宿主の種に応じて、免疫応答を高めるために用いられ、限定されることなくフロイントの(完全または不完全)アジュバント、無機ゲル(水酸化アルミニウムなど)、界面活性物質(リゾレシチンなど)、プルロニックポリオール、ポリアニオン、ペプチド、オイルエマルジョン、キーホールリンペットヘモシアニン、ジニトロフェノール、ならびに潜在的に有用なヒトアジュバント(BCG(カルメット・ゲラン桿菌(Bacille Calmette-Guerin))およびコリネバクテリウム・パルバム(Corynebacterium parvum)など)が含まれる。

モノクローナル抗体の調製のためには、培養物中の連続継代細胞株により抗体分子の産生をもたらす任意の技法を用いてもよい(例えば、Harlow and Lane, Antibodies：A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, NY参照)。これらには、限定されることなく、最初にKoehlerおよびMilsteinにより開発されたハイブリドーマ法(Koehler and Milstein, Nature, 256:495-497 [1975])、ならびにトリオーマ法、ヒトB細胞ハイブリドーマ法(例えば、Kozbor et al, Immunol. Today, 4:72 [1983])、およびヒトモノクローナル抗体を産生するためのEBV-ハイブリドーマ法(Cole et al, in Monoclonal Antibodies and Cancer Therapy, Alan R. Liss, Inc., pp. 77-96 [1985])が挙げられる。

本発明によれば、一本鎖抗体の生成のために記載される技術(米国特許第4,946,778号；参照により本明細書に組み入れられる)を適合させて所望の通り特異的な一本鎖抗体を生成することができる。本発明のさらなる態様は、所望の特異性をもつモノクローナルFabフラグメントの迅速かつ容易な同定を可能とするために、当技術分野において公知のFab発現ライブラリーの構築のための技術を利用する(Huse et al, Science, 246:1275-1281 [1989])。

抗体分子のイディオタイプ(抗原結合領域)を含む抗体フラグメントは、公知の技術により生成することができる。例えば、このようなフラグメントとしては、限定されることなく、抗体分子のペプシン消化により産生され得るF(ab')2フラグメント；F(ab')2フラグメントのジスルフィド架橋を還元することにより生成され得るFab'フラグメント、および抗体分子をパパインおよび還元剤で処理することにより生成され得るFabフラグメントが挙げられる。

抗原結合タンパク質をコードする遺伝子は、当技術分野において公知の方法により単離することができる。抗体の生成の際には、所望の抗体についてのスクリーニングは、当技術分野において公知の技術(例えば、放射免疫測定法、ELISA(酵素結合免疫吸着検定法)、「サンドイッチ」免疫測定法、免疫放射線測定法、ゲル内沈降反応、免疫拡散法、インサイチュー免疫測定法(例として、コロイド金、酵素または放射性同位元素標識を使用)、ウエスタンブロット、沈降反応、凝集法(例えば、ゲル凝集法、血球凝集法など)、補体結合検定法、免疫蛍光測定法、プロテインA検定法、および免疫電気泳動法等)などにより達成することができる。

本明細書において、用語「免疫グロブリン」または「抗体」とは、特定の抗原と結合するタンパク質を指す。免疫グロブリンとしては、限定されることなく、ポリクローナル、モノクローナル、キメラ、およびヒト化抗体、Fabフラグメント、F(ab')2フラグメントが挙げられ、次のクラスの免疫グロブリン：IgG、IgA、IgM、IgD、IbE、および分泌された免疫グロブリン(slg)が含まれる。免疫グロブリンは、一般に2本の同一の重鎖と2本の軽鎖を含む。しかし、用語「抗体」および「免疫グロブリン」は、一本鎖抗体および二本鎖抗体も包含する。

本明細書において、用語「エピトープ」とは、特定の免疫グロブリンに接触する抗原の部分を指す。タンパク質またはタンパク質の断片を用いて宿主動物を免疫化する場合、該タンパク質の多数の領域は、該タンパク質上の所与の領域または三次元構造と特異的に結合する抗体の産生を誘導し得る；これらの領域または構造は「抗原決定基」と呼ばれる。抗原決定基は、抗体との結合のためにインタクトな抗原(すなわち、免疫応答を誘起するために用いられる「免疫原」)と競合し得る。

用語「特異的結合」または「特異的に結合している」とは、抗体とタンパク質またはペプチドとの相互作用に関連して用いられる場合、相互作用がタンパク質上の特定の構造(すなわち、抗原決定基またはエピトープ)の存在に依存していることを意味する；言い換えれば、抗体は、タンパク質全体よりもむしろ特定のタンパク質構造を認識して結合する。例えば、抗体がエピトープ「A」に特異的であるならば、エピトープA(または遊離、未標識のA)を含むタンパク質が、標識された「A」と抗体を含む反応中に存在すると、該抗体に結合した標識されたAの量は減少する。

本明細書において、用語「非特異的結合」および「バックグラウンド結合」とは、抗体とタンパク質またはペプチドの相互作用に関連して用いられる場合、特定の構造の存在に依存していない相互作用を指す(すなわち、抗体がエピトープなどの特定の構造よりもタンパク質と一般に結合している)。

本明細書において、用語「調節する」とは、限定されることなく、細胞成長、増殖、アポトーシスなどを含む、細胞機能の一局面に作用する(例えば、促進または遅延する)化合物(例えば、ベンゾジアゼピン化合物)の活性を指す。

本明細書において、用語「結合を競合する」は、第2の分子が結合する基質(例えば、第2のベンゾジアゼピン誘導体、またはミトコンドリアのATPシンターゼのオリゴマイシン感受性付与タンパク質と結合するその他の分子など)と同一の基質(例えば、ミトコンドリアのATPシンターゼのオリゴマイシン感受性付与タンパク質)と結合する活性をもつ第1の分子(例えば、第1のベンゾジアゼピン誘導体)に関連して用いられる。第1の分子による結合効率(例えば、動力学または熱力学的な効率)は、第2の分子と結合している基質の効率と同じであるか、またはそれより大きいかもしくはそれより小さいものであり得る。例えば、基質と結合する平衡結合定数(K_D)は、2つの分子で異なる場合がある。

本明細書において、「該化合物を被験体へ投与するための指示」という表現およびその文法上同義な表現には、細胞または組織におけるアポトーシス過程の調節不全を特徴とする状態の治療のためのキットに含まれている組成物を使用するための指示が含まれる(例えば、患者に特異的な特徴を治療方針と関連付けるための投薬、投与経路、決定木を、治療する医師に提供する)。この用語はまた、具体的には、自己免疫障害(例えば、全身性紅斑性狼瘡、関節リウマチ、移植片対宿主病、重症筋無力症、シェーグレン症候群など)、慢性炎症状態(例えば、乾癬、喘息およびクローン病)、過剰増殖性障害(例えば、腫瘍、B細胞リンパ腫、T細胞リンパ腫など)、ウイルス感染症(例えば、疱疹ウイルス、乳頭腫ウイルス、HIV)、ならびに骨関節炎およびアテローム性動脈硬化症などのその他の状態を治療するためのキットに含まれている組成物を使用するための指示を指す。

用語「試験化合物」とは、疾患、疾病、病気、または身体の機能の障害を治療または予防するため、またはそうでなければ試料の生理学的状態もしくは細胞状態(例えば、細胞または組織におけるアポトーシスの調節不全のレベル)を変えるために用いることのできる任意の化学物質、薬学的製剤、薬物などを指す。試験化合物は、公知の治療化合物および可能性のある治療化合物の両方を含む。試験化合物は、本発明のスクリーニング法を用いることにより治療的であると判定され得る。「公知の治療化合物」とは、このような治療または予防に効果的であると(例えば、動物実験によるかまたはこれまでのヒトへの投与経験によって)示された治療化合物を指す。好ましい態様では、「試験化合物」は、細胞においてアポトーシスを調節する薬剤である。

本明細書において、用語「第三者」とは、アポトーシス過程の調節不全を特徴とする状態を治療するための化合物を用いる投与が企図される試験化合物の販売、倉庫保管、流通、または営業に従事する任意の事業体を指す。

発明の一般的な説明
製薬会社はその資金の多くを、超大型新薬(年間売上10億ドル超)を見出すための試みに費やす(D. Eric Walters, BC 5220, Techniques in Biomedical Research, 「The Rational Basis of Drug Design」)。成功するためには、新薬はいくつかの判定基準、つまり、使用して安全である；意図する用途に効果的である；(化学的かつ代謝的に)安定性がある；溶解特性が良好である；合成によって実現可能である；および、新規である(すなわち、特許性がある)、を満たすべきである。薬物開発の重要な一局面は、リードの同定である。リードは捜し求める生物活性を示す任意の化学物質である。リードは薬物としての使用の前に上記の判定基準に適うべきであるが、薬物と同じではない。創薬には大まかに2つの課題がある。一番目はリードの発見である。ここでの課題は所望の生物活性を有する化学物質を見出すことである。二番目はリードの最適化であり、リード構造を変更してその他の望ましい特性(安全性、溶解度、安定性など)を構築する。

リード化合物を見出すには多くの方法がある。当初は、植物およびその他の天然物が大部分の医薬物質の源であった。医化学の科学が進化するにつれて、植物および天然物に、治療的な作用に関与する特定の化合物が含まれることが発見された。有効成分を単離することが可能となり、投与量がより正確に調節されるようになった。

その他の医用薬剤は、偶然の観察および発見のために起こった(例えば、ペニシリン)。ペニシリンの発見は、何千もの土壌微生物を増殖させ、それらが細菌を死滅させる他の物質を産生できるかどうかを実験して確認するという、大規模なスクリーニングへの取り組みにつながった。ストレプトマイシン、ネオマイシン、ゲンタマイシン、エリスロマイシン、およびテトラサイクリンなどの抗生物質はこれらの努力の結果もたらされた。

公知薬物の化学修飾は、改良された薬物を導くことができる場合が多い。例えば、天然に存在するペニシリンGは細菌性のβ-ラクタマーゼにより分解される。2つの-OCH₃基を付加するとメチシリンが生成されるが、メチシリンはラクタマーゼに耐性を示す。化学修飾の別の例は、麻薬性鎮痛薬に見出される。親化合物はケシに生じるモルヒネである。モルヒネは強力な鎮痛剤であるが、重大な副作用である呼吸抑制、便秘、および依存性を有する。何千もの類似体(類縁(related)化学構造)が、副作用の発生率の低い鎮痛薬を見出す目的で合成されている。一部の例では、化学構造の小さな変化が活性に大きな影響を及ぼすことがある。例えば、ナロルフィンは部分的アゴニスト(多少モルヒネに似た活性を示し、高い濃度ではモルヒネの作用を拮抗する)であり、ナロキソンはアンタゴニストである。分子の相当な単純化が可能である。例えば、メペリジンは4個ではなく2個の環しか有さないが、強い鎮痛性を維持する。モルヒネよりも経口吸収に優れており、GI副作用は少ない。メタドンは、元のピペリジン環(窒素原子を含有する6員環)が完全に不在の鎮痛剤である。それは鎮痛性を保持し、良好な経口活性を有し、身体内での半減期が長い。デキストロメトルファンはモルヒネ環系の鏡像に構築されている。それは麻薬性の鎮痛作用または副作用はないが、有用な鎮咳薬である。

一部の薬物は、既存の薬物の副作用を観察することにより発見された。例えば、ミノキシジルは、その降圧作用の研究で頭髪のない人に副作用として毛髪を生やすことが見出された。バイアグラの陰茎機能不全への効果は、狭心症の治療のための臨床試験で発見された。それは本来、降圧薬として設計されたものであった。

現代では、大部分のリードは様々なスクリーニング過程を経て発見される。例えば、National Cancer Instituteは、2〜30年にわたって何十万もの異なる化学物質を一連の抗癌アッセイにかけた。現在のスクリーニングアッセイは高スループットスクリーニング用のロボットを用いて小型化および自動化されている場合が多く、何十万もの化合物を短期間でスクリーニングできるようになっている。

構造に基づいた分子設計は、薬剤設計のためのリード分子を同定するためのまた別の方法である。本方法は、所望の薬物候補がその標的分子との有意な構造的および化学的相補性を有するという前提に基づいている。この設計法は、標的部位との結合のために分子を導電性にする特定の特性をもつ分子を創出することができる。構造に基づいた設計過程により設計される分子構造は、例えば、その3次元構造が公知である生化学標的と相互作用するように作られている。

創薬および薬物設計に豊富な資金を費やしても、所望の特性をもつ薬物を創り出すための体系的な方法はない。従って、当技術分野は、治療化合物およびその他の有用な化合物の発見および最適化を促進するためのさらなるシステムおよび方法を必要としている。

薬物の1つのクラスとして、ベンゾジアゼピン化合物は広く研究され、多数の疾患を治療するために効果的な薬剤であることが報告されている。例えば、各々参照によりその全文が本明細書に組み入れられる、米国特許第4,076823号、同第4,110,337号、同第4,495,101号、同第4,751,223号および同第5,776,946号では、特定のベンゾジアゼピン化合物が鎮痛剤および抗炎症薬として効果的であることが報告されている。同様に、各々参照によりその全文が本明細書に組み入れられる、米国特許第5,324,726号および同第5,597,915号では、特定のベンゾジアゼピン化合物がコレシストキニンおよびガストリンのアンタゴニストであり、従って特定の胃腸障害の治療に有用であり得ることが報告されている。

その他のベンゾジアゼピン化合物は、とりわけ、心筋虚血、敗血性ショック症候群などのヒト好中球エラスターゼが介在する状態の治療においてヒト好中球エラスターゼの阻害剤として研究されている(例えば、参照によりその全文が本明細書に組み入れられる米国特許第5,861,380号参照)。参照によりその全文が本明細書に組み入れられる、米国特許第5,041,438号では、特定のベンゾジアゼピン化合物が抗レトロウイルス薬として有用であることが報告されている。

ベンゾジアゼピン化合物に関心が集まっているにもかかわらず、本発明が、ベンゾジアゼピン化合物および関連化合物およびその他の化合物の新規な用途、ならびに該化合物、および公知の化合物の、様々な疾患を治療するための使用方法を提供することは、下記の説明から明らかとなる。

ベンゾジアゼピン化合物は、中枢神経系(CNS)においてベンゾジアゼピン受容体と結合することが知られており、従って不安症および癲癇を含む様々なCNS障害を治療するために用いられている。末梢のベンゾジアゼピン受容体も同定されており、その受容体は偶然にCNSにも存在し得る。本発明は、ベンゾジアゼピンおよび関連化合物がアポトーシス促進性および細胞傷害特性を有することを実証する。これらの化合物の作用経路は、これまでに同定されているベンゾジアゼピン受容体によるものではない。

従って、一部の態様では、本発明は多数の化合物を提供する。もう一つの態様では、本発明はこのような化合物を使用して生物学的な過程を調節するための方法を提供する。また、本発明は化合物を同定および最適化するための薬物スクリーニング法を提供する。好ましい態様では、本発明は長期間の貯蔵性、および高圧下での安定性(例えば、薬物の錠剤を生成する際に必要な貯蔵圧力)をもつ、溶媒和されていないベンゾジアゼピン構造およびベンゾジアゼピン関連構造を提供する。これらおよびその他の研究ならびに治療的有用性を下に説明する。

発明の詳細な説明
本発明の例示的な組成物および方法は、以下のセクション、I.細胞死のモジュレーター；II.細胞成長および増殖のモジュレーター；III.ベンゾジアゼピンおよびベンゾジアゼピン関連結晶形；IV.薬学的組成物、製剤、ならびに例示的な投与経路および投与検討；V.薬物スクリーニング；VI.治療用途；ならびにVII.ATPアーゼ阻害剤および治療用阻害剤を同定するための方法、により詳細に記載されている。

本発明は、米国特許仮出願第60/131,761号、同第60/165,511号、同第60/191,855号、同第60/312,560号、同第60/313,689号、同第60/396,670号、同第60/565,788号、同第60/607,599号、同第60/641,040号、同第および米国特許出願第11/324,419号、同第11/176,719号、同第11/110,228号、同第10/935,333号、同第10/886,450号、同第10/795,535号、同第10/634,114号、同第10/427,211号、同第10/427,212号、同第10/217,878号、同第09/767,283号、同第09/700,101号、ならびに関連出願を参照により本明細書に組み入れる。上述の事例に記載されているあらゆる化合物および用途は、本発明の一部であると見なされる。さらに、ベンゾジアゼピンの全てのその他の公知の用途は本発明の新規な製剤により用いられ得る。さらなる参照文献としては、限定されることなく、 Otto, M.W., et al., (2005) J. Clin. Psychiatry 66 Suppl. 2: 34-38; Yoshii, M., et al, (2005) Nippon Yakurigaku Zasshi 125(1): 33-36; Yasuda, K. (2004) Nippon Rinsho. 62 Suppl. 12: 360-363; Decaudin, D. (2004) 15(8): 737-745; Bonnot, O., et al. (2003) Encephale. 29(6): 553-559; Sugiyama, T. (2003) Ryoikibetsu Shokogun Shirizu. 40: 489-492; Lacapere, JJ., et al., (2003) Steroids. 68(7-8): 569-585; Galiegue, S., et al., (2003) Curr. Med. Chem. 10(16): 1563-1572; Papadopoulo, V. (2003) Ann. Pharm. Fr. 61(1): 30-50; Goethals, I., et al., (2002) Eur. J. Nucl. Med. MoI. Imaging 30(2): 325-328; Castedo, M., et al., (2002) J. Exp. Med. 196(9): 1121-1125; Buffett-Jerrott, S.E., et al., (2002) Curr. Pham. Des. 8(1): 45-58; Beurdeley-Thomas, A., et al., (2000) J. Nuerooncol. 46(1): 45-56; Smyth, W.F., et al., (1998) Electrophoresis 19(16-17): 2870-2882; Yoshii, M., et al., (1998) Nihon Shinkei Seishin Yakurigaku Zasshi. 18(2): 49-54; Trimble, M. and Hindmarch, I. (2000) Benzodiazepines, Wrighton Biomedical Publishing出版; および Salamone, S.J. (2001) Benzodiazepines and GHB - Detection and Pharmacology, Humana Press出版、が挙げられ、各々参照によりその全文が本明細書に組み入れられる。

本発明の実践には、特に断りのない限り、当技術分野の技術の範囲内である、有機化学、薬理学、分子生物学(組換え技術を含む)、細胞生物学、生物化学、および免疫学の従来技術が用いられる。このような技術は、参照によりその全文が本明細書に組み入れられる、「Molecular cloning: a laboratory manual」 Second Edition (Sambrook et al, 1989); 「Oligonucleotide synthesis」 (M.J. Gait, ed., 1984); 「Animal cell culture」 (R.I. Freshney, ed., 1987); 「Methods in enzymology」 (Academic Press, Inc.)シリーズ; 「Handbook of experimental immunology」 (D.M. Weir & C.C. Blackwell, eds.); 「Gene transfer vectors for mammalian cells」 (J.M. Miller & M.P. Calos, eds., 1987); 「Current protocols in molecular biology」 (F.M. Ausubel et al, eds., 1987, および定期的な更新版); 「PCR：the polymerase chain reaction」 (Mullis et al, eds., 1994); および 「Current protocols in immunology」 (J.E. Coligan et al, eds., 1991)、などの文献中で十分に説明されている。

I.細胞死のモジュレーター
好ましい態様では、本発明の化合物は、細胞を化合物に曝露することによってアポトーシスを調節する。化合物の効果は、細胞の変化の数を検出することにより測定することができる。細胞死は、本明細書および当技術分野において説明されるように評価され得る。好ましい態様では、細胞株は、密度依存の制約なく指数関数的な増殖を達成するために、適当な期間、適当な細胞培養条件下(例えば、ガス(CO₂)、温度および培地)で維持される。細胞数およびまたは生存力を標準的な技術、例えばトリパンブルー排除/血球計算法、またはMTT染料変換アッセイなどを用いて測定する。あるいは、アポトーシスまたは壊死の異常に関係する遺伝子または遺伝子産物の発現について細胞を分析してもよい。

好ましい態様では、本発明の化合物を細胞へ曝露することによりアポトーシスが誘導される。一部の態様では、本発明は細胞のROSレベル(例えば、O₂)の初期増加をもたらす。さらなる態様では、本発明の化合物を細胞へ曝露することにより細胞のO₂ ^-レベルの増加がもたらされる。なおさらなる態様では、本発明の化合物に起因する細胞のO₂ ^-レベルの増加は、O₂ ^-と特異的に反応する酸化還元感受性作用剤(例えば、ジヒドロエチジウム(DHE))で検出可能である。

他の態様では、本発明の化合物がもたらした細胞のO₂ ^-レベルの増加は、一定期間(例えば、10分)後に減少する。他の態様では、本発明の化合物がもたらした細胞のO₂ ^-レベルの増加は、一定期間後に減少し、後になって(例えば、10時間)再び増加する。さらなる態様では、本発明の化合物がもたらした細胞のO₂ ^-レベルの増加は、1時間で減少し4時間後に再び増加する。好ましい態様では、細胞のO₂ ^-レベルの初期の上昇、その後の細胞のO₂ ^-レベルの減少、その後の本発明の化合物がもたらした細胞のO₂ ^-レベルのもう1回の上昇は、異なる細胞過程(例えば、二峰性の細胞機構)に起因する。

一部の態様では、本発明の化合物は、細胞ミトコンドリアのΔΨ_mの崩壊を引き起こす。好ましい態様では、本発明がもたらした細胞ミトコンドリアのΔΨ_mの崩壊は、ミトコンドリア選択性電位差プローブ(例えば、DiOC₆)で検出可能である。さらなる態様では、本発明がもたらした細胞ミトコンドリアのΔΨ_mの崩壊は、細胞のO₂ ^-レベルの初期増加の後に起こる。

一部の態様では、本発明の化合物はカスパーゼ活性化を可能にする。他の態様では、本発明の化合物は、ミトコンドリアからのシトクロムcの放出を引き起こす。さらなる態様では、本発明の化合物は、シストリックな(cystolic)シトクロムcレベルを変化させる。さらに別の態様では、本発明の化合物がもたらした、変化したシストリックなシトクロムcレベルは、細胞画分を免疫ブロットすることで検出可能である。好ましい態様では、本発明の化合物がもたらした、減少したシストリックなシトクロムcレベルは、一定期間(例えば、10時間)後に検出可能である。さらに好ましい態様では、本発明の化合物がもたらした、減少したシストリックなシトクロムcレベルは、5時間後に検出可能である。

他の態様では、本発明の化合物はミトコンドリアのPT孔の開口を引き起こす。好ましい態様では、本発明の化合物がもたらした細胞のシトクロムcの放出はミトコンドリアのΔΨ_mの崩壊と一致する。一層さらなる好ましい態様では、本発明の化合物は、ミトコンドリアのΔΨ_m崩壊およびシトクロムcの放出後に細胞のO₂ ^-レベルの増加を引き起こす。さらに好ましい態様では、細胞のO₂ ^-レベルの上昇は、本発明の化合物がもたらしたミトコンドリアのΔΨ_m崩壊およびシトクロムcの放出によって引き起こされる。

他の態様では、本発明の化合物は、細胞のカスパーゼ活性化を引き起こす。好ましい態様では、本発明の化合物がもたらしたカスパーゼ活性化は、汎カスパーゼ感受性蛍光基質(例えば、FAM-VAD-fmk)で測定可能である。一層さらなる態様では、本発明の化合物がもたらしたカスパーゼ活性化はミトコンドリアのΔΨ_mの崩壊とともに進行する。他の態様では、本発明の化合物は、低二倍体DNAの出現を引き起こす。好ましい態様では、本発明の化合物がもたらした低二倍体DNAの出現は、カスパーゼ活性化に関して僅かに遅延性である。

一部の態様では、本発明の化合物のための分子標的は、ミトコンドリアの中に見出される。さらなる態様では、本発明の化合物の分子標的はミトコンドリアのATPアーゼを含む。細胞のROSの一次供給源としては、酸化還元酵素およびミトコンドリア呼吸鎖(以降、MRC)が挙げられる。好ましい態様では、シトクロムcオキシダーゼ(MRCの複合体IV)阻害剤(例えば、NaN₃)は、本発明の化合物に関する細胞ROSレベルの依存性の増加を妨げる。他の好ましい態様では、MRC複合体III阻害剤(例えば、FK506)のユビキノール-シトクロムcレダクターゼ成分は、本発明の化合物に関するROSレベルの依存性の増加を妨げる。

一部の態様では、本発明の化合物に起因する細胞のROSレベルの増加は、本発明の化合物とミトコンドリア内の標的との結合によって生じる。好ましい態様では、本発明の化合物は、2',7'-ジクロロジヒドロフルオレシン(dichlorodihydrofluorescin)(以降、DCF)ジアセタートを酸化してDCFとする。DCFは、ROSを生成できる酸化還元活性種である。さらなる態様では、本発明がもたらしたDCF生成の速度は遅延期の後に増加する。

アンチマイシンAは、ユビキノール-シトクロムcレダクターゼを阻害することによりO₂ ^-を生成する。好ましい態様では、本発明の化合物は、アンチマイシンAと同等の方法でROS生成の速度を増加させる。さらなる態様では、本発明の化合物は、呼吸状態3(state 3)を支持する好気条件下で、アンチマイシンAと同等の方法でROS生成の速度を増加させる。さらなる態様では、本発明の化合物は直接MPT孔を標的化しない。さらなる態様では、本発明の化合物は、細胞内S15画分(例えば、サイトゾル；ミクロソーム)において実質的なROSを生成しない。なお一層さらなる態様では、本発明の化合物は、ミトコンドリアが呼吸状態4(state 4)であるならば、ROSを刺激しない。

MRC複合体I〜IIIは、ミトコンドリアの中でのROSの一次供給源である。好ましい態様では、従属発明がもたらした細胞のROSレベルの増加の一次供給源は、ミトコンドリアのF₁F₀-ATPアーゼを阻害した結果としてこれらの複合体から生じる。実際に、一層さらなる態様では、本発明は、ウシサブミトコンドリアパーティクル(以降、SMP)のミトコンドリアATPアーゼ活性を阻害する。特に好ましい態様では、本発明の化合物は、ミトコンドリアのF₁F₀-ATPアーゼのOSCP成分と結合する。

オリゴマイシンは、ミトコンドリアのF₁F₀-ATPアーゼと結合するマクロライド天然物であり、状態3から4の移行を誘導し、その結果として、ROS(例えば、O₂ ^-)を生成する。好ましい態様では、本発明の化合物は、ミトコンドリアのF₁F₀-ATPアーゼのOSCP成分と結合する。好ましい態様では、本発明の化合物は、OSCPとミトコンドリアのF₁F₀-ATPアーゼのF₁サブユニットとの間の接合部分と結合する。一部の態様では、本発明の化合物はF₁サブユニットと結合する。特定の態様では、本発明のスクリーニングアッセイは、OSCP、F₁、またはOSCP/F₁接合部分の結合パートナーの検出を可能にする。OSCPは内在的な蛍光タンパク質である。特定の態様では、本発明の試験化合物の溶液を過剰発現した大腸菌(E. Coli)試料にOSCPとともに滴定すると、内在するOSCP蛍光の消失をもたらす。他の態様では、蛍光または放射性試験化合物を直接結合実験に用いることができる。その他の態様では、競合結合実験が行われ得る。この種類のアッセイでは、試験化合物を、OSCPとの結合に関してBz-423と競合するそれらの能力について評価する。一部の態様では、本発明の化合物は、OSCP遺伝子の調節によって(例えば、OSCP遺伝子の発現を変化させる)細胞のROSレベル増加の減少および細胞中のアポトーシスの減少を引き起こす。さらなる態様では、本発明は、ATPアーゼモーターの分子運動を変化させることにより機能する。

