FI112220B - Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten N-(1H-1,4-bentsodiatsepin-3-yyli)ureajohdannaisten valmistamiseksi - Google Patents

Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten N-(1H-1,4-bentsodiatsepin-3-yyli)ureajohdannaisten valmistamiseksi Download PDF

Info

Publication number
FI112220B
FI112220B FI921576A FI921576A FI112220B FI 112220 B FI112220 B FI 112220B FI 921576 A FI921576 A FI 921576A FI 921576 A FI921576 A FI 921576A FI 112220 B FI112220 B FI 112220B
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
phenyl
dihydro
benzodiazepin
urea
oxo
Prior art date
Application number
FI921576A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI921576A (fi
FI921576A0 (fi
Inventor
Mark G Bock
Roger M Freidinger
Original Assignee
Merck & Co Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from US07/848,790 external-priority patent/US5220018A/en
Application filed by Merck & Co Inc filed Critical Merck & Co Inc
Publication of FI921576A0 publication Critical patent/FI921576A0/fi
Publication of FI921576A publication Critical patent/FI921576A/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI112220B publication Critical patent/FI112220B/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D243/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D243/04—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D243/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D243/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4
    • C07D243/10—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D243/14—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines
    • C07D243/16—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines substituted in position 5 by aryl radicals
    • C07D243/18—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines substituted in position 5 by aryl radicals substituted in position 2 by nitrogen, oxygen or sulfur atoms
    • C07D243/24—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D419/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen, oxygen, and sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D419/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen, oxygen, and sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D419/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen, oxygen, and sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F5/00—Compounds containing elements of Groups 3 or 13 of the Periodic Table
    • C07F5/02—Boron compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
    • C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/645—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Joining Of Building Structures In Genera (AREA)
  • Materials For Medical Uses (AREA)
  • Prostheses (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

