CH623310A5 - - Google Patents

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CH623310A5
CH623310A5 CH960976A CH960976A CH623310A5 CH 623310 A5 CH623310 A5 CH 623310A5 CH 960976 A CH960976 A CH 960976A CH 960976 A CH960976 A CH 960976A CH 623310 A5 CH623310 A5 CH 623310A5
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CH
Switzerland
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formula
mixture
dihydroxy
acid
compound
Prior art date
Application number
CH960976A
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English (en)
Inventor
Teiji Kishimoto
Ikuo Ueda
Masayuki Kato
Original Assignee
Fujisawa Pharmaceutical Co
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Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer 1,2,3,4-Tetrahydroisochinoline und ihrer Salze, insbesondere ihrer pharmazeutisch verträglichen Salze, die eine relaxierende Wirkung auf glatte Muskeln haben.
Die gemäss dem Verfahren der Erfindung hergestellten 1,2,3,4-Tetrahydroisochinoline haben die allgemeine Formel
HO
HO
worin R eine heterocyclische Gruppe bedeutet, die einen oder mehrere geeignete Substituenten aufweisen kann.
Unter dem hier verwendeten Ausdruck nieder bzw. niedrig sind verzweigte oder unverzweigte Gruppen mit 1 bis 6, vorzugsweise 1 bis 4, insbesondere 1 oder 2 Kohlenstoffatomen zu verstehen, sofern nichts anderes angegeben ist.
Unter Aryl bzw. Heteroaromat sind hier vorzugsweise 5-bis 8gliedrige monocyclische oder 9- oder lOgliedrige bicycli-sche Reste zu verstehen, die nur Kohlenstoffatome oder 1 bis 4 Heteroatome aus der Gruppe Stickstoff, Schwefel und Sauerstoff enthalten und substituiert sein können. Besonders bevorzugt ist die Phenylgruppe. Die Arylgruppen können (vorzugsweise 1 oder 2) Substituenten enthalten, die später genannt sind, einschliesslich Niederalkyl.
Unter dem hier verwendeten Ausdruck Halogen sind Fluor, Chlor, Brom oder Jod, vorzugsweise Chlor, Brom oder Jod, zu verstehen.
Unter dem hier verwendeten Ausdruck heterocyclische Gruppe sind gesättigte oder ungesättigte mono- oder polycycli-sche, vorzugsweise kondensierte heterocyclische Gruppen zu verstehen, die mindestens ein Heteroatom aus der Gruppe Stickstoff, Schwefel, Sauerstoff u.dgl. enthalten. Die hetero-cyclischen Gruppen können substituiert sein, vorzugsweise durch ein oder zwei der später genannten Substituenten.
Beispiele für besonders geeignete heterocyclische Gruppen sind eine ungesättigte 3- bis 8gliedrige heteromonocyclische Gruppe mit 1 bis 4 Stickstoffatomen, wie Pyrrolyl, Pyrrolinyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Pyridyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Pyrida-zinyl, Triazolyl (z.B. 4H-l,2,4-Triazolyl, lH-l,2,3-Triazolyl u.dgl.), Tetrazolyl (z.B. lH-Tetrazolyl, 2H-Tetrazolyl u.dgl.) u.dgl.; eine gesättigte 3- bis 8gliedrige heteromonocyclische Gruppe mit 1 bis 2 Stickstoffatomen (wie z. B. Pyrrolidinyl, Imidazolidinyl, Piperidyl, Piperazinyl u.dgl.); eine ungesättigte kondensierte heterocyclische Gruppe mit 1 bis 4 Stickstoffatomen, wie z. B. eine an Benzol ankondensierte heterocyclische Gruppe (wie Indolyl, Isoindolyl, Indazolyl, Chinolyl, Iso-chinolyl, Benzotriazolyl, Benzimidazolyl u. dgl.) oder eine an eine heterocyclische Gruppe ankondensierte heterocyclische Gruppe (wie Purinyl u.dgl.); eine ungesättigte 3- bis 8gliedrige heteromonocyclische Gruppe mit einem Schwefelatom (wie Thienyl u.dgl.); eine ungesättigte kondensierte heterocyclische Gruppe mit einem Schwefelatom (wie Benzothienyl u.dgl.); eine ungesättigte 3- bis 8gliedrige heteromonocyclische Gruppe mit einem Sauerstoffatom (wie Furyl, Pyranyl u.dgl.); eine gesättigte 3- bis 8gliedrige heteromonocyclische Gruppe mit einem Sauerstoffatom (wie Tetrahydrofuryl, Tetra-hydropyranyl u.dgl.); eine ungesättigte kondensierte heterocyclische Gruppe mit einem Sauerstoffatom (wie Benzofura-nyl, Chromenyl, Xanthenyl u.dgl.); eine ungesättigte 3- bis Sgliedrige heteromonocyclische Gruppe mit einem Sauerstoffatom und 1 bis 3 Stickstoffatomen (wie Oxazolyl, Isoxazolyl,
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Oxadiazolyl u.dgl.); eine ungesättigte kondensierte heterocyclische Gruppe mit einem Sauerstoffatom und 1 bis 2 Stickstoffatomen (wie Benzoxazolyl, Benzoxadiazolyl u.dgl.); eine ungesättigte 3- bis Sgliedrige heteromonocyclische Gruppe mit einem Schwefelatom und 1 bis 3 Stickstoffatomen, wie Thiazo-lyl, Isothiazolyl, Thiadiazolyl (z.B. 1,2,4-Thiadiazolyl, 1,3,4-Thiadiazolyl, 1,2,5-Thiadiazolyl u.dgl.) u.dgl.; eine ungesättigte kondensierte heterocyclische Gruppe mit einem Schwefelatom und 1 bis 2 Stickstoffatomen (wie Benzothiazolyl, Benzothiadiazolyl u.dgl.) u.dgl., wobei diese heterocyclischen Gruppen gegebenenfalls einen oder mehrere geeignete Substituenten aufweisen können, die ausgewählt werden aus der Gruppe niederes Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen (wie Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, tert.-Butyl, Pentyl, Hexyl u.dgl.), Cyclo(niedrig)alkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen (wie Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclo-hexyl u.dgl.), niederes Alkenyl mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen (wie Vinyl, 1-Propenyl, Allyl, Isopropenyl, 2-Butenyl u.dgl.), Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen (wie Phenyl, Tolyl, Xylyl, Mesityl, Cumenyl u.dgl.), Oxo, Nitro u.dgl., wobei die Aryl-gruppe ausserdem noch einen oder mehrere geeignete Substituenten aufweisen kann, die ausgewählt werden aus der Gruppe Halogen (wie Chlor, Brom, Fluor oder Jod), niederes Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen (wie Methoxy, Äthoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, Isobutoxy, tert.-Butoxy u.dgl.) u.dgl.
