NO300971B1 - Cholecystokininantagonister - Google Patents

Cholecystokininantagonister Download PDF

Info

Publication number
NO300971B1
NO300971B1 NO921409A NO921409A NO300971B1 NO 300971 B1 NO300971 B1 NO 300971B1 NO 921409 A NO921409 A NO 921409A NO 921409 A NO921409 A NO 921409A NO 300971 B1 NO300971 B1 NO 300971B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
phenyl
dihydro
urea
benzodiazepine
oxo
Prior art date
Application number
NO921409A
Other languages
English (en)
Other versions
NO921409D0 (no
NO921409L (no
Inventor
Roger M Freidinger
Mark G Bock
Original Assignee
Merck & Co Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from US07/848,790 external-priority patent/US5220018A/en
Application filed by Merck & Co Inc filed Critical Merck & Co Inc
Publication of NO921409D0 publication Critical patent/NO921409D0/no
Publication of NO921409L publication Critical patent/NO921409L/no
Publication of NO300971B1 publication Critical patent/NO300971B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D243/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D243/04—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 3
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D243/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D243/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4
    • C07D243/10—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D243/14—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines
    • C07D243/16—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines substituted in position 5 by aryl radicals
    • C07D243/18—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines substituted in position 5 by aryl radicals substituted in position 2 by nitrogen, oxygen or sulfur atoms
    • C07D243/24—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D419/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen, oxygen, and sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D419/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen, oxygen, and sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D419/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen, oxygen, and sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F5/00—Compounds containing elements of Groups 3 or 13 of the Periodic Table
    • C07F5/02—Boron compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
    • C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/645—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Joining Of Building Structures In Genera (AREA)
  • Materials For Medical Uses (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Prostheses (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse angår benzodiazepinanaloger av formel I for anvendelse som antagonister av cholecystokinin (CCK) og gastrin når de aministreres til dyr, fortrinnsvis mennesker.
Benzodiazepinanalogene av formel I ifølge oppfinnelsen er anvendbare ved behandling av forskjellige sykdommer forårsaket av et overskudd av CCK eller gastrin. Cholecystokininer (CCK) og gastrin er strukturelt beslektede neuropep-tider som foreligger i gastrointestinalt vev og i sentral-nervesystemet (se V. Mutt, Gastrointestinal Hormones, G.B.J. Glass, red., Raven Press, N.Y., s. 169 og G. Nission, ibid,
s. 127).
Cholecystokininer innbefatter CCK-33, et neuropeptid med 33 aminosyrer i sin opprinnelig isolerte form (se Mutt og Jorpes, Biochem. J., 125, 678 (1971)), dets carboxyl-terminale octapeptid, CCK-8 (også et naturlig forekommende neuropeptid og den minale fullt ut aktive sekvens) og 39- og 12-aminosyreformer. Gastrin forekommer i 34-, 17- og 14-aminosyreformer hvor den minimale aktive sekvens er det C-terminale tetrapeptid, Trp-Met-Asp-Phe-NH2, som er det felles strukturelle element som deles av både CCK og gastrin.
CCK-er er antatt å være fysiologiske metthetshor-moner, og som derved muligens spiller en viktig rolle ved appetittregulering (G. P. Smith, Eating and Its Disorders,
A. J. Stunkard og E. Stellar, red., Raven Press, New York, 1984, s. 67), så vel som også stimulerer tykktarmsbevegelig-het, galleblærekontraksjon, pankreatisk enzymsekresjon og inhibering av mavetømning. De er rapportert å sameksistere med dopamin i visse midthjerneneuroner og kan således også spille en rolle i funksjoneringen av dopaminerge systemer i hjernen, i tillegg til å tjene som neurotransmittere i seg selv (se: A. J. Prange et al., "Peptides in the Central Nervous System", Ann. Repts. Med. Chem. 17, 31, 33 [1982] og referanser angitt der; J. A. Williams, Biomed. Res. 3_, 107 [1982]; og J. E. Morley, Lift Sei. 30, 479 [1982]).
Gastrins primære rolle synes på den annen side å være stimulering av sekresjon av vann og elektrolytter i magen og er som sådan involvert i reguleringen av magesyre og pepsinsekresjon. Andre fysiologiske effekter av gastrin innbefatter deretter forøkt mucosal blodstrømning og forøkt antral bevegelighet. Rottestudier har vist at gastrin har en positiv trofisk effekt på mageslimhinnen som vist ved forøkt DNA, RNA og proteinsyntese. Se f.eks. US patentsøknad nr.
452 023.
Antagonister til CCK og til gastrin har vært anvendbare for forhindring og behandling av CCK-beslektede og/eller gastrinbeslektede forstyrrelser i de gastrointestinale (GI) og sentralnerve- (CNS) systemer i dyr, fortrinnsvis pattedyr, og spesielt de hos mennesker. Akkurat som det er en viss overlapping i de biologiske aktiviteter av CCK og gastrin, har antagonister også tilbøyelighet til å ha affinitet for begge reseptorer. I en praktisk betydning er det imidlertid tilstrekkelig selektivitet for de forskjellige reseptorer til at større aktivitet overfor spesifikke CCK- eller gastrinbeslektede forstyrrelser ofte også kan identifiseres.
Selektive CCK-antagonister er i seg selv anvendbare ved behandling av CCK-beslektede forstyrrelser av det appe-titt reguler ende system i dyr så vel som ved potensiering og forlengelse av opiatformidlet analgesi, og har således an-vendelighet ved behandling av smerte [se P. L. Faris et al., Science 226, 1215 (1984)]. Selektive gastrinantagonister er anvendbare ved modulering av CNS-adferd, som et palliativt middel for gastrointestinale neoplasmer, og ved behandling og forhindring av gastrinbeslektede forstyrrelser av det gastrointestinale system i mennesker og dyr, slik som peptisk sår, Zollinger-Ellison syndrom, antral G-celle-hyperplasi og andre tilstander hvori redusert gastrinaktivitet er av terapeutisk verdi. Se f.eks. US patentskrift 4 820 834. Det er enn videre forventet at CCK-antagonistene av formel I er anvendbare anxiolytiske midler i særdeleshet ved behandling av panikk og angstforstyrrelser.
Da CCK og gastrin også har trofiske effekter på visse tumorer [K. Okyama, Hokkaido J. Med. Sei., 60, 206-216
(1985)], er antagonister av CCK anvendbare ved behandling av disse tumorer [se R.D. Beauchamp et al., Ann. Surg., 202, 303
(1985)].
Distinkte kjemiske klasser av CCK-reseptorantagonister er blitt rapportert [R. Freidinger, Med. Res. Rev. £, 271 (1989)]. Den første klasse omfatter derivater av cyk-liske nukleotider av hvilke dibutyryl-cyklisk GMP er blitt vist å være den kraftigste ved detaljerte struktur-funksjonsstudier (se N. Barlas et al., Am. J. Physiol., 242, G 161
(1982) og P. Robberecht et al., Mol., Pharmacol., 17, 268
(1980)).
Den andre klasse omfatter peptidantagonister som er C-terminale fragmenter og analoger av CCK av hvilke både kortere (Boc-Met-Asp-Phe-NH2, Met-Asp-Phe-NH2) og lengre (Cbz-Tyr(S03H)-Met-Gly-Trp-Met-Asp-NH2) C-terminale fragmenter av CCK kan virke som CCK-antagonister, i henhold til nylige struktur-funksjonsstudier (se R. T. Jensen et al., Biochem. Biophys. Acta., 757, 250 (1983) og M. Spanarkel et al.,
J. Biol. Chem., 258, 6746 (1983)). Den sistnevnte forbindelse ble nylig rapportert å være en delvis agonist [se J. M. Howard et al., Gastroenterology 86(5), del 2, 1118 (1984)].
Den tredje klasse av CCK-reseptorantagonister omfatter aminosyrederivatene: proglumid, et derivat av glutar-aminsyre, og N-acyltryptofanene innbefattende para-klor-benzoyl-L-tryptofan (benzotript), [se W. F. Hahne et al., Proe. Nati. Acad. Sei. U.S.A., 78, 6304 (1981), R. T. Jensen et al., Biochem. Biophys. Acta., 761, 269 (1983)]. Alle disse forbindelser er imidlertid relativt svake antagonister av CCK (ICso: generelt 10-^M [selv om kraftigere analoger av proglumid nylig er blitt rapportert i F. Makovec et al., Arzneim-Forsch. Drug Res., 35 (II), 1048 (1985) og i tysk patent-søknad DE 3522506A1], men ned til lo_<6>M når det gjelder peptider), og peptid-CCK-antagonistene har vesentlige stabili-tets- og absorpsjonsproblemer.
I tillegg består en fjerde klasse av forbedrede CCK-antagonister omfattende et ikke-peptid av ny struktur fra fermenteringskilder [R. S. L. Chang et al., Science, 230, 177-179 (1985)] og 3-substituerte benzodiazepiner basert på
denne struktur [publiserte Europa-patentsøknader 167 919,
167 920 og 169 392, B. E. Evans et al., Proe. Nati. Acad.
Sei. U.S.A., 83, s. 4918-4922 (1986) og R. S. L. Chang et al., ibid, s. 4923-4926] er også blitt rapportert.
Ingen virkelig effektive reseptorantagonister av in vivo-effektene av gastrin er blitt rapportert (J. S. Morley, Gut Pept. Ulcer Proe., Hiroshima Symp. 2., 1983, s. 1), og meget svake in vitro-antagonister, slik som proglumid og visse peptider, er blitt beskrevet [(J. Martinez, J. Med. Chem. 27, 1597 (1984)]. Nylig er imidlertid pseudopeptidanaloger av tetragastrin blitt rapportert å være mer effektive gastrinantagonister enn tidligere midler [J. Martinez et al., J. Med. Chem., 28, 1874-1879 (1985)].
En ny klasse benzodiazepinantagonistforbindelser er ytterligere blitt rapportert som binder selektivt til hjerne-CCK (CCK-B) og gastrinreseptorer [se M. Bock et al., J. Med. Chem., 3_2, 13-16 (1989)]. Én forbindelse av interesse rapportert i denne publikasjon å være en kraftig og selektiv antagonist av CCK-B-reseptorer, er (R)-N-(2,3-dihydro-l-methyl-2-oxo-5-fenyl-lH-1,4-benzodiazepin-3-yl)-N<1->(3-methylfenyl)-urea (se US patentskrift 4 820 834). Én ulempe ved den nye CCK-B-forbindelse rapportert i Bock et al., J. Med. Chem.,
32, 13-16 (1989) og US patentskrift 4 820 834, er at disse CCK-B-forbindelser er dårlig vannløselige.
Det er derfor et mål med foreliggende oppfinnelse å tilveiebringe antagonister av CCK og gastrin. Hvis en anta-gonistforbindelse kunne fremstilles som ville bindes til celleoverflatereseptoren av CCK eller gastrin, ville da anta-gonistforbindelsene ifølge oppfinnelsen kunne anvendes for å blokkere effekten av CCK og gastrin. Et annet mål ved foreliggende oppfinnelse er å tilveiebringe nye CCK- og gastrinantagonistforbindelser som er vannløselige.
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer benzodiazepinanaloger som er kj ennetegnet ved at de har formel I:
R2 er hydrogen eller halogen;
R<3> er C^Cg lineær eller forgrenet alkyl eller cyclopropyl-methyl; og
R<4> er Ci-C6 rettkjedet eller forgrenet alkyl, CF3/ cyclopro-pyl, 2,2-dimethylcyclopropyl, 2,2-difluorcyclopropyl, cyclo-butyl, cyclopentyl, cyclohexyl, fenyl, eller mono- eller di-substituert fenyl hvori substitusjonen er F, Cl, Br, CN, N02, CF3, OCH3 eller NH2;
Rs er H, methyl, ethyl eller fenyl;
R6 er methyl, ethyl eller fenyl;
eller de optiske isomerer, prolegemidler eller farmasøytisk akseptable salter derav.
De ovenfor angitte forbindelser kan anvendes i en Tietode for å virke på en CCK- og/eller gastrinreseptor som omfatter administrering av en terapeutisk effektiv, men ikke-boksisk mengde av en slik forbindelse til et dyr, fortrinns-/is et menneske. Et farmasøytisk preparat omfattende en far-nasøytisk akseptabel bærer, og dispergert deri, en effektiv, nen ikke-toksisk mengde av en slik forbindelse, er en annen side ved foreliggende oppfinnelse.
Benzodiazepinanaloger av formel I utgjør antagonister av CCK og gastrin. Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer enn videre nye CCK- og gastrinantagonistforbindelser som er vannløselige. Benzodiazepinanalogene av formel I er anvendbare ved en metode for antagonisering av bindingen av CCK til CCK-reseptorer eller antagonisering av bindingen av gastrin til gastrinreseptorer.
De foretrukne forbindelser ifølge oppfinnelen som angitt i eksemplene, er følgende: N-{1,3-Dihydro-l-methyl-2-oxo-5— f enyl-lH-1,4-benzodiazepin-3-yl}-N'-{[3-(lH-tetrazol-5-yl)fenyl]-
urea},
N-{1,3-Dihydro-l-[2-methyl]propyl-2-oxo-5-fenyl-lH-l,4-benzodiazepin-3-yl}-N<*->{[3-(lH-tetrazol-5-yl)fenyl]urea},
N-{l,3-Dihydr<p-l-ethyl-2-oxo-5 — f enyl-lH-1,4-benzodiazepin-3-yl}-N'-{[3-(lH-tetrazol-5-yl)-fenyl]urea} ,•
N-{1,3-Dihydro-l-[2-propyl]-2-oxo-5—f enyl-lH-1,4-benzodiazepin-3-yl}-N'-{[3-(lH-tetrazol-5-yl)-fenyl]urea},
N- {1,3-Dihydro-l-methyl-2-oxo-5—fenyl-lH-1,4-benzodiazepin-3-yl}-N<*->{[5-(2-klor)pyridyl]urea},
N-{1, 3-Dihydro-l-meth,yl-2-oxo-5 — f enyl-lH-1, 4-benzodiazepin-3-yl}-N"-{[5-(2-methoxy)pyridyl]urea},
N-{1,3-Dihydro-l-methyl-2-oxo-5—fenyl-lH-1,4-benzodiazepin-3-yl}-N'-{[3-(cyano)fenyl]urea} , N-{1,3-Dihydro-l-methyl-2-oxo-5—fenyl-lH-1,4-benzodiazepin-3-yl}-N'-{[3-(acetyl)fenyl]urea},
N-{1,3-Dihydro-l-methyl-2-oxo-5— f enyl-lH-1,4-benzodiazepin-3-yl}-N'-{[3-(amino)fenyl]urea},
N-{1,3-Dihydro-l-methyl-2-oxo-5—fenyl-lH-1,4-benzodiazepin-3-yl}-N'-{[3-(aminocarbonyl)fenyl]-urea},
N-{l,3-Dihydro-l-methyl-2-oxo-5 — f enyl-lH-1,4-benzodiazepin-3-yl}-N'-{[3-(dimethylfosforamido)-fenyl]urea},
N-{1,3-Dihydro-l-methyl-2-oxo-5— f enyl-lH-1,4-benzodiazepin-3-yl}-N'-{[3-(aminosulfonamido)fenyl]-urea},
N-{1,3-Dihydro-l-raethyl-2-oxo-5— f enyl-lH-1,4-benzodiazepin-3-yl}-N'-{[benzotriazol-3-yl], urea},
N-{l,3-Dihydro-l-methyl-2-oxo-5—fenyl-lH-1,4-benzodiazepin-3-yl}-N'-{[3-(aminosulfonyl)fenyl]-urea},
N-{l,3-Dihydro-l-methyl-2-oxo-5—fenyl-lH-1,4-benzodiazepin-3-yl}-N'-{[3 — f enyIboronyl]urea},
N-{l,3-Dihydro-l-methyl-2-oxo-5—fenyl-lH-1,4-benzodiazepin-3-yl}-N'-{[3-(acetylamino-sulfonyl)-fenyl]urea},
N-{1,3-Dihydro-l-methyl-2-oxo-5— f enyl-lH-1,4-benzodiazepin-3-yl}-N'-{[3-((lH-tetrazol-5-yl)-methyl)fenyl]urea}, N-{1,3-Dihydro-l-n-propyl-2-oxo-5— fenyl-1H-1,4-benzodiazepin-3-yl}-N"-{[3-(lH-tetrazol-5-yl)-fenyl ]urea3 ,
N-{1,3-Dihydro-l-(2-(S)-methylbutyl]-2-oxo-5-fenyl-lH-1,4-benzodiazepin-3-yl}-N'-{[3-(lH-tetrazol-5-yl)fenyl]urea},
N-{1,3-Dihydro-l-cyclopropylmethyl-2-oxo-5-fenyl-1H-1,4-benzodiazepin-3-yl}-N<*->{[3-(lH-tetrazol-5-y 1 ) f enyl ] urea} ,
N-(3-(R,S)-2,3-Dihydro-5-(2-fluorfenyl)-1-(2-methylpropyl)-2-oxo-lH-l,4-benzodiazepin-3-yl]-N■-{[3-(tetrazol-5-yl)fenyl]ureaj,
N-{1,3-Dihydro-l-methyl-2-oxo-5—fenyl-lH-1,4-benzodiazepin-3-yl}-N'-{[3-(N-acetylcarboxamido)-fenyl]urea},
N-{1,3-Dihydro-l-methyl-2-oxo-5 — f enyl-lH-1,4-benzodiazepin-3-yl}-N'-{[3-(N-(methansulfonyl)-carboxamido)fenyl]urea},
N-{1,3-Dihydro-l-methyl-2-oxo-5 — f enyl-lH-1,4-benzodiazepin-3-yl}-N'-{[3-(N-(2-propylsulfonyl)-carboxamido) fenyl]urea},
N-{1,3-Dihydro-l-methyl-2-oxo-5 —f enyl-lH-1,4-benzodiazepin-3-yl}-N'-{[3-(N-(t-butylsulfonyl)-carboxamido)fenyljurea},
N-{1,3-Dihydro-l-methyl-2-oxo-5—f enyl-lH-1,4-benzodiazepin-3-yl}-N'-{[3-(N-(2-propylaminocarbonyl)carboxamido)fenyl]urea} , N-{1,3-Dihydro-l-cyclopropylmethyl-2-oxo-5-fenyl-1H-1,4-benzodiazepin-3-yl}-N'-{[3-(N-(acetyl)sulfonamido)fenyl]ureaj,
N-{1,3-Dihydro-l-methyl-2-oxo-5—fenyl-lH-1,4-benzodiazepin-3-yl}-N'-{[3-(N-(l,1-dimethylethylcar-bonyl)sulfonamido)fenyl]ureaj ,
N-{1, 3-Dihydro-l-methyl-2-oxo-5— fenyl-lH-1,4-benzodiazepin-3-yl}-N•-{[3-(N-(2,2-dimethylcycloprop-ylcarbonyl)sulfonamido)fenyl]urea},
N-{l,3-Dihydro-l-methyl-2-oxo-5—f enyl-lH-1,4-benzodiazepin-3-yl}-N<*->{[3-(N-(t-butylaminocarbonyl)-sulfonamido)fenyl]urea},