112220
Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten N-(1H-1,4-bentsodiatsepin-3-yyli)ureajohdannaisten valmistamiseksi
Keksintö koskee patenttivaatimuksessa 1 määriteltyä 5 menetelmää kaavan I mukaisten bentsodiatsepiinianalogien valmistamiseksi. Ne sopivat käytettäviksi kolekystokiniinin (CKK) ja gastriinin antagonisteina eläimille, edullisesti ihmiselle, annettuina.
Tämän keksinnön mukaisesti saatavat bentsodiatse-10 piinianalogit, joiden kaava on I, ovat käyttökelpoisia erilaisten sairauksien hoitamiseksi, jotka on aiheuttanut ylimäärä CCK:ta tai gastriinia. Kolekystokiniinit (CKK) ja gastriini ovat rakenteellisesti toisiaan muistuttavia neuropeptide jä, joita esiintyy mahalaukun ja ohutsuolen kudok-15 sessa sekä keskushermostossa (katso V. Mutt, "Gastrointestinal Hormones", G.B.J. Glass, toim., Raven Press, N.Y., s. 169, sekä G. Nission, ibid, s. 127.
Kolekystokiniinejä ovat CCK-33, joka on 33 aminohappoa käsittävä neuropeptidi alkuperäisesti eristetyssä 20 muodossaan (katso Mutt ja Jorpes, Biochem. J. 125 (1971) 678), sen karboksyylipään oktapeptidi, CCK-8 (myös luonnol- f » 1 lisesti esiintyvä neuropeptidi ja pienin täysin aktiivinen • * ; sekvenssi), sekä 39 ja 12 aminohappoa käsittävät muodot.
! Gastriini esiintyy 34, 17 ja 14 aminohappoa käsittävissä * ’ 25 muodoissa, jolloin pienin aktiivinen sekvenssi on C-pään **,’·; tetrapeptidi, Trp-Met-Asp-Phe-NH2, joka on sekä CCKrssä et-
Mi !,·’ ·’ tä gastriinissa yhteisesti esiintyvä rakenneyksikkö.
CCK-yhdisteiden arvellaan olevan fysiologisia kyl-läisyyshormoneja, jolloin ne esittävät mahdollisesti tär- • · 30 keätä osaa ruokahalun säätelyssä (G.P. Smith, "Eating and Its Disorders", A.J. Stunkard ja E. Stellar, toim., Raven ** Press, New York, 1984, s. 67) ja jolloin ne samoin stimu- ...* loivat liikettä suolessa, sappirakon supistusta, haima- ’·*; entsyymin eritystä ja inhiboivat mahalaukun tyhjentymis- 35 tä. On raportoitu, että ne esiintyvät yhdessä dopamiinin kanssa tietyissä keskiaivon hermosoluissa, jolloin niillä 112220 2 saattaa samoin olla osuutensa aivojen dopaminergisten systeemien toiminnassa sen ohella, että ne sinänsä toimivat hermojen välittäjäaineina (katso A.J. Prange et ai., "Peptides in the Central Nervous System", Ann. Repts. Med.
5 Chem. 17 (1982) 31, 33, sekä siinä mainitut viitteet; J.A. Williams, Biomed. Res. 3 (1982) 107; ja J.E. Morley, Life Sei. 30 (1982) 479).
Gastriinin ensisijainen rooli sitä vastoin vaikuttaa olevan veden ja elektrolyyttien erityksen mahalaukus-10 sa stimulointi, jolloin gastriini siten osallistuu maha-hapon ja pepsiinin erityksen kontrolliin. Gastriinin muita fysiologisia vaikutuksia ovat siten lisääntynyt limakalvon verivirtaus ja lisääntynyt lokeron liike. Rottakokeissa on osoitettu, että gastriinilla on positiivinen 15 kudosten ravitsemukseen liittyvä vaikutus mahalaukun limakalvoon, minkä osoittavat lisääntynyt DNA-, RNA- ja proteiinisynteesi; katso esim. US-patenttijulkaisu sarja-nro 452 023.
CCK- ja gastriiniantagonistit ovat olleet käyttö- 20 kelpoisia eläinten, edullisesti nisäkkäiden, ja etenkin ihmisten, mahalaukku-ohutsuoli- (GI-) ja keskushermosto- : : : (CNS-) systeemien CCK- ja/tai gastriiniliitteisten häi- riöiden estämiseksi ja hoitamiseksi. Samoin kuin CCK;n ja | gastriinin biologiset aktiivisuudet jossain määrin limit- • · · · 25 tyvät, myös antagonisteilla on taipumus olla affiniteet- • · .·. ; tia molemmille reseptoreille. Käytännössä on kuitenkin • · · tarpeeksi selektiivisyyttä eri reseptoreille, jotta voi- » I t * daan usein myös identifioida suurempi aktiivisuus vastaan spesifisiä CCK- tai gastriiniliitteisiä häiriöitä.
• ·1 30 Selektiiviset CCK-antagonistit ovat sinänsä käyt- tökelpoisia eläinten ruokahalua säätelevien systeemien •\a CCK-liitteisten häiriöiden hoitamiseksi sekä opiaattivä- .··1. litteisen puudutuksen tehostamiseksi ja pidentämiseksi, • | · ^ jolloin niillä on käyttöä kivun hoidossa (katso P.L. Far- ·1 35 is et ai., Science 226 (1984) 1215). Selektiiviset gast-
• t I
• M • · 112220 3 riiniantagonistit ovat käyttökelpoisia CNS:n toiminnan moduloinnissa, lievittävänä aineena mahalaukun ja ohutsuolen alueen syövissä sekä ihmisten ja eläinten mahalaukku-ohut-suolisysteemin gastriiniliitteisten häiriöiden hoitamisek-5 si ja estämiseksi, kuten ruoansulatusalueen haavaumat, Zollinger-Ellison-oireyhtymä, lokeron G-soluliikakasvu ja muut tilat, joissa alentuneella gastriiniaktiivisuudella on terapeuttista arvoa. Katso esim. US-patenttijulkaisu 4 820 834. Arvellaan edelleen, että kaavan I mukaiset CCK-10 antagonistit ovat käyttökelpoisia ahdistusta lievittäviä aineita etenkin paniikki- ja ahdistushäiriöiden hoidossa.
Koska CCK:lla ja gastriinilla on myös kudosten ravitsemukseen liittyviä vaikutuksia tiettyihin kasvaimiin (K. Okyama, Hokkaido J. Med. Sei. 60 (1985) 206 - 216), 15 CCK:n ja gastriinin antagonistit ovat käyttökelpoisia näiden kasvainten hoitamiseksi (katso R.D. Beauchamp et ai., Ann. Surg. 1985 202, 303).
Kemiallisesti selvästi erillisiä CCK-reseptorian-tagonistien luokkia on raportoitu (R. Freidinger, Med.
20 Res. Rev. 9 (1989) 271). Ensimmäinen luokka käsittää syklisten nukleotidien johdannaisia, joista syklisen dibuty-::: ryyli-GMP:n on osoitettu olevan tehokkaimman yksityiskoh- täisillä rakenne-funktiotutkimuksilla (katso N. Barlas et : ai., Am. J. Physiol. 242 (1982) G 161, ja P. Robberecht et 25 ai., Mol. Pharmacol. 17 (1980) 268).
• · " “1 ,·. ; Toinen luokka käsittää peptidiantagonisteja, jotka • · · ovat CCK:n C-pääfragmentteja ja analogeja, joista CCK:n ' sekä lyhyemmät (Boc-Met-Asp-Phe-NH2, Met-Asp-Phe-NH2) että pitemmät (Cbz-Tyr(S03H)-Met-Gly-Trp-Met-Asp-NH2) C-pääfrag- • · · ·1 ·’ 30 mentit voivat toimia CCK-antagonisteina tuoreiden rakenne- funktiotutkimusten mukaan (katso R.T. Jensen et ai., Bio-j‘. chem. Biophys. Acta 757 (1983) 250, ja M. Spanarkel et .···. ai., J. Biol. Chem. 258 (1983) 6746). Viimemainitun yh- • disteen on vast'ikään raportoitu olevan osittaisen ago- « · · • · • · · · • 1 1 • a 112220 4 riistin (katso J.M. Howard et ai., Gastroenterology 86:5 osa 2 (1984) 1118).
Kolmas luokka CCK-reseptoriantagonisteja käsittää aminohappojohdannaisia: proglumidi, joka on glutaramiini-5 hapon johdannainen, ja N-asyylitryptofaanit mukaan lukien para-klooribentsoyyli-L-tryptofaani (benzotript) (katso W.F. Hahne et ai., Proc. Natl. Acad. Sei. USA 78 (1981) 6304, R.T. Jensen et ai., Biochem. Biophys. Acta 761 (1983) 269). Kaikki nämä yhdisteet ovat kuitenkin suhteel-10 lisen heikkoja CCK-antagonisteja (IC50 yleensä 10"4 M (vaikka proglumidin tehokkaampia analogej a on vast'ikään raportoitu julkaisussa F. Makovec et ai., Arzneim-Forsch Drug Res. 35:11 (1985) 1048, sekä DE-patenttihakemusjulkaisussa 3 522 506A, mutta peptidien kohdalla vain 10‘6 M), 15 ja peptidi-CCK-antagonisteihin liittyy huomattavia stabiilisuus- ja absorptio-ongelmia.
Lisäksi neljäs luokka koostuu parannetuista CCK-antagonisteista, joka luokka käsittää fermentaatioläh-teistä peräisin olevan ei-peptidin, jonka rakenne on uu-20 denlainen (R.S.L. Chang et ai., Science 230 (1985) 177 -179), ja tähän rakenteeseen perustuvia 3-substituoituja : bentsodiatsepiineja ( EP-patenttihakemusjulkaisut 167 919, 167 920 ja 169 392, B.E. Evans et ai., Proc. Natl. Acad.
: Sei. USA 83 (1986) 4918 - 4922, ja R.S.L. Chang et ai., « i · · 25 ibid, s. 4923 - 4926) on myös raportoitu.
. Mitään todella tehokkaita reseptoriantagonisteja gastriinin in vivo -vaikutuksille ei ole raportoitu (J.S.
* Morley, Gut Pept. Ulcer Proc., Hiroshima Symp. 2nd, 1983, s. 1) ja hyvin heikkoja in vitro -antagonisteja, kuten • · · ·’ ·* 30 proglumidi ja tietyt peptidit, on kuvattu (J. Martinez, • · · *...· Med. Chem. 27 (1984) 1597). Vast'ikään kuitenkin tetra- |\# gastriinin pseudopeptidianalogien on raportoitu olevan .···. tehokkaampia gastriiniantagonisteja kuin aiemmat vaikut- ^ tavat aineet (J. Martinez et ai., J. Med. Chem. 28 (1985) : V 35 1874 - 1879).
112220 5
On edelleen raportoitu uudesta luokasta bentsodiat-sepiiniantagonistiyhdisteitä, jotka sitoutuvat selektiivisesti aivo-CCK- (CCK-B-) ja gastriinireseptoreihin (katso M. Book et ai., J. Med. Chem. 32 (1989) 13 - 16) . Yksi 5 kiinnostava yhdiste, jonka raportoidaan tässä julkaisussa olevan tehokkaan ja selektiivisen CCK-B-reseptorianta-gonistin, on (R)-N-(2,3-dihydro-l-metyyli-2-okso-5-fenyyli-1H-1,4-bentsodiatsepin-3 -yyli) -N1- (3-metyylifenyyli) urea (katso US-patenttijulkaisu 4 820 834). Yksi julkaisussa 10 Book et ai. , J. Med. Chem. 32 (1989) 13 - 16, sekä US-patentti julkaisussa 4 820 834 raportoidun uuden CCK-B- yhdisteen huono puoli on, että nämä CCK-B-yhdisteet ovat heikosti veteen liukenevia.
Esillä olevan keksinnön päämäärä on siten antaa 15 käyttöön CCK- ja gastriiniantagonisteja. Jos voitaisiin valmistaa antagonistiyhdiste, joka sitoutuisi CCK:n tai gastriinin solupintareseptoriin, kaavan I mukaisia anta-gonistiyhdisteitä voitaisiin käyttää CCK:n ja gastriinin vaikutuksen salpaamiseksi. Esillä olevan keksinnön toinen 20 päämäärä on antaa käyttöön uusia CCK- ja gastriinianta- . gonistiyhdisteitä, jotka ovat vesiliukoisia. Esillä olevan * » · ,;·* keksinnön muita päämääriä on antaa käyttöön menetelmiä • ” CCK:n ja gastriinin vaikutuksen inhiboimiseksi antamalla --- : uusia bentsodiatsepiinianalogiyhdisteitä. Edeltäviin ja ’·"· 25 muihin päämääriin päästään esillä olevan keksinnön mukaan » · tavalla, jota kuvataan tarkemmin alla.
: Esillä oleva keksintö antaa käyttöön bentsodiatse- piinianalogeja, joiden kaava on: f V r3 30 \ ,° n ri^N 11
:’·· l[ I /—NH-C-R
* * R2 112220 6 käytettäviksi CCK- ja gastriiniantagonisteina. Edellä mainittuja yhdisteitä voidaan käyttää menetelmässä CCK- ja/tai gastriinireseptoriin vaikuttamiseksi, jonka menetelmän mukaan annetaan terapeuttisesti tehokas mutta ei-myrkyllinen 5 määrä tällaista yhdistettä eläimelle, edullisesti ihmiselle. On mahdollista valmistaa farmaseuttinen koostumus, joka käsittää farmaseuttisesti hyväksyttävää kantajaa ja siihen dispergoituna tehokkaan mutta ei-myrkyllisen määrän keksinnön mukaisesti saatavaa yhdistettä.
10 Kaavan I mukaiset bentsodiatsepiinianalogit antavat käyttöön CCK- ja gastriiniantagonisteja. Esillä oleva keksintö antaa edelleen käyttöön uusia CCK- ja gastriinianta-gonistiyhdisteitä, jotka ovat vesiliukoisia. Kaavan I mukaiset bentsodiatsepiinianalogit ovat käyttökelpoisia mene-15 telmässä CCK:n sitoutumisen CCK-reseptoreihin vastustamiseksi tai gastriinin sitoutumisen gastriinireseptoreihin vastustamiseksi.
Täsmällisemmin esitettynä keksinnön kohteena on menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten N-(1H-1,4-20 bentsodiatsepin-3-yyli)ureajohdannaisten valmistamiseksi, , joilla on kaava I: i.;': °
I }—NH-C-R
25 ^\s=N
• · » • » · • » • · .···. 30 jossa R on « i • ·
• I
• · · t · > • · • » I · · • t » * » · • · • · 112220 7
O
11 NHPCOCH3)2
N—N
5 Är* H ' _/V-nh2 -HN-^^-OCHa, -hn-(x />o 10 ^-N w o yön.
15 SO^^R*
-w-(j> -hnhQ> OH
N-N
20 ,-(!> so2NH2 > * • * ·
*” * H
*"’·· 25 ijS02NH2
- “"“O
t I f o 30 yk ” g~i nk-sOjE* -HN-V_y » · • * ·
β 3S
« · 112220 8 , 5 o o H /^-^V^'NK4 -N-O H H · nAa»· ufy# )”N _/ N·
15 -«-O -s-O H
o
A
N N-ch3
20 \—N
i ' «A
o -#-ö" “ :·’: 25 • · · • «· !;ϊ ‘S^r"“ft · : h 30 h
Γ;·· kJ
• · • ·
:*··; CN M
I·.': 35 - hn-A /) r=\ '—' ’ - HN—(\ /) 9 112220
O
5 nh2 r°^o' 10 - 15 R2 on H tai halogeeni; R3 on suoraketj uinen tai haarautunut Ci-C6-alkyyli tai sykiopropyylimetyyli; R4 on suoraketj uinen tai haarautunut Ci-C6-alkyyli, CF3, syklopropyyli, 2,2-dimetyylisyklopropyyli, 2,2- 20 difluorisyklopropyyli, syklobutyyli, syklopentyyli, syklo-, heksyyli, fenyyli tai mono- tai di-substituoitu fenyyli, jossa substituutio on F, Cl, Br CN, NCb, CF3, OCH3 tai NH2; j " R5 on H, metyyli, etyyli tai fenyyli; ja • ♦ · c ί R on metyyli, etyyli tai fenyyli; * 25 tai sen optisten isomeerien, esilääkkeiden tai farmaseutti- • · !,'·· sesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi.
: Edullisia keksinnön mukaisesti saatavia yhdisteitä esimerkeissä esitetyn mukaisesti ovat seuraavat: jV. 1. N- {1,3 -dihydro-1 - metyyli-2-okso-5 -fenyyli-1H- • ♦ .·*·, 3 0 1,4-bentsodiatsepin-3-yyli} -N' - { [3- (lH-tetratsol-5-yyli) - t · fenyyli]urea}; • " 2. N-{1,3-dihydro-1-[2-metyyli]propyyli-2-okso-5- f enyyli-lH-1,4-bentsodiatsepin-3 -yyli} -N' - { [3- (1H-tetrat- F.’. soi-5-yyli) fenyyli] urea}; • · • · • » · 1 · 112220 10 3. N-{l,3-dihydro-l-etyyli-2-okso-5-fenyyli-lH-l,4-bentsodiatsepin-3-yyli}-N'-{[3-(lH-tetratsol-5-yyli)fenyyli] urea} ; 4 . N-{1,3-dihydro-l-[2-propyyli]-2-okso-5-fenyyli-5 1H-1,4-bentsodiatsepin-3-yyli}-N'-{[3 -(1H-tetratsoi-5- yyli)fenyyli]urea}; 5. N-{l,3-dihydro-l-metyyli-2-okso-5-fenyyli-lH- 1.4- bentsodiatsepin-3-yyli}-N'-{[5-(2-kloori)pyridyyli]-urea}; 10 6. N-{1,3-dihydro-l-metyyli-2-okso-5-fenyyli-lH- 1.4- bentsodiatsepin-3-yyli}-N1-{[5-(2-metoksi)pyridyyli]-urea}; 7. N- {1,3-dihydro-l-metyyli-2-okso-5-fenyyli-lH- 1.4- bentsodiatsepin-3-yyli}-N'-{[3-(syaani)fenyyli]urea}; 15 8. N-{1,3-dihydro-l-metyyli-2-okso-5-fenyyli-lH- 1.4- bentsodiatsepin-3-yyli}-N'-{[3-(asetyyli)fenyyli]urea}; 9. N-{l,3-dihydro-l-metyyli-2-okso-5-fenyyli-lH- l^-bentsodiatsepin-S-yyliJ-N' -{ [3- (amimo) fenyyli] urea} ; 10 . N-{l,3-dihydro-l-metyyli-2-okso-5-fenyyli-1H- 20 1,4-bentsodiatsepin-3-yyli}-N'-{[3-(aminokarbonyyli)fenyy- , 1i]urea}; « I · ,;*** 11. N- {l, 3-dihydro-l-metyyli-2-okso-5-fenyyli-lH- : " l,4-bentsodiatsepin-3-yyli}-N'-{[3-(dimetyylifosforamido)- • * · .
: fenyyli] urea}; 25 12. N- {1,3-dihydro-l-metyyli-2- okso-5-fenyyli-lH- i · 1.4- bentsodiatsepin-3-yyli} -N' - { [3- (aminosulfonamido) fenyy-li] urea}; 13. N-{1,3-dihydro-l-metyyli-2-okso-5-fenyyli-lH- 1.4- bentsodiatsepin-3-yyli} -N' - { [bentsotriatsol-3-yyli] - • « 3 0 urea}; >t·’ 14. N-{l, 3-dihydro-l-metyyli-2-okso-5-fenyyli-lH- » · • " 1,4-bentsodiatsepin-3-yyli}-N'-{[3-(aminosulfonyyli)- fenyyli] urea}; 15. N- {l, 3-dihydro-l-metyyli-2-okso-5-fenyyli-lH- • · : 35 1,4-bentsodiatsepin-3-yyli} -N' - { [3-fenyyliboronyyli] urea}; • i 112220 11 16. N-{l,3-dihydro-l-metyyli-2-okso-5-fenyyli-lH- 1.4- bentsodiatsepin-3-yyli}-Ν' -{[3-(asetyyliaminosulfo-nyyli)-enyyli]urea}; 17. N-{l;3-dihydro-l-metyyli-2-okso-5-fenyyli-lH- 5 1,4-bentsodiatsepin-3-yyli}-N'-{[3-((lH-tetratsol-5-yyli)- metyyli)fenyyli]urea}; 18. N-{1,3-dihydro-l-n-propyyli-2-okso-5-fenyyli-1H-1,4-bentsodiatsepin-3-yyli}-N'-{[3-(1H-tetratsoi-5-yyli)fenyyli]urea}; 10 19. N-{l,3-dihydro-l-(2-(S)-metyylibutyyli]-2-okso- 5-fenyyli-lH-l,4-bentsodiatsepin-3-yyli}-N1-{ [3- (1H-tetratsol-5-yyli)fenyyli]urea}; 20 . N-{l,3-dihydro-l-syklopropyylimetyyli-2-okso-5-fenyyli-lH-li4-bentsodiatsepin-3-yyli}-N'-{[3-(1H-15 tetratsol-5-yyli)fenyyli]urea}; 21. N-(3-(R,S)-2,3-dihydro-5-(2-fluorifenyyli)-1-(2-metyylipropyyli)-2-okso-lH-l,4-bentsodiatsepin-3-yyli]-N'-{ [3-(tetratsol-5-yyli)fenyyli]urea}; 22. N-{l,3-dihydro-l-metyyli-2-okso-5-fenyyli-lH- 20 1,4-bentsodiatsepin-3-yyli}-N'-{[3-(N-asetyylikarboks- , amido)fenyyli]urea}; 23. N- {l, 3-dihydro-l-metyyli-2-okso-5-fenyyli-lH- • " 1,4-bentsodiatsepin-3-yyli}-N'-{[3-(N-(metaanisulfonyyli)- * * * .
M ί karboksamido)fenyyli]urea}; 25 24. N-{1,3-dihydro-1-metyyli-2-okso-5-fenyyli-lH- » · 1.4- bentsodiatsepin-3-yyli} -N' - { [3- (N- (2-propyylisul-fonyyli) karboksamido) f enyyl i] urea} ; 25. N-{l,3-dihydro-l-metyyli-2-okso-5-fenyyli-lH- 1.4- bentsodiatsepin-3-yyli}-N' -{ [3- (N- (t-butyylisulfo-
• I
30 nyyli)karboksamido)fenyyli]urea}; 26. N-{l,3-dihydro-l-metyyli-2-okso-5-fenyyli-lH- i · • ** 1,4-bentsodiatsepin-3-yyli}-N'-{[3-(N-(2-propyyliamino- * * · karbonyyli) karboksamido) fenyyli] urea} ; 27. N-{1,3-dihydro-l-syklopropyylimetyyli~2- okso-5- • · : 35 fenyyli-1H-1,4-bentsodiatsepin-3-yyli} -N1 - { [3 - (N-
* i · J L
» » .
(asetyyli)sulfonamido)fenyyli]urea}; 112220 12 28. N-{1,3-dihydro-l-metyyli-2-okso-5-fenyyli-lH- 1.4- bentsodiatsepin-3-yyli}-N'-{[3-(N-(1,1-dimetyylietyyli-karbonyyli)sulfonamido)fenyyli]urea}; 29 . N-{l,3-dihydro-1-metyyli-2-okso-5-fenyyli-1H-5 l,4-bentsodiatsepin-3-yyli}-N'-{[3-(N-(2,2-dimetyyli- syklopropyylikarbonyyli)sulfonamido)fenyyli]urea}; 30 . N-{l,3-dihydro-l-metyyli-2-okso-5-fenyyli-lH- 1.4- bentsodiatsepin-3-yyli}-N'-{[3-(N-(t-butyyliaminokarbo-nyyli)sulfonamido)fenyyli]urea}; 10 31. N-{1,3-dihydro-1-metyyli-2-okso-5-fenyyli-lH- 1.4- bentsodiatsepin-3-yyli}-N'-{[3-(N-(difenyylifosfono)-sulfonamido)fenyyli]urea}; 32. N-{l,3-dihydro-l-metyyli-2-okso-5-fenyyli-1H- 1.4- bentsodiatsepin-3-yyli}-N'-{[3-(trans-karboksi-15 etyleeni)fenyyli]urea}; 33. N-{1,3-dihydro-1-metyyli-2-okso-5-fenyyli-1H- 1.4- bentsodiatsepin-3-yyli}-N'-{[3-(2-metyylitetratsol-5-yyli)fenyyli]urea}; 34. N-{l,3-dihydro-1-metyyli-2-okso-5-fenyyli-1H-20 l,4-bentsodiatsepin-3-yyli}-N'-{[3-(1,2,4-oksadiatsol-5- . oni)fenyyli]urea}; 35. N-{l,3-dihydro-l-syklopropyylimetyyli-2-okso-5- ; 1’ fenyyli-lH-l,4-bentsodiatsepin-3-yyli}-N'-{[3-(1,2,4-oksa- t i » · diatsol-5-oni) fenyyli] urea} ; * ‘ 25 36. N-{l,3-dihydro-l-metyyli-2-okso-5-fenyyli-lH- ·,’·· 1,4-bentsodiatsepin-3-yyli}-N' -{ [3- (1,2,4-oksadiatiatsol-5- « · , ί ·’ oni) f enyyl i ] urea } ; 37. N-{l,3-dihydro-l-metyyli-2-okso-5-fenyyli-lH-·’·1. 1,4-bentsodiatsepin-3-yyli}-N1 -{ [3- (l,3,4-triatsol-5-oni) - .·1·. 3 0 fenyyli] urea} ; • tai mainittujen farmaseuttisesti hyväksyttävä suo- Γ·;· la.
• ·
Edullisimpia keksinnön mukaisesti saatavia yhdis-teitä esimerkeissä esitetyn mukaisesti ovat seuraavat: • · · · 112220 13 1. N-{l,3-dihydro-l-metyyli-2-okso-5-fenyyli-lH- 1.4- bentsodiatsepin-3-yyli}-Ν' -{[3-(lH-tetratsol-5-yyli)-fenyyli]urea}; 2 . N-{l,3-dihydro-1-[2-metyyli]propyyli-2-okso-5-5 fenyyli-1H-1,4-bentsodiatsepin-3-yyli}-N'-{[3-(1H-tetratsol-5-yyli)fenyyli]urea}; 18 . N-{l,3-dihydro-l-n-propyyli-2-okso-5-fenyyli-1H-1,4-bentsodiatsepin-3-yyli}-N'-{[3-(lH-tetratsol-5-yyli)fenyyli]urea}; 10 25. N-{l,3-dihydro-l-metyyli-2-okso-5-fenyyli-lH- 1.4- bentsodiatsepin-3-yyli}-N'-{[3-(N-(t-butyylisulfonyy-li)karboksamido)fenyyli]urea}; 34. N-{1,3-dihydro-l-metyyli-2-okso-5-fenyyli-lH- 1.4- bentsodiatsepin-3-yyli}-N'-{[3-(1,2,4-oksadiatsol-5-15 oni)fenyyli]urea}; tai 35. N-{1,3-dihydro-l-syklopropyylimetyyli-2-okso-5-fenyyli-lH-1,4-bentsodiatsepin-3-yyli}-N'-{ [3-(1,2,4-oksa-diatsol-5-oni)fenyyli]urea}; tai mainittujen farmaseuttisesti hyväksyttävä suo- 20 la.
Huomattakoon, että kaavan I on tarkoitettu kattavan ♦ · ’ kaikki mahdolliset isomeerit, mukaan lukien optiset isomee- ; ’* rit, sekä niiden seokset, mukaan lukien rasemaatit.
Esillä olevan keksinnön piiriin kuuluvat edeltävän ‘ * 25 kaavan I mukaisten yhdisteiden esilääkkeet. Yleensä ottaen tällaiset esilääkkeet ovat kaavan I mukaisten yhdisteiden v ·' funktionaalisia johdannaisia, jotka voidaan helposti muut taa in vivo halutuksi kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi. Ta-**’; vanomaisia menettelyjä sopivien esilääkejohdannaisten va- 30 litsemiseksi ja valmistamiseksi kuvataan esimerkiksi kirjassa "Design of Prodrugs", toim. H. Bungaard, Elsevier, h.!’ 1985.
* * *··.’ Kaavan I mukaisten yhdisteiden farmaseuttisesti hy- väksyttäviä suoloja ovat kaavan I mukaisten yhdisteiden ta- • | : 35 vanomaiset ei-myrkylliset suolat tai kvaternaariset ammoni- • » umsuolat, jotka on muodostettu esim. ei-myrkyllisistä epä- 14 112220 orgaanisista tai orgaanisista hapoista. Esimerkiksi tällaisia tavanomaisia ei-myrkyllisiä suoloja ovat suolat, jotka saadaan epäorgaanisista hapoista, kuten kloorivety-, bromi-vety-, rikki-, sulfamiini-, fosfori-, typpi- ja muut saman-5 kaltaiset hapot; sekä suolat, jotka on valmistettu orgaanisista hapoista, kuten etikka-, propioni-, meripihka-, glykoli-, steariini-, maito-, omena-, viini-, sitruuna-, as-korbiini-, palmu-, maleiini-, hydroksimaleiini-, fenyy-lietikka-, glutamiini-, bentsoe-, salisyyli-, sulfaniili-, 10 2-asetoksibentsoe-, fumaari-, tolueenisulfoni-, metaanisul-foni-, etaanidisulfoni-, oksaali-, isetionihappo ja samankaltaiset .
Esillä olevan keksinnön mukaiselle menetelmälle kaavan I mukaisten yhdisteiden ja niiden isomeerien, esi-15 lääkkeiden ja suolojen valmistamiseksi on tunnusomaista, että a) yhdistettä, jonka kaava on:
R-H
20 jossa R määritellään kuten edellä, käsitellään trietyyli- * » # amiinilla ja trifosgeenilla, minkä jälkeen reaktioseokseen
; / lisätään yhdistettä, jolla on kaava II
1 · · • · · · ‘*25 R3
. \ O
il 11 .···. 30 « I I\ • · · • t *ti” jossa R2 ja R3 määritellään kuten edellä, b) kaavan II mukaisen yhdisteen suolaa, jossa R ja R3 määritellään kuten edellä, käsitellään trietyyliamiinil-3 5 la ja saatetaan sitten reagoimaan isosyanaatin kanssa, jos- » · 15 112220 sa kaavan R-H mukaisen yhdisteen NH2-ryhmän tilalla on ryhmä -NCO ja jossa R määritellään kuten edellä, tai c) kaavan R-H mukaisen yhdisteen suolaa, jossa R määritellään kuten edellä, käsitellään ensin trifosgeenilla 5 ja trietyyliamiinilla, minkä jälkeen se saatetaan reagoimaan kaavan II mukaisen yhdisteen kanssa, jossa R2 ja R3 määritellään kuten edellä, ja haluttaessa näin saatu kaavan I mukainen yhdiste muutetaan suolakseen.
10 Kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistusta voidaan kuvata myös seuraavilla reaktiokaavioilla 1 - 3:
Kaavio 1 15 no2 no2 nh2 0NaN3, 7 H2 7