II.細胞増殖および細胞成長のモジュレーター
一部の態様では、本発明の化合物および方法は、細胞増殖の減少を引き起こす。その他の態様では、本発明の化合物および方法は、細胞増殖およびアポトーシスの減少を引き起こす。例えば、本発明の開発中に行われた細胞培養の細胞毒性試験は、本発明の化合物および方法が、長期間の培養(例えば、3日間)の後に細胞成長を抑制することを実証した。

III.ベンゾジアゼピンおよびベンゾジアゼピン関連結晶形
本発明は、ベンゾジアゼピン化合物およびベンゾジアゼピン関連化合物の新規な製剤を生成するためのシステムおよび方法に関する。また、本発明は新規な結晶性ベンゾジアゼピンおよびベンゾジアゼピン関連化合物を生成および同定するための高スループットシステムおよび方法を提供する。

例えば、本発明は、化合物の溶液(例えば、過飽和溶液)、溶融体または蒸気をポリマーへ曝露することにより結晶が核を生成するポリマーのライブラリーを提供する。複数のポリマーでの結晶の成長は、所望の化合物の多形体を得るため、および、これまでに同定されていない化合物の多形体を生成するための新規な方法を提供する。例えば、ベンゾジアゼピン化合物の新規な多形体を同定するために本発明のシステムおよび方法が用いられている。例えば、該システムおよび方法はまた、溶液から斜方晶系のベンゾジアゼピン化合物を産生するための効率的な方法を作製するためにも用いられている。本発明のシステムおよび方法により同定された新規な多形体は、これまでに利用可能な化合物の多形体と比較して特性の向上した薬物の同定に用途が見出される。従って、本発明のシステムおよび方法は、薬物リードを見出すため、および/または既存の薬物を最適化するための方法を提供する(例えば、米国特許出願第10/269,190号参照；各々は参照によりその全文が本明細書に組み入れられる)。

多くの薬学的固形物が多形(例えば、物質が、結晶格子中で分子の異なる配置および/または立体構造を有する2以上の結晶相として存在できること)を示す。それらの構造的な違いのため、多形体は異なる固体状態特性を有する。その結果として、多形は、限定されることなく、製粉、造粒、および錠剤化を含む薬学的過程に計り知れない効果を発揮し得る(Conte et al., Il Farmaco (Ed. Pr.) 30:194 (1974); Otsuka et al., Chem. Pharm. Bull., 45:894 (1997); Otsuka et al., J. Pharm. Sci, 84:614 (1995); Tuladhar et al., J. Pharm. Pharmacol., 35:269 (1982); および Wong and Mitchell, Int. J. Pharm., 88:261 (1992))。

溶解の際に、2種類の多形体が同一の溶液を生じるという事実にも関わらず、その結晶形は、溶解の速度、平衡溶解度、有効期間および最終的にバイオアベイラビリティに影響する。これは、単離、臨床試験、および大量生産に対する影響を含み、したがって、実行可能な薬学的製剤を創出する重要な局面である。固体製剤のために選択される多形体の数が多くなるにつれて、より有効な薬物をもたらすために、特性の最も有利な混合が達成される可能性がより高くなる。

その最も単純な形態において、結晶化の過程は、核の形成までに、蒸発によって生じる過飽和溶液、冷却、または非溶剤の添加から出発すると考えられ得る。これらの種類はバルク結晶に進むために十分な大きさを実現していなければならず、これらのナノメートルの大きさの構造中の分子の配置が巨視的な結晶につながる。従って、不安定な多形体の形成は、成長できる核を形成する際の成功、つまり動力学的効果に起因し得る。官能基および格子定数(回折法から算出)の検討により設計された添加剤も、これらの核と相互作用してそれらを安定化または不安定化させることができ、設計された添加剤を用いるこのアプローチは一部の例では成功している(Weissbuch et al., Acta Crystallogr. Sect. B-Struct. Sci. 51:115 (1995); Chen et al., J. Cryst. Growth 144:297 (1994); および Davey et al., J. Am. Chem. Soc, 119:1767 (1997))。しかし、本方法は公知の多形体の結晶化挙動を変更するのに最も適しており、未知の格子定数をもつ新規形態の生成には容易に適合しない。

添加剤が用いられない結晶化であってさえも、自然な(均一)核生成はそれほど多くないことは認識されており、多くの場合、容器の壁の不純物が結晶形成を誘導するヘテロ核の役割を果たす。飽和溶液が均一核生成をうけることに抵抗することは、多くの分子がバルクの完全な安定化を経験しない高い表面積対容積比をもつ種を構築するためのエネルギー障壁によって説明することができる。ヘテロ核は成長する結晶面の安定化をもたらすことによりこの障壁を減らす。

本発明は、結晶形成のために官能化されたポリマーのコンビナトリアルライブラリーを利用するシステムおよび方法を提供する。官能基の種類とこれらの基の間隔の両方を変化させて多形体生成を促進する表面を産生する。ライブラリー全体にわたってこれらのパラメーターを(例えば、体系的に)変えることにより、これらのポリマーは多形体の構造の予備的知識がなくても結晶形を産生し、これまでに利用可能な構造よりも特性の向上した新規な形態の化合物(例えば、薬学的化合物など)の発見が可能となる。多形体間で異なる特性としては、限定されることなく、充填特性(例えば、モル体積および密度、屈折率、電気伝導度、熱伝導率、吸湿性)；熱力学的特性(例えば、融解温度および昇華温度、内部［例えば、構造］エネルギー、エンタルピー、熱容量、エントロピー、自由エネルギーおよび化学ポテンシャル、熱力学的活量、蒸気圧、溶解度)；分光学的特性(例えば、紫外から可視吸収スペクトルなどの電子遷移、赤外吸収およびラマンスペクトルなどの振動遷移、遠赤外およびマイクロ波吸収スペクトルなどの回転遷移、核磁気共鳴スペクトルなどの核スピン遷移)；力学的特性(例えば、溶解速度、固体状態の反応速度、および安定性)；表面特性(例えば、表面自由エネルギー、界面張力、習性)；ならびに機械的特性(例えば、硬度、引張強度、圧縮成形性、錠剤化、取り扱い特性(handling)、流動性、およびブレンディング性(blending))が挙げられる(例えば、「Polymorphism in Pharmaceutical Solids,」 ed. Harry G. Brittain, Marcel Dekker, Inc., New York (1999)参照)。

本発明の一部の態様では、高スループット結晶成長および分析を促進するために、複数のポリマーが固体表面または容器とともに(例えば、その上にまたはその内部に)提供される。一部の態様では、固体表面または容器は、マルチチャンバープレート(例えば、96ウェルまたは384ウェルプレート)である。しかし、本発明は用いる固体表面または容器に限定されない。本明細書において、用語「固体支持体」または「支持体」とは、別の材料(例えば、ポリマー)と会合することのできる固体または半固体構造をもたらす任意の材料を指す。このような材料には、滑らかな支持体(例えば、金属、ガラス、プラスチック、シリコン、およびセラミック表面)ならびに表面に模様のある多孔性の材料が含まれる。このような材料にはまた、限定されることなく、ゲル、ゴム、ポリマー、およびその他の軟質材料が含まれる。固体支持体は平坦である必要はない。支持体には球状(例えば、ビーズ)を含むどのような種類も含まれる。固体支持体と会合している材料は、固体支持体の任意の部分と会合してもよい(例えば、多孔性の固体支持体材料の内部と結合していても、封入されていても、接触していてもよい)。

本発明は、結晶成長を促進するために用いるポリマーの性質に制限されない。好ましい態様では、本発明のスクリーニング法で用いる複数のポリマーは2以上のポリマー(例えば、3以上、4以上、5以上、…、10以上、…、20以上、…、50以上の異なるポリマー)を含む。本発明のシステムおよび方法に用いられるポリマーの最大個数は、ポリマー材料の利用可能性(すなわち、将来同定される新規なポリマーと同様に、任意の何千種類もの公知のポリマーを用いてもよい)ならびに試験領域の物理的および空間的制限によってのみ制約される。しかし、本発明のシステムおよび方法は非常に大きな規模で用いられ得る。例えば、一部の態様では、各ウェルの底面に異なるポリマー材料が入っている384ウェルプレートが用いられる。このような多数のプレートを棚に配置し、多数の棚をラックに置いてもよい。単一の実験室空間は何百ものラックを保有することができる。従って、単一の部屋は、数千万の異なるポリマーを収容することができ、その中で、候補化合物を含む溶液がポリマーの各々に適用され、結晶が成長し、結晶の特性を同定するために分析される。さらに小型化することにより、さらに多くの反応を一回の実行で同時に実行することが可能になる。

本発明はポリマーの性質に制限されないが、本発明とともに使用が見出される市販されているポリマーとしては、限定されることなく、アクリロニトリル/ブタジエン/スチレン樹脂、アルギン酸(ナトリウム塩)、ブチル/イソブチルメタクリレート共重合体、酢酸セルロース、セルロースアセテートブチレート、プロピオン酸セルロース、三酢酸セルロース、エチルセルロース、エチレン/アクリル酸共重合体、エチレン/エチルアクリレート共重合体、エチレン/プロピレン共重合体、エチレン/酢酸ビニル(VA 14、18、25、28、33％および40％)共重合体、ヒドロキシブチルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、メチルビニルエーテル/マレイン酸共重合体、メチルビニルエーテル/無水マレイン酸共重合体、ナイロン6、ナイロン6/6、ナイロン6/9、ナイロン6/10、ナイロン6/12、ナイロン6(3)T、ナイロン11、ナイロン12、フェノキシ樹脂、ポリアセタール、ポリアクリルアミド、カルボキシル変性ポリアクリルアミド(低)、カルボキシル変性ポリアクリルアミド(高)、ポリ(アクリル酸)、ポリアミド樹脂、1,2-ポリブタジエン、アイソタクチックポリ(1-ブテン)、ポリ(n-ブチルメタクリレート)、ポリカーボネート樹脂、ポリ(ジアリルイソフタレート)、ポリ(ジアリルフタレート)、ポリ(2,6-ジメチル-p-フェニレンオキシド)、ポリ(4,4-ジプロポキシ-2,2-ジフェニルプロパンフマラート)、ポリ(エチルメタクリレート)、高密度ポリエチレン、低密度ポリエチレン、塩素化ポリエチレン(塩素25、36、42、および48％)、クロロスルホン化ポリエチレン、ポリ(エチレンオキシド)、酸化ポリエチレン、ポリ(エチレンテレフタラート)、ポリ(2-ヒドロキシエチルメタクリレート)、ポリ(イソブチルメタクリレート)、塩素化ポリイソプレン、ポリ(メタクリル酸メチル)、ポリ(4-メチル-1-ペンテン)、ポリ(α-メチルスチレン)、ポリ(p-フェニレンエーテル-スルホン)、ポリ(フェニレンスルフィド)、塩素化アイソタクチックポリプロピレン、アイソタクチックポリプロピレン、ポリスチレン、ポリスルホン樹脂、ポリ(テトラフルオロエチレン)、ポリ(2,4,6-トリブロモスチレン)、ポリ(酢酸ビニル)、100％加水分解したポリ(ビニルアルコール)、98％加水分解したポリ(ビニルアルコール)、ポリ(ビニルブイラール(buyral))、ポリ(塩化ビニル)、1.8％カルボキシル化されたポリ(塩化ビニル)、ポリ(ビニルホルマール)、ポリビニルピロリドン、ポリ(ステアリン酸ビニル)、ポリ(フッ化ビニリデン)、スチレン/アクリロニトリル共重合体(75/25)、スチレン/アクリロニトリル共重合体(70/30)、スチレン/アリルアルコール共重合体、スチレン/ブタジエンABAブロック共重合体、スチレン/メタクリル酸ブチル共重合体、スチレン/エチレン-ブチレンABAブロック共重合体、スチレン/無水マレイン酸共重合体、ビニルアルコール/ビニルブチラール共重合体、塩化ビニル/酢酸ビニル(VA 10、12、および19％)共重合体、1％カルボキシル化された塩化ビニル/酢酸ビニル共重合体、塩化ビニル/酢酸ビニル/アクリル酸ヒドロキシプロピル三元共重合体、および塩化ビニル/酢酸ビニル/ビニルアルコール三元共重合体、ならびに、官能化されたポリブタジエン類、ポリ(エチレン-co-プロピレン-co-5-メチレン-2-ノルボルネン)、ポリ(パーフルオロプロピレンオキシド)-co-ポリ(パーフルオロホルムアルデヒド)、メタアルデヒド、ペクチン酸、ポリエチレンイミン、ポリ(エチレン-co-カーボンモノオキシド)、ポリ(3-ヒドロキシ酪酸)ならびに、吉草酸、ポリラクチド、ポリアミノ酸、ポリアセナフチレン、ポリ(ジメチルシロキサン)、ポリ［(ジベンゾ-18-クラウン-6)-co-ホルムアルデヒド］およびその他のポリマー(金属キレート化基、ポリ［(フェニルイソシアネート)-co-ホルムアルデヒド］、ポリ(ビニルスルホン酸)、ポリ(メラミン-co-ホルムアルデヒド)、ポリリン酸塩、ポリホスファゼン、トリブチルスズフルオリド、多糖類、ならびにその他の有機および無機ポリマーを含む)との共重合体が挙げられる。

ライブラリー中の各位置にあるポリマーは、1つまたは複数の異なる位置で2以上の異なるポリマーの混合物を含み得る。ポリマーを異なる割合で組み合わせることにより、ライブラリー中で利用可能な条件が劇的に拡大する。

スクリーニングされる化合物を含む溶液をポリマーに加え、結晶成長を促進する条件下でインキュベートする。本発明は、化合物がポリマーに加えられる方法に制限されない。一部の態様では、溶液は、ポリマーライブラリーの各領域に供給されるために用いられる。溶液は、流し込み、チューブによる移動、注射、または任意のその他の手段によって送達され得る。数十億個の個別のポリマーを用いる場合、好ましい態様では、自動化送達系が用いられる。本発明は、溶液の使用に制限されない。材料の溶融体およびポリマー上の蒸気も本発明のシステムおよび方法での使用が見出される。

任意の特定の化合物を可溶化するために用いられる溶媒は多様であり得る。一部の態様では、各々の化合物に様々な溶媒が用いられており、その際、各異なる溶媒種を各種類のポリマーに曝露してライブラリーで用いる結晶化条件の幅を広げている。このような態様では、各ポリマーの複数の領域(例えば、区画(zone))をライブラリー中に作り出して各溶媒種が各ポリマー種と化合するようにする。異なる溶媒種に加えて、様々な異なる成分(例えば、塩)を溶液の中に入れ、ライブラリー分析用の沢山の選択肢をさらに拡大してもよい。このような適用は、薬物として用いられ得る新規な擬似多形体(溶媒和物および塩)の生成および単離において使用が見出される。

各ポリマー上に形成された結晶は、任意の適した方法で分析される。一部の態様では、分析は結晶を取り出さずに直接ポリマー表面で行われる。その他の態様では、結晶を取り出して分析する。分析には、限定されることなく、結晶構造解析、分光分析、パッキング、密度、熱力学的、特性、力学的特性、表面特性、および機械的特性が含まれる。一部の態様では、分析には、試験生物(例えば、動物または植物)への投与後のバイオアベイラビリティまたは生物活性実験などの機能分析が含まれる。例えば、一部の態様では、D8 Discover with GADDS X線回折システム(Bruker AXS, Madison, WI)または類似のシステムを用いて高速スクリーニングが行われる。

スクリーニング法で同定された多形体は既存の多形体と比較される。新規な多形体が同定される場合、その多形体は特性決定されて既知の多形体と異なる特性が特定される(例えば、改良された薬物の同定)。本発明のシステムおよび方法を用いて生成された公知の多形体はまた、既存の製造法と比較されて本発明のポリマーに基づく方法が既存の製造法よりも利益をもたらすかどうか確認される(例えば、費用がかからない、または製造しやすい、純度が高い、結晶が優れている、水溶液からの産生能力など)。

本発明により同定された多形体は、大量に製造することができる。一部の態様では、結晶を回収し、さらなる化合物の溶液の種に用いる。しかし、一部の例ではポリマー表面の存在が結晶を生成するために必要とされる場合がある。このような態様では、大きな、または複数の表面もしくは容器を、結晶を生成することが公知のポリマーに提供して大規模生産させる。

本発明の方法により産生した多形体は、医薬製剤の創出に用いられ得る。同定された新規な多形体は、生物活性および取り扱い特性の両方において所望の特性をもつ薬物を設計するために有効な選択肢を増加させる。例えば、多くの薬物が作用し始めるためには、腸で溶けて血流中に吸収されねばならない。多くの場合、薬物が溶解する速度がその有効性を制限し得る。本発明の多形体は、単独で、または該薬物のその他の形態と組み合わせて、一般に、あるいは特定の患者または患者群(例えば、年齢群、性別、種など)に対して、有効性を最適化する際に使用が見出される。一部の例では、新規な多形体は、有効期間または錠剤に含められる化合物の能力において利点を提供する(例えば、Sun and Grant, Pharm. Res., 18:274 (2001)参照)。

本発明により提供される例示的なベンゾジアゼピン化合物には、Bz-423：

の結晶形および製剤が含まれる。

Bz-423は、臨床に用いる場合に、C-3に疎水性の置換基が存在することがベンゾジアゼピンとは異なる。この置換は、末梢のベンゾジアゼピン受容体(「PBR」)との結合を弱く(Kd約1μM)し、中央のベンゾジアゼピン受容体との結合を妨げるのでBz-423は鎮静薬ではない。その上、ベンゾジアゼピン化合物(例えば、Bz-423)を含む本発明の組成物は、ミトコンドリアのF₀F₁ATPアーゼシンターゼ複合体のオリゴマイシン感受性付与タンパク質(OSCP)部分、OSCP接合部分、またはF1サブユニットと結合することが示されている(例えば、米国特許仮出願第60/131,761号、同第60/165,511号、同第60/191,855号、同第60/312,560号、同第60/313,689号、同第60/396,670号、同第60/565,788号、同第60/607,599号、同第60/641,040号、および米国特許出願第11/324,419号、同第11/176,719号、同第11/110,228号、同第10/935,333号、同第10/886,450号、同第10/795,535号、同第10/634,114号、同第10/427,211号、同第10/427,212号、同第10/217,878号、同第09/767,283号、同第09/700,101号、ならびに関連出願参照；各々は参照によりその全文が本明細書に組み入れられる)。

本発明により提供されるBz-423および関連化合物の例示的な結晶形としては、限定されることなく、無水Bz-423、Bz-423エタノール溶媒和物、Bz-423コハク酸(2：1)、Bz-423クエン酸(2：1)、Bz-423ビフェニル誘導体、BZ-423-酢酸、BZ-423-CH₃CN、BZ-423-メタノール、BZ-423-酢酸エチル、BZ-423-トルエン、BZ-423-シュウ酸、BZ-423-フマル酸、BZ-423-オクタノール、BZ-423-ヘプタン酸、BZ-423-ジフェニルエーテル、Bz-423-1-プロパノール溶媒和物、Bz-423 2-プロパノール溶媒和物、Bz-423 1-ブタノール溶媒和物、Bz-423 2-ブタノール溶媒和物、Bz-423 1-ペンタノール溶媒和物、Bz-423プロピレングリコール、Bz-423アセトンガラス、およびBZ-423-トリクロロベンゼンが挙げられる。

本発明のさらに例示的な化合物としては、限定されることなく、

〔式中、R₁は脂肪族またはアリールであり；R₂は脂肪族、アリール、-NH₂、-NHC(＝O)-R₅であるか；または水素結合に関与する部分であり、R₅はアリール、複素環、-R₆-NH-(C＝O)-R₇または-R₆-C(＝O)-NH-R₇であり、R₆は、1〜6個の炭素の脂肪族リンカーであり、R₇は脂肪族、アリール、または複素環であり、R₃およびR₄の各々は独立に、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、アミノ、低級アルキル置換アミノ、アセチルアミノ、ヒドロキシアミノ、1〜8個の炭素と1〜20個の水素を有する脂肪族基、アリール、または複素環である〕またはそのエナンチオマーの結晶形および製剤；あるいは薬学的に許容されるその塩、プロドラッグまたは誘導体が挙げられる。

上記の構造において、R₁は、1〜20炭素と1〜20個の水素のヒドロカルビル基である。好ましくは、R₁は1〜15個の炭素を有し、より好ましくは、1〜12個の炭素を有する。好ましくは、R₁は1〜12個の水素を有し、より好ましくは、1〜10個の水素を有する。従って、R₁は脂肪族基またはアリール基であり得る。

用語「脂肪族」は、一般にアルキル、アルケニル、アルキニル、脂環式として公知の基を表す。本明細書において、用語「アリール」は、フェニル環などの単一の芳香環、または互いに結合されている(例えば、ビスフェニル)かまたは共に縮合されている(例えば、ナフタレンまたはアントラセン)2以上の芳香環を表す。アリール基は、低級脂肪族基(例えば、C₁-C₄アルキル、アルケニル、アルキニル、またはC₃-C₆脂環式)で置換されてもよい。その上、脂肪族基およびアリール基は、1つまたは複数の官能基、例えば-NH₂、-NHCOCH₃、-OH、低級アルコキシ(C₁-C₄)、ハロ(-F、-Cl、-Br、または-I)などでさらに置換されてもよい。R₁は主として非極性部分であることが好ましい。

上記の構造において、R₂は脂肪族、アリール、-NH₂、-NHC(＝O)-R₅、または水素結合に関与する部分であってもよく、R₅はアリール、複素環、R₆-NH-(C＝O)-R₇または-R₆-C(＝O)-NH-R₇であり、R₆は、1〜6個の炭素の脂肪族リンカーであり、R₇は脂肪族、アリール、または複素環である。用語「脂肪族」および「アリール」は上記に定義されるとおりである。

用語「水素結合に関与する部分」は、本明細書において、プロトンを受取るかまたは供与して、それによって水素結合を形成することのできる基を表す。

水素結合に関与する部分の一部の特定の非限定的例としては、フルオロ、当技術分野において周知の酸素含有基および窒素含有基が上げられる。水素結合に関与する酸素含有基の一部の例としては、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級カルボニル、低級カルボキシル、低級エーテルおよびフェノール基が挙げられる。本明細書において「低級」という修飾語は、各個別の酸素を含む官能基と結合している低級脂肪族基(C₁-C₄)を指す。

従って、例えば、用語「低級カルボニル」とは、とりわけ、ホルムアルデヒド、アセトアルデヒドを指す。

水素結合形成に関与する窒素含有基の一部の非限定的例としては、アミノ基およびアミド基が挙げられる。その上、酸素と窒素原子の両方を含有する基も水素結合形成に関与し得る。このような基の例としては、ニトロ基、N-ヒドロキシ基および亜硝酸基が挙げられる。

また、本発明において水素結合アクセプターは、芳香環のΠ電子であり得る可能性がある。しかし、本発明の水素結合関与体には、ホウ素などの金属原子を含有する基は含まれない。さらに、本発明の実践の範囲の中で形成された水素結合には、2個の水素間で形成された「二水素結合」として公知の結合が含まれない(このような二水素結合のさらなる説明については、R.H. Crabtree, Science, 282: 2000-2001 [1998]参照)。

用語「複素環式」とは、例えば、1つまたは複数のヘテロ原子を含む3〜6員の芳香環または非芳香環を表す。ヘテロ原子は同一であっても互いに異なっていてもよい。好ましくは、ヘテロ原子の少なくとも1個は窒素である。複素環に存在し得るその他のヘテロ原子には、酸素および硫黄が含まれる。

芳香族複素環および非芳香族複素環は、当技術分野において周知である。芳香族複素環の一部の非限定的例としては、ピリジン、ピリミジン、インドール、プリン、キノリンおよびイソキノリンが挙げられる。芳香族複素環式化合物の非限定的例としては、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、ピロリジンおよびピラゾリジンが挙げられる。酸素含有複素環の例としては、限定されることなく、フラン、オキシラン、2H-ピラン、4H-ピラン、2H-クロメン、およびベンゾフランが挙げられる。硫黄含有複素環の例としては、限定されることなく、チオフェン、ベンゾチオフェン、およびパラチアジンが挙げられる。

窒素含有環の例としては、限定されることなく、ピロール、ピロリジン、ピラゾール、ピラゾリジン、イミダゾール、イミダゾリン、イミダゾリジン、ピリジン、ピペリジン、ピラジン、ピペラジン、ピリミジン、インドール、プリン、ベンズイミダゾール、キノリン、イソキノリン、トリアゾール、および トリアジンが挙げられる。

異なる2個のヘテロ原子を含有する複素環の例としては、限定されることなく、フェノチアジン、モルホリン、パラチアジン、オキサジン、オキサゾール、チアジン、およびチアゾールが挙げられる。

複素環は、脂肪族、ニトロ、アセチル(すなわち、-C(＝O)-CH₃)、またはアリール基より選択される1つまたは複数の基でさらに置換されてもよい。

R₃およびR₄の各々は、独立に、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、アミノ、または置換アミノ(低級アルキル置換アミノ、またはアセチルアミノもしくはヒドロキシアミノなど)、あるいは、1〜8個の炭素と1〜20個の水素を有する脂肪族基であってもよい。R₃およびR₄の各々が脂肪族基である場合、それは上記のように、1つまたは複数の官能基、例えばヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、アミノまたは置換アミノ基などでさらに置換されてもよい。用語「脂肪族」は上に定義されるとおりである。あるいは、R₃およびR₄の各々は水素であってもよい。

多くの1,4-ベンゾジアゼピンが、複素環のタイル(tile)C₃位に導入されたキラリティーに起因して光学異性体として存在することは周知である。光学異性体は、文献中でL-またはD-異性体と記載されることもある。あるいは、この異性体はR-およびS-左右像とも呼ばれる。簡単にするために、これらの異性体は、左右像またはエナンチオマーと呼ばれる。本明細書において記載される1,4-ベンゾジアゼピン化合物には、それらのエナンチオマーの形態ならびにラセミ混合物が含まれる。従って、本明細書において「ベンゾジアゼピンまたはそのエナンチオマー」の使用は、全てのその左右像ならびにそれらのラセミ混合物を含む、記載または表現されるベンゾジアゼピンを指す。

上記の説明から、多くの具体的な例が上に示される一般式で表されることは明白である。従って、一つの例では、R₁は脂肪族であり、R₂は脂肪族である一方で、別の例では、R₁はアリールであり、R₂は水素結合形成に関与する部分である。あるいは、R₁は脂肪族であってもよく、R₂は-NHC(＝O)-R₅、または水素結合に関与する部分であってもよく、R₅は、アリール、複素環、-R₆-NH-C(＝O)-R₇または-R₆-C(＝O)-NH-R₇であり、R₆は、1〜6個の炭素の脂肪族リンカーであり、R₇は脂肪族、アリール、または複素環である。各置換位置の特定の基を選択することから生じる多種多様な下位の組合せが可能であり、このような組合せは全て本発明の範囲内にある。