N-{1,3-Dihydro-1-methy1-2-oxo-5—fenyl-lH-1,4-benzodiazepin-3-yl}-N *-{[3-(N-(difenylfosfono) -sulfonamido)fenyl]urea},
N-{1,3-Dihydro-l-methyl-2-oxo-5— fenyl-lH-1,4-benzodiazepin-3-yl}-N'-{[3-(trans-carboxyethylen)-fenyl]urea},
N-{1,3-Dihydro-l-methyl-2-oxo-5— fenyl-lH-1,4-benzodiazepin-3-yl)-N'-{[3-(2-methyltetrazol-5-yl)-fenyl]urea},
N-{1,3-Dihydro-l-methyl-2-oxo-5— fenyl-lH-1,4-benzodiazepin-3-yl}-N'-{[3-(l,2,4-oxadiazol-5-on) -
fenyl]urea} ,
N-{1,3-Dihydro-l-cyclopropylmethyl-2-oxo-5-fenyl-lH-l,4-benzodiazepin-3-yl}-N'-{[3-(l,2,4-oxadiazol-5-onO fenyljurea}, N-{1,3-Dihydrb-l-methyl-2-oxo-5— f enyl-lH-1,4-benzodiazepin-3-yl}-N'-{[3-(l,2,4-oxadiathiazol-5-on) fenyljureaj-,
N-{1,3-Dihydro-l-methyl-2-oxo-5—f enyl-lH-1,4-benzodiazepin-3-yl}-N'-{[3-(l,3,4-triazol-5-on)-fenyl]urea},
eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
De mest foretrukne forbindelser ifølge oppfinnelsen er angitt i de følgende eksempler: N-{1,3-dihydro-l-methyl-2-oxo-5-fenyl-lH-l,4-benzodiazepin-3-yl}-N'-{[3-(lH-tetrazol-5-yl)fenyl]urea}, N-{1,3-dihydro-l-[2-methyl]propyl-2-oxo-5-fenyl-lH-l,4-benzodiazepin-3-yl}-N'-{[3-(lH-tetrazol-5-yl)fenyl]urea}, N-{1,3-dihydro-l-n-propyl-2-oxo-5-fenyl-lH-l,4-benzodiazepin-3-yl}-N'-{[3-(lH-tetrazol-5-yl)fenyl]urea}, N-{1,3-dihydro-l-methyl-2-oxo-5-fenyl-lH-1,4-benzodiazepin-3-yl}-N'-{[3-(N-(t-butylsulfonyl)carboxamido)fenyl]urea},
N-{1,3-dihydro-l-methyl-2-oxo-5-fenyl-lH-1,4-benzodiazepin-3-yl}-N'-{[3-(1,2,4-oxadiazol-5-on)fenyl]urea}, eller
N-{1,3-dihydro-l-cyclopropylmethyl-2-oxo-5-fenyl-lH-l,4-benzodiazepin-3-yl}-N'-{[3-(1,2,4-oxadiazol-5-on)fenyl]urea}.
Det skal forstås at formel (I) er beregnet på å om-fatte alle mulige isomerer, innbefattende optiske isomerer og blandinger derav, innbefattende racemater.
Foreliggende oppfinnelse innbefatter innen sin ramme, prolegemidler av forbindelsene av formel I. Generelt vil slike prolegemidler være funksjonelle derivater av forbindelsene av formel I som er lett omdannbare in vivo til den krevede forbindelse av formel I. Konvensjonelle prosedyrer for valg og fremstilling av prolegemiddelderivater er f.eks. beskrevet i "Design of Prodrugs", red. H. Bungaard, Elsevier, 1985.
De farmasøytisk akseptable salter av forbindelsene av formel I innbefatter de konvensjonelle ikke-toksiske salter eller kvarternære ammoniumsalter av forbindelsene av formel I dannet f.eks. fra ikke-toksiske, uorganiske eller organiske syrer. Eksempelvis innbefatter slike konvensjonelle, ikke-toksiske salter de avledet fra uorganiske syrer slik som saltsyre, hydrobromsyre, svovelsyre, sulfamsyre, fosforsyre, salpetersyre og lignende; og saltene fremstilt fra organiske syrer slik som eddiksyre, propionsyre, ravsyre, glycolsyre, stearinsyre, melkesyre, eplesyre, vinsyre, sitronsyre, ascorbinsyre, pamoinsyre, maleinsyre, hydroxy-maleinsyre, fenyleddiksyre, glutaminsyre, benzosyre, salicyl-syre, sulfanilsyre, 2-acetoxybenzosyre, fumarsyre, toluen-sulfonsyre, methansulfonsyre, ethandisulfonsyre, oxalsyre, isethionsyre og lignende.
Farmasøytisk akseptable salter ifølge oppfinnelsen kan syntetiseres fra forbindelsene av formel I som inneholder en basisk eller sur gruppe ved konvensjonelle, kjemiske metoder. Generelt fremstilles saltene ved omsetning av den frie base eller syre med støkiometriske mengder eller med et overskudd av den ønskede, saltdannende, uorganiske eller organiske syre eller base i et egnet løsningsmiddel eller forskjellige kombinasjoner av løsningsmidler.
De farmasøytisk akseptable salter av syrene av. formel I fremstilles også lett ved konvensjonelle prosedyrer slik som behandling av en syre av formel I med en egnet mengde av en base, slik som et alkali- eller jordalkalimetall-hydroxyd, f.eks. natrium, kalium, lithium, kalsium eller magnesium, eller en organisk base slik som et amin, f.eks. dibenzylethylendiamin, trimethylamin, piperidin, pyrrolidin, benzylamin og lignende, eller et kvaternært ammoniumhydroxyd slik som tetramethylammoniumhydroxyd og lignende.
Forbindelsene av formel I antagoniserer CCK og/eller gastrin og er anvendbare som farmasøytiske midler for dyr, fortrinnsvis for pattedyr, og spesielt for mennesker, for behandling og forhindring av gastrointestinale sykdommer og sentralnervesystemsykdommer.
Eksempler på slike gastrointestinale sykdommer innbefatter sår, slik som peptisk og gastrointestinale sår, irritabel tarm-syndrom, gastroøsofageal reflukssykdom eller overdreven pankreatisk eller gastrinsekresjon, akutt pan-kreatitt, eller bevegelighetsforstyrrelser, Zollinger-Ellison-syndrom og antral og cellehyperplasi.
Eksempler på sentralnervesystemforstyrrelser innbefatter sentralnervesystemforstyrrelser forårsaket av CCK-interaksjon med dopamin, slik som neuroleptisk fremkalt tardiv dyskinesi, Parkinsons sykdom, schizofreni, andre psykoser eller Gilles de la Tourette-syndrom, og forstyrrelser i de appetittregulerende systemer.
Forbindelsene av formel I kan videre være anvendbare ved behandling eller forhindring av ytterligere sentralnervesystemforstyrrelser innbefattende neurologiske og psykiatriske forstyrrelser. Eksempler på slike sentralnervesystemforstyrrelser innbefatter angstforstyrrelser og paniske forstyrrelser hvori CCK og/eller gastrin er involvert. Ytterligere eksempler på sentralnervesystemforstyrrelser innbefatter panisk syndrom, antesipativ angst, panisk angst, kronisk angst og endogen angst.
Forbindelsene av formel I kan videre være anvendbare ved behandling av onkologiske forstyrrelser hvori CCK eller gastrin kan være involvert. Eksempler på slike onkologiske forstyrrelser innbefatter småcellede adenocarcinomer og primærtumorer av gliale og neuronale celler i sentral-nervesystemet. Eksempler på slike adenocarcinomer og tumorer innbefatter tumorer ved nedre øsofagus, mage, tarm, tynntarm, kolon og lunge, innbefattende småcellet lunge-carcinom.
Forbindelsene av formel I kan ytterligere anvendes for å regulere pupillkonstriksjon i øyet. Forbindelsene kan anvendes for terapeutiske formål ved øyeundersøkelser og intraokular kirurgi for å forhindre miose. Forbindelsene kan ytterligere anvendes for å inhibere miose som forekommer i assosiasjon med iritt, uveitt og traume.
Forbindelsene av formel I er også anvendbare for direkte å fremkalle analgesi, opiat- eller ikke-opiatformidlet, så vel som anestesi eller tap av smertefølelse.
Forbindelsene av formel I kan ytterligere være anvendbare for å forhindre eller behandle abstinenssymptomer fremkalt ved kronisk behandling eller misbruk av legemidler eller alkohol. Slike legemidler innbefatter kokain, alkohol eller nikotin.
Forbindelsene av formel I er også anvendbare for direkte å fremkalle analgesi, opiat- eller ikke-opiatformidlet, så vel som anestesi eller tap av smertefølelse.
Forbindelsene av formel (I) kan også være anvendbare som neurobeskyttende midler, f.eks. ved behandling og/eller forhindring av neurodegenerative sykdommer som oppstår som en konsekvens av slike patologiske betingelser som slag, hypo-glycemi, cerebral plasi, forbigående cerebralt, ischemisk anfall, cerebral ischemi under hjertepulmonar kirurgi eller hjertestans, perinatal asfyksi, epilepsi, Huntingtons chorea, Alzheimers sykdom, amyotrofisk, lateral sklerose, Parkinsons sykdom, Olivo-pontocerebellar atrofi, anoksi slik som etter drukning, ryggmarg- og hodeskade, og neurotoksinforgift-ning, innbefattende miljøbestemte neurotoksiner.
Foreliggende oppfinnelse omfatter også et farmasøyt-isk preparat anvendbart ved behandling av CCK og/eller gastrinforstyrrelser omfattende administrering av en terapeutisk effektiv, men ikke-toksisk mengde av forbindelsene av formel I, med eller uten farmasøytisk akseptable bærere eller fortynningsmidler.
Forbindelsene av formel I kan administreres til dyr, fortrinnsvis til pattedyr, og spesielt til mennesker, enten alene eller fortrinnsvis i kombinasjon med farmasøytisk akseptable bærere eller fortynningsmidler, eventuelt med kjente adjuvanser slik som alun, i et farmasøytisk preparat i henhold til standard farmasøytisk praksis. Forbindelsene kan administreres oralt eller parenteralt, innbefattende intra-venøs, intramuskulær, intraperitoneal, subkutan og topisk administrering.
For oral bruk av en antagonist av CCK ifølge oppfinnelsen kan de valgte forbindelser administreres f.eks. i form av tabletter eller kapsler, eller som en vandig løsning eller suspensjon. Når det gjelder tabletter for oral bruk, innbefatter bærere som vanligvis anvendes, lactose og maisstivelse, og smøremidler slik som magnesiumstearat tilsettes vanligvis. For oral administrering i kapselform innbefatter anvendbare fortynningsmidler lactose og tørket maisstivelse. Når vandige suspensjoner anvendes for oral bruk, kombineres den aktive bestanddel med emulgerings- og suspenderingsmidler. Om ønsket, kan visse søtningsmidler og/eller smaksgivende midler tilsettes. For intramuskulær, intraperitoneal, subkutan og intra-venøs bruk fremstilles vanligvis sterile løsninger av den aktive bestanddel, og pH på løsningene skal hensiktsmessig justeres og bufres. For intravenøs bruk skal den totale konsentrasjon av oppløste bestanddeler kontrolleres for å gjøre preparatet isotonisk.
Når en forbindelse av formel I anvendes som en antagonist av CCK eller gastrin i et menneske, vil den daglige dose normalt bli bestemt av legen, og hvor dosen generelt varierer i henhold til alder, vekt og respons til den indi-viduelle pasient, så vel som strengheten av pasientens symp-tomer. I de fleste tilfeller vil imidlertid en effektiv daglig dose være i området fra ca. 0,005 mg/kg til ca. 50 mg/kg kroppsvekt, og fortrinnsvis fra ca. 0,05 mg/kg til ca. 50 mg/kg kroppsvekt, og helst fra 0,5 mg/kg til ca. 20 mg/kg kroppsvekt, administrert i enkelte eller oppdelte doser.
I enkelte tilfeller kan det imidlertid være nødven-dig å anvende dosenivåer utenfor disse grenser. Eksempelvis kan doser så lave som ca. 1 ng/kg, ca. 0,005 (xg til ca. 0,05 |ig, eller ca. 100 ng til ca. 100 |ig/kg, administreres.
Ved den effektive behandling av panisk syndrom, panisk forstyrrelse, angstforstyrrelser og lignende, kan fortrinnsvis ca. 0,05 mg/kg til ca. 1,0 mg/kg CCK-antagonist administreres oralt (p.o.), administrert i enkle eller oppdelte doser pr. dag (b.i.d.). Andre administreringsruter er også egnet.
For direkte å fremkalle analgesi, anestesi eller
tap av smertefølelse er det effektive doseområde fortrinnsvis fra 100 ng/kg til ca. 1 mg/kg ved intraperitoneal administrering. Oral administrering er en alternativ rute, så vel som andre.
Ved behandling av irritabel tarm-syndrom administreres fortrinnsvis ca. 0,1 til 10 mg/kg CCK-antagonist oralt (p.o.), administrert i enkle eller oppdelte doser pr. dag (b.i.d.). Andre administreringsruter er også egnet.
Ved anvendelse av en gastrinantagonist som et tumor-palliativt middel for gastrointestinale neoplasmer med gastrinreseptorer, som en modulator for sentralnerveaktivitet, behandling av Zollinger-Ellison-syndrom, eller ved behandling av peptisk sårsykdom, er en effektiv dose fortrinnsvis fra 0,1 til ca. 10 mg/kg, administrert 1 til 4 ganger daglig.
Fordi forbindelsene antagoniserer funksjonen av CCK i dyr, kan de også anvendes som foradditiver for å øke for-inntaket i dyr i en daglig dose fortrinnsvis fra 0,05 mg/kg til ca. 50 mg/kg kroppsvekt.
Forbindelsene av formel I kan fremstilles i henhold til de reaksjonsskjemaer som er angitt nedenfor.
1. CCK- reseptorbinding ( panereas)
Sulfatert CCK-8 ble radiomerket med <12>SI-Bolton Hunter-reagens (2000 Ci/mmol). Reseptorbinding ble utført i henhold til Chang og Lotti (Proe. Nati. Acad. Sei. 83, 4923-4926, 1986) med mindre modifikasjoner.
Sprague-Dawley hannrotter (150-200 g) ble avlivet ved halshugging. Hele pancreas ble skåret fri for fettvev og ble homogenisert i 25 volumer iskald 10 mM Hepes-buffer med 0,1% soyabønnetrypsininhibitor (pH 7,4 ved 25°C) med et "Kinematica"-polytron. Homogenatene ble sentrifugert ved 47.800 g i 10 minutter. Pelletene ble resuspendert i 10 volumer bindingsprøvebuffer (20 mM Hepes, 1 mM EGTA, 5 mM MgCla, 150 mM NaCl, bacitracin 0,25 mg/ml soyabønnetrypsininhibitor 0,1 mg/ml, og kvegserumalbumin 2 mg/ml, pH 6,5 ved 25°C) under anvendelse av en teflon-homogenisator, 15 slag ved 500 opm. Homogenatet ble ytterligere fortynnet i bindingsprøve-buf f er til en sluttkonsentrasjon på 0,5 mg opprinnelig våtvekt/1 ml buffer. For bindingsbestemmelsen ble 50 |il buffer (for total binding) eller umerket, sulfatert CCK-8 til en sluttkonsentrasjon på 1 p.M (for ikke-spesifikk binding) eller forbindelsene av formel I (for bestemmelse av inhibering av 12SI-CCK-binding) og 50 (il 500 pM 125I-CCK-8 (dvs. 50 pM sluttkonsentrasjon) tilsatt til 400 u.1 av membransuspensjonene i mikrofugerør. Alle bestemmelser ble utført in duplo. Reak-sjonsblandingene ble inkubert ved 25°C i 2 timer, og reaksjonen ble avsluttet ved hurtig filtrering (Brandell 24-brønners cellehøster) over "Whatman GF/C"-filtre, og vasking med 3 x 4 ml iskald 100 mM NaCl. Radioaktiviteten på filtrene ble tellet med en LKB-gammateller.
2. CCK- reseptorbinding ( hjerne)
Sulfatert CCK-8 ble radiomerket, og bindingen ble utført i henhold til beskrivelsen for pancreasmetoden med mindre modifikasjoner.
Hartley hannmarsvin (300-500 g) ble avlivet ved halshugging, og cortex ble fjernet og homogenisert i 25 ml iskald 0,32 M sucrose. Homogenatene ble sentrifugert ved 1000 g i 10 minutter, og den resulterende supernatant ble resentrifu-gert ved 20.000 g i 20 minutter. P2-pelleten ble resuspendert i bindingsprøvebuffer (20 mM N-2-hydroxyethyl-piperazin-N'-2-ethansulfonsyre (HEPES), 5 mM MgCl2, 0,25 mg/ml bacitracin, 1 mM ethylenglycol-bis-(B-aminoethylether-N,N'-tetraeddiksyre)
(EGTA), pH 6,5 ved 25°C, under anvendelse av en teflon-homogenisator (5 slag ved 500 opm) under dannelse av en sluttkonsentrasjon på 10 mg opprinnelig våtvekt av 11,2 ml buffer. For bindingsbestemmelsen ble 50 ijlI buffer (for total binding) eller umerket CCK-8-sulfat under dannelse av en sluttkonsentrasjon på 1 |iM (for ikke-spesifikk binding) eller forbindelsene av formel I (for bestemmelse av inhibering av <12>SI-CCK-8-binding) og 50 \ l1 500 pM <125>I-CCK-8 (dvs. sluttkonsentrasjon på 50 pM) tilsatt til 400 \ il av membransuspensjonene i mikrofugerør. Alle bestemmelser ble utført in duplo. Reak-sjonsblandingene ble inkubert ved 25°C i 2 timer, og reaksjonen ble deretter avsluttet på "Whatman GF/C"-filtre ved hurtig filtrering (Brandell 24-brønners cellehøster) med 3 x 5 ml vaskinger med kaldt 100 mM NaCl. Radioaktiviteten på filtrene ble deretter tellet med en LKB-gammateller.
5. Gastrinantagonisme
Gastrinantagonistaktivitet for forbindelsene av formel I ble bestemt under anvendelse av følgende utprøvning.
A. Gastrinreseptorbinding i marsvinmagekjertler Fremstilling av mucosale kjertler fra marsvinmage
Mucosale kjertler fra marsvinmage ble fremstilt ved prosedyren ifølge Chang et al., Science 230, 177-179 (1985) med en ubetydelig modifikasjon. Mageslimhinne fra marsvin (300-500 g kroppsvekt, Hartley-hanner) ble isolert ved skrap-ing med et dekkglass etter vasking av magene med iskald, gjennomluftet buffer bestående av følgende: 130 mM NaCl,