] ϋϋβ (ίη P^C
XN DMF Et OH
20 HN-N HN-N
CO (2) ! 7 Γ nco .M : trifQsgeeni J. Et3N, THF ^ 25 Et3N,THF CH3 L ~ J QÖ-»
Jk 30 CH3 Ck
I n o —NH
: r^VN~f A j=C
: : [l T }-N N\\ /) h h C3)
• · I
Kaavio 2 16 112220 H o ? O 0
\ 1. CDI, THF |fY V_UA)-V
LI >-**> -;- Uk-M h v^v ^Λτν 2. (S)-sek-fe- nyylialkoholi r^jj ^ ^ P) 10 H o
9 H CH, NaK PMF
kromatografia r -«y y_NA3-V
- —1-► k^kj»N H /T\ i-butyylibromidi 15 1ΐ3 (B) j
H,C H3C
! V? Of S h ch3 (TY >—l^OJ\X X T __ V-NJVHBl- H μ% HBr. CHjC12 20 6 o C») 0°) • " h3c j N£t3, THF_ « ” k, kf'-R, * 1 Λ Ν pii hn^ -n
, ·: ·. HN-H V>) N
CU) ’.**’·. 30 1 1 * » » » » · • » 35 * · ·
Kaavio 3 17 112220 5 _^NH2 t ncN^ 00° ^ BC13 ly 10
BrCH2COCl 15 */ ^T\WHCOCH2Br V. NHäCg) ι^/ \
Uyp Γ~ΖΓ ^y» ^
20 rV
* % *
:*·.. NaH, DMF
0: „ λ i_y λ 0! Aj· rii ) Kotbu Ljl >=**»*
V^N
: *·’: >—syONO 1 f
30 CjJ
% I
• I
* * 35 * » ·
Kaavio 3 jatkuu 18 112220 5
5 % Ru/ C
h2
A
10 o (TT >~~nh2
Cn"
H
20 H N /N—N
2 \^s/\\ Il NEt3> trifosgeeni .... hci. jr Y vn_n • M » • » • » · * * » · *:··: 25 S:; £ L j] )—nhconh—η * · \ „ HN N\
O
* · a • · 35 * * 112220 19
Farmaseuttisesti hyväksyttäviä suoloja voidaan syntetisoida kaavan I mukaisista yhdisteistä, jotka sisältävät emäksisen tai happaman ryhmän, tavanomaisilla kemiallisilla menetelmillä. Yleensä suolat valmistetaan saattamalla vapaa 5 emäs tai happo reagoimaan stoikiometristen määrien tai ylimäärän haluttua suolan muodostavaa epäorgaanista tai orgaanista happoa tai emästä kanssa sopivassa liuottimessa tai liuottimien erilaisissa yhdistelmissä.
Kaavan I mukaisten happojen farmaseuttisesti hyväk-10 syttäviä suoloja valmistetaan samoin helposti tavanomaisilla menettelyillä kuten käsittelemällä kaavan I mukaista happoa tarkoituksenmukaisella määrällä emästä, kuten alkali- tai maa-alkalimetallihydroksidia, esim. natrium-, kalium-, litium-, kalsium- tai magnesiumhydroksidia, tai or-15 gaanista emästä kuten amiinia, esim. dibentsyylietyleenidi-amiinia, trimetyyliamiinia, piperidiiniä, pyrrolidiinia, bentsyyliamiinia ja samankaltaisia, tai kvaternaarista am-moniumhydroksidia kuten tetrametyyliammoniumhydroksidia ja samankaltaisia.
20 Kaavan I mukaiset yhdisteet vastustavat CCK:ta , ja/tai gastriinia ja ne ovat käyttökelpoisia farmaseuttisi- • f · na aineina eläimille, edullisesti nisäkkäille, ja etenkin M ' • * • '* ihmisille, mahalaukun ja ohutsuolen häiriöiden ja kes- • ♦ h: : kushermostohäiriöiden hoitamiseksi ja estämiseksi.
* 25 Esimerkkejä tällaisista mahalaukun ja ohutsuolen • » !/·.* häiriöistä ovat haavaumat, kuten ruoansulatukseen liittyvät ja mahalaukun ja ohutsuolen haavaumat, ärtynyt suoli -oireyhtymä, mahalaukun ja ohutsuolen takaisinvuotosairaus :v. tai liiallinen haima- tai gastriinieritys, akuutti haimatu- ,··*, 30 lehdus tai liikehäiriöt, Zollinger-Ellison-oireyhtymä ja • lokero- ja soluliikakasvu.
• | '* Esimerkkejä keskushermostohäiriöistä ovat kes- kushermostohäiriöt, jotka aiheuttaa CCK:n vuorovaikutus do-|·.·. pamiinin kanssa, kuten neurolepti-indusoitu myöhäinen lii- • t .·. : 35 kuntahäiriö, Parkinsonin tauti, skitsofrenia, muut psykoo- * * % > · 112220 20 sit tai Gilles de la Tourette -oireyhtymä sekä ruokahalua säätävien systeemien häiriöt.
Kaavan I mukaiset yhdisteet saattavat niinikään olla käyttökelpoisia muiden keskushermostohäiriöiden hoitami-5 seksi tai estämiseksi, mukaan lukien neurologiset ja psykiatriset häiriöt. Esimerkkejä tällaisista keskushermoston häiriöistä ovat ahdistushäiriöt ja paniikkihäiriöt, joissa CCK ja/tai gastriini on osallisena. Muita esimerkkejä keskushermoston häiriöistä ovat paniikkioireyhtymä, ennalta 10 odotettu ahdistus, foobinen ahdistus, paniikkiahdistus, krooninen ahdistus ja endogeeninen ahdistus.
Kaavan I mukaiset yhdisteet voivat edelleen olla käyttökelpoisia onkologisten häiriöiden hoitamiseksi, joissa CCK tai gastriini saattaa olla osallisena. Esimerkkejä 15 tällaisista onkologisista häiriöistä ovat pienisolurauhas-syövät ja keskushermoston tukikudos- ja hermosolujen pri-maarikasvaimet. Esimerkkejä tällaisista rauhassyövistä ja kasvaimista ovat mainittuihin kuitenkaan rajoittumatta alemman ruokatorven, vatsan, ohutsuolen, suolen ja keuhkon 20 kasvaimet, mukaan lukien pienisolukeuhkosyöpä.
, Kaavan I mukaisia yhdisteitä voidaan edelleen käyt- • # · tää silmän mustuaisen kaventuman kontrolloimiseksi silmäs- I t ί ** sä. Yhdisteitä voidaan käyttää terapeuttisiin tarkoituksiin » » : silmätutkimuksissa ja silmänsisäisessä kirurgiassa mustuai- 25 sen supistumisen estämiseksi. Yhdisteitä voidaan edelleen käyttää mustuaisen supistumisen estämiseksi, joka tapahtuu värikalvon tulehduksen, silmän keskikalvon tulehduksen ja vamman yhteydessä.
Kaavan I mukaiset yhdisteet ovat samoin käyttökel- • · ,·*, 30 poisia puudutuksen, opiaatti- tai ei-opiaattivälitteisen, t · ’·' sekä nukutuksen tai kivun tuntemisen menetyksen suoraksi i · : ·* aikaansaamiseksi.
Kaavan I mukaiset yhdisteet voivat edelleen olla käyttökelpoisia vieroitusvasteen estämiseksi tai hoitami- • · ; 35 seksi, jonka aiheuttaa krooninen lääkkeiden/huumausaineiden • · » tai alkoholin käyttö tai väärinkäyttö. Tällaisia huumausai- 112220 21 neita ovat mainittuihin kuitenkaan rajoittumatta kokaiini, alkoholi tai nikotiini.
Kaavan I mukaiset yhdisteet ovat niinikään käyttökelpoisia puudutuksen, opiaatti- tai ei-opiaattivälittei-5 sen, sekä nukutuksen tai kivun tuntemisen menetyksen suoraksi aikaansaamiseksi.
Kaavan I mukaiset yhdisteet voivat myös olla käyttökelpoisia hermostoa suojaavina aineina, esimerkiksi hermoston rappeutumissairauksien hoitamiseksi ja/tai estämi-10 seksi, jotka ovat seurausta sellaisista patologisista tiloista kuten halvaus, veren liian suuri sokeripitoisuus, aivohalvaus, ohimenevä aivojen iskeeminen kohtaus, aivojen iskeemia sydän-keuhkoleikkauksen tai sydänpysähdyksen aikana, synnytystä välittömästi edeltävän ja seuraavan ajan ha-15 penpuute, epilepsia, Huntingtonin tanssitauti, Alzheimerin sairaus, amyotrofinen lateraaliskleroosi, Parkinsonin sairaus, Olivon aivosillan ja pikkuaivojen surkastuminen, hapenpuute esim. hukkumisen, selkäytimen tai pään vamman yhteydessä, sekä myrkytys hermomyrkyillä, mukaan lukien ympä-20 ristön hermomyrkyt.
, Voidaan valmistaa farmaseuttinen koostumus, joka on » I · käyttökelpoinen CKK- ja/tai gastriinihäiriöiden hoitamisek- : ” si ja jonka avulla annetaan terapeuttisesti tehokas mutta • | I t f : ei-myrkyllinen määrä kaavan I mukaisia yhdisteitä käyttäen 25 tai käyttämättä farmaseuttisesti hyväksyttäviä kantajia tai * « :/·.* laimentimia.
:T: Kaavan I mukaisia yhdisteitä voidaan antaa eläimil- * le, edullisesti nisäkkäille, ja etenkin ihmiskohteelle, jo-jV, ko yksinään tai edullisesti yhdistettyinä farmaseuttisesti
• I
,···, 30 hyväksyttäviin kantajiin tai laimentimiin, mahdollisesti tunnettujen lisäaineiden, kuten alunan kanssa farmaseutti- i i i “ sessa koostumuksessa tavanomaisen farmaseuttisen käytännön f i t mukaan. Yhdisteet voidaan antaa suun kautta tai ruoansula- » jV, tuskanavan ulkopuolisesta, mukaan lukien anto laskimon- .·, : 35 sisäisesti, lihaksensisäisesti, vatsaontelon sisäisesti, * » » ihonalaisesti ja paikallisesti.
112220 22 CCK-antagonistin käyttämiseksi suun kautta tämän keksinnön mukaisesti saadut yhdisteet voidaan antaa esimerkiksi tabletteina tai kapseleina, tai vesiliuoksena tai -suspensiona. Kun kyseessä ovat suun kautta käytettävät 5 tabletit, lisätään tavallisesti tavanomaisesti käytettyjä kantajia kuten laktoosi ja maissitärkkelys, sekä voiteluaineita kuten magnesiumstearaattia. Lääkkeen antamiseksi suun kautta kapselin muodossa käyttökelpoisia laimentimia ovat laktoosi ja kuivattu maissitärkkelys. Tarvittaessa vesisus-10 pensioita suun kautta käytettäviksi vaikuttava ainesosa yhdistetään emulgoiviin ja suspendoiviin aineisiin. Haluttaessa voidaan lisätä tiettyjä makeutus- ja/tai flavoriainei-ta. Lihaksensisäiseen, vatsaontelon sisäiseen, ihonalaiseen ja laskimonsisäiseen käyttöön vaikuttavasta ainesosasta 15 valmistetaan tavallisesti steriilejä liuoksia, jolloin liuosten pH tulisi sopivasti säätää tai puskuroida. Laskimonsisäiseen käyttöön liuotettujen aineiden kokonaispitoisuutta tulisi tarkkailla, jotta valmisteesta tulee isotooninen.
Kun kaavan I mukaista yhdistettä käytetään CCK:n 20 tai gastriinin antagonistina ihmiskohteessa, päivittäisen annostuksen määrää normaalisti hoitava lääkäri, jolloin an-‘ nostus yleensä vaihtelee yksittäisen potilaan iän, painon ' ja vasteen sekä potilaan oireiden vakavuuden mukaan. Kui- · tenkin useimmissa tapauksissa tehokas päivittäinen annostus 25 on noin 0,005 mg/kg - noin 50 mg/kg ruumiinpainoa, ja edul- lisesti noin 0,05 mg/kg - noin 50 mg/kg ruumiinpainoa, ja V : edullisimmin noin 0,5 mg/kg - noin 20 mg/kg ruumiinpainoa, annettuna yhtenä tai useampana jaettuna annoksena.
; · : Joissain tapauksissa kuitenkin voi olla tarpeen .*·. 30 käyttää annostustasoja näiden rajojen ulkopuolelta. Esimer- kiksi niinkin alhaisia annoksia kuin noin 1 ng/kg, noin : 0,005 Mg - noin 0,05 μg, tai noin 100 ng - noin 100 Mg/kg voidaan antaa.
: · : Paniikkioireyhtymän, paniikkihäiriön, ahdistushäi- • · * riön j s. sä.mä.nkä.1 täisten tehokkääksi ho itämiseksi edullises- ti noin 0,05 mg/kg - noin 1,0 mg/kg CCK-antagonistia voi- 112220 23 daan antaa suun kautta (p.o.) yhtenä tai useampana jaettuna annoksena päivässä (b.i,d.). Muutkin antotiet ovat samoin sopivia.
Puudutuksen, nukutuksen tai kivuntunteen menetyksen 5 suoraksi aikaansaamiseksi tehokas annostustaso on edullisesti noin 100 ng/kg - noin 1 mg/kg vatsaontelon sisäisesti annettuna. Lääkkeenanto suun kautta sekä muut ovat vaihtoehtoisia teitä.
Ärtynyt suoli -oireyhtymän hoidossa edullisesti 10 noin 0,1 - 10 mg/kg CCK-antagonistia annetaan suun kautta (p·o·) yhtenä tai useampana jaettuna annoksena päivässä (b.i.d.). Muutkin lääkkeenantotiet ovat sopivia.
Gastriiniantagonistin käyttämiseksi kasvainta lievittävänä aineena mahalaukun ja ohutsuolen syöpäkasvaimes-15 sa, joka käsittää gastriinireseptoreja, keskushermoston aktiivisuutta moduloivana aineena, Zollinger-Ellison-oireyhtymän hoidossa tai ruoansulatusalueen haavaumasairau-den hoidossa tehokas annostus on edullisesti noin 0,1 -noin 10 mg/kg annettuna edullisesti 1-4 kertaa päivässä.
20 Koska nämä yhdisteet vastustavat CCK-funktiota eläimissä, niitä voidaan myös käyttää ravintolisäaineina * i · eläinten ravinnonoton nostamiseksi, jolloin päivittäinen ; ’* annostus on edullisesti noin 0,05 mg/kg - noin 50 mg/kg • · ♦ ··· '· ruumiinpainoa.
• >ni ' ’ 25 1. CCK-reseptorisitoutuminen (haima) CCK-8-sulfaattia radioleimattiin 125I-Bolton-Hunter-: reagenssilla (2 000 Ci/mmol) . Reseptoriin sitominen suori tettiin Changin ja Lottin mukaan (Proc. Natl. Acad. Sei. 83 (1986) 4923 - 4926) tehden pienehköjä modifikaatioita.
.··*. 30 Urospuoliset Sprague-Dawley-rotat (150 - 200 g) uh- • · · rattiin katkaisemalla niiltä kaula. Kokonaisesta haimasta • · • “ leikattiin rasvakudos pois ja se homogenoitiin 25 tilavuu- » » · '...· dessa jääkylmää 10 mM Hepes-puskuria, jossa oli 0,1 % soi- ·*·’; japaputrypsiini-inhibiittoria (pH 7,4, 25 °C) käyttäen Ki- : 35 nematica Polytron -laitetta. Homogenaatteja sentrifugoitiin 47 800 x g:ssä 10 minuutin ajan. Pelletit uudelleenlietet- 112220 24 tiin 10 tilavuuteen sitoutumismäärityspuskuria (20 mM He-pes, 1 mM EGTA, 5 mM MgCl2, 150 mM NaCl, basitrasiini 0,25 mg/ml, soijapaputrypsiini-inhibiittori 0,1 mg/ml ja nau-taseerumialbumiini 2 mg/ml, pH 6,5, 25 °C) käyttäen teflon-5 homogenisaattoria, 15 iskua 500 kierr./min kierrosnopeudel-la. Homogenaattia laimennettiin edelleen sitoutumismääri-tyspuskuriin loppupitoisuuteen 0,5 mg alkuperäistä märkä-painoa/1 ml puskuria. Sitoutumismääritystä varten 50 μΐ puskuria (kokonaissitoutumista varten) tai ei-leimattua 10 CCK-8-sulfaattia loppupitoisuuteen 1 μΜ (ei-spesifistä sitoutumista varten) tai kaavan I mukaisia yhdisteitä (125I-CCK-sitoutumisen inhibition määrittämiseksi) ja 50 μΐ 500 pM 125I-CCK-8 :aa (eli loppupitoisuus 50 pM) lisättiin 400 μ1:33η membraanilietteitä mikrofugiputkissa. Kaikki määri-15 tykset suoritettiin kaksinkertaisina. Reaktioseoksia inku-boitiin 25 °C:ssa 2 tunnin ajan, minkä jälkeen reaktio päätettiin suodattamalla nopeasti (Brandellin 24 kuopan solu-kokooja) Whatman GF/C -suodattimilla pesten 3x4 ml :11a jääkylmää 100 mM NaCl-liuosta. Suodattimien käsittämä ra-20 dioaktiivisuus laskettiin käyttäen LKB:n gammalaskijaa.
, 2. CCK-reseptorisitoutuminen (aivot) » * · CCK-8-sulfaattia radioleimattiin ja sitoutuminen
> I
” suoritettiin haimamenetelmän kuvauksen mukaan tehden pie- • » : nehköjä modifikaatioita.
25 Urospuoliset Hartley-marsut (300 - 500 g) uhrattiin : katkaisemalla niiltä kaula ja aivokuori poistettiin ja ho- mogenoitiin 25 ml:ssa jääkylmää 0,32 M sakkaroosiliuosta.
Homogenaatteja sentrifugoitiin 1 000 x g:ssä 10 minuutin ajan, ja saatua supernatanttia sentrifugoitiin toistamiseen ,···, 30 20 000 x g:ssä 20 minuutin ajan. P2-pelletti uudelleenlie- » ·
tettiin sitoutumismäärityspuskuriin (20 mM N-2-hydroksi-: ’** etyylipiperatsiini-N'-2-etaanisulfonihappo (Hepes) , 5 mM
:,,,· MgCl2, 0,25 mg/ml basitrasiini, 1 mM etyleeniglykoli-bis- (β-aminoetyylieetteri-N, N1 - tetraetikkahappo) (EGTA), pH ,·, ; 35 6,5, 25 °C) käyttäen teflonhomogenisaattoria (5 iskua 500
* I I
kierr./min kierrosnopeudella) loppupitoisuudeksi 10 mg ai- 112220 25 kuperäistä märkäpainoa/11,2 ml puskuria. Sitoutumismääri-tystä varten 50 μΐ puskuria (kokonaissitoutumista varten) tai ei-leimattua CCK-8-sulfaattia loppupitoisuuteen 1 μΜ (ei-spesifistä sitoutumista varten) tai kaavan I mukaisia 5 yhdisteitä (125I-CCK-8-sitoutumisen inhibition määrittämiseksi) ja 50 μΐ 500 pM 125I-CCK-8 :aa (eli loppupitoisuuteen 50 pM) lisättiin 400 μl:aan membraanilietteitä mikrofugi-putkissa. Kaikki määritykset suoritettiin kaksinkertaisina. Reaktioseoksia inkuboitiin 25 °C:ssa 2 tunnin ajan, minkä 10 jälkeen reaktio päätettiin suodattamalla nopeasti Whatman GF/C -suodattimille (Brandellin 24 kuopan solukokooja) pesten 3x5 ml :11a kylmää 100 mM NaCl-liuosta. Suodattimien käsittämä radioaktiivisuus laskettiin sitten käyttäen LKB:n gammalaskij aa.
15 3. Gastriiniantagonismi
Kaavan I mukaisten yhdisteiden gastriiniantagonis-tiaktiivisuus määritettiin käyttäen seuraavaa määritystä.
A. Gastriinireseptorisitoutuminen marsun mahalaukun rauhasissa 20 Marsun mahalaukun limakalvon rauhasten valmistus , Marsun mahalaukun limakalvon rauhasia valmistettiin
Changin et ai., Science 230 (1985) 177 - 179, menettelyllä, j ” jota modifioitiin hieman. Marsujen (300 - 500 g ruumiinpai- • * · :·! : no, urospuolisia Hartley-yksilöitä) mahalaukun limakalvo ”· 25 eristettiin raaputtamalla lasilevyllä sen jälkeen kun mahat •V·; oli pesty jääkylmällä ilmastetulla puskurilla, jonka koos- .* tumus oli seuraava: 130 mM NaCl, 12 mM NaHC03, 3 mM NaH2P04, 3 mM Na2HP04, 3 mM K2HP04, 2 mM MgS04, 1 mM CaCl2, 5 mM glu-koosi ja 4 mM L-glutamiini, 50 mM Hepes, 0,25 mg/ml basit-.·*·. 30 rasiinia, 0,10 mg/ml soijapaputrypsiini-inhibiittoria, 0,1 mg/ml nautaseerumialbumiinia, pH 6,5, minkä jälkeen sitä • '* inkuboitiin 37 °C:ssa vesihauteessa ravistellen 40 minuutin *,,,· ajan puskurissa, joka sisälsi 1 mg/ml kollagenaasia ja jo- hon kuplitettiin seosta, jossa oli 95 % 02:ta ja 5 % .·. : 35 C02: ta. Kudokset käytettiin kahdesti läpi 5 ml:n ruiskun maharauhasten vapauttamiseksi, minkä jälkeen ne suodatet- 112220 26 tiin Nitexin nro 202 kaliiperin nylonverkon läpi. Suodatettuja rauhasia sentrifugoitiin 272 g x 5 minuutin ajan, minkä jälkeen ne pestiin kahdesti uudelleenliettämällä 25 ml:aan puskuria ja sentrifugoimalla.
5 B. Sitoutumiskokeita
Edellä kuvatun mukaisesti valmistetut pestyt marsun maharauhaset uudelleenlietettiin 25 ml:aan standardipusku-ria. Sitoutumiskokeita varten 250 μΐ:aan maharauhasia lisättiin 30 μΐ puskuria (kokonaissitoutumista varten) tai 10 gastriinia (3 μΜ loppupitoisuus ei-spesifistä sitoutumista varten) tai testiyhdistettä ja 20 μΐ 125I-gastriinia (NEN; 2 200 Ci/mmol, 0,1 nM loppupitoisuus). AV-määritykset suoritettiin kolminkertaisina. Putkia ilmastettiin seoksella, jossa oli 95 % 02:ta ja 5 % C02:ta, ja ne suljettiin. Reak-15 tioseoksia inkuboitiin 25 °C:ssa 30 minuutin ajan vesihauteessa ravistellen, minkä jälkeen ne suodatettiin nopeasti (Brandellin 24 kuopan solukokooja) Whatmanin G/F B -suodattimilla, joita oli ennalta liotettu määrityspusku-rissa, minkä jälkeen ne oli välittömästi pesty edelleen 3 x 20 4 ml :11a jääkylmää 100 mM NaCl-liuosta. Suodattimien käsit- , tämä radioaktiivisuus mitattiin käyttäen LKB:n gammalaski- jaa.
• * ' In vitro -tulokset • · : Kaavan I mukaisten yhdisteiden vaikutus I-CCK-8- 25 reseptorisitoutumiseen : \j Edullisia kaavan I mukaisia yhdisteitä ovat ne, jotka tuottivat annosriippuvaisesti spesifisen 125I-CCK-8-sitoutumisen inhibition määriteltynä kokonaissitoutumisen ja ei-spesifisen sitoutumisen (eli sitoutumisen kun läsnä ,···, 30 on pitoisuus 1 μΜ CCK) välisenä erona.
*” Lääkesyrjäytyskokeita suoritettiin kaavan I mukais- I · : " ten yhdisteiden ainakin 10 pitoisuudella ja IC50-arvot mää- • · · ritettiin regressioanalyysillä. IC50 viittaa yhdisteen pi-toisuuteen, joka tarvitaan inhiboimaan 50-%:isesti I-CCK- • · • » ,·, ; 35 8:n spesifinen sitoutuminen.
* » ·
* I
112220 27
Taulukossa I esitetyt tulostiedot saatiin kaavan I mukaisille yhdisteille.
Taulukko I
5 Tulokset CCK-reseptorisitoutumisesta IC50 (μΜ)
Yhdiste 125I-CCK 125I-CCK 125I-CCK
esim. Haima Aivot Maharau- haset 1. 0,400 0,001 0,0007 10 2. 1,4 0,0001 0,00024 3. 0,029 0,0016 N.D.
4. 0,2 0,0041 N.D.
5. >3 0,046 N.D.
6. 2 0,048 N.D.
15 7. 3,1 0,027 N.D.
8. 1,2 0,0036 N.D.
9. >3 0,033 N.D.
10. 1,36 0,028 N.D.
11. 0,3 0,1 N.D.
20 12. 0,53 0,032 N.D.
13. 1,5 0,019 N.D.
14. 4,4 0,074 N.D.
15. 0,42 0,0096 N.D.
: : : 16. > 3 0,0039 n.d.
·;! 25 17. 1,8 0,0048 N.D.
18. 1,1 0,000067 N.D.
19. 0,5 0,00025 N.D.
20. 870 0,0004 N.D.
... 21. 0,15 0,0014 N.D.
30 22. 3,8 0,055 N.D.
23. 1,5 0,012 N.D.
24. 2,4 0,0076 N.D.
25. > 3 0,00038 N.D.
26. > 3 0,41 N.D.
\ 35 27. 4,6 0,00055 N.D.
’· 28. > 3 0,012 N.D.
29. >3 0,011 N.D.
112220 28 30. > 3 0,014 N.D.
31. > 3 0,015 N.D.
32. 0,012 0,0089 N.D.
33. 1,6 0,021 N.D.
5 34. 1,1 0,00019 N.D.
35. 0,19 0,000019 N.D.
36. 1,52 0,0196 N.D.
37. 2,46 0,00362 N.D.
(N.D. = ei tulosta) 10
Esimerkkejä
Esitettyjen esimerkkien on tarkoitus auttaa edelleen ymmärtämään keksintöä. Käytettyjen nimenomaisten materiaalien, lajien ja olosuhteiden on tarkoitus edelleen ha-15 vainnollistaa keksintöä eikä rajoittaa sen kohtuudella kattamaa aluetta.
Esimerkki 1 N-{1,3 -dihydro-1-metyyli-2-okso-5-fenyyli-1H-1#4-bentsodiatsepin-3-yyli}-N'-{[3-(lH-tetratsol-5-yyli)fe-20 nyyli]urean} synteesi , A) 3-nitro-(lH-tetratsol-5-yyli)bentseeni (1) I 7 · [;*·’ Nitrobentsonitriiliä (5 g) liuotettiin 50 ml: aan ·* " kuivaa N,N-dimetyyliformamidia ja mukaan sekoitettiin 10,97 t » : g natriumatsidia ja 9,03 g ammoniumkloridia. Saatua lietet- * 25 tä kuumennettiin 110 °C:ssa 18 tunnin ajan. Reaktioseos • · haihdutettiin kuiviin tyhjössä ja jäännös liuotettiin ve-teen (50 ml). Vesiliuos pestiin etyyliasetaatilla ja tehtiin happamaksi lisäämällä 1 N HCl-liuosta. Sitten vesi-j·.·. faasia uutettiin etyyliasetaatilla ja saadut orgaaniset ,*··, 30 uutteet kuivattiin (natriumsulfaatti) ja haihdutettiin kui- ’·* viin, jolloin saatiin 8,5 g otsikkoyhdistettä valkeana « · • · : ·* kiinteänä aineena.
• i · B) 3-amino- (lH-tetratsol-5-yyli)bentseeni (2) tv. 3-nitro- (lH-tetratsol-5-yyli) bentseeniä liuotettiin • « *
• I
,·. ; 35 200 ml:aan etanolia, liuokseen lisättiin 1,7 g katalysaattoria 10 % palladiumia hiilellä ja hydrattiin Parr- 112220 29 laitteessa 2 kp/cm2 paineessa 2 tunnin ajan. Reaktioseos suodatettiin Celite-kakun läpi ja suodos haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin 4,7 g otsikkoyhdistettä.
C) N-{l,3-dihydro-l-metyyli-2-okso-5-fenyyli-lH-5 l,4-bentsodiatsepin-3-yyli}-N'-{[3-(1H-tetratsol-5-yy-li)fenyyli]urea} (3)
Liuosta, jossa oli 346 mg 3-amino-(lH-tetratsol-5-yyli)bentseeniä 20 ml:ssa tetrahydrofuraania, sekoitettiin magneettisekoittajalla jäähauteessa ja siihen lisättiin pe-10 räkkäin trietyyliamiinia (314 μΐ) ja trifosgeenia (224 mg) vedettömissä olosuhteissa. Reaktioseoksen pH säädettiin 8:ksi lisäämällä trietyyliamiinia. 15 minuutin kuluttua 400 mg 3-(R)-amino-1,3-dihydro-l-metyyli-5-fenyyli-2H-l,4-bent -sodiatsepin-2-onia lisättiin ja reaktioseosta sekoitettiin 15 huoneenlämpötilassa yön yli. Reaktioseos haihdutettiin kuiviin alipaineessa ja jäännös ositettiin etyyliasetaattiin ja 25-%:iseen etikkahappolluokseen. Vesifaasia uutettiin etyyliasetaatilla ja yhdistetyt orgaaniset uutteet kuivattiin (natriumsulfaatti) ja haihdutettiin kuiviin pyöröhaih-20 duttimessa. Suorittamalla raakareaktiotuotteen paisuntako- . lonnikromatografia-ajo silikageelissä (eluointi klorofor- • » · mi/metanoli/etikkahapolla, 95:5:0,5 v/v) saatiin 260 mg ot- j '* sikkoyhdistettä; sp. 180 °C (haj .) .
* · · ·'·: : HPLC = puhtausaste 98 % 214 nm:ssä; TLC Rf = 0,16 25 (CHCI3/CH3OH, 9:1).
• · NMR (DMSO-dö) : sopii rakennemääritykseen ja vahvis- * * · : taa liuottimen läsnäolon.
FAB-ms: 453 (M+ + 1).