Beispiele für geeignete Salze, insbesondere geeignete pharmazeutisch verträgliche Salze der Verbindung der Formel I sind ein Additionssalz mit einer Säure, wie z. B. einer anorganischen Säure (wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure, Schwefelsäure u.dgl.) oder einer organischen Säure (wie Essigsäure, Apfelsäure, Weinsäure, Maleinsäure, Fumarsäure u. dgl.) sowie ein quaternäres Salz mit einem niederen Alkylhalogenid (wie Methyljodid, Äthyl-bromid u.dgl.) od.dgl.
Die neuen 1,2,3,4-Tetrahydroisochinoline der oben angegebenen Formel I werden nach einem Verfahren hergestellt, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man ein 3,4-Dihydroxy-phenäthylamin der allgemeinen Formel
NH
oder ein Salz davon mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
R-N-CH2CHO III
I
R'
worin R die oben angegebenen Bedeutungen hat und R' Wasserstoff oder eine Aminoschutzgruppe bedeutet, oder einem reaktionsfähigen Derivat an der Formylgruppe der Verbindung der Formel III oder einem Salz davon umsetzt.
Ein geeignetes Salz der Verbindung der Formel II ist z. B. das Salz einer anorganischen Säure (wie ein Hydrochlorid, Sulfat, Hydrobromid, Hydrojodid, Carbonat u. dgl.) und ein Salz einer organischen Säure (wie ein Acetat, Fumarat, Maleat, Tartrat u.dgl.).
Zu Beispielen für geeignete Amino-Schutzgruppen gehören Acyl, das üblicherweise als Aminoschutzgruppe verwendet wird, wie niederes Alkanoyl (z. B. Formyl, Acetyl, Propionyl u.dgl.); Mono(oder Di- oder Tri)halogen(niedrig)alkanoyl, z. B. Phenyl(niedrig)alkanoyl (wie Phenylacetyl, Phenylpropio-nyl u.dgl.) od.dgl.; Ar(niedrig)alkoxycarbonyl, das geeignete Substituenten aufweisen kann, wie z.B. Phenyl(niedrig)alk-oxycarbonyl (wie Benzyloxycarbonyl, Phenäthyloxycarbonyl,
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Phenylpropyloxycarbonyl u.dgl.), Halogenphenyl-(niedrig)alk-oxycarbonyl (wie 2-BrombenzyIoxycarbonyl, 4-Chlorbenzyl-oxycarbonyl, 4-Brombenzyloxycarbonyl u. dgl.), Nitrophe-nyl(niedrig)alkoxycarbonyl (wie 4-Nitrobenzyloxycarbonyl u. dgl.), Mono(oder Di)-(niedrig)alkoxyphenyl(niedrig)alkoxy-carbonyl (wie 4-Methoxybenzyloxycarbonyl, 3,4-Dimethoxy-benzyloxycarbonyl u.dgl.), Phenylazophenyl(niedrig)alkoxy-carbonyl (wie 4-(Phenylazo)benzyloxycarbonyl u.dgl.) od.dgl.; niederes Alkoxycarbonyl (wie Methoxycarbonyl, Äthoxycar-bonyl, Isopropoxycarbonyl, 1-Cyclopropyläthoxycarbonyl, tert.-Butoxycarbonyl, 1,1-Dimethylpropoxycarbonyl u.dgl.); Mono- (oder Di- oder Tri)-halogen(niedrig)alkoxycarbonyl (wie Trichloräthoxycarbonyl, Tribromäthoxycarbonyl u.dgl.); Aroyl mit 7 oder 8 Kohlenstoffatomen (wie Benzoyl, Toluoyl u.dgl.); niederes Alkansulfonyl (wie Mesyl, Äthansulfonyl, Propansulfonyl u.dgl.); Arensulfonyl mit 6 oder 7 Kohlenstoffatomen (wie Benzolsulfonyl, Tosyl u.dgl.); heterocycli-sches Oxycarbonyl (wie 8-Chinolyloxycarbonyl u.dgl.); 2-Py-ridylmethoxycarbonyl; Adamantyloxycarbonyl; od. dgl., sowie andere konventionelle Aminoschutzgruppen.
Zu geeigneten Salzen der Verbindungen der Formel III gehören das quaternäre Salz mit einem niederen Alkylhalogenid (wie Methyljodid, Äthylbromid u.dgl.) u.dgl.
Zu reaktionsfähigen Derivaten an der Formylgruppe der Verbindung der Formel III gehören u. a. das Acetal, Hemiace-tal, Hydrat(diol), mono- oder diacyliertes Diol, Thioacetal, Hemithioacetal, Schiffsche Base oder ihre tautomeren Enami-ne, Oxim, Semicarbazon, Thiosemicarbazon, Alkoxalyl (z. B. Methoxalyl, Äthoxalyl u. dgl.) u. dgl.
Die Umsetzung wird vorzugsweise in Gegenwart einer Säure durchgeführt. Zu Beispielen für geeignete Säuren gehören eine anorganische Säure (wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure u.dgl.) und eine organische Säure (wie Essigsäure, Chloressigsäure, Trifluoressigsäure, Propionsäure, Methansulfonsäure u.dgl.). Die Umsetzung kann mit oder ohne Lösungsmittel durchgeführt werden. Zu geeigneten Lösungsmitteln gehören z. B. Methanol, Äthanol, n-Butanol, Wasser, Benzol, Chloroform, Dioxan, eine Pufferlösung u. dgl. und eine Mischung davon. Bezüglich der Reaktionstemperatur bestehen keine speziellen Beschränkungen und die erfindungsgemässe Umsetzung kann innerhalb des Bereiches von einer tiefen Temperatur bis zu einer erhöhten Temperatur, vorzugsweise bei Umgebungstemperatur, unter Erwärmen oder unter Erhitzen bis etwa zum Siedepunkt des Lösungsmittels durchgeführt werden.