12 mM NaHC03, 3 mM NaHs-PO*, 3 mM. Na2HP04, 3 mM K2HP0«, 2 mM MgSO*, 1 mM CaCl2, 5 mM glucose og 4 mM L-glutamin, 50 mM HEPES, 0,25 mg/ml bacitracin, 0,10 mg/ml soyabønnetrypsin-inhibitor, 0,1 mg/ml kvegserumalbumin, ved pH 6,5, og ble deretter inkubert i et 37°C ristende vannbad i 40 minutter i buffer inneholdende 1 mg/ml kollagenase og boblet med 95% 02 og 5% C02. Vevene ble ført to ganger gjennom en 5 ml sprøyte for å frigi magekjertlene og ble deretter filtrert gjennom "Nitex" nylonduk av størrelse 202. De filtrerte kjertler ble sentrifugert ved 272 g i 5 minutter og ble vasket to ganger ved resuspensjon i 25 ml buffer og ble deretter sentrifugert.
B. Bindingdsstudier
De vaskede marsvinmagekjertler fremstilt som ovenfor beskrevet, ble resuspendert i 25 ml standardbuffer. For bindingsstudier ble det til 250 |il magekjertler tilsatt 30 \ il buffer (for total binding) eller gastrin (3 p.M sluttkonsentrasjon, for ikke-spesifikk binding) eller testforbindelse og 20 [ il <12>5I-gastrin (NEN, 2200 Ci/mmol, 0,1 nM sluttkonsentrasjon) . AV-bestemmelser ble utført in triplo. Rørene ble luftet med 95% 02 og 5% C02 og ble korket. Reaksjonsbland-ingene ble etter inkubering ved 25°C i 30 minutter i et ristende vannbad hurtig filtrert (Brandell 24-brønners celle-høster) over "Whatman" og G/F B-filtre på forhånd bløtgjort i prøvebuffer, og ble umiddelbart vasket ytterligere med 3x4 ml 100 mM iskaldt NaCl. Radioaktiviteten på filtrene ble målt under anvendelse av en LKB-gammateller.
In vitro- resultater
Effekt av forbindelsene av formel I på 125I- CCK- 8-reseptorbinding
De foretrukne forbindelser av formel I er de som fremkalte doseavhengig inhibering av spesifikk <12>SI-CCK-8-binding som definert som forskjellen mellom total og ikke-spesif ikk (dvs. i nærvær av 1 \ im CCK) binding.
Legemiddelfortrengningsstudier ble utført med minst 10 konsentrasjoner av forbindelsene av formel I, og IC5o-verdiene ble bestemt ved regresjonsanalyse. IC5o angir den konsentrasjon av forbindelsen som er nødvendig for å inhibere 50% av spesifikk binding av 12SI-CCK-8.
Dataene i tabell I ble erholdt for forbindelsene av formel I.
De etterfølgende eksempler illustrerer oppfinnelsen.
Eksempel 1
Syntese av N-{l,3-dihydro-l-methyl-2-oxo-5-fenyl-lH-1,4-benzodiazepin-3-y]^-N' - {[ 3- (lH-tetrazol-5-yl) - fenyl] urea
A) 3- nitro-( lH- tetrazol- 5- yl) benzen ( 1)
5 g nitrobenzonitril ble oppløst i 50 ml tørt N,N-dimethylformamid og ble blandet med 10,97 g natriumazid og 9,03 g ammoniumklorid. Den resulterende suspensjon ble oppvarmet til 110°c i 18 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert i vakuum, og residuet ble oppløst i 50 ml vann. Den vandige løsning ble vasket med ethylacetat og surgjort med 1 N HCl-løsning. Den vandige fase ble deretter ekstrahert med ethylacetat, og de organiske ekstrakter ble tørket.(natriumsulfat) og konsentrert under dannelse av 8,5 g av tittelforbindelsen som et hvitt, fast materiale.
B) 3- amino-( lH- tetrazol- 5- yl) benzen ( 2)
3-nitro-(lH-tetrazol-5-yl)benzen ble oppløst i 200 ml ethanol, behandlet med 1,7 g 10% palladium/carbonkatalysa-tor og hydrogenert på en Parr-apparatur ved 2,1 kg/cm<2> i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble filtrert gjennom celitt og konsentrert under dannelse av 4,7 g av tittelforbindelsen.
C) N-{1,3-dihydro-l-methyl-2-oxo-5-fenyl-lH-1,4-benzodiazepin-3-yl}-N1- {[ 3-(lH-tetrazol-5-yl)-fenyl] urea ( 3)
En løsning av 346 mg 3-amino-(lH-tetrazol-5-yl)benzen i 20 ml tetrahydrofuran ble omrørt magnetisk i et isbad og ble behandlet i rekkefølge med 314 jxl triethylamin og 224 mg trifosgen under vannfrie betingelser. pH på reaksjonsblandingen ble justert til 8 ved tilsetning av triethylamin. Etter 15 minutter ble 400 mg 3-(R)-amino-l,3-dihydro-l-methyl-5-fenyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-on tilsatt, og reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur over natten. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under redusert trykk, og residuet ble fordelt mellom ethylacetat og 25% eddiksyreløsning. Det vandige lag ble ekstrahert med ethylacetat, og de kombinerte, organiske ekstrakter ble tørket (natriumsulfat) og rotasjonsfordampet. Flashkolonnekromatografi av det urene reaksjonsprodukt på silicagel (kloroform-methanol-eddiksyre, 95:5:0,5, v/v eluering) ga 260 mg av tittelforbindelsen: sm.p. 180°C (spaltn.).
HPLC = 98% ren ved 214 nm; TLC R£ = 0,16 (CHCI3-CH3OH, 9:1).
NMR (DMSO-D6): I overensstemmelse med gitt
struktur og bekrefter nærvær av løsningsmiddel.
FAB MS: 453 (M<+> + 1).
Analyse for C24<H>20<N>8<O>2<*>0,30 CHC13«1,2 CH3OH:
Beregnet: C, 58,14; H, 4,80; N, 21,27.
Funnet: C, 58,19; H, 4,68; N, 21,09.
Eksempel 2
Syntese av N-{1,3-dihydro-l-[2-methyl]propyl-2-oxo-5-fenyl-lH-1,4-benzodiazepin-3-yl}-N<1->£[3-(lH-tetrazol-5-yl) fenyl] urea}
(A) 1,3-dihydro-5-feny1-3-(R)-{[(a-methy1)benzyloxy-carbonyl]-amino}-2H-1,4-benzodiazepin-2-on og
1,3-dihydro-5-fenyl-3-(S)-{[(a-methyl)benzyloxy-carbonyl]- amino)- 2H- 1, 4- benzodiazepin- 2- on ( 7)
647 mg l,3-dihydro-5-fenyl-3(R,S)-amino-2H-l,4-benzodiazepin-2-on og 459 mg carbonyldiimidazol ble kombinert i 20 ml tørt tetrahydrofuran. Den resulterende løsning ble beskyttet mot fuktighet og ble omrørt i 20 timer ved romtemperatur. Til denne løsning ble det deretter tilsatt 360 p.1 (S)-(-)-sek-fenethylalkohol, og reaksjonsblandingen ble oppvarmet til tilbakeløpstemperaturen for løsningsmidlet i 2.5 timer. Ytterligere mengder (S)-(-)-sek-fenethylalkohol ble tilsatt i porsjoner under reaksjonsforløpet inntil totalt 1.06 ml var blitt tilsatt. Etter tilbakeløpskokning i 75 timer var reaksjonen fullført. Reaksjonsblandingen ble avkjølt og konsentrert. Restmaterialet ble anbrakt på en silicagelkol-onne (13 cm x 60 mm), og den diastereomere blanding ble separert ved eluering med følgende gradienter: 28% ethylacetat i hexan (1 liter), 33% ethylacetat i hexan (1 liter), 35% ethylacetat i hexan (1 liter), 40% ethylacetat i hexan
(1 liter). På denne måte ble 170 mg av den mindre polare 3-(R)
(8) og 100 mg av den mere polare 3-(S)-diastereomer erholdt. (Den gjenværende massebalanse ble oppsamlet som en blanding av diastereomerer). (B) 1,3-dihydro-l-(2-methyl)propyl-3-(R)- {[ (ct-methyl)benzyloxycarbonyl]-aminq}-5-fenyl-2H-1, 4- benzodiazepin- 2- on ( 9) 155 mg 1,3-dihydro-5-fenyl-3-(R)-{[(a-methyl)-benzyloxycarbonyl]-amino}-2H-l,4-benzodiazepin-2-on i 4 ml tørt N,N-dimethylformamid ble omrørt magnetisk i et isbad under en inert atmosfære. Natriumhydrid (18 mg, 60% oljedispersjon) ble tilsatt, og reaksjonsblandingen ble omrørt ved 0°C. Etter 1 time ble 51 p.1 isobutylbromid tilsatt, og reaksjonsblandingen ble oppvarmet til romtemperatur i løpet av 1,75 timer. To ytterligere porsjoner av isobutylbromid (35 ble tilsatt i løpet av 4 timer, og 5 mg natriumhydrid ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 28 timer, konsentrert i vakuum, og residuet ble kromatografert på fem 1 mm x 20 cm x 20 cm prebelagte silicagelplater (9:1 kloroform-methanoleluering) under dannelse av 68 mg av det ønskede produkt. (C) 1,3-dihydro-l-(2-methyl)propyl-3-(R)-amino-5-fenyl- 2H- l, 4- benzodiazepin- 2- on- hydrobromid ( 10) 68 mg 1,3-dihydro-l-(2-methyl)propyl-3-(R)-{[ (a-methyl)benzyloxycarbonyl]-amino}-5-fenyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-on ble oppløst i 8 ml tørt methylenklorid. Løsningen ble avkjølt til 0°C og ble mettet med hydrogenbromidgass. Etter 30 minutter ble løsningsmidlet og overskudd av hydro-genbromid fjernet under redusert trykk under dannelse av 67 mg av et lysegult pulver.
(D) N-{3-(R)-l,3-dihydro-l-(2-methyl)propyl-2-oxo-5-fenyl-lH-1,4-benzodiazepin-3-yl}-N'-{[3-(lH-tetrazol- 5- yl) fenyl] urea^ ( 11)
En løsning av 27,3 mg 3-amino-(lH-tetrazol-5-yl)-benzen i 2 ml tetrahydrofuran ble omrørt magnetisk i et isbad og ble behandlet i rekkefølge méd 18,1 \ il triethylamin og 16,6 mg trifosgen under vannfrie betingelser. pH på reaksjonsblandingen ble justert til ca. 8 med porsjonsvis tilsetning av triethylamin. Etter 15 minutter ble 40 mg 3-(R)-amino-l,3-
dihydro-l-methyl-5-fenyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-on tilsatt,
og reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i ytterligere 15 minutter. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under redusert trykk, og residuet ble fordelt mellom ethylacetat og 25% eddiksyreløsning. Det vandige lag ble ekstrahert med ethylacetat, og de kombinerte, organiske ekstrakter ble tørket (natriumsulfat) og rotasjonsfordampet. Preparativ tynnsjiktskromatografi av det urene reaksjonsprodukt på to 1 mm x 20 cm x 20 cm prebelagte silicagelplater (kloroform-methanol-eddiksyre, 92:8:0,8, v/v eluering) ga tittelforbindelsen: sm.p. >200°C (spaltn.).
HPLC = >99% ren ved 214 nm; TLC R£ = 0,48 (CHCI3-CH3OH-HOAC 90:10:1, v/v).
NMR (DMSO-De): I overensstemmelse med gitt
struktur og bekrefter nærvær av løsningsmiddel.
FAB MS: 495 (M<+> + 1).
Analyse for C27<H>26<N>8O2<»>0,30 CHC13»0,9 CH3OH:
Beregnet: C, 60,56; H, 5,39; N, 20,04.
Funnet: C, 60,56; H, 5,01; N, 19,91.
Eksempel 3
Syntese av N-{1,3-dihydro-l-ethyl-2-oxo-5-fenyl-1H-1,4-benzodiazepin-3-yl}-N'- [[ 3-(lH-tetrazol-5-yl)-fenyl] urea}
En løsning av 90,2 mg 3-amino-(lH-tetrazol-5-yl)-benzen i 2 ml tetrahydrofuran ble omrørt magnetisk i et isbad og ble behandlet i rekkefølge med 78 |il triethylamin og 55 mg trifosgen under vannfrie betingelser. pH på reaksjonsblandingen ble justert til 8 ved tilsetning av ytterligere 78 u.1 triethylamin. Etter 30 minutter ble 190 mg 3-amino-l,3-dihydro-l-ethyl-5-fenyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-on tilsatt, og reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i ytterligere 30 minutter. Reaksjonsblandingen. ble konsentrert under redusert trykk, og residuet ble fordelt mellom ethylacetat og 25% eddiksyreløsning. Det vandige lag ble ekstrahert med ethylacetat, og de kombinerte, organiske ekstrakter ble tørket (natriumsulfat) og rotasjonsfordampet. Preparativ tynnsjiktskromatografi av det urene reaksjonsprodukt på silicagel (kloroform-methanol-eddiksyre, 90:10:0,1, v/v eluering) ga tittelforbindelsen: sm.p. 200°C (krymper).
HPLC = >98% ren ved 214 nm; TLC Rf = 0,40 (CHCI3-CH3OH-HOAC, 90:10:1).
NMR (DMSO-De): I overensstemmelse med gitt
struktur og bekrefter nærvær av løsningsmiddel.
FAB MS: 467 (M- + 1).
Analyse for C25<H>22<N>8O2»0,9 CH30H:
Beregnet: C, 62,80; H, 5,21; N, 22,62. Funnet: C, 62, 85; H, 4,92; N, 22,43.
Eksempel 4
Syntese av N-{.1,3-dihydro-l-[2-propyl]-2-oxo-5-fenyl-lH-1,4-benzodiazepin-3-yl} -N1 -{[3-(lH-tetrazol-5- yl) f enyl ] urea\
Ved anvendelse av reaksjonsbetingelsene identiske med de som er beskrevet i eksempel 3, bortsett fra at 3-amino-1,3-dihydro-l-[2-propyl]-5-fenyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-on ble anvendt istedenfor 3-amino-l,3-dihydro-l-ethyl-5-fenyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-on, ble tittelforbindelsen erholdt som et hvitt, fast stoff: sm.p. 200°C (spaltn.); HPLC = >97% ren ved 214 nm; TLC R£ = 0,33 (CHCI3-CH3OH-HOAC, 90:10:1).
NMR (DMSO-De): I overensstemmelse med gitt struktur og bekrefter nærvær av løsningsmiddel.
FAB MS: 481 (M- + 1).
Analyse for C26<H>24<N>8<O>2<»>0,6 HOAc«0,2H2O:
Beregnet: C, 62,80; H, 5,19; N, 21,54.
Funnet: C, 62,75; H, 5,27; N, 21,54.
Eksempel 5
N-{1,3-dihydro-l-methyl-2-oxo-5-fenyl-lH-l,4-benzodiazepin- 3- yl}-N'- {[ 5-( 2- klor) pyridyl] urea}
En løsning av 97 mg 5-amino-2-klorpyridin i 2 ml tetrahydrofuran ble omrørt magnetisk i et isbad og behandlet i rekkefølge med 105 ul triethylamin og 75 mg trifosgen under vannfrie betingelser. Etter 20 minutter ble 200 mg 3-(R)-amino-1,3-dihydro-l-methyl-5-fenyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-on tilsatt, og pH på reaksjonsblandingen ble justert til 8 ved tilsetning av ytterligere 105 \ il triethylamin. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer og ble deretter konsentrert under redusert trykk. Residuet ble fordelt mellom ethylacetat og vann. Det vandige lag ble ekstrahert med ethylacetat, og de kombinerte, organiske ekstrakter ble tørket (natriumsulfat) og rotasjonsfordampet. Det urene produkt ble omkrystallisert fra en ethylacetat-hexanløsningsmiddelblanding under dannelse av 190 mg av tittelforbindelsen: sm.p. >190°C (spaltning).
HPLC = 99% ren ved 214 nm; TLC R£ = 0,55 (CH2C12-CH30H, 9:1).
NMR (DMSO-De): I overensstemmelse med gitt
struktur og bekrefter nærvær av løsningsmiddel.
FAB MS: 420 (M- + 1).
Analyse for C22H18C1N5°2,° >15 EtOAc«0,35H2<O:>
Beregnet: C, 61,77; H, 4,57; N, 15,94.
Funnet: C, 61,74; H, 4,39; N, 15,97.-
Eksempel 6
N-{1,3-dihydro-l-methyl-2-oxo-5-fenyl-lH-1,4-benzodiazepin-3- yl} - N'-{[ 5-( 2- methoxy) pyridyl] urea}
Ved anvendelse av reaksjonsbetingelser identiske med de som er beskrevet i eksempel 5, med det unntak at 5-amino-2-methoxypyridin ble anvendt istedenfor 5-amino-2-klorpyridin, ble tittelforbindelsen erholdt som et hvitt, fast materiale etter rensing ved preparativ tynnsjiktskromatografi på silicagel (kloroform-methanol, 9:1): sm.p. 168-170°C;
HPLC = 98% ren ved 214 nm; TLC R£ = 0,48 (EtOAc). NMR (DMSO-De): I overensstemmelse med gitt
struktur og bekrefter nærvær av løsningsmiddel.
FAB MS: 416 (M- + 1).
Analyse for C23<H>21<N>5o3«0,25 EtOAc*0,35H20<: >Beregnet: C, 64,95; H, 5,38; N, 15,78."
Funnet: C, 64,91; H, 5,23; N, 15,71.
Eksempel 7 N-{1,3-dihydro-l-methyl-2-oxo-5-fenyl-lH-1,4-benzodiazepin-3- yl)- N'- f[ 3-( cyano) fenyljurea]
En løsning av 891 mg 3-aminobenzonitril i 20 ml methylenklorid ble omrørt magnetisk i et isbad og behandlet i rekkefølge med 525 p.1 triethylamin og 745 mg trifosgen under vannfrie betingelser. pH på reaksjonsblandingen ble justert til 8 ved tilsetning av den nødvendige mengde av triethylamin. Etter 15 minutter ble 1 g 3-(R)-amino-l,3-dihydro-l-methyl-5-fenyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-on tilsatt, og reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 15 minutter. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med methylenklorid og vasket med mettet natriumsulfatløsning, 1% HCl-løsning og saltvann og ble deretter tørket (natriumsulfat) og konsentrert under redusert trykk. Residuet ble omkrystallisert fra en methanol-ethylacetatløsningsmiddelblanding under dannelse av 1,33 g av tittelforbindelsen: sm.p. 249-250°C.
HPLC = >98% ren ved 214 nm; TLC R£ = 0,25 (hexan-ethylacetat, 1:1).
NMR (DMSO-De): I overensstemmelse med gitt
struktur og bekrefter nærvær av løsningsmiddel.
FAB MS: 410 (M<*> + 1).
Analyse for C24<H>19<N>5O2»0,25H2O:
Beregnet: C, 69,63; Hv 4,75; N, 16,92.:
Funnet: c, 69,68; H, 4,63; N, 17,06.
Eksempel 8
N-{1,3-dihydro-l-methyl-2-oxo-5-fenyl-lH-l,4-benzodiazepin-3- yl)- N1 - f[ 3-( acetyl) fenyl] urea}
500 mg (1,88 mmol) 3-(R)-amino-l,3-dihydro-l-methyl-5-fenyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-on ble oppløst i 5 ml tetrahydrofuran og behandlet med 304 mg (1,88 mmol) 3-acetylfenyl-isocyanat ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 1 time, og det resulterende, faste materiale ble oppsamlet. Dette urene produkt ble omkrystallisert fra kloroform under dannelse av 710 mg av det analytiske materiale: sm.p. 225-226°C.
HPLC = >99% ren ved 214 nm; TLC Rf = 0,21 (CHCI3-CH3OH, 95:5).
NMR (DMSO-De): I overensstemmelse med gitt
struktur og bekrefter nærvær av løsningsmiddel.
FAB MS: 427 (M- + 1).
Analyse for C25<H>22<N>4O3»0,35H20:
Beregnet: C, 69,38; H, 5,29; N, 12,95.
Funnet: C, 69,36; H, 5,13; N, 13,06.
Eksempel 9
N- {1,3-dihydro-l-methyl-2-oxo-5-fenyl-lH-l,4-benzodiazepin-3- yl}-N'- {[ 3-( amino) fenyl] urea}