Analyysi C24H20N8O2.O, 30CHC13.1,2CH3OH: lie: laskettu C, 30 58,14; H, 4,80; N, 21,27; todettu C, 58,19; H, 4,68; N, • « 21,09.
• “ Esimerkki 2 • · · N-{l,3-dihydro-l- [2-metyyli]propyyli-2-okso-5-fe-i**·. nyyli-lH-1,4-bentsodiatsepin-3-yyli}-N' -{ [3- (1H-tetratsol- 35 5-yyli) fenyyli] urean} synteesi 112220 30 (A) 1,3-dihydro-5-fenyyli-3-(R)-{[(a-metyyli)bent-syylioksikarbonyyli]amino}-2H-1,4-bentsodiatsepin-2-oni j a 1,3-dihydro-5-fenyyli-3-(S)-{[(α-metyyli)bentsyylioksikar-bonyyli] amino}-2H-l,4-bentsodiatsepin-2-oni (7) 5 1,3-dihydro-5-fenyyli-3(R,S)-amino-2H-l,4-bentso- diatsepin-2-onia (647 mg) ja 459 mg karbonyylidi-imidat-solia yhdistettiin 20 ml:ssa kuivaa tetrahydrofuraania. Saatu liuos suojattiin kosteudelta ja sitä sekoitettiin 20 tunnin ajan huoneenlämpötilassa. Tähän liuokseen lisättiin 10 sitten 360 μΐ (S)-(-)-sek-fenetyylialkoholia ja reak-tioseosta kuumennettiin liuottimen palautusjäähdytyslämpötilassa 2,5 tunnin ajan. Lisämääriä (S)-(-)-sek-fenetyylialkoholia lisättiin pieninä erinä koko reaktion ajan kunnes oli lisätty kaikkiaan 1,06 ml. 75 tunnin keiton palautus-15 jäähdyttäen jälkeen reaktio oli valmis. Reaktioseos jäähdytettiin ja haihdutettiin kuiviin. Jäännöksenä saatu materiaali panostettiin silikageelikolonniin (13 cm x 60 mm) ja diastereomeerinen seos erotettiin eluoimalla seuraavia gra-dientteja käyttäen: 28 % etyyliasetaattia heksaanissa (1 20 litra), 33 % etyyliasetaattia heksaanissa (1 litra), 35 % . etyyliasetaattia heksaanissa (1 litra), 40 % etyyliasetaat- I | | ,)' tia heksaanissa (1 litra) . Tällä tavalla saatiin 170 mg vä- • » j ’’ hemmän polaarista 3-(R) - (8) ja 100 mg polaarisempaa 3-(S)- • t * L: : diastereomeeriä. (Loput massataseesta koottiin diastereo- **'· 25 meerien seoksena) .
·.*·· (B) 1,3-dihydro-l-(2-metyyli)propyyli-3-(R)-{ [ (a- : metyyli)bentsyylioksikarbonyyli]amino}-5-fenyyli-2H-l,4- bentsodiatsepin-2-oni (9) j*.*. Liuosta, jossa oli 1,3- dihydro-5-fenyyli-3- (R) - .···, 30 { [ (cK-metyyli) bentsyylioksikarbonyyli] amino}-2H-1,4-bentso- diatsepin-2-onia (155 mg) 4 ml:ssa kuivaa N,N-dimetyy- • · ' " liformamidia, sekoitettiin magneettisekoittajaa käyttäen » * · ·... jäähauteessa inertissä suojakaasussa. Natriumhydridiä |V. (18 mg, 60-%:inen öljydispersio) lisättiin ja reaktioseosta • · : 35 sekoitettiin 0 °C:ssa. 1 tunnin kuluttua 51 μΐ isobutyyli- bromidia lisättiin ja reaktioseos lämmitettiin huoneenläm- 112220 31 potilaan 1,75 tunnissa. Kaksi lisäerää isobutyylibromidia (35 μΐ) lisättiin 4 tunnissa ja 5 mg natriumhydridiä lisättiin. Reaktioseosta sekoitettiin 28 tunnin ajan, se haihdutettiin kuiviin tyhjössä ja jäännöksellä suoritettiin kro-5 matografia-ajo viidellä 1 mm x 20 cm x 20 cm:n valmiiksi päällystetyllä silikageelilevyllä (eluointi klorofor-mi/metanolilla, 9:1), jolloin saatiin 68 mg haluttua tuotetta .
(C) 1,3-dihydro-l-(2-metyyli)propyyli-3-(R)-amino-10 5-fenyyli-2H-l,4-bentsodiatsepin-2-onihydrobromidi (10) 1,3-dihydro-l- (2-metyyli)propyyli-3- (R) -{ [ (ar-metyy-li)bentsyylioksikarbonyyli]amino}-5-fenyyli-2H-l,4-bentso-diatsepin-2-onia (68 mg) liuotettiin 8 ml:aan kuivaa mety-leenikloridia. Liuos jäähdytettiin 0 °C:seen ja se kylläs-15 tettiin bromivetykaasulla. 30 minuutin kuluttua liuotin ja bromivety-ylimäärä poistettiin alipaineessa, jolloin saatiin 67 mg vaaleankeltaista jauhetta.
(D) N-{3-(R)-1,3-dihydro-l-(2-metyyli)propyyli-2-okso-5-fenyyli-lH-l,4-bentsodiatsepin-3-yyli}-N'-{[3-(1H- 20 tetratsol-5-yyli)fenyyli]urea} (11) , Liuosta, jossa oli 27,3 mg 3-amino-(lH-tetratsol-5- • i * yyli) bentseeniä 2 ml:ssa tetrahydrof uraania, sekoitettiin t » • magneettisekoittajaa käyttäen jäähauteessa ja siihen lisät- • * · : tiin peräkkäin trietyyliamiinia (18,1 μΐ) ja trifosgeenia 25 (16,6 mg) vedettömissä olosuhteissa. Reaktioseoksen pH sää- dettiin noin 8:ksi lisäämällä vähän kerrallaan trietyyli- amiinia. 15 minuutin kuluttua 40 mg 3-(R)-amino-1,3- dihydro-l-metyyli-5-fenyyli-2H-l,4-bentsodiatsepin-2-onia I*.*. lisättiin ja reaktioseosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa • · .···. 30 vielä 15 minuutin ajan. Reaktioseos haihdutettiin kuiviin • · · alipaineessa ja jäännös ositettiin etyyliasetaattiin ja 25-- ’* %:iseen etikkahappolluokseen. Vesikerrosta uutettiin etyy- liasetaatilla ja yhdistetyt orgaaniset uutteet kuivattiin (natriumsulfaatti) ja haihdutettiin kuiviin pyöröhaihdutti-
» I
.·,: 35 messa. Suorittamalla raakareaktiotuotteen preparatiivinen * · · * · paksukerroskromatografia kahdella 1 mm x 20 cm x 20 cm:n 112220 32 valmiiksi päällystetyllä silikageelilevyllä (eluointi klo-roformi/metanoli/etikkahapolla, 92:8:0,8 v/v) saatiin ot-sikkoyhdiste; sp. > 200 °C (haj.).
HPLC = puhtausaste > 99 % 214 nm:ssä; TLC Rf = 0,48 5 (CHC13/CH3OH/HOAc, 90:10:1 v/v).
NMR (DMSO-de) : sopii rakennemääritykseen ja vahvistaa liuottimen läsnäolon.
FAB-ms: 495 (M+ + 1) .
Analyysi C27H26N8O2.0,30CHCl3.0,9CH3OH: lie : laskettu C, 10 60,56; H, 5,39; N, 20,04; todettu C, 60,56; H, 5,01; N, 19,91.
Esimerkki 3 N-{l,3-dihydro-l-etyyli-2-okso-5-fenyyli-lH-l,4-bentsodiatsepin-3-yyli}-N'-{[3-(1H-tetratsol-5-yyli)fe-15 nyyli]urean} synteesi
Liuosta, jossa oli 90,2 mg 3-amino-(lH-tetratsol-5-yyli)bentseeniä 2 ml:ssa tetrahydrofuraania, sekoitettiin magneettisekoittajaa käyttäen jäähauteessa ja liuokseen lisättiin peräkkäin trietyyliamiinia (78 μΐ) ja trifosgeenia 20 (55 mg) vedettömissä olosuhteissa. Reaktioseoksen pH sää- , dettiin 8:ksi lisäämällä vielä 78 μΐ trietyyliamiinia. 30 > > 1
I t I
minuutin kuluttua 190 mg 3-amino-l,3-dihydro-l-etyyli-5- • » I ’1 fenyyli-2H-l,4-bentsodiatsepin-2-onia lisättiin ja reak- » · » I tioseosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa vielä 30 minuu- · 25 tin ajan. Reaktioseos haihdutettiin alipaineessa kuiviin ja 112220 33 NMR (DMSO-de) : sopii rakennemääritykseen ja vahvistaa liuottimen läsnäolon.
FAB-ms: 467 (M+ + 1) .
Analyysi C25H22N8O2-0,9CH3OH: lie: laskettu C, 62,80; 5 H, 5,21; N, 22,62; todettu C, 62,85; H, 4,92; N, 22,43. Esimerkki 4 N-{l,3-dihydro-l-[2-propyyli]-2-okso-5-fenyyli-1H- 1,4-bentsodiatsepin-3-yyli}-N'-{[3-(1H-tetratsol-5-yyli)-fenyyli]urean} synteesi 10 Käyttämällä esimerkissä 3 kuvattuihin nähden ident tisiä reaktio-olosuhteita lukuunottamatta, että 3-amino-
1,3-dihydro-1-etyyli-5 -fenyyli-2H-1,4-bentsodiatsepin-2-onin asemesta käytettiin 3-amino-l,3-dihydro-l-[2-propyyli]-5-fenyyli-2H-l,4-bentsodiatsepin-2-onia, saatiin 15 otsikkoyhdiste valkeana kiinteänä aineena: sp. 200 °C
(haj .) .
HPLC = puhtausaste > 97 % 214 nm:ssä; TLC Rf = 0,33 (CHC13 / CH3OH / HOAc, 90:10:1).
NMR (DMSO-d6) : sopii rakennemääritykseen ja vahvis-20 taa liuottimen läsnäolon.
FAB-ms: 481 (M+ + 1) .
1 « *
Analyysi C26H24N8O20,6HOAc.0,2H20: lie: laskettu C, • * ; " 62,80; H, 5,19; N, 21,54; todettu C, 62,75; H, 5,27; N, : 21,54.
‘ * 25 Esimerkki 5 • · ·,*·; N-{l, 3-dihydro-l-metyyli-2-okso-5-f enyyli-1H-1,4- ·/· ·’ bentsodiatsepin-3-yyli}-N'-{ [5-(2-kloori)pyridyyli] urea}
Liuosta, jossa oli 97 mg 5-amino-2-klooripyridiiniä "·*. 2 ml:ssa tetrahydrofuraania, sekoitettiin magneettisekoit- • · ,·*·, 30 timella jäähauteessa ja siihen lisättiin peräkkäin trietyy- • * • t · liamiinia (105 μΐ) ja trifosgeenia (75 mg) vedettömissä • « ! “ olosuhteissa. 20 minuutin kuluttua 200 mg 3-(R)-amino-1,3- • * > ·...· dihydro-l-metyyli-5-fenyyli-2H-1,4-bentsodiatsepin-2-onia » j·.·. lisättiin ja reaktioseoksen pH säädettiin 8:ksi lisäämällä 1 · ,·,; 35 vielä 105 μΐ trietyyliamiinia. Reaktioseosta sekoitettiin 1 * · huoneenlämpötilassa 2 tunnin ajan, minkä jälkeen se haihdu-
112 2 2 C
34 tettiin alipaineessa kuiviin. Jäännös ositettiin etyyliasetaattiin ja veteen. Vesikerrosta uutettiin etyyliasetaatilla ja yhdistetyt orgaaniset uutteet kuivattiin (natriumsul-faatti) ja haihdutettiin pyöröhaihduttimessa kuiviin. Raa-5 katuote uudelleenkiteytettiin etyyliasetaatti/heksaani-liuotinseoksesta, jolloin saatiin 190 mg otsikkoyhdistettä; sp. > 190 °C (haj.).
HPLC = puhtausaste 99 % 214 nm:ssä; TLC Rf = 0,55 (CH2C12/CH30H, 9:1).
10 NMR (DMS0-d6) : sopii rakennemääritykseen ja vahvis taa liuottimen läsnäolon.
FAB-ms: 420 (M+ + 1).
Analyysi C22Hi8C1N502.0,15EtOAc.0,35H20: lie : laskettu C, 61,77; H, 4,57; N, 15,94; todettu C, 61,74; H, 4,39; N, 15 15,97.
Esimerkki 6 N-{ly 3-dihydro-l-metyyli-2-okso-5-fenyyli-lH-l,4-bentsodiatsepin-3-yyli}-N'-{[5-(2-metoksi)pyridyyli]urea} Käyttämällä esimerkissä 5 kuvattuihin nähden ident-20 tisiä reaktio-olosuhteita lukuunottamatta, että 5-amino-2- , klooripyridiini korvattiin 5-amino-2-metoksipyridiinillä, saatiin otsikkoyhdiste valkeana kiinteänä aineena puhdis-; tuksen preparatiivisella paksukerroskromatografiällä jäi- » t ·'· · keen silikageelissä (kloroformi/metanoli, 9:1): sp. 168 - 25 170 °C.
·, ; HPLC = puhtausaste 98 % 214 nm-.ssä; TLC Rf = 0,48 (EtOAc) .
NMR (DMSO-de) : sopii rakennemääritykseen ja vahvis-taa liuottimen läsnäolon.
• · 3 0 FAB-ms: 416 (M+ + 1) .
* *
Analyysi C23H2iN5C>3.0,25EtOAc.O , 35H20: lie : laskettu C, • ’** 64,95; H, 5,38; N, 15,78; todettu C, 64,91; H, 5,23; N, i t i 15,71.
i f * » I * * I a i » > a > i a • t a t a 112220 35
Esimerkki 7 N-{l,3-dihydro-1-metyyli-2-okso-5- fenyyli-1H-1,4-bentsodiatsepin-3-yyli}-N'-{[3-(syaani)fenyyli]urea}
Liuosta, jossa oli 891 mg 3-aminobentsonitriiliä 5 20 ml.-ssa metyleenikloridia, sekoitettiin magneettisekoit- tajalla jäähauteessa, ja siihen lisättiin peräkkäin tri-etyyliamiinia (525 μΐ) ja trifosgeenia (745 mg) vedettömissä olosuhteissa. Reaktioseoksen pH säädettiin 8:ksi lisäämällä tarvittava määrä trietyyliamiinia. 15 minuutin kulut-10 tua 1 g 3 -(R)-amino-1,3-dihydro-l-metyyli-5-fenyyli-2H-l,4 -bentsodiatsepin-2-onia lisättiin ja reaktioseosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa 15 minuutin ajan. Reaktioseosta laimennettiin lisäämällä metyleenikloridia ja se pestiin kyllästetyllä natriumsulfaattiliuoksella, 1-prosenttisella 15 HCl-liuoksella ja suolaliuoksella, minkä jälkeen se kuivattiin (natriumsulfaatti) ja haihdutettiin alipaineessa kuiviin. Jäännös uudelleenkiteytettiin metanoli/etyyliasetaat-ti-liuotinseoksesta, jolloin saatiin 1,33 g otsikkoyhdis-tettä: sp. 249 - 250 °C.
20 HPLC = puhtausaste > 98 % 214 nm:ssä; TLC Rf = 0,25 . (heksaani/etyyliasetaatti, 1:1).
'·’ NMR (DMSO-de) : sopii rakennemääritykseen ja vahvis- • ” taa liuottimen läsnäolon.
: FAB-ms: 410 (M+ + 1) .
25 Analyysi C24H19N5O2.0,25H20: lie: laskettu C, 69,63; H, :/.: 4,75; N, 16,92; todettu C, 69,68; H, 4,63; N, 17,06.
: : : Esimerkki 8 N-{l,3-dihydro-l-metyyli-2-okso-5-fenyyli-lH-l,4- |V. bentsodiatsepin-3-yyli}-N'-{[3-(asetyyli)fenyyli]urea} • · ,··*, 30 3-(R) -amino-1,3-dihydro-l-metyyli-5-fenyyli-2H-l,4- • · ·’ bentsodiatsepin-2-onia (500 mg, 1,88 mmol) liuotettiin 5 » 1 ** ml:aan tetrahydrofuraania ja liuokseen lisättiin 3- asetyylifenyyli-isosyanaattia (304 mg, 1,88 mmol) huoneen- * lämpötilassa. Reaktioseosta sekoitettiin 1 tunnin ajan ja » · ; 35 muodostunut kiinteä aine otettiin talteen. Tämä raakatuote * · · 112220 36 kloformista uudelleenkiteyttämällä saatiin 710 mg ana-lyysimateriaalia: sp. 225 - 226 °C.
HPLC = puhtausaste > 99 % 214 nm:ssä; TLC Rf = 0,21 (CHCI3/CH3OH, 95:5).
5 NMR (DMS0-d6) : sopii rakennemääritykseen ja vahvis taa liuottimen läsnäolon.
FAB-ms: 427 (M+ + 1).
Analyysi C25H22N4O3-0,35H2O:lle: laskettu C, 69,38; H, 5,29; N, 12,95; todettu C, 69,36; H, 5,13; N, 13,06.
10 Esimerkki 9 N-{l,3-dihydro-l-metyyli-2-okso-5-fenyyli-lH-l,4-bentsodiatsepin-3-yyli}-N'-{[3-(amino)fenyyli]urea} 640 mg:aan (1,49 mmol) karbamaattia, joka saatiin lisäämällä 4-nitrofenyylikloroformaattia 3-(R)-amino-1,3-15 dihydro-1-metyyli-5- fenyyli-2H-1,4-bentsodiatsepin-2-oniin 20 ml:ssa N,N-dimetyyliformamidia, lisättiin trietyyliamii-nia (228 μΐ) huoneenlämpötilassa. 1,3-fenyleenidiamiinia (806 mg) lisättiin ja saatua seosta kuumennettiin 40 °C:ssa 2 tunnin ajan. Reaktioseos haihdutettiin kuiviin ja jäännös 20 ositettiin etyyliasetaattiin ja kyllästettyyn natriumbikar-. bonaattiliuokseen. Orgaaninen faasi pestiin suolaliuoksella ja haihdutettiin kuiviin. Saatu tuote uudelleenkiteytettiin ' “ metanoli/etyyliasetaatti-liuotinseoksesta, jolloin saatiin ' : : analyysimateriaali: sp. 225 - 226 °C.
• 2 5 HPLC = puhtausaste > 99 % 214 nnussä; TLC Rf = 0,4 0 (EtOAc) .
; NMR (DMSO-dg) : sopii rakennemääritykseen ja vahvis taa liuottimen läsnäolon.
;V. FAB-ms: 400 (M+ + 1) .
30 Analyysi C23H21N5O3.O , 65Η20: lie : laskettu C, 67,18; H, it*·’ 5,47; N, 17,03; todettu C, 67,24; H, 5,36; N, 16,64.
» » · I t 1 · t · 112220 37
Esimerkki 10 N-{l,3-dihydro-l-metyyli-2-okso-5-fenyyli-lH-l,4-bentsodiatsepin-3-yyli}-N'-{[3-(aminokarbonyyli)fenyyli]-urea} 5 Lietteeseen, jossa oli 200 mg N-{1,3-dihydro-1- metyyli-2-okso-5-fenyyli-1H-1,4-bentsodiatsepin-3-yyli}-N'-{ [3-(syaani)fenyyli]ureaa} jääkylmässä metyleenikloridissa, lisättiin 0,3 ml vetyperoksidia (30-%:inen liuos), 33 mg tetrabutyyliammoniumvetysulfaattia ja 0,2 ml natriumhydrok- 10 sidiliuosta (20-%:inen liuos). Kahden tunnin kuluttua lisättiin vielä 0,2 ml 30-%:ista vetyperoksidiliuosta ja sekoittamista jatkettiin vielä 2 tunnin ajan huoneenlämpötilassa. Reaktioseosta laimennettiin lisäämällä metyleeniklo-ridia ja se tehtiin happamaksi lisäämällä 1 M HCl-liuosta.
15 Orgaaninen faasi kuivattiin (natriumsulfaatti) ja haihdutettiin alipaineessa kuiviin. Jäännöstä puhdistettiin pai-suntakolonnikromatografisesti käyttäen etyyliasetaattia eluenttina, jolloin saatiin 60 mg otsikkoyhdistettä; sp.
182 - 184 °C.
20 HPLC = puhtausaste > 99 % 214 nm:ssä; TLC Rf = 0,25 (CHCI3/CH3OH, 9:1).
, ·’ NMR (DMS0-d6) : sopii rakennemääritykseen ja vahvis- : '* taa liuottimen läsnäolon.
I I
: : ί FAB-ms: 428 (M+ + 1) .
25 Analyysi C24H21N5O3.0,3EtOAc.0,75H20: lie: laskettu C, O.: 64,75; H, 5,37; N, 14,98; todettu C, 64,71; H, 5,12; N, 14,97.
Esimerkki 11 N-{l, 3-dihydro-1-metyyli-2-okso-5-fenyyli-1H-1,4- I 1 ,··*. 30 bentsodiatsepin-3-yyli}-N'-{[3-(dimetyylifosforamido)- fenyyli]urea} > “ N-{1,3-dihydro-l-metyyli-2-okso-5-fenyyli-1H-1,4- 1 t » bentsodiatsepin-3-yyli} -N1 - { [3- (amino) fenyyli] ureaa} jV. (100 mg, 0,25 mmol) liuotettiin 3 ml:aan tetrahydrofuraa-
t A
,·. ; 35 nia. Tähän liuokseen lisättiin 41,8 μΐ trietyyliamiinia ja dimetyylikloorifosfaattia. Saatu reaktioseos suojattiin 112220 38 kosteudelta ja sitä sekoitettiin huoneenlämpötilassa yön yli. Lisättiin vielä 2 ekvivalenttia dimetyylikloorifos-faattia ja trietyyliamiinia ja sekoittamista jatkettiin. Reaktioseos haihdutettiin kuiviin ja jäännös panostettiin 5 esipäällystetyille preparatiivisille silikageelilevyille. Tuotetta eluoitiin aluksi etyyliasetaatilla ja sitten klo-roformi/metanolilla (9:1); sp. 182 - 184 °C.
HPLC = puhtausaste > 99 % 214 nm:ssä; TLC Rf = 0,46 (CHCI3/CH3OH, 9:1).
10 NMR (DMSO-d6) : sopii rakennemääritykseen ja vahvis taa liuottimen läsnäolon.
FAB-ms: 508 (M+ + 1).
Analyysi C^H^NsOsP-l,2CHC13.2,35H20: lie : laskettu C, 45,40; H, 4,64; N, 10,11; todettu C, 45,37; H, 5,00; N, 15 10,95.
Esimerkki 12 N - {1, 3 -dihydro-1-metyyli-2 -okso-5-fenyy1i-lH-1,4-bentsodiatsepin-3-yyli}-N'-{[3-(aminosulfonamido)fenyy-li]urea} 20 Liuosta, jossa oli 169 mg 3-aminosulfonamido- aniliinia 5 ml:ssa tetrahydrofuraania, sekoitettiin mag- * · .1” neettisekoittajalla jäähauteessa ja siihen lisättiin peräk- ; ” käin trietyyliamiinia (126 μΐ) ja trifosgeenia (89,5 mg) * · · ··' ·* vedettömissä olosuhteissa. Reaktioseoksen pH säädettiin ’ ’ 25 8:ksi lisäämällä vielä 126 μΐ trietyyliamiinia. 20 minuutin • « kuluttua 200 mg 3- (R) -amino-1,3-dihydro-l-metyyli-5-fenyy- • · · : : : li-2H-l,4-bentsodiatsepin-2-onia lisättiin ja reaktioseosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa 1 tunnin ajan. Reak-·*·*. tioseosta laimennettiin lisäämällä etyyliasetaattia ja se .···. 30 tehtiin happamaksi lisäämällä 20-%:ista etikkahappoliuosta.
Seosta uutettiin etyyliasetaatilla ja yhdistetyt orgaaniset • · • “ uutteet pestiin suolaliuoksella, minkä jälkeen ne kuivat- « · * tiin (natriumsulfaatti) ja haihdutettiin alipaineessa kui-viin. Jäännöksellä suoritettiin kromatografia-ajo silika- • · 35 geelissä (kloroformi/metanoli/etikkahappo, 90:10:1), joi- 1 · » » » 112220 39 loin saatiin 105 mg otsikkoyhdistettä; sp. 167 °C (kutistuu) .
HPLC = puhtausaste > 97 % 214 nrmssä; TLC Rf = 0,34 (CHCI3/CH3OH/HOAC, 90:10:1).· 5 NMR (DMSO-dö) : sopii rakennemääritykseen ja vahvis taa liuottimen läsnäolon.
FAB-ms: 479 (M+ + 1).
Analyysi C23H22N6O4S.0,2OH2O.0,6HOAc: lie: laskettu C, 56,00; H, 4,84; N, 16,13; todettu C, 55,96; H, 4,64; N, 10 16,14.
Esimerkki 13 N-{l,3-dihydro-l-metyyli-2-okso-5-fenyyli-lH-l,4-bentsodiatsepin-3-yyli}-N'-{[bentsotriatsol-3-yyli]urea}
Liuosta, jossa oli 131 mg 5-aminobentsotriatsolia 3 15 ml:ssa tetrahydrofuraania, sekoitettiin magneettisekoitta-jaa käyttäen jäähauteessa ja siihen lisättiin peräkkäin trietyyliamiinia (136 μΐ) ja trifosgeenia (96,2 mg) vedettömissä olosuhteissa. Reaktioseoksen pH säädettiin 8:ksi lisäämällä vielä 136 μΐ trietyyliamiinia. 20 minuutin ku-20 luttua 200 mg 3-(R)-amino-1,3-dihydro-l-metyyli-5-fenyyli-. 2H-1,4-bentsodiatsepin-2-onia lisättiin ja reaktioseosta 1 · ;** sekoitettiin huoneenlämpötilassa 1 tunnin ajan. Reak- * “ tioseosta laimennettiin lisäämällä etyyliasetaattia ja se * * · : tehtiin happamaksi lisäämällä 10-%:ista sitruunahappoliuos- ·“· 25 ta. Seosta uutettiin etyyliasetaatilla ja yhdistetyt or- • · ·',’·· gaaniset uutteet pestiin suolaliuoksella, minkä jälkeen ne : : : kuivattiin (natriumsulfaatti) ja haihdutettiin alipaineessa kuiviin. Jäännöksellä suoritettiin kromatografia-ajo sili-kageelissä (kloroformi/metanoli/etikkahappo, 90:10:1), joi- • ♦ 30 loin saatiin 173 mg otsikkoyhdistettä; sp. > 200 °C (haj .) .
HPLC = puhtausaste > 95 % 214 nm.-ssä; TLC Rf = 0,3 0 ·* ’" (CHCI3/CH3OH/HOAC, 90:10:1).
* · # • ♦ NMR (DMSO-de) : sopii rakennemääritykseen ja vahvis-·’·*; taa liuottimen läsnäolon.
: 35 FAB-ms: 426 (M+ + 1).
* · » 1 12220 40
Analyysi C23H19N7O20,45H2O.I, IHOAc : lie: laskettu C, 60,58; H, 4,90; N, 19,63; todettu C, 60,57; H, 4,55; N, 19,60.
Esimerkki 14 5 N-{1,3-dihydro-l-metyyli-2-okso-5-fenyyli-lH-l,4- bentsodiatsepin-3-yyli}-N'-{[3-(aminosulfonyyli)fenyyli]-urea} Käyttämällä esimerkissä 7 kuvattuihin nähden samankaltaisia reaktio-olosuhteita lukuunottamatta, että 10 3-aminobentsonitriili korvattiin 3-aminobentseenisulfonami- dilla, saatiin suorittamalla preparatiivinen paksukerros-kromatografia-ajo otsikkoyhdiste valkeana kiinteänä aineena saannon ollessa 42 %; sp. 185 °C (kutistuu).
HPLC = puhtausaste 97 % 214 nm:ssä; TLC Rf = 0,32 15 (CHCI3/CH3OH/HOAC, 90:10:1).
NMR (DMSO-de) : sopii rakennemääritykseen ja vahvistaa liuottimen läsnäolon.
FAB-ms: 464 (M+ + 1).
Analyysi C23H2iN5O3.0,3HOAc : lie: laskettu C, 58,86; 20 H, 4,65; N, 14,55; todettu C, 59,22; H, 4,55; N, 14,08. Esimerkki 15 .’ N- {1,3 - dihydro -1 -metyyl i - 2 -okso- 5 - fenyyli - 1H-1,4 - t · j ” bentsodiatsepin-3-yyliJ-N1-{[3-fenyyliboronyyli]urea} • · · •'•ί : Käyttämällä esimerkissä 7 kuvattuihin nähden saman- ”’· 25 kaltaisia reaktio-olosuhteita lukuunottamatta, että 3- • » ·*.*·· aminobentsonitriili korvattiin 3-aminobentseeniboorihapol- :: : la, saatiin suorittamalla preparatiivinen paksukerroskroma- tografia-ajo käyttäen eluenttina CH2Cl2/CH30H/H0Ac/H20: ta, •V; 90:10:1:1, otsikkoyhdiste valkeana kiinteänä aineena; sp.
.··’. 30 235 °C (haj .) .
HPLC = puhtausaste > 97 % 214 nm:ssä; TLC Rf = 0,43 • ’·· (CH2C12/CH30H/H0Ac/H20, 90:10:1:1).
• * · ► · *...· NMR (DMSO-de) : sopii rakennemääritykseen ja vahvis- ”·’· taa liuottimen läsnäolon.
• · 1 · : 35 FAB-ms: 464 (M+ + 1).
> I
Ία Γ) ( 'Ι Γ\ : \ιιιυ 41
Analyysi C23H2iBN404.l, 65Η2Ο.0,7CHCI3:lie: laskettu C, 53,63; H, 4,75; N, 10,56; todettu C, 54,01; H, 5,08; N, 10,16.
Esimerkki 16 5 N-{l,3-dihydro-l-metyyli-2-okso-5-fenyyli-lH-l# 4- bentsodiatsepin-3-yyli}-N'-{[3-(asetyyliaminosulfonyyli)-fenyyli]urea}
Tetrahydrofuraaniliuokseen (1,5 ml), joka sisälsi N-{l,3-dihydro-l-metyyli-2-okso-5-fenyyli-lH-l,4-bentsodi-10 atsepin-3-yyli}-N'-{[3-(aminosulfonyyli)fenyyli]ureaa} (63 mg), lisättiin 2 ekvivalenttia trietyyliamiinia ja 1,5 ekvivalenttia etikkahappoanhydridiä. Reaktioseosta sekoitettiin 6 tunnin ajan, minkä jälkeen siihen lisättiin 2 ekvivalenttia sekä trietyyliamiinia että etikkahappoanhydridiä.
15 Sekoittamista jatkettiin 48 tunnin ajan. Reaktioseos haihdutettiin kuiviin ja jäännös panostettiin neljälle esipääl-lystetylle preparatiiviselle silikageelilevylle (paksuus 0,5 mm) . Levyt kehitettiin käyttäen kloroformi/ metano-li/etikkahappoa, 90:10:1, jolloin saatiin 55 mg otsikkoyh-20 distettä kiinteänä aineena; sp. 215 °C (haj.).
HPLC = puhtausaste > 97 % 214 nm:ssä; TLC Rf = 0,36 (CHCI3/CH3OH/HOAC/H2O, 90:10:1:1).
; ’’ NMR (DMSO-ds) : sopii rakennemääritykseen ja vahvis- ·’·· ·* taa liuottimen läsnäolon.
» 25 FAB-ms: 506 (M+ + 1) .
Analyysi C25H23N5Os-0,5H2O.0,6HOAc: lie: laskettu C, 57,34; H, 4,81; N, 12,76; todettu C, 57,36; H, 4,48; N, 12,78.
