JP3012086B2 - コレシストキニン拮抗剤 - Google Patents

コレシストキニン拮抗剤

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Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】本発明は動物、好ましくはヒトに投与した
場合にコレシストキニン（ＣＣＫ）及びガストリンの拮
抗薬として使用することができる式Ｉのベンゾジアゼピ
ン類似体の発見に関する。
【０００２】本発明の式Ｉのベンゾジアゼピン類似体は
過剰のＣＣＫ又はガストリンによって引き起こされる種
々の疾患を治療するのに有用である。コレシストキニン
（ＣＣＫ）及びガストリンは胃腸組織及び中枢神経系に
存在する構造上関連した神経ペプチドである（Ｖ．マッ
ト（Mutt) 、ガストロインテスチナルホルモンズ、Ｇ．
Ｂ．Ｊ．グラス編集、レイブン出版、Ｎ．Ｙ．１６９頁
及びＧ．ニッション（Nission)同書１２７頁参照）。
【０００３】コレシストキニンとしてはオリジナル単離
体のアミノ酸３３個の神経ペプチドであるＣＣＫ−３３
（マット及びジョルペス（Jorpes) Biochem. J. 第１２
５巻６７８頁（１９７１年）参照）、そのカルボキシル
末端オクタペプチドのＣＣＫ−８（同様に天然の神経ペ
プチド及び最小の完全活性配列）及び３９−及び１２−
アミノ酸がある。ガストリンは３４−、１７−及び１４
−アミノ酸体として存在するが最小活性配列はＣ末端テ
トラペプチドＴｒｐ−Ｍｅｔ−Ａｓｐ−Ｐｈｅ−ＮＨ2
であり、これはＣＣＫ及びガストリン双方が共に有する
共通の構造要素である。
【０００４】ＣＣＫは生理学的飽満ホルモンであって食
欲調節に関して重要な役割を果していると考えられ
（Ｇ．Ｐ．スミス（Smith)、イーティングアンドイッツ
ディソーダース、Ａ．Ｊ．スタンカード（Stunkard) 及
びＥ．ステラー（Stellar)編集レイブン出版、ニューヨ
ーク、１９８４年６７頁）、しかも結腸運動性、胆嚢収
縮、脾臓酵素分泌を促進し、且つ胃内容物排出を阻害す
るものと考えられている。これらは報告によると特定の
中脳神経中で共存していることから脳内のドーパミン作
働系の機能に関しても役割を有しておりしかもそれ自体
で神経伝達物質として機能する（Ａ．Ｊ．プランジ（Pr
ange) 等、“ペプチデスインザセントラルナーバスシス
テム”、Ann. Repts. Med. Chem.第１７巻、３１号、３
３頁〔１９８２年〕及びこれに引用された文献、Ｊ．
Ａ．ウイリアムス（Williams) 、Biomed. Res.第３巻、
１０７頁〔１９８２年〕及びＪ．Ｅ．モーリー（Morle
y) 、ライフSci.第３０巻、４７９頁〔１９８２
年〕）。
【０００５】一方、ガストリンの主な役割は胃での水及
び電解質分泌の促進にあるらしくそれ自体が胃酸及びペ
プシン分泌の制御に関与している。更にガストリンの他
の生理学的効果としては粘膜血流量及び胃洞部運動性を
高めることが挙げられる。ラットの研究ではＤＮＡ、Ｒ
ＮＡ及びタンパク質合成量の増加から明らかなようにガ
ストリンが胃粘膜について陽性の栄養作用を有すること
を示している。例えば米国特許出願第４５２，０２３号
参照。
【０００６】ＣＣＫ及びガストリンに対する拮抗薬は動
物好ましくは哺乳類特にヒトの胃腸（ＧＩ）及び中枢神
経系（ＣＮＳ）のＣＣＫ関連及び／又はガストリン関連
障害を予防及び治療するために有用であった。ＣＣＫ及
びガストリンの生物学的活性には一部重複があると同様
に拮抗薬も両方の受容体に対して親和性を有する傾向が
ある。しかしながら実際には異種受容体に十分な選択性
があり特異的ＣＣＫ又はガストリン関連障害に対して更
に高い活性をしばしば確認することもできる。
【０００７】選択的ＣＣＫ拮抗薬はそれ自体が動物の食
欲調節系のＣＣＫ関連障害を治療するのに有用であり、
しかもオピエート仲介鎮痛を増強且つ持続化するのに有
用であることから痛みの治療にも有用である〔Ｐ．Ｌ．
ファリス（Faris)等、サイエンス第２２６巻、１２１５
頁（１９８４年）参照〕。選択的ガストリン拮抗薬はＣ
ＮＳ挙動の調節に、胃腸腫瘍の緩解剤としてしかも消化
性潰瘍、ゾリンガー−エリソン症候群、胃洞部Ｇ細胞過
形成及びガストリン活性低下に治療的価値がある他の症
状のようなヒト及び動物に於ける胃腸系のガストリン関
連障害の治療及び予防に有用である。例えば米国特許第
４，８２０，８３４号参照。更に式ＩのＣＣＫ拮抗薬は
特に恐慌性障害並びに不安障害の治療に有用な抗不安薬
であることが予想される。
【０００８】更にＣＣＫ及びガストリンはある種の腫瘍
に栄養効果を有していることから〔Ｋ．オクヤマ（Okya
ma) 、北海道Ｊ．Med. Sci. 第６０巻２０６〜２１６頁
（１９８５年）〕、ＣＣＫ及びガストリンの拮抗薬はこ
れらの腫瘍を治療するのに有用である〔Ｒ．Ｄ．ビュー
チャンプ（Beauchamp)等、Ann. Surg.第２０巻、３０３
頁（１９８５年）参照〕。
【０００９】数種の異なる化学的分類のＣＣＫ受容体拮
抗薬が報告されている〔Ｒ．フライジンガー（Freiding
er) 、Med. Res. Rev.第９巻、２７１頁（１９８９
年）〕。第１の分類は環状ヌクレオチドの誘導体を包含
し、その中でジブチリル環状ＧＭＰが詳細な構造−機能
研究により最も有効であることが示されている（Ｎ．バ
ーラス（Barlas) 等、Am. J. Physiol. 第２４２巻、Ｇ
１６１頁（１９８２年）及びＰ．ロベレヒト（Robberec
ht) 等、Mol. Pharmacol. 第１７巻、２６８頁（１９８
０年）参照〕。
【００１０】第２の分類はＣＣＫのＣ末端断片及びその
類似体であるペプチド拮抗薬を包含し、その中でＣＣＫ
の短鎖（Ｂｏｃ−Ｍｅｔ−Ａｓｐ−Ｐｈｅ−ＮＨ2 ，Ｍ
ｅｔ−Ａｓｐ−Ｐｈｅ−ＮＨ2 ）及び長鎖（Ｃｂｚ−Ｔ
ｙｒ（SO3H) −Ｍｅｔ−Ｇｌｙ−Ｔｒｐ−Ｍｅｔ−Ａｓ
ｐ−ＮＨ2 ）Ｃ末端断片が最近の構造−機能研究による
とＣＣＫ拮抗薬として機能することができる（Ｒ．Ｔ．
ジェンセン（Jensen)等、Biochem. Biophys. Acta. 第
７５７巻、２５０頁（１９８３年）及びＭ．スパナーケ
ル（Spanarkel)等、Ｊ．Biol. Chem. 第２５８巻、６７
４６頁（１９８３年）参照）。後者の化合物は部分的作
用薬であることが最近報告された〔Ｊ．Ｍ．ハワード
（Howard) 等、ガストロエンテロロジー第８６（５）
巻、第２部、１１１８頁（１９８４年）参照〕。
【００１１】第３の分類のＣＣＫ受容体拮抗薬はアミノ
酸誘導体即ちプログルミド、グルタミン酸誘導体及びｐ
−クロロベンゾイル−Ｌ−トリプトファン（ベンゾトリ
プト）等のＮ−アシルトリプトファンを包含する〔Ｗ．
Ｆ．ハーン（Hahne)等、Proc. Natl. Acad. Sci.Ｕ．
Ｓ．Ａ．第７８巻、６３０４頁（１９８１年）Ｒ．Ｔ．
ジェンセン等、Biochem. Biophys. Acta. 第７６１巻、
２６９頁（１９８３年）参照〕。しかしながらこれらの
化合物は全て比較的弱いＣＣＫ拮抗薬（ＩＣ50：通常１
０-4Ｍ〔更に有効なプログルミド類似体がＦ．マコベッ
ク（Makovec)等、アルツナイム−ホルシュドラッグ Re
s. 第３５巻（II）、１０４８頁（１９８５年）及び独
特許出願ＤＥ第３５２２５０６Ａ１号で最近報告され
た〕但しペプチドの場合１０-6Ｍに低下）であり、ペプ
チドＣＣＫ拮抗薬は実質的安定性及び吸収に関する問題
を有している。
【００１２】加えて、第４の分類は発酵源からの新規な
構造非ペプチドを包含している改良ＣＣＫ拮抗薬からな
り〔Ｒ．Ｓ．Ｌ．チャン（Chang)等サイエンス第２３０
巻、１７７−１７９頁（１９８５年）〕、この構造に基
づく３−置換ベンゾジアゼピン〔公開欧州特許出願第１
６７９１９号、同第１６７９２０号及び同第１６９３９
２号、Ｂ．Ｅ．エバンス（Evans)等、Proc. Natl. Aca
d. Sci.Ｕ．Ｓ．Ａ．第８３巻、４９１８〜４９２２頁
（１９８６年）及びＲ．Ｓ．Ｌ．チャン等、前掲４９２
３〜４９２６頁〕も報告されている。
【００１３】ガストリンの生体内作用の実際に有効な受
容体拮抗薬は報告されておらず（Ｊ．Ｓ．モーリー、Gu
t. Pept.アルサー Proc.第２回広島シンポジウム、１９
８３年、１頁）、プログルミド及びある種ペプチドのよ
うな非常に弱い試験管内拮抗薬が記載されている
〔（Ｊ．マーチンズ（Martinz). J. Med. Chem. 第２７
巻、１５９７頁（１９８４年）〕。しかしながら最近テ
トラガストリンの偽ペプチド類似体は以前の薬剤よりも
有効なガストリン拮抗薬であることが報告されている
〔Ｊ．マーチンズ等、J. Med. Chem. 第２８巻、１８７
４〜１８７９頁（１９８５年）〕。
【００１４】さらに、脳のＣＣＫ（ＣＣＫ−Ｂ）とガス
トリンレセプターに選択的に結合する新しいベンゾジア
ゼピン拮抗剤が報告されている（M. Bock ら、J. Med.
Chem.,３２、１３−１６（１９８９））。強力で選択的
なＣＣＫ−Ｂレセプターの拮抗剤としてこの参考文献中
で報告されている興味ある化合物は（Ｒ）−Ｎ−（２，
３−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−５−フェニル
−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル）−Ｎ1
−（３−メチルフェニル）ウレア（米国特許第４，８２
０，８３４号参照）。M. Bock ら、J. Med. Chem.,３
２、１３−１６（１９８９）および米国特許第４，８２
０，８３４号で報告されているこの新しいＣＣＫ−Ｂ化
合物は、水に難溶性であるという欠点を有する。
【００１５】したがって、本発明の目的の一つはＣＣＫ
およびガストリンの拮抗剤を提供することである。細胞
表層のＣＣＫもしくはガストリンのレセプターと結合す
る拮抗剤化合物を調製できれば、本発明の拮抗剤化合物
はＣＣＫおよびガストリンの作用をブロックするために
使用できる。本発明のもう一つの目的は水溶性である新
規なＣＣＫおよびガストリン拮抗剤を提供することであ
る。本発明の他の目的は、新規なベンゾジアゼピンアナ
ログ化合物を投与することを通じてＣＣＫおよびガスト
リンの作用を抑制する方法を提供することである。上述
およびその他の目的は以下にさらに詳しく述べる方法に
従い、本発明によって実現される。
【００１６】本発明を要約すると、本発明はＣＣＫおよ
びガストリンの拮抗剤として使用するため、式
【化８】 のベンゾジアゼピンアナログを提供する。上記の化合物
は、その治療有効かつ非毒性量を動物とりわけヒトに投
与することを特徴とするＣＣＫおよび／またはガストリ
ンレセプターに作用する方法に用いることができる。医
薬的に許容されるキャリヤーとそれに分散させたこのよ
うな化合物の有効かつ非毒性量からなる医薬組成物は本
発明の他の態様である。
【００１７】以下本発明を詳細に説明する。式Ｉのベン
ゾジアゼピンアナログはＣＣＫおよびガストリンの拮抗
剤を与える。本発明はさらに水溶性である新規なＣＣＫ
およびガストリン拮抗剤を提供する。式Ｉのベンゾジア
ゼピンアナログはＣＣＫがＣＣＫレセプターに、ガスト
リンがガストリンレセプターに結合するのと拮抗するの
に有用である。本発明の新規なベンゾアゼピン拮抗剤は
次式を有する化合物
【化９】
【化１０】
【化１１】
【化１２】
【化１３】
【化１４】 であり； Ｒ1 は存在しないか、１又は２個のハロゲン又は CH3で
あり； Ｒ2 は存在しないか、１又は２個のハロゲン又は CH3で
あり； Ｒ3 は直鎖又は分枝鎖のＣ1 −Ｃ6 アルキル又はシクロ
プロピルメチルであり； Ｒ4 は直鎖又は分枝鎖のＣ1 −Ｃ6 アルキル、CF3 、シ
クロプロピル、２，２−ジメチルシクロプロピル、２，
２−ジフルオロシクロプロピル、シクロブチル、シクロ
ペンチル、シクロヘキシル、フェニル又はモノ−又はジ
−置換フェニル（ここで、置換基はＦ、Cl、Br、CN、NO
2 、CF3 、OCH3又はNH2 である）であり； Ｒ5 はＨ、メチル、エチル又はフェニルであり； Ｒ6 はメチル、エチル又はフェニルである｝の化合物、
又はその光学異性体、そのプロドラッグ類又はその製薬
的に許容される塩によって表わされる。
【００１８】実施例記載の本発明の好ましい化合物は以
下のものである。 1. Ｎ−｛１，３−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ
−５−フェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピニ−３
−イル｝−Ｎ′−｛〔３−（１Ｈ−テトラゾリ−５−イ
ル）フェニル〕尿素｝、 2. Ｎ−｛１，３−ジヒドロ−１−〔２−メチル〕−プ
ロピル−２−オキソ−５−フェニル−１Ｈ−１，４−ベ
ンゾジアゼピニ−３−イル｝−Ｎ′−｛〔３−（１Ｈ−
テトラゾリ−５−イル）フェニル〕尿素｝、 3. Ｎ−｛１，３−ジヒドロ−１−エチル−２−オキソ
−５−フェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピニ−３
−イル｝−Ｎ′−｛〔３−（１Ｈ−テトラゾリ−５−イ
ル）フェニル〕尿素｝、 4. Ｎ−｛１，３−ジヒドロ−１−〔２−プロピル〕−
２−オキソ−５−フェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジア
ゼピニ−３−イル｝−Ｎ′−｛〔３−（１Ｈ−テトラゾ
リ−５−イル）フェニル〕尿素｝、 5. Ｎ−｛１，３−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ
−５−フェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピニ−３
−イル｝−Ｎ′−｛〔５−（２−クロロ）ピリジル〕尿
素｝、 6. Ｎ−｛１，３−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ
−５−フェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピニ−３
−イル｝−Ｎ′−｛〔５−（２−メトキシ）ピリジル〕
尿素｝、 7. Ｎ−｛１，３−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ
−５−フェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピニ−３
−イル｝−Ｎ′−｛〔３−（シアノ）フェニル〕尿
素｝、 8. Ｎ−｛１，３−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ
−５−フェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピニ−３
−イル｝−Ｎ′−｛〔３−（アセチル）フェニル〕尿
素｝、 9. Ｎ−｛１，３−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ
−５−フェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピニ−３
−イル｝−Ｎ′−｛〔３−（アミノ）フェニル〕尿
素｝、 10. Ｎ−｛１，３−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ
−５−フェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピニ−３
−イル｝−Ｎ′−｛〔３−（アミノカルボニル）フェニ
ル〕尿素｝、 11. Ｎ−｛１，３−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ
−５−フェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピニ−３
−イル｝−Ｎ′−｛〔３−（ジメチルホスホラミド）フ
ェニル〕尿素｝、 12. Ｎ−｛１，３−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ
−５−フェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピニ−３
−イル｝−Ｎ′−｛〔３−（アミノスルホンアミド）フ
ェニル〕尿素｝、 13. Ｎ−｛１，３−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ
−５−フェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピニ−３
−イル｝−Ｎ′−｛〔ベンゾトリアゾリ−３−イル〕尿
素｝、 14. Ｎ−｛１，３−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ
−５−フェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピニ−３
−イル｝−Ｎ′−｛〔３−（アミノスルホニル）フェニ
ル〕尿素｝、 15. Ｎ−｛１，３−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ
−５−フェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピニ−３
−イル｝−Ｎ′−｛〔３−フェニルボロニル〕尿素｝、 16. Ｎ−｛１，３−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ
−５−フェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピニ−３
−イル｝−Ｎ′−｛〔３−（アセチルアミノ−スルホニ