Til 640 mg (1,49 mmol) av carbamatet resulterende fra tilsetning av 4-nitrofenylklorformiat til 3-(R)-amino-l,3-dihydro-l-methyl-5-fenyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-on i 20 ml N,N-dimethylformamid, ble det tilsatt 228 \ il triethylamin ved romtemperatur. 806 mg 1,3-fenylendiamin ble tilsatt, og den resulterende blanding ble oppvarmet til 40°C i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert, og residuet ble fordelt mellom ethylacetat og mettet natriumbicarbonatløsning. Den organiske fase ble vasket med saltvann og konsentrert. Det resulterende produkt ble omkrystallisert fra en methanol-ethylacetatløsningsmiddelblanding under dannelse av det analytiske materiale: sm.p. 225-226°C.
HPLC = >99% ren ved 214 nm; TLC R£ = 0,40
(EtOAc).
NMR (DMSO-Ds): I overensstemmelse med gitt
struktur og bekrefter nærvær av løsningsmiddel.
F AB MS: 400 (M- + 1).
Analyse for C23<H>21N5O3«0,65H20:
Beregnet: C, 67,18; H, 5,47; N, 17,03.
Funnet: C, 67,24; H, 5,36; N, 16,64.
Eksempel 10
N-ti,3-dihydro-l-methyl-2-oxo-5-fenyl-lH-1,4-benzodiazepin-3- yl}- N1- f[ 3-( aminocarbonyl) fenyl] urea)
En suspensjon av 200 mg N-{l,3-dihydro-l-methyl-2-oxo-5-fenyl-lH-l,4-benzodiazepin-3-yl}-N'-£[3-(cyano)fenyl]-urea} i iskaldt methylenklorid ble behandlet med 0,3 ml hydrogenperoxyd (30%), 33 mg tetrabutylammoniumhydrogensul-fat og 0,2 ml natriumhydroxydløsning (20%). Etter 2 timer ble ytterligere 0,2 ml 30% hydrogenperoxyd tilsatt, og omrøringen ble fortsatt ved romtemperatur i ytterligere 2 timer. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med methylenklorid og surgjort med IM HCl-løsning. Den organiske fase ble tørket (natriumsulfat) og konsentrert under redusert trykk. Residuet ble renset via flashkolonnekromatografi under anvendelse av ethylacetat som elueringsmiddel under dannelse av 60 mg av tittelforbindelsen: sm.p. 182-184°C.
HPLC = >99% ren ved 214 nm; TLC R£ = 0,25 (CHCI3-CH3OH, 9:1).
NMR (DMSO-De): I overensstemmelse med gitt
struktur og bekrefter nærvær av løsningsmiddel.
FAB MS: 428 (M- + 1).
Analyse for C24<H>21<N>5<O>3»0,3EtOAc«0,75H2O:
Beregnet: C, 64,75; H, 5,37; N, 14,98.
Funnet: C, 64,71; H, 5,12; N, 14,97.
Eksempel 11
N-[1,3-dihydro-l-methyl-2-oxo-5-fenyl-lH-1,4-benzodiazepin-3-yl}-N'-{[ 3-( dimethylfosforamido) fenyl] urea}
100 mg (0,25 mmol) N-{1,3-dihydro-l-methyl-2-oxo-5-fenyl-lH-1,4-benzodiazepin-3-yl}-N'-{[3-(amino)fenyl]uréa} ble oppløst i 3 ml tetrahydrofuran. Til denne løsning ble det tilsatt 41,8 \ l1 triethylamin og dimethylklorfosfat. Den resulterende reaksjonsblanding ble beskyttet mot fuktighet og omrørt ved romtemperatur over natten. Ytterligere 2 ekvivalenter hver av dimethylklorfosfat og triethylamin ble tilsatt, og omrøringen ble fortsatt. Reaksjonsblandingen ble konsentrert, og residuet ble anbrakt på prebelagte silicagelprepara-tive plater. Produktet ble eluert først med ethylacetat og deretter med kloroform-methanol (9:1): sm.p. 182-184°C.
HPLC = >99% ren ved 214 nm; TLC R£ = 0,46 (CHCI3-CH3OH, 9:1).
NMR (DMSO-De): I overensstemmelse med gitt
struktur og bekrefter nærvær av løsningsmiddel.
FAB MS: 508 (M- + 1).
Analyse for c25<H>26<N>5<0>5P»l,2 CHC13<»>2,35H20:
Beregnet: c, 45,40; H, 4,64; N, 10,11.
Funnet: c, 45,37; H, 5,00; N, 10,95.
Eksempel 12
N-{l,3-dihydro-l-methyl-2-oxo-5-fenyl-lH-l,4-benzodiazepin-3- ylj - N'-{[ 3-( aminosulfonamido) fenyl] urea}
En løsning av 169 mg 3-aminosulfonamidoanilin i 5 ml tetrahydrofuran ble omrørt magnetisk i et isbad og behandlet i rekkefølge med 126 p.1 triethylamin og 89,5 mg trifosgen under vannfrie betingelser. pH på reaksjonsblandingen ble justert til 8 ved tilsetning av ytterligere 126 ^1 triethylamin. Etter 20 minutter ble 200 mg 3-(R)-amino-l,3-dihydro-l-methyl-5-fenyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-on tilsatt, og reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1 time. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med ethylacetat og surgjort med 20% eddiksyreløsning. Blandingen ble ekstrahert med ethylacetat, og de kombinerte, organiske ekstrakter ble vasket med saltvann, deretter tørket (natriumsulfat) og konsentrert under redusert trykk. Residuet ble kromatografert på silicagel (kloroform-methanol-eddiksyre, 90:10:1) under dannelse av 105 mg av tittelforbindelsen: sm.p. 167°C (krymper);
HPLC = >97% ren ved 214 nm; TLC R£ = 0,34 (CHCI3-CH3OH-HOAC, 90:10:1);
NMR (DMSO-De): I overensstemmelse med gitt
struktur og bekrefter nærvær av løsningsmiddel.
FAB MS: 479 (M- + 1).
Analyse for C23H22N5O4S«0,20H2O»0,6H0Ac:
Beregnet: c, 56,00; H, 4,84; N, 16,13.
Funnet: C, 55,96; H, 4,64; N, 16,14.
Eksempel 13
N-£l,3-dihydro-l-methyl-2-oxo-5-fenyl-lH-1,4-benzodiazepin-3-ylj-N'- [[ benzotriazol- 3- yl] urea^
En løsning av 131 mg 5-aminobenzotriazol i 3 ml tetrahydrofuran ble omrørt magnetisk i et isbad og behandlet i rekkefølge med 136 p.1 triethylamin og 96,2 mg trifosgen under vannfrie betingelser. pH på reaksjonsblandingen ble justert til 8 ved tilsetning av ytterligere 136 p.1 triethylamin. Etter 20 minutter ble 200 mg 3-(R)-amino-l,3-dihydro-l-methyl-5-fenyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-on tilsatt, og reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1 time. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med ethylacetat som ble surgjort med 10% sitronsyreløsning. Blandingen ble ekstrahert med ethylacetat, og de kombinerte, organiske ekstrakter ble vasket med saltvann, ble deretter tørket (natriumsulfat) og konsentrert under redusert trykk. Residuet ble kromatografert på silicagel (kloroform-methanol-eddiksyre, 90:10:1) under dannelse av 173 mg av tittelforbindelsen: sm.p. >200°C (spaltn.);
HPLC = >95% ren ved 214 nm; TLC R£ = 0,30 (CHCI3-CH3OH-HOAC, 90:10:1);
NMR (DMSO-De): I overensstemmelse med gitt
struktur og bekrefter nærvær av løsningsmiddel.
F AB MS: 426 (M- + 1) .
Analyse for C23<H>19<N>7O2«0,45H2o«l,lHOAc:
Beregnet: C, 60,58; H, 4,90; N, 19,63. ■
Funnet: C, 60,57; H, 4,55; N, 19,60.
Eksempel 14
N-{1,3-dihydro-l-methyl-2-oxo-5-fenyl-lH-1,4-benzodiazepin-3- yl)-N'-[[3-( aminosulfonyl) fenyl] ureaj
Ved anvendelse av reaksjonsbetingelser lik de som er beskrevet i eksempel 7, bortsett fra at 3-aminobenzensulfon-amid ble anvendt istedenfor 3-aminobenzonitril, ble tittelforbindelsen erholdt som et hvitt, fast materiale i 42% utbytte etter preparativ tynnsjiktskromatografi: sm.p. 185°C (krymper);
HPLC = >97% ren ved 214 nm; TLC Rf = 0,32 (CHCI3-CH3OH-HOAC, 90:10:1).
NMR (DMSO-De): I overensstemmelse med gitt
struktur og bekrefter nærvær av løsningsmiddel.
FAB MS: 464 (M- + 1).
Analyse for c23<H>21N5<O>3<«>0,3H0Ac:
Beregnet: c, 58,86; H, 4,65; N, 14,55.
Funnet: c, 59,22; H, 4,55; N, 14,08.
Eksempel 15
N-{1,3-dihydro-l-methyl-2-oxo-5-fenyl-lH-1,4-benzodiazepin-3- ylj- N1-{[ 3- fenylboronyl] urea}
Ved anvendelse av reaksjonsbetingelser lik de som er beskrevet i eksempel 7, bortsett fra at 3-aminobenzenborsyre ble anvendt istedenfor 3-aminobenzonitril, ble tittelforbindelsen erholdt som et hvitt, fast materiale etter preparativ tynnsjiktskromatografi under anvendelse av CH2Cl2-CH30H-H0Ac-H20, 90:10:1:1: sm.p. 235°C (spaltn.);
HPLC = >97% ren ved 214 nm; TLC R£ = 0,43 (CH2Cl2-CH30H-H0Ac-H20, 90:10:1:1).
NMR (DMSO-De): I overensstemmelse med gitt
struktur og bekrefter nærvær av løsningsmiddel.
FAB MS: 464 (M- + 1).
Analyse for C23<H>21BN404<»>1,65H2O.0,7CHC13:
Beregnet: c, 53,63; H, 4,75; N, 10,56.
Funnet: C, 54,01; H, 5,08; N, 10,16.
Eksempel 16 N-{1,3-dihydro-l-methyl-2-oxo-5-fenyl-lH-l,4-benzodiazepin-3- yl} - N1 - f[ 3-( acetylaminosulfonyl) fenylJurea}
Til en løsning av 1,5 ml tetrahydrofuran inneholdende 63 mg N-{1,3-dihydro-l-methyl-2-oxo-5-fenyl-lH-1,4-benzodiazepin-3-yl}-N'-{[3-(aminosulfonyl)fenyl]ureaj, ble det tilsatt 2 ekvivalenter triethylamin og 1,5 ekvivalenter eddiksyreanhydrid. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 6 timer og deretter behandlet med to ekvivalenter hver av triethylamin og eddiksyreanhydrid. Omrøringen ble fortsatt i 48 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert og anbrakt på fire prebelagte silicagel preparative plater (0,5 mm tykkelse). Platene ble fremkalt med kloroform-methanol-eddiksyre, 90:10:1 under dannelse av 55 mg av tittelforbindelsen som et fast materiale: sm.p. 2l5°C (spaltn.);
HPLC = >97% ren ved 214 nm; TLC Rf = 0,36 (CHCl3-CH30H-H0Ac-H20, 90:10:1:1).
NMR (DMSO-De): I overensstemmelse med gitt
struktur og bekrefter nærvær av løsningsmiddel.
FAB MS: 506 (M<*> + 1).
Analyse for C25<H>23<N>5O5«0,5H2O«0,6HOAc:
Beregnet: c, 57,34; H, 4,81; N, 12,76.
Funnet: c, 57,36; H, 4,48; N, 12,78.
Eksempel 17
N-{l,3-dihydro-l-methyl-2-oxo-5-fenyl-lH-1,4-benzodiazepin-3- yl} - N' - f [ 3- (( lH- tetrazol- 5- yl ) methyl) fenyl ] urea\
En løsning av 231 mg 3-amino-[(lH-tetrazol-5-yl)-methyl]benzen i 10 ml tetrahydrofuran ble omrørt magnetisk i et isbad og ble behandlet i rekkefølge med 137 ul triethylamin og 96,9 mg trifosgen under vannfrie betingelser. pH på reaksjonsblandingen ble justert til 8 ved tilsetning av 1,5 ekvivalenter ytterligere triethylamin. Etter 10 minutter ble isbadet fjernet, 200 mg 3-(R)-amino-l,3-dihydro-l-methyl-5-fenyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-on ble tilsatt, og reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 30 minutter. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under redusert trykk, og residuet ble anbrakt på seks 1 mm tykke prebelagte silicagel preparative plater. Eluering med kloroform-methanol-eddiksyre, 90:10:1) ga 185 mg av tittelforbindelsen: sm.p. 180°C (krymper).
HPLC = 99% ren ved 214 nm; TLC R£ = 0,45 (CH2Cl2-CH30H-H0Ac, 90:10:1).
NMR (DMSO-De): I overensstemmelse med gitt
struktur og bekrefter nærvær av løsningsmiddel.
FAB MS: 467 (M<*> + 1).
Analyse for C25<H>22<N>gO2<«>0,5 HOAc«0,3H2<O:>
Beregnet: C, 62,21; H, 4,94; N, 22,33.
Funnet: C, 62,20; H, 4,74; N, 22,30.
Eksempel 18
Syntese av N-{l,3-dihydro-l-n-propyl-2-oxo-5-fenyl-lH-l,4-benzodiazepin- 3- ylj - N1 -{[ 3-( lH- tetrazol- 5- yl) fenyl] urea}
Ved anvendelse av reaksjonsbetingelser identiske med de som er beskrevet i eksempel 2, bortsett fra at n-propyl-bromid ble anvendt istedenfor i-butylbromid, ble tittelforbindelsen erholdt som et hvitt, fast materiale: sm.p. >191°C (spaltn.); [a]D = +5,7° (c = 0,07, CH30H); HPLC = >98% ren ved 214 nm; chiral renhet > 99,5% NMR (DMSO-Ds): I overensstemmelse med gitt struktur og bekrefter nærvær av løsningsmiddel.
FAB MS: 481(M<*> + 1).
Analyse for C26<H>24<N>802«0,35 HOAc«0,7 H20:
Beregnet: C, 62,37; H, 5,25; N, 21,80.
Funnet: C, 62,42; H, 5,15; N, 21,79.
Eksempel 19
Syntese av N-il,3-dihydro-l-[2-(S)-methylbutyl]-2-oxo-5-fenyl-lH-1,4-benzodiazepin-3-yl} -N'-[[3-(lH-tetrazol-5-yl)-fenyl] urea)
Ved anvendelse av reaksjonsbetingelser identiske med de som er beskrevet i eksempel 2, bortsett fra at (S)-(+)-l-jod-2-methylbutan ble anvendt istedenfor i-butylbromid, ble tittelforbindelsen erholdt som et hvitt, fast materiale: sm.p. 185°c (krymper);
HPLC = >96% ren ved 214 nm; TLC R£ = 0,40 (CHCl3-CH3OH-HOAC 90:10:1, V/V).
NMR (DMSO-De): I overensstemmelse med gitt struktur og bekrefter nærvær av løsningsmiddel.
FAB MS: 509 (M- + 1).
Analyse for C28<H>28<N>8<0>2<»>0,90 HOAc:
Beregnet: c, 63,61; H, 5,66; N, 19,92.
Funnet: C, 63,70; H, 5,71; N, 19,81.
Eksempel 20
Syntese av N-[1,3-dihydro-l-cyclopropylmethyl-2-oxo-5-fenyl-1H-1,4-benzodiazepin-3-yl}-N1 - {[ 3-(lH-tetrazol-5-yl)-fenyl] urea)
Ved anvendelse av reaksjonsbetingelser identiske med de som er beskrevet i eksempel 2, bortsett fra at cyclo-propylmethylbromid ble anvendt istedenfor i-butylbromid, ble tittelforbindelsen erholdt som et hvitt, fast materiale: sm.p. 195°C (spaltn.);
HPLC = >98% ren ved 214 nm; TLC Rf = 0,57 (CHC13-CH3OH-HOAC 90:10.:1, v/v).
NMR (DMSO-De): I overensstemmelse med gitt struktur og bekrefter nærvær av løsningsmiddel.
FAB MS: 493 (M<+> + 1).
Analyse for C27<H>24<N>8O2<»>0,15 CHC13»1,55CH3<0>H:
Beregnet: C, 61,54; H, 5,46; N, 20,01.
Funnet: C, 61,64; H, 5,15; N, 19,64.
Eksempel 21
N-[3(R,S)-2,3-dihydro-5-(2-fluorfenyl)-1-(2-methyl-propyl)-2-oxo-lH-l,4-benzodiazepin-3-yl] -N' - [[ 3-( tetrazol- 5- yl) fenyl] urea)
2- amino- 2- fluorbenzofenon
Til en omrørt, avkjølt (4°C) løsning av 10,9 ml (0,12 mol) anilin i 200 ml 1,1,2,2-tetraklorethan ble det dråpevis tilsatt en IM løsning av bortriklorid i diklormethan (130 ml, 0,13 mol) etterfulgt av en løsning av 17,3 ml (0,16 mol) 2-fluorbenzonitril i 50 ml 1,1,2,2-tetraklorethan og deretter 17,33 g (0,13 mol) aluminiumtriklorid. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til 100°C for å destillere hoved-mengden av diklormethanet, hvorpå blandingen ble oppvarmet til 150°C (oljebadtemperatur) i 5 timer. Etter avkjøling til 4°C ble 100 ml 2M HC1 tilsatt forsiktig, og blandingen ble oppvarmet til 100°C (oljebadtemperatur) i 30 minutter. Blandingen ble avkjølt til romtemperatur og deretter fortynnet med 200 ml diklormethan og filtrert. Det organiske lag ble fraskilt, vasket med 2 x 200 ml vann, tørket (natriumsulfat) og deretter fordampet i vakuum under dannelse av 12,95 g av et orange, fast materiale som ble omkrystallisert fra ethanol under dannelse av tittelforbindelsen som et gult, krystall-insk, fast materiale (10,80 g, 42%); sm.p. 127-128°C. R£ = 0,61 i ethylacetat/n-hexan (1:1) på silica.
2-[( 2- bromacetyl) amino]- 2- fluorbenzofenon
Til en avkjølt (-10°C), omrørt suspensjon av 19,40 g (0,090 mol) 2-amino-2-fluorbenzofenon i 130 ml diklormethan og 10 ml vann ble det tilsatt en løsning av 9,0 ml (0,104 mol) bromacetylbromid i 30 ml diklormethan idet temperaturen på reaksjonsblandingen ble holdt ved -10°c. Etter tilsetning ble reaksjonsblandingen omrørt mens den ble oppvarmet til romtemperatur (2 1/2 time). Det organiske lag ble oppsamlet, vasket med 2 x 100 ml vann og deretter konsentrert til ca. 70 ml. 70 ml hexan ble tilsatt, og det krevede produkt ble oppsamlet ved filtrering (25,6 g, 83%): sm.p. 120-121°C. R£ 0,30 i diethylether/n-hexan (1:1) på silica; ^H NMR (CDC13)
5 4,05 <2H,s), 7,10-7,64 (7H, m), 8,70 (1H, d, J=
8Hz), 11,95 (1H, bred s); MS, m/z 335 (M<+>). Anal.
beregn, for C15H11BrFN02:C,53,59;H,3,30; N, 4,17.
Funnet: C, 53,32; H, 3,33; N, 4,00.
1, 3- dihydro- 5-( 2- fluorfenyl)-2H-1, 4- benzodiazepin- 2- on
Vannfri ammoniakkgass ble boblet gjennom en omrørt, avkjølt (-10°C) suspensjon av 25,0 g (0,074 mol) 2-[(2-bromacetyl)amino]-2-fluorbenzofenon i 460 ml methanol idet temperaturen på reaksjonsblandingen ble holdt under 10°C. Etter at blandingen var mettet (2 timer), ble den omrørt mens den ble oppvarmet til romtemperatur i løpet av 1 time og ble deretter oppvarmet til tilbakeløpstemperaturen i 2 timer. Methanolen ble fordampet under dannelse av et orange, fast materiale som ble oppløst på nytt i 80 ml varm methanol, filtrert og deretter fortynnet med 80 ml vann i porsjoner for å aktivere krystallisering. Etter aldring ved 4°C i 1 time ble det krevede produkt oppsamlet ved filtrering og tørket over fosforpentoxyd i vakuum (17,6 g, 93%): sm.p. 181-182°C. R£ 0,30 i ethylacetat/n-hexan (1:1) på silica; <X>H NMR (CDC13) 5 4,38 (2H, s), 7,02-7,60 <8H, m), 8,74
(1H, bred s); MS, m/z 254 (M<+>). Anal. beregn, for <C>15<H>11FN20: C, 70,86; H, 4,36; N, 11,02. Funnet: C,
71,09; H, 4,29; N, 11,13.
1,3-dihydro-5-(2-fluorfenyl)-2H-1-(2-methylpropyl)-1,4-benzodiazepin- 2- on
Natriumhydrid (2,57 g av en 55% oljedispersjon, 0,059 mol) ble tilsatt i porsjoner til en omrørt, avkjølt (0°C) løsning av 15,0 g (0,059 mol) l,3-dihydro-5-(2-fluor-fenyl)-2H-l/4-benzodiazepin-2-on i 230 ml vannfritt di-methylformamid under en nitrogenatmosfære. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 0°C i 20 minutter, hvoretter 7,0 ml (0,061 mol) l-jod-2-methylpropan ble dråpevis tilsatt. Etter ytterligere 1 time ved 0°c ble blandingen omrørt ved romtemperatur i 20 minutter. 5 ml vann ble tilsatt, hvorpå blandingen ble fordampet til tørrhet i vakuum. Residuet ble fordelt mellom 250 ml ethylacetat og 150 ml vann. Det organiske lag ble fraskilt, vasket med 100 ml vann, 100 ml saltvann og ble deretter tørket (natriumsulfat) og fordampet under dannelse av en orange olje som ble renset ved kolonnekromatografi på silica under anvendelse av ethylacetat/n-hexan (1:2) til (1:1) (gradient). Tittelforbindelsen ble erholdt som en viskøs, gul gummi (13,60 g, 74%).