Esimerkki 17 j“*. 30 N-{l,3-dihydro-l-metyyli-2-okso-5-fenyyli-lH-l,4- • » · bentsodiatsepin-3-yyli}-N' -{ [3- ((1H-tetratsol-5-yyli) - • » ” metyyli) fenyyli] urea} • · *···* Liuosta, jossa oli 231 mg 3-amino-[ (lH-tetratsol-5- yyli) metyyli] bentseeniä 10 ml:ssa tetrahydrof uraania, se- • · j’.J 35 koitettiin magneettisekoittaj aa käyttäen jäähauteessa ja • · siihen lisättiin peräkkäin trietyyliamiinia (137 μΐ) ja 112220 42 trifosgeenia (96,9 mg) vedettömissä olosuhteissa. Reak-tioseoksen pH säädettiin 8:ksi lisäämällä 1,5 ekvivalenttia lisää trietyyliamiinia. 10 minuutin kuluttua jäähaude poistettiin, 200 mg 3-(R)-amino-1,3-dihydro-l-metyyli-5-fenyy-5 1Ϊ-2Η-1,4-bentsodiatsepin-2-onia lisättiin ja reaktioseosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa 30 minuutin ajan. Reak-tioseos haihdutettiin kuiviin alipaineessa ja jäännös panostettiin kuudelle 1 mm:n paksuiselle esipäällystetylle preparatiiviselle silikageelilevylle. Eluoimalla klorofor-10 mi/metanoli/etikkahapolla, 90:10:1, saatiin 185 mg otsikko-yhistettä; sp. 180 °C (kutistuu).
HPLC = puhtausaste 99 % 214 nm:ssä; TLC Rf = 0,45 (CH2C12/CH3OH/HOAc, 90:10.1).
NMR (DMSO-dg) : sopii rakennemääritykseen ja vahvis-15 taa liuottimen läsnäolon.
FAB-ms: 467 (M+ + 1) .
Analyysi C25H22N8C>2-0,5HOAC.0,3H20: lie : laskettu C, 62,21; H, 4,94; N, 22,33; todettu C, 62,20; H, 4,74; N, 22,30.
20 Esimerkki 18 N-{1,3-dihydro-1-n-propyyli-2-okso-5-fenyyli-1H- 1,4-bentsodiatsepin-3-yyli}-N'-{[3-(1H-tetratsol-5-yyli)-l ’* f enyyli] urean} synteesi M : Käyttämällä esimerkissä 2 kuvattuihin nähden ident- '*’· 25 tisiä reaktio-olosuhteita lukuunottamatta, että i-butyyli- bromidi korvattiin n-propyylibromidilla, saatiin otsikkoyh-: : diste valkeana kiinteänä aineena; sp. > 191 °C (haj .) ; [a]D = +5,7° (c=0,07, CH3OH).
• V. HPLC = puhtausaste > 98 % 214 nm:ssä; kiraalinen • · .··*. 30 puhtaus > 99,5 %.
NMR (DMSO-d6) : sopii rakennemääritykseen ja vahvis- • « : '* taa liuottimen läsnäolon.
Ml FAB-ms: 481 (M+ + 1) .
·*·’; Analyysi C26H24N8O2.0,35HOAc.0,7H2O:lle: laskettu C, ; 35 62,37; H, 5,25; N, 21,80; todettu C, 62,42; H, 5,15; N, * * · 21,79.
112220 43
Esimerkki 19 N-{l,3-dihydro-l-[2-(S)-metyylibutyyli]-2-okso-5-fenyyli-1H-1,4-bentsodiatsepin-3-yyli}-N'-{[3-(1H-tetrat-sol-5-yyli)fenyyli]urean} synteesi 5 Käyttämällä esimerkissä 2 kuvattuihin nähden ident tisiä reaktio-olosuhteita lukuunottamatta, että i-butyyli-bromidi korvattiin (S)-(+)-1-jodi-2-metyylibutaanilla, saatiin otsikkoyhdiste valkeana kiinteänä aineena; sp. 185 °C (kutistuu).
10 HPLC = puhtausaste > 96 % 214 nm:ssä; TLC Rf = 0,40 (CHCl3/CH3OH/HOAc, 90:10:1 v/v).
NMR (DMSO-dö) : sopii rakennemääritykseen ja vahvistaa liuottimen läsnäolon.
FAB-ms: 509 (M+ + 1).
15 Analyysi C28H28N8O2-0, 90HOAc: lie: laskettu C, 63,61; H, 5,66; N, 19,92; todettu C, 63,70; H, 5,71; N, 19,81.
Esimerkki 20 N-{1,3 -dihydro-1-syklopropyy1ime tyy1i-2-okso-5-fenyyli- 1H-1, 4-bentsodiatsepin-3-yyli}-N'-{[3-(lH-tetratsol- 20 5-yyli)fenyyli]urean} synteesi . Käyttämällä esimerkissä 2 kuvattuihin nähden ident- * » · tisiä reaktio-olosuhteita lukuunottamatta, että i-butyyli- • 1 j ’’ bromidi korvattiin syklopropyylimetyylibromidilla, saatiin * 1 ·
>·: : otsikkoyhdiste valkeana kiinteänä aineena; sp. 195 °C
t 25 (haj .) .
• · HPLC = puhtausaste > 98 % 214 nm:ssä; TLC Rf = 0,57 (CHCI3/CH3OH/HOAC, 90:10:1 v/v).
NMR (DMS0-d6) : sopii rakennemääritykseen ja vahvis-taa liuottimen läsnäolon.
30 FAB-ms: 493 (M+ + 1).
• ·
Analyysi C27H24N8O2.0,15CHC13-1,55CH3OH:lle: laskettu : ” C, 61,54; H, 5,46; N, 20,01; todettu C, 61,64; H, 5,15; N, 1 < 1 h..: 19,64.
M »
» I
· · 112220 44
Esimerkki 21 N- [3(R,S)-2,3-dihydro-5-(2-fluorifenyyli)-1-(2-metyylipropyyli)-2-okso-lH-l,4-bentsodiatsepin-3-yyli]-N1-{[3-(tetratsol-5-yyli)fenyyli]urea} 5 2-amino-2-fluoribentsofenoni
Sekoitettuun, jäähdytettyyn (4 °C) liuokseen, jossa oli aniliinia (10,9 ml, 0,12 mol) 1,1,2,2-tetrakloori-etaanissa (200 ml), lisättiin tipoittaan booritrikloridin 1 M liuosta dikloorimetaanissa (130 ml, 0,13 mol), ja sitten 10 liuos, jossa oli 2-fluoribentsonitriiliä (17,3 ml, 0,16 mol) 1,1,2,2-tetrakloorietaanissa (50 ml), ja sitten alumi-niumtrikloridia (17,33 g, 0,13 mol). Reaktioseos kuumennettiin 100 °C:seen valtaosan dikloorimetaanista tislaamiseksi eroon, minkä jälkeen seosta kuumennettiin 150 °C:ssa (öljy-15 haudelämpötila) 5 tunnin ajan. Seoksen jäähdyttyä 4 °C:seen 2 M HCl:ää (100 ml) lisättiin varovaisesti ja seosta kuumennettiin 100 °C:ssa (öljyhaudelämpötila) 30 minuutin ajan. Seos jäähdytettiin huoneenlämpötilaan, jossa sitä laimennettiin dikloorimetaanilla (200 ml) ja se suodatet-20 tiin. Orgaaninen kerros erotettiin, pestiin vedellä (2 x . 200 ml), kuivattiin (natriumsulfaatti) ja haihdutettiin • » · f t | _;·* sitten tyhjössä kuiviin, jolloin saatiin oranssin värinen ** kiinteä aine (12,95 g), joka etanolista uudelleenkiteyttä- ♦ * · : mällä saatiin otsikkoyhdiste keltaisena kiteisenä kiinteänä 25 aineena (10,80 g, 42 %) ; sp. 127 - 128 °C. Rf = 0,61, etyy- * · ·*,'· liasetaatti/n-heksaani (1:1) silikageelillä.
: i : 2-[(2-bromiasetyyli)amino]-2-fluoribentsofenoni Jäähdytettyyn (-10 °C) , sekoitettuun lietteeseen, jV. jossa oli 2-amino-2-fluoribentsofenonia (19,40 g, 0,090 • · .···, 30 mol) dikloorimetaanissa (130 ml) ja vedessä (10 ml) , lisät- • · ·’ tiin liuos, jossa oli bromiasetyylibromidia (9,0 ml, 0,104 » · " mol) dikloorimetaanissa (30 ml) , pitäen reaktioseoksen läm- • » t pötila -10 °C:ssa. Lisäyksen tultua suoritetuksi reak-tioseosta sekoitettiin samalla kun se lämmitettiin huoneen- • * • » ; 35 lämpötilaan (2,5 tuntia). Orgaaninen kerros erotettiin,
I | I
pestiin vedellä (2 x 100 ml) ja haihdutettiin sitten noin 112220 45 70 ml.-ksi. Heksaania (70 ml) lisättiin ja haluttu tuote otettiin talteen suodattamalla (25,6 g, 83 %) ; sp.
120 - 121 °C.
Rf = 0,30, dietyylieetteri/n-heksaani (1:1), sili-5 kageelillä.
1H-NMR (CDCls) : delta 4,05 (2H, s); 7,10 - 7,64 (7H, m); 8,70 (1H, d, J=8Hz); 11,95 (1H, leveä s).
ms, m/z 335 (M+) .
Analyysi Ci5HnBrFN02: He: laskettu C, 53,59; H, 10 3,30; N, 4,17; todettu C, 53,32; H, 3,33; N, 4,00.
1,3-dihydro- 5-(2-fluorifenyyli)-2H-1,4-bentsodiat-sepin-2-oni
Vedetöntä ammoniakkikaasua kuplitettiin sekoitettuun, jäähdytettyyn (-10 °C) lietteeseen, jossa oli 2- [ (2-15 bromiasetyyli)amino]-2-fluoribentsofenonia (25,0 g, 0,074 mol) metanolissa (460 ml) , pitäen reaktioseoksen lämpötila alle 10 °C:ssa. Kun seos oli kyllästetty (2 tuntia), sitä sekoitettiin samalla kun se lämmitettiin huoneenlämpötilaan 1 tunnissa, minkä jälkeen sitä keitettiin palautusjäähdyt-20 täen 2 tunnin ajan. Metanoli eroon haihduttamalla saatiin oranssin värinen kiinteä aine, joka liuotettiin takaisin kuumaan metanoliin (80 ml) , suodatettiin ja jota laimennet- • t ; ’* tiin sitten lisäämällä pieninä erinä vettä (80 ml) kiteyty- • · * h:: misen edistämiseksi. Seosta pidettiin 4 °C:ssa 1 tunnin ’ *’ 25 ajan, minkä jälkeen haluttu tuote otettiin talteen suodat- • · *,‘*j tamalla ja kuivattiin fosforipentoksidilla tyhjössä (17,6 ••T: g, 93 %) ; sp. 181 - 182 °C.
Rf = 0,30, etyyliasetaatti/n-heksaani (1:1) silika-geelillä.
30 1H-NMR (CDCls) : delta 4,38 (2H, s); 7,02 - 7,60 ,,· (8H, m); 8,74 (1H, leveä s).
• ms, m/z 254 (M+) .
• t · ·..· Analyysi C15H11FN2O: lie: laskettu C, 70,86; H, 4,36; *·*: N, 11,02; todettu C, 71,09; H, 4,29; N, 11,13.
» · .·. : 35 I I t 1 t 46 1 1 O ri O Γ I I z z u 1,3-dihydro-5-(2-fluorifenyyli)-2H-1-(2-metyyli-propyyli)-1,4-bentsodiatsepin-2-oni
Natriumhydridiä (2,57 g 55-%:ista öljydispersiota, 0,059 mol) lisättiin pieninä erinä sekoitettuun, jäähdytet-5 tyyn (0 °C) liuokseen, jossa oli 1,3-dihydro-5-(2- fluorifenyyli)-2H-1,4-bentsodiatsepin-2-onia (15,0 g, 0,059 mol) vedettömässä dimetyyliformamidissa (230 ml), typpi suojakaasussa. Reaktioseosta sekoitettiin 0 °C:ssa 20 minuutin ajan, minkä jälkeen siihen lisättiin tipoittain 1-10 jodi-2-metyylipropaania (7,0 ml, 0,061 mol). Vielä 1 tunnin 0 °C:ssa jälkeen seosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa 20 tunnin ajan. Vettä (5 ml) lisättiin ja sitten seos haihdutettiin tyhjössä kuiviin. Jäännös ositettiin etyyliasetaattiin (250 ml) ja veteen (150 ml). Orgaaninen faasi erotet-15 tiin, pestiin vedellä (100 ml) , suolaliuoksella (100 ml) ja kuivattiin sitten (natriumsulfaatti) ja haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin oranssin värinen öljy, jota puhdistettiin kolonnikromatografisesti silikageelissä käyttäen etyyliasetaatti/n-heksaania (gradientti 1:2 - 1:1). Otsik-20 koyhdiste saatiin raskasliikkeisenä keltaisena kumina (13,60 g, 74 %).
» I ·
Rf = 0,45, etyyliasetaatti/n-heksaani (1:1) silika-; ” geelillä.
: ^-NMR (CDC13) : delta 0,72 (3H, d, J=6,5Hz); 0,82 25 (3H, d, J=6,5Hz) ; 1,70 - 1,82 (1H, m); 3,45 (1H, kaksois-d, V·: Ji=5, J2=14Hz) ; 3,79 (1H, d, J=10,5Hz); 4,37 (1H, kaksois- :T: d, Ji=10, J2 = 14Hz) ; 4,85 (1H, d, J=10,5Hz); 7,02 - 7,72 (8H, m) .
ms, m/z 310 (M+) .
.1··, 30 Analyysi C19H19FN2O.0,33H20: lie: laskettu C, 72,15; H, 6,27; N, 8,86; todettu C, 71,91; H, 6,02; N, 8,72.
t 1 » » · * 1 * t t · » 1 » 1 1
t 1 I
* · * » * I 1 * ·
11222C
47 1,3-dihydro-5-(2-fluorifenyyli)-1-(2-metyylipropyy-li)-3-oksimido-2H-l,4-bentsodiatsepin-2-oni
Kalium-t-butoksidia (12,83 g, 0,105 mol) lisättiin pieninä erinä sekoitettuun, jäähdytettyyn (-20 °C) liuok-5 seen, jossa oli 1,3-dihydro-5-(2-fluorifenyyli)-2H-1-(2-metyylipropyyli)-1,4-bentsodiatsepin-2-onia (13,18 g, 0,0402 mol) vedettömässä tolueenissa (200 ml), typpisuoja-kaasussa. Seosta sekoitettiin -20 °C:ssa vielä 5 minuutin ajan, minkä jälkeen isopentyylinitriittiä (6,7 ml, 0,050 10 mol) lisättiin tipoittain pitäen reaktioseoksen lämpötila alle -15 °C:ssa. Vielä 30 minuutin kuluttua seos kaadettiin jäähdytettyyn (4 °C) , kiivaasti sekoitettuun seokseen, jossa oli etyyliasetaattia (200 ml) ja 1 M sitruunahappoa (200 ml) . Orgaaninen kerros erotettiin ja vesifaasia uutettiin 15 etyyliasetaatilla (200 ml) . Yhdistetyt orgaaniset faasit pestiin vedellä (2 x 200 ml), kuivattiin (natriumsulfaatti) ja haihdutettiin sitten kuiviin. Jäännökseen lisättiin to-lueenia (50 ml) ja n-heksaania (150 ml) , minkä jälkeen haluttu tuote (11,50 g, 81 %) otettiin suodattamalla talteen; 20 sp. 220 - 223 °C.
Rf = 0,45, etyyliasetaatti/n-heksaani (1:1) silika-’ geelillä.
^-NMR (CDCls) : delta 0,72 - 0,95 (6H, m); 1,80 - i 1,92 (1H, m); 3,50 - 3,58 (1H, m); 4,42 - 4,50 (1H, m); 25 6,94- 7,50 (8H, m).
; ms, m/z 339 (M+) .
IR (nujoliöljy) : 3350, 1650 ja 1595 cm'1.
Analyysi C19H18FN3O2: He: laskettu C, 67,24; H, 5,35; : N, 12,38; todettu C, 67,39; H, 5,59; N, 12,05.
1 , 30 3(R,S)-amino-1,3-dihydro-5-(2-fluorifenyyli)-1-(2- metyylipropyyli) -2H-1,4-bentsodiatsepin-2-oni t f * " 1,3-dihydro-5-(2-fluorifenyyli)-1-(2-metyylipropyy- 5..* li)-3-oksimido-2H-l, 4-bentsodiatsepin-2-onia (11,5 g, 0,034 *’*’ϊ mol) hydrattiin metanolissa (1,5 litraa) käyttäen kataly- , ; 35 saattoria 5 % ruteniumia hiilellä (3 g) ja 2,8 kp/ cm2 pai- » netta ja kuumentaen 70 °C:ssa 24 tunnin ajan. Lisättiin
1 1222 G
48 vielä katalysaattoria 5 % ruteniumia hiilellä (1 g) ja seosta hydrattiin vielä 24 tunnin ajan. Seos suodatettiin ja liuotin haihdutettiin eroon, jolloin saatiin otsikon mukainen amiini raskasliikkeisenä kumina (11,8 g).
5 ^-NMR (DMSO-de) : delta 0,58 (3H, d, J=6,5Hz); 0,77 (3H, d, J=6,5Hz); 1,50 - 1,64 (1H, m); 3,65 (1H, kaksois-d, Ji=5, J2 = 14Hz) ; 4,20 (1H, kaksois-d, Ji=10, J2=14Hz) ; 4,28 (1H, s); 7,16 - 7,72 (8H, m).
5-(3-nitrofenyyli)tetratsoli 10 Liuokseen, jossa oli 3-syaaninitrobentseeniä (20 g, 0,13 mol) 1-metyyli-2-pyrrolidinonissa (200 ml), lisättiin trietyyliamiinihydrokloridia (27,9 g, 0,20 mol) ja sitten natriumatsidia (26,4 g, 0,40 mol). Seosta kuumennettiin 160 °C:ssa 1,5 tunnin ajan, minkä jälkeen se jäähdytettiin ym-15 päristön lämpötilaan, kaadettiin jääveteen (1 000 ml) ja tehtiin happamaksi lisäämällä 5 M HCl:ää. Seoksesta saostunut kiinteä aine suodatettiin eroon, pestiin vedellä ja kuivattiin tyhjössä 50 °C:ssa, jolloin saatiin otsikon mukainen tetratsoli (22,1 g, 86 %) vaaleanruskeana jauheena; 20 sp. 154 - 156 °C.
Hl-NMR (CDC13) : delta 7,59 (1H, kaksois-d, J=8Hz) ; 8,19 (1H, d, J=8Hz); 8,36 (1H, d, J=8Hz); 8,86 (1H, s).
5-(3-aminofenyyli)tetratsolihydrokloridi ; ‘ Liuokseen, jossa oli 5-(3-nitrofenyyli)tetratsolia ’ 25 (22 g, 0,12 mol) etanolissa (500 ml), lisättiin katalysaat- • · toria 10 % palladiumia hiilellä (1,5 g, 7 % w/w) kloorive- : : tyhapossa (23 ml 5 M liuosta). Seosta hydrattiin 2,8 kp/cm2 paineessa 10 minuutin ajan, minkä jälkeen katalysaattori • suodatettiin eroon ja pestiin vedellä. Liuottimet haihdu-30 tettiin tyhjössä eroon ja ruskeaa kiinteää ainetta tislattiin atseotrooppisesti tolueenin kanssa (4 x 100 ml) . Saa- : tua kiinteää ainetta trituroitiin kuumassa etanolissa, jol- loin saatiin 5-(3-aminofenyyli) tetratsolihydrokloridia j'·*; (16,3 g, 71 %) vaaleanruskeana jauheena; sp. 203 - 205 °C.
, : 35 1H-NMR (D20) : delta 7,63 (1H, d, J=8Hz) ; 7,75 (1H, kaksois-d, J=8Hz); 8,00 (2H, m).
112220 49 N-(3(R,S)-2,3-dihydro-5-(2-fluorifenyyli)-1-(2-metyylipropyyli)-2-okso-lH-l,4-bentsodiatsepin-3-yyli]-N'-[3-(tetratsol-5-yyli)fenyyli]urea
Trietyyliamiinia (286 μΐ, 2,1 mmol) lisättiin se-5 koitettuun lietteeseen, jossa oli 5-(3-aminofenyyli)-tetratsolihydrokloridia (219 mg, 1,03 mmol) vedettömässä tetrahydrofuraanissa (10 ml), typpisuojakaasussa. Liete jäähdytettiin (4 °C) ja trifosgeenia (102 mg, 0,34 mmol) lisättiin ja sitten vielä trietyyliamiinia (143 μΐ, 1,02 10 mmol). Jäähdytyshaude poistettiin ja lietettä sekoitettiin huoneenlämpötilassa 30 minuutin ajan. Liuos, jossa oli 3(R,S)-amino-1,3-dihydro-5-(2-fluorifenyyli)-1-(2-metyyli-propyyli)-2H-1,4-bentsodiatsepin-2-onia (230 mg, 0,71 mmol) vedettömässä tetrahydrofuraanissa (10 ml), lisättiin ja re-15 aktioseosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa 1 tunnin ajan. Etyyliasetaattia (20 ml) lisättiin ja seos tehtiin happamaksi lisäämällä etikkahapon 20-%:ista vesiliuosta. Orgaaninen kerros erotettiin ja vesifaasia uutettiin etyyliasetaatilla (2 x 20 ml) . Yhdistetyt orgaaniset faasit pestiin 20 suolaliuoksella ja kuivattiin sitten (natriumsulfaatti) se-, kä haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin väritön kiinteä • ·* aine. Tätä kiinteää ainetta trituroitiin metanolissa, minkä • ’* jälkeen sitä puhdistettiin kolonnikromatografisesti silika- * % : geelissä käyttäen tetrahydrofuraania ja liuosta, jossa oli "’· 25 0,5 % etikkahappoa tetrahydrofuraanissa. Saatua kiinteää ainetta trituroitiin edelleen metanolissa, jolloin saatiin :V: otsikkoyhdiste värittömänä kiinteänä aineena (90 mg, 25 %); sp. > 185 °C (haj) .
Rf = 0,65, 0,5 % etikkahappoa tetrahydrofuraanissa i * 30 silikageelilla.
‘h 1H-NMR (DMSO-ds) : delta 0,62 (3H, d, J=7Hz) ; 0,80 : '·· (3H, d, J=7Hz) ; 1,52 - 1,68 (1H, m); 3,72 (1H, kaksois-d,
Ji=5, J2=14Hz) ; 4,23 (1H, kaksois-d, Ji=10, J2 = 14Hz) ; 5,28 :v. (1H, s); 7,24 - 7,81 (UH, m); 8,22 (1H, kaksois-d, Ji=2, 35 J2 = 2Hz) ; 9,40 (1H, s).
• i I
ms, FAB+, m/z 513 (M+H)+.
112220 50
Analyysi C27H25FN8O2.2H2O: lie: C, 59,11; H, 5,33; N, 20,43; todettu C, 58,99; H, 4,98; N, 20,25.
Esimerkki 22 N-{l,3-dihydro-l-metyyli-2-okso-5-fenyyli-lH-l,4-5 bentsodiatsepin-3-yyli}-N'-{[3-(N-asetyylikarboksamido)-fenyyli]urean} synteesi 3-nitro-N-(asetyyli)fenyylikarboksamidi
Liuos, jossa oli 3-nitrofenyylikarboksamidia (2 g) 125 ml:ssa kuivaa metyleenikloridia, jäähdytettiin 10 0 °C:seen ja siihen sekoitettiin 1,25 ml etikkahappoanhyd- ridiä ja 2,1 g 4-N,N-dimetyyliaminopyridiiniä. Reaktioseos lämmitettiin huoneenlämpötilaan, jossa sitä sekoitettiin 1 tunnin ajan. Reaktioseokseen lisättiin lisämäärät 4-N,N-dimetyyliaminopyridiiniä (809 mg) ja etikkahappoanhydridiä 15 (1,25 ml) ja sekoittamista jatkettiin yön yli. Reaktioseos- ta laimennettiin lisäämällä 300 ml metyleenikloridia ja se pestiin 60 ml :11a 5-%:ista sitruunahappoliuosta. Orgaaniset uutteet kuivattiin, haihdutettiin tyhjössä kuiviin ja jäännöksellä suoritettiin kromatografia-ajo silikageelissä 20 (kloroformi/metanoli, 97:3 v/v), jolloin saatiin 500 mg ot-sikkoyhdistettä puhtaassa muodossa.
·* 3-amino-N-(asetyyli)fenyylikarboksamidi : '* 3-nitro-N-(asetyyli)fenyylikarboksamidia (200 mg) · liuotettiin 60 ml:aan etanolia, liuokseen lisättiin 200 mg '· 25 katalysaattoria 10 % palladiumia hiilellä ja sitä hydrat- : tiin Parr-laitteessa 2,1 kp/cm2 paineessa 15 minuutin ajan.
Reaktioseos suodatettiin Celite-kakun läpi, minkä jälkeen suodos kuiviin haihduttamalla saatiin otsikkoyhdistettä kvantitatiivinen saanto valkeaa kiinteää ainetta.
* ♦ ,··, 30 N-{1,3-dihydro-l-metyyli-2-okso-5-fenyyli-lH-l, 4- » * ’·’ bentsodiatsepin-3-yyli}-N' -{ [3- (N- (asetyyli)karboksamido) - : “* fenyyli] urea}
Liuosta, jossa oli 213 mg 3-amino-N-(asetyyli)-fenyylikarboksamidia 10 ml:ssa tetrahydrof uraania, sekoi- * * ,·, ; 35 tettiin magneettisekoittajaa käyttäen jäähauteessa ja sii hen lisättiin trifosgeenia (118 mg) . Trietyyliamiinia li- 112220 51 settiin kolme samansuuruista erää (100 ml) 10 minuutin aikana. Reaktioseoksen pH oli noin 7 (kostea pH-paperi) ja se säädettiin 8:ksi lisäämällä 50 μΐ lisää trietyyliamiinia. Viiden minuutin 0 °C:ssa jälkeen reaktioseos lämmitettiin 5 huoneenlämpötilaan 5 minuutiksi, jäähdytettiin takaisin 0 °C:seen ja siihen lisättiin liuos, jossa oli 2 ml tetra-hydrofuraania, joka sisälsi 213 mg 3 -(R)-amino-1,3-dihydro-l-metyyli-5-fenyyli-2H-l,4-bentsodiatsepin-2-onia. Reaktioseos lämmitettiin huoneenlämpötilaan, jossa sitä sekoi-10 tettiin 40 minuutin ajan, minkä jälkeen se suodatettiin. Suodos haihdutettiin alipaineessa kuiviin, minkä jälkeen jäännös kuivattiin atseotrooppisesti tolueenin kanssa. Jäännöksellä suoritettiin kromatografia-ajo kuudella 1 mmm esipäällystetyllä silikageelilevyllä (eluointi klorofor-15 mi/metanoli/etikkahappo, 93:7:0,75 v/v/v), jolloin saatiin 243 mg otsikkoyhdistettä; sp. 176 °C (haj.).
HPLC = puhtausaste 98,9 % 214 nm:ssä.
TLC Rf = 0,29 (CHCI3/CH3OH, 9:1).
NMR (DMSO-de) : sopii rakennemääritykseen ja vahvis-20 taa liuottimen läsnäolon.
FAB-ms: 470 (M+ + 1) .
;“* Analyysi C26H23N5O4O,45EtOAc: lie : laskettu C, 65,58; ; H, 5,27; N, 13,76; todettu C, 65,53; H, 5,22; N, 13,81.
*·: : Esimerkki 23 ” · 25 N-{l,3-dihydro-l-metyyli-2-okso-5-fenyyli-lH-l#4- bentsodiatsepin-3-yyli}-N' -{ [3- (N- (metaanisulfonyyli) -t : : karboksamido)fenyyli]urean} synteesi 3-nitro-N-(metaanisulfonyyli)fenyylikarboksamidi
Liuos, jossa oli 3-nitrofenyylikarboksamidia (2 g) .··*. 30 150 ml.-ssa kuivaa tetrahydrof uraania, jäähdytettiin * · 0 °C: seen ja siihen lisättiin 609 mg natriumhydridiä >' " (60-%:inen öljydispersio) . Reaktioseosta sekoitettiin 20 ’...· minuutin ajan, minkä jälkeen metaanisulfonyylikloridia (1,18 ml) lisättiin ruiskun välityksellä. 5 minuutin kulut- .·. ; 35 tua reaktioseoksesta tuli homogeeninen ja se lämmitettiin » · huoneenlämpötilaan, jossa sitä sekoitettiin yön yli. Reak-
11222 G
52 tioseosta laimennettiin lisäämällä 300 ml etyyliasetaattia ja se pestiin suolaliuoksella. Orgaaniset uutteet kuivattiin, haihdutettiin tyhjössä kuiviin ja jäännöksellä suoritettiin kromatografia-ajo silikageelissä (ensin etyyliase-5 taatti, sitten kloroformi/metanoii, 95:5 v/v), jolloin saatiin 1,6 g otsikkoyhdistettä puhtaassa muodossa.
3-amino-N- (metaanisulfonyyli) fenyylikarboksamidi 3-nitro-N-(metaanisulfonyyli)fenyylikarboksamidia (1,6 g) liuotettiin 50 ml:aan etanolia ja liuokseen lisät-10 tiin 510 mg katalysaattoria 10 % palladiumia hiilellä, minkä jälkeen seosta hydrattiin Parr-laitteessa 2,1 kp/cm2 paineessa 15 minuutin ajan. Reaktioseos suodatettiin Celi-te-kakun läpi, minkä jälkeen suodos kuiviin haihduttamalla saatiin otsikkoyhdistettä (1,1 g) valkeana kiinteänä ainee-15 na.
N- {l,3-dihydro-l-metyyli-2-okso-5-fenyyli-lH-l,4-bentsodiatsepin-3-yyli}-N'-{[3-(N-(metaanisulfonyyli)-karboksamido)fenyyli]urea}
Otsikkoyhdiste saatiin käyttämällä esimerkissä 22 20 kuvattuihin nähden identtisiä reaktio-olosuhteita lukuunottamatta, että 3-amino-N-(asetyyli)fenyylikarboksamidi korvattiin 3-amino-N-(metaanisulfonyyli)fenyylikarboksamidil- : ’** la:
» I
!>ί ! HPLC = puhtausaste 98,3 % 214 nm:ssä; TLC Rf = 0,27 25 (CHCI3/CH3OH, 9:1).
• « NMR (DMSO-de) : sopii rakennemääritykseen ja vahvis- * t t : : : taa liuottimen läsnäolon.
FAB-ms: 506 (M+ + 1) .
jV. Analyysi C25H23N5O5S.O , 25CH3OH.O , 55CHC13 : lie : laskettu 30 C, 53,50; H, 4,27; N, 12,09; todettu C, 53,48; H, 4,10; N, 11,75.
• " Esimerkki 24 .· N-{l, 3-dihydro-l-metyyli-2-okso-5-fenyyli-lH-l, 4- bentsodiatsepin-3-yyli}-N' -{ [3- (N- (2-propyylisulfonyyli) -
• I
: 35 karboksamido) fenyyli] urean} synteesi » · 3-nitro-N-(2-propyylisulfonyyli)fenyylikarboksamidi 53 112220
Liuos, jossa oli 3-nitrofenyylikarboksamidia (2 g) 150 ml:ssa kuivaa tetrahydrofuraania, jäähdytettiin 0 °C:seen ja siihen lisättiin 530 mg natriumhydridiä (60-%:inen öljydispersio). Reaktioseosta sekoitettiin 20 5 minuutin ajan, minkä jälkeen siihen lisättiin tipoittain 2-propyylisulfonyylikloridia (1,5 ml) ruiskulla. 5 minuutin kuluttua reaktioseoksesta tuli homogeeninen ja se lämmitettiin huoneenlämpötilaan, jossa sitä sekoitettiin 2 tunnin ajan. Reaktioseosta laimennettiin lisäämällä 300 ml etyyli- 10 asetaattia ja se pestiin suolaliuoksella. Orgaaniset uutteet kuivattiin, haihdutettiin tyhjössä kuiviin ja jäännöksellä suoritettiin kromatografia-ajo silikageelissä (kloro-formi/metanoli, 95:5 v/v), jolloin saatiin 0,6 g otsikkoyh-distettä puhtaassa muodossa.