ル）フェニル〕尿素｝、 17. Ｎ−｛１，３−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ
−５−フェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピニ−３
−イル｝−Ｎ′−｛〔３−（（１Ｈ−テトラゾリ−５−
イル）メチル）フェニル〕尿素｝、 18. Ｎ−｛１，３−ジヒドロ−１−ｎ−プロピル−２−
オキソ−５−フェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピ
ニ−３−イル｝−Ｎ′−｛〔３−（１Ｈ−テトラゾリ−
５−イル）フェニル〕尿素｝、 19. Ｎ−｛１，３−ジヒドロ−１−（２−（Ｓ）−メチ
ルブチル〕−２−オキソ−５−フェニル−１Ｈ−１，４
−ベンゾジアゼピニ−３−イル｝−Ｎ′−｛〔３−（１
Ｈ−テトラゾリ−５−イル）フェニル〕尿素｝、 20. Ｎ−｛１，３−ジヒドロ−１−シクロプロピルメチ
ル−２−オキソ−５−フェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾ
ジアゼピニ−３−イル｝−Ｎ′−｛〔３−（１Ｈ−テト
ラゾリ−５−イル）フェニル〕尿素｝、 21. Ｎ−（３−（Ｒ，Ｓ）−２，３−ジヒトロ−５−
（２−フルオロフェニル）−１−（２−メチルプロピ
ル）−２−オキソ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピニ−
３−イル｝−Ｎ′−｛〔３−（テトラゾリ−５−イル）
フェニル〕尿素｝、 22. Ｎ−｛１，３−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ
−５−フェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピニ−３
−イル｝−Ｎ′−｛〔３−（Ｎ−アセチルカルボキサミ
ド）フェニル〕尿素｝、 23. Ｎ−｛１，３−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ
−５−フェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピニ−３
−イル｝−Ｎ′−｛〔３−（Ｎ−（メタンスルホニル）
カルボキサミド）フェニル〕尿素｝、 24. Ｎ−｛１，３−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ
−５−フェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピニ−３
−イル｝−Ｎ′−｛〔３−（Ｎ−（２−プロピルスルホ
ニル）カルボキサミド）フェニル〕尿素｝、 25. Ｎ−｛１，３−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ
−５−フェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピニ−３
−イル｝−Ｎ′−｛〔３−（Ｎ−（ｔ−ブチルスルホニ
ル）カルボキサミド）フェニル〕尿素｝、 26. Ｎ−｛１，３−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ
−５−フェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピニ−３
−イル｝−Ｎ′−｛〔３−（Ｎ−（２−プロピルアミノ
カルボニル）カルボキサミド）フェニル〕尿素｝、 27. Ｎ−｛１，３−ジヒドロ−１−シクロプロピルメチ
ル−２−オキソ−５−フェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾ
ジアゼピニ−３−イル｝−Ｎ′−｛〔３−（Ｎ−（アセ
チル）スルホンアミド）フェニル〕尿素｝、 28. Ｎ−｛１，３−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ
−５−フェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピニ−３
−イル｝−Ｎ′−｛〔３−（Ｎ−（１，１−ジメチルエ
チルカルボニル）スルホンアミド）フェニル〕尿素｝、 29. Ｎ−｛１，３−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ
−５−フェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピニ−３
−イル｝−Ｎ′−｛〔３−（Ｎ−（２，２−ジメチルシ
クロプロピルカルボニル）スルホンアミド）フェニル〕
尿素｝、 30. Ｎ−｛１，３−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ
−５−フェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピニ−３
−イル｝−Ｎ′−｛〔３−（Ｎ−（ｔ−ブチルアミノカ
ルボニル）スルホンアミド）フェニル〕尿素｝、 31. Ｎ−｛１，３−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ
−５−フェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピニ−３
−イル｝−Ｎ′−｛〔３−（Ｎ−（ジフェニルホスホ
ノ）スルホンアミド）フェニル〕尿素｝、 32. Ｎ−｛１，３−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ
−５−フェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピニ−３
−イル｝−Ｎ′−｛〔３−（トランス−カルボキシエチ
レン）フェニル〕尿素｝、 33. Ｎ−｛１，３−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ
−５−フェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピニ−３
−イル｝−Ｎ′−｛〔３−（２−メチルテトラゾリ−５
−イル）フェニル〕尿素｝、 34. Ｎ−｛１，３−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ
−５−フェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピニ−３
−イル｝−Ｎ′−｛〔３−（１，２，４−オキサジアゾ
ロ−５−オン）フェニル〕尿素｝、 35. Ｎ−｛１，３−ジヒドロ−１−シクロプロピルメチ
ル−２−オキソ−５−フェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾ
ジアゼピン−３−イル｝−Ｎ′−｛〔３−（１，２，４
−オキサジアゾロ−５−オン）フェニル〕尿素｝、 36. Ｎ−｛１，３−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ
−５−フェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピニ−３
−イル｝−Ｎ′−｛〔３−（１，２，４−オキサジアチ
アゾロ−５−オン）フェニル〕尿素｝、 37. Ｎ−｛１，３−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ
−５−フェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピニ−３
−イル｝−Ｎ′−｛〔３−（１，３，４−トリアゾロ−
５−オン）フェニル〕尿素｝、 又はその製薬的に許容される塩。
【００１９】実施例記載の本発明の最も好ましい化合物
は以下のものである。 1. Ｎ−｛１，３−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ
−５−フェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピニ−３
−イル｝−Ｎ′−｛〔３−（１Ｈ−テトラゾリ−５−イ
ル）フェニル〕尿素｝、 2. Ｎ−｛１，３−ジヒドロ−１−〔２−メチル〕プロ
ピル−２−オキソ−５−フェニル−１Ｈ−１，４−ベン
ゾジアゼピニ−３−イル｝−Ｎ′−｛〔３−（１Ｈ−テ
トラゾリ−５−イル）フェニル〕尿素｝、 18. Ｎ−｛１，３−ジヒドロ−１−ｎ−プロピル−２−
オキソ−５−フェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピ
ニ−３−イル｝−Ｎ′−｛〔３−（１Ｈ−テトラゾリ−
５−イル）フェニル〕尿素｝、 25. Ｎ−｛１，３−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ
−５−フェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピニ−３
−イル｝−Ｎ′−｛〔３−（Ｎ−ｔ−ブチル−スルフィ
ニル）カルボキサミド）フェニル〕尿素｝、 34. Ｎ−｛１，３−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ
−５−フェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピニ−３
−イル｝−Ｎ′−｛〔３−（１，２，４−オキサジアゾ
ロ−５−オン）フェニル〕尿素｝、 35. Ｎ−｛１，３−ジヒドロ−１−シクロプロピルメチ
ル−２−オキソ−５−フェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾ
ジアゼピニ−３−イル｝−Ｎ′−｛〔３−（１，２，４
−オキサジアゾロ−５−オン）フェニル〕尿素｝、 又はその製薬的に許容される塩。
【００２０】式（Ｉ）は、光学異性体を含むすべての可
能な異性体及びラセミ化合物を含むそれらの混合物を包
含することを意図するものであると理解される。
【００２１】本発明はその範囲内に、上記式（Ｉ）の化
合物のプロドラッグを含む。一般に、そのようなプロド
ラッグは式（Ｉ）の化合物の官能基誘導体であり、それ
は式（Ｉ）の要求される化合物へインビボで容易に転換
できる。適当なプロドラッグの選択及び調製の従来の手
順は、例えば、“デザイン オブ プロドラッグ（Desi
gn of Prodrugs）”H. Bungaard 編、Elsevier社、１９
８５年、に記載されている。
【００２２】式Ｉの化合物の薬学上許容される塩として
は、例えば無毒性の無機又は有機酸から形成される式Ｉ
の化合物の慣用的無毒性塩又は四級アンモニウム塩があ
る。例えば、このような慣用的無毒性塩としては塩酸、
臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸等の
ような無機酸から誘導される塩；及び酢酸、プロピオン
酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リ
ンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモ酸、
マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グ
ルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、
２−アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン
酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ
酸、イセチオン酸等のような有機酸から製造される塩が
ある。
【００２３】本発明の薬学上許容される塩は化学的常法
により塩基性又は酸性部分を含む式Ｉの化合物から合成
できる。通常、塩は適切な溶媒又は様々な組合せ溶媒中
で遊離塩基又は酸を化学量論量又は過剰の望ましい塩形
成無機又は有機酸又は塩基と反応させることにより製造
される。
【００２４】式Ｉの酸の薬学上許容される塩は式Ｉの酸
を適量の水酸化アルカリ又はアルカリ土類金属、例えば
水酸化ナトリウム、カリウム、リチウム、カルシウム又
はマグネシウムのような塩基；アミン、例えばジベンジ
ルエチレンジアミン、トリメチルアミン、ピペリジン、
ピロリジン、ベンジルアミン等のような有機塩基；又は
水酸化テトラメチルアンモニウム等のような水酸化四級
アンモニウムで処理するような慣用的操作でも容易に製
造される。
【００２５】式Ｉの化合物はＣＣＫ及び／又はガストリ
ンと拮抗し、動物、好ましくは哺乳動物、最も具体的に
はヒトのための胃腸障害及び中枢神経系障害の治療及び
予防用薬剤として有用である。
【００２６】このような胃腸障害の例としては消化性及
び胃腸潰瘍のような潰瘍、過敏性腸症候群、胃食道逆流
症、過剰膵液又はガストリン分泌、急性膵炎、運動障
害、ゾリンガー・エリソン症候群、腔洞及び細胞過形成
がある。
【００２７】中枢神経系障害の例としては神経弛緩性遅
発性ジスキネジア、パーキンソン症、分裂病、他の精神
病、ギレス・デ・ラ・ツーレット（Gilles de la Toure
tte)症候群及び食欲調節系障害のようなドーパミンとの
ＣＣＫ相互作用による中枢神経系障害がある。
【００２８】式Ｉの化合物は神経及び精神障害を含めた
他の中枢神経系障害の治療又は予防にも有用である。こ
のような中枢神経系障害の例としてはＣＣＫ及び／又は
ガストリンが関与する不安障害及びパニック障害があ
る。中枢神経系障害の他の例としてはパニック症候群、
期待不安、恐怖不安、パニック不安、慢性不安及び内因
性不安がある。
【００２９】式Ｉの化合物はＣＣＫ又はガストリンが関
与する腫瘍障害の治療にも有用である。このような腫瘍
障害の例としては小細胞腺癌、中枢神経系グリア及びニ
ューロン細胞の一次腫瘍がある。このような腺癌及び腫
癌の例としては格別限定されないが、下部食道、胃、
腸、結腸及び肺の腫瘍があり、小細胞肺癌も含む。
【００３０】式Ｉの化合物は目で瞳孔収縮を制御するた
めに用いられる。本化合物は縮瞳を予防するため眼試験
及び眼内手術時に治療目的で用いてもよい。本化合物は
虹彩炎、ブドウ膜炎及び外傷と共に生じる縮瞳を抑制す
るためにも用いられる。
【００３１】式Ｉの化合物は鎮痛、アヘン剤又は非アヘ
ン剤媒介、麻酔、痛感の消失を直接誘導するためにも有
用である。
【００３２】式Ｉの化合物は更に薬物又はアルコールの
長期治療又は乱用による禁断応答の予防又は治療に有用
である。このような薬物としては格別限定されないが、
コカイン、アルコール又はニコチンがある。
【００３３】式Ｉの化合物は知覚麻痺若しくは痛みの感
覚の喪失のみならず、また媒介された感覚脱失、鎮静
（opiade) 若しくは非鎮静（non-opiade) を直接にひき
起こすのにも有用である。
【００３４】式Ｉの化合物は、また神経保護剤としても
有用であり、例えば発作、低血糖、脳性麻酔、一過性脳
虚血発作、心肺手術中や心停止中の脳虚血、周産期仮
死、てんかん、ハンティングトン舞踏病、アルツハイマ
ー病、筋萎縮性側索硬化症、パーキンソン病、オリーブ
橋小脳萎縮、おぼれや脊髄または頭部損傷による無酸素
症、および環境性神経毒を含む神経毒による中毒等の異
常状態に起因して発生する神経変性障害の治療および／
または予防に有用である。
【００３５】本発明はまた薬事上許容されるキャリア若
しくは稀釈液を伴うあるいは伴わない、式Ｉの化合物の
治療上有効なしかし無毒の量の投与からなるＣＣＫ及び
／又はガストリン疾患の治療に有用である。
【００３６】式Ｉの化合物は標準的調剤実務に従い医薬
組成物中単独であるいは好ましくは薬学上許容されるキ
ャリア又は希釈剤、場合によりミョウバンのような公知
のアジュバンドと共に動物、好ましくは哺乳動物、最も
具体的にはヒトに投与される。本化合物は経口的に、静
脈内、筋肉内、腹腔内、皮下を含めて非経口的に又は局
所的に投与できる。
【００３７】本発明によれば、ＣＣＫの拮抗剤の経口用
として、選択された化合物は例えば錠剤又はカプセルの
形であるいは水性溶液又は懸濁液として投与される。経
口用錠剤の場合、常用されるキャリアとしてはラクトー
ス及びコーンスターチがあるが、ステアリン酸マグネシ
ウムような滑沢剤も通常加えられる。カプセル形で経口
投与の場合、有用な希釈剤としてラクトース及び乾燥コ
ーンスターチがある。水性懸濁液が経口用に要求される
場合、活性成分は乳化及び懸濁剤と混ぜられる。所望で
あれば、ある甘味剤及び／又は香味剤も加えてよい。筋
肉内、腹腔内、皮下及び静脈内用の場合には活性成分の
無菌溶液が通常製造されるが、溶液のpHは適切に調整か
つ緩衝化すべきである。静脈内用の場合、溶質の総濃度
は製剤を等張化しうるように制御されるべきである。
【００３８】式Ｉの化合物がヒトにおいてＣＣＫ又はガ
ストリンの拮抗剤として用いられる場合、１日量は通常
担当医により決定されるが、その投与量は通常個々の患
者の年令、体重及び応答並びに患者症状の程度に応じて
変わる。しかしながらほとんどの場合において、有効な
１日量は約０．００５〜約５０mg／kg体重、好ましくは
約０．０５〜約５０mg／kg体重、最も好ましくは約０．
５〜約２０mg／kg体重の範囲内であり、１回で又は分割
して投与される。
【００３９】しかしながら一部のケースにおいては、こ
れらの制限外の投与量レベルを用いることが必要であろ
う。例えば約１ng／kg、約０．００５μｇ〜約０．０５
μｇ又は約１００ng〜約１００μｇ／kgほどの低い用量
で投与してもよい。
【００４０】パニック症候群、パニック障害、不安障害
等の有効な治療において、好ましくは約０．０５〜約
１．０mg／kgのＣＣＫ拮抗剤が経口（p.o.) 投与され、
１日１回又は複数回（b.i.d.) 投与される。他の投与経
路も適切である。
【００４１】鎮痛、麻酔又は痛感の消失を直接誘導する
場合、有効投与量範囲は腹腔内投与によると好ましくは