Rf 0,45 i ethylacetat/n-hexan (1:1) på silica; <X>H
NMR (CDC13) 5 0,72 (3H, d, J = 6,5HZ), 0,82 (3H, d, J=6,5Hz), 1,70-1,82 (1H, m), 3,45 (1H, dd, J1=5, <J>2<=>
14Hz), 3,79 (1H, d, J=10,5Hz), 4,37 (1H, dd, J1=
10, J2=14Hz), 4,85 (1H, d, J=10,5Hz), 7,02-7,72 (8H,
m); MS, m/z 310 (M<+>). Anal. beregn, for C19H19FN20.
0,33H20: C,72,15; H, 6,27; N, 8,86. Funnet: C, 71,91;
H, 6,02; N, 8,72.
I, 3-dihydro-5-(2-fluorfenyl)-1-(2-methylpropyl)-3-oximido- 2H- l, 4- benzodiazepin- 2- on
12,83 g (0,105 mol) kalium-t-butoxyd ble tilsatt i porsjoner til en omrørt, avkjølt (-20°C) løsning av 13,18 g (0,042 mol) i 200 ml vannfritt toluen under en nitrogen-atmosf ære. Etter omrøring ved -20°C i ytterligere 5 minutter ble 6,7 ml (0,050 mol) isopentylnitritt dråpevis tilsatt idet temperaturen på reaksjonsblandingen ble holdt under -15°C.
Etter ytterligere 30 minutter ble blandingen helt over på en avkjølt (4°C), kraftig omrørt blanding av 200 ml ethylacetat og 200 ml IM sitronsyre. Det organiske lag ble fraskilt, og det vandige lag ble ekstrahert med 200 ml ethylacetat. De kombinerte, organiske ekstrakter ble vasket med 2 x 200 ml vann, tørket (natriumsulfat) og deretter fordampet til tørrhet. Residuet ble behandlet med 50 ml toluen og 150 ml n-hexan, og det krevede produkt ble oppsamlet ved filtrer-ring (11,50 g, 81%), sm.p. 220-223°C. Rf 0,45 i ethylacetat/n-hexan (1:1) på silica; XH NMR (CDC13) &
0,72-0,95 <6H, m), 1,80-1,92 (1H, m), 3,50-3,58 (1H,
m), 4,42-4,50 (1H, m), 6,94-7,50 (8H, m); MS, m/z 339
(M<+>); IR (nujol) 3350, 1650 og 1595 cm-<1>. Anal.
beregn, for C19<H>18FN302: C, 67,24; H, 5,35; N, 12,38.
Funnet: C, 67,39; H, 5,59; N, 12,05.
3 (R,s)-amino-1,3-dihydro-5-(2-fluorfenyl)-1-(2-methyl-propyl)- 2H- 1, 4- benzodiazepin- 2- on
11,5 g (0,034 mol) 1,3-dihydro-5-(2-fluorfenyl)-1-(2-methylpropyl)-3-oximido-2H-l,4-benzodiazepin-2-on ble hydrogenert i 1,5 liter methanol med 3 g 5% ruthenium på carbon ved 2,8 kg/cm<2> med oppvarming til 70°C i 24 timer. En ytterligere mengde på 1 g 5% ruthenium på carbon ble tilsatt, og blandingen ble hydrogenert i ytterligere 24 timer. Blandingen ble filtrert, og løsningsmidlet ble fordampet under dannelse av tittelaminet som en viskøs gummi (11,8 g). <X>H NMR (D6-DMS0) 6 0,58 (3H, d, J = 6,5Hz), 0,77 (3H, d, J=
6,5Hz), 1,50-1,64 (1H, m), 3,65 (1H, dd, J1=5, J2=
14Hz), 4,20 (1H, dd, J^IO, J2=14Hz), 4,28 (1H, s), 7,16-7,72 (8H, m).
5-( 3- nitrofenyl) tetrazol
Til en løsning av 20 g (0,13 mol) 3-cyanonitrobenzen i 200 ml l-methyl-2-poyrrolidinon ble det tilsatt 27,9 g (0,20 mol) triethylaminhydroklorid etterfulgt av 26,4 g (0,40 mol) natriumazid. Blandingen ble oppvarmet til 160°C i
1,5 time, ble deretter avkjølt til omgivende temperatur, helt over i lOOO ml isvann og surgjort under anvendelse av 5M HCl. Det faste materiale som utfeltes fra blandingen, ble filtrert, vasket med vann og tørket under vakuum ved 50°C under dannelse av titteltetrazolen (22,1 g, 86%) som et beige pulver;
snp.l54-156°C. <X>H NMR (CDCI3) 6 7,59 (1H, dd, J=
8Hz), 8,19 (1H, d, J=8Hz), 8,36 (1H, d, J=8Hz), 8,86
(1H, s).
5-( 3- aminofenyl) tetrazolhydroklorid
Til en løsning av 22 g (0,12 mol) 5-(3-nitrofenyl)-tetrazol i 500 ml ethanol ble det tilsatt 1,5 g (7%
(vekt/vekt)) 10% palladium på carbon i saltsyre (23 ml av en 5M løsning). Blandingen ble hydrogenert ved 2,8 kg/cm<2> i 10 minutter, hvorpå katalysatoren ble filtrert fra og vasket med vann. Løsningsmidlene ble fordampet i vakuum, og det brune, faste materiale ble destillert azeotropt med toluen (4 x 100 ml). Det resulterende, faste materiale ble triturert med varm ethanol under dannelse av 16,3 g, 71%) 5-(3-aminofenyl)tetrazolhydroklorid som et beige pulver. Sm.p. 203-205°C. NMR (D20) S7,63 (1H, d, J=8Hz), 7,75 (1H, dd, J=8HZ), 8,00 (2H, m).
N-[3(R,S)-2,3-dihydro-5-(2-fluorfenyl)-1-(2-methyl-propyl)-2-oxo-lH-l,4-benzodiazepin-3-yl]-N<1->[3-(tetrazol-5- yl) fenyl] urea
286 \ l1 (2,1 mmol) triethylamin ble tilsatt til en omrørt suspensjon av 219 mg (1,03 mmol) 5-(3-aminofenyl)-tetrazolhydroklorid i 10 ml vannfritt tetrahydrofuran under en nitrogenatmosfære. Suspensjonen ble avkjølt til 4°C, og 102 mg (0,34 mmol) trifosgen ble tilsatt etterfulgt av ytterligere 143 [il (1,02 mmol) triethylamin. Kjølebadet ble fjernet, og suspensjonen ble omrørt ved romtemperatur i 30 minutter. En løsning av 230 mg (0,71 mmol) 3(R,S)-amino-l,3-dihydro-5-(2-fluorfenyl)-1-(2-methylpropyl)-2H-1,4-benzodiazepin-2-on i 10 ml vannfritt tetrahydrofuran ble tilsatt, og reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1 time.
20 ml ethylacetat ble tilsatt, og blandingen ble surgjort med 20% vandig eddiksyre. Det organiske lag ble fraskilt, og det vandige lag ble ekstrahert med 2 x 20 ml ethylacetat. De kombinerte, organiske ekstrakter ble vasket med saltvann, ble deretter tørket (natriumsulfat) og fordampet under dannelse av et fargeløst, fast materiale. Dette faste materiale ble triturert med methanol og deretter renset ved kolonnekromatografi på silica under anvendelse av tetrahydrofuran - 0,5% eddiksyre i tetrahyrofuran. Det erholdte, faste materiale ble ytterligere triturert med methanol under dannelse av tittelforbindelsen som et fargeløst, fast materiale (90 mg, 25%): sm.p. >185°C (spaltn.). R£ 0,65 i 0,5% eddiksyre/tetrahydrofuran på silica: NMR (d6-DMS0) S0,62 (3H, d, J = 7Hz), 0,80 (3H, d, J = 7Hz), 1,52-1,68 (1H, m), 3,72 (1H,
dd, J1 = 5, J2 = 14Hz), 4,23 (1H, dd, J1 = <1>0, J2 =
14Hz), 5,28 (1H, s), 7,24-7,81 (11H, m), 8,22 (1H,
dd, J1 = 2, J2 = 2Hz), 9,40 (1H, s); MS, FAB<+>, m/z 513 (M+H)<+>. Anal. beregn, for C27H25FN802.2H20:C,
59,11; H, 5,33; N, 20,43. Funnet: C, 58,99; H, 4,98; N, 20,25.
Eksempel 22
Syntese av N-[l,3-dihydro-l-methyl-2-oxo-5-fenyl-lH-l,4-benzodiazepin-3-yl}-N'- {[3-(N-acetylcarboxamido)-
fenyl] urea)
3- nitro- N-( acetyl) fenylcarboxamid
En løsning av 2 g 3-nitrofenylcarboxamid i 125 ml tørt methylenklorid ble avkjølt til 0°c og blandet med 1,25 ml eddiksyreanhydrid og 2,1 g 4-N,N-dimethylaminopyridin. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til romtemperatur og ble omrørt i 1 time. Ytterligere 809 mg 4-N,N-dimethylaminopyridin og 1,25 ml eddiksyreanhydrid ble tilsatt til reaksjonsblandingen, og omrøringen ble fortsatt over natten. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med 300 ml methylenklorid og vasket med 60 ml 5% sitronsyreløsning. De organiske ekstrakter ble tørket, konsentrert i vakuum, og residuet ble kromatografert på silicagel (kloroform-methanol, 97:3 v/v) under dannelse av 500 mg av tittelforbindelsen i ren form.
3- amino- N-( acetyl) fenylcarboxamid
200 mg 3-nitro-N-(acetyl)fenylcarboxamid ble opp-
løst i 60 ml ethanol, behandlet med 200 mg 10% palladium/car-bonkatalysator og hydrogenert på en Parr-apparatur ved 2,1 kg/cm2 i 15 minutter. Reaksjonsblandingen ble filtrert gjennom celitt og konsentrert under dannelse av tittelforbindelsen i kvantitativt utbytte som et hvitt, fast materiale.
N-{1,3-dihydro-l-methyl-2-oxo-5-fenyl-lH-1,4-benzodiazepin-3- yl}- N1 - {[ 3-( N-( acetyl) carboxamido) fenyl] urea}
En løsning av 213 mg 3-amino-N-(acetyl)-fenylcarboxamid i 10 ml tetrahydrofuran ble omrørt magnetisk i et isbad og behandlet med 118 mg trifosgen. Triethylamin ble tilsatt i tre like porsjoner (100 ml) i løpet av en 10-min-utters periode. pH på reaksjonsblandingen var ca. 7 (fuktig pH-papir) og ble justert til 8 ved tilsetning av ytterligere 50 jxl triethylamin. Etter 5 minutter ved 0°C ble reaksjonsblandingen oppvarmet til romtemperatur i 5 minutter, ble avkjølt på nytt til 0°C og behandlet med en løsning av 2 ml tetrahydrofuran inneholdende 213 mg 3-(R)-amino-l,3-dihydro-1-methyl-5-fenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-on. Reaksj onsbland-ingen ble oppvarmet til romtemperatur, omrørt i 40 minutter og filtrert. Filtratet ble konsentrert under redusert trykk og ble deretter tørket azeotropt med toluen. Residuet ble kromatografert på seks 1 mm prebelagte silicagelplater (kloroform-methanol-eddiksyre, 93:7:0,75, v/v eluering) under dannelse av 243 mg av tittelforbindelsen: sm.p. 176°C (spaltn.).
HPLC = 98,9% ren ved 214 nm; TLC Rf = 0,29 (CHCI3-CH3OH, 9:1).
NMR (DMSO-De): I overensstemmelse med gitt
struktur og bekrefter nærvær av løsningsmiddel.
FAB MS: 470(M- + 1).
Analyse for C26<H>23<N>5<0>4<«>0/45 EtOAc:
Beregnet: c, 65,58; H, 5,27; N, 13,76.
Funnet: C, 65,53; H, 5,22; N, 13,81.
Eksempel 23
Syntese av N-{l,3-dihydro-l-methyl-2-oxo-5-fenyl-lH-l,4-benzodiazepin-3-yl}-N'- £[ 3-(N-(methansulfonyl)carboxamido) - fenyl] urea}
3- nitro- N-( methansulfonyl) fenylcarboxamid
En løsning av 2 g 3-nitrofenylcarboxamid i 150 ml tørt tetrahydrofuran ble avkjølt til 0°C og behandlet med 609 mg natriumhydrid (60% oljedispersjon). Reaksjonsblandingen ble omrørt i 20 minutter, hvorpå 1,18 ml methansulfonylklorid ble innført dråpevis ved hjelp av en sprøyte. Etter 5 minutter ble reaksjosnblandingen homogen og ble oppvarmet til romtemperatur og omrørt over natten. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med 300 ml ethylacetat og vasket med saltvann. De organiske ekstrakter ble tørket, konsentrert i vakuum, og residuet ble kromatografert på silicagel (ethylacetat og deretter kloroform-methanol, 95:5 v/v) under dannelse av 1,6 g av tittelforbindelsen i ren form.
3- amino- N-( methansulfonyl) fenylcarboxamid
1,6 g 3-nitro-N- (methansulf onyl) f enylcarboxamid ble oppløst i 50 ml ethanol, ble behandlet med 510 mg 10% palladium/carbonkatalysator og hydrogenert på en Parr-apparatur ved 2,1 kg/cm<2> i 15 minutter. Reaksjonsblandingen ble filtrert gjennom celitt og konsentrert under dannelse av tittelforbindelsen (1,1 g) som et hvitt, fast materiale.
N-{1,3-dihydro-l-methyl-2-oxo-5-fenyl-lH-1,4-benzodiazepin-3- yl}- N'- {[ 3-( N-( methansulfonyl) carboxamido) fenyl] urea)
Tittelforbindelsen ble erholdt under anvendelse av reaksjonsbetingelser identiske med de som er beskrevet i eksempel 22, bortsett fra at 3-amino-N-(methansulfonyl)-fenylcarboxamid ble anvendt istedenfor 3-amino-N-(acetyl)-fenylcarboxamid: HPLC = 98,3% ren ved 214 nm; TLC R£ = 0,27 (CHCI3-CH3OH, 9:1).
NMR (DMSO-De): I overensstemmelse med gitt
struktur og bekrefter nærvær av løsningsmiddel.
FAB MS: 506 (M- + 1) .
Analyse for C25<H>23N5<0>5S«0,25 CH30H*0,55 CHCI3:
Beregnet: C, 53,50; H, 4,27; N, 12,09.
Funnet: C, 53,48; H, 4,10; N, 11,75.
Eksempel 24
Syntese av N-{l,3-dihydro-l-methyl-2-oxo-5-fenyl-lH-l,4-benzodiazepin-3-yl}-N1 - {,[ 3 - (N- (2-propyl sul f onyl) -carboxamido) fenyl3 urea}
3- nitro- N-( 2- propylsulfonyl) fenylcarboxamid
En løsning av 2 g 3-nitrofenylcarboxamid i 150 ml tørt tetrahydrofuran ble avkjølt til 0°C og behandlet med 530 mg natriumhydrid (60% oljedispersjon). Reaksjonsblandingen ble omrørt i 20 minutter, hvorpå 1,5 ml 2-propylsulfonyl-klorid ble innført dråpevis via en sprøyte. Etter 5 minutter ble reaksjonsblandingen homogen og ble oppvarmet til romtemperatur og omrørt i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med 300 ml ethylacetat og vasket med saltvann. De organiske ekstrakter ble tørket, konsentrert i vakuum, og residuet ble kromatografert på silicagel (kloroform-methanol, 95:5 v/v) under dannelse av 0,6 g av tittelforbindelsen i ren form.
3- amino- N-( 2- propylsulfonyl) fenylcarboxamid
0,6 g 3-nitro-N-(2-propylsulfonyl)fenylcarboxamid ble oppløst i 30 ml ethanol, behandlet med 300 mg 10% palladium/carbonkatalysator og hydrogenert på en Parr-apparatur ved 2,1 kg/cm<2> i 15 minutter. Reaksjonsblandingen ble filtrert gjennom celitt og konsentrert under dannelse av tittelforbindelsen (307 mg) som et fast materiale.
N-£l,3-dihydro-l-methyl-2-oxo-5-fenyl-lH-l,4-benzodiazepin-3- ylj- N'- [[ 3-( N-( 2- propylsulfonyl) carboxamido) fenyl3ureaj Tittelforbindelsen ble erholdt under anvendelse av reaksjonsbetingelser identiske med de som er beskrevet i eksempel 22, bortsett fra at 3-amino-N-(2-propylsulfonyl)-fenylcarboxamid ble anvendt istedenfor 3-amino-N-(acetyl)-fenylcarboxamid: sm.p. 198-200°C.
HPLC = 95% ren ved 214 nm; TLC R£ = 0,31 (CHC13-CH30H, 9:1).
NMR (DMS0-D6): I overensstemmelse med gitt struktur og bekrefter nærvær av løsningsmiddel.
FAB MS: 534 (M- + 1) .
Analyse for €27^7^<0>58*0,1 CHC13<»>0,25 CH30H:
Beregnet: C, 59,40; H, 5,10; N, 12,69.
Funnet: C, 59,35; H, 4,85; N, 12,72.
Eksempel 25
Syntese av N-£l,3-dihydro-l-methyl-2-oxo-5-fenyl-lH-l,4-benzodiazepin-3-yl}-N1 - {[ 3-(N-(t-butylsulfonyl)-carboxamido) fenyl] urea}
Tittelforbindelsen ble erholdt ved anvendelse av reaksjonsbetingelser identiske med de som er beskrevet i eksempel 22, bortsett fra at 3-amino-N-(t-butylsulfonyl)-fenylcarboxamid ble anvendt istedenfor 3-amino-N-(acetyl)-fenylcarboxamid: sm.p. 204-205°C.
HPLC = >99% ren ved 214 nm; TLC R£ = 0,65 (CH2Cl2-CH30H-H0Ac-H20, 90:10:1:1).
NMR (DMSO-De): I overensstemmelse med gitt struktur og bekrefter nærvær av løsningsmiddel.
Analyse for C25<H>23<N>505S«0,1 H20:
Beregnet: C, 61,21; H, 5,36; N, 12,75. Funnet: C, 61,18; H, 5,34; N, 12,9.
Eksempel 26
Syntese av N-{l,3-dihydro-l-methyl-2-oxo-5-fenyl-lH-l,4-benzodiazepin-3-yl}-N'- {[ 3-(N-(2-propylaminocarbonyl)-carboxamido) fenyl] urea)
3- nitro- N-( 2- propylaminocarbonyl) fenylcarboxamid
En løsning av 2 g 3-nitrofenylcarboxamid i 25 ml tørt tetrahydrofuran ble avkjølt til 0°C og behandlet med 648 mg natriumhydrid (60% oljedispersjon). Reaksjonsblandingen ble omrørt i 15 minutter, hvorpå 1,48 ml 2-propyliso-cyanat ble innført dråpevis via sprøyte. Reaksjonsblandingen ble deretter omrørt ved 0°C over natten. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med 300 ml ethylacetat. Reaksjonsblandingen ble vasket med 10% sitronsyreløsning og saltvann. De organiske ekstrakter ble tørket og deretter konsentrert i vakuum under dannelse av 3,9 g av tittelforbindelsen i tilstrekkelig renhet for å kunne anvendes i neste trinn.
3- amino- N-( 2- propylaminocarbonyl) fenylcarboxamid
1,5 g 3-nitro-N-(2-propylaminocarbonyl)fenylcarboxamid ble oppløst i 150 ml ethanol, ble behandlet med 850 mg 10% palladium/carbonkatalysator og hydrogenert på en Parr-apparatur ved 2,1 kg/cm<2> i 10 minutter. Reaksjonsblandingen ble filtrert gjennom celitt og konsentrert under dannelse av tittelforbindelsen (1,1 g) som et fast materiale.
N-{ 1,3-dihydro-l-methyl-2-oxo-5-fenyl-lH-1,4-benzodiazepin-3-yl} -N'- £[ 3-(N-(2-propylaminocarbonyl)-carboxamido)-fenyl] urea)
Tittelforbindelsen ble erholdt ved anvendelse av reaksjonsbetingelser identiske med de som er beskrevet i eksempel 22, bortsett fra at 3-amino-N-(2-propylaminocarbonyl ) f enylcarboxamid ble anvendt istedenfor 3-amino-N-(acetyl)fenylcarboxamid: sm.p. 159-162°C (ethylacetat-hexan). HPLC = 99,1% ren ved 214 nm; TLC R£ = 0,30 (EtOAc-hexan, 2:1).
NMR (DMSO-De): I overensstemmelse med gitt struktur
og bekrefter nærvær av løsningsmiddel.
FAB MS: 513 (M- + 1).
Analyse for C28<H>28<N>6°4<*>1'5 H20:
Beregnet: C, 62,32; H, 5,79; N, 15,58.
Eksempel 27
Syntese av N-£l,3-dihydro-l-cyclopropylmethyl-2-oxo-5-fenyl-lH-1,4-benzodiazepin-3-yl} -N1 - [[3-(N-(acetyl)-sulfonamido) fenyl] urea)
3- nitro- N-( acetyl) benzensulfonamid