また、本発明のさらなる例示的な化合物としては、限定されることなく、

〔式中、R₁は、1〜20個の炭素原子および1〜20個の水素原子を有する脂肪族基または20個までの炭素原子および20個までの水素原子を有するアリール基であり；
R₂およびR₃の各々は、独立に、水素、ヒドロキシ、C_1-4アルコキシ、ハロ、アミノ、C_1-4アルキル置換アミノ、アセチルアミノ、ヒドロキシアミノ、1〜8個の炭素と1〜20個の水素を有する脂肪族基、6〜14個の炭素原子を有するアリール基、ならびに、窒素、酸素、および硫黄より選択される1つまたは複数のヘテロ原子を含む3〜6員の芳香環または非芳香環を有する複素環基からなる群より選択され；
R₄は脂肪族またはアリールであり；
R₅は、6〜14個の炭素原子を有するアリール基、窒素、酸素、および硫黄より選択される1つまたは複数のヘテロ原子を含む3〜6員の芳香環または非芳香環を有する複素環基、-R₆-NH-C(＝O)-R₇、および-R₆-C(＝O)-NH-R₇からなる群より選択され；
R₆は、1〜6個の炭素の脂肪族リンカー基であり；かつ、
R₇は、1〜8個の炭素と1〜20個の水素を有する脂肪族基、6〜14個の炭素原子を有するアリール基、ならびに、窒素、酸素、および硫黄より選択される1つまたは複数のヘテロ原子を含む3〜6員の芳香環または非芳香環を有する複素環基からなる群より選択される〕
の結晶形および製剤；
そのエナンチオマーおよび薬学的に許容される塩が挙げられる。

一部の好ましい態様では、次の例示的な化合物

の結晶形および製剤が提供される。

一部の好ましい態様では、次の例示的な化合物

〔式中、R₁は脂肪族またはアリールであり；R₂は脂肪族、アリール、-NH₂、-NHC(＝O)-R₅であるか；または水素結合に関与する部分であり、R₅は、アリール、複素環、-R₆-NH-C(＝O)-R₇または-R₆-C(＝O)-NH-R₇であり、R₆は、1〜6個の炭素の脂肪族リンカーであり、R₇は脂肪族、アリール、または複素環であり、R₃およびR₄の各々は独立に、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、アミノ、低級アルキル置換アミノ、アセチルアミノ、ヒドロキシアミノ、1〜8個の炭素と1〜20個の水素を有する脂肪族基、アリール、または複素環である〕
の結晶形および製剤、またはそのエナンチオマー；あるいは薬学的に許容されるその塩、プロドラッグまたは誘導体が提供される。

一部の好ましい態様では、次の例示的な化合物

〔式中、R₂は、

およびジメチルフェニル(全ての異性体)およびジトリフルオロメチル(全ての異性体)である〕
の結晶形および製剤が提供される。

一部の好ましい態様では、次の例示的な化合物

の結晶形および製剤が提供される。

一部の好ましい態様では、次の例示的な化合物

〔式中、R₁およびR₅は、それぞれ、フェニル環AおよびBの任意の利用可能な炭素原子と結合し、各々生じる場所で、独立に、アルキル、置換アルキル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、OR₈、NR₈R₉、C(＝O)R₈、CO₂R₈、C(＝O)NR₈R₉、NR₈C(＝O)R₉、NR₈C(＝O)OR₉、S(O)₀R₉、NR₈SO₂R₉、SO₂NR₈R₉、シクロアルキル、複素環、アリール、およびヘテロアリールより選択され、かつ/またはR₁のうちの2個および/またはR₅のうちの2個はともに結合して縮合ベンゾ環を形成し；R₂、R₃およびR₄は、独立に、水素、アルキル、および置換アルキルより選択されるか、またはR₂、R₃およびR₄のうちの1つは、R、TまたはYとの結合であり、R₂、R₃およびR₄のうちのもう1つは、水素、アルキル、および置換アルキルより選択され；ZおよびYは、独立に、C(＝O)、-CO₂-、-SO₂-、-CH₂-、-CH₂C(＝O)-、および-C(＝O)C(＝O)-より選択されるか、Zは存在しなくてもよく；RおよびTは、-CH₂-、-C(＝O)-、および-CH［(CH₂)_p(Q)］-より選択され、Qは、NR₁₀R₁₁、OR₁₀またはCNであり；R₆は、アルキル、アルケニル、置換アルキル、置換アルケニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロ、およびヘテロアリールより選択され；但し、R₂が水素である場合、Z-R₆はともに-SO₂-Meまたは

ではなく；R₇は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アミノアルキル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ケト(＝O)、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、C(＝O)H、アシル、CO₂H、アルコキシカルボニル、カルバミル、スルホニル、スルホンアミジル、シクロアルキル、複素環、アリール、およびヘテロアリールより選択され；R₈およびR₉は、独立に、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、およびヘテロアリールより選択されるか、またはR₈およびR₉は、一緒に複素環またはヘテロアリールを形成する(但し、R₉は、SO₂R₉としてスルホニル基と結合した場合水素でない)；R₁₀およびR₁₁は、独立に、水素、アルキル、および置換アルキルより選択され；mおよびnは、独立に、0、1、2および3より選択され；o、pおよびqは、独立に、0、1または2であり；かつ、rおよびtは0または1である〕
の結晶形および製剤、
あるいは立体異性体、薬学的に許容されるその塩、水和物、またはプロドラッグが提供される。

さらに例示的な化合物では、Z-R₆は、ともに、i.R₁₄で置換されてもよいチオフェニル；ii.R₁₄で置換されてもよいイミダゾリル；iii.-CH(アリール)(CO₂C_1-6アルキル)；iv.-CO₂-アルキル；v.3個までのハロゲンおよび/またはフェニルで置換されてもよい-SO₂-アルキル；vi.フェニルで置換されてもよい-SO₂-アルケニル；ならびに、vii.

〔式中、R₁₅は、ハロゲン、アルキル、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、NHC(＝O)アルキルであり、かつ/または2個のR₁₅基は、ともに縮合ベンゾ環または5員〜6員のヘテロアリールを形成し；R₁₆は、水素、ハロゲン、アルキル、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、NHC(＝O)アルキル、ならびに、順番に1〜3個のハロゲン、シアノ、およびC_1-4アルコキシで置換されてもよいフェニルオキシまたはベンジルオキシより選択され；R₁₇は、アルキル、アルコキシ、CO₂C_1-6アルキル、およびSO₂フェニルより選択され；ならびに、uおよびvは、独立に、0、1または2である〕
より選択される。

一部の好ましい態様では、次の例示的な化合物

〔式中、R₁およびR₅は、それぞれ、フェニル環Aおよびフェニル環Bの任意の利用可能な炭素原子と結合し、各々生じる場所で、独立に、C_1-6アルキル、置換C_1-6アルキル、ハロゲン、シアノ、O(C_1-6アルキル)、O(フェニル)、O(ベンジル)、NH₂、NH(C_1-6アルキル)、N(C_1-6アルキル)₂、C(＝O)H、C(＝O)(C_1-6アルキル)、CO₂H、CO₂(C_1-6アルキル)、C(＝O)NH₂、C(＝O)NH(C_1-6アルキル)、C(＝O)N(C_1-6アルキル)₂、NHC(＝O)(C_1-6アルキル)、S(O)₂(C_1-6アルキル)、NHSO₂(C_1-6アルキル)、SO₂NH₂、SO₂NH(C_1-6アルキル)、SO₂N(C_1-6アルキル)₂、C_3-7シクロアルキル、フェニル、5員または6員のヘテロアリール、あるいは4員〜7員のヘテロシクロより選択され、かつ/またはR₁のうちの2個および/またはR₅のうちの2個はともに結合して縮合ベンゾ環を形成し；R₂および、R₃は、独立に、水素およびC_1-4アルキルより選択され；Zは、-CO₂-、-SO₂-であるか、または不在であり；R₆は、置換されてもよいアルキル、アルケニル、アリール、およびヘテロアリールより選択され；mおよびnは、独立に、0、1、および2より選択され；かつ、qは0または1である〕
の結晶形および製剤、
あるいは立体異性体、薬学的に許容されるその塩、水和物、またはプロドラッグが提供される。

一部の好ましい態様では、次の例示的な化合物

〔式中、R₁およびR₅は、それぞれ、フェニル環Aおよびフェニル環Bの任意の利用可能な炭素原子と結合し、各々生じる場所で、独立に、アルキル、置換アルキル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、C(＝O)H、アシル、CO₂H、アルコキシカルボニル、カルバミル、スルホニル、スルホンアミジル、シクロアルキル、複素環、アリール、およびヘテロアリールより選択され、かつ/またはR₁のうちの2個および/またはR₅のうちの2個はともに結合して縮合ベンゾ環を形成し；R₂、R₃およびR₄は、独立に、水素およびアルキルより選択され；Zは、-CO₂-、-SO₂-であるか、または不在であり；R₆は、a)3個までのハロゲン、アリールおよびCO₂C_1-6アルキルで置換されてもよいC_1-4アルキルまたはC_1-4アルケニル；b)3個までのR₁₂で置換されてもよく、かつ/またはベンゾ環または5員〜6員のヘテロアリールが縮合したフェニル；c)チオフェニル、イミダゾリル、ピラゾリル、およびイソキサゾリルより選択されるヘテロアリール：より選択され、該ヘテロアリールは、2個までのR₁₂で置換されてもよい(但し、R₂が水素である場合、Z-R₆はともに-SO₂-Meまたは

ではなく；R₇は、水素、ケト(＝O)、C_1-6アルキル、置換C_1-6アルキル、ハロゲン、シアノ、O(C_1-6アルキル)、O(フェニル)、O(ベンジル)、NH₂、NH(C_1-6アルキル)、N(C_1-6アルキル)₂、C(O)H、C(＝O)(C_1-6アルキル)、CO₂H、CO₂(C_1-6アルキル-)より選択され；R₁₂は、各々生じる場所で、独立に、C_1-6アルキル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、NHC(＝O)アルキル、-CO₂アルキル、-SO₂フェニル、5員〜6員の単環式ヘテロアリール、ならびに、ハロゲン、C_1-4アルキル、および/もしくはO(C_1-4アルキル)で順番に置換されてもよいフェニルオキシまたはベンジルオキシからなる群からのR₁₂から相互に選択され；かつ、mおよびnは、独立に、0、1、または2より選択される〕
の結晶形および製剤、
あるいは立体異性体、薬学的に許容されるその塩、水和物、またはプロドラッグが提供される。

さらに例示的な化合物では、Zは、-SO₂-であり；R₆は、C_1-4アルキル、トリフルオロメチル、ベンジル、フェニルで置換されているC_2-3アルケニル、

より選択され；R₁₅は、ハロゲン、アルキル、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、NHC(＝O)アルキルであり、かつ/または2個のR₁₅基はともに、縮合ベンゾ環または5員〜6員のヘテロアリールを形成し；R₁₆は、水素、ハロゲン、アルキル、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、NHC(＝O)アルキル、ならびに、1〜3個のハロゲン、シアノ、およびC_1-4アルコキシで順番に置換されてもよいフェニルオキシまたはベンジルオキシより選択され；R₁₇は、アルキル、アルコキシ、CO₂C_1-6アルキル、およびSO₂フェニルより選択され；かつ、uおよびvは、独立に、0、1または2である。

一部の好ましい態様では、次の例示的な化合物

〔式中、R₁は、H、CNおよびSO₂-ピペリジンからなる群より選択され；R₂は、H、4-Cl-Ph、Ph、および2-Me-イミダゾールからなる群より選択され；R₃は、H、CH₂-2-イミダゾール、およびCH2-2-オキサゾールからなる群より選択される〕
の結晶形および製剤、
あるいは立体異性体、薬学的に許容されるその塩、水和物、またはプロドラッグが提供される。

一部の好ましい態様では、次の例示的な化合物

〔R₁は、H、2,4-Cl₂、2-4-Me₂、および2,5-(CF₃)₂からなる群より選択され；R₂は、H、4-Cl、4-Me、2,4-Cl₂、2,4-Me₂、3-Clからなる群より選択され；Xは、OおよびNHからなる群より選択され；Yは、S、O、NCN、CO(3-CN-Ph)、CO(4-CN-Ph)、CO(4-Cl-Ph)、およびCOEtからなる群より選択される〕
の結晶形および製剤、
あるいは立体異性体、薬学的に許容されるその塩、水和物、またはプロドラッグが提供される。

一部の好ましい態様では、次の例示的な化合物

の結晶形および製剤が提供される。

本発明のさらなる例示的な化合物は、米国特許仮出願第60/131,761号、同第60/165,511号、同第60/191,855号、同第60/312,560号、同第60/313,689号、同第60/396,670号、同第60/565,788号、同第60/607,599号、同第60/641,040号、および米国特許出願第11/324,419号、同第11/176,719号、同第11/110,228号、同第10/935,333号、同第10/886,450号、同第10/795,535号、同第10/634,114号、同第10/427,211号、同第10/427,212号、同第10/217,878号、同第09/767,283号、同第09/700,101号、ならびに関連出願に記載されている。各々は参照により全文が本明細書に組み入れられる。

一部の好ましい態様では、次の例示的な化合物の結晶形および製剤が提供される。

R1＝H、アルキル、または置換アルキル
R3＝H、アルキル、または置換アルキル
R4＝H、アルキル、または置換アルキル
R2は、水素、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、アミノ、低級アルキル置換アミノ、アセチルアミノ、ヒドロキシアミノ、1〜8個の炭素と1〜20個の水素を有する脂肪族基、同様のサイズの置換脂肪族基、10個未満の炭素からなる脂環式基、置換脂環式基、アリール、および複素環より選択される

R1＝H、アルキル、または置換アルキル
R3＝H、アルキル、または置換アルキル
R4＝H、アルキル、または置換アルキル
R2は、水素、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、アミノ、低級アルキル置換アミノ、アセチルアミノ、ヒドロキシアミノ、1〜8個の炭素と1〜20個の水素を有する脂肪族基、同様のサイズの置換脂肪族基、10個未満の炭素からなる脂環式基、置換脂環式基、アリール、および複素環より選択される

R2＝H、アルキル、または置換アルキル
R3＝H、アルキル、または置換アルキル
R1は、水素、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、アミノ、低級アルキル置換アミノ、アセチルアミノ、ヒドロキシアミノ、1〜8個の炭素と1〜20個の水素を有する脂肪族基、同様のサイズの置換脂肪族基、10個未満の炭素からなる脂環式基、置換脂環式基、アリール、および複素環より選択される

R1＝H、アルキル、または置換アルキル
R2＝H、アルキル、または置換アルキル

R1＝H、アルキル、または置換アルキル
R2＝H、アルキル、または置換アルキル

R1＝H、アルキル、または置換アルキル
R2＝H、アルキル、または置換アルキル

R1＝H、アルキル、または置換アルキル
R3＝H、アルキル、または置換アルキル
R4＝H、アルキル、または置換アルキル
R2は、水素、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、アミノ、低級アルキル置換アミノ、アセチルアミノ、ヒドロキシアミノ、1〜8個の炭素と1〜20個の水素を有する脂肪族基、同様のサイズの置換脂肪族基、10個未満の炭素からなる脂環式基、置換脂環式基、アリール、および複素環より選択される

R1＝H、アルキル、または置換アルキル
R3＝H、アルキル、または置換アルキル
R4＝H、アルキル、または置換アルキル
R2は、水素、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、アミノ、低級アルキル置換アミノ、アセチルアミノ、ヒドロキシアミノ、1〜8個の炭素と1〜20個の水素を有する脂肪族基、同様のサイズの置換脂肪族基、10個未満の炭素からなる脂環式基、置換脂環式基、アリール、および複素環より選択される

R1＝H、アルキル、または置換アルキル
R3＝H、アルキル、または置換アルキル
R2は、水素、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、アミノ、低級アルキル置換アミノ、アセチルアミノ、ヒドロキシアミノ、1〜8個の炭素と1〜20個の水素を有する脂肪族基、同様のサイズの置換脂肪族基、10個未満の炭素からなる脂環式基、置換脂環式基、アリール、および複素環より選択される

R1＝H、アルキル、または置換アルキル
R3＝H、アルキル、または置換アルキル
R2は、水素、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、アミノ、低級アルキル置換アミノ、アセチルアミノ、ヒドロキシアミノ、1〜8個の炭素と1〜20個の水素を有する脂肪族基、同様のサイズの置換脂肪族基、10個未満の炭素からなる脂環式基、置換脂環式基、アリール、および複素環より選択される

R1は、Hまたはヒドロキシである
R2からR6の各々は、同一であっても異なっていてもよく、水素、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、アミノ、低級アルキル置換アミノ、アセチルアミノ、ヒドロキシアミノ、1〜8個の炭素と1〜20個の水素を有する脂肪族基、同様のサイズの置換脂肪族基、10個未満の炭素からなる脂環式基、置換脂環式基、アリール、および複素環より選択される

R1からR10の各々は、同一であっても異なっていてもよく、水素、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、アミノ、低級アルキル置換アミノ、アセチルアミノ、ヒドロキシアミノ、1〜8個の炭素と1〜20個の水素を有する脂肪族基、同様のサイズの置換脂肪族基、10個未満の炭素からなる脂環式基、置換脂環式基、アリール、および複素環より選択される

R1からR11の各々は、同一であっても異なっていてもよく、水素、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、アミノ、低級アルキル置換アミノ、アセチルアミノ、ヒドロキシアミノ、1〜8個の炭素と1〜20個の水素を有する脂肪族基、同様のサイズの置換脂肪族基、10個未満の炭素からなる脂環式基、置換脂環式基、アリール、および複素環より選択される

R1からR10の各々は、同一であっても異なっていてもよく、水素、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、アミノ、低級アルキル置換アミノ、アセチルアミノ、ヒドロキシアミノ、1〜8個の炭素と1〜20個の水素を有する脂肪族基、同様のサイズの置換脂肪族基、10個未満の炭素からなる脂環式基、置換脂環式基、アリール、および複素環より選択される

R1からR10の各々は、同一であっても異なっていてもよく、水素、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、アミノ、低級アルキル置換アミノ、アセチルアミノ、ヒドロキシアミノ、1〜8個の炭素と1〜20個の水素を有する脂肪族基、同様のサイズの置換脂肪族基、10個未満の炭素からなる脂環式基、置換脂環式基、アリール、および複素環より選択される

R1からR6の各々は、同一であっても異なっていてもよく、水素、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、アミノ、低級アルキル置換アミノ、アセチルアミノ、ヒドロキシアミノ、1〜8個の炭素と1〜20個の水素を有する脂肪族基、同様のサイズの置換脂肪族基、10個未満の炭素からなる脂環式基、置換脂環式基、アリール、および複素環より選択される

R1＝H、アルキル、または置換アルキル
R4＝H、アルキル、または置換アルキル
R2は、水素、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、アミノ、低級アルキル置換アミノ、アセチルアミノ、ヒドロキシアミノ、1〜8個の炭素と1〜20個の水素を有する脂肪族基、同様のサイズの置換脂肪族基、10個未満の炭素からなる脂環式基、置換脂環式基、アリール、および複素環より選択される

〔式中、R₁は、ナプタールアラニン(napthalalanine)；フェノール；1-ナプタレノール(Napthalenol)；2-ナプタレノール(Napthalenol);

およびキノリンより選択される〕。

一部の好ましい態様では、次の例示的な化合物

〔式中、R₁は、

より選択される〕
の結晶形および製剤を含む組成物が提供される。本発明において具体化される全ての誘導体の立体化学は、R、S、またはラセミである。

一部の好ましい態様では、次の例示的な化合物

の結晶形および製剤を含む組成物が提供される。

一部の好ましい態様では、次の例示的な化合物：

〔式中、R1、R2、R3およびR4は、水素；CH₃；少なくとも2個の炭素を有する直鎖状もしくは分枝状の飽和または不飽和脂肪族鎖；少なくとも2個の炭素を有し、かつ少なくとも1つのヒドロキシ下位基を有する、直鎖状もしくは分枝状の飽和または不飽和脂肪族鎖；少なくとも2個の炭素を有し、かつ少なくとも1つのチオール下位基を有する直鎖状もしくは分枝状の飽和または不飽和脂肪族鎖；少なくとも2個の炭素を有する直鎖状もしくは分枝状の飽和または不飽和脂肪族鎖(該脂肪族鎖はアルデヒド下位基で終結する)；少なくとも2個の炭素を有し、かつ少なくとも1つのケトン下位基を有する直鎖状もしくは分枝状の飽和または不飽和脂肪族鎖；少なくとも2個の炭素を有する直鎖状もしくは分枝状の飽和または不飽和脂肪族鎖；該脂肪族鎖はカルボン酸下位基で終結する；少なくとも2個の炭素を有し、かつ少なくとも1つのアミド下位基を有する、直鎖状もしくは分枝状の飽和または不飽和脂肪族鎖；少なくとも2個の炭素を有し、かつ少なくとも1つのアシル基を有する、直鎖状もしくは分枝状の飽和または不飽和脂肪族鎖；少なくとも2個の炭素を有し、かつ少なくとも1つの窒素含有部分(例えば、ニトロ、ニトリルなど)を有する、直鎖状もしくは分枝状の飽和または不飽和脂肪族鎖；少なくとも2個の炭素を有し、かつ少なくとも1つのアミン下位基を有する、直鎖状もしくは分枝状の飽和または不飽和脂肪族鎖；少なくとも2個の炭素を有し、かつ少なくとも1つのエーテル下位基を有する、直鎖状もしくは分枝状の飽和または不飽和脂肪族鎖；少なくとも2個の炭素を有し、かつ少なくとも1つのハロゲン下位基を有する、直鎖状もしくは分枝状の飽和または不飽和脂肪族鎖；少なくとも2個の炭素を有し、かつ少なくとも1つのニトロニウム下位基を有する、直鎖状もしくは分枝状の飽和または不飽和脂肪族鎖からなる群より選択され；R5は、OH；NO₂；NR'；OR'からなる群より選択され；R'は、少なくとも1個の炭素を有する直鎖状もしくは分枝状の飽和または不飽和脂肪族鎖；少なくとも2個の炭素を有し、かつ少なくとも1つのヒドロキシル下位基を有する、直鎖状もしくは分枝状の飽和または不飽和脂肪族鎖；少なくとも2個の炭素を有し、かつ少なくとも1つのチオール下位基を有する直鎖状もしくは分枝状の飽和または不飽和脂肪族鎖；少なくとも2個の炭素を有する直鎖状もしくは分枝状の飽和または不飽和脂肪族鎖(該脂肪族鎖はアルデヒド下位基で終結する)；少なくとも2個の炭素を有し、かつ少なくとも1つのケトン下位基を有する直鎖状もしくは分枝状の飽和または不飽和脂肪族鎖；少なくとも2個の炭素を有する直鎖状もしくは分枝状の飽和または不飽和脂肪族鎖；該脂肪族鎖はカルボン酸下位基で終結する；少なくとも2個の炭素を有し、かつ少なくとも1つのアミド下位基を有する、直鎖状もしくは分枝状の飽和または不飽和脂肪族鎖；少なくとも2個の炭素を有し、かつ少なくとも1つのアシル基を有する、直鎖状もしくは分枝状の飽和または不飽和脂肪族鎖；少なくとも2個の炭素を有し、かつ少なくとも1つの窒素含有部分(例えば、ニトロ、ニトリルなど)を有する、直鎖状もしくは分枝状の飽和または不飽和脂肪族鎖；少なくとも2個の炭素を有し、かつ少なくとも1つのアミン下位基を有する、直鎖状もしくは分枝状の飽和または不飽和脂肪族鎖；少なくとも2個の炭素を有し、かつ少なくとも1つのハロゲン下位基を有する、直鎖状もしくは分枝状の飽和または不飽和脂肪族鎖；少なくとも2個の炭素を有し、かつ少なくとも1つのニトロニウム下位基を有する、直鎖状もしくは分枝状の飽和または不飽和脂肪族鎖からなる群より選択され；R6は、水素；NO₂；Cl；F；Br；I；SR'；およびNR'₂からなる群より選択され；R'は、上記のようにR5に定義され；R7は、水素；少なくとも2個の炭素を有する直鎖状もしくは分枝状の飽和または不飽和脂肪族鎖からなる群より選択され；かつ、R8は、ベンゼンよりも大きな脂肪族環式基であり；該ベンゼンよりも大きなとは、7以上の水素でない原子を含有する任意の化学基を含み、かつアリールまたは脂肪族環式基である〕
の結晶形および製剤を含む組成物が提供される。一部の態様では、R'は、本化合物がその生物学的標的(例えば、ミトコンドリア)に到達するまで、インビボでの代謝からR5の酸素を保護する任意の官能基である。一部の態様では、R'保護基は、該標的部位で代謝され、R5をヒドロキシル基に変換する。

一部の好ましい態様では、RおよびS双方のエナンチオマー形態ならびにラセミ混合物を含む、次の例示的な化合物：

〔式中、R1は、水素結合のプロトン供与体(例えば、ヒドロキシル基、フェノール基、アミド基、スルホンアミド基、アミン基、アニリン基、ベンズイミジザロン(benzimidizalone)基、カルバミン酸基、およびイミジゾール(imidizole)基)を含む化学的部分を含み；かつ、R2は、疎水性化学的部分を含む〕
の結晶形および製剤が提供される。

好ましい態様では、R1は、

〔式中、R1'、R2、R3およびR4は、水素；CH₃；少なくとも1個の炭素を有する直鎖状もしくは分枝状の飽和または不飽和脂肪族鎖；少なくとも2個の炭素と少なくとも1つのヒドロキシ下位基を有する、直鎖状もしくは分枝状の飽和または不飽和脂肪族鎖；少なくとも2個の炭素を有し、かつ少なくとも1つのチオール下位基を有する、置換もしくは非置換の直鎖状もしくは分枝状の飽和または不飽和脂肪族鎖；少なくとも2個の炭素を有する、置換もしくは非置換の直鎖状もしくは分枝状の飽和または不飽和脂肪族鎖(該脂肪族鎖はアルデヒド下位基で終結する)；少なくとも2個の炭素を有し、かつ少なくとも1つのケトン下位基を有する直鎖状もしくは分枝状の飽和または不飽和脂肪族鎖；少なくとも2個の炭素を有する、置換もしくは非置換の直鎖状もしくは分枝状の飽和または不飽和脂肪族鎖；該脂肪族鎖はカルボン酸下位基で終結する；少なくとも2個の炭素を有し、かつ少なくとも1つのアミド下位基を有する、置換もしくは非置換の直鎖状もしくは分枝状の飽和または不飽和脂肪族鎖；少なくとも2個の炭素を有し、かつ少なくとも1つのアシル基を有する、置換もしくは非置換の直鎖状もしくは分枝状の飽和または不飽和脂肪族鎖；少なくとも2個の炭素を有し、かつ少なくとも1つの窒素含有部分を有する、置換もしくは非置換の直鎖状もしくは分枝状の飽和または不飽和脂肪族鎖；少なくとも2個の炭素を有し、かつ少なくとも1つのアミン下位基を有する、置換もしくは非置換の直鎖状もしくは分枝状の飽和または不飽和脂肪族鎖；少なくとも2個の炭素を有し、かつ少なくとも1つのエーテル下位基を有する、置換もしくは非置換の直鎖状もしくは分枝状の飽和または不飽和脂肪族鎖；少なくとも2個の炭素を有し、かつ少なくとも1つのハロゲン下位基を有する、置換もしくは非置換の直鎖状もしくは分枝状の飽和または不飽和脂肪族鎖；少なくとも2個の炭素を有し、かつ少なくとも1つのニトロニウム下位基を有する置換もしくは非置換の直鎖状もしくは分枝状の飽和または不飽和脂肪族鎖からなる群より選択され；かつ、R5はOHである〕
からなる群より選択される。