Die Ausgangsverbindung der Formel III und das reaktionsfähige Derivat davon stellen neue Verbindungen dar und können hergestellt werden durch a) Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel
R-NH (IV)
R'
worin R und R' jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
X-CH2CHO (V)
worin X einen Säurerest bedeutet, oder einem Derivat davon oder b) durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel
R-X (VI)
worin R und X jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
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R'
HN-CH2CHO (VII)
worin R' die oben angegebenen Bedeutungen hat, oder einem Derivat davon,
und für den Fall, dass es sich bei der nach den oben angegebenen Reaktionen (a) und (b) erhaltenen Verbindung um eine Verbindung der allgemeinen Formel
R-NH-CH2CHO (III')
worin R die oben angegebenen Bedeutungen hat, oder ein Derivat davon handelt, und erforderlichenfalls in die dabei erhaltene Verbindung der Formel III' oder ein Derivat davon eine Aminoschutzgruppe einführt.
Zu Beispielen für geeignete Säurereste gehören Halogen, wie Brom, Chlor, Jod oder Fluor.
Beispiele für geeignete Derivate von Verbindungen der Formeln V, VII und III' sind die oben für das reaktionsfähige Äquivalent der Verbindung der Formel III angegebenen.
Die Umsetzungen zwischen der Verbindung der Formel IV mit der Verbindung der Formel V oder einem Derivat davon und der Verbindung der Formel VI mit der Verbindung der Formel VII oder einem Derivat davon werden in der Regel in einem Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, Hexamethyl-phosphorsäuretriamid, Benzol, Toluol, Dimethylsulfoxid, einem Alkohol (z.B. Methanol u.dgl.) oder irgendeinem anderen organischen Lösungsmittel, welches die Reaktion nicht nachteilig beeinflusst, durchgeführt. Diese Lösungsmittel können auch in Form einer Mischung verwendet werden.
Die oben erwähnten Reaktionen werden vorzugsweise in Gegenwart einer Base, z. B. einer anorganischen Base, wie eines Alkalimetallhydrids (z. B. Natriumhydrid, Kaliumhydrid u.dgl.), eines Alkalimetallhydroxids (wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid u. dgl.), eines Alkalimetallbicarbonats (wie Natriumbicarbonat, Kaliumbicarbonat u.dgl.) oder eines Alka-limetallcarbonats (wie Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat u.dgl.), einer organischen Base, wie z.B. eines Alkalimetallal-kylats (wie Natriummethylat, Natriumäthylat u.dgl.), eines Trialkylamins (wie Trimethylamin, Triäthylamin u. dgl.), von Triäthanolamin, N,N-Dimethylanilin, N,N-Dimethylbenzyla-min, N-Methylmorpholin oder Pyridin durchgeführt. Die Reaktionstemperaturen unterliegen keinen Beschränkungen und die Reaktionen werden in der Regel unter Kühlen bei Umgebungstemperatur, unter Erwärmen und unter Erhitzen durchgeführt.
Wenn es sich bei der in den obigen Reaktionen erhaltenen Verbindung um eine Verbindung der Formel III' oder ein Derivat davon handelt, wird erforderlichenfalls in die dabei erhaltene Verbindung der Formel III' oder das Derivat davon eine Aminoschutzgruppe eingeführt.
Diese Einführungsreaktion wird in der Weise durchgeführt, dass man die Verbindung der Formel III' oder ein Derivat davon mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
R"—OH (VIII)
worin R" Acyl bedeutet, oder einem reaktionsfähigen Derivat davon umsetzt, wenn es sich bei der einzuführenden Aminoschutzgruppe um eine Acylgruppe handelt.
Beispiele für geeignete Acylgruppen für R" sind diejenigen, wie sie oben für die Aminoschutzgruppe angegeben sind.
Zu geeigneten reaktionsfähigen Derivaten der Formel VIII gehören z. B. ein Säurehalogenid, ein Säureanhydrid, ein aktiviertes Amid, ein aktivierter Ester und vorzugsweise ein Säurechlorid; ein Säureazid; ein gemischtes Säureanhydrid mit einer Säure, wie Dialkylphosphorsäure, Phenylphosphorsäure,
Diphenylphosphorsäure, Dibenzylphosphorsäure, halogenier-ter Phosphorsäure, Dialkylphosphoriger Säure, Schwefliger Säure, Thioschwefelsäure, Schwefelsäure, Alkylkohlensäure, einer aliphatischen Carbonsäure (wie Pivalinsäure, Pentansäure, Isopentansäure, 2-Äthylbuttersäure, Trichloressigsäure u.dgl.), einer aromatischen Carbonsäure (wie Benzoesäure u.dgl.) oder ein symmetrisches Säureanhydrid; ein Säureamid mit Imidazol, 4-substituiertem Imidazol, Dimethylpyrazol, Triazol oder Tetrazol; oder ein Ester (z. B. ein Cyanomethyl-, Methoxymethyl-, Vinyl-, Propargyl-, p-Nitrophenyl-, 2,4-Dini-trophenyl-, Trichlorphenyl-, Pentachlorphenyl-, Methansulfo-nyl-, Phenylazophenyl-, Phenylthio-, p-Nitrophenylthio-, p-Kresylthio-, Carboxymethylthio-, Pyranyl-, Pyridyl-, Piperi-dyl-, 8-Chinolylthio-ester oder ein Ester mit N,N-Dimethylhy-droxylamin, l-Hydroxy-2-(lH)pyridon, N-Hydroxysuccinimid, N-Hydroxyphthalimid, 1-Hydroxybenzotriazol, l-Hydroxy-6-chlorbenzotriazol u.dgl.) od.dgl. Als geeignetes reaktionsfähiges Derivat kann gewünschtenfalls ein solches verwendet werden, das in Abhängigkeit von der Art der Verbindung der Formel VIII, die in der Praxis verwendet werden soll, ausgewählt wird.