En løsning av 615 mg 3-nitrobenzensulfonamid i 10 ml tørt tetrahydrofuran ble avkjølt til 0°C og blandet med 0,34 ml eddiksyreanhydrid og 166 mg 4-N,N-dimethylaminopyridin. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 30 minutter, ble tilsatt 10% sitronsyreløsning og fortynnet med ethylacetat. Reaksjonsblandingen ble ekstrahert med ethylacetat. De organiske ekstrakter ble vasket med saltvann, tørket og konsentrert i vakuum under dannelse av 946 mg av tittelforbindelsen i ren form.
3- amino- N-( acetyl) benzensulfonamid
452 mg 3-nitro-N-(acetyl)benzensulfonamid ble oppløst i 40 ml ethanol, behandlet med 10% palladium/carbonkatalysa-tor og hydrogenert på en Parr-apparatur ved 2,1 kg/cm<2> i 15 minutter. Reaksjonsblandingen ble filtrert gjennom celitt og konsentrert under dannelse av 564 mg av et voksaktig, fast materiale. Tittelforbindelsen ble erholdt analytisk ren etter kolonnekromatografi på silicagel (kloroform-methanol, 9:1 v/v).
N-(1,3-dihydro-l-cyclopropylmethyl-2-oxo-5-fenyl-lH-1,4-benzodiazepin-3-yl}-N'- {[ 3-(N-(acetyl)sulfonamido)-fenyl] urea)
Tittelforbindelsen ble erholdt fra 359 mg 3-amino-N-(acetyl)benzensulfonamid og 331 mg 3-(R)-amino-l,3-dihydro-l-cyclopropylmethyl-5-fenyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-on i henhold til reaksjonsbetingelsene beskrevet i eksempel 2 og 22: sm.p. 203°C (spaltn.).
HPLC = 98,3% ren ved 214 nm; TLC R£ = 0,40 (CHaCl2-CH30H-H0Ac-H20, 90:10:1:1).
NMR (DMSO-De): I overensstemmelse med gitt
struktur og bekrefter nærvær av løsningsmiddel.
FAB MS: 546 (M- + 1).
Analyse for c28<H>27<N>5O5S»0,4 HOAc:
Beregnet: C, 60,72; H, 5,06; N, 12,30.
Eksempel 28
Syntese av N-{l,3-dihydro-l-methyl-2-oxo-5-fenyl-lH-l,4-benzodiazepin-3-yl}-N' - {[ 3- (N- (1,1-dimethylethylcarbonyl)-sulfonamido) fenyl] urea}
Tittelforbindelsen ble erholdt under anvendelse av reaksjonsbetingelser identiske med de som er beskrevet i eksempel 22, bortsett fra at 3-amino-N-(1,1-dimethylethyl-carbonyl)benzensulfonamid ble anvendt istedenfor 3-amino-N-(acetyl)fenylcarboxamid: sm.p. 195-197°C.
HPLC = >99% ren ved 214 nm; TLC R£ = 0,25 (CHCI3-CH3OH, 96:4).
NMR (DMSO-De): I overensstemmelse med gitt struktur og bekrefter nærvær av løsningsmiddel.
FAB MS: 548 (M<*> + 1)•
Analyse for C28<H>29<N>5<0>5<S«>0,3 CH3OH»0,<35> CHCI3:
Beregnet: C, 57,44; H, 5,14; N, 11,69.
Funnet: C, 57,46; H, 4,89; N, 11,63.
Eksempel 29
Syntese av N-{l,3-dihydro-l-methyl-2-oxo-5-fenyl-lH-l,4-benzodiazepin-3-yl}-N'- {[3-(N-(2,2-dimethylcyclopropyl-carbonyl) sulfonamido) fenyl] urea\
Tittelforbindelsen ble erholdt under anvendelse av reaksjonsbetingelser identiske med de som er beskrevet i eksempel 22, bortsett fra at 3-amino-N-(2,2-dimethylcyclo-propylcarbonyl)benzensulfonamid ble anvendt istedenfor 3-amino-N-(acetyl)fenylcarboxamid:.
HPLC = >95% ren ved 214 nm; TLC R£ = 0,16 (CHCI3-CH3OH, 95:5).
NMR (DMSO-De): I overensstemmelse med gitt struktur og bekrefter nærvær av løsningsmiddel.
FAB MS: 560 (M- + 1).
Analyse for C29<H2>9<N>505S<*>0,4 CH3OH«0,25 CHC13:
Beregnet: C, 59,12; H, 5,16; N, 11,63.
Eksempel 30
Syntese av N-{l,3-dihydro-l-methyl-2-oxo-5-fenyl-lH-l,4-benzodiazepin-3-yl}-N<1->{[3-(N-(t-butylaminocarbonyl)-sulfonamido) fenyl] urea}
Tittelforbindelsen ble erholdt under anvendelse av reaksjonsbetingelser identiske med de som er beskrevet i eksempel 22, bortsett fra at 3-amino-N-(t-butylaminocarbonyl)-benzensulfonamid ble anvendt istedenfor 3-amino-N-(acetyl)-fenylcarboxamid: sm.p. 168-170°C.
HPLC = >96% ren ved 214 nm; TLC Rf = 0,27 (CHCI3-CH3OH, 95:5).
NMR (DMSO-De): I overensstemmelse med gitt
struktur og bekrefter nærvær av løsningsmiddel.
FAB MS: 563 (M<*> + 1).
Analyse for C28<H>30<N>6<0>5S«0,5 dioxan «0,7 CF3C02<H:>
Beregnet: C, 57,02; H, 5,35; N, 13,00.
Funnet: C, 57,01; H, 5,49; N, 12,97.
Eksempel 31
Syntese av N-{1,3-dihydro-l-methyl-2-oxo-5-fenyl-lH-1,4-benzodiazepin-3-yl}-N'- {[3-(N-(difenylfosfono)-sulfonamido) fenyl] urea\
Tittelforbindelsen ble erholdt under anvendelse av reaksjonsbetingelser identiske med de som er beskrevet i eksempel 22, bortsett fra at 3-amino-N-(difenylfosfono)-benzensulfonamid ble anvendt istedenfor 3-amino-N-(acetyl)-f enylcarboxamid: sm.p. 195-200°C_.
HPLC = >97% ren ved 214 nm; TLC R£ = 0,19 (CHCI3-CH3OH, 9:1).
NMR (DMSO-De): I overensstemmelse med gitt
struktur og bekrefter nærvær av løsningsmiddel.
FAB MS: 696 (M<*> + 1).
Analyse for <C>35<H>30<N>507PS.O,6 CHC13.0,5 CH30H-Beregnet: C, 55,35; H, 4,19; N, 8,94.
Funnet: C, 55,34; H, 4,15; N, 8,96.
Eksempel 32
Syntese av N-£l,3-dihydro-l-methyl-2-oxo-5-fenyl-lH-l,4-benzodiazepin-3-yl}-N' - £[ 3- (trans-carboxyethylen)-fenyl ] urea"\
Tittelforbindelsen ble erholdt under anvendelse av reaksjonsbetingelser identiske med de som er beskrevet i eksempel 22, bortsett fra at 3-amino-trans-kanelsyre ble anvendt istedenfor 3-amino-N-(acetyl)fenylcarboxamid:
sm.p. 196°C (spaltn.).
HPLC = >98% ren ved 214 nm; TLC R£ = 0,26
(CH2Cl2-CH30H-H0Ac-H20, 95:5:0,5:0,5)
NMR (DMSO-De): I overensstemmelse med gitt
struktur og bekrefter nærvær av løsningsmiddel.
FAB MS: 455 (M<*> + 1).
Analyse for C26<H>22<N>404«0,6 H20:
Beregnet: c, 67,12; H, 5,03; N, 12,04.
Funnet: C, 67,1; H, 4,93; N, 12,02.
Eksempel, 33
Syntese av N-£l,3-dihydro-l-methyl-2-oxo-5-fenyl-lH-l,4-benzodiazepin-3-yl}-N1- £[ 3-(2-methyltetrazol-5-yl)-fenyl] urea\
3- nitro-( 2- methyltetrazol- 5- yl) benzen
0,99 g 3-nitro-(lH-tetrazol-5-yl)benzen ble tilsatt ved 0°C til en magnetisk omrørt suspensjon av 243 mg natriumhydrid (60% oljedispersjon) i 50 ml tørt tetrahydrofuran. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 15 minutter hvorpå jodmethan ble tilsatt i seks porsjoner på 0,5 ml i løpet av en 3-timers
periode. Reaksjonsblandingen ble konsentrert i vakuum, og residuet ble fordelt mellom 50 ml vann og ethylacetat. Det vandige lag ble ekstrahert med 2 x 15 ml ethylacetat, og de kombinerte, organiske ekstrakter ble vasket med saltvann, tørket og konsentrert. Tittelforbindelsen ble erholdt som et fast materiale etter flashkromatografi på silicagel (kloroform-methanol, 95:5).
3- amino-( lH- tetrazol- 5- yl) benzen
648 mg 3-nitro-(2-methyltetrazol-5-yl)benzen ble oppløst i 100 ml ethanol, ble behandlet med 0,283 g 10% palladium/carbonkatalysator og hydrogenert på en Parr-apparatur ved 2,1 kg/cm<2> i 15 minutter. Reaksjonsblandingen ble filtrert gjennom celitt og konsentrert under dannelse av 0,469 g av tittelforbindelsen.
N-£l,3-dihydro-l-methyl-2-oxo-5-fenyl-lH-1,4-benzodiazepin-3- yl)- N'- f[ 3-( 2- methyltetrazol- 5- yl) fenyl] urea}
Tittelforbindelsen ble erholdt under anvendelse av reaksjonsbetingelser identiske med de som er beskrevet i eksempel 22, bortsett fra at 3-amino-(2-methyltetrazol-5-yl)benzen ble anvendt istedenfor 3-amino-N-(acetyl)fenylcarboxamid. Flashkolonnekromatografi av det urene reaksjonsprodukt på silicagel (methylenklorid-methanol-eddiksyre-vann, 96:4:0,4:0,4, v/ v eluering) ga tittelforbindelsen: sm.p. 155°C (spaltn.).
HPLC = >99% ren ved 214 nm; TLC R£ = 0,66 (CH2Cl2-CH30H-H0Ac, 90:10:1).
NMR (DMSO-De): I overensstemmelse med gitt struktur og bekrefter nærvær av løsningsmiddel.
FAB MS: 467 (M- + 1).
Analyse for C25<H>22<N>802»0,45 CHC13«0,4 CH3OH:
Beregnet: C, 58,24;. H, 4,55; N, 21,02.
Funnet: C, 58,28; H, 4,20; N, 21,74.
Eksempel 34
Syntese av N-£l,3-dihydro-l-methyl-2-oxo-5-fenyl-lH-l,4-benzodiazepin-3-yl}-N'-£[3-(1,2,4-oxadiazol-5-on)-fenyl] urea)
3-( tert- butyloxycarbonylamino) benzenylamidoxim
477 mg hydroxylaminhydroklorid ble tilsatt til en løsning av 50 ml natriumethoxyd (inneholdende 158 mg natrium). Etter 20 minutter ble 1,0 g 3-(tert-butyloxycarbonylamino)-benzonitril tilsatt, og reaksjonsblandingen ble kokt under tilbakeløpskjøling over natten. Reaksjonsblandingen ble konsentrert i vakuum, og residuet ble fordelt mellom 50 ml vann og ethylacetat. Det vandige lag ble ekstrahert med 2 x 15 ml ethylacetat, og de kombinerte, organiske ekstrakter ble vasket med saltvann, tørket og konsentrert under dannelse av 1,01 g urent produkt. Tittelforbindelsen ble erholdt som et hvitt, fast materiale etter flashkromatografi på silicagel (kloroform-methanol, 9:1).
3-( tert- butyloxycarbonylamino) benzen- 1, 2, 4- oxadiazol- 5- on
300 mg 3-(tert-butyloxycarbonylamino)benzenylamidoxim ble oppløst i tetrahydrofuran, og løsningen ble av-kjølt til 0°C. 142 mg trifosgen ble tilsatt etterfulgt av tilstrekkelige mengder triethylamin for å heve pH på reaksjonsblandingen til ca. 8. Isbadet ble fjernet, og reaksjonsblandingen ble omrørt i 20 minutter ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble fordelt mellom ethylacetat og 10% sitron-syreløsning. Den organiske fase ble vasket med saltvann, ble deretter tørket og konsentrert. Tittelforbindelsen ble erholdt i homogen form etter preparativ kromatografi på silicagel (ethylacetat-hexan, 2:1).
3- aminobenzen- l, 2, 4- oxadiazol- 5- on- hydroklorid
En løsning av 10 ml ethylacetat inneholdende 150 mg 3-(tert-butyloxycarbonylamino)-benzen-1,2,4-oxadiazol-5-on, ble avkjølt til 0°C og behandlet med en kontinuerlig strøm av hydrogenkloridgass i 10 minutter. Reaksjonsblandingen ble omrørt i ytterligere 30 minutter, og løsningsmidlet og overskudd av hydrogenklorid ble fjernet under redusert trykk. Residuet ble tørket azeotropt med toluen under dannelse av 120 mg av tittelforbindelsen i tilstrekkelig renhet til å kunne anvendes direkte i neste trinn.
N-{1,3-dihydro-l-methyl-2-oxo-5-fenyl-lH-1,4-benzodiazepin-3- yl} - N'- f[ 3-( 1, 2, 4- oxadiazol- 5- on) fenyl] urea}
Tittelforbindelsen ble erholdt under anvendelse av reaksjonsbetingelser identiske med de som er beskrevet i eksempel 22, bortsett fra at 3-aminobenzen-l,2,4-oxadiazol-5-on-hydroklorid ble anvendt istedenfor 3-amino-N-(acetyl)-fenylcarboxamid. Preparativ tykksjiktskromatografi av det urene reaksjonsprodukt på silicagel (kloroform-methanol, 9:1, v/v eluering) ga tittelforbindelsen: sm.p. 190°C (spaltn.). HPLC = >96% ren ved 214 nm; TLC R£ = 0,43 (CHaClz-CHaOH-HOAc-HaO, 90:10:1:1).
NMR (DMSO-De): I overensstemmelse med gitt
struktur og bekrefter nærvær av løsningsmiddel.
FAB MS: 469 (M<*> + 1) .
Analyse for C25H2oN604*l, 85 H20:
Beregnet: C, 58,12; H, 4,63; N, 16,17.
Funnet: C, 58,05 H, 4,40; N, 16,25.
Eksempel 35
Syntese av N-£l,3-dihydro-l-cyclopropylmethyl-2-oxo-5-fenyl-lH-1,4-benzodiazepin-3-yl}-N»<->{[3-(1,2,4-oxadiazol-5- on)- fenyl] urea}
Tittelforbindelsen ble erholdt under anvendelse av reaksjonsbetingelser identiske med de som er beskrevet i eksempel 1, bortsett fra at 3-aminobenzen-l,2,4-oxadiazol-5-on-hydroklorid ble anvendt istedenfor 3-amino-(lH-tetrazol-5-yl)benzen og 3-(R)-amino-l,3-dihydro-l-methyl-5-fenyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-on ble erstattet med 1,3-dihydro-l-cyclopropylmethyl-3-(R)-{[(a-methyl)benzyloxycarbonyl]-amino}-5-fenyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-on. Preparativ tykksjiktskromatografi av det urene reaksjonsprodukt på silicagel (kloroform-methanol, 96:4, v/v eluering) ga tittelforbindelsen: sm.p. 213°C (spaltn.).
HPLC = >96% ren ved 214 nm; TLC R£ = 0,23 (CHCla-CHaOH, 95:5).
NMR (DMS0-D6): I overensstemmelse med gitt
struktur og bekrefter nærvær av løsningsmiddel.
FAB MS: 509 (M- + 1).
Analyse for C28<H>24<N>604»0,25 CHC13 :
Beregnet: C, 63,02; H, 4,54; N, 15,61.
Funnet: C, 63,12 H, 4,38; N, 15,37.
Eksempel 36
Syntese av N-{l,3-dihydro-l-methyl-2-oxo-5-fenyl-lH-l,4-benzodiazepin-3-yl} -N'-{[3-(1,2,4-oxathiadiazol-5-on)-fenyl] urea}
3-(tert-butyloxycarbonylamino)benzen-1,2,4-oxathiadiazol-5- on
550 mg 3-(tert-butyloxycarbonylamino)benzenylamidoxim ble oppløst i 10 ml pyridin, og løsningen ble av-kjølt til 0°C. 338,5 mg thionylklorid ble deretter tilsatt, og reaksjonsblandingen ble omrørt i 10 minutter. Reaksjonsblandingen ble konsentrert, og residuet ble renset ved preparativ tykksjiktskromatografi på silicagel (kloroform-methanol-eddiksyre, 95:5:0,5) under dannelse av tittelforbindelsen.
3- aminobenzen- l, 2, 4- oxathiadiazol- 5- on- hydroklorid
En løsning av 20 ml ethylacetat inneholdende 190 mg 3-(tert-butyloxycarbonylamino)-benzen-1,2,4-oxathiadiazol-5-on, ble avkjølt til 0°C og behandlet med en kontinuerlig strøm av hydrogenkloridgass i 10 minutter. Reaksjonsblandingen ble omrørt i ytterligere 30 minutter, og løsningsmidlet og overskudd av hydrogenklorid ble fjernet under redusert trykk. Residuet ble tørket azeotropt med toluen under dannelse av 150 mg av tittelforbindelsen i tilstrekkelig renhet til å kunne anvendes direkte i neste trinn.
N-{1,3-dihydro-l-methyl-2-oxo-5-fenyl-lH-1,4-benzodiazepin-3- yl)- N'- fr[ 3-( l, 2, 4- oxathiadiazol- 5- on) fenyl] urea)
Tittelforbindelsen ble erholdt under anvendelse av reaksjonsbetingelser identiske med de som er beskrevet i eksempel 22, bortsett fra at 3-aminobenzen-l,2,4-oxathiadiazol-5-on-hydroklorid ble anvendt istedenfor 3-amino-N-(acetyl)fenylcarboxamid. Preparativ tykksjiktskromatografi av det urene reaksjonsprodukt på silicagel (kloroform-methanol-eddiksyre-vann, 90:10:1:1, v/v eluering) ga tittelforbindelsen: sm.p. 240°C (spaltn.).
HPLC = >94% ren ved 214 nm; TLC Rf = 0,49 (CH2Cl2-CH30H-H0Ac-H20, 90:10:1:1).
NMR (DMSO-De): I overensstemmelse med gitt
struktur og bekrefter nærvær av løsningsmiddel.
FAB MS: 489 (M- + 1).
Analyse for C24<H>2o<N>604S«l,45 H20:
Beregnet: C, 53,02; H, 4,25; N, 15,27.
Funnet: C, 53,03-H, 4,09; N, 14,89.
Eksempel 37
Syntese av N-{l,3-dihydro-l-methyl-2-oxo-5-fenyl-lH-l,4-benzodiazepin- 3- yl}- N1 -{[ 3-( 1, 3, 4- triazol- 5- on) fenyl] urea)
3- nitrofenylhydrazinat
3,0 g 3-methylnitrobenzoat ble tilsatt til en iskald løsning av 15 ml N,N-dimethylformamid inneholdende 780 u.1 hydrazin. Isbadet ble fjernet, og reaksjonsblandingen ble oppvarmet til 80°C i 1 time. Ytterligere 2 ml hydrazin ble tilsatt, og oppvarmingen ble fortsatt i ytterligere 30 minutter. Reaksjonsblandingen ble konsentrert og tørket azeotropt
med toluen. Tittelforbindelsen (2,18 g) ble erholdt analytisk ren etter omkrystallisering fra ethylacetat-methanol.
3- nitrofenyl- 1, 3, 4- triazol- 5- on
500 mg 3-nitrofenylhydrazinat ble oppløst i 5 ml 10% hydrogenkloridløsning. Den resulterende løsning ble avkjølt til 0°C og behandlet med en kontinuerlig strøm av fosgengass i 10 minutter. Reaksjonskaret ble korket, og omrøringen ble fortsatt i ytterligere 1 time. Det faste materiale ble oppsamlet og skyllet med vann. Omkrystallisering fra aceton ga 300 mg av tittelforbindelsen.
3- aminofenyl- 1, 3, 4- triazol- 5- on
250 mg 3-nitrofenyl-1,3,4-triazol-5-on ble oppløst i 10 ml ethanol, behandlet med 0,100 g 10% palladium/carbon-katalysator og hydrogenert på en Parr-apparatur ved 1,75 kg/cm<2> i 5 minutter. Reaksjonsblandingen ble filtrert gjennom celitt og konsentrert under dannelse av 0,160 g av tittelforbindelsen.
N-{1,3-dihydro-l-methyl-2-oxo-5-fenyl-lH-1,4-benzodiazepin-3- yl)- N1 - f[ 3-( 1, 3, 4- triazol- 5- on) fenyl] urea)
Tittelforbindelsen ble erholdt under anvendelse av reaksjonsbetingelser identiske med de som er beskrevet i eksempel 22, bortsett fra at 3-aminobenzen-l,3,4-triazol-5-on ble anvendt istedenfor 3-amino-N-(acetyl)fenylcarboxamid. Preparativ tykksjiktskromatografi av det urene reaksjonsprodukt på silicagel (kloroform-methanol, 9:1, v/v eluering) ga tittelforbindelsen: sm.p. 200°C (spaltn.).
HPLC = >95% ren ved 214 nm; TLC R£ = 0,51 (CH2Cl2-CH30H-H0Ac-H20, 90:10:1:1).
NMR (DMSO-De): I overensstemmelse med gitt struktur
og bekrefter nærvær av løsningsmiddel.
FAB MS: 469 (M- + 1).
Analyse for C25<H>20<N>604*0,75 H20*0,45 diethylether:
Beregnet: C, 62,46; H, 5,09; N, 16,31.
Funnet: C, 62,39 H, 4,69; N, 16,10.