約１００ng／kg〜約１mg／kgである。経口投与も他と同
様の代替経路である。
【００４２】過敏性腸症候群の治療の場合、好ましくは
約０．１〜１０mg／kgのＣＣＫ拮抗剤が経口（p.o.) 投
与され、１日１回又は複数回（b.i.d.) 投与される。他
の投与経路も適切である。
【００４３】ガストリンレセプター保有胃腸新生物の腫
瘍抑制剤、中枢神経活性の調節剤として又はゾリンガー
・エリソン症候群、消化性潰瘍疾患の治療におけるガス
トリン拮抗剤の使用に際して、有効投与量は好ましくは
約０．１〜約１０mg／kgであり、１日１〜４回投与され
る。
【００４４】これらの化合物は動物においてＣＣＫの機
能に拮抗することから、それらは動物の食物摂取量を増
加させるため食品添加物として好ましくは約０．０５〜
約５０mg／kg体重の１日量で用いてよい。
【００４５】式Ｉの化合物は下記反応経路に従い製造さ
れる。図式１
【化１５】 図式２
【化１６】 図式３
【化１７】
【化１８】
【００４６】1. ＣＣＫレセプター結合（膵臓） 硫酸化ＣＣＫ−８を 125Ｉボルトン−ハンター（Bolton
-Hunter)試薬（２０００Ci／mmol）で放射標識した。レ
セプター結合はチャンおよびロッティ（Proc.Natl. Aca
d. Sci.８３巻、４９２３−４９２６頁 １９８６年）
の方法をわずかに修正して行なった。スプレーグドーリ
ーラットのオス（１５０−２００ｇ）を断頭して殺し、
脂肪組織を除いた全膵臓を、キネマチカーボリトロンに
より、0.１％ダイズトリプシンインヒビター含有氷冷１
０mmolヘペスバッファー（２５℃でpH７．４）の２５倍
量中でホモジナイズした。ホモジネートは４７，８００
ｘｇで１０分間遠心し、ペレットをテフロンホモジナイ
ザーを用いて５００rpm で１５回上下して、１０倍量の
結合アッセイ緩衝液（２５℃でpH６．５、２０mMヘペ
ス、１mMＥＧＴＡ、５mM MgCl2、１５０mM NaCl 、バチ
トラシン０．２５mg／ml、ダイズトリプシンインヒビタ
ー０．１mg／ml、ウシ血清アルブミン２mg／ml）に再懸
濁した。ホモジネートはさらに結合バッファーで希釈
し、終濃度０．５mg原湿重量／１ml緩衝液とした。結合
アッセイのため、緩衝液５０μｌ（全結合用）または終
濃度１μＭとなるような未標識硫酸化ＣＣＫ−８（非特
異的結合用）または式Ｉの化合物（ 125Ｉ−ＣＣＫ結合
阻害の測定用）、および５０μｌの５００ｐＭ 125Ｉ−
ＣＣＫ−８（すなわち終濃度５０ｐＭ）をマイクロフュ
ージチューブ内の膜懸濁液４００μｌに加えた。全アッ
セイは２連で行なった。反応混合物は２５℃２時間イン
キュベートし、ブランデル２４穴セルハーベスターを用
いワットマンＧＦ／Ｃフィルター上で迅速に濾過して、
氷冷１００mM NaCl 各４mlで３回洗浄して反応を終了さ
せた。フィルター上の放射活性はＬＫＢガンマカウンタ
ーでカウントした。
【００４７】２．ＣＣＫレセプター結合（脳） 硫酸化ＣＣＫ−８を放射標識し、結合は膵臓に用いた方
法をわずかに変えて行なった。オスのハートレイモルモ
ット（３００−５００ｇ）を断頭して殺し、皮質を取り
２５mlの氷冷０．３２Ｍスクロース中でホモジナイズし
た。ホモジネートは１０００ｘｇで１０分間遠心し、上
清を２０，０００ｘｇで２０分間再遠心した。Ｐ2 ペレ
ットはテフロンホモジナイザー５００rpm で５回上下し
て再懸濁し、終濃度を１１．２ml結合アッセイバッファ
ー中１０mg原湿重量とした。バッファーの組成は、２０
mMのＮ−２−ヒドロキシエチル−ピペラジン−Ｎ′−２
−エタンスルホン酸（ＨＥＰＥＳ）、５mM MgCl2、０．
２５mg／mlバチトラシン、１mMエチレングリコールビス
（β−アミノエチルエーテル−Ｎ，Ｎ′−四酢酸）（Ｅ
ＧＴＡ）pH６．５（２５℃）である。結合アッセイに
は、緩衝液５０μｌ（全結合用）または終濃度１μＭと
なるような未標識硫酸化ＣＣＫ−８（非特異的結合用）
または式Ｉの化合物（ 125Ｉ−ＣＣＫ結合阻害の測定
用）、および５０μｌの５００ｐＭ 125Ｉ−ＣＣＫ−８
（終濃度５０ｐＭ）をマイクロフュージチューブ内の膜
懸濁液４００μｌに加えた。全アッセイは２連で行なっ
た。反応混合物は２５℃２時間インキュベートし、ブラ
ンデル２４穴セルハーベスターを用いワットマンＧＦ／
Ｃフィルター上で迅速に濾過して、氷冷１００mM NaCl
各４mlで３回洗浄して反応を終了させた。フィルター上
の放射活性はＬＫＢガンマカウンターでカウントした。
【００４８】５．ガストリン拮抗作用 式Ｉの化合物のガストリン拮抗活性は次のアッセイを用
いて測定される。 Ａ．モルモット胃腺のガストリンレセプター結合 モルモット胃粘膜腺の調整 モルモット胃粘膜腺を、Chang 等、サイエンス２３０、
１７７〜１７９頁（１９８５）の手順にわずかに修正を
加えて調整した。モルモット（体重３００〜５００ｇ、
雄ハートレイ）の胃粘膜を、１３０mM NaCl 、１２mM N
aHCO3 、３mM NaH2PO4、３mM NaHPO4 、３mM K2HPO4 、
２mM MgSO4、１mM CaCl2、５mMグルコース及び４mMＬ−
グルタミン、５０mMＨＥＰＥＳ、０．２５mg／mlバチト
ラシン、０．１０mg／ml大豆トリプシンインヒビター、
０．１mg／mlウシ血清アルブミンからなる氷冷で通気し
たpH６．５のバッファー中で胃を洗浄した後にガラスス
ライドで削り取ることによって単離し、１mg／mlコラゲ
ナーゼを含むバッファー中で４０分間３７℃の振盪水浴
中においてインキュベートし、９５％Ｏ2 及び５％ＣＯ
2 で通気した。組織をシリンジに２回通して胃腺を遊離
し、次に Nitex２０２ゲージナイロンメッシュを通して
濾過した。濾過した腺を２７２ｇで５分間遠心し、２５
mlバッファー中への再懸濁及び遠心によって２回洗浄し
た。 Ｂ．結合試験 上述のようにして調製した洗浄モルモットの胃腺（gast
ric gland)を２５mlの標準バッファーに再懸濁した。結
合試験には、２５０μｌの胃腺に対し、２０μｌの 125
Ｉ−ガストリン（終濃度０．１nM、ＮＥＮ、２２００Ci
／mmol）と３０μｌのバッファー（全結合用）、または
ガストリン（終濃度３μＭ、非特異的結合用）または試
験化合物を加えた。ＡＶアッセイは３連で行なった。試
験管は９５％Ｏ2 および５％ＣＯ2 で通気して蓋をし
た。振とう水浴中で２５℃で３０分間インキュベートし
たのち、反応混液をブランデル２４穴セルハーベスター
を用いアッセイバッファーに前もって浸したワットマン
Ｇ／ＦＢフィルター上で迅速に濾過して、直ちに氷冷１
００mM NaCl ４mlで３回洗浄した。フィルター上の放射
活性はＬＫＢガンマカウンターでカウントした。
【００４９】インビトロの試験結果125 Ｉ−ＣＣＫ−８レセプター結合に対する式Ｉの化合
物の効果 好ましい式Ｉの化合物とは、全結合と非特異的結合（す
なわち１μＭＣＣＫ存在下）の差として定義される 125
Ｉ−ＣＣＫ−８の特異的結合を用量依存的に阻害するも
のである。薬剤置換試験は式Ｉの化合物の少なくとも１
０段階の濃度について行ない、ＩＣ50値を回帰分析によ
り決定した。ＩＣ50とは 125Ｉ−ＣＣＫ−８の特異的結
合を５０％阻害するのに必要な化合物の濃度である。
【００５０】表Ｉのデータは式Ｉの化合物についてのも
のである。 表 １ ＣＣＫレセプター結合結果 ＩＣ50（μＭ） 実施例の １２５I-CCK ２５I-CCK ２５I-CCK 化合物 膵臓 脳 胃腺 1. 0.400 0.001 0.0007 2. 1.4 0.0001 0.00024 3. 0.029 0.0016 N.D. 4. 0.2 0.0041 N.D. 5. >3 0.046 N.D. 6. 2 0.048 N.D. 7. 3.1 0.027 N.D. 8. 1.2 0.0036 N.D. 9. >3 0.033 N.D. 10. 1.36 0.028 N.D. 11. 0.3 0.1 N.D. 12. 0.53 0.032 N.D. 13. 1.5 0.019 N.D. 14. 4.4 0.074 N.D. 15. 0.42 0.0096 N.D. 16. >3 0.0039 N.D. 17. 1.8 0.0048 N.D. 18. 1.1 0.000067 N.D. 19. 0.5 0.00025 N.D. 20. 870 0.0004 N.D. 21. 0.15 0.0014 N.D. 22. 3.8 0.055 N.D. 23. 1.5 0.012 N.D. 24. 2.4 0.0076 N.D. 25. >3 0.00038 N.D. 26. >3 0.41 N.D. 27. 4.6 0.00055 N.D. 28. >3 0.012 N.D. 29. >3 0.011 N.D. 30. >3 0.014 N.D. 31. >3 0.015 N.D. 32. 0.012 0.0089 N.D. 33. 1.6 0.021 N.D. 34. 1.1 0.00019 N.D. 35. 0.19 0.00009 N.D. 36. 1.52 0.0196 N.D. 37. 2.46 0.00362 N.D. （Ｎ．Ｄ．＝データなし）
【００５１】
【実施例】掲示された実施例は本発明のさらなる理解の
助けとなるため意図されたものである。用いられた特定
の材料、種類及び条件は本発明についてさらに実例とな
るべく意図されるものであって、その妥当範囲を限定す
るものではない。
【００５２】実施例１ Ｎ−｛１，３−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−５
−フェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イ
ル｝−Ｎ′−｛〔３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イ
ル）−フェニル〕ウレアの合成 Ａ）３−ニトロ−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベ
ンゼン（１） ニトロベンゾニトリル（５ｇ）を５０mlの乾燥Ｎ，Ｎ−
ジメチルホルムアミドに溶解し、１０．９７ｇのアジ化
ナトリウム及び９．０３ｇの塩化アンモニウムに混合し
た。得られた懸濁物を１１０℃に１８時間加熱した。反
応混合物を真空濃縮し残留物を水（５０ml）に溶解し
た。水性溶液を酢酸エチルで洗浄し１規定HCl 溶液で酸
性化した。次いで水層を酢酸エチルで抽出し有機抽出物
を乾燥し（硫酸ナトリウム）、濃縮することにより標記
化合物を白色固形物として８．５ｇ得た。 Ｂ）３−アミノ−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベ
ンゼン（２） ３−ニトロ−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼ
ンを２００mlのエタノールに溶解し、１０％パラジウム
／炭素触媒１．７ｇで処理し、パール装置上３０プサイ
で２時間水素添加した。反応混合物をセライトでろ過し
濃縮して標記化合物を４．７ｇ得た。Ｃ）Ｎ−｛１，３
−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−５−フェニル−
１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル｝−Ｎ′−
｛〔３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニ
ル〕ウレア（３） ３−アミノ−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼ
ン３４６ｍｇのテトラヒドロフラン２０mlの溶液を氷浴
中電磁的に攪拌し、無水条件下でトリエチルアミン（３
１４μＬ）及びトリホスゲン（２２４mg）で連続的に処
理した。反応混合物のpHをトリエチルアミンの添加によ
りpH８に調整した。１５分後、３−（Ｒ）−アミノ−
１，３−ジヒドロ−１−メチル−５−フェニル−２Ｈ−
１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン４００mgを添加
し、反応混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を減
圧下で濃縮し残留物を酢酸エチル及び２５％酢酸溶液に
分配した。水層を酢酸エチルで抽出し合わせた有機抽出
物を乾燥し（硫酸ナトリウム）、回転蒸発させた。粗製
反応生成物のシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマ
トグラフィー（クロロホルム−メタノール−酢酸、９
５：５：０．５、Ｖ／Ｖ溶出液）により標記化合物を２
６０mgを得た。融点１８０℃（ｄ）、ＨＰＬＣ２１４nm
で９８％純度、ＴＬＣ Ｒf ０．１６（CHCl3-CH3OH 、
９：１）、ＮＭＲ（DMSO-D6)構造の帰属は一致し溶媒の
存在を確認した。 ＦＡＢ−ＭＳ：４５３（Ｍ+ ＋１）、 C24H20N8O2 ０．３０ CHCl3 １．２CH3OH に対する元
素分析値： 計算値：Ｃ，５８．１４； Ｈ，４．８０； Ｎ，２
１．２７ 実測値：Ｃ，５８．１９； Ｈ，４．６８； Ｎ，２
１．０９
【００５３】実施例２ Ｎ−｛１，３−ジヒドロ−１−〔２−メチル〕プロピル
−２−オキソ−５−フェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジ
アゼピン−３−イル｝−Ｎ′−｛〔３−（１Ｈ−テトラ
ゾール−５−イル）フェニル〕ウレアの合成。 （Ａ）１，３−ジヒドロ−５−フェニル−３−（Ｒ）−
｛〔（α−メチル）ベンジルオキシカルボニル〕−アミ
ノ｝−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン及び
１，３−ジヒドロ−５−フェニル−３−（Ｓ）−
｛〔（α−メチル）ベンジルオキシカルボニル〕−アミ
ノ｝−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン
（７） １，３−ジオキソ−５−フェニル−３（Ｒ，Ｓ）−アミ
ノ−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２オン（６４７
mg）及びカルボニルジイミダゾール４５９mgを乾燥テト
ラヒドロフラン２０ml中で混合した。得られた溶液を湿
気から保護して室温で２０時間攪拌した。この溶液に
（Ｓ）−（−）−セク−フェネチルアルコール３６０μ
Ｌを添加し反応混合物を２．５時間加熱還流した。さら
に反応が増進するように全量が１．０６mlになるまで
（Ｓ）−（−）−セク−フェネチルアルコールを添加し
た。７５時間還流の後に反応は終了した。反応混合物を
冷却し濃縮した。残留物質をシリカゲルカラム（１３cm
×６０mm）に付してジアステレオ異性体混合物を以下の
溶離勾配により分離した； ヘキサン中２８％酢酸エチル（１Ｌ）、ヘキサン中３３
％酢酸エチル（１Ｌ）、ヘキサン中３５％酢酸エチル
（１Ｌ）、ヘキサン中４０％酢酸エチル（１Ｌ）。この
方法により、極性の低い３−（Ｒ）体（８）１７０mg及
び極性の高い３−（Ｓ）体１００mgのジアステレオマー
をそれぞれ得た。（残余物質をジアステレオマーの混合
物として合わせた。） （Ｂ）１，３−ジヒドロ−１−（２−メチル）プロピル
−３−（Ｒ）−｛〔（α−メチル）ベンジルオキシカル
ボニル〕−アミノ｝−５−フェニル−２Ｈ−１，４−ベ
ンゾジアゼピン−２−オン（９） 乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド４ml中の１，３−ジ
ヒドロ−５−フェニル−３−（Ｒ）−｛〔（α−メチ
ル）ベンジルオキシカルボニル〕−アミノ｝−２Ｈ−
１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン（１５５mg）を不
活性気体雰囲気下で氷浴中電磁的に攪拌した。水素化ナ
トリウム（１８mg、６０％油分散物）を添加し反応混合
物を０℃で攪拌した。１時間後臭化イソブチル５１μＬ
を添加し反応混合物を１．７５時間にわたり室温まで暖
めた。更に二部の臭化イソブチル（３５μＬ）を４時間
にわたり添加し水素化ナトリウム５mgを添加した。反応
混合物を２８時間攪拌し、真空濃縮し、残留物を前塗布
シリカゲルプレート（５１mm×２０cm×２０cm）上のク
ロマトグラフィー（９：１クロロホルム−メタノール溶
出液）にかけて所望の生成物６８mgを得た。 （Ｃ）１，３−ジヒドロ−１−（２−メチル）プロピル
−３−（Ｒ）−アミノ−５−フェニル−２Ｈ−１，４−
ベンゾジアゼピン−２−オン臭化水素物（１０）１，３
−ジヒドロ−１−（２−メチル）プロピル−３−（Ｒ）
−｛〔（α−メチル）ベンジルオキシカルボニル〕−ア
ミノ｝−５−フェニル−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピ
ン−２−オン（６８mg）を乾燥塩化メチレン８mlに溶解
した。溶液を０℃に冷却し臭化水素ガスを飽和させた。
３０分後溶媒及び過剰の臭化水素を減圧下で除去するこ
とにより淡黄色粉末６７mgを得た。 （Ｄ）Ｎ−｛３−（Ｒ）−１，３−ジヒドロ−１−（２
−メチル）プロピル−２−オキソ−５−フェニル−１Ｈ
−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル｝−Ｎ′−
｛〔３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニ
ル〕ウレア（１１） ３−アミノ−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼ
ン２７．３mgのテトラヒドロフラン２mlの溶液を氷浴中
電磁的に攪拌し、無水条件下でトリエチルアミン（１
８．１μＬ）及びトリホスゲン（１６．６mg）で連続的
に処理した。反応混合物のpHをトリエチルアミンの添加