Die Umsetzung der Verbindung der Formel III' mit der Verbindung der Formel VIII wird in der Regel in einem Lösungsmittel, wie Wasser, Aceton, Dioxan, Acetonitril, Chloroform, Methylenchlorid, Äthylenchlorid, Tetrahydrofuran, Äthylacetat, Dimethylformamid, Hexamethylphosphorsäure-triamid, Pyridin oder irgendeinem anderen organischen Lösungsmittel, das die Reaktion nicht nachteilig beeinflusst, durchgeführt. Diese Lösungsmittel können auch in Form einer Mischung verwendet werden.
Wenn die Verbindung der Formel VIII in Form der freien Säure oder in Form eines Salzes bei dieser Reaktion verwendet wird, wird die Umsetzung vorzugsweise in Gegenwart eines Kondensationsmittels, wie N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid, N-Cyclohexyl-N'-(4-diäthylaminocyclohexyl)carbodiimid, N,N'-Diäthylcarbodiimid, N,N'-Diisopropylcarbodiimid, N-Äthyl-N'-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimid, N,N'-Carbo~ nyldi(2-methylimidazol), Pentamethylenketen-N-cyclohexyli-min, Diphenylketen-N-cyclohexylimin, Alkoxyacetylen, 1-AIk-oxy-1-chloräthylen, Trialkylphosphit, Äthylpolyphosphat, Isopropylpolyphosphat, Phosphoroxychlorid, Phosphortrichlo-rid, Thionylchlorid, Oxalylchlorid, Triphenylphosphin, N-Äthyl-benzisoxazoliumsalz, N-Äthyl-5-phenyl-isoxazolium-3'-sulfonat, des Vilsmeier-Reagens, wie (Chlormethylen)dime-thylammoniumchlorid od. dgl., od. dgl. durchgeführt.
Die Umsetzung kann auch in Gegenwart einer Base, z. B. einer anorganischen Base, wie eines Alkalimetallhydrids, eines Alkalimetallhydroxids, eines Alkalimetallbicarbonats oder ei-1 nes Alkalimetallcarbonats, oder einer organischen Base, wie Trialkylamin, N,N-Dialkylbenzylamin, eines Alkalimetallalky-lats, N,N-Dialkylanilin oder Pyridin, durchgeführt werden. Wenn die Base oder das Kondensationsmittel flüssig ist, kann sie (es) auch als Lösungsmittel verwendet werden. Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch und die Umsetzung wird in der Regel unter Kühlen, bei Umgebungstemperatur, unter Erwärmen oder unter Erhitzen durchgeführt.
Die dabei erhaltene Verbindung der Formel III oder ihr reaktionsfähiges Äquivalent kann erforderlichenfalls wie oben angegebenen unter Anwendung konventioneller Verfahren in ihr quaternäres Salz überführt werden.
Die neuen 1,2,3,4-Tetrahydroisochinoline der Formel I und ihre pharmazeutisch verträglichen Salze weisen eine relaxierende Wirkung (Aktivität) auf glatte Muskeln, insbesondere auf die glatten Gefäss- und Eingeweidemuskeln, auf. Sie haben daher eine vasodilatatorische, die Darmkontraktion inhibierende und die Blasenkontraktion inhibierende Wirkung neben einer gewissen bronchodilatatorischen Wirkung, und sie eignen sich als vasodilatatorisches Mittel, als die Darmkontraktion in*
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hibierendes Mittel und als die Blasenkontraktion inhibierendes Mittel. Die Verbindungen der Formel I und ihre pharmazeutisch verträglichen Salze können daher als Arzneimittel für die medizinische Behandlung von spasmodischen (krampfartigen) Störungen der Eingeweideorgane, z. B. der Colonreizbarkeit, der chronischen Cholecystitis u.dgl. bei Säugetieren verwendet werden.
Die neuen 1,2,3,4-Tetrahydroisochinoline der Formel I und ihre pharmazeutisch verträglichen Salze können nach konventionellen Verfahren unter Verwendung konventioneller Typen von Einheitsdosierungen oder zusammen mit konventionellen pharmazeutischen Trägern verabreicht werden zur Erzielung einer relaxierenden Wirkung auf glatte Muskeln.
Sie können in Form von pharmazeutischen Präparaten verwendet werden, die sie in Mischung mit einem pharmazeutischen organischen oder anorganischen Trägermaterial enthalten, das sich für die enterale oder parenterale Verabreichung eignet. Die orale Verabreichung unter Verwendung von Tabletten, Kapseln oder in flüssiger Form, wie z. B. in Form von Suspensionen, Lösungen oder Emulsionen, ist besonders vorteilhaft. Bei der Verabreichung in Form von Tabletten können konventionelle Bindemittel und Desintegrationsmittel, wie sie in therapeutischen Einheitsdosen eingesetzt werden, verwendet werden. Beispiele für geeignete Bindemittel sind Glucose, Lactose, Akaziengummi, Gelatine, Mannit, Stärkepaste, Magnesiumtrisilikat und Talk. Beispiele für geeignete Desintegrationsmittel sind Maisstärke, Keratin, kolloidales Silicium-dioxid und Kartoffelstärke. Bei Verabreichung in Form von Flüssigkeiten können konventionelle flüssige Träger verwendet werden.
Die Einheitsdosierung oder die therapeutisch wirksame Menge der Verbindungen der Formel I und ihrer pharmazeutisch verträglichen Salze für Menschen kann innerhalb breiter Grenzen, wie z. B. von 0,01 bis etwa 100 mg, variieren. Die obere Grenze ist nur bestimmt durch den Grad der gewünschten Wirkung und durch wirtschaftliche Erwägungen. Für die orale Verabreichung werden vorzugsweise 1 bis 100 mg des therapeutischen Mittels (Wirkstoffes) pro Einheitsdosierung verwendet. Tierversuche haben gezeigt, dass Dosierungen von 0,1 bis 10 mg, die dreimal täglich, je nach Erfordernis, verabreicht werden, eine bevorzugte tägliche Dosierung darstellen. Natürlich kann die Dosierung des jeweils verwendeten therapeutischen Mittels (Wirkstoffes) stark variieren in Abhängigkeit beispielsweise von dem Alter des Patienten und dem gewünschten Grad der therapeutischen Wirkung. Jede Einheits-dosierungsform der neuen therapeutischen Verbindungen (Wirkstoffe) kann 0,5 bis 99,5% mindestens einer der neuen therapeutischen Mittel (Wirkstoffe), bezogen auf das Gewicht der gesamten Zubereitung, enthalten, wobei der Rest aus konventionellen pharmazeutischen Trägern besteht. Unter dem hier verwendeten Ausdruck «pharmazeutischer Träger» sind nicht-therapeutische Materialien zu verstehen, wie sie üblicherweise in einer Einheitsdosierung verwendet werden, und dazu gehören z. B. Füllstoffe, Verdünnungsmittel, Bindemittel, Gleitmittel, Desintegrationsmittel und Lösungsmittel. Natürlich ist es auch möglich, die neuen therapeutischen Verbindungen (Wirkstoffe), d.h. die reinen Verbindungen ohne Verwendung eines pharmazeutischen Trägers, zu verabreichen. Es ist auch möglich, die neuen 1,2,3,4-Tetrahydroisochinoline der Formel 1 und ihre pharmazeutisch verträglichen Salze in Form einer Mischung mit anderen Agentien, die als relaxierendes Mittel auf glatte Muskeln und insbesondere auf die glatten Ge-fäss- und Eingeweidemuskeln verwendet werden, zu verabreichen.