15 3-amino-N-(2-propyylisulfonyyli)fenyylikarboksamidi 3-nitro-N-(2-propyylisulfonyyli)fenyylikarboksami-dia (0,6 g) liuotettiin 30 ml:aan etanolia, liuokseen lisättiin 300 mg katalysaattoria 10 % palladiumia hiilellä ja sitä hydrattiin Parr-laitteessa 2,1 kp/cm2 paineessa 15 mi- 20 nuutin ajan. Reaktioseos suodatettiin Celite-kakun läpi, , minkä jälkeen suodos kuiviin haihduttamalla saatiin otsik- koyhdiste (307 mg) kiinteänä aineena.
; ’’ N-{1,3-dihydro-l-metyyli-2-okso-5-fenyyli-lH-l,4- • * · >'· · bentsodiatsepin-3-yyli}-N'-{ [3-(N- (2-propyylisulfonyyli) - ‘ * 25 karboksamido)fenyyli]urea} * *
Otsikkoyhdiste saatiin käyttämällä esimerkissä 22 : : : kuvattuihin nähden identtisiä reaktio-olosuhteita lukuunot- * tamatta, että 3-amino-N-(asetyyli)fenyylikarboksamidi kor- ·*.*. vattiin 3-amino-N-(2-propyylisulfonyyli) fenyylikarboksami- » · 30 dilla; sp. 198 - 200 °C.
HPLC = puhtausaste 95 % 214 nm:ssä; TLC Rf = 0,31 • ‘· (CHCI3/CH3OH, 9:1).
1 * 1 '...· NMR (DMSO-ds) : sopii rakennemääritykseen ja vahvis- taa liuottimen läsnäolon.
35 FAB-ms: 534 (M+ + 1).
t · 112220 54
Analyysi C27H27N5O5S.O, ICHCI3.0,2 5CH3OH: lie: laskettu C, 59,40; H, 5,10; N, 12,69; todettu C, 59,35; H, 4,85; N, 12,72.
Esimerkki 25 5 N-{l,3-dihydro-l-metyyli-2-okso-5-fenyyli-lH-l,4- bentsodiatsepin-3-yyli}-N'-{[3-(N-(t-butyylisulfonyyli)-karboksamido)fenyyli]urean} synteesi
Otsikkoyhdiste saatiin käyttämällä esimerkissä 22 kuvattuihin nähden identtisiä reaktio-olosuhteita lukuunot- 10 tamatta, että 3-amino-N-(asetyyli)fenyylikarboksamidi korvattiin 3-amino-N-(t-butyylisulfonyyli)fenyylikarboksami dilla; sp. 204 - 205 °C.
HPLC = puhtausaste > 99 % 214 nm.-ssä; TLC Rf = 0,65 (CH2CI2/CH3OH/HOAC/H2O, 90:10:1:1) .
15 NMR (DMSO-de) : sopii rakennemääritykseen ja vahvis taa liuottimen läsnäolon.
Analyysi C25H23N5O5S.O, IH2O: lie : laskettu C, 61,21; H, 5,36; N, 12,75; todettu C, 61,18; H, 5,34; N, 12,9.
Esimerkki 26 2 0 N-{l, 3-dihydro-1-metyyli-2-okso-5-fenyyli-1H-1,4- bentsodiatsepin-3-yyli)-N'-{[3-(N-(2-propyyliaminokar-bonyyli)karboksamido)fenyyli]urean} synteesi • '* 3-nitro-N-(2-propyyliaminokarbonyyli)fenyylikar- * » M : boksamidi ’25 Liuos, jossa oli 3-nitrofenyylikarboksamidia (2 g) • /. · 25 ml:ssa kuivaa tetrahydrofuraania, jäähdytettiin : : : O °C:seen ja siihen lisättiin 648 mg natriumhydridiä (60-%:inen öljydispersio). Reaktioseosta sekoitettiin 15 jV. minuutin ajan, minkä jälkeen siihen lisättiin 2-propyyli- 1 t .*·, 30 isosyanaattia (1,48 ml) tipoittain ruiskulla. Reaktioseosta « · sekoitettiin sitten 0 °C:ssa yön yli. Reaktioseosta laimen-·' *’ nettiin lisäämällä 300 ml etyyliasetaattia. Reaktioseos pestiin 10-%:isella sitruunahappoliuoksella ja suolaliuok- • ’·*. sella. Orgaaniset uutteet kuivattiin ja haihdutettiin sit- : 35 ten tyhjössä kuiviin, jolloin saatiin 3,9 g otsikkoyhdis- 112220 55 tettä, joka oli riittävän puhdasta seuraavassa vaiheessa käytettäväksi.
3-amino-N-(2-propyyliaminokarbonyyli)fenyylikar-boksamidi 5 3-nitro-N-(2-propyyliaminokarbonyyli)fenyylikar- boksamidia (1,5 g) liuotettiin 150 ml:aan etanolia, liuokseen lisättiin 850 mg katalysaattoria 10 % palladiumia hiilellä ja sitä hydrattiin Parr-laitteessa 2,1 kp/cm2 paineessa 10 minuutin ajan. Reaktioseos suodatettiin Celite-10 kakun läpi, minkä jälkeen suodos kuiviin haihduttamalla saatiin otsikkoyhdiste (1,1 g) kiinteänä aineena.
N-{1,3-dihydro-l-metyyli-2-okso-5-fenyyli-lH-l,4-bentsodiatsepin-3-yyli}-N'-{[(3-(N-(2-propyyliaminokarbonyyli ) karboksamido) fenyyli]urea} 15 Otsikkoyhdiste saatiin käyttämällä esimerkissä 22 kuvattuihin nähden identtisiä reaktio-olosuhteita lukuunottamatta, että 3-amino-N-(asetyyli)fenyylikarboksamidi korvattiin 3-amino-N-(2-propyyliaminokarbonyyli)fenyylikar-boksamidilla; sp. 159 - 162 °C (etyyliasetaatti/heksaani).
20 HPLC = puhtausaste 99,1 % 214 nm:ssä; TLC Rf = 0,30 (EtOAc/heksaani, 2:1).
, ’ NMR (DMSO-dg) : sopii rakennemääritykseen ja vahvis- ’ ” taa liuottimen läsnäolon.
» » i FAB-ms: 513 (M+ + 1) .
’ ' 25 Analyysi 028^8^04-1,5H20: lie: laskettu C, 62,32; H, > t •7*; 5,79; N, 15,58.
V ' Esimerkki 27 N-{1,3 -dihydro-1-syklopropyy1imetyy1i-2-okso-5-fe-nyyli-lH-1,4-bentsodiatsepin-3-yyli}-N' -{ [3- (N- (asetyyli) - • i 30 sulfonamido)fenyyli]urean} synteesi i i » 3-nitro-N- (asetyyli)bentseenisulfonamidi
Liuos, jossa oli 3-nitrobentseenisulfonamidia (615
• I
‘ mg) 10 ml:ssa kuivaa tetrahydrof uraania, jäähdytettiin 0 °C:seen ja siihen sekoitettiin 0,34 ml etikkahappoanhyd- I 35 ridiä sekä 166 mg 4-N,N-dimetyyliaminopyridiiniä. Reak- * * tioseosta sekoitettiin 30 minuutin ajan, minkä jälkeen re- 56
11222 C
aktio keskeytettiin lisäämällä 10-%:ista sitruunahappoliuosta ja seosta laimennettiin etyyliasetaatilla. Reak-tioseosta uutettiin etyyliasetaatilla. Saadut orgaaniset uutteet pestiin suolaliuoksella, kuivattiin ja haihdutet-5 tiin tyhjössä kuiviin, jolloin saatiin 946 mg otsikkoyhdis-tettä puhtaassa muodossa.
3-axtiino-N- (asetyyli)bentseenisulfonamidi 3-nitro-N-(asetyyli)bentseenisulfonamidia (452 mg) liuotettiin 40 ml:aan etanolia, liuokseen lisättiin kataly-10 saattoria 10 % palladiumia hiilellä ja sitä hydrattiin
Parr-laitteessa 2,1 kp/cm2 paineessa 15 minuutin ajan. Re-aktioseos suodatettiin Celite-kakun läpi ja haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin 564 mg vahamaista kiinteää ainetta. Otsikkoyhdiste saatiin analyysipuhtaassa muodossa suo-15 rittamalla kolonnikromatografia-ajo silikageelissä (kloroformi /metanoii, 9:1 v/v).
N-{1,3 -dihydro-1-syklopropyy1imetyy1i-2 -okso-5-fe-nyyli-lH-1,4-bentsodiatsepin-3-yyli}-N'-{ [3-(N-(asetyyli) sulfonamido)fenyyli]urea} 20 Otsikkoyhdiste saatiin 359 mg:sta 3-amino-N-(ase- tyyli) bentseenisulfonamidia ja 331 mg:sta 3-(R)-amino-1,3-' ‘ dihydro-l-syklopropyylimetyyli-5-fenyyli-2H-l,4-bentsodiat- ; · sepin-2-onia esimerkeissä 2 ja 22 kuvattuja reaktioolosuh- f j teitä käyttämällä; sp. 203 °C (haj.).
: 25 HPLC = puhtausaste 98,3 % 214 nm:ssä; TLC Rf = 0,40 (CH2C12/CH30H/H0Ac/H20, 90:10:1:1).
NMR (DMSO-ds) : sopii rakennemääritykseen ja vahvistaa liuottimen läsnäolon.
FAB-ms: 546 (M+ + 1) .
* « 30 Analyysi C28H27N5O5S.0,4HOAc:lle: laskettu C, 60,72; T1 H, 5,06; N, 12,30.
* > I
112220 57
Esimerkki 28 N-{l,3-dihydro-l-metyyli-2-okso-5-fenyyli-lH-l,4-bentsodiatsepin-3-yyli}-N'-{[3-(N-(1,1-dimetyylietyylikar-bonyyli)sulfonamido)fenyyli]urean} synteesi 5 Otsikkoyhdiste saatiin käyttämällä esimerkissä 22 kuvattuihin nähden identtisiä reaktio-olosuhteita lukuunottamatta, että 3-amino-N-(asetyyli)fenyylikarboksamidi korvattiin 3-amino-N-(1,1-dimetyylietyylikarbonyyli)bent-seenisulfonamidilla; sp. 195 - 197 °C.
10 HPLC = puhtausaste > 99 % 214 nm:ssä; TLC Rf = 0,25 (CHCI3/CH3OH, 96:4).
NMR (DMSO-dg) : sopii rakennemääritykseen ja vahvistaa liuottimen läsnäolon.
FAB-mS: 548 (M+ + 1).
15 Analyysi C28H29N5O5S.O,3CH3OH.0,35CHC13: lie: laskettu C, 57,44; H, 5,14; N, 11,69; todettu C, 57,46; H, 4,89; N, 11,63.
Esimerkki 29 N-{l,3-dihydro-1-metyyli-2-okso-5-fenyyli-1H-1,4- 20 bentsodiatsepin-3-yyli}-N'-{[3-(N-(2,2-dimetyylisyklopro-. pyylikarbonyyli)sulfonamido)fenyyli] urean} synteesi
> I I
Otsikkoyhdiste saatiin käyttämällä esimerkissä 22 • · > “ kuvattuihin nähden identtisiä reaktio-olosuhteita lukuun- • s i ottamatta, että 3-amino-N-(asetyyli) f enyylikarboksamidi t *·* · 25 korvattiin 3-amino-N-(2,2-dimetyylisyklopropyylikarbonyy- • » : * .* li) bentseenisulfonamidilla : t · ; HPLC = puhtausaste > 95 % 214 nm:ssä; TLC Rf = 0,16 (CHCI3/CH3OH, 95:5).
;·, . NMR (DMSO-dö) : sopii rakennemääritykseen ja vahvis- _>·*, 3 0 taa liuottimen läsnäolon.
‘I ’ FAB-ms: 560 (M+ + 1) .
! '· Analyysi C29H29N5O5S.0,4CH3OH.0,2 5CHC13: lie : laskettu C, 59,12; H, 5,16; N, 11,63.
> * « -· 1 112220 58
Esimerkki 30 N-{l,3-dihydro-l-metyyli-2-okso-5-fenyyli-lH-l,4-bentsodiatsepin-3-yyli}-N'-{[3-(N-(t-butyyliaminokarbo-nyyli)sulfonamido)fenyyli]urean} synteesi 5 Otsikkoyhdiste saatiin käyttämällä esimerkissä 22 kuvattuihin nähden identtisiä reaktio-olosuhteita lukuunottamatta, että 3-amino-N-(asetyyli)fenyylikarboksamidi korvattiin 3-amino-N-(t-butyyliaminokarbonyyli)bentseeni-sulfonamidilla; sp. 168 - 170 °C.
10 HPLC = puhtausaste > 96 % 214 nm:ssä; TLC Rf = 0,27 (CHCI3/CH3OH, 95:5).
NMR (DMSO-de) : sopii rakennemääritykseen ja vahvistaa liuottimen läsnäolon.
FAB-ms: 563 (M+ + 1).
15 Analyysi C28H30N6O5S.O, 5dioksaani-0,7CF3C02H: lie: las kettu C, 57,02; H, 5,35; N, 13,00; todettu C, 57,01; H, 5,49; N, 12,97.
Esimerkki 31 N-{l,3-dihydro-1-metyyli-2-okso-5-fenyyli-1H-1,4- 20 bentsodiatsepin-3-yyli}-N'-{[3-(N-(difenyylifosfono)sul- , fonamido)fenyyli]urean} synteesi • · ♦ * ’ Otsikkoyhdiste saatiin käyttämällä esimerkissä 22 a · ' " kuvattuihin nähden identtisiä reaktio-olosuhteita lukuun- ;.· : ottamatta, että 3-amino-N-(asetyyli) fenyylikarboksamidi 25 korvattiin 3-amino-N-(difenyylifosfono)bentseenisulfonami-dii la; sp. 195 - 200 °C.
aa HPLC = puhtausaste > 97 % 214 nm:ssä; TLC Rf = 0,19 (CHCI3/CH3OH, 9:1).
NMR (DMS0-d6) : sopii rakennemääritykseen ja vahvis- a · a * ,···, 30 taa liuottimen läsnäolon.
a a FAB-ms: 696 (M+ + 1) .
t a • *·· Analyysi C35H30N5O7PS.0,6CHCl3-0,5CH3OH:lle: laskettu C, 55,35; H, 4,19; N, 8,94; todettu C, 55,34; H, 4,15; N, |V. 8,96.
: 35 a 1 » a a 59 1 122 2 υ
Esimerkki 32 N-{l,3-dihydro-l-metyyli-2-okso-5-fenyyli-lH-l,4-bentsodiatsepin-3-yyli}-N'-{[3-(trans-karboksietyleeni)-fenyyli]urean} synteesi 5 Otsikkoyhdiste saatiin käyttämällä esimerkissä 22 kuvattuihin nähden identtisiä reaktio-olosuhteita lukuunottamatta, että 3-amino-N-(asetyyli)fenyylikarboksamidi korvattiin 3-amino-trans-kanelihapolla; sp. 196 °C (haj.).
HPLC = puhtausaste > 98 % 214 nm:ssä; TLC Rf = 0,26 10 (CH2CI2/CH3OH/HOAC/H2O, 95:5:0,5:0,5).
NMR (DMSO-de) : sopii rakennemääritykseen ja vahvistaa liuottimen läsnäolon.
FAB-ms: 455 (M+ + 1).
Analyysi C26H22N4O4.O , 6H20: lie : laskettu C, 67,12; H, 15 5,03; N, 12,04; todettu C, 67,1; H, 4,93; N, 12,02.
Esimerkki 33 N-{1,3-dihydro-1-metyyli-2-okso-5-fenyyli-1H-1,4-bentsodiatsepin-3-yyli}-N'-{[3-(2-metyylitetratsol-5-yy-li)fenyyli]urean} synteesi 20 3-nitro-(2-metyylitetratsol-5-yyli)bentseeni 3-nitro-(lH-tetratsol-5-yyli)bentseeniä (0,99 g) lisättiin 0 °C:ssa magneettisekoittajan avulla sekoitettuun lietteeseen, jossa oli natriumhydridiä (243 mg, 60-%:inen ; : * öljydispersio) 50 ml:ssa kuivaa tetrahydrofuraania. Reak- 25 tioseosta sekoitettiin 15 minuutin ajan, minkä jälkeen jo-: ‘1 dimetaania lisättiin kuutena 0,5 ml:n eränä 3 tunnin aika- ; : : na. Reaktioseos haihdutettiin tyhjössä kuiviin ja jäännös ositettiin veteen (50 ml) ja etyyliasetaattiin. Vesikerros-:v. ta uutettiin (2 x 15 ml) etyyliasetaatilla ja yhdistetyt , 30 orgaaniset uutteet pestiin suolaliuoksella, kuivattiin ja haihdutettiin kuiviin. Otsikkoyhdiste saatiin kiinteänä ai-; " neena suorittamalla paisuntakromatografia-ajo silikageelis- sä (kloroformi/metanoli, 95:5).
:v. 3-amino-(lH-tetratsol-5-yyli)bentseeni 35 3-nitro-(2-metyylitetratsol-5-yyli)bentseeniä ' Γ t (648mg) liuotettiin 100 ml:aan etanolia ja liuokseen lisät- 112220 60 tiin 0,283 g katalysaattoria 10 % palladiumia hiilellä, minkä jälkeen seosta hydrattiin Parr-laitteessa 2,1 kp/cm2 paineessa 15 minuutin ajan. Reaktioseos suodatettiin Celi-te-kakun läpi ja suodos haihdutettiin kuiviin, jolloin saa-5 tiin 0,469 g otsikkoyhdistettä.
N-{1,3-dihydro-1-metyyli-2-okso-5- fenyyli-1H-1,4-bentsodiatsepin-3-yyli}-N'-{[3-(2-metyylitetratsol-5-yy-li)fenyyli]urea}
Otsikkoyhdiste saatiin käyttämällä esimerkissä 22 10 kuvattuihin nähden identtisiä reaktio-olosuhteita lukuunottamatta, että 3-amino-N-(asetyyli)fenyylikarboksamidi korvattiin 3-amino-(2-metyylitetratsol-5-yyli)bentseenillä.
Suorittamalla raakareaktiotuotteen paisuntakolonnikromato-grafia-ajo silikageelissä (eluointi metyleenikloridi/ meta-15 noli/etikkahappo/vesi, 96:4:0,4:0,4 v/v/v/v) saatiin otsikkoyhdiste; sp. 155 °C (haj.).
HPLC = puhtausaste > 99 % 214 nm:ssä; TLC Rf = 0,66 (CH2C12/CH3OH/HOAc, 90:10:1).
NMR (DMSO-ds) : sopii rakennemääritykseen ja vahvis-20 taa liuottimen läsnäolon.
FAB-ms (M+ + 1).
Analyysi C25H22N8O2.0,4 5CHC13.0,4CH3OH: lie: laskettu C, ; '* 58,24; H, 4,55; N, 21,02; todettu C, 58,28; H, 4,20; N, ! 21,74.
’ 25 Esimerkki 34 · N-{l, 3-dihydro-1-metyyli-2-okso-5-fenyyli-1H-1,4- : ; : bentsodiatsepin-3-yyli}-N'-{[3-(1,2,4-oksadiatsol-5-oni)- fenyyli]urean} synteesi j 3-(tert-butyylioksikarbonyyliamino)bentsenyyliami- t i .··*, 3 0 doksiimi
Hydroksyyliamiinihydrokloridia (477 mg) lisättiin : " 50 ml:aan natriumetoksidiliuosta (joka sisälsi 158 mg nat- riumia) . 20 minuutin kuluttua 3- (tert-butyylioksikar- bonyyliamino) bentsonitriiliä (1,0 g) lisättiin ja reak-: 35 tioseosta keitettiin palautus jäähdyttäen yön yli. Reak- tioseos haihdutettiin tyhjössä kuiviin ja jäännös ositet- 61 112220 tiin veteen (50 ml) ja etyyliasetaattiin. Vesikerrosta uutettiin (2 x 15 ml) etyyliasetaatilla ja yhdistetyt orgaaniset uutteet pestiin suolaliuoksella, kuivattiin ja haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin 1,01 g raakatuotet-5 ta. Otsikkoyhdiste saatiin valkeana kiinteänä aineena suorittamalla paisuntakromatografia-ajo silikageelissä (kloroformi /met anoi i, 9:1).
3-(tert-butyylioksikarbonyyliamino)bentseeni-l,2,4-oksadiatsoi-5-oni 10 3-(tert-butyylioksikarbonyyliamino)bentsenyyliami- doksiimia (300 mg) liuotettiin tetrahydrofuraaniin ja liuos jäähdytettiin 0 °C:seen. Trifosgeenia (142 mg) lisättiin ja sitten riittävät määrät trietyyliamiinia reaktioseoksen pH:n nostamiseksi noin 8:aan. Jäähaude poistettiin ja reak-15 tioseosta sekoitettiin 20 minuutin ajan huoneenlämpötilassa. Reaktioseos ositettiin etyyliasetaattiin ja 10-%:iseen sitruunahappolluokseen. Orgaaninen faasi pestiin suolaliuoksella ja kuivattiin sitten sekä haihdutettiin kuiviin. Otsikkoyhdiste saatiin homogeenisessa muodossa suorittamal-20 la preparatiivinen kromatografia-ajo silikageelissä (etyy- liasetaatti/heksaani, 2:1).
3 -aminobentseeni-1,2,4-oksadiatsoi-5-onihydroklo- • ' ridi : Etyyliasetaattiliuos (10 ml) , jossa oli 150 mg 3- '!" · 2 5 (tert-butyylioksikarbonyyliamino)bentseeni-1,2,4-oksadiat- : sol-5-onia, jäähdytettiin 0 °C:seen ja siihen johdettiin jatkuva kloorivetykaasuvirta 10 minuutin ajan. Reaktioseos-ta sekoitettiin vielä 30 minuutin ajan, minkä jälkeen liuo-tin ja kloorivetykaasuylimäärä poistettiin alipaineessa.
• · 30 Jäännös kuivattiin atseotrooppisesti tolueenilla, jolloin * * saatiin 120 mg otsikkoyhdistettä riittävän puhtaana, jotta i · : voitiin jatkaa suoraan seuraavaan vaiheeseen.
• · * * * 62 11222( N-{l,3-dihydro-l-metyyli-2-okso-5-fenyyli-lH-l,4-bentsodiatsepin-3-yyli}-N'-{[3-(1,2,4-oksadiatsol-5-oni)-fenyyli]urea}
Otsikkoyhdiste saatiin käyttämällä esimerkissä 22 5 kuvattuihin nähden identtisiä reaktio-olosuhteita lukuunottamatta, että 3-amino-N-(asetyyli)fenyylikarboksamidi korvattiin 3-aminobentseeni-1,2,4-oksadiatsol-5-onilla. Suorittamalla raakareaktiotuotteen preparatiivinen paksuker-roskromatografia-ajo silikageelissä (eluointi klorofor-10 mi/metanoli, 9:1 v/v) saatiin otsikkoyhdiste; sp. 190 °C (haj.).
HPLC = puhtausaste > 96 % 214 nm:ssä; TLC Rf = 0,43 (CH2CI2/CH3OH/HOAC/H2O, 90:10:1:1) .
NMR (DMSO-d6) : sopii rakennemääritykseen ja vahvis-15 taa liuottimen läsnäolon.
FAB-ms 469 (M+ + 1) .
Analyysi C25H20N6O4.1,85H20: lie : laskettu C, 58,12; H, 4,63; N, 16,17; todettu C, 58,05; H, 4,40; N, 16,25.
Esimerkki 35 20 N-{1,3-dihydro-1-syklopropyy1imetyy1i-2-okso-5-fe- nyyli-lH-1,4-bentsodiatsepin-3-yyli}-N'-{[3-(1,2,4-oksadi- 1 » atsol-5-oni) f enyyli] urean} synteesi * > • “ Otsikkoyhdiste saatiin käyttämällä esimerkissä 1 i kuvattuihin nähden identtisiä reaktio-olosuhteita lukuun- : 25 ottamatta, että 3-amino-(lH-tetratsol-5-yyli)bentseeni kor- • · j vattiin 3-aminobentseeni-1,2,4-oksadiatsol-5-onihydroklori- dilla ja 3- (R) -amino-1,3-dihydro-l-metyyli-5-fenyyli-2H- 1,4-bentsodiatsepin-2-oni korvattiin 1,3-dihydro-l-syklo-propyylimetyyli-3-(R) - { [ (a-metyyli) bentsyylioksikarbonyy- ,*·. 30 li] amino}-5-fenyyli~2H-l, 4-bentsodiatsepin-2-onilla. Suo- • · "·' rittamalla raakareaktiotuotteen preparatiivinen paksuker- » 1 .* " roskromatografia-ajo silikageelissä (eluointi klorofor-
mi/metanoli, 96:4 v/v) saatiin otsikkoyhdiste; sp. 213 °C
(haj .) .
.·. ; 35 HPLC = puhtausaste > 96 % 214 nm:ssä; TLC Rf = 0,23 » * (CHCI3/CH3OH, 95:5).
63 112221 NMR (DMSO-d6) : sopii rakennemääritykseen ja vahvistaa liuottimen läsnäolon.
FAB-ms: 509 (M+ + 1).
Analyysi C28H24N6O4.0,25CHCI3 : lie : laskettu C, 63,02; 5 H, 4,54; N, 15,61; todettu C, 63,12; H, 4,38; N, 15,37.
Esimerkki 36 N-{1,3-dihydro-1-metyyli-2-okso- 5- fenyyli-lH-1,4-bentsodiatsepin-3-yyli}-N'-{[3-(l,2,4-oksadiatiatsol-5-oni)fenyyli]urean} synteesi 10 3-(tert-butyylioksikarbonyyliamino)bentseeni-l,2,4- oksatiadiatsol-5-oni 3-(tert-butyylioksikarbonyyliamino)bentsenyyliami-doksiimia (550 mg) liuotettiin 10 ml:aan pyridiiniä ja liuos jäähdytettiin 0 °C:seen. Sitten siihen lisättiin tionyy- 15 likloridia (338,5 mg) ja reaktioseosta sekoitettiin 10 minuutin ajan. Reaktioseos haihdutettiin kuiviin ja jäännöstä puhdistettiin suorittamalla preparatiivinen paksukerroskro-matografia-ajo silikageelissä (kloroformi/ metano-li/etikkahappo, 95:5:0,5), jolloin saatiin otsikkoyhdiste.
20 3-aminobentseeni-1,2,4-oksatiadiatsol-5-onihydro- kloridi ; Etyyliasetaattiliuos (20 ml), jossa oli 190 mg 3- • " (tert-butyylioksikarbonyyliamino)bentseeni-1,2,4-oksatia- i diatsol-5-onia, jäähdytettiin 0 °C: seen ja siihen johdet- '25 tiin jatkuva kloorivetykaasuvirta 10 minuutin ajan. Reak-tioseosta sekoitettiin vielä 30 minuutin ajan, minkä jäl- ; keen liuotin ja kloorivetykaasuylimäärä poistettiin alipai neessa. Jäännös kuivattiin atseotrooppisesti tolueenilla, jolloin saatiin 150 mg otsikkoyhdistettä riittävän puhtaa- » » 3 0 na, jotta voitiin jatkaa suoraan seuraavaan vaiheeseen.
• » N-{l,3-dihydro-l-metyyli-2-okso-5-fenyyli-1H-1,4- a 1 i ‘ bentsodiatsepin-3-yyli}-N'-{[3-(1,2,4-oksatiadiatsol-5- » t t oni) fenyyli]urea}
Otsikkoyhdiste saatiin käyttämällä esimerkissä 22 : 35 kuvattuihin nähden identtisiä reaktio-olosuhteita lukuunot tamatta, että 3-aminobentseeni-l,2,4-oksatiadiatsol-5-oni- 64 11222(: hydrokloridi korvattiin 3-amino-N-(asetyyli)fenyylikar-boksamidilla. Suorittamalla raakareaktiotuotteen prepara-tiivinen paksukerroskromatografia-ajo silikageelissä (elu-ointi kloroformi/metanoli/etikkahappo/vesi, 90:10:1:1 5 v/v/v/v) saatiin otsikkoyhdiste; sp. 240 °C (haj.).
HPLC = puhtausaste > 94 % 214 nm:ssä; TLC Rf = 0,49 (CH2CI2/CH3OH/HOAC/H2O, 90:10:1:1) .
NMR (DMSO-dö) : sopii rakennemääritykseen ja vahvistaa liuottimen läsnäolon.
10 FAB-ms: 489 (M+ + 1).
Analyysi C24H20N6O4S.1,45H20: lie: laskettu C, 53,02; H, 4,25; N, 15,27; todettu C, 53,03; H, 4,09; N, 14,89. Esimerkki 37 N-{l,3-dihydro-l-metyyli-2-okso-5-fenyyli-lH-l,4-15 bentsodiatsepin-3-yyli}-N'-{[3-(1,3,4-triatsol-5-oni)-fenyyli]urean) synteesi 3-nitrofenyylihydratsinaatti 3-metyylinitrobentsoaattia (3,0 g) lisättiin 15 ml:aan jääkylmää Ν,Ν-dimetyyliformamidiliuosta, jossa 20 oli 780 μΐ hydratsiinia. Jäähaude poistettiin ja reak-tioseosta kuumennettiin 80 °C:ssa 1 tunnin ajan. Lisättiin ' vielä hydratsiinia (2 ml) ja kuumentamista jatkettiin vielä 30 minuutin ajan. Reaktioseos haihdutettiin kuiviin ja ; jäännös kuivattiin atseotrooppisesti tolueenilla. Otsikko- 25 yhdiste (2,18 g) saatiin analyyttisesti puhtaana uudelleen- : kiteyttämällä etyyliasetaatti/metanolista.
: * * *; 3-nitrofenyyli-1,3,4-triatsol-5-oni 3-nitrofenyylihydratsinaattia (500 mg) liuotettiin ·,·,·, 5 ml: aan 10-%:ista kloorivetyhappoliuosta. Saatu liuos 30 jäähdytettiin 0 °C:seen ja siihen johdettiin jatkuva fos- I · geenikaasuvirta 10 minuutin ajan. Reaktioastia suljettiin : " ja sekoittamista jatkettiin vielä 1 tunnin ajan. Kiinteät aineet otettiin talteen ja huuhdottiin vedellä. Asetonista uudelleenkiteyttämällä saatiin 300 mg otsikkoyhdistettä.
• > 1 i » 35 65 112221 3-aminofenyyli-l,3,4-triatsol-5-oni 3-nitrofenyyli-l,3,4-triatsol-5-onia (250 rag) liuotettiin 10 ml:aan etanolia, liuokseen lisättiin 0,100 g katalysaattoria 10 % palladiumia hiilellä ja seosta hydrat-5 tiin Parr-laitteessa 1,8 kp/cm2 paineessa 5 minuutin ajan. Reaktioseos suodatettiin Celite-kakun läpi, minkä jälkeen suodos kuiviin haihduttamalla saatiin 0,160 g otsikkoyhdis-tettä.
N-{1,3-dihydro-l-metyyli-2-okso-5-fenyyli-lH-l,4-10 bentsodiatsepin-3-yyli}-N'-{[3-(1,3,4-triatsol-5-oni)-fenyyli]urea}
Otsikkoyhdiste saatiin käyttämällä esimerkissä 22 kuvattuihin nähden identtisiä reaktio-olosuhteita lukuunottamatta, että 3-amino-N-(asetyyli)fenyylikarboksamidi kor-15 vattiin 3-aminobentseeni-l,3,4-triatsol-5-onilla. Suorittamalla raakareaktiotuotteen preparatiivinen paksukerroskro-matografia-ajo silikageelissä (eluointi klorofor-mi/metanoli, 9:1 v/v) saatiin otsikkoyhdiste; sp. 200 °C (haj.) .
20 HPLC = puhtausaste > 95 % 214 nm:ssä; TLC Rf = 0,51 (CH2CI2/CH3OH/HOAC/H2O, 90:10:1:1).
NMR (DMSO-dö) : sopii rakennemääritykseen ja vahvis-I * taa liuottimen läsnäolon.
!, I FAB-ms: 469 (M+ + 1) .
25 Analyysi C25H20N6O4.O,75H2O-0,45dietyylieetteri: las- ! ' : kettu C, 62,46; H, 5,09; N, 16,31; todettu C, 62,39; H, :Y: 4,69; N, 16,10.
» > » » * • 1 t ! ·