好ましい態様では、R2は、ナプタールアラニン；フェノール；1-ナプタレノール；2-ナプタレノール；

およびキノリンからなる群より選択される。

一部の好ましい態様では、R1は、

からなる群より選択される。

一部の好ましい態様では、次の例示的な化合物：

〔式中、R3は、水素；アミノ；および少なくとも2個の炭素を有する置換(例えば、アミン、エステル、アミド、またはホスファターゼ(phosphatases)で置換されている)もしくは非置換の直鎖状もしくは分枝状の飽和または不飽和脂肪族鎖からなる群より選択され；
R4は、H、ケトン、および窒素からなる群より選択され；かつ
R5は、H、ヒドロキシ、アルコキシ、カルボン酸、カルボン酸エステル、ハロゲン、ニトロ、スルホンアミド、アミド、カルバミン酸、アミノ、低級アルキル、置換アミノ、アセチルアミノ、ヒドロキシアミノ、1〜8個の炭素と1〜20個の水素を有する脂肪族基、同様のサイズの置換脂肪族基、10個未満の炭素からなる脂環式基、置換脂環式基、アリール、複素環、NO₂；SR'；およびNR'₂より選択され、R'は、少なくとも1個の炭素を有する直鎖状もしくは分枝状の飽和または不飽和脂肪族鎖；少なくとも2個の炭素を有し、かつ少なくとも1つのヒドロキシル下位基を有する、直鎖状もしくは分枝状の飽和または不飽和脂肪族鎖；少なくとも2個の炭素を有し、かつ少なくとも1つのチオール下位基を有する直鎖状もしくは分枝状の飽和または不飽和脂肪族鎖；少なくとも2個の炭素を有する直鎖状もしくは分枝状の飽和または不飽和脂肪族鎖(該脂肪族鎖はアルデヒド下位基で終結する)；少なくとも2個の炭素を有し、かつ少なくとも1つのケトン下位基を有する直鎖状もしくは分枝状の飽和または不飽和脂肪族鎖；少なくとも2個の炭素を有する直鎖状もしくは分枝状の飽和または不飽和脂肪族鎖；該脂肪族鎖はカルボン酸下位基で終結する；少なくとも2個の炭素を有し、かつ少なくとも1つのアミド下位基を有する、直鎖状もしくは分枝状の飽和または不飽和脂肪族鎖；少なくとも2個の炭素を有し、かつ少なくとも1つのアシル基を有する、直鎖状もしくは分枝状の飽和または不飽和脂肪族鎖；少なくとも2個の炭素を有し、かつ少なくとも1つの窒素含有部分を有する、直鎖状もしくは分枝状の飽和または不飽和脂肪族鎖；少なくとも2個の炭素を有し、かつ少なくとも1つのアミン下位基を有する、直鎖状もしくは分枝状の飽和または不飽和脂肪族鎖；少なくとも2個の炭素を有し、かつ少なくとも1つのハロゲン下位基を有する、直鎖状もしくは分枝状の飽和または不飽和脂肪族鎖；少なくとも2個の炭素を有し、かつ少なくとも1つのニトロニウム下位基を有する、直鎖状もしくは分枝状の飽和または不飽和脂肪族鎖と定義される〕
の結晶形および製剤が提供される。

他の好ましい態様では、R2は、化合物がOSCPと結合することを可能にする任意の化学基である。一部のこのような態様では、R2は、疎水性芳香族基を含む。好ましい態様では、R2は、ベンゼンよりも大きな疎水性芳香族基(例えば、水素でない置換基を有するベンゼン環、2以上の芳香環を有する部分、7以上の炭素原子を有する部分など)を含む。

一部の好ましい態様では、次の例示的な化合物：

〔式中、R2は、

ならびにジメチルフェニル(全ての異性体)およびジトリフルオロメチル(全ての異性体)である〕
の結晶形および製剤が提供される。

一部の好ましい態様では、次の例示的な化合物：

〔式中、R2は、水素、アルキル、置換アルキル、および(CH₂)_n(式中、n＝1〜6)からなる群より選択され；
R3は、水素、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、カルボン酸、アミドSO₂NH₂、NHSO₂アルキル、およびNO₂からなる群より選択され；
Xは、

アルキル、置換アルキル、スルホルアミド(sulfolamide)、SO₂アルキル、NHSO₂、CH₂、CH₂CH₂、SO₂、CH₂SO₂、SO₂CH₂、OCH₂CH₂O、SO、CH₂CH₂SO、SOCH₂CH₂からなる群より選択され；かつ
L、M、およびNは、存在しまたは不在であり、アルキル、NO₂、ハロゲン、OH、O-アルキル、メチルエステル、プロピルエステル、エチルエステル、CO₂H、CF₃、アニリン、ニトロ、複素環、一置換アルキル、二置換アルキル、および三置換アルキル、水素、SO₂NH₂、SO₂NH-アルキル、SOアルキル、NHSO₂アルキルからなる群より選択され；かつ
Yは、水素、アルキル、置換アルキル、ハロゲン、OH、O-アルキル、メチルエステル、プロピルエステル、エチルエステル、CO₂H、ニトロ、複素環、一置換アルキル、二置換アルキル、および三置換アルキル、水素、SOアルキル、SO₂NH₂、SO₂NH-アルキル、NHSO₂アルキル、ならびに

からなる群より選択され；
WW、XX、YY、およびZZは、存在しまたは不在であり、アルキル、ハロゲン、OH、O-アルキル、メチルエステル、プロピルエステル、エチルエステル、CO₂H、アニリン、ニトロ、複素環、一置換アルキル、二置換アルキル、および三置換アルキル、水素、SO₂NH₂、SO₂NH-アルキル、NHSO₂アルキルからなる群より選択され；かつ
Zは、

からなる群より選択され、R5は、アルキル、一置換アルキル、二置換アルキル、および三置換アルキルからなる群より選択される〕
の結晶形および製剤が提供される。

一部の好ましい態様では、次の例示的な化合物：

の結晶形および製剤が提供される。

一部の好ましい態様では、次の例示的な化合物：

の結晶形および製剤が提供される。

一部の好ましい態様では、RおよびS双方のエナンチオマー形態ならびにラセミ混合物を含む、次の例示的な化合物：

〔式中、R1は、

｛式中、Xは、ヘテロ原子、アルキル、および置換アルキル；

(式中、ZおよびYは、独立に、O、N、およびS；

からなる群より選択される)
からなる群より選択される｝
からなる群より選択され；R2は、メチル、H、アルキル、および(CH₂)_n-モルホリノ(式中、n＝1〜6)からなる群より選択され；かつ、R3は、水素、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、カルボン酸、アミドSO₂NH₂、NHSO₂アルキル、およびNO₂からなる群より選択される〕
の結晶形および製剤が提供される。

一部の好ましい態様では、次の例示的な化合物：

〔式中、R1は、メチル、水素、アルキル、および(CH₂)_n-モルホリノ(式中、n＝1〜6)からなる群より選択され；
R2は、

からなる群より選択され；
R3は、水素、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、カルボン酸、アミド、SO₂NH₂、NHSO₂アルキル、およびNO₂からなる群より選択され；BB、CC、DD、およびR4は、存在しまたは不在であり、水素、CF₃、NO₂、アルキル、ハロゲン、OH、O-アルキル、ニトロ、OCH₂CH₂OH、SO₂H、一置換アルキル、二置換アルキル、三置換アルキル、CO₂H、複素環、SO₂NH₂、SO₂NH-アルキル、NHSO₂アルキル、メチルエステル、プロピルエステル、およびエチルエステルからなる群より選択され；かつ、R5は、NHSO₂、CH₂NHSO₂、CH₂CH₂NHSO₂、CH₂CH₂CH₂NHSO₂、SO₂NH、SO₂NHCH₂、SO₂NHCH₂CH₂、SO₂NHCH₂CH₂CH₂、CH₂、CH₂CH₂、CH₂CH₂CH₂、SO₂、CH₂SO、SOCH₂、OCH₂CH₂O、SO、CH₂CH₂SO、およびSOCH₂CH₂からなる群より選択される〕
の結晶形および製剤が提供される。

一部の好ましい態様では、次の例示的な化合物：

〔式中、R1は、

より選択される〕
の結晶形および製剤が提供される。

ある特定の好ましい態様では、RおよびS双方のエナンチオマー形態ならびにラセミ混合物を含む、次の例示的な化合物：

〔式中、R1は、窒素原子または炭素原子であり；R2は、3以上の炭素原子を含有する複素環基を含む化学的部分であり、を含み；R3は、3以上の炭素原子を含有する複素環基を含む化学的部分を含み；かつ、R4およびR5は、独立に、水素；ハロゲン；CH₃；少なくとも2個の炭素を有する直鎖状もしくは分枝状の飽和または不飽和脂肪族鎖；ハロゲンを含む化学的部分；硫黄を含む化学的部分；窒素を含む化学的部分；芳香族化学的部分；親水性化学的部分；および疎水性化学的部分からなる群より選択される〕
の結晶形および製剤が提供される。

好ましい態様では、該化合物は、下式:

(式中、R6は、Hおよびケトンからなる群より選択され；かつ、R7は、Hおよびケトンからなる群より選択される)
を含む。

好ましい態様では、該化合物は、下式：

を含む。このような好ましい態様では、R8は、炭素または窒素であり、かつ、R9は、H、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、アミノ、低級アルキル、置換アミノ、アセチルアミノ、ヒドロキシアミノ、1〜8個の炭素と1〜20個の水素を有する脂肪族基、同様のサイズの置換脂肪族基、10個未満の炭素からなる脂環式基、置換脂環式基、アリール、複素環、NO₂；SR'；およびNR'₂より選択され、R'は、少なくとも1個の炭素を有する直鎖状もしくは分枝状の飽和または不飽和脂肪族鎖；少なくとも2個の炭素を有し、かつ少なくとも1つのヒドロキシル下位基を有する、直鎖状もしくは分枝状の飽和または不飽和脂肪族鎖；少なくとも2個の炭素を有し、かつ少なくとも1つのチオール下位基を有する直鎖状もしくは分枝状の飽和または不飽和脂肪族鎖；少なくとも2個の炭素を有する直鎖状もしくは分枝状の飽和または不飽和脂肪族鎖、(該脂肪族鎖はアルデヒド下位基で終結する)；少なくとも2個の炭素を有し、かつ少なくとも1つのケトン下位基を有する直鎖状もしくは分枝状の飽和または不飽和脂肪族鎖；少なくとも2個の炭素を有する直鎖状もしくは分枝状の飽和または不飽和脂肪族鎖；該脂肪族鎖はカルボン酸下位基で終結する；少なくとも2個の炭素を有し、かつ少なくとも1つのアミド下位基を有する、直鎖状もしくは分枝状の飽和または不飽和脂肪族鎖；少なくとも2個の炭素を有し、かつ少なくとも1つのアシル基を有する、直鎖状もしくは分枝状の飽和または不飽和脂肪族鎖；少なくとも2個の炭素を有し、かつ少なくとも1つの窒素含有部分を有する、直鎖状もしくは分枝状の飽和または不飽和脂肪族鎖；少なくとも2個の炭素を有し、かつ少なくとも1つのアミン下位基を有する、直鎖状もしくは分枝状の飽和または不飽和脂肪族鎖；少なくとも2個の炭素を有し、かつ少なくとも1つのハロゲン下位基を有する、直鎖状もしくは分枝状の飽和または不飽和脂肪族鎖；少なくとも2個の炭素を有し、かつ少なくとも1つのニトロニウム下位基を有する、直鎖状もしくは分枝状の飽和または不飽和脂肪族鎖と定義される。

好ましい態様では、該化合物は、下式：

〔式中、R9は、H、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、アミノ、低級アルキル、置換アミノ、アセチルアミノ、ヒドロキシアミノ、1〜8個の炭素と1〜20個の水素を有する脂肪族基、同様のサイズの置換脂肪族基、10個未満の炭素からなる脂環式基、置換脂環式基、アリール、複素環、NO₂；SR'；およびNR'₂より選択され、R'は、少なくとも1個の炭素を有する直鎖状もしくは分枝状の飽和または不飽和脂肪族鎖；少なくとも2個の炭素を有し、かつ少なくとも1つのヒドロキシル下位基を有する、直鎖状もしくは分枝状の飽和または不飽和脂肪族鎖；少なくとも2個の炭素を有し、かつ少なくとも1つのチオール下位基を有する直鎖状もしくは分枝状の飽和または不飽和脂肪族鎖；少なくとも2個の炭素を有する直鎖状もしくは分枝状の飽和または不飽和脂肪族鎖(該脂肪族鎖はアルデヒド下位基で終結する)；少なくとも2個の炭素を有し、かつ少なくとも1つのケトン下位基を有する直鎖状もしくは分枝状の飽和または不飽和脂肪族鎖；少なくとも2個の炭素を有する直鎖状もしくは分枝状の飽和または不飽和脂肪族鎖；該脂肪族鎖はカルボン酸下位基で終結する；少なくとも2個の炭素を有し、かつ少なくとも1つのアミド下位基を有する、直鎖状もしくは分枝状の飽和または不飽和脂肪族鎖；少なくとも2個の炭素を有し、かつ少なくとも1つのアシル基を有する、直鎖状もしくは分枝状の飽和または不飽和脂肪族鎖；少なくとも2個の炭素を有し、かつ少なくとも1つの窒素含有部分を有する、直鎖状もしくは分枝状の飽和または不飽和脂肪族鎖；少なくとも2個の炭素を有し、かつ少なくとも1つのアミン下位基を有する、直鎖状もしくは分枝状の飽和または不飽和脂肪族鎖；少なくとも2個の炭素を有し、かつ少なくとも1つのハロゲン下位基を有する、直鎖状もしくは分枝状の飽和または不飽和脂肪族鎖；少なくとも2個の炭素を有し、かつ少なくとも1つのニトロニウム下位基を有する、直鎖状もしくは分枝状の飽和または不飽和脂肪族鎖と定義される〕
を含む。

好ましい態様では、該化合物は、下式：

〔式中、R10は、水素；ハロゲン；CH₃；少なくとも2個の炭素を有する直鎖状もしくは分枝状の飽和または不飽和脂肪族鎖；ハロゲンを含む化学的部分；硫黄を含む化学的部分；窒素を含む化学的部分；芳香族化学的部分；親水性化学的部分；および疎水性化学的部分からなる群より選択され；かつ、R7は、Hおよびケトンからなる群より選択される〕
を含む。

他の好ましい態様では、R3は、

〔式中、R12、R13、R14、およびR15は、水素；CH₃；少なくとも1個の炭素を有する直鎖状もしくは分枝状の飽和または不飽和脂肪族鎖；少なくとも2個の炭素を有し、かつ少なくとも1つのヒドロキシ下位基を有する、直鎖状もしくは分枝状の飽和または不飽和脂肪族鎖；少なくとも2個の炭素を有し、かつ少なくとも1つのチオール下位基を有する直鎖状もしくは分枝状の飽和または不飽和脂肪族鎖；少なくとも2個の炭素を有する直鎖状もしくは分枝状の飽和または不飽和脂肪族鎖(該脂肪族鎖はアルデヒド下位基で終結する)；少なくとも2個の炭素を有し、かつ少なくとも1つのケトン下位基を有する直鎖状もしくは分枝状の飽和または不飽和脂肪族鎖；少なくとも2個の炭素を有する直鎖状もしくは分枝状の飽和または不飽和脂肪族鎖；該脂肪族鎖はカルボン酸下位基で終結する；少なくとも2個の炭素を有し、かつ少なくとも1つのアミド下位基を有する、直鎖状もしくは分枝状の飽和または不飽和脂肪族鎖；少なくとも2個の炭素を有し、かつ少なくとも1つのアシル基を有する、直鎖状もしくは分枝状の飽和または不飽和脂肪族鎖；少なくとも2個の炭素を有し、かつ少なくとも1つの窒素含有部分を有する、直鎖状もしくは分枝状の飽和または不飽和脂肪族鎖；少なくとも2個の炭素を有し、かつ少なくとも1つのアミン下位基を有する、直鎖状もしくは分枝状の飽和または不飽和脂肪族鎖；少なくとも2個の炭素を有し、かつ少なくとも1つのエーテル下位基を有する、直鎖状もしくは分枝状の飽和または不飽和脂肪族鎖；少なくとも2個の炭素を有し、かつ少なくとも1つのハロゲン下位基を有する、直鎖状もしくは分枝状の飽和または不飽和脂肪族鎖；少なくとも2個の炭素を有し、かつ少なくとも1つのニトロニウム下位基を有する、直鎖状もしくは分枝状の飽和または不飽和脂肪族鎖からなる群より選択され；かつ、R11は、OHである〕
からなる群より選択される。

さらに他の好ましい態様では、R4またはR5は、ナプタールアラニン；フェノール；1-ナプタレノール；2-ナプタレノール;

キノリン、および全ての芳香族位置異性体からなる群より選択される。

他の好ましい態様では、R4またはR5は、

〔式中、R16は、炭素または窒素であり；R17は、水素；ハロゲン；CH₃；少なくとも2個の炭素を有する直鎖状もしくは分枝状の飽和または不飽和脂肪族鎖；ハロゲンを含む化学的部分；硫黄を含む化学的部分；窒素を含む化学的部分；芳香族化学的部分；親水性化学的部分；および疎水性化学的部分からなる群より選択され；R18は、炭素または窒素であり；R19は、水素；ハロゲン；CH₃；少なくとも2個の炭素を有する直鎖状もしくは分枝状の飽和または不飽和脂肪族鎖；ハロゲンを含む化学的部分；硫黄を含む化学的部分；窒素を含む化学的部分；芳香族化学的部分；親水性化学的部分；および疎水性化学的部分からなる群より選択され；かつ、R20は、炭素または窒素である〕
からなる群より選択される。

一部の好ましい態様では、RおよびS双方のエナンチオマー形態ならびにラセミ混合物を含む、次の例示的な化合物：

の結晶形および製剤が提供される。このような好ましい態様では、R1は、窒素原子または炭素原子であり；R2は、炭素または窒素であり；R3は、3以上の炭素原子を含有する複素環基を含む化学的部分を含み；R4およびR5は、独立に、水素；ハロゲン；CH₃；少なくとも2個の炭素を有する直鎖状もしくは分枝状の飽和または不飽和脂肪族鎖；ハロゲンを含む化学的部分；硫黄を含む化学的部分；窒素を含む化学的部分；芳香族化学的部分；親水性化学的部分；および疎水性化学的部分からなる群より選択され；かつ、R6は、H、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、アミノ、低級アルキル、置換アミノ、アセチルアミノ、ヒドロキシアミノ、1〜8個の炭素と1〜20個の水素を有する脂肪族基、同様のサイズの置換脂肪族基、10個未満の炭素からなる脂環式基、置換脂環式基、アリール、複素環、NO₂；SR'；およびNR'₂より選択され、R'は、少なくとも1個の炭素を有する直鎖状もしくは分枝状の飽和または不飽和脂肪族鎖；少なくとも2個の炭素を有し、かつ少なくとも1つのヒドロキシル下位基を有する、直鎖状もしくは分枝状の飽和または不飽和脂肪族鎖；少なくとも2個の炭素を有し、かつ少なくとも1つのチオール下位基を有する直鎖状もしくは分枝状の飽和または不飽和脂肪族鎖；少なくとも2個の炭素を有する直鎖状もしくは分枝状の飽和または不飽和脂肪族鎖(該脂肪族鎖はアルデヒド下位基で終結する)；少なくとも2個の炭素を有し、かつ少なくとも1つのケトン下位基を有する直鎖状もしくは分枝状の飽和または不飽和脂肪族鎖；少なくとも2個の炭素を有する直鎖状もしくは分枝状の飽和または不飽和脂肪族鎖；該脂肪族鎖はカルボン酸下位基で終結する；少なくとも2個の炭素を有し、かつ少なくとも1つのアミド下位基を有する、直鎖状もしくは分枝状の飽和または不飽和脂肪族鎖；少なくとも2個の炭素を有し、かつ少なくとも1つのアシル基を有する、直鎖状もしくは分枝状の飽和または不飽和脂肪族鎖；少なくとも2個の炭素を有し、かつ少なくとも1つの窒素含有部分を有する、直鎖状もしくは分枝状の飽和または不飽和脂肪族鎖；少なくとも2個の炭素を有し、かつ少なくとも1つのアミン下位基を有する、直鎖状もしくは分枝状の飽和または不飽和脂肪族鎖；少なくとも2個の炭素を有し、かつ少なくとも1つのハロゲン下位基を有する、直鎖状もしくは分枝状の飽和または不飽和脂肪族鎖；少なくとも2個の炭素を有し、かつ少なくとも1つのニトロニウム下位基を有する、直鎖状もしくは分枝状の飽和または不飽和脂肪族鎖と定義される。

好ましい態様では、R3は、

〔式中、R12、R13、R14、およびR15は、水素；CH₃；少なくとも1個の炭素を有する直鎖状もしくは分枝状の飽和または不飽和脂肪族鎖；少なくとも2個の炭素を有し、かつ少なくとも1つのヒドロキシ下位基を有する、直鎖状もしくは分枝状の飽和または不飽和脂肪族鎖；少なくとも2個の炭素を有し、かつ少なくとも1つのチオール下位基を有する直鎖状もしくは分枝状の飽和または不飽和脂肪族鎖；少なくとも2個の炭素を有する直鎖状もしくは分枝状の飽和または不飽和脂肪族鎖(該脂肪族鎖はアルデヒド下位基で終結する)；少なくとも2個の炭素を有し、かつ少なくとも1つのケトン下位基を有する直鎖状もしくは分枝状の飽和または不飽和脂肪族鎖；少なくとも2個の炭素を有する直鎖状もしくは分枝状の飽和または不飽和脂肪族鎖；該脂肪族鎖はカルボン酸下位基で終結する；少なくとも2個の炭素を有し、かつ少なくとも1つのアミド下位基を有する、直鎖状もしくは分枝状の飽和または不飽和脂肪族鎖；少なくとも2個の炭素を有し、かつ少なくとも1つのアシル基を有する、直鎖状もしくは分枝状の飽和または不飽和脂肪族鎖；少なくとも2個の炭素を有し、かつ少なくとも1つの窒素含有部分を有する、直鎖状もしくは分枝状の飽和または不飽和脂肪族鎖；少なくとも2個の炭素を有し、かつ少なくとも1つのアミン下位基を有する、直鎖状もしくは分枝状の飽和または不飽和脂肪族鎖；少なくとも2個の炭素を有し、かつ少なくとも1つのエーテル下位基を有する、直鎖状もしくは分枝状の飽和または不飽和脂肪族鎖；少なくとも2個の炭素を有し、かつ少なくとも1つのハロゲン下位基を有する、直鎖状もしくは分枝状の飽和または不飽和脂肪族鎖；少なくとも2個の炭素を有し、かつ少なくとも1つのニトロニウム下位基を有する、直鎖状もしくは分枝状の飽和または不飽和脂肪族鎖からなる群より選択され；かつ、R11は、OHである〕
からなる群より選択される。

好ましい態様では、R4またはR5は、ナプタールアラニン；フェノール；1-ナプタレノール；2-ナプタレノール;

キノリン、および全ての芳香族位置異性体からなる群より選択される。

他の好ましい態様では、R4またはR5は、

〔式中、R16は、炭素または窒素であり；R17は、水素；ハロゲン；CH₃；少なくとも2個の炭素を有する直鎖状もしくは分枝状の飽和または不飽和脂肪族鎖；ハロゲンを含む化学的部分；硫黄を含む化学的部分；窒素を含む化学的部分；芳香族化学的部分；親水性化学的部分；および疎水性化学的部分からなる群より選択され；R18は、炭素または窒素であり；R19は、水素；ハロゲン；CH₃；少なくとも2個の炭素を有する直鎖状もしくは分枝状の飽和または不飽和脂肪族鎖；ハロゲンを含む化学的部分；硫黄を含む化学的部分；窒素を含む化学的部分；芳香族化学的部分；親水性化学的部分；および疎水性化学的部分からなる群より選択され；かつ、R20は、炭素または窒素である〕
からなる群より選択される。

一部の好ましい態様では、次の例示的な化合物：

の結晶形および製剤が提供される。

一部の好ましい態様では、RおよびS双方のエナンチオマー形態ならびにラセミ混合物を含む、次の例示的な化合物：

の結晶形および製剤が提供される。

このような好ましい態様では、R1は、窒素原子または炭素原子であり；R2は、H、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、アミノ、低級アルキル、置換アミノ、アセチルアミノ、ヒドロキシアミノ、1〜8個の炭素と1〜20個の水素を有する脂肪族基、同様のサイズの置換脂肪族基、10個未満の炭素からなる脂環式基、置換脂環式基、アリール、複素環、NO₂；SR'；およびNR'₂より選択され、R'は、少なくとも1個の炭素を有する直鎖状もしくは分枝状の飽和または不飽和脂肪族鎖；少なくとも2個の炭素を有し、かつ少なくとも1つのヒドロキシル下位基を有する、直鎖状もしくは分枝状の飽和または不飽和脂肪族鎖；少なくとも2個の炭素を有し、かつ少なくとも1つのチオール下位基を有する直鎖状もしくは分枝状の飽和または不飽和脂肪族鎖；少なくとも2個の炭素を有する直鎖状もしくは分枝状の飽和または不飽和脂肪族鎖(該脂肪族鎖はアルデヒド下位基で終結する)；少なくとも2個の炭素を有し、かつ少なくとも1つのケトン下位基を有する直鎖状もしくは分枝状の飽和または不飽和脂肪族鎖；少なくとも2個の炭素を有する直鎖状もしくは分枝状の飽和または不飽和脂肪族鎖；該脂肪族鎖はカルボン酸下位基で終結する；少なくとも2個の炭素を有し、かつ少なくとも1つのアミド下位基を有する、直鎖状もしくは分枝状の飽和または不飽和脂肪族鎖；少なくとも2個の炭素を有し、かつ少なくとも1つのアシル基を有する、直鎖状もしくは分枝状の飽和または不飽和脂肪族鎖；少なくとも2個の炭素を有し、かつ少なくとも1つの窒素含有部分を有する、直鎖状もしくは分枝状の飽和または不飽和脂肪族鎖；少なくとも2個の炭素を有し、かつ少なくとも1つのアミン下位基を有する、直鎖状もしくは分枝状の飽和または不飽和脂肪族鎖；少なくとも2個の炭素を有し、かつ少なくとも1つのハロゲン下位基を有する、直鎖状もしくは分枝状の飽和または不飽和脂肪族鎖；少なくとも2個の炭素を有し、かつ少なくとも1つのニトロニウム下位基を有する、直鎖状もしくは分枝状の飽和または不飽和脂肪族鎖と定義され；R3は、3以上の炭素原子を含有する複素環基を含む化学的部分を含み；かつ、R4およびR5は、独立に、水素；ハロゲン；CH₃；少なくとも2個の炭素を有する直鎖状もしくは分枝状の飽和または不飽和脂肪族鎖；ハロゲンを含む化学的部分；硫黄を含む化学的部分；窒素を含む化学的部分；芳香族化学的部分；親水性化学的部分；および疎水性化学的部分からなる群より選択される。