Die relaxierende Wirkung einer typischen Verbindung, die unter die oben angegebene allgemeine Formel I fällt, auf glatte Muskeln ist in dem nachfolgend beschriebenen Test, in dem die nachfolgend angegebene Verbindung als Wirkstoff verwendet wurde, näher erläutert.
Testverbindung:
1-(1 -Methyl-lH-tetrazol-5-yl)aminomethyl-6,7-dihydroxy-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-hydrochlorid-trihemihydrat.
Test: Darmmotilität bei Hunden Verfahren: Bastardhunde mit einem Gewicht von 8 bis 16 kg, denen 24 Stunden lang jegliche Nahrung und jegliches Wasser entzogen wurden, wurden mit einer Kombination aus Urethan (1,5 g/kg) und Morphin (15 mg/kg) anästhesiert.
Eine Vorlage wurde an das Jéjunum des Hundes angeschlossen, auf einen Druck von 10 cm H20 komprimiert und mit einem Spannungsmessgerät verbunden. Die Motilitätsänderun-gen wurden hauptsächlich in Form der Amplitude aufgezeichnet, wobei jedoch die Anzahl der Bewegungen berücksichtigt wurde. Die maximale Änderung aller Messungen diente als Grundlage für die Berechnung der 50%-Inhibierungsdosis (EDS0). Die für eine Erholung von 80% erforderliche Zeit wurde als Wirkungsdauer angesehen. Die dabei erhaltenen Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle zusammengestellt:
ED50 («g/kg) Wirkungsdauer (Min.)
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Die Erfindung wird in den folgenden Beispielen an Hand praktischer und bevorzugter Ausführungsformen der Erfindung näher erläutert.
Beispiel 1
a) Herstellung der Ausgangsverbindung
1. 26 g l-Methyl-5-amino-lH-tetrazol wurden zu einer Suspension von 50% Natriumhydrid (25,5 g) in einer Mischung aus 50 ml getrocknetem Dimethylformamid und 50 g getrocknetem Hexamethylphosphorsäuretriamid unter Rühren und unter Kühlen in einem Trockeneis/Methanol-Bad zugegeben. Die Reaktionstemperatur wurde erhöht und nach 20 Minuten wurde die Mischung 15 Minuten lang unter Eiskühlung und dann bei Umgebungstemperatur gerührt. Zu der dabei erhaltenen Mischung wurden 70 ml getrocknetes Dimethylformamid und danach bei Umgebungstemperatur langsam 53 g Bromacetaldehyddiäthylacetal zugegeben und die Mischung wurde 4 Stunden lang bei Umgebungstemperatur und 1 Stunde lang bei 50° C gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Eis gekühlt und es wurde Eis/Wasser zugegeben. Die Mischung wurde dreimal mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde seinerseits zweimal mit Wasser und einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Die Lösung wurde unter vermindertem Druck eingeengt und das zurückbleibende öl wurde zweimal einer aze-otropen Destillation mit Toluol unterworfen. Zu dem Rückstand wurden Benzol und n-Hexan zugegeben und die Mischung wurde bei 5° C stehengelassen, wobei Kristalle ausfielen. Die Kristalle wurden durch Filtrieren gesammelt und man erhielt 11g
(l-Methyl-lH-tetrazol-5-yl)-aminoacetaldehyd-diäthylacetal. Die Mutterlauge wurde eingeengt und der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an Silicagel unter Verwendung eines Benzol/Chloroform (1/1)-Gemisches als Entwicklungslc sungsmittel gereinigt. Das dabei erhaltene Öl wurde aus einen' Benzol/n-Hexan-Gemisch umkristallisiert und man erhielt 9,35 g der gewünschten Verbindung. Die Gesamtausbeute betrug 20,35 g, F. 99 bis 101° C.
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IR-Absorptionsspektrum (Nujol): 1620 cm \ NMR-Spek-.rum (CDC13, ô): ppm 6,90 (1H, breit t, J = 6Hz), 4,70 (1H, t. J = 5,4Hz), 3,80 (3H, s), 3,50 (6H, m), 1,09 (6H, t, J =
7 Hz).
2. Eine Mischung aus 15 ml getrocknetem Dimethylsulfo-xid, 2,58 kg Kaliumhydroxidpulver und 1,14 kg 1-Methyl-5-amino-lH-tetrazol wurde 1 Stunde lang bei Umgebungstemperatur stark gerührt. Uber einen Zeitraum von 20 Minuten wurden 4,53 kg Bromacetaldehyddiäthylacetal zugetropft. Die Mischung wurde 4 Stunden lang bei Umgebungstemperatur gerührt und in eine Lösung von 10 kg Natriumchlorid in 201 Wasser und 10 kg Eis gegossen. Die dabei erhaltene Mischung wurde 2 Stunden lang gerührt und unter Eiskühlung stehengelassen. Die ausgefallenen Kristalle wurden durch Filtrieren gesammelt und in 401 eines Äthylacetat/Aceton (1/1)-Gemisches gelöst. Das unlösliche Material wurde abfiltriert und das Filtrat wurde unter vermindertem Druck eingeengt, wobei man gelblich-weisse Kristalle erhielt. Die Kristalle wurden mit 101 n-Hexan gewaschen und getrocknet, wobei man 1,77 kg
(l-Methyl-lH-tetrazol-5-yl)aminoacetaldehyd-diäthylacetal erhielt. Diese Verbindung wurde durch den Schmelzpunkt, die IR- und NMR-Spektren als die in Beispiel l(a) (1) erhaltene Verbindung identifiziert.