によりpH約８に調整した。１５分後、３−（Ｒ）−アミ
ノ−１，３−ジヒドロ−１−メチル−５−フェニル−２
Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン４０mgを添加
し、反応混合物を室温で更に１５分間攪拌した。反応混
合物を減圧下で濃縮し残留物を酢酸エチル及び２５％酢
酸溶液に分配した。水層を酢酸エチルで抽出し合わせた
有機抽出物を乾燥し（硫酸ナトリウム）、回転蒸発させ
た。粗製反応生成物の前塗布したシリカゲルプレート
（２１mm×２０cm×２０cm）上での分取用薄層クロマト
グラフィー（クロロホルム−メタノール−酢酸、９２：
８：０．８、Ｖ／Ｖ溶出液）により標記化合物を得た。
融点＞２００℃（ｄ）、ＨＰＬＣ２１４nmで９８％純
度、 ＨＰＬＣ２１４nmで＞９９％純度、ＴＬＣ Ｒf ０．４
８（CHCl3-CH3OH-HOAc、９０：１０：１、ｖ／ｖ）、 ＮＭＲ（DMSO-D6)構造の帰属は一致し溶媒の存在を確認
した。 ＦＡＢ−ＭＳ：４９５（Ｍ+ ＋１）、 C27H26N8O2 ０．３０ CHCl3 ０．９CH3OH に対する元
素分析値： 計算値：Ｃ，６０．５６； Ｈ，５．３９； Ｎ，２
０．０４ 実測値：Ｃ，６０．５６； Ｈ，５．０１； Ｎ，１
９．９１
【００５４】実施例３ Ｎ−｛１，３−ジヒドロ−１−エチル−２−オキソ−５
−フェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピニ−３−イ
ル｝−Ｎ′−｛〔３−（１Ｈ−テトラゾリ−５−イル）
フェニル〕尿素｝の製造 ９０．２mgの３−アミノ−（１Ｈ−テトラゾリ−５−イ
ル）ベンゼンのテトラヒドロフラン（２ml）溶液を氷浴
中で磁石攪拌し、順番にトリエチルアミン（７８μｌ）
およびトリホスゲン（５５mg）で無水状態で処理した。
別の７８μｌのトリエチルアミンを添加して反応液のpH
を８に調整した。３０分後、１９０mgの３−アミノ−
１，３−ジヒドロ−１−エチル−５−フェニル−２Ｈ−
１，４−ベンゾジアゼピノ−２−オンを加え、そして反
応混合液を室温で３０分間攪拌した。反応混合物を減圧
で濃縮し、そして残渣を酢酸エチル及び２５％酢酸水溶
液間で分配した。水層を酢酸エチルで抽出し、有機層を
併せて乾燥（硫酸ナトリウム）し、回転濃縮した。粗反
応生成物をシリカゲル上で分取用薄層クロマトグラフィ
ー掛け〔クロロホルム−メタノール−酢酸（９０：１
０：１（ｖ／ｖ））で溶離〕、標記化合物、融点２００
℃（収縮）を得た。 ＨＰＬＣ＝２１４nmで純度９８％以上。 ＴＬＣ Ｒf ＝０．４０（CHCl3-CH3OH-HOAc、９０：１
０：１）。 ＮＭＲ（DMSO-D6)：構造と一致そして溶媒の存在を確
認。 ＦＡＢ−ＭＳ：４６７（Ｍ+ ＋１）、 元素分析（C25H22N8O2・０．９ CH3OHとして） 計算値：Ｃ，６２．８０； Ｈ，５．２１； Ｎ，２
２．６２。 測定値：Ｃ，６２．８５； Ｈ，４．９２； Ｎ，２
２．４３。
【００５５】実施例４ Ｎ−｛１，３−ジヒドロ−１−〔２−プロピル〕−２−
オキソ−５−フェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピ
ニ−３−イル｝−Ｎ′−｛〔３−（１Ｈ−テトラゾリ−
５−イル）フェニル〕尿素｝の製造 実施例３記載のそれと同様な反応条件を使用して、ただ
し３−アミノ−１，３−ジヒドロ−１−エチル−５−フ
ェニル−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピノ−２−オンに
代えて３−アミノ−１，３−ジヒドロ−１−〔２−プロ
ピル〕−５−フェニル−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピ
ノ−２−オンを使用し、標記化合物を白色固体、融点２
００℃（分解）、として得た。 ＨＰＬＣ＝２１４nmで純度９７％以上。 ＴＬＣ Ｒf ＝０．３３（CHCl3-CH3OH-HOAc、９０：１
０：１）。 ＮＭＲ（DMSO-D6)：構造と一致そして溶媒の存在を確
認。 ＦＡＢ−ＭＳ：４８１（Ｍ+ ＋１）、 元素分析（C26H24N8O2・０．６ HOAc ・０．２ H2Oとし
て） 計算値：Ｃ，６２．８０； Ｈ，５．１９； Ｎ，２
１．５４。 測定値：Ｃ，６２．７５； Ｈ，５．２７； Ｎ，２
１．５４。
【００５６】実施例５ Ｎ−｛１，３−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−５
−フェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピニ−３−イ
ル｝−Ｎ′−｛〔５−（２−クロロ）ピリジル〕尿素｝
の製造 ９７mgの５−アミノ−２−クロロピリジンのテトラヒド
ロフラン（２ml）溶液を氷浴中で磁石攪拌し、順番にト
リエチルアミン（１０５μｌ）及びトリホスゲン（７５
mg）で無水状態で処理した。２０分後、２００mgの３−
（Ｒ）−アミノ−１，３−ジヒドロ−１−メチル−５−
フェニル−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピノ−２−オン
を加え、そして別の１０５μｌのトリエチルアミンを添
加して反応混合液のpHを８に調整した。反応混合液を室
温で２時間攪拌し、減圧で濃縮した。残渣を酢酸エチル
と水の間で分配した。水層を酢酸エチルで抽出し、有機
層を併せて乾燥（硫酸ナトリウム）し、回転濃縮した。
粗反応生成物を酢酸エチル−ヘキサンの混合溶媒から再
結晶して１９０mgの標記化合物、融点１９０℃以上（分
解）、を得た。 ＨＰＬＣ＝２１４nmで純度９９％。 ＴＬＣ Ｒf ＝０．５５（CH2Cl2-CH3OH 、９０：
１）。 ＮＭＲ（DMSO-D6)：構造と一致そして溶媒の存在を確
認。 ＦＡＢ−ＭＳ：４２０（Ｍ+ ＋１）、 元素分析（C22H18ClN5O2・０．１５ EtOAc・０．３５ H
2Oとして) 計算値：Ｃ，６１．７７； Ｈ，４．５７； Ｎ，１
５．９４。 測定値：Ｃ，６１．７４； Ｈ，４．３９； Ｎ，１
５．９７。
【００５７】実施例６ Ｎ−｛１，３−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−５
−フェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピニ−３−イ
ル｝−Ｎ′−｛〔５−（２−メトキシ）ピリジル〕尿
素｝の製造 実施例５記載のそれと同様な反応条件を使用して、ただ
し５−アミノ−２−クロロピリジンに代えて５−アミノ
−２−メトキシピリジンを使用し、標記化合物をシリカ
ゲル上で分取用薄層クロマトグラフィー〔クロロホルム
−メタノール、（９：１）〕で精製して白色固体、融点
１６８〜１７０℃、として得た。 ＨＰＬＣ＝２１４nmで純度９８％。 ＴＬＣ Ｒf ＝０．４８（EtOAc) ＮＭＲ（DMSO-D6)：構造と一致そして溶媒の存在を確
認。 ＦＡＢ−ＭＳ：４１６（Ｍ+ ＋１）。 元素分析（C23H21N5O3・０．２５ EtOAc・０．３５ H2O
として） 計算値：Ｃ，６４．９５； Ｈ，５．３８； Ｎ，１
５．７８。 測定値：Ｃ，６４．９１； Ｈ，５．２３； Ｎ，１
５．７１。
【００５８】実施例７ Ｎ−｛１，３−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−５
−フェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピニ−３−イ
ル｝−Ｎ′−｛〔３−（シアノ）フェニル〕尿素｝の製
造 ８９１mgの３−アミノベンゾニトリルの塩化メチレン
（２０ml）溶液を氷浴中で磁石攪拌し、順番にトリエチ
ルアミン（５２５μｌ）およびトリホスゲン（７４５m
g）で無水状態で処理した。必要量のトリエチルアミン
を添加して反応液のpHを８に調整した。１５分後、１ｇ
の３−（Ｒ）−アミノ−１，３−ジヒドロ−１−メチル
−５−フェニル−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピノ−２
−オンを加え、そして反応混合液を室温で１５分間攪拌
し、反応混合液を塩化メチレンで希釈し、そして飽和亜
硫酸ナトリウム水溶液、１％塩酸および塩水で洗浄し、
乾燥（硫酸ナトリウム）し、そして減圧で濃縮した。残
渣をメタノール−酢酸エチル混合溶媒から再結晶して
１．３３ｇの標記化合物、融点２４９〜２５０℃、を得
た。 ＨＰＬＣ＝２１４nmで純度９８％以上。 ＴＬＣ Ｒf ＝０．２５（ヘキサン−酢酸エチル、１：
１） ＮＭＲ（DMSO-D6)：構造と一致そして溶媒の存在を確
認。 ＦＡＢ−ＭＳ：４１０（Ｍ+ ＋１）、 元素分析（C24H19N5O2・０．２５ H2Oとして) 計算値：Ｃ，６９．６３； Ｈ，４．７５； Ｎ，１
６．９２。 測定値：Ｃ，６９．６８； Ｈ，４．６３； Ｎ，１
７．０６。
【００５９】実施例８ Ｎ−｛１，３−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−５
−フェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピニ−３−イ
ル｝−Ｎ′−｛〔３−（アセチル）フェニル〕尿素｝の
製造 ３−（Ｒ）−アミノ−１，３−ジヒドロ−１−メチル−
５−フェニル−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピノ−２−
オン（５００mg、１．８８ミリモル）をテトラヒドロフ
ラン（５ml）に溶解し、室温で３−アセチルフェニルイ
ソシアネート（３０４mg、１．８８ミリモル）で処理し
た。反応混合物を１時間攪拌し、そして生成した固体を
採取した。粗反応生成物をクロロホルムから再結晶して
７１０mgの分析材料を得た。 融点：２２５〜２２６℃ ＨＰＬＣ＝２１４nmで純度９９％以上。 ＴＬＣ Ｒf ＝０．２１（CHCl3-CH3OH 、９５：５）。 ＮＭＲ（DMSO-D6)：構造と一致そして溶媒の存在を確
認。 ＦＡＢ−ＭＳ：４２７（Ｍ+ ＋１）。 元素分析（C25H22N4O3・０．３５ H2Oとして) 計算値：Ｃ，６９．３８； Ｈ，５．２９； Ｎ，１
２．９５。 測定値：Ｃ，６９．３６； Ｈ，５．１３； Ｎ，１
３．０６。
【００６０】実施例９ Ｎ−｛１，３−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−５
−フェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピニ−３−イ
ル｝−Ｎ′−｛〔３−（アミノ）フェニル〕尿素｝の製
造 ４−ニトロフェニルクロロホーメートを３−（Ｒ）−ア
ミノ−１，３−ジヒドロ−１−メチル−５−フェニル−
２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピノ−２−オンに加えて得
られた６４０mg（１．４９ミリモル）のカーバメートの
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ml）溶液にトリエ
チルアミン（２２８μｌ）を室温で加えた。１，３−フ
ェニレンジアミン（８０６mg）を加え、生成した混合物
を４０℃で２時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、そし
て残渣を酢酸エチルと飽和重炭酸ナトリウム間で分配し
た。有機層を塩水で洗浄し、そして濃縮した。生成物を
メタノール−酢酸エチル混合溶媒から再結晶して分析材
料、融点２２５〜２２６℃、を得た。 ＨＰＬＣ＝２１４nmで純度９９％以上。 ＴＬＣ Ｒf ＝０．４０（EtOAc)。 ＮＭＲ（DMSO-D6)：構造と一致そして溶媒の存在を確
認。 ＦＡＢ−ＭＳ：４００（Ｍ+ ＋１）。 元素分析（C23H21N5O3・０．６５ H2Oとして) 計算値：Ｃ，６７．１８； Ｈ，５．４７； Ｎ，１
７．０３。 測定値：Ｃ，６７．２４； Ｈ，５．３６； Ｎ，１
６．６４。
【００６１】実施例１０ Ｎ−｛１，３−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−５
−フェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イ
ル｝−Ｎ′−｛〔３−（アミノカルボニル）フェニル〕
尿素｝ 氷冷塩化メチレン中のＮ−｛１，３−ジヒドロ−１−メ
チル−２−オキソ−５−フェニル−１Ｈ−１，４−ベン
ゾジアゼピン−３−イル｝−Ｎ′−｛〔３−（アミノ）
フェニル〕尿素｝の２００mgの懸濁液を、過酸化水素
（３０％）の０．３ml、テトラブチルアンモニウム・ハ
イドロゼンスルファートの３３mg、および水酸化ナトリ
ウム溶液（２０％）の０．２mlで処理した。２時間後
に、３０％水酸化ナトリウムの０．２mlを追加し、室温
において、さらに２時間、攪拌を続けた。反応混合物を
塩化メチレンで希釈し、１Ｍの HCl溶液で酸性化した。
有機相を乾燥し（硫酸ナトリウム）、減圧下において濃
縮した。残渣を、酢酸エチルを溶離液として用いるフラ
ッシュ・カラム・クロマトグラフィーによって精製し
て、表題の化合物６０mgを得た。 融点：１８２〜１８４℃ ＨＰＬＣ＝（２１４nmにおいて）＞９９％純度 ＴＬＣ Ｒf ＝０．２５（CHCl3-CH3OH 、９：１） ＮＭＲ（DMSO-D6)：構造帰属に一致し、溶媒の存在を確
認 ＦＡＢ ＭＳ：４２８（Ｍ+ ＋１） 元素分析： 計算値 （C24H21N5O3・０．３ EtOAc・０．７５ H2Oとして） Ｃ，６４．７５； Ｈ，５．３７； Ｎ，１４．９８ 測定値 Ｃ，６４．７１； Ｈ，５．１２； Ｎ，１４．９７
【００６２】実施例１１ Ｎ−｛１，３−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−５
−フェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イ
ル｝−Ｎ′−｛〔３−（ジメチルホスホルアミド）フェ
ニル〕尿素｝ Ｎ−｛１，３−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−５
−フェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イ
ル｝−Ｎ′−｛〔３−（アミノ）フェニル〕尿素（１０
０mg、０．２５mmol）をテトラヒドロフランの３mlに溶
解させた。この溶液に、トリエチルアミンの４１．８μ
ｌとジメチル・クロロホスフェートとを添加した。得ら
れた反応混合物を湿気から保護して、室温において、一
晩攪拌した。ジメチル・クロロホスフェートとトリエチ
ルアミンとの各２当量を追加し、攪拌を続行した。この
反応混合物を濃縮し、プレコートされたシリカ・ゲルの
分取用板に残渣を施与した。最初に酢酸エチル、そして
次にクロロホルム／メタノール（９：１）で、上記の生
成物を溶離させた。 融点：１８２〜１８４℃ ＨＰＬＣ＝（２１４nmにおいて）＞９９％純度 ＴＬＣ Ｒf ＝０．４６（CHCl3-CH3OH 、９：１） ＮＭＲ（DMSO-D6)：構造帰属に一致し、溶媒の存在を確
認 ＦＡＢ ＭＳ：５０８（Ｍ+ ＋１） 元素分析： 計算値 （C25H26N5O5P ・１．２ CHCl3・２．３５ H2Oとして） Ｃ，４５．４０； Ｈ，４．６４； Ｎ，１０．１１ 測定値 Ｃ，４５．３７； Ｈ，５．００； Ｎ，１０．９５
【００６３】実施例１２ Ｎ−｛１，３−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−５
−フェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イ
ル｝−Ｎ′−｛〔３−（アミノスルホンアミド）フェニ
ル〕尿素｝テトラヒドロフランの５ml中の３−アミノス
ルホンアミド−アニリンの１６９ mgの溶液を、氷浴中において磁気攪拌し、続いてトリエ
チルアミン（１２６μｌ）とトリホスゲン（８９．５m
g）とで、無水条件下において、処理した。トリエチル
アミンの１２６μｌを追加して、反応混合物のpHを８に
調節した。２０分後に、３−（Ｒ）−アミノ−１，３−
ジヒドロ−１−メチル−５−フェニル−２Ｈ−１，４−
ベンゾジアゼピン−２−オンの２００mgを添加し、反応
混合物を、室温において、１時間攪拌した。この反応混
合物を酢酸エチルで希釈し、２０％酢酸溶液で酸性化し
た。混合物を酢酸エチルで抽出し、有機抽出液を合せ、
食塩水で洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、減圧下に
おいて濃縮した。残渣を、シリカ・ゲルのクロマトグラ
フィー（クロロホルム／メタノール／酢酸、９０：１
０：１）にかけて、表題の化合物１０５mgを得た。 融点：１６７℃（収縮） ＨＰＬＣ＝（２１４nmにおいて）＞９７％純度 ＴＬＣ Ｒf ＝０．３４（CHCl3-CH3OH-HOAc、９０：１
０：１） ＮＭＲ（DMSO-D6)：構造帰属に一致し、溶媒の存在を確
認 ＦＡＢ ＭＳ：４７９（Ｍ+ ＋１） 元素分析 計算値 （C23H22N6O4S ・０．２０ H2O・０．６ HOAc として) Ｃ，５６．００； Ｈ，４．８４； Ｎ，１６．１３ 測定値 Ｃ，５５．９６； Ｈ，４．６４； Ｎ，１６．１４
【００６４】実施例１３ Ｎ−｛１，３−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−５
−フェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イ
ル｝−Ｎ′−｛〔ベンゾトリアゾール−３−イル〕尿
素｝ テトラヒドロフランの３ml中の５−アミノベンゾトリア
ゾールの１３１mgの溶液を、氷浴中において磁気攪拌
し、続いてトリエチルアミン（１３６μｌ）とトリホス
ゲン（９６．２mg）とで、無水条件下において、処理し