好ましい態様では、R3は、

〔式中、R12、R13、R14、およびR15は、水素；CH₃；少なくとも1個の炭素を有する直鎖状もしくは分枝状の飽和または不飽和脂肪族鎖；少なくとも2個の炭素を有し、かつ少なくとも1つのヒドロキシ下位基を有する、直鎖状もしくは分枝状の飽和または不飽和脂肪族鎖；少なくとも2個の炭素を有し、かつ少なくとも1つのチオール下位基を有する直鎖状もしくは分枝状の飽和または不飽和脂肪族鎖；少なくとも2個の炭素を有する直鎖状もしくは分枝状の飽和または不飽和脂肪族鎖(該脂肪族鎖はアルデヒド下位基で終結する)；少なくとも2個の炭素を有し、かつ少なくとも1つのケトン下位基を有する直鎖状もしくは分枝状の飽和または不飽和脂肪族鎖；少なくとも2個の炭素を有する直鎖状もしくは分枝状の飽和または不飽和脂肪族鎖；該脂肪族鎖はカルボン酸下位基で終結する；少なくとも2個の炭素を有し、かつ少なくとも1つのアミド下位基を有する、直鎖状もしくは分枝状の飽和または不飽和脂肪族鎖；少なくとも2個の炭素を有し、かつ少なくとも1つのアシル基を有する、直鎖状もしくは分枝状の飽和または不飽和脂肪族鎖；少なくとも2個の炭素を有し、かつ少なくとも1つの窒素含有部分を有する、直鎖状もしくは分枝状の飽和または不飽和脂肪族鎖；少なくとも2個の炭素を有し、かつ少なくとも1つのアミン下位基を有する、直鎖状もしくは分枝状の飽和または不飽和脂肪族鎖；少なくとも2個の炭素を有し、かつ少なくとも1つのエーテル下位基を有する、直鎖状もしくは分枝状の飽和または不飽和脂肪族鎖；少なくとも2個の炭素を有し、かつ少なくとも1つのハロゲン下位基を有する、直鎖状もしくは分枝状の飽和または不飽和脂肪族鎖；少なくとも2個の炭素を有し、かつ少なくとも1つのニトロニウム下位基を有する、直鎖状もしくは分枝状の飽和または不飽和脂肪族鎖からなる群より選択され；かつ、R11は、OHである〕
からなる群より選択される。

好ましい態様では、R4またはR5は、ナプタールアラニン；フェノール；1-ナプタレノール；2-ナプタレノール;

キノリン、および全ての芳香族位置異性体からなる群より選択される。

他の好ましい態様では、R4またはR5は、

〔式中、R16は、炭素または窒素であり；R17は、水素；ハロゲン；CH₃；少なくとも2個の炭素を有する直鎖状もしくは分枝状の飽和または不飽和脂肪族鎖；ハロゲンを含む化学的部分；硫黄を含む化学的部分；窒素を含む化学的部分；芳香族化学的部分；親水性化学的部分；および疎水性化学的部分からなる群より選択され；R18は、炭素または窒素であり；R19は、水素；ハロゲン；CH₃；少なくとも2個の炭素を有する直鎖状もしくは分枝状の飽和または不飽和脂肪族鎖；ハロゲンを含む化学的部分；硫黄を含む化学的部分；窒素を含む化学的部分；芳香族化学的部分；親水性化学的部分；および疎水性化学的部分からなる群より選択され；かつ、R20は、炭素または窒素である〕
からなる群より選択される。

一部の好ましい態様では、RおよびS双方のエナンチオマー形態ならびにラセミ混合物を含む、次の例示的な化合物：

の結晶形および製剤が提供される。

このような好ましい態様では、R1は、炭素または窒素であり；R2は、H、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、アミノ、低級アルキル、置換アミノ、アセチルアミノ、ヒドロキシアミノ、1〜8個の炭素と1〜20個の水素を有する脂肪族基、同様のサイズの置換脂肪族基、10個未満の炭素からなる脂環式基、置換脂環式基、アリール、複素環、NO₂；SR'；およびNR'₂より選択され、R'は、少なくとも1個の炭素を有する直鎖状もしくは分枝状の飽和または不飽和脂肪族鎖；少なくとも2個の炭素を有し、かつ少なくとも1つのヒドロキシル下位基を有する、直鎖状もしくは分枝状の飽和または不飽和脂肪族鎖；少なくとも2個の炭素を有し、かつ少なくとも1つのチオール下位基を有する直鎖状もしくは分枝状の飽和または不飽和脂肪族鎖；少なくとも2個の炭素を有する直鎖状もしくは分枝状の飽和または不飽和脂肪族鎖(該脂肪族鎖はアルデヒド下位基で終結する)；少なくとも2個の炭素を有し、かつ少なくとも1つのケトン下位基を有する直鎖状もしくは分枝状の飽和または不飽和脂肪族鎖；少なくとも2個の炭素を有する直鎖状もしくは分枝状の飽和または不飽和脂肪族鎖；該脂肪族鎖はカルボン酸下位基で終結する；少なくとも2個の炭素を有し、かつ少なくとも1つのアミド下位基を有する、直鎖状もしくは分枝状の飽和または不飽和脂肪族鎖；少なくとも2個の炭素を有し、かつ少なくとも1つのアシル基を有する、直鎖状もしくは分枝状の飽和または不飽和脂肪族鎖；少なくとも2個の炭素を有し、かつ少なくとも1つの窒素含有部分を有する、直鎖状もしくは分枝状の飽和または不飽和脂肪族鎖；少なくとも2個の炭素を有し、かつ少なくとも1つのアミン下位基を有する、直鎖状もしくは分枝状の飽和または不飽和脂肪族鎖；少なくとも2個の炭素を有し、かつ少なくとも1つのハロゲン下位基を有する、直鎖状もしくは分枝状の飽和または不飽和脂肪族鎖；少なくとも2個の炭素を有し、かつ少なくとも1つのニトロニウム下位基を有する、直鎖状もしくは分枝状の飽和または不飽和脂肪族鎖と定義され；R3は、3以上の炭素原子を含有する複素環基を含む化学的部分を含み；R4は、水素；ハロゲン；CH₃；少なくとも2個の炭素を有する直鎖状もしくは分枝状の飽和または不飽和脂肪族鎖；ハロゲンを含む化学的部分；硫黄を含む化学的部分；窒素を含む化学的部分；芳香族化学的部分；親水性化学的部分；および疎水性化学的部分からなる群より選択され；かつ、R5は、水素；ハロゲン；CH₃；少なくとも2個の炭素を有する直鎖状もしくは分枝状の飽和または不飽和脂肪族鎖；ハロゲンを含む化学的部分；硫黄を含む化学的部分；窒素を含む化学的部分；芳香族化学的部分；親水性化学的部分；および疎水性化学的部分からなる群より選択される。

好ましい態様では、R3は、

〔式中、R12、R13、R14、およびR15は、水素；CH₃；少なくとも1個の炭素を有する直鎖状もしくは分枝状の飽和または不飽和脂肪族鎖；少なくとも2個の炭素を有し、かつ少なくとも1つのヒドロキシ下位基を有する、直鎖状もしくは分枝状の飽和または不飽和脂肪族鎖；少なくとも2個の炭素を有し、かつ少なくとも1つのチオール下位基を有する直鎖状もしくは分枝状の飽和または不飽和脂肪族鎖；少なくとも2個の炭素を有する直鎖状もしくは分枝状の飽和または不飽和脂肪族鎖(該脂肪族鎖はアルデヒド下位基で終結する)；少なくとも2個の炭素を有し、かつ少なくとも1つのケトン下位基を有する直鎖状もしくは分枝状の飽和または不飽和脂肪族鎖；少なくとも2個の炭素を有する直鎖状もしくは分枝状の飽和または不飽和脂肪族鎖；該脂肪族鎖はカルボン酸下位基で終結する；少なくとも2個の炭素を有し、かつ少なくとも1つのアミド下位基を有する、直鎖状もしくは分枝状の飽和または不飽和脂肪族鎖；少なくとも2個の炭素を有し、かつ少なくとも1つのアシル基を有する、直鎖状もしくは分枝状の飽和または不飽和脂肪族鎖；少なくとも2個の炭素を有し、かつ少なくとも1つの窒素含有部分を有する、直鎖状もしくは分枝状の飽和または不飽和脂肪族鎖；少なくとも2個の炭素を有し、かつ少なくとも1つのアミン下位基を有する、直鎖状もしくは分枝状の飽和または不飽和脂肪族鎖；少なくとも2個の炭素を有し、かつ少なくとも1つのエーテル下位基を有する、直鎖状もしくは分枝状の飽和または不飽和脂肪族鎖；少なくとも2個の炭素を有し、かつ少なくとも1つのハロゲン下位基を有する、直鎖状もしくは分枝状の飽和または不飽和脂肪族鎖；少なくとも2個の炭素を有し、かつ少なくとも1つのニトロニウム下位基を有する、直鎖状もしくは分枝状の飽和または不飽和脂肪族鎖からなる群より選択され；かつ、R11は、OHである〕
からなる群より選択される。

好ましい態様では、R4またはR5は、ナプタールアラニン；フェノール；1-ナプタレノール；2-ナプタレノール;

キノリン、および全ての芳香族位置異性体からなる群より選択される。

他の好ましい態様では、R4またはR5は、

〔式中、R16は、炭素または窒素であり；R17は、水素；ハロゲン；CH₃；少なくとも2個の炭素を有する直鎖状もしくは分枝状の飽和または不飽和脂肪族鎖；ハロゲンを含む化学的部分；硫黄を含む化学的部分；窒素を含む化学的部分；芳香族化学的部分；親水性化学的部分；および疎水性化学的部分からなる群より選択され；R18は、炭素または窒素であり；R19は、水素；ハロゲン；CH₃；少なくとも2個の炭素を有する直鎖状もしくは分枝状の飽和または不飽和脂肪族鎖；ハロゲンを含む化学的部分；硫黄を含む化学的部分；窒素を含む化学的部分；芳香族化学的部分；親水性化学的部分；および疎水性化学的部分からなる群より選択され；かつ、R20は、炭素または窒素である〕
からなる群より選択される。

ある特定の態様では、下記式：A-B-C(式中、Aは、ヒドロキシル基を含む化学的部分(例えば、フェノール環)であり；Bは、少なくとも1つの原子によりAとCとを隔てている化学的部分(例えば、スキャフォールド分子)であり；かつCは、疎水性化学的部分(例えば、ナフィル(naphyl)基)である)を含む次の例示的な化合物の結晶形および製剤が提供される。

一部の態様では、Aは、

〔式中、R1'、R2、R3、およびR4は、水素；CH₃；少なくとも1個の炭素を有する直鎖状もしくは分枝状の飽和または不飽和脂肪族鎖；少なくとも2個の炭素を有し、かつ少なくとも1つのヒドロキシ下位基を有する、直鎖状もしくは分枝状の飽和または不飽和脂肪族鎖；少なくとも2個の炭素を有し、かつ少なくとも1つのチオール下位基を有する直鎖状もしくは分枝状の飽和または不飽和脂肪族鎖；少なくとも2個の炭素を有する直鎖状もしくは分枝状の飽和または不飽和脂肪族鎖(該脂肪族鎖はアルデヒド下位基で終結する)；少なくとも2個の炭素を有し、かつ少なくとも1つのケトン下位基を有する直鎖状もしくは分枝状の飽和または不飽和脂肪族鎖；少なくとも2個の炭素を有する直鎖状もしくは分枝状の飽和または不飽和脂肪族鎖；該脂肪族鎖はカルボン酸下位基で終結する；少なくとも2個の炭素を有し、かつ少なくとも1つのアミド下位基を有する、直鎖状もしくは分枝状の飽和または不飽和脂肪族鎖；少なくとも2個の炭素を有し、かつ少なくとも1つのアシル基を有する、直鎖状もしくは分枝状の飽和または不飽和脂肪族鎖；少なくとも2個の炭素を有し、かつ少なくとも1つの窒素含有部分を有する、直鎖状もしくは分枝状の飽和または不飽和脂肪族鎖；少なくとも2個の炭素を有し、かつ少なくとも1つのアミン下位基を有する、直鎖状もしくは分枝状の飽和または不飽和脂肪族鎖；少なくとも2個の炭素を有し、かつ少なくとも1つのエーテル下位基を有する、直鎖状もしくは分枝状の飽和または不飽和脂肪族鎖；少なくとも2個の炭素を有し、かつ少なくとも1つのハロゲン下位基を有する、直鎖状もしくは分枝状の飽和または不飽和脂肪族鎖；少なくとも2個の炭素を有し、かつ少なくとも1つのニトロニウム下位基を有する、直鎖状もしくは分枝状の飽和または不飽和脂肪族鎖からなる群より選択され；かつ、R5は、OHである〕
からなる群より選択される。

一部の態様では、Cは、
ナプタールアラニン；フェノール；1-ナプタレノール；2-ナプタレノール;

キノリン、および全ての芳香族位置異性体からなる群より選択される。

一部の態様では、Cは、アリール基および/または脂肪族基を含む。

一部の態様では、Bは、下記式：

により表されるベンゾジアゼピン構造である。

一部の態様では、Aは、ベンゾジアゼピン構造の5位に存在する。一部の好ましい態様では、Cは、ベンゾジアゼピン構造の3位に存在する。他の好ましい態様では、Aは、1位、2位、3位、4位、5位、6位、7位、8位、9位、および10位からなる群より選択されるベンゾジアゼピン構造の位置に存在する。

一部の態様では、次の例示的な化合物：

の結晶形および製剤が提供される。

本発明の特定の態様は、RおよびS双方のエナンチオマー形態ならびにラセミ混合物を含む、下記式：

(式中、R1は、電子豊富な複素環である)
を有する例示的な化合物の結晶形および製剤を含む。

好ましい態様では、R1は、

からなる群より選択される。

一部の態様では、R2は、ハロゲンである。一部の態様では、R2は、塩素である。

ある特定の態様では、例示的な1,4-ベンゾジアゼピン-2,5-ジオン化合物の結晶形および製剤の例には、限定されることなく、

：が含まれる。

本発明の特定の態様は、ベンゾジアゼピンが、ベンゾジアゼピン環の3位炭素に関するキラル中心を失う原因となる化学的部分を有するベンゾジアゼピン(およびベンゾジアゼピン関連)化合物の結晶形および製剤を含む。本発明の特定の態様は、RおよびS双方のエナンチオマー形態ならびにラセミ混合物を含む、下記式：

を有する例示的な化合物の結晶形および製剤を含む。

一部の態様では、A----Bは、N-CH₂およびC＝Nからなる群より選択される。

一部の態様では、R1は、

〔式中、R1'は、ハロゲン；アルキル；置換アルキル；アリール；置換アリール；アミノ；カルボニル；スルホン；スルホンアミド；エーテル；OH；硫黄を含む化学的部分；窒素を含む化学的部分；CH₃；少なくとも1個の炭素を有する直鎖状もしくは分枝状の飽和または不飽和脂肪族鎖；少なくとも2個の炭素を有し、かつ少なくとも1つのヒドロキシ下位基を有する、直鎖状もしくは分枝状の飽和または不飽和脂肪族鎖；少なくとも2個の炭素を有し、かつ少なくとも1つのチオール下位基を有する直鎖状もしくは分枝状の飽和または不飽和脂肪族鎖；少なくとも2個の炭素を有する直鎖状もしくは分枝状の飽和または不飽和脂肪族鎖(該脂肪族鎖はアルデヒド下位基で終結する)；少なくとも2個の炭素を有し、かつ少なくとも1つのケトン下位基を有する直鎖状もしくは分枝状の飽和または不飽和脂肪族鎖；少なくとも2個の炭素を有する直鎖状もしくは分枝状の飽和または不飽和脂肪族鎖；該脂肪族鎖はカルボン酸下位基で終結する；少なくとも2個の炭素を有し、かつ少なくとも1つのアミド下位基を有する、直鎖状もしくは分枝状の飽和または不飽和脂肪族鎖；少なくとも2個の炭素を有し、かつ少なくとも1つのアシル基を有する、直鎖状もしくは分枝状の飽和または不飽和脂肪族鎖；少なくとも2個の炭素を有し、かつ少なくとも1つの窒素含有部分を有する、直鎖状もしくは分枝状の飽和または不飽和脂肪族鎖；少なくとも2個の炭素を有し、かつ少なくとも1つのアミン下位基を有する、直鎖状もしくは分枝状の飽和または不飽和脂肪族鎖；少なくとも2個の炭素を有し、かつ少なくとも1つのエーテル下位基を有する、直鎖状もしくは分枝状の飽和または不飽和脂肪族鎖；少なくとも2個の炭素を有し、かつ少なくとも1つのハロゲン下位基を有する、直鎖状もしくは分枝状の飽和または不飽和脂肪族鎖;少なくとも2個の炭素を有し、かつ少なくとも1つのニトロニウム下位基を有する、直鎖状もしくは分枝状の飽和または不飽和脂肪族鎖からなる群より選択される〕
からなる群より選択される。

一部の態様では、R2は、ベンゼンよりも大きな脂肪族環式基であり、該ベンゼンよりも大きなとは、7以上の水素でない原子を含有する任意の化学基を含む。

一部の態様では、R2は、ナプタールアラニン；フェノール；1-ナプタレノール；2-ナプタレノール;

キノリン、および全ての芳香族位置異性体からなる群より選択される。

一部の態様では、R2は、

(式中、Xは、

、アルキル、置換アルキル、スルホルアミド、SO₂アルキル、NHSO₂、CH₂、CH₂CH₂、SO₂、CH₂SO₂、SO₂CH₂、OCH₂CH₂O、SO、CH₂CH₂SO、SOCH₂CH₂からなる群より選択され；かつL、M、およびNは、存在しまたは不在であり、アルキル、NO₂、ハロゲン、OH、O-アルキル、メチルエステル、プロピルエステル、エチルエステル、CO₂H、CF₃、アニリン、ニトロ、複素環、一置換アルキル、二置換アルキル、および三置換アルキル、水素、SO₂NH₂、SO₂NH-アルキル、SOアルキル、NHSO₂アルキルからなる群より選択され；Yは、水素、アルキル、置換アルキル、ハロゲン、OH、O-アルキル、メチルエステル、プロピルエステル、エチルエステル、CO₂H、ニトロ、複素環、一置換アルキル、二置換アルキル、および三置換アルキル、水素、SOアルキル、SO₂NH₂、SO₂NH-アルキル、NHSO₂アルキル、ならびに

からなる群より選択され；WW、XX、YY、およびZZは、存在しまたは不在であり、アルキル、ハロゲン、OH、O-アルキル、メチルエステル、プロピルエステル、エチルエステル、CO₂H、アニリン、ニトロ、複素環、一置換アルキル、二置換アルキル、および三置換アルキル、水素、SO₂NH₂、SO₂NH-アルキル、ならびにNHSO₂アルキルからなる群より選択される)
：である。

一部の態様では、R3は、OHの等配電子体である。一部の態様では、R3は、水素；ハロゲン；OH；MnO4；少なくとも2個の炭素を有する、置換もしくは非置換の直鎖状もしくは分枝状の飽和または不飽和脂肪族鎖；硫黄を含む化学的部分；窒素を含む化学的部分からなる群より選択される。一部の態様では、R3は、アルキル；一置換アルキル；二置換アルキル；三置換アルキル；(CH₂)_n(式中、n＝1〜6)；CN；N₃；CNO；NH₂；SH；CF₃；OCH₃；NCH₂CH(CH₂)N(CH₃)₂；NCH₂CHCH₂N(CH₃)₂；フェニル；2-ピリジル；3-ピリジル；4-ピリジル；NCH₃；NCONHCH₃；CH₂OH；NHCONH₂；NHCOCH₃；NHSO₂CH₃；NHCN；NHCHO；SOCH₃；SO₂CH₃；CHNOH；CHNOCH₃；SCH₃；CH₂CO；CH₂SO₂；CONH；CH₂C(NOH)；CH₂C(NOMe)；NHSO₂PH；NHCS；CH₂NHCO；COCH₂；NHCO₂；およびNHCOSからなる群より選択される。一部の態様では、R3は、例えば、参照によりその全文が本明細書に組み入れられる、Patani, G. and LaVoie, E.J., 1996, Chem. Rev. 96:3147-3176；に記載されている等配電子体のいずれかにより表される。

一部の態様では、R4は、ベンゾジアゼピンがキラル中心を失う原因となる化学的部分である。一部の態様では、R4は、水素、

であり；R4'は、少なくとも2個の炭素を有する置換もしくは非置換の直鎖状もしくは分枝状の飽和または不飽和脂肪族鎖である。

本発明の特定の態様は、下記式：

を有する例示的な化合物の結晶形および製剤を含む。

一部の態様では、本発明は、次の例示的な化合物：

の結晶形および製剤を含む。

本発明において有用なさらなる例示的な化合物および使用は、参照によりその全文が本明細書に組み入れられる、2004年1月15日に公開された米国特許公報第2004/0009972号に記載されている。本発明において有用なさらなる例示的な化合物および使用は、米国仮特許番号第60/131,761号、同第60/165,511号、同第60/191,855号、同第60/312,560号、同第60/313,689号、同第60/396,670号、同第60/565,788号、同第60/607,599号、同第60/641,040号、および米国特許出願番号第11/324,419号、同第11/176,719号、同第11/110,228号、同第10/935,333号、同第10/886,450号、同第10/795,535号、同第10/634,114号、同第10/427,211号、同第10/427,212号、同第10/217,878号、同第09/767,283号、同第09/700,101号、ならびに関連出願に記載されており；それぞれ、参照によりその全文が本明細書に組み入れられる。本発明において有用なさらなる例示的な化合物および使用は、Atwal, et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 14, 1027-1030 (2004)およびAtwal, et al,. J. Med. Chem. 47, 1081-1084 (2004)に記載されており；それぞれ、参照によりその全文が本明細書に組み入れられる。

さらに、この開示を通じて示される数値の範囲は、その範囲内で、考えられる任意の部分範囲を企図する柔軟な範囲と解釈されると理解されるべきである。例えば、1〜10個の炭素の範囲を有する群の記載は、例えば、1〜3個、1〜5個、1〜8個、または2〜3個、2〜5個、2〜8個、3〜4個、3〜5個、3〜7個、3〜9個、3〜10個の炭素などの部分範囲を有する群も企図する。したがって、1〜10個という範囲は、範囲の外側境界を表し、その範囲内で、考えられる多くの部分範囲が明らかに企図されると理解されるべきである。他の状況で範囲を企図するさらなる例がこの開示を通じて見られるが、それらの例では、このような範囲にはその範囲内の類似の部分範囲が含まれる。

要約すれば、本明細書において多数の化合物が示されている。これらの化合物のうちの任意の1つまたは複数は、本明細書の他の場所に記載されているように、細胞死に関連する様々な異常調節障害を治療するために用いることができる。さらに、これらの化合物のうちの任意の1つまたは複数のものは、ATP加水分解を阻害するのに用いることができ、細胞合成または細胞の生存に影響を及ぼすこともない。さらに、これらの化合物のうちの任意の1つまたは複数は、薬学的組成物において薬学的に許容される担体または希釈剤とともに、少なくとも1つの他の治療薬(例えば、カリウムチャンネル開口薬、カルシウムチャネル遮断薬、ナトリウム水素交換阻害剤(sodium hydrogen exchanger inhibitors)、抗不整脈薬、抗アテローム性動脈硬化薬、抗凝固薬、抗血栓薬、プロトロンビン分解薬(prothrombolytic agents)、フィブリノゲンアンタゴニスト、利尿薬、抗高血圧薬、ATPアーゼ阻害剤、ミネラルコルチコイド受容体拮抗薬、ホスポジエステラーゼ阻害剤(phospodiesterase inhibitors)、抗糖尿病薬、抗炎症薬、抗酸化薬、血管形成モジュレーター、抗骨粗鬆症薬、ホルモン補充療法、ホルモン受容体モジュレーター、経口避妊薬、抗肥満薬、抗鬱薬、抗不安薬、抗精神病薬、抗増殖薬、抗腫瘍薬、抗潰瘍性および胃食道逆流性疾患薬、成長ホルモン薬および/または成長ホルモン分泌促進薬、甲状腺ミメティクス、抗感染薬、抗ウイルス薬、抗菌薬、抗真菌薬、コレステロール/脂質降下薬および脂質プロフィール療法、ならびに虚血プレコンディショニングおよび/または気絶心筋を模倣する薬剤、抗アテローム性動脈硬化薬、抗凝固薬、抗血栓薬、抗高血圧薬、抗糖尿病薬、ならびにACE阻害剤、AT-1受容体拮抗薬、ET受容体拮抗薬、デュアルET/AII受容体拮抗薬、およびバソペプシダーゼ阻害剤(vasopepsidase inhibitors)より選択される抗高血圧薬、またはGPIIb/IIIa阻害剤、P2Y₁およびP2Y₁₂拮抗薬、トロンボキサン受容体拮抗薬、およびアスピリンより選択される抗血小板薬)と組み合わせて用いることができる。さらに、これらの化合物のうちの任意の1つまたは複数のものは、患者におけるミトコンドリアF₁F₀ATP加水分解酵素関連障害(例えば、心筋梗塞、心室肥大、冠動脈疾患、非Q波梗塞、鬱血性心不全、心不整脈、不安定狭心症、慢性安定狭心症、プリンズメタル型狭心症、高血圧、間欠性跛行、末梢閉塞性動脈疾患、血栓塞栓性発作の血栓または血栓塞栓症状、静脈血栓症、動脈血栓症、脳血栓症、肺塞栓症、脳塞栓症、栓友病、播種性血管内凝固症候群、再狭窄、心房細動、脳室拡張、アテローム硬化性血管疾患、アテローム斑破裂、アテローム斑形成、移植によるアテローム性動脈硬化症、血管リモデリングによるアテローム性動脈硬化症、癌、手術、炎症、系統的感染、人工表面、心血管インターベンション、不動、薬物療法、妊娠、および胎児損失、ならびに網膜症、腎症、および神経障害を含む糖尿病性合併症)を治療するために用いることができる。上記化合物は、薬物スクリーニングアッセイおよび他の診断法においても用いることができる。

IV.薬学的組成物、製剤、ならびに例示的な投与経路および投与検討
様々な企図される薬剤および薬学的組成物の例示的な態様を以下に示す。

A.薬剤の調製
本発明の化合物は、細胞死、異常細胞増殖、および過剰増殖の調節不全に関連する様々な状態を治療する薬剤の調製に有用である。

さらに、該化合物はまた、該化合物の有効性が公知であるまたは予測される他の障害を治療するための薬剤の調製にも有用である。このような障害としては、限定されることなく、神経障害(例えば、癲癇)または神経筋障害が挙げられる。化合物の薬剤を調製するための方法および技術は、当技術分野において周知である。例示的な薬学的製剤および送達経路は以下に記載される。

当業者であれば、多くの特定の態様を含む、本明細書において記載される任意の1つまたは複数の化合物が標準的な製薬手順を適用することにより調製されることを理解する。このような薬剤は、薬学的分野において周知の送達方法を用いることにより被験体に送達することができる。

B.例示的な薬学的組成物および製剤
本発明の一部の態様では、組成物は単独で投与されるが、また、他の一部の態様では、組成物は、上記に定義されたように、好ましくは、少なくとも1つの有効成分/薬剤(例えば、ベンゾジアゼピン結晶形および製剤、ならびにベンゾジアゼピン関連結晶形および製剤)を含む薬学的製剤中に、固体支持体とともに、あるいは、1つまたは複数の薬学的に許容される担体と、任意で他の治療薬とともに存在する。各担体は、それが製剤の他の成分と適合し、被験体に有害ではないという意味において「許容される」必要がある。