Claims (10)

1. Forbindelser, karakterisert ved at de har formel I: R<2> er hydrogen eller halogen; R<3> er Cx-C6 lineær eller forgrenet alkyl eller cyclopropyl-methyl; og R<*> er Cx-Ce rettkjedet eller forgrenet alkyl, CF3, cyclopro-pyl, 2,2-dimethylcyclopropyl; 2,2-difluorcyclopropyl, cyclo-butyl, cyclopentyl, cyclohexyl, fenyl, eller mono- eller di-substituert fenyl hvori substitusjonen er F, Cl, Br, CN, N02, CF3, OCH3 eller NHa; Rs er H, methyl, ethyl eller fenyl; R<6> er methyl, ethyl eller fenyl; eller de optiske isomerer, prolegemidler eller farmasøytisk akseptable salter derav.;
2. Forbindelser ifølge krav 1, karakterisert ved at disse er: N-{1, 3-Dihydro-l-methyl-2-oxo-5— f enyl-lH-1,4-benzodiazepin-3-yl}-N<*->{[3-(lH-tetrazol-5-yl)fenyl]-urea}, N-{1,3-Dihydro-l-[2-methyl]propyl-2-oxo-5-fenyl-1H-1,4-benzodiazepin-3-yl}-N'-{[3-(lH-tetrazol-5-yl)fenyl]urea}, N-{1,3-Dihydrp-l-ethyl-2-oxo-5—f enyl-lH-1,4-benzodiazepin-3-yl}-N'-{[3-(lH-tetrazol-5-yl)-fenyl]urea} ,• N-{1,3-Dihydro-l-[2-propyl]-2-0X0-5—f enyl-lH-1,4-benzodiazepin-3-yl}-N'-{[3-(lH-tetrazol-5-yl)~ fenyl]urea}, N-{1,3-Dihydro-l-methyl-2-oxo-5— fenyl-lH-1,4-benzodiazepin-3-yl}-N'-{[5-(2-klor)pyridyl]urea}, N-{1,3~Dihydro-l-methyl-2-oxo-5—fenyl-lH-1,4-benzodiazepin-3-yl}-N'-{[5-(2-methoxy)pyridyl]urea}, N-{1,3-Dihydro-l-methyl-2-oxo-5— fenyl-lH-1,4-benzodiazepin-3-yl}-N'-{[3-(cyano)fenyl]urea}, N-{1,3-Dihydro-l-methyl-2-oxo-5—fenyl-lH-1,4-benzodiazepin-3-yl}-N"-{ [3-(acetyl)fenyl]urea} , N-{1,3-Dihydro-1-methy1-2-oxo-5—fenyl-lH-1,4-benzodiazepin-3-yl}-N'-{[3-(amino)fenyl]urea}, N-{1,3-Dihydro-l-methy1-2-0X0-5—fenyl-lH-1,4-benzodiazepin-3-yl}-N'-{[3-(aminocarbonyl)fenyl]-urea), N-{1,3-Dihydro-l-methy1-2-oxo-5 — f enyl-lH-1,4-benzodiazepin-3-yl}-N'-{[3-(dimethylfosforamido)-fenyl]urea}, N-{1,3-Dihydro-l-methyl-2-oxo-5 — f enyl-lH-1,4-benzodiazepin-3-yl}-N'-{[3-(aminosulfonamido)fenyl]-urea}, N-U,3-Dihydro-l-meth<y> 1-2-oxo-5— f enyl-lH-1,4-benzodiazepin-3-yl}-N'-{[benzotriazol-3-yl], urea}, N-{1,3-Dihydro-l-methy1-2-oxo-5— fenyl-1H-1,4-benzodiazepin-3-yl}-N'-{[3-(aminosulfonyl)fenyl]-urea}, N-{1,3-Dihydro-l-methy1-2-oxo-5—fenyl-lH-1,4-benzodiazepin-3-yl }-N ' -{ [3—fenylboronyl]urea}, N-{1,3-Dihydro-l-methy1-2-0X0-5—f enyl-lH-1,4-benzodiazepin-3-yl}-N'-{[3-(acetylamino-sulfonyl)-fenyl]urea}, N-{1,3-Dihydro-l-methyl-2-oxo-5—f enyl-lH-1,4-benzodiazepin-3-yl}-N'-{[3-((lH-tetrazol-5-yl)-methyl)fenyl]urea}, N-{1,3-Dihydro-1-n-propy1-2-oxo-5—fenyl-1H-1,4-benzodiazepin-3-yl}-N'-{[3-(lH-tetrazol-5-yl)-fenyl]urea} , N-{1,3-Dihydr<p->l-(2-(S)-methylbutyl]-2-oxo-5- f eny1-1H-1,4-benzodi azepin-3-yl}-N'-{[3-(1H-tetrazol-5-yl)fenyl]urea}, N-{1,3-Dihydro-l-cyclopropylmethyl-2-oxo-5-feny1-1H-1,4-benzodiazepin-3-yl}-N•-{[3-(lH-tetrazol-5-yl)fenyl]urea}, N-(3-(R,S)-2,3-Dihydro-5-(2-f luor-fenyl) -1- (2-methylpropyl)-2-oxo-lH-l,4-benzodiazepin-3-yl]-N'-{[3-(tetrazol-5-yl)fenyl]urea}, N-{1,3-Dihydro-l-methy1-2-OXO-5—feny1-lH-l,4-ben-zodi azepin-3-yl}-N'-{[3-(N-acetylcarboxamido)~ fenyl]urea}, N-{1,3-Dihydro-l-methy1-2-oxo-5 — f enyl-lH-1,4-benzodiazepin-3-yl}-N'-{[3-(N-(methansulfonyl) - carboxamido)fenyl]urea}, N-{l,3-Dihydro-l-methyl-2-oxo-5—fenyl-lH-1,4-benzodiazepin-3-yl}-N'-{[3-(N-(2-propylsulfonyl)-carboxamido) fenyl]urea}, N-{1,3-Dihydro-l-methy1-2-oxo-5—f enyl-lH-1,4-benzodiazepin-3-yl}-N'-{[3-(N-(t-butylsulfonyl)-carboxamido)fenyl]urea}, N-{1,3-Dihydro-l-methy1-2-oxo-5— f enyl-lH-1,4-benzodiazepin-3-yl}-N'-{[3-(N-(2-propylaminocarbonyl) carboxamido)fenyl]urea} , N-{1,3-Dihydro-l-cyclopropylmethyl-2-oxo-5-fenyl-lH-l,4-benzodiazepin-3-yl}-N'-{[3-(N-(acetyl)sulfonamido)fenyl]urea}, N-{1,3-Dihydro-1-methy1-2-oxo-5— feny1-lH-l,4-ben-zodi azepin-3-yl}-N'-{[3-(N-(l,1-dimethylethylcar-bonyl)sulfonamido)fenyl]urea} , N-{1,3-Dihydro-l-methy1-2-OXO-5— fenyl-lH-1,4-ben-zodi azepin-3-yl}-N'-{[3-(N-(2,2-dimethylcycloprop-ylcarbonyl)sulfonamido)fenyl]urea}, N-{1,3-Dihydro-l-methy1-2-0X0-5—f enyl-lH-1,4-ben-zodi azepin-3-yl}-N '-{[3-(N-(t-butylaminocarbonyl)-sulfonamido)fenyl]urea}, N-{1,3-Dihydro-l-methy1-2-oxo-5—fenyl-lH-1,4-ben-zodi azepin-3-yl } -N '-{[3-(N-(difenylfosfono)-sulfonamido) fenyl]urea}, N-{1,3-Dihydro-l-methy1-2-0X0-5— f enyl-lH-1,4-benzodiazepin-3-yl}-N'-{[3-(trans-carboxyethylen)-fenyl]urea}, N-{1,3-Dihydro-l-methy1-2-oxo-5—f eny1-lH-l,4-benzodiazepin-3-yl}-N'-{[3-(2-methyltetrazol-5-yl)-fenyl]urea}, N-{1,3-Dihydro-l-methy1-2-oxo-5— fenyl-lH-1,4-benzodiazepin-3-yl}-N'-{[3-(l,2,4-oxadiazol-5-on) - fenyl]urea} , N-{1,3-Dihydro-1-cyclopropyImethy1-2-oxo-5-feny 1-1H-1,4-benzodiazepin-3-yl}-N'-{[3-(l,2,4-oxadiazol-5-on)fenyl]urea}, N-{1,3-Dihydrd-1-methy1-2-oxo-5— f enyl-1H-1,4-ben-zodi azepin-3-yl}-N'-{[3-(1,2,4-oxadiathiazol-5-on)fenyl]urea}, N-{1,3-Dihydxo-l-methyl-2-oxo-5— f enyl-lH-1,4-benzodiazepin-3-yl}-N'-{[3-(l,3,4-triazol-5-on)-fenyl]urea}, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
3. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den er: N-{1,3-dihydro-l-methyl-2-oxo-5-fenyl-lH-1,4-benzodiazepin-3-yl]-N' - £[ 3- (lH-tetrazol-5-yl)fenyl]urea}, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
4. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den er: N-{1,3-dihydro-l-[2-methyl]propyl-2-oxo-5-fenyl-lH-1,4-benzodiazepin-3-yl}-N'-{[3-(lH-tetrazol-5-yl)-fenyl]urea}, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
5. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den er: N-{1,3-dihydro-l-n-propyl-2-oxo-5-fenyl-lH-1,4-benzodiazepin-3-yl}-N1 -{[3-(lH-tetrazol-5-yl)-fenyl]urea}, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
6. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den er: N-{1,3-dihydro-l-methyl-2-oxo-5-fenyl-lH-1,4-benzodiazepin-3-yl}-N'-{[3-(N-(t-butylsulfonyl)carboxamido)fenyl]urea}, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
7. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den er: N-{1,3-dihydro-l-methyl-2-oxo-5-fenyl-lH-1,4-benzodiazepin-3-yl}-N'- {[3-(1,2,4-oxadiazol-5-on)-fenyl]urea}, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
8. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den er: N-{1,3-dihydro-1-cyc1opropyImethy1-2-oxo-5-fenyl-1H-1,4-benzodiazepin-3-yl}-N<1->{[3-(1,2,4-oxadiazol-5-on)fenyl]urea}, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
9. Forbindelser ifølge krav 1, karakterisert ved at de har formelen hvori R er definert som
10. Farmasøytisk preparat med cholecystokinin-antagonistaktivitet, karakterisert ved at det omfatter en farma-søytisk bærer og dispergert deri en terapeutisk effektiv, men ikke-toksisk mengde av en forbindelse ifølge krav 1 eller 2.
NO921409A 1991-04-10 1992-04-09 Cholecystokininantagonister NO300971B1 (no)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US68300791A 1991-04-10 1991-04-10
US76427791A 1991-09-23 1991-09-23
US07/848,790 US5220018A (en) 1991-04-10 1992-03-10 Cholecystokinin antagonists