b) Herstellung der erfindungsgemässen Verbindung
1. 21,5 g (l-Methyl-lH-tetrazol-5-yl)aminoacetaldehyd-diäthylacetal und 14,6 g 3,4-Dihydroxyphenäthylaminhydro-chlorid wurden zu einer Mischung aus 130 ml Äthanol und 35 ml Wasser zugegeben und unter Erwärmen und unter Rühren gelöst. Es wurden 10,5 ml konzentrierte Chlorwasserstoffsäure zugegeben und die Mischung wurde 8 Stunden lang unter Rückfluss erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde mit Aktivkohle behandelt. Die Aktivkohle wurde abfiltriert und mit Äthanol gewaschen, danach wurden das Filtrat und die Waschwässer miteinander vereinigt und unter vermindertem Druck eingeengt. Die zurückbleibenden Kristalle wurden aus einem Wasser/Isopropylalkohol-Gemisch umkristallisiert und die erhaltenen Kristalle (22,5 g) wurden 16 Stunden lang unter vermindertem Druck auf 60° C erwärmt, um überschüssigen Chlorwasserstoff zu entfernen. Die Kristalle wurden aus einem Gemisch aus einer geringen Menge Wasser, Methanol und Äther umkristallisiert, wobei man 15 g
1 -( 1 -Methyl- lH-tetrazol-5-yl)aminomethyl-6,7-dihydroxy-
1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-hydrochlorid-trihemihydrat, F. 107 bis 110° C, erhielt.
IR-Absorptionsspektrum (Nujol): 1604, 1460 cm-1, NMR-Spektrum (d6-DMSO, <5): ppm 9,70 (1H, breit s), 9,30 (1H, breit s), 7,60 (1H, m), 6,77 (1H, s), 6,63 (1H, s), 4,60 (1H, m), 3,90 (3H, s), 3,76 (2H, m), 3,33 (2H, m), 2,90 (2H, m).
Analyse für Ci2H16Ö2N6 • HCl • 3/2 H20
ber.: C 46,08 H 5,48 N 26,87 Cl 11,34%
gef.: C 45,84 H 5,40 N 26,85 Cl 11,75%
2. Eine Lösung von 1,76 kg 3,4-Dihydroxyphenäthylamin-hydrochlorid, 2,01 kg (l-Methyl-lH-tetrazol-5-yl)aminoacet-aidehyd-diäthylacetal und 40 ml konzentrierter Chlorwasserstoffsäure in 21 Wasser wurde 1 Stunde lang bei 85° C gerührt. Die Reaktionsmischung wurde in 201 Aceton gegossen, dann wurden 1,5 1 konzentrierte Chlorwasserstoffsäure zugegeben. Nach lstündigem Rühren wurde die Mischung unter Eiskühlung stehengelassen. Die ausgefallenen Kristalle wurden durch Filtrieren gesammelt, mit Aceton gewaschen und getrocknet, wobei man 3,00 kg Kristalle erhielt. Die Kristalle wurden in 41 Wasser gelöst und es wurde ein unlösliches Material abfiltriert. Das Filtrat wurde bei 50° C in 201 Aceton gegossen, dann wurden 1,5 I konzentrierte Chlorwasserstoffsäure zugegeben. Nach dem Rühren wurde die dabei erhaltene Mischung unter
Eiskühlung stehengelassen. Die ausgefallenen Kristalle wurden durch Filtrieren gesammelt, mit Aceton gewaschen und getrocknet, wobei man 2,22 kg Kristalle erhielt. Die Kristalle wurden in 6,0 1 Wasser bei 80° C gelöst und es wurden 1,5 1 konzentrierte Chlorwasserstoffsäure zugegeben. Die Mischung wurde unter Eiskühlung stehengelassen und die ausgefallenen Kristalle wurden durch Filtrieren gesammelt, mit Wasser gewaschen und unter vermindertem Druck getrocknet, wobei man 1,89 kg l-(l-Methyl-lH-tetrazol-5-yl)aminomethyl-6,7-dihydroxy-
1,2,3,4-tetrahydroisochinolindihydrochIorid,
F. 105 bis 106° C und 213 bis 215° C (Zers.), erhielt.
IR-Spektrum (Nujol): 1677, 1572, 1458 cm-1, NMR-Spektrum (d6-DMSO, (5): ppm 9,16 ~ 10,16 (5H, m), 7,83 (1H, breit s), 6,77 (1H, s), 6,61 (1H, s), 4,78 (2H, m), 4,53 (1H, m), 3,87 (3H, s), 3,33 (2H, m), 2,88 (2H, m).
Analyse für C12H18Ö2N6C12
ber.: C 41,27 H 5,19 N 24,07 Cl 20,30%
gef.: C 41,15 H 5,13 N 24,41 Cl 19,72%
Eine Mischung aus 52,3 g l-(l-Methyl-lH-tetrazol-5-yl)aminomethyl-6,7-dihydroxy-
1,2,3,4-tetrahydroisochinolindihydrochlorid und 300 ml Wasser wurde 15 Minuten lang bei 100° C gerührt, wobei eine homogene Lösung erhalten wurde. Bei 100° C wurden 11,3 g Fumarsäure zugegeben und danach wurden 50 ml Wasser zugegeben. Die Mischung wurde 15 Minuten lang gerührt, dann wurden über einen Zeitraum von 12 Minuten 25,2 g Natriumbicarbonat und 50 ml Wasser zugegeben. Die dabei erhaltene Mischung wurde 20 Minuten lang bei 100° C gerührt und die Reaktionsmischung wurde filtriert. Das Filtrat wurde bei Umgebungstemperatur stehengelassen, wobei Kristalle ausfielen. Die Kristalle wurden durch Filtrieren gesammelt, mit Wasser gewaschen und unter vermindertem Druck getrocknet, wobei man 42,05 g 1 -( 1 -Methyl-1 H-tetrazol-5 -yl) aminomethyl-6,7-dihydroxy-
1,2,3,4-tetrahydroisochinolinhemifumarat,
F. 204 bis 207° C (Zers.), erhielt.
IR-Spektrum (Nujol): 1620, 1564, 1534, 1460 cm-1, NMR-Spektrum (d6-DMSO, ó): ppm 9,00 (5H, m), 7,60 (1H, s), 7,53 (1H, s), 7,45 (1H, s), 5,33 (1H, m), 4,75 (2H, m), 4,17 (2H, m), 3,75 (2H, m).