企図される製剤としては、経口、直腸、鼻腔、局所(経皮、口内、および舌下を含む)、膣、非経口(皮下、筋肉内、静脈内、および皮内を含む)、ならびに肺投与に適したものが挙げられる。一部の態様では、製剤は、便宜には、単位投与形で与えられ、製薬分野で公知の任意の方法により調製される。このような方法は、有効成分を1つまたは複数の補助成分である担体と関連させる段階を含む。一般に、製剤は、有効成分を液体担体または微粉化された固体担体、あるいは両方と均一にかつ密に関連させる(例えば、混合する)こと、その後、必要に応じて生成物を成形することにより調製される。

経口投与に適した本発明の製剤は、それぞれが好ましくは所定量の有効成分を含有する、カプセル剤、カシェ剤、もしくは錠剤などの個別の単位として；散剤もしくは顆粒剤として；水性もしくは非水性液中の液剤もしくは懸濁剤として；または水中油型液体乳剤もしくは油中水型液体乳剤として提供されてもよい。他の態様では、有効成分はボーラス、舐剤、またはペーストなどとして与えられる。

一部の態様では、錠剤は、少なくとも1つの有効成分と、任意で、1つまたは複数の補助薬剤/担体を含み、各薬剤を圧縮または成形することにより作製される。好ましい態様では、圧縮錠は、適当な機械で粉末または顆粒などの易流動形態の有効成分を、任意で、結合剤(例えば、ポビドン、ゼラチン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース)、滑沢剤、不活性希釈剤、防腐剤、崩壊剤(例えば、グリコール酸ナトリウムデンプン、架橋ポビドン、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム)表面活性剤または分散剤を配合して圧縮することにより調製される。成形錠は、適当な機械で不活性液体希釈剤で湿らせた粉末化合物(例えば、有効成分)の混合物を成形することにより作製される。錠剤は、任意でコーティングするかまたは刻み目をつけてもよく、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを所望の放出プロフィールを提供する様々な割合で用いて、その中の有効成分の持続または制御放出を提供するように処方してもよい。錠剤には、任意で、胃以外の腸管部位で放出をもたらすように腸溶コーティングを施してもよい。

口腔内局所投与に適した製剤には、香味基剤(通常、スクロースおよびアラビアガムまたはトラガカントガム)中に有効成分を含むトローチ剤；ゼラチンおよびグリセリン、またはスクロースおよびアラビアガムなどの不活性基剤中に有効成分を含む香錠；ならびに適当な液体担体中に有効成分を含む口内洗浄剤が含まれる。

本発明に従う局所投与用の薬学的組成物は、任意で、軟膏、クリーム、懸濁液、ローション、粉末、溶液、ペースト、ゲル、スプレー、エアゾールまたは油として処方される。あるいは、態様では、局所製剤には、有効成分と、任意で、1つまたは複数の賦形剤または希釈剤とを含浸した、パッチまたは包帯もしくは絆創膏などの包帯剤が含まれる。好ましい態様では、局所製剤は、皮膚または他の患部からの活性薬剤の吸収または浸透を促進する化合物を含む。このような皮膚浸透促進剤の例には、ジメチルスルホキシド(DMSO)および関連類似体が含まれる。

所望であれば、クリーム基剤の水相には、例えば、少なくとも約30％w/wの多価アルコール、すなわち、2つ以上のヒドロキシル基を有するアルコール(プロピレングリコール、ブタン-1,3-ジオール、マンニトール、ソルビトール、グリセロール、およびポリエチレングリコール、ならびにそれらの混合物など)が含まれる。

一部の態様では、本発明の油性相エマルジョンは、公知の方法で公知の成分から構成される。この相は、一般に、単独の乳化剤(別名エマルジェント(emulgent))を含み、この相についての一部の態様では、少なくとも1つの乳化剤と、脂肪または油との、あるいは脂肪および油の両方との、混合物をさらに含むことも望ましい。

好ましくは、親水性乳化剤が、安定剤としての役割を果たすように親油性乳化剤とともに含まれる。一部の態様では、油および脂肪の両方を含むことも好ましい。同時に、安定剤を含むまたは含まない乳化剤はいわゆる乳化ワックスを構成し、そのワックスは油および/または脂肪とともにいわゆる乳化軟膏基剤を構成し、この乳化軟膏基剤はクリーム製剤の油性分散相を形成する。

本発明の製剤での使用に適したエマルジェントおよびエマルジョンの安定剤には、Tween 60、Span 80、セトステアリルアルコール、ミリスチルアルコール、モノステアリン酸グリセリン、およびラウリル硫酸ナトリウムが含まれる。

薬学的エマルジョン製剤に用いられる可能性のある大部分の油への、活性化合物/薬剤の溶解度は極めて低いため、製剤に適した油または脂肪の選択は、所望の特性(例えば、化粧料的特性)を達成することに基づく。従って、クリームは、好ましくは、チューブまたは他の容器からの漏出を回避するために適した稠度を有し、ベタベタせず、非着色性で、かつ洗浄可能な製品であるべきである。直鎖または分枝鎖の一塩基性または二塩基性アルキルエステル、例えば、ジイソアジピン酸塩、ステアリン酸イソセチル、ココヤシ脂肪酸のプロピレングリコールジエステル、ミリスチン酸イソプロピル、オレイン酸デシル、パルミチン酸イソプロピル、ステアリン酸ブチル、パルミチン酸2-エチルヘキシル、またはCrodamol CAPとして公知の分枝鎖エステルのブレンドを用いてもよく、最後の3つのものが好ましいエステルである。これらは、必要な特性に応じて単独でまたは組み合わせて用いてもよい。あるいは、白色軟パラフィンおよび/もしくは流動パラフィンなどの高融点脂質、または他の鉱油を用いることができる。

眼への局所投与に適した製剤はまた、有効成分が適当な担体、特に、薬剤のための水性溶媒中に溶解または懸濁されている点眼薬も含む。

直腸投与用の製剤は、例えば、カカオバターまたはサリチル酸塩を含む適当な基剤を有する坐剤として存在し得る。

膣投与に適した製剤は、薬剤に加えて、当技術分野において適切であることが公知のような担体を有するペッサリー、クリーム、ゲル、ペースト、フォーム、またはスプレー製剤として存在し得る。

鼻腔投与に適した、担体が固体である製剤は、粒径が、例えば、約20〜約500μmの範囲の粗粉末を含み、鼻から吸入される方法で、すなわち、鼻の近くに保持された散剤の容器から鼻腔を通過する(例えば、強制的な)急速吸入により投与される。投与に適した、担体が液体である他の製剤としては、限定されることなく、鼻腔用スプレー、点鼻薬、またはネブライザーによる鼻腔用エアゾールが挙げられ、それには薬剤の水性もしくは油性溶液が含まれる。

非経口投与に適した製剤には、抗酸化剤、緩衝剤、静菌剤、および意図されるレシピエントの血液と本製剤を等張にする溶質を含み得る水性および非水性の等張滅菌注射溶液；ならびに沈殿防止剤および増粘剤を含み得る水性および非水性滅菌懸濁液、さらに、化合物を血液成分または1つまたは複数の器官を標的とするよう設計されたリポソームまたは他の微粒子系が含まれる。一部の態様では、製剤は、単回投与用または複数回投与用密閉容器、例えばアンプルおよびバイアル中に存在し/処方され、使用直前に滅菌液体担体、例えば注射用水の添加のみを必要とするフリーズドライ(凍結乾燥)状態で保存され得る。即時注射溶液および懸濁液は、前述の種類の滅菌散剤、顆粒剤、および錠剤から調製してもよい。

好ましい単位投与製剤は、本明細書において上記に列挙したように、薬剤の1日用量または単位を構成する1日の部分用量(subdose)、あるいはその適当な分割量を含有するものである。

本発明の製剤には、上記に特記した成分に加えて、問題の製剤の種類を考慮して当技術分野において常用されている他の薬剤を含めてもよいことは当然理解され、例えば、経口投与に適した製剤には、甘味剤、増粘剤、および香味剤のようなさらなる薬剤が含まれ得る。また、本発明の薬剤、組成物、および方法は、他の適した組成物および療法と組み合わせられることも意図される。さらに他の製剤は、任意で、食品添加剤(適した甘味剤、香味料、着色剤など)、食物栄養素(例えば、亜麻油)、無機質(例えば、Ca、Fe、Kなど)、ビタミン、ならびに他の許容される組成物(例えば、共役リノエリル酸(conjugated linoelic acid))、増量剤、および安定剤などを含む。

C.例示的な投与経路および投与検討
様々な送達系が公知であって、本発明の治療薬(例えば、ベンゾジアゼピン結晶形および製剤、ならびにベンゾジアゼピン関連結晶形および製剤)を投与するために使用することができる(例えば、リポソーム、微粒子、マイクロカプセルにおけるカプセル封入、受容体媒介エンドサイトーシスなど)。送達方法としては、限定されることなく、動脈内、筋肉内、静脈内、鼻腔内、および経口経路が挙げられる。特定の態様では、本発明の薬学的組成物を、処置を必要とする領域に局所的に投与することが望ましい；これは、例えば、限定されることなく、手術の間の局所注入、注射、またはカテーテルを用いて行ってもよい。

それらの意図される目的に有効であると確認された本明細書中の薬剤は、標的細胞の病的増殖およびこれと関連がある状態を発症しやすいかまたは発症する危険性がある被験体または個体に投与することができる。薬剤をマウス、ラット、またはヒト患者などの被験体に投与する場合には、その薬剤を薬学的に許容される担体に添加し、被験体に全身または局所投与することができる。有益に治療され得る患者を決定するために、組織サンプルを患者から摘出し、それらの細胞を薬剤に対する感受性についてアッセイする。

治療量は、経験的に決定され、治療下の病状、治療される被検体、ならびに薬剤の効力および毒性によって変動する。動物に送達する場合、本方法は薬剤の効力をさらに確認するのに有用である。動物モデルの一例は、MLR/MpJ-lpr/lpr(「MLR-lpr」)(Jackson Laboratories, Bal Harbor, Maineより入手可能)である。MLR-lprマウスは、全身性自己免疫疾患を発症している。あるいは、他の動物モデルは、例えば、ヌードマウスに約10⁵〜約10⁹の本明細書において定義される過剰増殖性の癌または標的細胞を皮下接種することにより、腫瘍成長を誘導することによって発症させることができる。腫瘍が定着したら、本明細書において記載される化合物を、例えば、腫瘍周囲への皮下注射により投与する。腫瘍サイズの減少を確認するための腫瘍測定は、ベニエルカリパス(venier calipers)を用いて二次元で週に2回行う。適当であれば、その他の動物モデルも使用してもよい。上記疾患および状態に関するこのような動物モデルは、当技術分野において周知である。

一部の態様では、インビボ投与は、治療の全期間にわたって1回用量で、連続的に、または断続的に達成される。最も効果的な投与の手段および投与量を決定する方法は、当業者に周知であり、治療法に用いられる組成物、治療法の目的、治療下の標的細胞、および治療される被検体によって変動する。単回または複数回投与は、治療を行う医師が選択した用量レベル及びパターンで行われる。

薬剤の投与の適した投与製剤および方法は、当業者により容易に決定される。好ましくは、化合物は、約0.01mg/kg〜約200mg/kgで、より好ましくは約0.1mg/kg〜約100mg/kgで、さらに好ましくは約0.5mg/kg〜約50mg/kgで投与される。本明細書において記載される化合物を別の薬剤と(例えば、感作剤として)同時投与する場合には、その有効量は、薬剤を単独で用いる場合よりも低い場合がある。

薬学的組成物は、経口的に、鼻腔内に、非経口的に、または吸入療法により投与することができ、錠剤、トローチ剤、顆粒剤、カプセル剤、丸剤、アンプル剤、坐剤、またはエアゾール形態という形をとってもよい。薬学的組成物はまた、水性または非水性希釈剤中の有効成分の懸濁剤、液剤、および乳剤、シロップ剤、顆粒剤、または散剤という形もとり得る。本発明の薬剤に加えて、薬学的組成物には、その他の薬学的活性化合物または複数の本発明の化合物も含めることができる。

より詳細には、本明細書において有効成分とも呼ばれる本発明の薬剤はまた、治療のために、限定されることなく、経口、直腸、鼻腔、局所(限定されることなく、経皮、エアゾール、口内、および舌下を含む)、膣、非経口(限定されることなく、皮下、筋肉内、静脈内、および皮内を含む)、および肺を含む任意の適した経路により投与してもよい。好ましい経路は、レシピエントの状態および年齢、ならびに治療下の疾患によって変動するということも理解される。

理想的には、薬剤は、病変部位で活性化合物のピーク濃度に達するように投与されるべきである。これは、例えば、任意で生理食塩水中の、薬剤の静脈内注射により行うか、または、例えば有効成分を含む錠剤、カプセル剤、またはシロップ剤として経口投与してもよい。

治療量の有効成分を病変組織の内部に提供するために、薬剤の望ましい血中濃度を持続注入により維持してもよい。有効な組合せの使用は、各個々の治療化合物または薬物を単独で用いる場合に必要と思われる総投与量よりも必要な各成分抗ウイルス薬の総投与量が少なく、そのために副作用が減少する治療的組合せを提供するために企図される。

D.例示的な同時投与経路および投与検討
本発明はまた、本明細書において記載される化合物と1つまたは複数の追加の活性薬剤との同時投与を伴う方法も含む。実際には、本発明のさらなる一局面は、本発明の化合物を同時投与することにより先行技術の療法および/または薬学的組成物を増強するための方法を提供することである。同時投与手順では、薬剤は同時にまたは逐次的に投与してもよい。一態様では、本明細書において記載の化合物は他の活性薬剤の前に投与される。薬学的製剤および投与様式は、上に記載のいずれかであってもよい。さらに、2以上の同時投与される化学物質、生物学的作用物質、または照射は、それぞれ、異なる様式または異なる製剤を用いて投与してもよい。

同時投与される薬剤は、治療下の状態の種類によって決まる。例えば、治療下の状態が癌である場合には、追加薬剤は化学療法薬または照射であり得る。治療下の状態が自己免疫疾患である場合には、追加薬剤は免疫抑制薬または抗炎症薬であり得る。治療下の状態が慢性炎症である場合には、追加薬剤は抗炎症薬であり得る。抗癌薬、免疫抑制薬、および抗炎症薬などの同時投与される追加薬剤は、当技術分野において周知の薬剤のうちのいずれかであってもよく、それらには、限定されることなく、現在臨床に用いられているものが含まれる。放射線治療の適当な種類および線量の決定は、当技術分野における範囲内でもあり、また比較的容易に決定することができる。

異常なアポトーシスに関連する様々な状態の治療は、一般には、次の2つの重要な要因：(1)薬剤耐性の発現および(2)公知治療薬の毒性、により制限される。特定の癌では、例えば、化学薬品および放射線療法に対する耐性がアポトーシスの阻害に関係していることが示されている。一部の治療薬は非特異的リンパ球毒性、腎臓および骨髄毒性などの有害な副作用を有する。

本明細書において記載される方法は、これらの問題の双方に対処する。治療上の利益を得るために漸増投与量が求められる場合の薬剤耐性は、本明細書において記載される化合物を公知薬剤と同時投与することにより克服される。本明細書において記載される化合物は、標的細胞を公知薬剤に対して感作させる(逆の場合も同じ)ように思われ、それにより、治療上の利益を得るために必要とされるこれらの薬剤は少なくなる。

特許請求される化合物の感作作用はまた、公知治療薬の毒性作用に関連する問題にも対処する。公知薬剤が毒性である場合には、いかなる場合でも、さらに特に、薬剤耐性により必要投与量が増加した場合には、投与する投与量を制限することが望ましい。特許請求される化合物を公知薬剤と同時投与する場合には、それらにより必要な投与量が減少し、次には、有害な作用が低減する。さらに、特許請求される化合物は多量でそれ自体効力があり、無毒でもあるため、毒性を有する公知治療薬よりも比例的に多くのこれらの化合物を同時投与することで、毒性作用を最小限に抑えながら所望の効果が達成される。

V.薬物スクリーニング
本発明の好ましい態様では、本発明の化合物および他の潜在的に有用な化合物は、それらの生物活性(例えば、単独でまたは他の化合物と組み合わせて細胞死を開始させる能力)についてスクリーニングされる。本発明の好ましい態様では、本発明の化合物および他の潜在的に有用な化合物は、ミトコンドリアATPシンターゼ複合体のオリゴマイシン感受性付与タンパク質(OSCP)部に対するそれらの結合親和性についてスクリーニングされる。特に好ましい態様では、本発明の方法で用いられる化合物は、組換えOSCPタンパク質に対するそれらの結合親和性(biding affinity)を測定することにより選択される。受容体に対する薬物および他の小分子の結合親和性を測定するために適した多数のスクリーニングは、当技術分野において公知である。一部の態様では、結合親和性スクリーニングはインビトロ系で行われる。他の態様では、これらのスクリーニングはインビボまたはエクスビボ系で行われる。一部の態様では、本発明の化合物の投与後のATPの細胞内レベルを定量することにより方法の有効性指標がもたらされるが、本発明の好ましい態様は、細胞内ATPまたはpHレベルの定量を必要としない。

さらなる態様は、本発明の特定の企図される方法および化合物の有効性を測定するための細胞および/または組織中のスーパーオキシドの(例えば、細胞内)レベルの測定を対象とする。このことについて、当業者であれば、細胞および/または組織中のスーパーオキシドレベルの測定に有用な多数のアッセイおよび方法を理解し、提供することができる。

一部の態様では、本発明の化合物のOSCPとの結合親和性を予測するために、構造に基づく仮想スクリーニング法が企図される。

一部の態様では、化合物は細胞培養またはインビボ(例えば、非ヒトまたはヒト哺乳動物)で、ミトコンドリアATPシンターゼ活性を調節するそれらの能力についてスクリーニングされる。任意の適したアッセイを利用してもよく、そのようなアッセイには、限定されることなく、細胞増殖アッセイ(例えば、Promega, Madison, WI and Stratagene, La Jo11a, CAより市販されている)および細胞に基づく二量化アッセイが含まれる。(例えば、Fuh et al., Science, 256：1677［1992］；Colosi et al., J. Biol. Chem., 268：12617［1993］参照)。本発明で使用が見出されるさらなるアッセイ形式としては、限定されることなく、細胞のATPレベル、および細胞のスーパーオキシドレベルを測定するためのアッセイが挙げられる。

OSCPに対するベンゾジアゼピンまたは他の化合物の結合率または親和性の測定を可能にする任意の適したアッセイを利用してもよい。例としては、限定されることなく、Bz-423を用いた競合結合アッセイ、表面プラズモン共鳴(SPR)アッセイ、および放射免疫沈降アッセイ(Lowman et al., J. Biol.Chem. 266：10982［1991］)が挙げられる。表面プラズモン共鳴技術は、金、銀、クロム、またはアルミニウムなどの導電性金属の薄膜で覆われた表面を必要とし、その表面で表面プラズモンと呼ばれる電磁波が、表面プラズモン共鳴角と呼ばれる特定の角度の金属ガラス界面への入射光線により誘導され得る。捕捉された高分子の結合後の溶液と金属表面との界面領域の屈折率の変調は、SPR角の変化を引き起こし、この変化は直接測定することができ、または金属表面の裏面から反射される光量を変化させる。このような変化は、SPR装置表面と結合している分子の質量および他の光学的特性に直接関係し得る。このような原理に基づくいくつかのバイオセンサー装置が開示されている(例えば、WO 90/05305参照)。市販されているSPRバイオセンサーもいくつかある(例えば、BiaCore, Uppsala, Sweden)。

一部の態様では、化合物は細胞培養またはインビボ(例えば、非ヒトまたはヒト哺乳動物)で、ミトコンドリアATPシンターゼ活性を調節するそれらの能力についてスクリーニングされる。任意の適したアッセイを利用してもよく、そのようなアッセイには、限定されることなく、細胞増殖アッセイ(例えば、Promega, Madison, WI and Stratagene, La Jo11a, CAより市販されている)および細胞に基づく二量化アッセイが含まれる。(例えば、Fuh et al., Science, 256：1677［1992］；Colosi et al., J. Biol. Chem., 268：12617［1993］参照)。本発明で使用が見出されるさらなるアッセイ形式としては、限定されることなく、細胞のATPレベル、および細胞のスーパーオキシドレベルを測定するためのアッセイが挙げられる。

本発明はまた、望ましい特性(例えば、結合親和性、活性など)を増加させるため、または望ましくない特性(例えば、非特異的反応性、毒性など)を最小限に抑えるために、本発明の組成物を修飾および誘導体化する方法を提供する。化学誘導体化の原理は十分に明らかにされている。一部の態様では、反復設計および化学合成アプローチを用いて、親化合物から誘導体化した子化合物のライブラリーが作製される。他の態様では、合理的設計方法を用いて、ルーチン実験により結果を確認する前にリガンド受容体相互作用がコンピュータ内で予測およびモデル化される。

VI.治療用途
A.一般治療用途
特に好ましい態様では、本発明の組成物は、多数の状態(例えば、細胞または組織における壊死過程および/またはアポトーシス過程の調節不全を特徴とする疾患、異常細胞増殖および/または過剰増殖を特徴とする疾患など)のうちの任意の1つまたは複数に罹患している患者に、罹患細胞または組織におけるミトコンドリアATPシンターゼ(ミトコンドリアF₀F₁ATPアーゼと呼ばれる)複合体の活性を調節(例えば、阻害または促進)することにより、治療上の利益をもたらす(例えば、心筋梗塞、心室肥大、冠動脈疾患、非Q波梗塞、鬱血性心不全、心不整脈、不安定狭心症、慢性安定狭心症、プリンズメタル型狭心症、高血圧、間欠性跛行、末梢閉塞性動脈疾患、血栓塞栓性発作の血栓または血栓塞栓症状、静脈血栓症、動脈血栓症、脳血栓症、肺塞栓症、脳塞栓症、栓友病、播種性血管内凝固症候群、再狭窄、心房細動、脳室拡張、アテローム硬化性血管疾患、アテローム斑破裂、アテローム斑形成、移植によるアテローム性動脈硬化症、血管リモデリングによるアテローム性動脈硬化症、癌、手術、炎症、系統的感染、人工表面、心血管インターベンション、不動、薬物療法、妊娠、および胎児損失、ならびに網膜症、腎症、および神経障害を含む糖尿病性合併症)。さらなる好ましい態様では、本発明の組成物は、自己免疫/慢性炎症状態(例えば、乾癬)を治療するために用いられる。さらなる態様では、本発明の組成物は、損傷した(例えば、閉塞した)血管を治療するために狭窄療法と併用される。実際には、ベンゾジアゼピンの使用が見出される用途はどれでも本発明により企図される。

特に好ましい態様では、本発明の組成物は、ミトコンドリアATPシンターゼ複合体の活性を、このマルチサブユニットタンパク質複合体の特定の1つのサブユニットまたは複数のサブユニットと結合することにより阻害する。本発明は、特定の機構にも、投与される薬剤の作用についての知識にも一切制限されないが、一部の態様では、本発明の組成物は、ミトコンドリアATPシンターゼ複合体のオリゴマイシン感受性付与タンパク質(OSCP)部分と、OSCP/F1ジャンクションと、またはF1サブユニットと結合することが企図される。同様に、本発明の組成物がOSCPと結合する場合、最初の作用(affect)はミトコンドリアATPシンターゼ複合体の全体的な阻害であるということ、および結合の下流結果はATPまたはpHレベルの変化と活性酸素種(例えば、O₂ ^-)の生成であるということがさらに企図される。さらに他の好ましい態様では、本発明は、特定の機構にも、投与される薬剤の作用についての知識にも一切制限されないが、フリーラジカルが発生することで最後には細胞が死滅するということが企図される。さらに他の態様では、本発明は、特定の機構にも、投与される薬剤の作用についての知識にも一切制限されないが、本発明の組成物および方法を用いてミトコンドリアATPシンターゼ複合体を阻害することにより、治療上有用な細胞増殖阻害がもたらされることが企図される。

したがって、本発明において具体化される好ましい方法は、患者に、ミトコンドリアATPシンターゼ複合体のオリゴマイシン感受性付与タンパク質(OSCP)部分との結合を介して、罹患細胞または組織でミトコンドリアATPシンターゼ複合体の活性を調節(例えば、阻害または促進)する本発明の化合物を提供することにより治療上の利益を提供する。重要なことには、OSCP、OSCP/F1ジャンクション、またはF1サブユニットは、それだけでは生物活性はない。

従って、広い意味で、本発明の好ましい態様は、細胞または組織における壊死過程および/またはアポトーシス過程の調節不全を特徴とする多くの疾患、あるいは異常細胞増殖および/または過剰増殖を特徴とする疾患などは、ミトコンドリアATPシンターゼ複合体の活性を調節することにより(限定されることなく、オリゴマイシン感受性付与タンパク質(OSCP)/そのF1成分との結合によることを含む)治療することができるという発見に向けられる。しかし、本発明は、本明細書において明示的に記載される組成物および方法の実践に限定されることを意図しない。実際、当業者であれば、本明細書において具体的に列挙されない多数のさらなる化合物(例えば、非ベンゾジアゼピン誘導体)が、ミトコンドリアATPシンターゼの活性を調節する本明細書において開示される方法での使用に適しているということが分かる。

従って、本発明は、当技術分野において現在公知であるか、または後に開発される多数の適した化合物が、任意で、本発明の方法での使用が見出されることを特に企図する。例えば、限定されることなく、オリゴマイシン、オサマイシン(ossamycin)、シトバリシン(cytovaricin)、アポプトリジン、バフィロミキスシン(bafilomyxcin)、レスベラトロール、ピセアタンノール、およびジシクロヘキシルカルボジイミド(DCCD)などを含む化合物は、本発明の方法に使用が見出される。しかし、本発明は、上記の方法または化合物に限定されることを意図しない。一態様では、本発明の方法において潜在的に有用な化合物は、科学文献に記載されているように適したものより選択してもよい。(例えば、K.B. Wallace and A.A. Starkov, Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol, 40：353-388［2000］；A.R. Solomon et al., Proc. Nat. Acad. Sci. U.S.A., 97(26)：14766-14771［2000］参照)。

一部の態様では、本発明の方法において潜在的に有用な化合物は、National Cancer Instituteの(NCI-60)癌細胞株に対して、有効性についてスクリーニングされる。(例えば、A. Monks et al., J. Natl. Cancer Inst., 83：757-766［1991］；およびK.D. Paull et al., J. Natl. Cancer Inst., 81：1088-1092［1989］参照)。スクリーニングに適したさらなるスクリーニング(例えば、自己免疫疾患モデルなど)は、当技術分野における技量の範囲内である。

一局面では、例示的な化合物または他の適した化合物の誘導体(例えば、薬学的に許容される塩、類似体、立体異性体など)もまた、本発明の方法に有用であると企図される。

他の好ましい態様では、本発明の組成物は、損傷した(例えば、閉塞した)血管を治療するために狭窄療法と併用される。さらなる態様では、本発明の組成物は、損傷した心臓の血管を治療するために狭窄療法と併用される。