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO921409D0 NO921409D0 (no) 1992-04-09
NO921409L NO921409L (no) 1992-10-12
NO300971B1 true NO300971B1 (no) 1997-08-25

Family

ID=27418411

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO921409A NO300971B1 (no) 1991-04-10 1992-04-09 Cholecystokininantagonister

Country Status (17)

Country Link
EP (1) EP0508796B1 (no)
JP (1) JP3012086B2 (no)
KR (1) KR920019762A (no)
AT (1) ATE168103T1 (no)
AU (1) AU662322B2 (no)
CA (1) CA2066083C (no)
CY (1) CY2102B1 (no)
DE (1) DE69226119T2 (no)
DK (1) DK0508796T3 (no)
ES (1) ES2117654T3 (no)
FI (1) FI112220B (no)
GR (1) GR3027672T3 (no)
HK (1) HK1011016A1 (no)
IE (1) IE921138A1 (no)
IL (1) IL101514A (no)
LV (1) LV12314B (no)
NO (1) NO300971B1 (no)

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2682381B1 (fr) * 1991-10-10 1995-04-07 Rhone Poulenc Rorer Sa Derives de benzodiazepine, leur preparation et les medicaments les contenant.
EP0538945A1 (en) * 1991-10-24 1993-04-28 Glaxo Group Limited Benzodiazepine derivatives, and their use as antagonists of gastrin and/or cholecystokinin
US5597915A (en) * 1992-03-16 1997-01-28 Merck Sharp & Dohme Ltd. Benzodiazepine derivatives, compositions containing them and their use in therapy
CA2130196A1 (en) * 1992-03-24 1993-09-30 Jose Luis Castro Pineiro Benzodiazepine derivatives
US5378838A (en) * 1993-01-13 1995-01-03 Merck & Co., Inc. Benzodiazepine cholecystokinin antagonists
GB9308431D0 (en) * 1993-04-23 1993-06-09 Glaxo Spa Chemical compounds
GB9514031D0 (en) * 1995-07-10 1995-09-06 Zeneca Ltd Chemical process
US6107330A (en) * 1995-08-07 2000-08-22 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Inhibitor for narcotic analgesic dependence/resistance acquisition
US5952506A (en) * 1997-04-24 1999-09-14 American Home Products Corporation Process for the synthesis of 4- 6- (hexylcarbamoyloxy) hexylcarbamoyloxy!-piperidine-1-carboxylic acid 4-phenoxyphenyl ester
FR2782997A1 (fr) * 1998-09-08 2000-03-10 Hoechst Marion Roussel Inc Nouveaux derives de la benzodiazepinone, procede de preparation et intermediaires de ce procede, application a titre de medicaments et compositions pharmaceutiques les renfermant
WO2004101533A1 (en) * 2003-05-12 2004-11-25 Janssen Pharmaceutica, N.V. 1, 3, 4-benzotriazepin-2-one salts and their use as cck receptor ligands
MX2007003623A (es) 2004-09-24 2007-09-11 Johnson & Johnson Compuestos sulfonamida.
WO2011098610A1 (en) * 2010-02-12 2011-08-18 Universita Degli Studi Di Firenze Carbonic anhydrase inhibitors

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA1332410C (en) * 1984-06-26 1994-10-11 Roger M. Freidinger Benzodiazepine analogs
US4820834A (en) * 1984-06-26 1989-04-11 Merck & Co., Inc. Benzodiazepine analogs
CA2032226A1 (en) * 1989-12-18 1991-06-19 Mark G. Bock Benzodiazepine analogs
IL96613A0 (en) * 1989-12-18 1991-09-16 Merck & Co Inc Pharmaceutical compositions containing benzodiazepine analogs

Also Published As

Publication number Publication date
ATE168103T1 (de) 1998-07-15
GR3027672T3 (en) 1998-11-30
JPH0687838A (ja) 1994-03-29
DE69226119T2 (de) 1999-02-11
FI112220B (fi) 2003-11-14
NO921409D0 (no) 1992-04-09
CA2066083C (en) 2002-10-08
NO921409L (no) 1992-10-12
IE921138A1 (en) 1992-10-21
IL101514A0 (en) 1992-12-30
DE69226119D1 (de) 1998-08-13
EP0508796B1 (en) 1998-07-08
AU662322B2 (en) 1995-08-31
AU1479892A (en) 1992-11-19
CA2066083A1 (en) 1992-10-11
DK0508796T3 (da) 1998-10-26
EP0508796A1 (en) 1992-10-14
JP3012086B2 (ja) 2000-02-21
LV12314B (en) 1999-11-20
FI921576A (fi) 1992-10-11
CY2102B1 (en) 2002-04-05
ES2117654T3 (es) 1998-08-16
HK1011016A1 (en) 1999-07-02
LV12314A (lv) 1999-07-20
KR920019762A (ko) 1992-11-19
IL101514A (en) 1996-01-31
FI921576A0 (fi) 1992-04-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU670431B2 (en) 3-ureido substituted benzodiazepin-2-ones having cholecystokinin and/or gastrin antagonistic activity and their use in therapy
US5597915A (en) Benzodiazepine derivatives, compositions containing them and their use in therapy
US5360802A (en) Benzodiazepine derivatives, compositions containing them and their use in therapy
US5220018A (en) Cholecystokinin antagonists
US5556969A (en) Benzodiazepine derivatives
US5220017A (en) Cholecystokinin antagonists
JPH05178843A (ja) ベンゾジアゼピン誘導体、それらを含有した組成物及びそれらの治療に関する用途
US5451582A (en) Benzodiazepine derivatives, compositions containing them and their use in therapy
US5302591A (en) Benzodiazepine derivatives
NO300971B1 (no) Cholecystokininantagonister
US5478933A (en) Benzodiazepine derivatives and their use as antagonists of cholecystokinin and/or gastrin receptors
US5521175A (en) Benzodiazepine derivatives
US5218114A (en) Cholecystokinin antagonists
US5218115A (en) Cholecystokinin antagonists
EP0595980A1 (en) Benzodiazepine derivatives, compositions containing them and their use in therapy
US5696110A (en) Benzodiazepine derivatives and their use as antagonists of cholecystokinin and/or gastrin receptors
US5378838A (en) Benzodiazepine cholecystokinin antagonists
GB2271991A (en) N-(2-oxo-1H-1,4-benzodiazepin-3-yl)-ureas
GB2266528A (en) Benzodiazepine derivatives

Legal Events

Date Code Title Description
MM1K Lapsed by not paying the annual fees