Analyse für C14H18Ò4N6
ber.: C 50,36 H 5,43 N 25,14%
gef.: C 49,99 H 5,46 N 24,98%
Beispiel 2
a) Herstellung der Ausgangsverbindung Eine Lösung von 10 g l-Phenyl-5-amino-lH-tetrazol in 50 ml getrocknetem Dimethylformamid wurde zu einer Suspension von 50% Natriumhydrid (5,1 g) in 5 ml getrocknetem Dimethylformamid über einen Zeitraum von 15 Minuten unter Eiskühlung zugetropft und die Mischung wurde 30 Minuten lang bei Umgebungstemperatur gerührt. Zu der dabei erhaltenen Mischung wurde eine Lösung von 13,5 g Bromacetaldehyddiäthylacetal in 15 ml getrocknetem Dimethylformamid zugegeben. Die Mischung wurde 1 Stunde lang bei Umgebungstemperatur und 2 Stunden und 20 Minuten lang bei 60° C gerührt. Die Reaktionsmischung wurde bis auf Umgebungstemperatur abgekühlt, es wurde Eiswasser zugegeben und die Mischung wurde dreimal mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser und einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert und das dabei erhaltene Öl wurde durch Säulenchromatographie an Silicagel (250 g) unter Verwendung von Chloroform als Entwicklungslösungsmittel gereinigt, wobei man 11g
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(l-Phenyl-lH-tetrazol-5-yl)aminoacetaldehyd-diäthylacetal in Form eines Öls erhielt.
IR-Absorptionsspektrum (Nujol): 1607, 1140, 1070 cm-1, NMR-Spektrum (d6-DMSO, <5): ppm 7,61 (5H, s), 7,0 (1H, t, J = 6,5Hz), 4,77 (1H, t, J = 6Hz), 3,50 (6H, m), 1,10 (6H, t, J = 7 Hz).
b) Herstellung der erfindungsgemässen Verbindung 11g (l-Phenyl-lH-tetrazol-5-yl)aminoacetaldehyd-diäthyl-acetal und 5,0 g 3,4-Dihydroxyphenäthylaminhydrochlorid wurden zu einer Mischung von 55 ml Äthanol und 20 ml Wasser zugegeben und unter Erwärmen und unter Rühren gelöst. Es wurden 6,0 g konzentrierte Chlorwasserstoffsäure zugegeben und die Mischung wurde 8 Stunden lang unter Rückfluss erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde dann stehengelassen und die ausgefallenen Kristalle wurden durch Filtrieren gesammelt, wobei man 5,9 g
1 -( 1 -Phenyl- lH-tetrazol-5 -yl)aminomethyl-6,7 -dihydroxy-
1,2,3,4-tetrahydroisochinolinhydrochlorid erhielt. Die Kristalle wurden aus einem Isopropylalkohol/Was-ser-Gemisch umkristallisiert, wobei man 4,2 g reine Kristalle erhielt, F. 236 bis 241° C (Zers.).
IR-Absorptionsspektrum (Nujol): 1623, 1598, 1457 cm-1. NMR-Spektrum (d6-DMSO, Ò): ppm 9,40 (4H, m), 7,75 (5H, m), 6,75 (1H, s), 6,62 (1H, s), 4,60 (1H, m), 3,75 (2H, m), 3,30 (2H, m), 2,86 (2H, m).
Analyse für C17H19Ò2N6C1 ber.: C 54,48 H 5,11 N 22,58 Cl 9,46%
gef.: C 54,12 H 5,01 N 22,46 Cl 9,30%
Beispiel 3
a) Herstellung der Ausgangsverbindung Eine Lösung von 1,9 g 2-Aminopyrimidin in 8 ml getrocknetem Dimethylformamid wurde zu einer Suspension von 50% Natriumhydrid (1,25 g) in 2 ml getrocknetem Dimethylformamid unter Eiskühlung zugetropft und die Mischung wurde 15 Minuten lang bei der gleichen Temperatur und 2 Stunden lang bei Umgebungstemperatur gerührt. Es wurden 4,3 g Bromacetaldehyddiäthylacetal und 2 ml getrocknetes Dimethylformamid zugegeben und die Mischung wurde 2 Stunden und 20 Minuten lang bei Umgebungstemperatur und 2,5 Stunden lang bei 80° C gerührt. Die Reaktionsmischung wurde bis auf Umgebungstemperatur abgekühlt und zu der Mischung wurde Wasser zugegeben und dann wurde die Mischung dreimal mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde nacheinander mit Wasser und einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert und das zurückbleibende Öl wurde durch Säulenchromatographie an Silicagel (25 g) unter Verwendung von Chloroform als Entwicklungsmittel gereinigt, wobei man 1,4 g 2-Py-rimidinylaminoacetaldehyddiacetal in Form eines Öls erhielt. Dieses Öl wurde stehengelassen, wobei man Kristalle erhielt.