血管狭窄は、血管(例えば、大動脈弁)が狭くなった場合に発現する状態である。例えば、大動脈弁狭窄は、心臓の左下部の小室(左心室)と、大動脈と呼ばれる主要血管の間の弁が狭くなった場合に発現する心臓の状態である。この狭小化(例えば、狭窄)は、血液が身体へ流れるには小さすぎるスペースを生み出す。通常、左心室は、酸素を豊富に含む血液を、全身の動脈系に枝分かれする大動脈を通じて身体に送り出す。心臓が拍出すると、大動脈弁の3つのフラップ、または弁尖が一方向に開いて血液を心室から大動脈へと流す。心拍の間、血液が弁を通じて逆向きに漏出しないように、フラップは閉じて密封された状態が作られる。大動脈弁が損傷している場合には、大動脈弁は狭くなる(狭窄する)可能性があり、心臓自体を含む、体内の器官への血流が減少する可能性がある。一度症状が発現したら、大動脈弁狭窄を有する人々に対する長期的な見通しは乏しい。未治療の大動脈弁狭窄を有する、心不全の症状を発現している人々の平均余命は通常3年以下である。

損傷した弁を治療するには数種類の治療が存在する(例えば、バルーン拡張術、アブレーション、アテローム切除術、またはレーザー治療)。損傷した心臓弁の治療の1つの種類は血管形成術である。血管形成術は、狭いまたは閉塞した動脈にバルーンが先端に付いたチューブまたはカテーテルを、その動脈を広げるために挿入することを含む。医師は、通常、バルーンを数回膨らませたり収縮させたりすることによって動脈を広げることができる。

血管形成または弁拡張手法によくある制限は再狭窄である。再狭窄は、例えば、動脈のバルーン拡張術、アブレーション、アテローム切除術、またはレーザー治療によるなど、動脈の狭窄した部分を広げるための努力によってもたらされる、その動脈の外傷後の末梢動脈または冠動脈の再閉塞である。これらの血管形成手法の場合、再狭窄は、定義、血管の位置、病変の長さ、ならびに多数の他の形態的および臨床的変数に応じて、約20〜50％の割合で起こる。再狭窄は、血管形成手法によりもたらされる動脈壁の損傷に対する自然治癒反応であると考えられている。治癒反応は、損傷部位での血栓機構により始まる。治癒過程の複雑な段階の最終結果は、動脈が再び狭窄または閉塞するまでの、内膜過形成、すなわち、細胞外マトリックス生産に伴う内側平滑筋細胞の制御されない移動および増殖であり得る。

再狭窄を予防するために、冠動脈または末梢血管に金属製の血管内ステントが永久的に埋め込まれた。このステントは、一般に、診断された血管腔にカテーテルにより挿入され、そのステントは、動脈壁の病変部分と接触するまで膨らまされ、それにより、その血管腔に機械的補助がもたらされる。しかし、再狭窄は、このようなステントが設置されていてもなお起こり得ることが分かった。また、ステント自体も望ましくない局所血栓症を引き起こし得ることが見出された。血栓症問題に対処するために、ステントを受けた人々は、抗凝固薬および抗血小板薬を用いた広範な全身治療も受ける。

再狭窄問題に対処するために、内皮細胞播種ステントを提供することが提示された(Dichek, D. A. et al Seeding of Intravascular Stents With Genetically Engineered Endothelial Cells；Circulation 1989；80：1347-1353)。その実験では、細菌β-ガラクトシダーゼまたはヒト組織型プラスミノゲン活性化因子いずれかのレトロウイルス媒介遺伝子導入を受けたヒツジ内皮細胞をステンレス鋼ステントに播種し、ステントが覆われるまで増殖させた。その結果、それらの細胞を血管壁に送達することが可能となり、そこでそれらの細胞は治療タンパク質を供給することができる。ステントを用いて治療薬を血管壁に供給する他の方法も、国際特許出願WO 91/12779号「Intraluminal Drug Eluting Prosthesis」および国際特許出願WO 90/13332号「Stent With Sustained Drug Delivery」などに提示されている。これらの出願では、再狭窄の発生率を下げるために、ステントに抗血小板薬、抗凝固薬、抗菌薬、抗炎症薬、代謝拮抗薬、および他の薬物を供給してもよいことが示されている。さらに、酸化窒素放出薬などの他の血管反応性薬剤も用いてもよい。

再狭窄のさらなる原因は、治療組織の過剰増殖である。好ましい態様では、本発明の抗増殖特性は再狭窄を抑制する。薬剤溶出ステントは、当技術分野において周知の(例えば、米国特許第5,697,967号；米国特許第5,599,352号；および米国特許第5,591,227号参照；これらはそれぞれ、参照により本明細書に組み入れられる)。好ましい態様では、本発明の組成物は、損傷した(例えば、閉塞した)血管の治療において、薬剤溶出ステントから溶出される。さらなる態様では、本発明の組成物は、損傷した心臓の血管の治療において、薬剤溶出ステントから溶出される。

薬学的化合物および製剤の調製技術に熟達した者ならば、本明細書において開示される方法で用いる選択化合物を選択する際、その適合性要件に、限定されることなく、特定化合物の毒性、安全性、有効性、アベイラビリティ、およびコストが含まれることを理解する。

好ましい態様では、薬学的組成物は、本発明の化合物と、例えば、治療薬(例えば、抗アテローム性動脈硬化薬、抗凝固薬、抗血栓薬、抗高血圧薬、および抗糖尿病薬)を含む。抗高血圧薬として、限定されることなく、ACE阻害剤、AT-1受容体拮抗薬、ET受容体拮抗薬、デュアルET/AII受容体拮抗薬、およびバソペプシダーゼ阻害剤、またはGPIIb/IIIa阻害剤、P2Y₁およびP2Y₁₂拮抗薬、トロンボキサン受容体拮抗薬、ならびにアスピリンより選択される抗血小板薬が挙げられる。

好ましい態様では、本発明の化合物は、患者におけるミトコンドリアF₁F₀ATP加水分解酵素関連障害(例えば、心筋梗塞、心室肥大、冠動脈疾患、非Q波梗塞、鬱血性心不全、心不整脈、不安定狭心症、慢性安定狭心症、プリンズメタル型狭心症、高血圧、間欠性跛行、末梢閉塞性動脈疾患、血栓塞栓性発作の血栓または血栓塞栓症状、静脈血栓症、動脈血栓症、脳血栓症、肺塞栓症、脳塞栓症、栓友病、播種性血管内凝固症候群、再狭窄、心房細動、脳室拡張、アテローム硬化性血管疾患、アテローム斑破裂、アテローム斑形成、移植によるアテローム性動脈硬化症、血管リモデリングによるアテローム性動脈硬化症、癌、手術、炎症、系統的感染、人工表面、心血管インターベンション、不動、薬物療法、妊娠、および胎児損失、ならびに網膜症、腎症、および神経障害を含む糖尿病性合併症)の治療に有用である。

B.自己免疫疾患および慢性炎症性疾患治療用途
自己免疫疾患および慢性炎症性疾患は、多くの場合、細胞増殖調節および/または細胞アポトーシス調節の機能異常に起因する。ミトコンドリアは、細胞アポトーシスの制御および実行において重要な役割を果たしている。ミトコンドリア膜透過性遷移孔(MPTP)は、ミトコンドリアの内膜と外膜を貫通する孔であり、プロアポトーシスの粒子の調節において機能する。一時的にMPTPが開くことにより、ミトコンドリアの膜間腔からのシトクロムcやアポトーシス誘導因子の放出が起こり、細胞アポトーシスが起こる。

オリゴマイシン感受性付与タンパク質(OSCP)は、F₁F₀ミトコンドリアATPシンターゼ/ATPアーゼのサブユニットであり、ミトコンドリア膜の酵素のF₀セクターのプロトン勾配の形成において機能する。好ましい態様では、本発明の化合物は、OSCP、OSCP/F1ジャンクション、またはF1サブユニットと結合し、スーパーオキシドおよびシトクロムcレベルを高め、細胞アポトーシスを増加させ、細胞増殖を抑制する。アデニンヌクレオチド輸送体(ANT)は、30kDaのタンパク質であり、ミトコンドリアの内膜を貫通する、ミトコンドリア膜透過性遷移孔(MPTP)の中心的なものである。チオール酸化剤またはアルキル化剤は、MPTPの強力な活性化剤であり、ANTのマトリックス側の3つの不対システインのうちの1つ以上を修飾することにより作用する。4-(N-(S-グルタチオニルアセチル)アミノ)フェニルアルセノキシド(4-(N-(S-glutathionylacetyl)amino)phenylarsenoxide)、

はANTを阻害する。

本発明の化合物および方法は、自己免疫疾患および慢性炎症性疾患の治療に有用である。このような態様では、本発明は、自己免疫疾患および/または慢性炎症性疾患に罹患している被験体、ならびに例えば、

を含む組成物を提供する。さらに、好ましい態様では、本組成物は、本発明に記載されている化合物のすべて、ならびに米国仮特許第60/131,761号、同第60/165,511号、同第60/191,855号、同第60/312,560号、同第60/313,689号、同第60/396,670号、同第60/565,788号、同第60/607,599号、同第60/641,040号、および米国特許出願第11/324,419号、同第11/176,719号、同第11/110,228号、同第10/935,333号、同第10/886,450号、同第10/795,535号、同第10/634,114号、同第10/427,211号、同第10/427,212号、同第10/217,878号、同第09/767,283号、同第09/700,101号、ならびに関連出願(それぞれ、参照によりそのまま本明細書に組み入れられる)；に記載されている化合物のすべてを含み得る。

C.表皮過形成の治療
肥厚した表皮の脱落に伴って表皮の著しい肥厚をもたらす表皮過形成(例えば、過剰なケラチノサイト増殖)は、乾癬などの疾患の特徴であり(例えば、Krueger GC, et al., (1984) J. Am. Acad. Dermatol. 11：937-947；Fry L. (1988), Brit. J. Dermatol. 119：445-461参照；それぞれ、参照によりそのまま本明細書に組み入れられる)生理学的条件下(例えば、創傷治癒の間)でも起こる。

オールトランス型レチノイン酸(RA)またはその前駆体であるオールトランス型レチノール(ROL)を用いた皮膚の局所治療もまた、表皮過形成をもたらす(例えば、Varani J, et al., (2001) J. Invest. Dermatol, 117：1335-1341参照；参照によりそのまま本明細書に組み入れられる)。基礎にある病因は異なるが、これらの過形成はすべて、増殖するケラチノサイトにおいて表皮成長因子(EGF)受容体が活性化するという共通点を有している。(例えば、Varani J, et al., (2001) J. Invest. Dermatol 117：1335-1341；Baker BS, et al., (1992) Brit. J. Dermatol. 126：105-110；Gottlieb AB, et al., (1988) J. Exp. Med. 167：670-675；Elder JT, et al., (1989) Science 243：811-814；Piepkorn M, et al., (1998) J Invest Dermatol 111：715-721；Piepkorn M, et al., (2003) Arch Dermatol Res 27：27；Cook PW, et al., (1992) Cancer Res 52：3224-3227参照；それぞれ、参照によりそのまま本明細書に組み入れられる)。正常な表皮成長は、肥厚成長ほどEGF受容体の機能に依存していないと思われる(例えば、Varani J., et al., (2001) J. Invest. Dermatol 117：1335-1341；Varani J., et al., (1998) Pathobiology 66：253-259参照；それぞれ、参照によりそのまま本明細書に組み入れられる)。同様に、無傷皮膚の真皮の機能もEGF受容体の機能には依存しない(例えば、Varani J. et al., (2001) J. Invest. Dermatol 117：1335-1341参照；参照によりそのまま本明細書に組み入れられる)。

過形成性上皮成長の調節におけるEGF受容体の中心的な役割は、抗増殖薬の標的であるEGF受容体チロシンキナーゼを作ることである。同様に、この受容体の下流に関与する一連のシグナル伝達分子は、ケラチノサイト成長を中断することのできるさらなるポイントである。マイトジェン活性化タンパク質キナーゼ(MAPK)カスケードは、EGF受容体により活性化される(例えば、Marques, S. A., et al., (2002) J Pharmacol Exp Ther 300, 1026-1035参照；参照によりそのまま本明細書に組み入れられる)。正常表皮ではなく、過剰増殖の表皮では、細胞外シグナル調節キナーゼ1/2(Erk 1/2)は、基底および基底層直上のケラチノサイトにおいて活性化され、表皮過剰増殖に寄与する(例えば、Haase, I., et al., (2001) J Clin Invest 108, 527-536；Takahashi, H., et al., (2002) J Dermatol Sci 30、94-99参照；それぞれ、参照によりそのまま本明細書に組み入れられる)。培養モデルでは、EGF受容体によるケラチノサイト成長調節により、MAPK活性の増加がもたらされる。ケラチノサイトでは、成長因子により誘導されるMAPK活性もまた、インテグリンの関与に依存し、インテグリンと結合する細胞外マトリックス分子は、独立に、MAPKを活性化し、ケラチノサイト増殖を増加させることができる(例えば、Haase, I., et al., (2001) J Clin Invest 108, 527-536参照；参照によりそのまま本明細書に組み入れられる)。繊維芽細胞を含む他の皮膚細胞の増殖のErk 1/2活性に対する依存性は低く、Erk阻害を、表皮過形成に対する潜在的有用性についてリード化合物を評価するために潜在的に有用な特徴としている。

好ましい態様では、本発明の化合物は、表皮過形成の治療に用いられる。

好ましい態様では、本発明の化合物は、乾癬の治療に用いられる。乾癬は一般的な慢性の表皮過形成である。プラーク乾癬は、最も一般的な乾癬であり、銀色の鱗屑および炎症で覆われた発赤した皮膚を特徴とする。痒みを起こす、または火照る円形から卵形の赤いプラークの斑点は、プラーク乾癬に特有である。それらの斑点は、通常、腕、脚、胴体、または頭皮で見られるが、皮膚のすべての部分で見ることができる。最も典型的な領域は膝および肘である。乾癬は、伝染病ではなく、遺伝し得るものである。喫煙、日光暴露、アルコール依存症、およびHIV感染などの環境要因は、乾癬が起こる頻度や発疹が続く期間に影響を及ぼし得る。

乾癬の治療には、局所ステロイド、コールタール、角質溶解薬、ビタミンD-3類似体、および局所レチノイドが含まれる。局所ステロイドは、プラーク形成を減少させるのに用いられる薬剤である。局所ステロイド薬は、抗炎症作用を有し、重大な様々な代謝活性をもたらし得る。さらに、局所ステロイド薬は、多様な刺激に対する身体の免疫応答を修飾する。局所ステロイドの例としては、限定されることなく、トリアムシノロンアセトニド(Artistocort, Kenalog)0.1％クリーム、およびベタメタゾンジプロプリオネート(betamethasone diproprionate)(Diprolene, Diprosone)0.05％クリームが挙げられる。コールタールは、広範な罹患領域で用いるシャンプーまたはローションとして店頭で入手できる安価な治療である。コールタールは、有毛部において特に有用である。コールタールの一例は、コールタール2〜10％(DHS Tar, Doctar, Theraplex T)-止痒剤である。角質溶解薬は、鱗屑を除去し、皮膚を滑らかにし、過角化症を治療するのに用いられる。角質溶解薬の一例は、アントラリン0.1〜1％(Drithocreme, Anthra-Derm)である。ビタミンD-3類似体は、古い治療法に耐性を示す病変部を有する患者、または皮膚の菲薄化が美容上の問題を引き起こすと思われる顔もしくは露出部に病変を有する患者において用いられる。ビタミンD-3類似体の一例は、カルシポトリエン(Dovonex)である。局所レチノイドは、濾胞上皮細胞の凝集性を低下させ、有糸分裂活性を誘導し、結果として、濾胞上皮細胞のターンオーバーの増加をもたらす薬剤である。局所レチノイドの例としては、限定されることなく、トレチノイン(Retin-A, Avita)およびタザロテン(Tazorac)が挙げられる。

米国のおよそ1〜2％の人々、すなわち約550万人がプラーク乾癬を有する。プラーク乾癬を有する人々の30％までの人は、乾癬性関節炎も有する。乾癬性関節炎を有する者は、関節に炎症を有し、他の関節炎の症状も有することもある。時に、プラーク乾癬は、膿疱性乾癬または乾癬性紅皮症などのより重度の疾患に転じる場合がある。膿疱性乾癬では、皮膚の発赤部分には、膿を伴う疱疹が含まれる。乾癬性紅皮症では、広い範囲の発赤、落屑した皮膚が典型的であり、それは痒みや痛みを伴う場合がある。本発明は、限定されることなく、滴状乾癬、爪乾癬、逆乾癬、および頭皮乾癬を含む、さらなる種類の乾癬の治療に有用である。

一部の態様では、本発明の化合物は、色素沈着障害(例えば、白皮症、黒皮症、および白斑)の治療に有用である。本発明は、色素障害を治療するための特定の機構に限定されない。好ましい態様では、色素障害は、本発明の化合物によるF₁F₀-ATPアーゼの標的化により治療される。さらなる態様では、色素障害は、本発明の化合物によるチロシナーゼのリルーティングにより治療される。さらなる態様では、色素障害は、本発明の化合物によるプロヒビチンの標的化により治療される。

VII.ATPアーゼ阻害剤および治療阻害剤を同定するための方法
本発明は、F₁F₀-ATPアーゼを標的とする化合物を提供する。さらに、本発明は、自己免疫疾患の治療としてF₁F₀-ATPアーゼを標的とする化合物、特に、低毒性の化合物を提供する。本発明はさらに、F₁F₀-ATPアーゼを標的とする化合物を同定する方法を提供する。さらに、本発明は、F₁F₀-ATPアーゼを標的とする化合物の治療用途を提供する。

真核細胞内のATPの大部分は、ミトコンドリアF₁F₀-ATPアーゼにより合成される(例えば、C.T. Gregory et al., J. Immunol., 139：313-318［1987］；J.P. Portanova et al., Mol. Immunol., 32：117-135［1987］；M.J. Shlomchik et al., Nat. Rev. Immunol., 1：147-153［2001］参照；それぞれ、参照によりそのまま本明細書に組み入れられる)。F₁F₀-ATPアーゼは、ATPを合成し、加水分解するが、正常な生理学的状態の間は、F₁F₀-ATPアーゼはATPを合成するだけである(例えば、Nagyvary J, et al., Biochem. Educ. 1999；27：193-99参照；参照によりそのまま本明細書に組み入れられる)。ミトコンドリアF₁F₀-ATPアーゼは、3つの主要なドメイン：F₀、F₁、および周辺ステーターからなる。F₁は、触媒部位を含む酵素の部分であり、マトリックスに位置する(例えば、Boyer, PD, Annu Rev Biochem.1997；66：717-49参照；参照によりそのまま本明細書に組み入れられる)。このドメインは高度に保存され、サブユニット組成α₃β₃γδεを有する。ウシF₁の画期的なX線構造から、α₃β₃は、円柱の中央にγサブユニットと六角柱を形成することが分かった。F₀は、ミトコンドリアの内膜内に位置し、プロトンチャネルを含む。内膜腔からマトリックス内へのプロトンの移動によりATP合成を駆動するエネルギーが供給される。周辺ステーターは、F₀をF₁と物理的かつ機能的に連結するいくつかのタンパク質からなる。このステーターは、F₀のコンホメーション変化を、ATP合成を調節する触媒ドメインに伝達する(例えば、Cross RL, Biochim Biophys Acta 2000；1458：270-75参照；参照によりそのまま本明細書に組み入れられる)。

ミトコンドリアF₁F₀-ATPアーゼ阻害剤は、F₁F₀-ATPアーゼの機構研究に非常に貴重なツールである(例えば、James AM, et al., J Biomed Sci 2002；9：475-87参照；参照によりそのまま本明細書に組み入れられる)。F₁F₀-ATPアーゼ阻害剤は、多くの場合、細胞毒性を有することから、癌および他の過剰増殖性障害の薬物として調査されてきた。マクロライド(例えば、オリゴマイシンおよびアポプトリジン)は、F₁F₀-ATPアーゼの非競合的阻害剤である(例えば、Salomon AR, et al., PNAS 2000；97：14766-71；Salomon AR, et al., Chem Biol 2001；8：71-80参照；参照によりそのまま本明細書に組み入れられる)。マクロライドは、F₀と結合し、それによりチャネル内のプロトンの流れを妨げ、結果として、F₁F₀-ATPアーゼの阻害をもたらす。マクロライドは強力であり(例えば、オリゴマイシンの場合、IC₅₀＝10nM)、［ATP］の大幅な減少をもたらす。そのようなものとして、マクロライドは、容認し難いほど狭い治療係数を有し、毒性が高い(例えば、齧歯類におけるオリゴマイシンのLD₅₀は、0.5mg/kgで1日2回の投与量である)(例えば、Kramar R, et al., Agents ＆ Actions 1984, 15：660-63参照；参照によりそのまま本明細書に組み入れられる)。F₁F₀-ATPアーゼの他の阻害剤としては、(本明細書において他の場所で記載されているように)F₁のOSCPと結合するBz-423が挙げられる。Bz-423は、K_iが約9μMである。Bz-423は、米国特許出願第10/634,114号、同第10/427,211号、同第10/427,212号、同第10/217,878号、同第09/767,283号、同第09/700,101号、および関連出願(それぞれ、参照によりそのまま本明細書に組み入れられる)に記載されている。

活発に呼吸している細胞(呼吸状態3として公知の)では、F₁F₀-ATPアーゼの阻害は、呼吸を妨げ、ミトコンドリアを休止状態(呼吸状態4として公知の)にする。状態4では、MRCは状態3と比べて低下し、複合体IIIにおけるO₂のO₂ ^-への還元に有利に働く(例えば、N. Zamzami et al., J. Exp. Med., 181：1661-1672［1995］参照；参照によりそのまま本明細書に組み入れられる)。例えば、いずれのオリゴマイシンで細胞を処理しても、複合体Vの阻害の結果として、細胞内O₂ ^-の増加につながる。オリゴマイシンの場合、細胞にATPを補給すると死を防止するが、抗酸化薬を補給しても防止されず、細胞死がATPの減少に起因していることが示される(例えば、Zhang JG, et al., Arch Biochem Biophys 2001；393：87-96；McConkey DJ, et al., The ATP switch in apoptosis. In：Nieminen La, ed. Mitochondria in pathogenesis. New York：Plenum, 2001：265-77参照；それぞれ、参照によりそのまま本明細書に組み入れられる)。Bz-423に誘導される細胞死は、抗酸化薬により阻止されるが、細胞へATPを補給しても影響は受けず、Bz-423がROS依存性死反応に関与していることが示される(例えば、N.B. Blatt, et al., J. Clin. Invest., 2002, 110, 1123参照；参照によりそのまま本明細書に組み入れられる)。そのようなものとして、F₁F₀-ATPアーゼ阻害剤は、有毒でもあり(例えば、オリゴマイシン)、治療的でもある(例えば、Bz-423)。

本発明は、毒性を有するF₁F₀-ATPアーゼ阻害剤と治療的F₁F₀-ATPアーゼ阻害剤を区別する方法を提供する。治療可能性を有するF₁F₀-ATPアーゼ阻害剤は、新規な阻害様式を提示する。具体的に言えば、有益な特性を有するF₁F₀-ATPアーゼ阻害剤は、高基質濃度で酵素-基質複合体としか結合せず、k_cat/K_m比を変更しない非競合的阻害剤である。この知識が、治療可能性を有するF₁F₀-ATPアーゼ阻害剤と毒性を有する化合物を同定し、区別するための基礎を成す。

本発明は、自己免疫疾患の治療としてF₁F₀-ATPアーゼを標的とする化合物を提供する。特に、本発明は、k_cat/K_m比を変更せずに、F₁F₀-ATPアーゼを標的とする化合物を同定する方法を提供する。さらに、本発明は、F₁F₀-ATPアーゼを標的とする化合物の治療用途を提供する。

A.ATPアーゼ阻害化合物
本発明は、F₁F₀-ATPアーゼを阻害する化合物を提供する。いくつかの態様では、本化合物は、結合していないF₁F₀-ATPアーゼとは結合しないが、逆にF₁F₀-ATPアーゼ-基質複合体とは結合する。本化合物は、高基質濃度で最大活性を示し、低基質濃度で最小活性(例えば、F₁F₀-ATPアーゼの阻害)を示す。好ましい態様では、本化合物は、F₁F₀-ATPアーゼのk_cat/K_m比を変更しない。本発明のF₁F₀-ATPアーゼ阻害剤の特性は、急性毒性を有する致死性のF₁F₀-ATPアーゼ阻害剤であるオリゴマイシンと対照的である。オリゴマイシンは、結合していないF₁F₀-ATPアーゼおよびF₁F₀-ATPアーゼ-基質複合体の両方と結合し、k_cat/K_m比を変更する非競合的阻害剤である。

k_cat/K_m比を変更せずに、F₁F₀-ATPアーゼを阻害する本発明の化合物は、一部の態様では、本明細書の他の場所に記載されている構造を有する。しかし、本発明の方法により治療阻害剤として同定される他の構造の化合物もまた、本発明に包含される。

B.ATPアーゼ阻害剤の同定
本発明は、自己免疫疾患の治療に有用な化合物を同定する方法(例えば、スクリーニング)を提供する。本発明は、特定の種類の化合物に限定されない。好ましい態様では、本発明の化合物には、限定されることなく、薬学的組成物、小分子、抗体、大分子、合成分子、合成ポリペプチド、合成ポリヌクレオチド、合成核酸、アプタマー、ポリペプチド、核酸、およびポリヌクレオチドが含まれる。本発明は、自己免疫疾患の治療に有用な化合物を同定する特定の方法に限定されない。好ましい態様では、自己免疫疾患の治療に有用な化合物は、k_cat/K_m比を変更せずに、F₁F₀-ATPアーゼを阻害する能力を有することが確認される。

C.F₁F₀-ATPアーゼ阻害剤に関する治療用途
本発明は、障害(例えば、神経変性疾患、アルツハイマー病、虚血再潅流傷害、神経運動障害、非ホジキンリンパ腫、リンパ性白血病、皮膚T細胞性白血病、自己免疫疾患、癌、固形腫瘍、リンパ腫、白血病、および結核)を治療するための方法を提供する。本発明は、特定の治療形式に限定されない。好ましい態様では、治療には、限定されることなく、症状改善、症状予防、障害予防、および障害改善が含まれる。本発明は、インビボ、インビトロ、および/またはエクスビボ設定の範囲内で適用できる自己免疫疾患を治療する方法を提供する。

一部の態様では、本発明は、標的細胞を阻害することによって自己免疫疾患を治療する。本発明は、特定の細胞阻害形式に限定されない。好ましい態様では、細胞阻害には、限定されることなく、細胞成長阻止、細胞増殖阻止、および細胞死が含まれる。好ましい態様では、標的細胞の阻害は、標的細胞を本発明のF₁F₀-ATPアーゼ阻害剤と接触させることによって行われる。さらなる態様では、標的細胞の阻害は、本発明のF₁F₀-ATPアーゼ阻害剤を用いたF₁F₀-ATPアーゼの標的化によって行われる。本発明は、特定のF₁F₀-ATPアーゼ阻害剤に限定されない。好ましい態様では、F₁F₀-ATPアーゼ阻害剤は、k_cat/K_m比を変更せずに、F₁F₀-ATPアーゼを阻害する能力を有する。

本発明はさらに、治療を必要とする被験体において標的細胞病変を選択的に阻害するための方法を提供する。本発明は、標的細胞病変の特定の阻害方法に限定されない。好ましい態様では、標的細胞病変は、有効量の本発明の化合物の投与によって阻害される。本発明は、特定の化合物に限定されない。好ましい態様では、本化合物はF₁F₀-ATPアーゼ阻害剤である。さらなる好ましい態様では、本化合物は、k_cat/K_m比を変更せずに、F₁F₀-ATPアーゼを阻害する。