Claims (10)

1. Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten N-(1H-1,4-bentsodiatsepin-3-yyli)ureajohdannaisten val-5 mistamiseksi, joilla on kaava I: R3 _ ' /? 0 f| I )—NH-C-R
10 P 1 jossa R on
15 O II nhpcoch332 -*-0 '—N N—N 20 /V* . -«»-OH ’ : _/=\ /=/γ^ ! : : _HN“\\ ,)-00¾ , -MK /)o ’ **· : N—n v-v · ·: . 2 5 j? /OH. ‘ 3 0 R y - »« . „w/j n°h • * * * :v, N-N 35. so2nh2 -ΗΝ-^~Λ H /r/f \ —/ - HN—r M » I 112220 H ijS02NH2 - HN—y 5 O .h^T^30^ 10 - s-cA** - O o Ö Ϊ
20 H Π N NR4 _ N—(7 y H H 1 25 j—N ;: ; ”g~C/ ’ -n-Q H o ;": 30 NAi-CH3 V-N :*·.. ,_X H H /ΓΛ ° : - N \_y I SOjN^^R4 35 -g-£j H H. 112220 O 5 , , H H ""vw^n XJ 10 CN n -^Ö /<"“ V-V _ m-<^J 15 O -™XTj 20 nh2 —Ö ''' tai -™-\) : 25 . _ _ ___________; ♦ » ! 1 < R2 on H tai halogeeni; :v. R3 on suoraketjuinen tai haarautunut Ca-Cg-alkyyli ,1·, 30 tai syklopropyyl ime tyyli; • 1 R4 on suoraketj uinen tai haarautunut Ci-Cö-alkyyli, : 1 CF3, syklopropyyli, 2,2-dimetyylisyklopropyyli, 2,2-di- fluori syklopropyyl i, syklobutyyli, syklopentyyli, syklohek-: syyli, fenyyli tai mono- tai di-substituoitu fenyyli, jossa 35 substituutio on F, Cl, Br, CN, N02, CF3, OCH3 tai NH2; R5 on H, metyyli, etyyli tai fenyyli; ja i · 11222 ¢- R6 on metyyli, etyyli tai fenyyli; tai sen optisten isomeerien, esilääkkeiden tai farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että 5 a) yhdistettä, jonka kaava on: R-H jossa R määritellään kuten edellä, käsitellään trietyyli-10 amiinilla ja trifosgeenilla, minkä jälkeen reaktioseokseen lisätään yhdistettä, jolla on kaava II R3
15. T-N% il 20 jossa R2 ja R3 määritellään kuten edellä, b) kaavan II mukaisen yhdisteen suolaa, jossa R2 ja : “ R3 määritellään kuten edellä, käsitellään trietyyliamiinil- * la ja saatetaan sitten reagoimaan isosyanaatin kanssa, jos- : 25 sa kaavan R-H mukaisen yhdisteen NH2-ryhmän tilalla on ryh- mä -NCO ja jossa R määritellään kuten edellä, tai * » c) kaavan R-H mukaisen yhdisteen suolaa, jossa R määritellään kuten edellä, käsitellään ensin trifosgeenilla ja trietyyliamiinilla, minkä jälkeen se saatetaan reagoi- '.,!j 30 maan kaavan II mukaisen yhdisteen kanssa, jossa R2 ja R3 määritellään kuten edellä, ja > ’·· haluttaessa näin saatu kaavan I mukainen yhdiste : : muutetaan suolakseen.
1 1222 O
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, 35 tunnettu siitä, että valmistetaan N- {1,3-dihydro-1- rt» 1 1 1 etyyli-2-okso-5-fenyyli-lH-l,4-bentsodiatsepin-3-yyli}-N'- 112220 {[3-(lH-tetratsol-5-yyli)fenyyli]urea} tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä suola.
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan N-{l,3-dihydro-l- 5 [2-propyyli]-2-okso-5-fenyyli-lH-l,4-bentsodiatsepin-3- yyli}-N'-{[3-(ΙΗ-tetratsol-5-yyli)fenyyli]urea} tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä suola.
4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan N-{l,3-dihydro-l- 10 metyyli-2-okso-5-fenyyli-lH-l,4-bentsodiatsepin-3-yyli}-N'-{[5-(2-kloori)pyridyyli]urea} tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä suola.
5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan N-{l,3-dihydro-l- 15 metyyli-2-okso-5-fenyyli-lH-l,4-bentsodiatsepin-3-yyli}-N1 -{ [3-(lH-tetratsol-5-yyli)fenyyli]urea} tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä suola.
6. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan N-{l,3-dihydro-l- 20 [2-metyyli]propyyli-2-okso-5-fenyyli-lH-1,4-bentsodiatse- pin-3-yyli}-N'-{[3-(1H-tetratsoi-5-yyli)fenyyli]urea} tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä suola.
: 7. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, • | · tunnettu siitä, että valmistetaan N-{l,3-dihydro-l- 25 n-propyyli-2-okso-5-fenyyli-lH-l,4-bentsodiatsepin-3-yyli}- N'-{ [3-(lH-tetratsol-5-yyli) fenyyli] urea} tai sen far-; maseuttisesti hyväksyttävä suola.
8. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan N-{l,3-dihydro-l- ·· » 30 metyyli-2-okso-5-fenyyli-lH-l, 4-bentsodiatsepin-3-yyli}-N' - • · { [3-(N-(t-butyylisulfonyyli)karboksamido)fenyyli]urea} tai ; ’·* sen farmaseuttisesti hyväksyttävä suola.
9. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, V. tunnettu siitä, että valmistetaan N-{l,3-dihydro-l- : 35 metyyli-2-okso-5-fenyyli-lH-l,4-bentsodiatsepin-3-yyli}-N'- 11222( {[3-(1,2,4-oksadiatsol-5-oni)fenyyli]urea} tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä suola.
10. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan N-{l,3-dihydro-l-5 syklopropyylimetyyli-2-okso-5-fenyyli-lH-l,4-bentsodiatse-pin-3-yyli}-N'-{[3-(1,2,4-oksadiatsol-5-oni)fenyyli]urea} tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä suola. 1 > • - 4 ! i * » 112221
FI921576A 1991-04-10 1992-04-09 Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten N-(1H-1,4-bentsodiatsepin-3-yyli)ureajohdannaisten valmistamiseksi FI112220B (fi)