た。トリエチルアミンの１３６μｌを追加して、反応混
合物のpHを８に調節した。２０分後に、３−（Ｒ）−ア
ミノ−１，３−ジヒドロ−１−メチル−５−フェニル−
２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オンの２００mg
を添加し、反応混合物を、室温において、１時間攪拌し
た。この反応混合物を酢酸エチルで希釈し、１０％クエ
ン酸溶液で酸性化した。この混合物を酢酸エチルで抽出
し、有機抽出物を合せ、食塩水で洗浄し、乾燥し（硫酸
ナトリウム）、減圧下において濃縮した。この残渣を、
シリカ・ゲルのクロマトグラフィー（クロロホルム／メ
タノール／酢酸、９０：１０：１）にかけて、表題の化
合物１７３mgを得た。 融点：＞２００℃（ｄ） ＨＰＬＣ＝（２１４nmにおいて）＞９５％純度 ＴＬＣ Ｒf ＝０．３０（CHCl3-CH3OH-HOAc、９０：１
０：１） ＮＭＲ（DMSO-D6)：構造帰属に一致し、溶媒の存在を確
認 ＦＡＢ−ＭＳ：４２６（Ｍ+ ＋１） 元素分析： 計算値 （C23H19N7O2・０．４５ H2O・１．１ HOAc として) Ｃ，６０．５８； Ｈ，４．９０； Ｎ，１９．６３ 測定値 Ｃ，６０．５７； Ｈ，４．５５； Ｎ，１９．６０
【００６５】実施例１４ Ｎ−｛１，３−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−５
−フェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イ
ル｝−Ｎ′−｛〔３−（アミノスルホニル）フェニル〕
尿素｝ 実施例７に記載したのと同様な反応条件を用いて、ただ
し３−アミノベンゾニトリルの代りに３−アミノベンゼ
ンスルホンアミドを用いて、分取用薄層クロマトグラフ
ーにかけて、表題の化合物を４２％収率で白色の固体と
して得た。 融点：１８５℃（収縮） ＨＰＬＣ＝（２１４nmにおいて）＞９７％の純度 ＴＬＣ Ｒf ＝０．３２（CHCl3-CH3OH-HOAc、９０：１
０：１） ＮＭＲ（DMSO-D6)：構造帰属に一致し、溶媒の存在を確
認 ＦＡＢ ＭＳ：４６４（Ｍ+ ＋１） 元素分析： 計算値（C23H21N5O3・０．３ HOAc として) Ｃ，５８．８６； Ｈ，４．６５； Ｎ，１４．５５ 測定値 Ｃ，５９．２２； Ｈ，４．５５； Ｎ，１４．０８
【００６６】実施例１５ Ｎ−｛１，３−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−５
−フェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イ
ル｝−Ｎ′−｛〔３−フェニルボロニル〕尿素｝ 実施例７に記載したのと同様な反応条件を用いて、ただ
し３−アミノベンゾニトリルの代りに３−アミノベンゼ
ンボロニック酸を用いて、CH2Cl2−CH3OH −HOAc−H2O
＝９０：１０：１：１を用いる分取用薄層クロマトグラ
フィーにかけて、表題の化合物を白色の固体として得
た。 融点：２３５℃（ｄ）； ＨＰＬＣ＝（２１４nmにおいて）＞９７％の純度 ＴＬＣ Ｒf ＝０．４３（CHCl3-CH3OH-HOAc-H2O、９
０：１０：１：１） ＮＭＲ（DMSO-D6)：構造帰属に一致し、溶媒の存在を確
認 ＦＡＢ ＭＳ：４６４（Ｍ+ ＋１） 元素分析： 計算値（C23H21BN4O4 ・１．６５ H2O・０．７ CHCl3として) Ｃ，５３．６３； Ｈ，４．７５； Ｎ，１０．５６ 測定値 Ｃ，５４．０１； Ｈ，５．０８； Ｎ，１０．１６
【００６７】実施例１６ Ｎ−｛１，３−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−５
−フェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イ
ル｝−Ｎ′−｛〔３−（アセチルアミノスルホニル）フ
ェニル〕尿素｝ Ｎ−｛１，３−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−５
−フェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イ
ル｝−Ｎ′−｛〔３−（アミノスルホニル）フェニル〕
尿素｝（６３mg）を含有するテトラヒドロフラン（１．
５ml）の溶液に、２当量のトリエチルアミンと１．５当
量の無水酢酸とを添加した。反応混合物を６時間攪拌
し、次に、それぞれ２当量のトリエチルアミンと無水酢
酸とで処理した。攪拌を４８時間続けた。反応混合物を
濃縮し、プレコートしたシリカ・ゲルの分取用薄板
（０．５mm厚）に施与した。このプレートを、クロロホ
ルム−メタノール−酢酸（９０：１０：１）で展開し
て、表題の化合物５５mgを固体として得た。 融点、２１５℃（ｄ）； ＨＰＬＣ＝（２１４nmにおいて）＞９７％純度 ＴＬＣ Ｒf ＝０．３６（CHCl3-CH3OH-HOAc-H2O、９
０：１０：１：１） ＮＭＲ（DMSO-D6)：構造帰属に一致し、溶媒の存在を確
認 ＦＡＢ ＭＳ：５０６（Ｍ+ ＋１） 元素分析： 計算値（C25H23N5O5・０．５ H2O・０．６ HOAc として) ： Ｃ，５７．３４； Ｈ，４．８１； Ｎ，１２．７６ 測定値 Ｃ，５７．３６； Ｈ，４．４８； Ｎ，１２．７８
【００６８】実施例１７ Ｎ−｛１，３−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−５
−フェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イ
ル｝−Ｎ′−｛〔３−（（１Ｈ−テトラゾール−５−イ
ル）メチル）フェニル〕尿素｝ テトラヒドロフランの１０ml中の、３−アミノ−〔（１
Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル〕ベンゼンの２３
１mgの溶液を、氷浴中において磁気攪拌器で攪拌し、続
いて、無水の条件下においてトリエチルアミン（１３７
μｌ）とトリホスゲン（９６．９mg）とで処理した。反
応混合物のpHを、さらに１．５当量のトリエチルアミン
を添加することによって、８に調節した。１０分後に氷
浴を取り除き、３−（Ｒ）−アミノ−１，３−ジヒドロ
−１−メチル−５−フェニル−２Ｈ−１，４−ベンゾジ
アゼピン−２−オンの２００mgを添加し、反応混合物
を、室温において、３０分間攪拌した。この反応混合物
を、減圧下において濃縮し、残渣を、１mm厚さにプレコ
ートされたシリカ・ゲルの分取用薄層板の６枚に施与し
た。クロロホルム−メタノール−酢酸（９０：１０：
１）を用いて溶離して、表題の化合物１８５mgを得た。 融点：１８０℃（収縮） ＨＰＬＣ＝（２１４nmにおいて） ９９％純度； ＴＬＣ Ｒf ＝０．４５（CH2Cl2-CH3OH-HOAc、９０：
１０：１） ＮＭＲ（DMSO-D6)：構造帰属に一致し、溶媒の存在を確
認 ＦＡＢ ＭＳ：４６７（Ｍ+ ＋１） 元素分析： 計算値（C25H22N8O2・０．５ HOAc ・０．３ H2Oとして) Ｃ，６２．２１； Ｈ，４．９４； Ｎ，２２．３３ 測定値 Ｃ，６２．２０； Ｈ，４．７４； Ｎ，２２．３０
【００６９】実施例１８ Ｎ−｛１，３−ジヒドロ−１−ｎ−プロピル−２−オキ
ソ−５−フェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−
３−イル｝−Ｎ′−｛〔３−（１Ｈ−テトラゾール−５
−イル）フェニル〕尿素｝の合成 実施例２に記載のそれと同じ反応条件を用いて、ただし
ｉ−ブチルブロマイドの代りにｎ−プロピルブロマイド
を用いて、表題の化合物を白色の固体として得た。 融点 ＞１９１℃（ｄ； 〔α〕D ＝＋５．７°（ｃ＝０．０７、CH3OH ）； ＨＰＬＣ＝（２１４nmにおいて）＞９８％純度 キラル純度 ＞９９．５％ ＮＭＲ（DMSO-D6)：構造帰属に一致し、溶媒の存在を確
認 ＦＡＢ ＭＳ：４８１（Ｍ+ ＋１） 元素分析： 計算値（C26H24N8O2・０．３５ HOAc ・０．７ H2Oとして) Ｃ，６２．３７； Ｈ，５．２５； Ｎ，２１．８０ 測定値 Ｃ，６２．４２； Ｈ，５．１５； Ｎ，２１．７９
【００７０】実施例１９ Ｎ−｛１，３−ジヒドロ−１−〔２−（Ｓ）−メチルブ
チル〕−２−オキソ−５−フェニル−１Ｈ−１，４−ベ
ンゾジアゼピン−３−イル｝−Ｎ′−｛〔３−（１Ｈ−
テトラゾール−５−イル）フェニル〕尿素｝の合成実施
例２に記載したのと同じ反応条件を用いて、ただしｉ−
ブチルブロマイドの代りに（Ｓ）−（＋）−１−ヨード
−２−メチルブタンを用いて、表題の化合物を白色の固
体として得た。 融点：１８５℃（収縮） ＨＰＬＣ＝（２１４nmにおいて）＞９６％純度 ＴＬＣ Ｒf ＝０．４０（CHCl3-CH3OH-HOAc＝９０：１
０：１ ｖ／ｖ） ＮＭＲ（DMSO-D6)：構造帰属に一致し、溶媒の存在を確
認 ＦＡＢ ＭＳ：５０９（Ｍ+ ＋１） 元素分析： 計算値（C28H28N8O2・０．９０ HOAc として) Ｃ，６３．６１； Ｈ，５．６６； Ｎ，１９．９２ 測定値 Ｃ，６３．７０； Ｈ，５．７１； Ｎ，１９．８１
【００７１】実施例２０ Ｎ−｛１，３−ジヒドロ−１−シクロプロピルメチル−
２−オキソ−５−フェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジア
ゼピン−３−イル｝−Ｎ′−｛〔３−（１Ｈ−テトラゾ
ール−５−イル）フェニル〕尿素｝の合成 実施例２に記載したのと同じ反応条件を用いて、ただし
ｉ−ブチルブロマイドの代りにシクロプロピルメチルブ
ロマイドを使用して、表題の化合物を白色の固体として
得た。 融点：１９５℃（ｄ） ＨＰＬＣ＝（２１４nmにおいて）＞９８％純度； ＴＬＣ Ｒf ＝０．５７（CHCl3-CH3OH-HOAc；９０：１
０：１、ｖ／ｖ） ＮＭＲ（DMSO-D6)：構造帰属に一致、溶媒の存在を確認 ＦＡＢ ＭＳ：４９３（Ｍ+ ＋１） 元素分析： 計算値（C27H24N8O2・０．１５ CHCl3・１．５５ CH3OH) として Ｃ，６１．５４； Ｈ，５．４６； Ｎ，２０．０１ 測定値 Ｃ，６１．６４； Ｈ，５．１５； Ｎ，１９．６４
【００７２】実施例２１ Ｎ−〔３（Ｒ，Ｓ）−２，３−ジヒドロ−５−（２−フ
ルオロフェニル）−１−（２−メチルプロピル）−２−
オキソ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イル〕
−Ｎ′−｛〔３−テトラゾール−５−イル）フェニル〕
尿素｝ ２−アミノ−２−フルオロベンゾフエノン １，１，２，２−テトラクロロエタン（２００ml）中の
アニリンの攪拌、冷却（４℃）溶液に、ジクロロメタン
中の三塩化ホウ素の１Ｍの溶液（１３０ml：０．１３mo
l)を滴加し、次に１，１，２，２−テトラクロロエタン
（５０ml）中の２−フルオロベンゾニトリル（１７．３
ml、０．１６mol)の溶液を加え、さらに三塩化アルミニ
ウム（１７．３３ｇ、０．１３mol)を加えた。反応混合
物を１００℃に加熱して、ジクロロメタンの大部分を蒸
留し、さらにこの混合物を１５０℃（油浴温度）に５時
間加熱した。４℃に冷却した後、２ＭのHCl(１００ml）
を用心深く添加し、この混合物を１００℃（油浴温度）
に３０分間加熱した。この混合物を室温に添加し、次に
ジクロロメタン（２００ml）で希釈し、濾過した。有機
層を分離し、水洗し（２×２００ml）、乾燥し（硫酸ナ
トリウム）、真空中で蒸発させて橙色の固体（１２．９
５ｇ）を得た。これをエタノールから再結晶して、表題
の化合物を黄色の結晶性固体（１０．８０ｇ、４２％）
として得た。 融点：１２７〜１２８℃ Ｒf ０．６１〔シリカ上、酢酸エチル／ｎ−ヘキサン
（１：１）〕
【００７３】２−〔（２−ブロモアセチル）アミノ〕−
２−フルオロベンゾフエノン ジクロロメタン（１３０ml）と水（１０ml）との中の２
−アミノ−２−フルオロベンゾフエノン（１９．４０
ｇ、０．０９０mol)の冷却（−１０℃）、攪拌懸濁物
に、反応混合物の温度を−１０℃に保持しながら、ジク
ロロメタン（３０ml）中のブロモアセチルブロマイド
（９．０ml、０．１０４mol)の溶液を添加した。添加
後、反応混合物を、室温に暖めながら攪拌した（２1/2
時間）。有機層を採取し、水洗し（２×１００ml）、次
に約７０mlに濃縮した。ヘキサン（７０ml）を加え、濾
過して所望の生成物を採取した。 融点：１２０〜１２１℃ Ｒf ０．３０〔シリカ上、ジエチルエーテル／ｎ−ヘ
キサン（１：１）〕1 Ｈ ＮＭＲ（CDCl3) δ 4.05 (2H, s), 7.10-7.64 (7
H, m), 8.70 (1H, d, J=8Hz), 11.95 (1H, broad s); M
S, m/z 335 (M+ ) 元素分析： 計算値（C15H11BrFNO2として) Ｃ，５３．５９； Ｈ，３．３０； Ｎ，４．１７ 測定値 Ｃ，５３．３２； Ｈ，３．３３； Ｎ，４．００
【００７４】１，３−ジヒドロ−５−（２−フルオロフ
ェニル）−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン 反応混合物の温度を１０℃以下に保持しながら、メタノ
ール（４６０ml）中の２−〔（２−ブロモアセチル）ア
ミノ〕−２−フルオロベンゾフエノン（２５．０ｇ、
０．０７４mol)の攪拌、冷却（−１０℃）懸濁液に無水
のアンモニア・ガスをバブリングした。この混合物が飽
和した（２時間）後に、約１時間かけて室温に暖めなが
ら攪拌し、次に２時間還流加熱した。メタノールを蒸発
させて、橙色の固体を得た。これを熱メタノール（８０
ml）に再溶解し、濾過し、水（８０ml）で少しづつ希釈
して結晶の析出を促進させた。４℃において１時間熟成
後、濾過して、所望の生成物を採取し、真空中において
五酸化リン上で乾燥して、生成物１７−６ｇ、（９３
％）を得た。 融点：１８１〜１８２℃ Ｒf ０．３０〔シリカ上、酢酸エチル／ｎ−ヘキサン
（１：１）〕1 Ｈ ＮＭＲ（CDCl3) δ 4.38 (2H, s), 7.02-7.60 (8
H, m), 8.74 (1H, broad s); MS, m/z 254 (M+ ) 元素分析： 計算値（C15H11FN2Oとして) Ｃ，７０．８６； Ｈ，４．３６； Ｎ，１１．０２ 測定値 Ｃ，７１．０９； Ｈ，４．２９； Ｎ，１１．１３
【００７５】１，３−ジヒドロ−５−（２−フルオロフ
ェニル）−２Ｈ−１−（２−メチルプロピル）−１，４
−ベンゾジアゼピン−２−オン 窒素雰囲気下において、無水のジメチルホルムアミド
（２３０ml）中の１，３−ジヒドロ−５−（２−フルオ
ロフェニル）−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−
オン（１５．０ｇ、０．０５９mol の攪拌、冷却（０
℃）溶液に、水素化ナトリウム（５５％油中分散物、
２．５７ｇ、０．０５９mol)を分割添加した。この反応
混合物を０℃において２０分間攪拌し、次に１−ヨード
−２−メチルプロパン（７．０ml、０．０６１mol)を滴
加した。さらに１時間０℃において攪拌した後、室温に
おいて２０時間攪拌した。次に、水（５ml）を添加し、
混合物を、真空中において、蒸発乾固した。残渣を、酢
酸エチル（２５０ml）と水（１５０ml）とに分配した。
有機層を分割し、水洗し（１００ml）、食塩水（１００
ml）で洗い、乾燥し（硫酸ナトリウム）、蒸発させて橙
色の油状物を得た。これを、酢酸エチル／ｎ−ヘキサン
（１：２）から（１：１）の勾配を用いるシリカ上のカ
ラム−クロマトグラフィーによって精製した。表題の化
合物を、粘稠な黄色カム状物（１３．６０ｇ、７４％）
として得た。 Ｒf ＝０．４５〔シリカ上、酢酸エチル／ｎ−ヘキサン
（１：１）〕1 Ｈ ＮＭＲ（CDCl3) δ 0.72 (3H, d, J=6.5Hz), 0.8
2 (3H, d, J=6.5Hz), 1.70-1.82 (1H, m), 3.45 (1H, d
d, J1=5, J2=14Hz), 3.79 (1H, d, J=10.5Hz),4.37 (1
H, dd, J1=10, J2=14Hz) 、4.85 (1H, d, 10.5Hz), 7.0
2-7.72 (8H, m); MS, m/z 310 (M + )。 元素分析： 計算値（C19H19FN2O・０．３３ H2Oとして) Ｃ，７２．１５； Ｈ，６．２７； Ｎ，８．８６ 測定値 Ｃ，７１．９１； Ｈ，６．０２； Ｎ，８．７２
【００７６】１，３−ジヒドロ−５−（２−フルオロフ
ェニル）−１−（２−メチルプロピル）−３−オキシイ
ミド−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン 窒素雰囲気下において、無水トルエン（２００ml）中の
１，３−ジヒドロ−５−（２−フルオロフェニル）−２
Ｈ−１−（２−メチルプロピル）−１，４−ベンゾジア
ゼピン−２−オン（１３．１８ｇ、０．０４２mol)の攪
拌、冷却（−２０℃）溶液に、カリウムｔ−ブトキシド
（１２．８３ｇ、０．１０５mol)を分割添加した。さら
に５分間−２０℃において攪拌した後、反応混合物の温
度を−１５℃以下に保持しながら、イソペンチルナイト
ライト（６．７ml、０．０５０mol)を滴加した。さらに
３０分経った後、この混合物を、酢酸エチル（２００m
l）と１Ｍのクエン酸（２００ml）との混合物の激しく
攪拌し、冷却（４℃）している液上に注入した。有機層
を分割し、水層を酢酸エチル（２００ml）で抽出した。
有機抽出液を合せ、水洗し（２×２００ml）、乾燥し
（硫酸ナトリウム）、次に蒸発乾固した。残渣を、トル
エン（５０ml）とｎ−ヘキサン（１５０ml）とで処理
し、濾過して、所望の生成物を採取した（１１．５０
ｇ、８１％）。 融点：２２０〜２２３℃ Ｒf ＝０．４５〔シリカ上、酢酸エチル／ｎ−ヘキサン
（１：１）〕1 Ｈ ＮＭＲ（CDCl3) δ 0.72-0.95 (6H, m), 1.80-1.