実施例
次の実施例は、本発明の特定の好ましい態様を実証し、さらに例示するために提供されるものであり、本発明の範囲を限定するものと解釈してはならない。ベンゾジアゼピン化合物およびベンゾジアゼピン関連化合物の様々な使用および用途を例示している例は、例えば、米国仮特許第60/131,761号、同第60/165,511号、同第60/191,855号、同第60/312,560号、同第60/313,689号、同第60/396,670号、同第60/565,788号、同第60/607,599号、同第60/641,040号、および米国特許出願第11/324,419号、同第11/176,719号、同第11/110,228号、同第10/935,333号、同第10/886,450号、同第10/795,535号、同第10/634,114号、同第10/427,211号、同第10/427,212号、同第10/217,878号、同第09/767,283号、同第09/700,101号、ならびに関連出願(それぞれ、参照によりそのまま本明細書に組み入れられる)；に記載されている。

実施例1
本実施例では、ベンゾジアゼピン結晶形および製剤の作製を記載する。1mLバイアルにBz-423(15.8mg)を添加し、88℃にてポリエチレングリコールジメチルエーテル500(0.01mL)に溶かした。このバイアルを88℃にて16時間維持し、その間に結晶が生成した。次に、このバイアルを室温まで冷却し、冷エチルエーテル(5×2mL)で洗浄して、4.2mgの無水Bz-423結晶を得た(収量27％)。図1は、無水Bz-423の構造データを示し、図2は、無水Bz-423の粉末X線回折データを示し、そして図3は、無水Bz-423のラマン分光データを示す。

Bz-423エタノール溶媒和物は、室温にてエタノールを蒸発させることにより結晶化した。図4は、Bz-423エタノール溶媒和物の構造データを示し、図5は、Bz-423エタノール溶媒和物の粉末X線回折データを示し、そして図6は、Bz-423エタノール溶媒和物のラマン分光データを示す。

ボールミル処理したBz-423 コハク酸(2：1)は、88℃にてテトラエチレングリコールジメチルエーテルから結晶化した。図7は、ボールミル処理したBz-423 コハク酸(2：1)のラマン分光データを示す。

ボールミル処理したBz-423 クエン酸(2：1)は、Bz-423およびクエン酸の2：1混合物をボールミル処理することによって作製した。図8は、ボールミル処理したBz-423 クエン酸(2：1)のラマン分光法を示す。

Bz-423 ビフェニル誘導体は、室温にてメタノールから結晶化した。図9は、Bz-423 ビフェニル誘導体の構造データを示す。

BZ-423-酢酸は、室温にて酢酸を蒸発させることにより結晶化した。BZ-423-CH₃CNは、室温にてCH₃CNを蒸発させることにより結晶化した。BZ-423-メタノールは、室温にてメタノールを蒸発させることにより結晶化した。BZ-423-酢酸エチルは、室温にて酢酸エチルを蒸発させることにより結晶化した。BZ-423-トルエンは、室温にてトルエンを蒸発させることにより結晶化した。BZ-423-シュウ酸は、88℃にてテトラエチレングリコールジメチルエーテルから結晶化した。BZ-423-フマル酸は、88℃にてテトラエチレングリコールジメチルエーテルから結晶化した。BZ-423-オクタノールは、オクタノールの過飽和溶液から結晶化した。BZ-423-ヘプタン酸は、ヘプタン酸の過飽和溶液から結晶化した。BZ-423-ジフェニルエーテルは、ジフェニルエーテルの過飽和溶液から結晶化した。BZ-423-トリクロロベンゼンは、トリクロロベンゼンの過飽和溶液から結晶化した。

実施例2
本実施例では、無水Bz-423は溶媒和Bz-423よりも溶解性が高いということを証明する。溶媒和Bz-423、無水Bz-423、Bz-423 酢酸、およびBz-423 クエン酸について、37℃での水溶性の解析を行った。表1は、溶媒和Bz-423、無水Bz-423、Bz-423 酢酸、Bz-423 クエン酸、および微粉化Bz-423についての溶解度の結果を示す。

図10は、溶媒和Bz-423、無水Bz-423、Bz-423 酢酸、およびBz-423 クエン酸について、溶解度(例えば、吸光度)を時間の関数として示す。

実施例3
本実施例では、非溶媒和Bz-423は、ATP加水分解を阻害することができるが、細胞合成を阻害せず、細胞生存性に影響を及ぼさず、その活性はOSCPの、ミトコンドリアF₀F₁ATPアーゼ(例えば、F₁サブユニット)の他の成分を伴う結合またはそれらの成分との結合に関与していることを実証する。特に、図11は、ATP加水分解についての、非溶媒和Bz-423と溶媒和Bz-423との比較を示し、図12は、ATP合成についての、非溶媒和Bz-423と溶媒和Bz-423との比較を示し、そして、図13は、細胞生存性についての、非溶媒和Bz-423と溶媒和Bz-423との比較を示す。

実施例4
本実施例では、非溶媒和Bz-423は溶媒和Bz-423よりも疑似胃液への溶解性が高いということを実証する。溶媒和Bz-423および無水Bz-423について、37℃での疑似胃液への溶解性の解析を行った。無水Bz-423は、溶媒和Bz-423よりも溶解性が高かった。図14は、疑似胃液中でのBz-423の紫外可視スペクトルを示す。図15は、K₂CO₃添加前後の、疑似胃液中でのBz-423の紫外可視スペクトルを示す。

実施例5
本実施例では、ベンゾジアゼピン製剤の作製を記載する。図16は、Bz-423 エタノール溶媒和物のラマン分光データを示す。BZ-423(12.3mg)を、70℃にて0.5mLのエタノールに完全に溶かした。室温まで冷却すると、溶媒和物の結晶化が起こった。その結晶から上記ラマンスペクトルを得た。エタノール溶媒和物についての特徴的なラマンシフトは約1673および1560cm^-1で発生する。

図17は、Bz-423 1-プロパノール溶媒和物のラマン分光データを示す。BZ-423(46.6mg)を、70℃にて0.5mLの1-プロパノールに完全に溶かした。室温まで冷却すると、溶媒和物の結晶化が起こった。その結晶から上記ラマンスペクトルを得た。1-プロパノール溶媒和物についての特徴的なラマンシフトは約1671および1561cm^-1で発生する。

図18は、Bz-423 2-プロパノール溶媒和物のラマン分光データを示す。BZ-423(53.2mg)を、70℃にて0.5mLの2-プロパノールに完全に溶かした。室温まで冷却すると、溶媒和物の結晶化が起こった。その結晶から上記ラマンスペクトルを得た。2-プロパノール溶媒和物についての特徴的なラマンシフトは約1667および1562cm^-1で発生する。

図19は、Bz-423 1-ブタノール溶媒和物のラマン分光データを示す。BZ-423(105.8mg)を、70℃にて0.5mLの1-ブタノールに完全に溶かした。室温まで冷却すると、溶媒和物の結晶化が起こった。その結晶から上記ラマンスペクトルを得た。1-ブタノール溶媒和物についての特徴的なラマンシフトは約1661および1556cm^-1で発生する。

図20は、Bz-4232-ブタノール溶媒和物のラマン分光データを示す。BZ-423(97.3mg)を、70℃にて0.5mLの2-ブタノールに完全に溶かした。室温まで冷却すると、溶媒和物の結晶化が起こった。その結晶から上記ラマンスペクトルを得た。2-ブタノール溶媒和物についての特徴的なラマンシフトは約1666および1562cm^-1で発生する。

図21は、Bz-423 1-ペンタノール溶媒和物のラマン分光データを示す。BZ-423(99.3mg)を、70℃にて0.5mLの1-ペンタノールに完全に溶かした。室温まで冷却すると、溶媒和物の結晶化が起こった。その結晶から上記ラマンスペクトルを得た。1-ペンタノール溶媒和物についての特徴的なラマンシフトは約1646および1563cm^-1で発生する。

図22は、Bz-423 1-オクタノール溶媒和物のラマン分光データを示す。BZ-423(5.2mg)を、70℃にて0.5mLの1-オクタノールに完全に溶かした。室温まで冷却すると、溶媒和物の結晶化が起こった。その結晶から上記ラマンスペクトルを得た。1-オクタノール溶媒和物についての特徴的なラマンシフトは約1669および1559cm^-1で発生する。

図23は、Bz-423 プロピレングリコール溶媒和物のラマン分光データを示す。BZ-423(16.8mg)を、70℃にて0.5mLのプロピレングリコールに完全に溶かした。室温まで冷却すると、溶媒和物の結晶化が起こった。その結晶から上記ラマンスペクトルを得た。プロピレングリコール溶媒和物についての特徴的なラマンシフトは約1660および1556cm^-1で発生する。

図24は、Bz-423 アセトンガラスのラマン分光データを示す。BZ-423(14.3mg)を、室温にて0.5mLのアセトンに完全に溶かした。蒸発させると、ガラス質の物質が生成した。そのガラス質の物質から上記ラマンスペクトルを得た。アセトンガラスについての特徴的なラマンシフトは約1674および1559cm^-1で発生する。

上記明細書に記載されているすべての刊行物および特許は、参照により本明細書に組み入れられる。本発明を、特定の好ましい態様に関して記載してきたが、特許請求する本発明は、このような特定の態様に不当に限定されないということは理解されるべきである。実際には、本発明の実施について記載されている様式の様々な修飾は、関連分野の当業者には明らかであり、特許請求の範囲内であることが意図される。

無水Bz-423の構造データを示す。 無水Bz-423の粉末X線回折データを示す。 無水Bz-423のラマン分光データを示す。 Bz-423エタノール溶媒和物の構造データを示す。 Bz-423エタノール溶媒和物の粉末X線回折データを示す。 Bz-423エタノール溶媒和物のラマン分光データを示す。 ボールミル処理したBz-423コハク酸(2：1)のラマン分光データを示す。 ボールミル処理したBz-423クエン酸(2：1)のラマン分光データを示す。 Bz-423ビフェニル誘導体の構造データを示す。 非溶媒和Bz-423、無水Bz-423、Bz-423酢酸、およびBz-423クエン酸について時間を関数とした溶解度(例えば、吸光度)を示す。 非溶媒和Bz-423と溶媒和Bz-423間のATP加水分解の比較を示す。 非溶媒和Bz-423と溶媒和Bz-423間のATP合成の比較を示す。 非溶媒和Bz-423と溶媒和Bz-423間の細胞生存力の比較を示す。 擬似胃液中のBz-423の紫外可視スペクトルを示す。 K₂CO₃の添加前と添加後の擬似胃液中のBz-423の紫外可視スペクトルを示す。 Bz-423エタノール溶媒和物のラマン分光データを示す。 Bz-423 1-プロパノール溶媒和物のラマン分光データを示す。 Bz-423 2-プロパノール溶媒和物のラマン分光データを示す。 Bz-423 1-ブタノール溶媒和物のラマン分光データを示す。 Bz-423 2-ブタノール溶媒和物のラマン分光データを示す。 Bz-423 1-ペンタノール溶媒和物のラマン分光データを示す。 Bz-423 1-オクタノール溶媒和物のラマン分光データを示す。 Bz-423プロピレングリコール溶媒和物のラマン分光データを示す。 Bz-423アセトンガラスのラマン分光データを示す。

Claims (13)

1. RおよびS双方のエナンチオマー形態ならびにラセミ混合物を含む下記式により表される構造を有する溶媒和されていない(unsolvated)化合物を含む組成物：
   

   

   式中、R1、R2、R3およびR4は、水素；CH₃；少なくとも1個の炭素を有する直鎖状もしくは分枝状の飽和または不飽和脂肪族鎖；少なくとも2個の炭素を有し、かつ少なくとも1つのヒドロキシ下位基(subgroup)を有する直鎖状もしくは分枝状の飽和または不飽和脂肪族鎖；少なくとも2個の炭素を有し、かつ少なくとも1つのチオール下位基を有する直鎖状もしくは分枝状の飽和または不飽和脂肪族鎖；少なくとも2個の炭素を有し、アルデヒド下位基で終結する、直鎖状もしくは分枝状の飽和または不飽和脂肪族鎖；少なくとも2個の炭素を有し、かつ少なくとも1つのケトン下位基を有する直鎖状もしくは分枝状の飽和または不飽和脂肪族鎖；少なくとも2個の炭素を有する直鎖状もしくは分枝状の飽和または不飽和脂肪族鎖；該脂肪族鎖はカルボン酸下位基で終結する；少なくとも2個の炭素を有し、かつ少なくとも1つのアミド下位基を有する、直鎖状もしくは分枝状の飽和または不飽和脂肪族鎖；少なくとも2個の炭素を有し、かつ少なくとも1つのアシル基を有する、直鎖状もしくは分枝状の飽和または不飽和脂肪族鎖；少なくとも2個の炭素を有し、かつ少なくとも1つの窒素含有部分を有する、直鎖状もしくは分枝状の飽和または不飽和脂肪族鎖；少なくとも2個の炭素を有し、かつ少なくとも1つのアミン下位基を有する、直鎖状もしくは分枝状の飽和または不飽和脂肪族鎖；少なくとも2個の炭素を有し、かつ少なくとも1つのエーテル下位基を有する、直鎖状もしくは分枝状の飽和または不飽和脂肪族鎖；少なくとも2個の炭素を有し、かつ少なくとも1つのハロゲン下位基を有する、直鎖状もしくは分枝状の飽和または不飽和脂肪族鎖；少なくとも2個の炭素を有し、かつ少なくとも1つのニトロニウム下位基を有する、直鎖状もしくは分枝状の飽和または不飽和脂肪族鎖からなる群より選択され；
   R5は、OH；NO₂；OR'からなる群より選択され；
   R'は、少なくとも1個の炭素を有する直鎖状もしくは分枝状の飽和または不飽和脂肪族鎖；少なくとも2個の炭素を有し、かつ少なくとも1つのヒドロキシル下位基を有する、直鎖状もしくは分枝状の飽和または不飽和脂肪族鎖；少なくとも2個の炭素を有し、かつ少なくとも1つのチオール下位基を有する直鎖状もしくは分枝状の飽和または不飽和脂肪族鎖；少なくとも2個の炭素を有し、アルデヒド下位基で終結する、直鎖状もしくは分枝状の飽和または不飽和脂肪族鎖；少なくとも2個の炭素を有し、かつ少なくとも1つのケトン下位基を有する直鎖状もしくは分枝状の飽和または不飽和脂肪族鎖；少なくとも2個の炭素を有する直鎖状もしくは分枝状の飽和または不飽和脂肪族鎖；該脂肪族鎖はカルボン酸下位基で終結する；少なくとも2個の炭素を有し、かつ少なくとも1つのアミド下位基を有する、直鎖状もしくは分枝状の飽和または不飽和脂肪族鎖；少なくとも2個の炭素を有し、かつ少なくとも1つのアシル基を有する、直鎖状もしくは分枝状の飽和または不飽和脂肪族鎖；少なくとも2個の炭素を有し、かつ少なくとも1つの窒素含有部分を有する、直鎖状もしくは分枝状の飽和または不飽和脂肪族鎖；少なくとも2個の炭素を有し、かつ少なくとも1つのアミン下位基を有する、直鎖状もしくは分枝状の飽和または不飽和脂肪族鎖；少なくとも2個の炭素を有し、かつ少なくとも1つのハロゲン下位基を有する、直鎖状もしくは分枝状の飽和または不飽和脂肪族鎖；少なくとも2個の炭素を有し、かつ少なくとも1つのニトロニウム下位基を有する、直鎖状もしくは分枝状の飽和または不飽和脂肪族鎖からなる群より選択され；R6は、水素；NO₂；Cl；F；Br；I；SR'；およびNR'₂からなる群より選択され；R'は、上記のようにR5に定義され；
   R7は、水素；少なくとも2個の炭素を有する直鎖状もしくは分枝状の飽和または不飽和脂肪族鎖からなる群より選択され；かつ
   R8は、ベンゼンよりも大きな脂肪族環式基であり；該ベンゼンよりも大きなとは、7個以上の水素でない原子を含有する任意の化学基を含む。
2. 化合物が、
   

   

   である、請求項1記載の組成物。
3. 溶媒和されていない化合物が無水である、請求項1記載の組成物。
4. 溶媒和されていない化合物が斜方晶構造を有する、請求項1記載の組成物。
5. Bz-423エタノール溶媒和物、Bz-423コハク酸、Bz-423クエン酸、BZ-423-酢酸、BZ-423-CH₃CN、BZ-423-メタノール、BZ-423-酢酸エチル、BZ-423-トルエン、BZ-423-シュウ酸、BZ-423-フマル酸、BZ-423-オクタノール、BZ-423-ヘプタン酸、BZ-423-ジフェニルエーテル、Bz-423 1-プロパノール溶媒和物、Bz-423 2-プロパノール溶媒和物、Bz-423 1-ブタノール溶媒和物、Bz-423 2-ブタノール溶媒和物、Bz-423 1-ペンタノール溶媒和物、Bz-423プロピレングリコール、Bz-423 1-オクタノール溶媒和物、Bz-423アセトンガラス(acetone glass)、およびBZ-423-トリクロロベンゼンからなる群より選択される化合物を含む組成物。
6. ベンゾジアゼピンが、RおよびS双方のエナンチオマー形態ならびにラセミ混合物を含む下記の構造を有する、斜方晶系のベンゾジアゼピン結晶を含む組成物：
   

   

   式中、R1、R2、R3およびR4は、水素；CH₃；少なくとも1個の炭素を有する直鎖状もしくは分枝状の飽和または不飽和脂肪族鎖；少なくとも2個の炭素を有し、かつ少なくとも1つのヒドロキシ下位基を有する、直鎖状もしくは分枝状の飽和または不飽和脂肪族鎖；少なくとも2個の炭素を有し、かつ少なくとも1つのチオール下位基を有する直鎖状もしくは分枝状の飽和または不飽和脂肪族鎖；少なくとも2個の炭素を有し、アルデヒド下位基で終結する、直鎖状もしくは分枝状の飽和または不飽和脂肪族鎖；少なくとも2個の炭素を有し、かつ少なくとも1つのケトン下位基を有する直鎖状もしくは分枝状の飽和または不飽和脂肪族鎖；少なくとも2個の炭素を有する直鎖状もしくは分枝状の飽和または不飽和脂肪族鎖；該脂肪族鎖はカルボン酸下位基で終結する；少なくとも2個の炭素を有し、かつ少なくとも1つのアミド下位基を有する、直鎖状もしくは分枝状の飽和または不飽和脂肪族鎖；少なくとも2個の炭素を有し、かつ少なくとも1つのアシル基を有する、直鎖状もしくは分枝状の飽和または不飽和脂肪族鎖；少なくとも2個の炭素を有し、かつ少なくとも1つの窒素含有部分を有する、直鎖状もしくは分枝状の飽和または不飽和脂肪族鎖；少なくとも2個の炭素を有し、かつ少なくとも1つのアミン下位基を有する、直鎖状もしくは分枝状の飽和または不飽和脂肪族鎖；少なくとも2個の炭素を有し、かつ少なくとも1つのエーテル下位基を有する、直鎖状もしくは分枝状の飽和または不飽和脂肪族鎖；少なくとも2個の炭素を有し、かつ少なくとも1つのハロゲン下位基を有する、直鎖状もしくは分枝状の飽和または不飽和脂肪族鎖；少なくとも2個の炭素を有し、かつ少なくとも1つのニトロニウム下位基を有する、直鎖状もしくは分枝状の飽和または不飽和脂肪族鎖からなる群より選択され；
   R5は、OH；NO₂；OR'からなる群より選択され；
   R'は、少なくとも1個の炭素を有する直鎖状もしくは分枝状の飽和または不飽和脂肪族鎖；少なくとも2個の炭素を有し、かつ少なくとも1つのヒドロキシル下位基を有する、直鎖状もしくは分枝状の飽和または不飽和脂肪族鎖；少なくとも2個の炭素を有し、かつ少なくとも1つのチオール下位基を有する直鎖状もしくは分枝状の飽和または不飽和脂肪族鎖；少なくとも2個の炭素を有し、アルデヒド下位基で終結する、直鎖状もしくは分枝状の飽和または不飽和脂肪族鎖；少なくとも2個の炭素を有し、かつ少なくとも1つのケトン下位基を有する直鎖状もしくは分枝状の飽和または不飽和脂肪族鎖；少なくとも2個の炭素を有する直鎖状もしくは分枝状の飽和または不飽和脂肪族鎖；該脂肪族鎖はカルボン酸下位基で終結する；少なくとも2個の炭素を有し、かつ少なくとも1つのアミド下位基を有する、直鎖状もしくは分枝状の飽和または不飽和脂肪族鎖；少なくとも2個の炭素を有し、かつ少なくとも1つのアシル基を有する、直鎖状もしくは分枝状の飽和または不飽和脂肪族鎖；少なくとも2個の炭素を有し、かつ少なくとも1つの窒素含有部分を有する、直鎖状もしくは分枝状の飽和または不飽和脂肪族鎖；少なくとも2個の炭素を有し、かつ少なくとも1つのアミン下位基を有する、直鎖状もしくは分枝状の飽和または不飽和脂肪族鎖；少なくとも2個の炭素を有し、かつ少なくとも1つのハロゲン下位基を有する、直鎖状もしくは分枝状の飽和または不飽和脂肪族鎖；少なくとも2個の炭素を有し、かつ少なくとも1つのニトロニウム下位基を有する、直鎖状もしくは分枝状の飽和または不飽和脂肪族鎖からなる群より選択され；R6は、水素；NO₂；Cl；F；Br；I；SR'；およびNR'₂からなる群より選択され；R'は、上記のようにR5に定義され；
   R7は、水素；少なくとも2個の炭素を有する直鎖状もしくは分枝状の飽和または不飽和脂肪族鎖からなる群より選択され；かつ
   R8は、ベンゼンよりも大きな脂肪族環式基であり；該ベンゼンよりも大きなとは、7個以上の水素でない原子を含有する任意の化学基を含む。
7. 化合物が、
   

   

   である、請求項6記載の組成物。
8. 斜方晶系のベンゾジアゼピン結晶が無水である、請求項6記載の組成物。
9. RおよびS双方のエナンチオマー形態ならびにラセミ混合物を含む下記の構造を有するベンゾジアゼピンの経口投与量を含む組成物：
   

   

   式中、R1、R2、R3およびR4は、水素；CH₃；少なくとも1個の炭素を有する直鎖状もしくは分枝状の飽和または不飽和脂肪族鎖；少なくとも2個の炭素を有し、かつ少なくとも1つのヒドロキシ下位基を有する、直鎖状もしくは分枝状の飽和または不飽和脂肪族鎖；少なくとも2個の炭素を有し、かつ少なくとも1つのチオール下位基を有する直鎖状もしくは分枝状の飽和または不飽和脂肪族鎖；少なくとも2個の炭素を有し、アルデヒド下位基で終結する、直鎖状もしくは分枝状の飽和または不飽和脂肪族鎖；少なくとも2個の炭素を有し、かつ少なくとも1つのケトン下位基を有する直鎖状もしくは分枝状の飽和または不飽和脂肪族鎖；少なくとも2個の炭素を有する直鎖状もしくは分枝状の飽和または不飽和脂肪族鎖；該脂肪族鎖はカルボン酸下位基で終結する；少なくとも2個の炭素を有し、かつ少なくとも1つのアミド下位基を有する、直鎖状もしくは分枝状の飽和または不飽和脂肪族鎖；少なくとも2個の炭素を有し、かつ少なくとも1つのアシル基を有する、直鎖状もしくは分枝状の飽和または不飽和脂肪族鎖；少なくとも2個の炭素を有し、かつ少なくとも1つの窒素含有部分を有する、直鎖状もしくは分枝状の飽和または不飽和脂肪族鎖；少なくとも2個の炭素を有し、かつ少なくとも1つのアミン下位基を有する、直鎖状もしくは分枝状の飽和または不飽和脂肪族鎖；少なくとも2個の炭素を有し、かつ少なくとも1つのエーテル下位基を有する、直鎖状もしくは分枝状の飽和または不飽和脂肪族鎖；少なくとも2個の炭素を有し、かつ少なくとも1つのハロゲン下位基を有する、直鎖状もしくは分枝状の飽和または不飽和脂肪族鎖；少なくとも2個の炭素を有し、かつ少なくとも1つのニトロニウム下位基を有する、直鎖状もしくは分枝状の飽和または不飽和脂肪族鎖からなる群より選択され；
   R5は、OH；NO₂；OR'からなる群より選択され；
   R'は、少なくとも1個の炭素を有する直鎖状もしくは分枝状の飽和または不飽和脂肪族鎖；少なくとも2個の炭素を有し、かつ少なくとも1つのヒドロキシル下位基を有する、直鎖状もしくは分枝状の飽和または不飽和脂肪族鎖；少なくとも2個の炭素を有し、かつ少なくとも1つのチオール下位基を有する直鎖状もしくは分枝状の飽和または不飽和脂肪族鎖；少なくとも2個の炭素を有し、アルデヒド下位基で終結する、直鎖状もしくは分枝状の飽和または不飽和脂肪族鎖；少なくとも2個の炭素を有し、かつ少なくとも1つのケトン下位基を有する直鎖状もしくは分枝状の飽和または不飽和脂肪族鎖；少なくとも2個の炭素を有する直鎖状もしくは分枝状の飽和または不飽和脂肪族鎖；該脂肪族鎖はカルボン酸下位基で終結する；少なくとも2個の炭素を有し、かつ少なくとも1つのアミド下位基を有する、直鎖状もしくは分枝状の飽和または不飽和脂肪族鎖；少なくとも2個の炭素を有し、かつ少なくとも1つのアシル基を有する、直鎖状もしくは分枝状の飽和または不飽和脂肪族鎖；少なくとも2個の炭素を有し、かつ少なくとも1つの窒素含有部分を有する、直鎖状もしくは分枝状の飽和または不飽和脂肪族鎖；少なくとも2個の炭素を有し、かつ少なくとも1つのアミン下位基を有する、直鎖状もしくは分枝状の飽和または不飽和脂肪族鎖；少なくとも2個の炭素を有し、かつ少なくとも1つのハロゲン下位基を有する、直鎖状もしくは分枝状の飽和または不飽和脂肪族鎖；少なくとも2個の炭素を有し、かつ少なくとも1つのニトロニウム下位基を有する、直鎖状もしくは分枝状の飽和または不飽和脂肪族鎖からなる群より選択され；R6は、水素；NO₂；Cl；F；Br；I；SR'；およびNR'₂からなる群より選択され；R'は、上記のようにR5に定義され；
   R7は、水素；少なくとも2個の炭素を有する直鎖状もしくは分枝状の飽和または不飽和脂肪族鎖からなる群より選択され；かつ
   R8は、ベンゼンよりも大きな脂肪族環式基であり；該ベンゼンよりも大きなとは、7個以上の水素でない原子を含有する任意の化学基を含む。
10. 化合物が、
    

    

    である、請求項9記載の組成物。
11. ベンゾジアゼピン化合物が無水である、請求項9記載の組成物。
12. ベンゾジアゼピン化合物が斜方晶構造を有する、請求項9記載の組成物。
13. 請求項1記載の組成物を含む有効量の組成物を被験体に投与する段階を含む、自己免疫障害または過剰増殖障害を治療する方法。

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