Applications Claiming Priority (6)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US68300791A 1991-04-10 1991-04-10
US68300791 1991-04-10
US76427791A 1991-09-23 1991-09-23
US76427791 1991-09-23
US84879092 1992-03-10
US07/848,790 US5220018A (en) 1991-04-10 1992-03-10 Cholecystokinin antagonists

Publications (3)

Publication Number Publication Date
FI921576A0 FI921576A0 (fi) 1992-04-09
FI921576A FI921576A (fi) 1992-10-11
FI112220B true FI112220B (fi) 2003-11-14

Family

ID=27418411

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI921576A FI112220B (fi) 1991-04-10 1992-04-09 Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten N-(1H-1,4-bentsodiatsepin-3-yyli)ureajohdannaisten valmistamiseksi

Country Status (17)

Country Link
EP (1) EP0508796B1 (fi)
JP (1) JP3012086B2 (fi)
KR (1) KR920019762A (fi)
AT (1) ATE168103T1 (fi)
AU (1) AU662322B2 (fi)
CA (1) CA2066083C (fi)
CY (1) CY2102B1 (fi)
DE (1) DE69226119T2 (fi)
DK (1) DK0508796T3 (fi)
ES (1) ES2117654T3 (fi)
FI (1) FI112220B (fi)
GR (1) GR3027672T3 (fi)
HK (1) HK1011016A1 (fi)
IE (1) IE921138A1 (fi)
IL (1) IL101514A (fi)
LV (1) LV12314B (fi)
NO (1) NO300971B1 (fi)

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2682381B1 (fr) * 1991-10-10 1995-04-07 Rhone Poulenc Rorer Sa Derives de benzodiazepine, leur preparation et les medicaments les contenant.
WO1993008175A1 (en) * 1991-10-24 1993-04-29 Glaxo Group Limited Benzodiazepine derivatives as antagonists of gastrin and/or cholecystokinin
AU670939B2 (en) * 1992-03-16 1996-08-08 Merck Sharp & Dohme Limited Benzodiazepine derivatives, compositions containing them and their use in therapy
US5681833A (en) * 1992-03-24 1997-10-28 Merck, Sharp & Dohme Ltd. Benzodiazepine derivatives
US5378838A (en) * 1993-01-13 1995-01-03 Merck & Co., Inc. Benzodiazepine cholecystokinin antagonists
GB9308431D0 (en) * 1993-04-23 1993-06-09 Glaxo Spa Chemical compounds
GB9514031D0 (en) * 1995-07-10 1995-09-06 Zeneca Ltd Chemical process
US6107330A (en) * 1995-08-07 2000-08-22 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Inhibitor for narcotic analgesic dependence/resistance acquisition
US5952506A (en) * 1997-04-24 1999-09-14 American Home Products Corporation Process for the synthesis of 4- 6- (hexylcarbamoyloxy) hexylcarbamoyloxy!-piperidine-1-carboxylic acid 4-phenoxyphenyl ester
FR2782997A1 (fr) * 1998-09-08 2000-03-10 Hoechst Marion Roussel Inc Nouveaux derives de la benzodiazepinone, procede de preparation et intermediaires de ce procede, application a titre de medicaments et compositions pharmaceutiques les renfermant
US7524837B2 (en) 2003-05-12 2009-04-28 Janssen Pharmaceutica N.V. Benzotriazapinone salts and methods for using same
KR20070057252A (ko) 2004-09-24 2007-06-04 얀센 파마슈티카 엔.브이. 설폰아미드 화합물
WO2011098610A1 (en) * 2010-02-12 2011-08-18 Universita Degli Studi Di Firenze Carbonic anhydrase inhibitors

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA1332410C (en) * 1984-06-26 1994-10-11 Roger M. Freidinger Benzodiazepine analogs
US4820834A (en) * 1984-06-26 1989-04-11 Merck & Co., Inc. Benzodiazepine analogs
CA2032226A1 (en) * 1989-12-18 1991-06-19 Mark G. Bock Benzodiazepine analogs
IL96613A0 (en) * 1989-12-18 1991-09-16 Merck & Co Inc Pharmaceutical compositions containing benzodiazepine analogs

Also Published As

Publication number Publication date
GR3027672T3 (en) 1998-11-30
FI921576A (fi) 1992-10-11
LV12314B (en) 1999-11-20
NO921409D0 (no) 1992-04-09
IL101514A0 (en) 1992-12-30
NO300971B1 (no) 1997-08-25
CA2066083A1 (en) 1992-10-11
IL101514A (en) 1996-01-31
FI921576A0 (fi) 1992-04-09
DE69226119T2 (de) 1999-02-11
EP0508796A1 (en) 1992-10-14
KR920019762A (ko) 1992-11-19
AU1479892A (en) 1992-11-19
JP3012086B2 (ja) 2000-02-21
DE69226119D1 (de) 1998-08-13
CA2066083C (en) 2002-10-08
CY2102B1 (en) 2002-04-05
LV12314A (lv) 1999-07-20
ES2117654T3 (es) 1998-08-16
IE921138A1 (en) 1992-10-21
AU662322B2 (en) 1995-08-31
NO921409L (no) 1992-10-12
EP0508796B1 (en) 1998-07-08
ATE168103T1 (de) 1998-07-15
DK0508796T3 (da) 1998-10-26
JPH0687838A (ja) 1994-03-29
HK1011016A1 (en) 1999-07-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU670939B2 (en) Benzodiazepine derivatives, compositions containing them and their use in therapy
US5646140A (en) 1,5-benzodiazepine derivatives having CCK antagonistic or agonistic activity
US5681833A (en) Benzodiazepine derivatives
US5360802A (en) Benzodiazepine derivatives, compositions containing them and their use in therapy
US5220018A (en) Cholecystokinin antagonists
US5220017A (en) Cholecystokinin antagonists
FI112220B (fi) Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten N-(1H-1,4-bentsodiatsepin-3-yyli)ureajohdannaisten valmistamiseksi
US5451582A (en) Benzodiazepine derivatives, compositions containing them and their use in therapy
IE904562A1 (en) Benzodiazepine analogs for treating panic syndrome and for¹directly inducing analgesia
CA2925084A1 (en) Tetrahydro-benzodiazepinones
US5302591A (en) Benzodiazepine derivatives
US5478933A (en) Benzodiazepine derivatives and their use as antagonists of cholecystokinin and/or gastrin receptors
CA2056809A1 (en) Benzodiazepine analogs
US5521175A (en) Benzodiazepine derivatives
US5218114A (en) Cholecystokinin antagonists
US5218115A (en) Cholecystokinin antagonists
JPH05246852A (ja) トリアゾロベンゾジアゼピン類
WO1993002078A1 (en) Benzodiazepine derivatives, compositions containing them and their use in therapy
US5378838A (en) Benzodiazepine cholecystokinin antagonists
US5910495A (en) Use of 1,5-benzo b!1,4-diazepines to control gastric emptying
GB2271991A (en) N-(2-oxo-1H-1,4-benzodiazepin-3-yl)-ureas
GB2266528A (en) Benzodiazepine derivatives

Legal Events

Date Code Title Description
MA Patent expired