92 (1H, m), 3.50-3.58(1H, m), 4.42-4.50 (1H, m),
6.94-7.50 (8H, m) ; MS, m/z 339 (M + ) ; IR(nujol)
3350, 1650 and 1595 cm-1。 元素分析： 計算値（C19H18FN3O2 として) Ｃ，６７．２４； Ｈ，５．３５； Ｎ，１２．３８ 測定値 Ｃ，６７．３９； Ｈ，５．５９； Ｎ，１２．０５
【００７７】３（Ｒ，Ｓ）−アミノ−１，３−ジヒドロ
−５−（２−フルオロフェニル）−１−（２−メチルプ
ロピル）−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン １，３−ジヒドロ−５−（２−フルオロフェニル）−１
−（２−メチルプロピル）−３−オキシイミド−２Ｈ−
１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン（１１．５ｇ、
０．０３４mol)を、メタノール（１．５リットル）中に
おいて、炭素上の５％ルテニウムを用いて、約２．８kg
／cm2 （４０psi)において、７０℃に２４時間加熱して
水素化した。炭素上の５％ルテニウムをさらに１ｇ追加
し、この混合物を、さらに２４時間水素化した。この混
合物を濾過し、溶媒を蒸発させて、表題のアミンを粘稠
なガム状物（１１．８ｇ）として得た。1 Ｈ ＮＭＲ（D6-DMSO) δ 0.58 (3H, d, J=6.5Hz),
0.77 (3H, d, J=6.5Hz),1.50-1.64 (1H, m), 3.65 (1H,
dd, J1=5, J2=14Hz), 4.20 (1H, dd, J1=10, J2=14H
z), 4.28 (1H, s), 7.16-7.72 (8H, m) 。
【００７８】５−（３−ニトロフェニル）テトラゾール １−メチル−２−ピロリジノン（２００ml）中の、３−
シアノニトロベンゼン（２０ｇ、０．１３mol)の溶液
に、トリエチアミンの塩酸塩（２．７９ｇ、０．２０mo
l)を添加し、次にナトリウムアザイド（２６．４ｇ、
０．４０mol)を加えた。この混合物を、１６０℃に１．
５時間、加熱し、次に室温に冷却し、氷水（１０００m
l）中に注ぎ、５ＭのＨＣｌを用いて酸性にした。この
混合物から沈澱した固体を濾別し、水洗し、５０℃にお
いて真空下で乾燥して、表題のテトラゾールをベージュ
色の粉末（２２．１ｇ、８６％）として得た。 融点：１５４〜１５６℃1 Ｈ ＮＭＲ（CDCl3) δ 7.59 (1H, dd, J=8Hz), 8.19
(1H, d, J=8Hz), 8.36(1H, d, J=8Hz), 8.86 (1H, s)
。
【００７９】５−（３−アミノフェニル）テトラゾール
塩酸塩 エタノール（５００ml）中の、５−（３−ニトロフェニ
ル）テトラゾール（２２ｇ、０．１２mol)の溶液に、塩
酸（５Ｍの溶液２３ml）中の炭素上の１０％パラジュー
ム〔１．５ｇ、７％（ｗ／ｗ）〕を加えた。この混合物
を、約２．８kg／cm2 （４０psi)において１０分間水素
化し、次に触媒を濾別し、水洗した。真空中において溶
媒を蒸発させ、トルエン（４×１００ml）と共沸させて
褐色固体を得た。得られた固体を、熱エタノールと共に
摩砕して、５−（３−アミノフェニル）テトラゾールの
塩酸塩（１６．３ｇ、７１％）を、ベージュ色の粉末と
して得た。 融点：２０３〜２０５℃1 Ｈ ＮＭＲ（D2O) δ 7.63 (1H, d, J=8Hz), 7.75 (1
H, dd, J=8Hz), 8.00 (2H, m) 。
【００８０】Ｎ−（３（Ｒ，Ｓ）−２，３−ジヒドロ−
５−（２−フルオロフェニル）−１−（２−メチルプロ
ピル）−２−オキソ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン
−３−イル〕−Ｎ′−〔３−（テトラゾール−５−イ
ル）フェニル〕尿素 無水のテトラヒドロフラン（１０ml）中の、５−（３−
アミノフェニル）テトラゾールの塩酸塩（２１９mg、
１．０３mmol）の攪拌懸濁液に、トリエチルアミン（２
８６μｌ、２．１mmol）を、窒素雰囲気下において、加
えた。この懸濁物を冷却し（４℃）、トリホスゲン（１
０２mg、０．３４mmol）を加え、さらにトリエチルアミ
ン（１４３μｌ、１．０２mmol）を加えた。冷却浴を取
り脱し、懸濁物を、室温において、３０分間攪拌した。
無水のテトラヒドロフラン（１０ml）中の３（Ｒ，Ｓ）
−アミノ−１，３−ジヒドロ−５−（２−フルオロフェ
ニル）−１−（２−メチルプロピル）−２Ｈ−１，４−
ベンゾジアゼピン−２−オン（２３０mg、０．７１mmo
l）の溶液を加え、反応混合物を、室温において、１時
間攪拌した。酢酸エチル（２０ml）を添加し、２０％の
酢酸水溶液を用いて、この混合物を酸性化した。有機層
を分離し、水層を酢酸エチルで抽出（２×２０ml）し
た。有機層を合せ、食塩水で洗浄し、次に乾燥し（硫酸
ナトリウム）、蒸発させて、無色の固体を得た。この固
体を、メタノールと共に摩砕し、次に、テトラヒドロフ
ラン〜テトラヒドロフラン中０．５％酢酸を用いてシリ
カ上のカラム・クロマトグラフィーによって精製した。
得られた固体を、さらにメタノールと共に摩砕して、表
題の化合物を無色の固体（９０mg、２５％）として得
た。 融点：＞１８５℃（dec.) Ｒf ０．６５〔シリカ上、０．５％酢酸／テトラヒド
ロフラン〕1 Ｈ ＮＭＲ（d6-DMSO) δ 0.62 (3H, d, J=7Hz), 0.8
0 (3H, d, J=7Hz), 1.52-1.68 (1H, m), 3.72 (1H, dd,
J1=5, J2=14Hz), 4.23 (1H, dd, J1=10, J2=14Hz), 5.
28 (1H, s), 7.24-7.81 (11H, m), 8.22 (1H, dd, J1=
2, J2=2Hz), 9.40(1H, s) ; MS, FAB+ , m/z 513 (M +
H)+ 。 元素分析 計算値（C27H25FN8O2 ・２ H2Oとして) Ｃ，５９．１１； Ｈ，５．３３； Ｎ，２０．４３ 測定値 Ｃ，５８．９９； Ｈ，４．９８； Ｎ，２０．２５
【００８１】実施例２２ Ｎ−｛１，３−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−５
−フェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イ
ル｝−Ｎ′−｛〔３−（Ｎ−アセチルカルボキシアミ
ド）フェニル〕尿素｝の合成 ３−ニトロ−Ｎ−（アセチル）フェニルカルボキシアミ
ド 乾燥塩化メチレンの１２５ml中の、３−ニトロフェニル
カルボキシアミド（２ｇ）の溶液を、０℃に冷却し、無
水酢酸１．２５mlおよび４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピ
リジンと混合した。この反応混合物を室温に暖め、１時
間攪拌した。この混合物に４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ
ピリンシ（８０９mg）と無水酢酸（１．２５ml）とを追
加し、攪拌を一晩続けた。この反応混合物を塩化メチレ
ン（３００ml）で希釈し、クエン酸の５％溶液の６０ml
で洗浄した。有機抽出物を乾燥し、真空中で濃縮し、残
渣を、シリカ・ゲル上のクロマトグフ（クロロホルム／
メタノール；９７：３ ｖ／ｖ）にかけて、表題の化合
物を純品として得た（５００mg）。３−アミノ−Ｎ−（アセチル）フェニルカルボキシアミ
ド ３−ニトロ−Ｎ−（アセチル）フェニルカルボキシアミ
ド（２００mg）をエタノールの６０ml中に溶解し、１０
％パラジューム／炭素触媒の２００mgを加え、約２．１
kg／cm2 （３０psi)において１５分間、パル（Parr) 装
置上で水素化した、反応混合物をセライトに通して濾過
し、濃縮して、定量的収率で、白色固体として、表題化
合物を得た。 Ｎ−｛１，３−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−５
−フェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イ
ル｝−Ｎ′−｛〔３−（Ｎ−（アセチル）カルボキシア
ミド）フェニル〕−尿素｝ テトラヒドロフランの１０ml中の、３−アミノ−Ｎ−
（アセチル）−フェニルカルボキシアミドの２１３mgの
溶液を、氷浴中において磁気攪拌し、トリホスゲン（１
１８mg）で処理した。トリエチルアミンを、１０分間に
わたって、三等分して加えた（１００ml）。反応混合物
のpHを約７（湿ったpH試験紙による）とし、トリエチル
アミンの５０μｌをさらに加えてpHを８に調節した。０
℃において５分間経過した後、反応混合物を５分間、室
温に暖め、０℃に再冷却し、３−（Ｒ）−アミノ−１，
３−ジヒドロ−１−メチル−５−フェニル−２Ｈ−１，
４−ベンゾジアゼピン−２−オンの２１３mgを含有する
テトラヒドロフランの２mlの溶液で処理した。この反応
混合物を室温に暖め、４０分間攪拌し、濾過した。濾液
を、減圧下において、濃縮し、トルエンで共沸させて乾
燥した。残渣を、１mmにプレコートしたカリカ・ゲル板
の６枚上でクロマトグラフにかけて（クロロホルム−メ
タノール−酢酸、９３：７：０．７５ ｖ／ｖ溶離）、
表題の化合物２４３mgを得た。 融点：１７６℃（ｄ） ＨＰＬＣ＝（２１４nmにおいて）９８．９％純度 ＴＬＣ Ｒf ＝０．２９（CHCl3 −CH3OH 、９：１） ＮＭＲ（DMSO-D6)：構造帰属に一致し、溶媒の存在を確
認 ＦＡＢ ＭＳ：４７０（Ｍ+ ＋１） 元素分析: 計算値（C26H23N5O4・０．４５ EtOAcとして) Ｃ，６５．５８； Ｈ，５．２７； Ｎ，１３．７６ 測定値 Ｃ，６５．５３； Ｈ，５．２２； Ｎ，１３．８１
【００８２】実施例２３ Ｎ−｛１，３−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−５
−フェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イ
ル｝−Ｎ′−｛〔３−（Ｎ−（メタンスルホニル）カル
ボキシアミド）フェニル〕尿素｝の合成 ３−ニトロ−Ｎ−（メタンスルホニル）フェニルカルボ
キシアミド 乾燥テトラヒドロフランの１５０ml中の３−ニトロ−Ｎ
−（メタンスルホニル）フェニルカルボキシアミド（２
ｇ）の溶液を０℃に冷却し、水素化ナトリウム（６０％
油分散物）の６０９mgで処理した。この反応混合物を２
０分間攪拌し、次にメタンスルホニルクロライド（１．
１８ml）を注射器から滴加した。５分後に、反応混合物
は均質になった。室温に暖め、一晩攪拌した。この反応
混合物を酢酸エチルの３００mlで希釈し、食塩水で洗浄
した。有機抽出物を乾燥し、真空中で濃縮し、残渣をシ
リカ・ゲルのクロマトグラフにかけ（酢酸エチル、次に
クロロホルム／メタノール、９５：５ ｖ／ｖ）で、純
品の形態で表題の化合物１．６ｇを得た。３−アミノ−Ｎ−（メタンスルホニル）フェニルカルボ
キシアミド ３−ニトロ−Ｎ−（メタンスルホニル）フェニルカルボ
キシアミド（１．６ｇ）をエタノールの５０ml中に溶解
し、１０％パラジューム／炭素触媒の５１０mgを加え、
約２．１kg／cm2 （３０psi)において、１５分間パル
（Parr) 装置上において水素化した。反応混合物を、セ
ライトに通して、濾過し、濃縮して、表題の化合物
（１．１ｇ）を白色の固体として得た。 Ｎ−｛１，３−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−５
−フェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イ
ル｝−Ｎ′−｛〔３−（Ｎ−（メタンスルホニル）カル
ボキシアミド）フェニル〕尿素｝ 実施例２２に記載したのと同じ反応条件を用いて、ただ
し３−アミノ−Ｎ−（アセチル）フェニルカルボキシア
ミドの代りに３−アミノ−Ｎ（メタンスルホニル）−フ
ェニルカルボキシアミドを用いて、表題の化合物を得
た。 ＨＰＬＣ＝（２１４nmにおいて）９８．３％純度 ＴＬＣ Ｒf ＝０．２７（CHCl3 −CH3OH 、９：１） ＮＭＲ（DMSO-D6)：構造帰属に一致し、溶媒の存在を確
認 ＦＡＢ ＭＳ：５０６（Ｍ+ ＋１） 元素分析 計算値（C25H23N5O5S ・０．２５ CH3OH・０．５５ CHCl3として) Ｃ，５３．５０； Ｈ，４．２７； Ｎ，１２．０９ 測定値 Ｃ，５３．４８； Ｈ，４．１０； Ｎ，１１．７５
【００８３】実施例２４ Ｎ−｛１，３−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−５
−フェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イ
ル｝−Ｎ′−｛〔３−（Ｎ−（２−プロピルスルホニ
ル）カルボキシアミド）フェニル〕尿素｝の合成 ３−ニトロ−Ｎ−（２−プロピルスルホニル）フェニル
カルボキシアミド 乾燥テトラヒドロフランの１５０ml中の３−ニトロフェ
ニルカルボキシアミド（２ｇ）の溶液を０℃に冷却し、
水素化ナトリウム（６０％油分散物）の５３０mgで処理
した。反応混合物を２０分間攪拌し、次に２−プロピル
スルホニルクロライド（１．５ml）を注射器を通して滴
下した。５分後に、反応混合物は均質になった。これを
室温に暖め、２時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル
の３００mlで希釈し、食塩水で洗浄した。橙色の抽出物
を乾燥し、真空中において濃縮し、残渣をシリカ・ゲル
上のクロマトグラフィーにかけて（クロロホルム／メタ
ノール、９５：５ ｖ／ｖ）、表題の化合物０．６ｇを
純品の形態で得た。３−アミノ−Ｎ−（２−プロピルスルホニル）フェニル
カルボキシアミド ３−ニトロ−Ｎ−（２−プロピルスルホニル）フェニル
カルボキシアミド（０．６ｇ）をメタノールの３０ml中
に溶解させ、１０％パラジューム／炭素触媒を加え、約
２．１kg／cm2 （３０psi)において１５分間パル（Par
r) 装置上で水素化した。反応混合物を、セライトに通
して、濾過し、濃縮して、表題の化合物（３０７mg）を
固体として得た。 Ｎ−｛１，３−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−５
−フェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イ
ル｝−Ｎ′−｛〔３−（Ｎ−（２−プロピルスルホニ
ル）カルボキシアミド）フェニル〕尿素｝ 実施例２２に記載したのと同じ反応条件を用いて、ただ
し３−アミノ−Ｎ−（アセチル）フェニルカルボキシア
ミドの代りに３−アミノ−Ｎ−（２−プロピルスルホニ
ル）−フェニルカルボキシアミドを用いて、表題の化合
物を得た。 融点：１９８〜２００℃ ＨＰＬＣ＝（２１４nmにおいて）９５％純度 ＴＬＣ Ｒf ＝０．３１（CHCl3 −CH3OH 、９：１） ＮＭＲ（DMSO-D6)：構造帰属に一致し、溶媒の存在を確
認 ＦＡＢ ＭＳ：５３４（Ｍ+ ＋１） 元素分析 計算値（C27H27N5O5S ・０．１ CHCl3・０．２５ CH3OHとして) Ｃ，５９．４０； Ｈ，５．１０； Ｎ，１２．６９ 測定値 Ｃ，５９．３５； Ｈ，４．８５； Ｎ，１２．７２
【００８４】実施例２５ Ｎ−｛１，３−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−５
−フェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イ
ル｝−Ｎ′−｛〔３−（Ｎ−（ｔ−ブチルスルホニル）
カルボキシアミド）フェニル〕尿素｝の合成 実施例２２に記載したのと同じ反応条件を用いて、ただ
し３−アミノ−Ｎ−（アセチル）フェニルカルボキシア
ミドの代りに３−アミノ−Ｎ−（ｔ−ブチルスルボニ
ル）フェニルカルボキシアミドを用いて、表題の化合物
を得た。 融点：２０４〜２０５℃ ＨＰＬＣ＝（２１４nmにおいて）＞９９％純度 ＴＬＣ Ｒf ＝０．６５（CHCl3 −CH3OH −HOAc−H2O
、９０：１０：１：１） ＮＭＲ（DMSO-D6)：構造帰属に一致し、溶媒の存在を確
認 元素分析 計算値（C25H23N5O5S ・０．１ H2Oに対し) Ｃ，６１．２１； Ｈ，５．３６； Ｎ，１２．７５ 測定値 Ｃ，６１．１８； Ｈ，５．３４； Ｎ，１２．９
【００８５】実施例２６ Ｎ−｛１，３−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−５
−フェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イ
ル｝−Ｎ′−｛〔３−（Ｎ−（２−プロピルアミノカル
ボニル）カルボキシアミド）フェニル〕尿素｝の合成 ３−ニトロ−Ｎ−（２−プロピルアミノカルボニル）フ
ェニルカルボキシアミド 乾燥テトラヒドロフランの２５ml中の、３−ニトロフェ
ニルカルボキシアミド（２ｇ）の溶液を０℃に冷却し、
水素化ナトリウム（６０％油分散物）の６４８mgを加え
た。反応混合物を１５分間攪拌し、次に２−プロピルイ
ソシアネート（１．４８ml）を注射器を介して滴加し
た。次に、この反応混合物を、０℃において、一晩攪拌
した。この反応混合物を、酢酸エチルの３００mlで希釈
した。この反応混合物を、１０％のクエン酸溶液と食塩
水で洗浄した。有機抽出物を乾燥し、真空中で濃縮し
て、次の工程に使用するのに充分な純度で、表題の化合
物３．９ｇを得た。 ３−アミノ−Ｎ−（２−プロピルアミノカルボニル）フ
ェニルカルボキシアミド ３−ニトロ−Ｎ−（２−プロピルアミノカルボニル）フ
ェニルカルボキシアミド（１．５ｇ）を、エタノールの
１５０ml中に、溶解し、１０％パラジウム／炭素触媒の
８５０mgを加え、約２．１kg／cm2 （３０psi)におい
て、パル（Parr)装置上において、１０分間水素化し
た。反応混合物を、セライトに通して、濾過し、濃縮し
て表題の化合物（１．１ｇ）を固体として得た。 Ｎ−｛１，３−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−５
−フェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イ
ル｝−Ｎ′−｛〔３−（Ｎ−（２−プロピルアミノカル
ボニル）−カルボキシアミド）フェニル〕尿素｝ 実施例２２に記載したのと同じ反応条件を用いて、ただ
し３−アミノ−Ｎ−（アセチル）フェニルカルボキシア
ミドの代りに３−アミノ−Ｎ−（２−プロピルアミノカ
ルボニル）フェニルカルボキシアミドを用いて、表題の
化合物を得た。融点：１５９〜１６０℃（酢酸エチル−
ヘキサン） ＨＰＬＣ＝（２１４nmにおいて）９９．１％純度 ＴＬＣ Ｒf ＝０．３０（EtOAc −ヘキサン、２：１） ＮＭＲ（DMSO-D6)：構造帰属に一致し、溶媒の存在を確
認 ＦＡＢ ＭＳ：５１３（Ｍ+ ＋１） 元素分析： 計算値（C28H28N6O4・１．５ H2Oに対し) Ｃ，６２．３２； Ｈ，５．７９； Ｎ，１５．５８
【００８６】実施例２７ Ｎ−｛１，３−ジヒドロ−１−シクロプロピルメチル−
２−オキソ−５−フェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジア
ゼピン−３−イル｝−Ｎ′−｛〔３−（Ｎ−（アセチ
ル）スルホンアミド）フェニル〕尿素｝の合成 ３−ニトロ−Ｎ−（アセチル）ベンゼンスルホンアミド 乾燥テトラヒドロフランの１０ml中の３−ニトロベンゼ
ンスルホンアミド（６１５mg）の溶液を０℃に冷却し、
無水酢酸０．３４mlと４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリ
ジンの１６６mgとを混合した。この反応混合物を３０分
間攪拌し、１０％のクエン酸溶液で反応を停止し、酢酸
エチルで希釈した。この反応混合物を酢酸エチルで抽出
した。有機抽出物を食塩水で洗浄し、乾燥し、真空中に
おいて濃縮して、表題の化合物９４６mgを純品の形態で
得た。３−アミノ−Ｎ−（アセチル）ベンゼンスルホンアミド ３−ニトロ−Ｎ−（アセチル）ベンゼンスルホンアミド
（４５２mg）を、エタノールの４０ml中に溶解し、１０
％パラジウム／炭素触媒を加え、約２．１kg／cm2 （３
０psi)において、パル（Parr) 装置上において、１５分
間水素化した。この反応混合物を、セライトに通して、
濾過し、濃縮して、ワックス状の固体５６４mgを得た。
シリカ・ゲル上のカラム・クロマトグラフィー（クロロ
ホルム／メタノール、９：１ ｖ／ｖ）にかけて、分析
的に純粋な形で表題の化合物を得た。 Ｎ−｛１，３−ジヒドロ−１−シクロプロピルメチル−
２−オキソ−５−フェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジア
ゼピン−３−イル｝−Ｎ′−｛〔３−（Ｎ−（アセチ
ル）スルホンアミド）フェニル〕尿素｝ 実施例２および２２に記載の反応条件に従って、３−ア
ミノ−Ｎ−（アセチル）ベンゼンスルホンアミドの３５
９mgと３−（Ｒ）−アミノ−１，３−ジヒドロ−１−シ
クロプロピルメチル−５−フェニル−２Ｈ−１，４−ベ
ンゾジアゼピン２−オンの３３１mgとから、表題の化合
物を得た。 融点：２０３℃（ｄ） ＨＰＬＣ＝（２１４nmにおいて）９８．３％純度 ＴＬＣ Ｒf ＝０．４０（CH2Cl2／CH3OH ／HOAc／H2O
、９０：１０：１：１） ＮＭＲ（DMSO-D6)：構造帰属に一致し、溶媒の存在を確
認 ＦＡＢ ＭＳ：５４６（Ｍ+ ＋１） 元素分析： 計算値（C28H27N5O5S ・０．４ HOAc として) Ｃ，６０．７２； Ｈ，５．０６； Ｎ，１２．３０
【００８７】実施例２８ Ｎ−｛１，３−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−５
−フェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イ
ル｝−Ｎ′−｛〔３−（Ｎ−（１，１−ジメチルエチル
カルボニル）スルホンアミド）フェニル〕尿素｝の合成 実施例２２に記載したのと同じ反応条件を用いて、ただ
し３−アミノ−Ｎ−（アセチル）フェニルカルボキシア
ミドの代りに３−アミノ−Ｎ−（１，１−ジメチルエチ
ルカルボニル）ベンゼンスルホンアミドを用いて、表題
の化合物を得た。 融点：１９５〜１９７℃ ＨＰＬＣ＝（２１４nmにおいて）＞９９％純度 ＴＬＣ Ｒf ＝０．２５（CHCl3 −CH3OH 、９６：４） ＮＭＲ（DMSO-D6)：構造帰属に一致し、溶媒の存在を確
認 ＦＡＢ ＭＳ：５４８（Ｍ+ ＋１） 元素分析 計算値（C28H29N5O5S ・０．３ CH3OH・０．３５CHCl3 として） Ｃ，５７．４４； Ｈ，５．１４； Ｎ，１１．６９ 測定値 Ｃ，５７．４６； Ｈ，４．８９； Ｎ，１１．６３
【００８８】実施例２９ Ｎ−｛１，３−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−５
−フェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イ
ル｝−Ｎ′−｛〔３−（Ｎ−（２，２−ジメチルシクロ
プロピルカルボニル）スルホンアミド）フェニル〕尿
素｝の合成 実施例２２に記載したのと同じ反応条件を用いて、ただ
し３−アミノ−Ｎ−（アセチル）フェニルカルボキシア
ミドの代りに３−アミノ−Ｎ−（２，２−ジメチルシク
ロプロピルカルボニル）ベンゼンスルホンアミドを用い
て、表題の化合物を得た。 ＨＰＬＣ＝（２１４nmにおいて）＞９５％純度 ＴＬＣ Ｒf ＝０．１６（CHCl3 −CH3OH 、９５：５） ＮＭＲ（DMSO-D6)：構造帰属に一致し、溶媒の存在を確
認 ＦＡＢ ＭＳ：５６０（Ｍ+ ＋１） 元素分析 計算値（C29H29N5O5S ・０．４ CH3OH・０．２５CHCl3
として） Ｃ，５９．１２； Ｈ，５．１６； Ｎ，１１．６３
【００８９】実施例３０ Ｎ−｛１，３−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−５
−フェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イ
ル｝−Ｎ′−｛〔３−（Ｎ−（ｔ−ブチルアミノカルボ
ニル）スルホンアミド）フェニル〕尿素｝の合成 実施例２２に記載したのと同じ反応条件を用いて、ただ
し３−アミノ−Ｎ−（アセチル）フェニルカルボキシア
ミドの代りに３−アミノ−Ｎ−（ｔ−ブチルアミノカル
ボニル）ベンゼンスルホンアミドを用いて、表題の化合
物を得た。 融点：１６８〜１７０℃ ＨＰＬＣ＝（２１４nmにおいて）＞９６％純度 ＴＬＣ Ｒf ＝０．２７（CHCl3 −CH3OH 、９５：５） ＮＭＲ（DMSO-D6)：構造帰属に一致し、溶媒の存在を確
認 ＦＡＢ ＭＳ：５６３（Ｍ+ ＋１） 元素分析： 計算値（C28H30N6O5S ・０．５ジオキサン・０．７CF3COOH) Ｃ，５７．０２； Ｈ，５．３５； Ｎ，１３．００ 測定値 Ｃ，５７．０１； Ｈ，５．４９； Ｎ，１２．９７
【００９０】実施例３１ Ｎ−｛１，３−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−５
−フェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イ
ル｝−Ｎ′−｛〔３−（Ｎ−（ジフェニルホスホノ）ス
ルホンアミド）フェニル〕尿素｝の合成 実施例２２に記載したのと同じ反応条件を用いて、ただ
し３−アミノ−Ｎ−（アセチル）フェニルカルボキシア
ミドの代りに３−アミノ−Ｎ−（ジフェニルホスホノ）
−ベンゼンスルホンアミドを用いて、表題の化合物を得
た。 融点：１９５〜２００℃ ＨＰＬＣ＝（２１４nmにおいて）＞９７％純度 ＴＬＣ Ｒf ＝０．１９（CHCl3 −CH3OH 、９：１） ＮＭＲ（DMSO-D6)：構造帰属に一致し、溶媒の存在を確
認 ＦＡＢ ＭＳ：６９６（Ｍ+ ＋１） 元素分析： 計算値（C35H30N5O7PS・０．６ CHCl3、０．５ CH3OHとして) Ｃ，５５．３５； Ｈ，４．１９； Ｎ，８．９４ 測定値 Ｃ，５５．３４； Ｈ，４．１５； Ｎ，８．９６
【００９１】実施例３２ Ｎ−｛１，３−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−５
−フェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イ
ル｝−Ｎ′−｛〔３−（トランス−カルボキシエチレ
ン）フェニル〕尿素｝の合成 実施例２２に記載したのと同様な反応条件を用いて、た
だし３−アミノ−Ｎ（アセチル）フェニルカルボキシア
ミドの代りに３−アミノ−トランス−ケイ皮酸を用い
て、表題の化合物を得た。 融点：１９６℃（ｄ） ＨＰＬＣ＝（２１４nmにおいて）＞９８％純度 ＴＬＣ Ｒf ＝０．２６（CHCl3 −CH3OH −HOAc−H2O
；９５：５：０．５：０．５） ＮＭＲ（DMSO-D6)：構造帰属に一致し、溶媒の存在を確
認 ＦＡＢ ＭＳ：４５５（Ｍ+ ＋１） 元素分析: 計算値（C26H22N4O4・０．６H2O として) Ｃ，６７．１２； Ｈ，５．０３； Ｎ，１２．０４ 測定値 Ｃ，６７．１ ； Ｈ，４．９３； Ｎ，１２．０２
【００９２】実施例３３ Ｎ−｛１，３−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−５
−フェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イ
ル｝−Ｎ′−｛〔３−（２−メチルテトラゾール−５−
イル）フェニル〕尿素｝の合成 ３−ニトロ−（２−メチルテトラゾール−５−イル）ベ
ンゼン ３−ニトロ−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼ
ン（０．９９ｇ）を、０℃において、乾燥テトラヒドロ
フランの５０ml中に水素化ナトリウム（６０％油分散
物、２４３mg）が磁気攪拌によって懸濁している懸濁液
に、添加した。この反応混合物を１５分間攪拌し、次に
ヨード・メタンを、０．５mlづつ６回にわけて、３時間
にわたって添加した。この反応混合物を真空中で濃縮
し、残渣を水（５０ml）と酢酸エチルとに分配した。水
層を酢酸エチルで抽出し（２×１５ml）、有機抽出物を
合せ、食塩水で洗浄し、乾燥し、濃縮した。シリカ・ゲ
ル上のフラッシュ・クロマトグラフィー（クロロホルム
−メタノール、９５：５）にかけて、表題の化合物を固
体として得た。３−アミノ−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼ
ン ３−ニトロ−（２−メチルテトラゾール−５−イル）ベ
ンゼン（６４８mg）をエタノールの１００ml中に溶解
し、１０％パラジュウム／炭素触媒の０．２８３ｇを加
え、約２．１kg／cm2 （３０psi)において、パル装置上
において１５分間還元した。反応混合物を、セライトに
通して、濾過し、濃縮して表題の化合物０．４６９ｇを
得た。 Ｎ−｛１，３−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−５
−フェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イ
ル｝−Ｎ′−｛〔３−（２−メチルテトラゾール−５−
イル）フェニル〕−尿素 実施例２２に記載したのと同じ反応条件を用いて、ただ
し３−アミノ−Ｎ−（アセチル）−フェニルカルボキシ
アミドの代りに３−アミノ−（２−メチルテトラゾール
−５−イル）ベンゼンを用いた。粗反応生成物をシリカ
ゲル上のフラッシュ・カラム・クロマトグラフィー〔塩
化メチレン−メタノール−酢酸−水、９６：４：０．
４：０．４で溶離〕にかけ、表題の化合物を得た。 融点：１５５℃（ｄ） ＨＰＬＣ＝（２１４nmにおいて）＞９９％純度 ＴＬＣ Ｒf ＝０．６６（CH2Cl2 −CH3OH −HOAc、９
０：１０：１） ＮＭＲ（DMSO-D6)：構造帰属に一致し、溶媒の存在を確
認 ＦＡＢ ＭＳ：４６７（Ｍ+ ＋１） 元素分析： 計算値（C25H22N8O2・０．４５CHCl3 ・０．４CH3OH ） Ｃ，５８．２４； Ｈ，４．５５； Ｎ，２１．０２ 測定値 Ｃ，５８．２８； Ｈ，４．２０； Ｎ，２１．７４
【００９３】実施例３４ Ｎ−｛１，３−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−５
−フェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イ
ル｝−Ｎ′−｛〔３−（１，２，４−オキサジアゾール
−５−オン）フェニル〕尿素｝の合成 ３−（ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）ベンゼニル
アミドオキシム ナトリウム・エトキサイドの溶液５０ml（ナトリウムの
１５８mgを含有）に、ヒドロキシルアミンの塩酸塩（４
７７mg）を加えた。２０分後に３−（ｔ−ブチルオキシ
カルボニルアミノ）ベンゾニトリル（１．０ｇ）を添加
し、反応混合物を一晩還流加熱した。反応混合物を真空
中で濃縮し、残渣を水（５０ml）と酢酸エチルとに分配
した。水層を酢酸エチルで抽出し（２×１５ml）、有機
抽出物を合せ、食塩水で洗浄し、乾燥し、濃縮して、粗
生成物１．０１ｇを得た。シリカ・ゲル上のフラッシュ
・クロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール、
９：１）にかけて、白色の固体として、表題の化合物を
得た。 ３−（ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）ベンゼン−
１，２，４−オキサジアゾール−５−オン ３−（ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）ベンゼニル
アミドオキシム（３００mg）をテトラヒドロフラン中に
溶解し、この溶液を０℃に冷却した。トリホスゲン（１
４２mg）を添加し、反応混合物のpHを約８にするのに充
分な量のトリエチルアミンを加えた。氷浴を取り脱し、
反応混合物を、室温において、２０分間攪拌した。反応
混合物を、酢酸エチルと１０％クエン酸溶液とに分配し
た。有機相を食塩水で洗浄し、乾燥し、濃縮した。シリ
カ・ゲル上の分取用クロマトグラフィー（酢酸エチル−
ヘキサン、２：１）にかけて、表題の化合物を均一な形
態で得た。３−アミノベンゼン−１，２，４−オキサジアゾール−
５−オン塩酸塩 ３−（ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）−ベンゼン
−１，２，４−オキサジアゾール−５−オンの１５０mg
を含有する酢酸エチル（１０ml）の溶液を０℃に冷却
し、塩酸ガスの連続流で１０分間処理した。反応混合物
を、さらに３０分間攪拌し、減圧下において溶媒と過剰
の塩酸とを取り除いた。残渣を、トルエンとの共沸によ
って乾燥して、次の工程に直接的に使用するのに充分な
純度で、表題の化合物１２０mgを得た。 Ｎ−｛１，３−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−５
−フェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イ
ル｝−Ｎ′−｛〔３−（１，２，４−オキサジアゾール
−５−オン）フェニル〕−尿素｝ 実施例２２に記載したのと同じ反応条件を用いて、ただ
し３−アミノ−Ｎ−（アセチル）フェニルカルボキシア
ミドの代りに３−アミノベンゼン−１，２，４−オキサ
ジアゾール−５−オンの塩酸塩を用いて、表題の化合物
を得た。シリカ・ゲル上において（クロロホルム−メタ
ノール、９：１、ｖ／ｖ溶離）、前記の粗反応生成物を
分取用薄層クロマトグラフィーにかけて、表題の化合物
を得た。 融点：１９０℃（ｄ） ＨＰＬＣ＝（２１４nmにおいて）＞９６％純度 ＴＬＣ Ｒf ＝０．４３（CH2Cl2−CH3OH −HOAc−H2O
、９０：１０：１：１） ＮＭＲ（DMSO-D6)：構造帰属に一致し、溶媒の存在を確
認 ＦＡＢ ＭＳ：４６９（Ｍ+ ＋１） 元素分析： 計算値（C25H20N6O4・１．８５H2O として） Ｃ，５８．１２； Ｈ，４．６３； Ｎ，１６．１７ 測定値 Ｃ，５８．０５； Ｈ，４．４０； Ｎ，１６．２５
【００９４】実施例３５ Ｎ−｛１，３−ジヒドロ−１−シクロプロピルメチル−
２−オキソ−５−フェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジア
ゼピン−３−イル｝−Ｎ′−｛〔３−（１，２ ，４−オ
キサジアゾール−５−オン）フェニル〕尿素｝の合成 実施例１に記載したのと同じ反応条件を用いて、ただし
３−アミノ−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼ
ンの代りに３−アミノベンゼン−１，２，４−オキサジ
アゾール−５−オン塩酸塩を用い、また３−（Ｒ）−ア
ミノ−１，３−ジヒドロ−１−メチル−５−フェニル−
２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オンの代りに
１，３−ジヒドロ−１−シクロプロピルメチル−３−
（Ｒ）−｛〔（ａ−メチル）ベンジルオキシカルボニ
ル〕アミノ｝−５−フェニル−２Ｈ−１，４−ベンゾジ
アゼピン−２−オンを用いて、表題の化合物を得た。粗
反応生成物を、シリカ・ゲル上の分取用薄層クロマトグ
ラフィー（クロロホルム−メタノール、９６：４ ｖ／
ｖ溶離）にかけて表題の化合物を得た。 融点：２１３℃（ｄ） ＨＰＬＣ＝（２１４nmにおいて）＞９６％純度 ＴＬＣ Ｒf ＝０．２３（CHCl3 −CH3OH 、９５：５） ＮＭＲ（DMSO-D6)：構造帰属に一致し、溶媒の存在を確
認 ＦＡＢ ＭＳ：５０９（Ｍ+ ＋１） 元素分析： 計算値（C28H24N6O4・０．２５CHCl3 として） Ｃ，６３．０２； Ｈ，４．５４； Ｎ，１５．６１ 測定値 Ｃ，６３．１２； Ｈ，４．３８； Ｎ，１５．３７
【００９５】実施例３６ Ｎ−｛１，３−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−５
−フェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イ
ル｝−Ｎ′−｛〔３−（１，２，４−オキサジアチアゾ
ール−５−オン）フェニル〕尿素｝の合成 ３−（ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）ベンゼン−
１，２，４−オキサチアゾール−５−オン ３−（ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）ベンゼニル
−アミドオキシム（５５０mg）をピリジンの１０ml中に
溶解し、この溶液を０℃に冷却した。次に、塩化チオニ
ル（３３８．５mg）を添加し、反応混合物を１０分間攪
拌した。この反応混合物を濃縮し、シリカ・ゲル上の分
取用薄層クロマトグラフィー（クロロホルム−メタノー
ル−酢酸、９５：５：０．５）によって残渣を精製し
て、表題の化合物を得た。３−アミノベンゼン−１，２，４−オキサチアジアゾー
ル−５−オン−塩酸塩 ３−（ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）−ベンゼン
−１，２，４−オキサチアジアゾール−５−オンの１９
０mgを含有する酢酸エチル（２０ml）の溶液を０℃に冷
却し、塩酸ガスの連続流で１０分間処理した。この反応
混合物を、さらに３０分間攪拌し、減圧下において溶媒
と過剰の塩酸とを取り除いた。残渣を、トルエンで共沸
的に乾燥して、次の工程に直接的に使用するのに充分な
純度で、表題の化合物の１５０mgを得た。 Ｎ−｛１，３−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−５
−フェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イ
ル｝−Ｎ′−｛〔３−（１，２，４−オキサチアジアゾ
ール−５−オン）−フェニル〕尿素｝ 実施例２２に記載したのと同じ反応条件を用いて、ただ
し３−アミノ−Ｎ−（アセチル）フェニルカルボキシア
ミドの代りに３−アミノベンゼン−１，２，４−オキサ
チアジアゾール−５−オンの塩酸塩を用いて、表題の化
合物を得た。粗反応生成物を、シリカ・ゲル上の分取用
薄層クロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール−
酢酸−水、９０：１０：１：１ ｖ／ｖ溶離）にかけ
て、表題の化合物を得た。 融点：２４０℃（ｄ） ＨＰＬＣ＝（２１４nmにおいて）＞９４％純度 ＴＬＣ Ｒf ＝０．４９（CH2Cl2−CH3OH −HOAc−H2O
、９０：１０：１：１） ＮＭＲ（DMSO-D6 ）：構造帰途に一致し、溶媒の存在を
確認 ＦＡＢ ＭＳ：４８９（Ｍ+ ＋１） 元素分析： 計算値（C24H20N6O4S ・１．４５H2O として） Ｃ，５３．０２； Ｈ，４．２５； Ｎ，１５．２７ 測定値 Ｃ，５３．０３； Ｈ，４．０９； Ｎ，１４．８９
【００９６】実施例３７ Ｎ−｛１，３−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−５
−フェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イ
ル｝−Ｎ′−｛〔３−（１，３，４−トリアゾール−５
−オン）フェニル〕尿素｝の合成 ３−ニトロフェニルヒドラジネート ３−メチルニトロベンゾエート（３．０ｇ）を、ヒドラ
ジンの７８０μｌを含有するＮ，Ｎ−ジメチルホルムア
ミドの１５mlの氷冷溶液に添加した。氷浴を取り脱し、
反応混合物を８０℃に１時間加熱した。ヒドラジン（２
ml）を追加し、さらに３０分間加熱を続けた。反応混合
物を濃縮し、トルエンで共沸して乾燥した。酢酸エチル
／メタノールから再結晶して、分析的に純粋な表題の化
合物（２．１８ｇ）を得た。３−ニトロフェニル−１，３，４−トリアゾール−５−
オン ３−ニトロフェニルヒドラジネート（５００mg）を、１
０％塩酸の５mlに溶解させた。得られた溶液を０℃に冷
却し、ホスゲンのガスの連続流で１０分間処理した。反
応容器に栓をし、さらに１時間攪拌を続けた。固体を捕
集し、水洗した。アセトンから再結晶して、表題の化合
物の３００mgを得た。３−アミノフェニル−１，３，４−トリアゾール−５−
オン ３−ニトロフェニル−１，３，４−トリアゾール−５−
オン（２５０mg）を、エタノールの１０ml中に溶解し、
１０％パラジュウム／炭素触媒の０．１００ｇを加え、
約１．７５kg／cm2 （２５psi)において、パル（Parr)
装置上において５分間水素化を行なった。この反応混合
物を、セライトを通して濾過し、濃縮して、表題の化合
物０．１６０ｇを得た。 Ｎ−｛１，３−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−５
−フェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−３−イ
ル｝−Ｎ′−｛〔３−（１，３，４−トリアゾール−５
−オン）フェニル〕尿素｝ 実施例２２に記載したのと同じ反応条件を用いて、ただ
し３−アミノ−Ｎ−（アセチル）フェニルカルボキシア
ミドの代りに３−アミノベンゼン−１，３，４−トリア
ゾール−５−オンを用いて表題の化合物を得た。この粗
反応生成物を、シリカ・ゲル上の分取用薄層クロマトグ
ラフィー（クロロホルム−メタノール、９：１、ｖ／ｖ
溶離）にかけて、表題の化合物を得た。 融点：２００℃（ｄ） ＨＰＬＣ＝（２１４nmにおいて）＞９５％純度 ＴＬＣ Ｒf ＝０．５１（CH2Cl2−CH3OH −HOAc−H2O
、９０：１０：１：１） ＮＭＲ（DMSO-D6)：構造帰属に一致し、溶媒の存在を確
認 ＦＡＢ ＭＳ：４６９（Ｍ+ ＋１） 元素分析： 計算値（C25H20N6O4・０．７５H2O ・０．４５ジエチルエーテルとして） Ｃ，６２．４６； Ｈ，５．０９； Ｎ，１６．３１ 測定値 Ｃ，６２．３９； Ｈ，４．６９； Ｎ，１６．１０
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｐ 43/00 １１１ Ａ６１Ｐ 43/00 １１１ Ｃ０７Ｄ 401/12 Ｃ０７Ｄ 401/12 403/12 403/12 405/12 405/12 413/12 413/12 417/12 417/12 419/12 419/12 Ｃ０７Ｆ 7/18 Ｃ０７Ｆ 7/18 Ａ 9/6561 9/6561 Ｚ (72)発明者 ロジャー エム．フレイディンガー アメリカ合衆国，19446 ペンシルヴァ ニア，ランスデール，ニューポート レ ーン 744 (56)参考文献 特開 昭63−238069（ＪＰ，Ａ) 特開 平６−9580（ＪＰ，Ａ) 特開 平６−65215（ＪＰ，Ａ) Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉ ｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ；ｖｏｌ. 32（Ｎｏ．１），ｐ13−16（1989) (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07D 243/38 A61K 31/5513 A61K 31/664 C07D 401/12 C07D 403/12 C07D 405/12 C07D 413/12 C07D 417/12 C07D 419/12 C07F 7/18 C07F 9/6561 ＣＡ（ＳＴＮ) ＭＥＤＬＩＮＥ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (10)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式Ｉ 【化１】 ｛式中、Ｒは 【化２】 【化３】 【化４】 【化５】 【化６】 【化７】 であり； Ｒ1 は存在しないか、１又は２個のハロゲン又は CH3で
    あり； Ｒ2 は存在しないか、１又は２個のハロゲン又は CH3で
    あり； Ｒ3 は直鎖又は分枝鎖のC1−C6アルキル又はシクロプロ
    ピルメチルであり； Ｒ4 は直鎖又は分枝鎖のＣ1 −Ｃ6 アルキル、CF3 、シ
    クロプロピル、２，２−ジメチルシクロプロピル、２，
    ２−ジフルオロシクロプロピル、シクロブチル、シクロ
    ペンチル、シクロヘキシル、フェニル又はモノ−又はジ
    −置換フェニル（ここで、置換基はＦ、Cl、Br、CN、NO
    2 、CF3 、OCH3又はNH2 である）であり； Ｒ5 はＨ、メチル、エチル又はフェニルであり； Ｒ6 はメチル、エチル又はフェニルである｝の化合物、
    その光学異性体、又はその製薬的に許容される塩。
  2. 【請求項２】 化合物が Ｎ−｛１，３−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−５
    −フェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピニ−３−イ
    ル｝−Ｎ′−｛〔３−（１Ｈ−テトラゾリ−５−イル）
    フェニル〕尿素｝、 Ｎ−｛１，３−ジヒドロ−１−〔２−メチル〕プロピル
    −２−オキソ−５−フェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジ
    アゼピニ−３−イル｝−Ｎ′−｛〔３−（１Ｈ−テトラ
    ゾリ−５−イル）フェニル〕尿素｝、 Ｎ−｛１，３−ジヒドロ−１−エチル−２−オキソ−５
    −フェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピニ−３−イ
    ル｝−Ｎ′−｛〔３−（１Ｈ−テトラゾリ−５−イル）
    フェニル〕尿素｝、 Ｎ−｛１，３−ジヒドロ−１−〔２−プロピル〕−２−
    オキソ−５−フェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピ
    ニ−３−イル｝−Ｎ′−｛〔３−（１Ｈ−テトラゾリ−
    ５−イル）フェニル〕尿素｝、 Ｎ−｛１，３−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−５
    −フェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピニ−３−イ
    ル｝−Ｎ′−｛〔５−（２−クロロ）ピリジル〕尿
    素｝、 Ｎ−｛１，３−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−５
    −フェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピニ−３−イ
    ル｝−Ｎ′−｛〔５−（２−メトキシ）ピリジル〕尿
    素｝、 Ｎ−｛１，３−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−５
    −フェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピニ−３−イ
    ル｝−Ｎ′−｛〔３−（シアノ）フェニル〕尿素｝、 Ｎ−｛１，３−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−５
    −フェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピニ−３−イ
    ル｝−Ｎ′−｛〔３−（アセチル）フェニル〕尿素｝、 Ｎ−｛１，３−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−５
    −フェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピニ−３−イ
    ル｝−Ｎ′−｛〔３−（アミノ）フェニル〕尿素｝、 Ｎ−｛１，３−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−５
    −フェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピニ−３−イ
    ル｝−Ｎ′−｛〔３−（アミノカルボニル）フェニル〕
    尿素｝、 Ｎ−｛１，３−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−５
    −フェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピニ−３−イ
    ル｝−Ｎ′−｛〔３−（ジメチルホスホラミド）フェニ
    ル〕尿素｝、 Ｎ−｛１，３−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−５
    −フェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピニ−３−イ
    ル｝−Ｎ′−｛〔３−（アミノスルホンアミド）フェニ
    ル〕尿素｝、 Ｎ−｛１，３−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−５
    −フェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピニ−３−イ
    ル｝−Ｎ′−｛〔ベンゾトリアゾリ−３−イル〕尿
    素｝、 Ｎ−｛１，３−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−５
    −フェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピニ−３−イ
    ル｝−Ｎ′−｛〔３−（アミノスルホニル）フェニル〕
    尿素｝、 Ｎ−｛１，３−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−５
    −フェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピニ−３−イ
    ル｝−Ｎ′−｛〔３−フェニルボロニル〕尿素｝、 Ｎ−｛１，３−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−５
    −フェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピニ−３−イ
    ル｝−Ｎ′−｛〔３−（アセチルアミノ−スルホニル）
    フェニル〕尿素｝、 Ｎ−｛１，３−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−５
    −フェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピニ−３−イ
    ル｝−Ｎ′−｛〔３−（（１Ｈ−テトラゾリ−５−イ
    ル）メチル）フェニル〕尿素｝、 Ｎ−｛１，３−ジヒドロ−１−ｎ−プロピル−２−オキ
    ソ−５−フェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピニ−
    ３−イル｝−Ｎ′−｛〔３−（１Ｈ−テトラゾリ−５−
    イル）フェニル〕尿素｝、 Ｎ−｛１，３−ジヒドロ−１−（２−（Ｓ）−メチルブ
    チル〕−２−オキソ−５−フェニル−１Ｈ−１，４−ベ
    ンゾジアゼピニ−３−イル｝−Ｎ′−｛〔３−（１Ｈ−
    テトラゾリ−５−イル）フェニル〕尿素｝、 Ｎ−｛１，３−ジヒドロ−１−シクロプロピルメチル−
    ２−オキソ−５−フェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジア
    ゼピニ−３−イル｝−Ｎ′−｛〔３−（１Ｈ−テトラゾ
    リ−５−イル）フェニル〕尿素｝、 Ｎ−（３−（Ｒ，Ｓ）−２，３−ジヒトロ−５−（２−
    フルオロフェニル）−１−（２−メチルプロピル）−２
    −オキソ−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピニ−３−イ
    ル｝−Ｎ′−｛〔３−（テトラゾリ−５−イル）フェニ
    ル〕尿素｝、 Ｎ−｛１，３−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−５
    −フェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピニ−３−イ
    ル｝−Ｎ′−｛〔３−（Ｎ−アセチルカルボキサミド）
    フェニル〕尿素｝、 Ｎ−｛１，３−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−５
    −フェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピニ−３−イ
    ル｝−Ｎ′−｛〔３−（Ｎ−（メタンスルホニル）カル
    ボキサミド）フェニル〕尿素｝、 Ｎ−｛１，３−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−５
    −フェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピニ−３−イ
    ル｝−Ｎ′−｛〔３−（Ｎ−（２−プロピルスルホニ
    ル）カルボキサミド）フェニル〕尿素｝、 Ｎ−｛１，３−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−５
    −フェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピニ−３−イ
    ル｝−Ｎ′−｛〔３−（Ｎ−（ｔ−ブチルスルホニル）
    カルボキサミド）フェニル〕尿素｝、 Ｎ−｛１，３−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−５
    −フェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピニ−３−イ
    ル｝−Ｎ′−｛〔３−（Ｎ−（２−プロピルアミノカル
    ボニル）カルボキサミド）フェニル〕尿素｝、 Ｎ−｛１，３−ジヒドロ−１−シクロプロピルメチル−
    ２−オキソ−５−フェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジア
    ゼピニ−３−イル｝−Ｎ′−｛〔３−（Ｎ−（アセチ
    ル）スルホンアミド）フェニル〕尿素｝、 Ｎ−｛１，３−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−５
    −フェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピニ−３−イ
    ル｝−Ｎ′−｛〔３−（Ｎ−（１，１−ジメチルエチル
    カルボニル）スルホンアミド）フェニル〕尿素｝、 Ｎ−｛１，３−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−５
    −フェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピニ−３−イ
    ル｝−Ｎ′−｛〔３−（Ｎ−（２，２−ジメチルシクロ
    プロピルカルボニル）スルホンアミド）フェニル〕尿
    素｝、 Ｎ−｛１，３−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−５
    −フェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピニ−３−イ
    ル｝−Ｎ′−｛〔３−（Ｎ−（ｔ−ブチルアミノカルボ
    ニル）スルホンアミド）フェニル〕尿素｝、 Ｎ−｛１，３−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−５
    −フェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピニ−３−イ
    ル｝−Ｎ′−｛〔３−（Ｎ−（ジフェニルホスホノ）ス
    ルホンアミド）フェニル〕尿素｝、 Ｎ−｛１，３−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−５
    −フェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピニ−３−イ
    ル｝−Ｎ′−｛〔３−（トランス−カルボキシエチレ
    ン）フェニル〕尿素｝、 Ｎ−｛１，３−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−５
    −フェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピニ−３−イ
    ル｝−Ｎ′−｛〔３−（２−メチルテトラゾリ−５−イ
    ル）フェニル〕尿素｝、 Ｎ−｛１，３−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−５
    −フェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピニ−３−イ
    ル｝−Ｎ′−｛〔３−（１，２，４−オキサジアゾロ−
    ５−オン）フェニル〕尿素｝、 Ｎ−｛１，３−ジヒドロ−１−シクロプロピルメチル−
    ２−オキソ−５−フェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジア
    ゼピン−３−イル｝−Ｎ′−｛〔３−（１，２，４−オ
    キサジアゾロ−５−オン）フェニル〕尿素｝、 Ｎ−｛１，３−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−５
    −フェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピニ−３−イ
    ル｝−Ｎ′−｛〔３−（１，２，４−オキサジチアゾロ
    −５−オン）フェニル〕尿素｝、 Ｎ−｛１，３−ジヒドロ−１−メチル−２−オキソ−５
    −フェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピニ−３−イ
    ル｝−Ｎ′−｛〔３−（１，３，４−トリアゾロ−５−
    オン）フェニル〕尿素｝、 又はその製薬的に許容される塩である請求項１記載の化
    合物。
  3. 【請求項３】 Ｎ−｛１，３−ジヒドロ−１−メチル−
    ２−オキソ−５−フェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジア
    ゼピニ−３−イル｝−Ｎ′−｛〔３−（１Ｈ−テトラゾ
    リ−５−イル）フェニル〕尿素｝、又はその製薬的に許
    容される塩である請求項１記載の化合物。
  4. 【請求項４】 Ｎ−｛１，３−ジヒドロ−１−〔２−メ
    チル〕プロピル−２−オキソ−５−フェニル−１Ｈ−
    １，４−ベンゾジアゼピニ−３−イル｝−Ｎ′−｛〔３
    −（１Ｈ−テトラゾリ−５−イル）フェニル〕尿素｝、
    又はその製薬的に許容される塩である請求項１記載の化
    合物。
  5. 【請求項５】 Ｎ−｛１，３−ジヒドロ−１−ｎ−プロ
    ピル−２−オキソ−５−フェニル−１Ｈ−１，４−ベン
    ゾジアゼピニ−３−イル｝−Ｎ′−｛〔３−（１Ｈ−テ
    トラゾリ−５−イル）フェニル〕尿素｝、又はその製薬
    的に許容される塩である請求項１記載の化合物。
  6. 【請求項６】 Ｎ−｛１，３−ジヒドロ−１−メチル−
    ２−オキソ−５−フェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジア
    ゼピニ−３−イル｝−Ｎ′−｛〔３−（Ｎ−ｔ−ブチル
    −スルフィニル）カルボキサミド）フェニル〕尿素｝、
    又はその製薬的に許容される塩である請求項１記載の化
    合物。
  7. 【請求項７】 Ｎ−｛１，３−ジヒドロ−１−メチル−
    ２−オキソ−５−フェニル−１Ｈ−１，４−ベンゾジア
    ゼピニ−３−イル｝−Ｎ′−｛〔３−（１，２，４−オ
    キサジアゾロ−５−オン）フェニル〕尿素｝、又はその
    製薬的に許容される塩である請求項１記載の化合物。
  8. 【請求項８】 Ｎ−｛１，３−ジヒドロ−１−シクロプ
    ロピルメチル−２−オキソ−５−フェニル−１Ｈ−１，
    ４−ベンゾジアゼピニ−３−イル｝−Ｎ′−｛〔３−
    （１，２，４−オキサジアゾロ−５−オン）フェニル〕
    尿素｝、又はその製薬的に許容される塩である請求項１
    記載の化合物。
  9. 【請求項９】 製薬担体及びそれに分散した治療効果量
    の、ただし毒性のない量の、請求項１記載の化合物から
    なるＣＣＫ拮抗剤。
  10. 【請求項１０】 製薬担体及びそれに分散した治療効果
    量の、ただし毒性のない量の、請求項２記載の化合物か
    らなるＣＣＫ拮抗剤。
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