IR-Absorptionsspektrum (Nujol): 1616, 1580, 1542, 1066 cm-1, NMR-Spektrum (d6-DMSO, Ó): ppm 8,23 (2H, d, J = 4,5Hz), 7,00 (1H, m), 6,56 (1H, t, J = 4,5Hz), 4,60 (1H, t, J = 5Hz), 3,50 (6H, m), 1,10 (6H, t, J = 7Hz).
b) Herstellung der erfindungsgemässen Verbindung 4 g 2-Pyrimidinylaminoacetaldehyddiäthylacetal und 2,76 g 3,4-Dihydroxyphenäthylaminhydrochlorid wurden in einer Mischung aus 18 ml Äthanol und 5 ml Wasser unter Erwärmen gelöst und es wurden 0,9 ml konzentrierte Chlorwasserstoffsäure zugetropft, danach wurde die Mischung 5 Stunden lang unter Rückfluss erhitzt. Nach der Umsetzung wurden die ausgefallenen gelben Kristalle durch Filtrieren gesammelt und mit Aceton gewaschen. Die Kristalle wurden zweimal aus Wasser umkristallisiert und unter vermindertem Druck getrocknet, wobei man 1,7 g
1-(2-Pyrimidinyl)aminomethyl-6,7-dihydroxy-l,2,3,4-
tetrahydroisochinolindihydrochlorid,
F. 275 bis 283° C (Zers.), erhielt.
IR-Absorptionsspektrum (Nujol): 1646, 1462 cm-1, NMR-Spektrum (d6-DMSO, Ò): ppm 10,0 (1H, breit s), 9,40 (1H, breit s), 8,59 (2H, d, J = 5Hz), 8,26 (1H, m), 6,93 (1H, t, J = 5Hz), 6,77 (1H, s), 6,58 (1H, s), 4,50 (1H, m), 3,93 (2H, m), 3,30 (2H, m), 2,86 (2H, m).
Analyse für C14H1802N4Cl2
ber.: C 48,71 H 5,25 N 16,23 Cl 20,54%
gef.: C 48,34 H 5,48 N 16,00 CI 19,77%
Beispiel 4
a) Herstellung der Ausgangsverbindung Eine Lösung von 3,14 g 2-Brom-l,3,4-thiadiazol und 5,1 g Aminoacetaldehyddiäthylacetal in 75 ml Benzol wurde 20 Stunden lang unter Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde ein unlösliches Material abfiltriert. Das Filtrat wurde unter vermindertem Druck eingeengt, wobei man 6,3 g eines Öls erhielt. Dieses Öl wurde durch Säulenchromatographie an Silicagel (120 g) unter Verwendung von Benzol und danach von Äthylacetat als Entwicklungslösungsmittel gereinigt, wobei man 3,3 g (l,3,4-Thiadiazol-2-yl)aminoacetaldehyd-diäthyl-acetal, F. 108 bis 112° C, erhielt.
IR-Spektrum (Nujol): 3130, 2940, 1555, 1494 cm-1, NMR-Spektrum (CDC13, Ò): ppm 11,7 (1H, breit s), 8,00 (1H, s), 4,77 (1H, t, J = 5,8Hz), 4,17 (2H, d, J = 5,8Hz), 3,70 (4H, m), 1,20 (6H, t, J = 7Hz).
b) Herstellung der erfindungsgemässen Verbindung 2 Tropfen konzentrierte Chlorwasserstoffsäure wurden zu einer Lösung von 1,8 g 3,4-Dihydroxyphenäthylaminhydro-chlorid und 3,1 g (l,3,4-Thiadiazol-2-yl)aminoacetaldehyddi-äthylacetal in einer Mischung aus 60 ml Äthanol und 15 ml Wasser zugegeben. Die dabei erhaltene Mischung wurde 18 Stunden lang unter Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde die Reaktionsmischung bei Umgebungstemperatur stehengelassen. Die ausgefallenen Kristalle wurden durch Filtrieren gesammelt und mit Äthanol gewaschen, wobei man 1,0 g l-(l,3,4-Thiadiazol-2-yl)aminomethyl-6,7-dihydroxy-
1,2,3,4-tetrahydroisochinolinhydrochIorid erhielt.
IR-Spektrum (Nujol): 2900, 1622, 1605, 1562, 1530 cm-1, NMR-Spektrum (d6-DMSO, Ó): ppm 9,20 ~ 9,80 (5H, m), 8,67 (1H, s), 6,87 (1H, s), 6,67 (1H, s), 5,00 (1H, m), 4,50 (2H, m), 3,33 (2H, m), 3,00 (2H, m).
Beispiel 5
a) Herstellung der Ausgangsverbindung 1. Eine Lösung von 23,2 g 4-Aminopyridin in einer Mischung aus 45 g getrocknetem Hexamethylphosphorsäuretria-mid und 80 ml getrocknetem Dimethylformamid wurde über einen Zeitraum von 20 Minuten unter Rühren und unter Eiskühlung zu einer Suspension von 65,5% Natriumhydrid (10 g) in 20 ml getrocknetem Dimethylformamid zugetropft. Nachdem weitere 20 ml getrocknetes Dimethylformamid zugegeben worden waren, wurde die Mischung 1 Stunde lang unter Eiskühlung, 20 Minuten lang bei Umgebungstemperatur und 40 Minuten lang bei 50° C gerührt. Uber einen Zeitraum von 5 Minuten wurde bei 50° C eine Lösung von 54 g Bromacetaldehyddiäthylacetal in 20 ml getrocknetem Dimethylformamid zugetropft. Die dabei erhaltene Mischung wurde 15 Stunden lang bei 80° C und 3 Stunden lang bei 100° C gerührt. Nach dem Abkühlen wurde Wasser zu der Reaktionsmischung zugegeben und die dabei erhaltene Mischung wurde unter vermindertem Druck eingeengt, um Dimethylformamid zu entfernen.
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Zu dem Rückstand wurde Wasser zugegeben und die Mischung wurde mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde nacheinander dreimal mit Wasser und einmal mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert und das zurückbleibende Öl wurde durch Säulenchromatographie an Aluminiumoxid (300 g) unter Verwendung eines Äthylacetat/Hexan (1/1)-Gemisches als Entwicklungslösungsmittel gereinigt, wobei man 7,0 g 4-Pyridylaminoacetaldehyddiäthylacetal in Form eines Öls erhielt.
IR-Spektrum (Film): 3260, 1600, 1122, 1060 cm"1, NMR-Spektrum (CC14, <5): ppm 8,08 (2H, breit d, J = 5,6Hz), 6,50 (2H, breit d, J = 5,6Hz), 4,58 (1H, t, J = 5,6Hz), 3,55 (6H, m), 1,20 (6H, t, J = 7Hz).
2. Eine Lösung von 7,0 g 4-Pyridylaminoacetaldehyddi-äthylacetal in einer Mischung aus 20 ml getrocknetem Dimethylformamid und 7,5 ml getrocknetem Hexamethylphosphor-säuretriamid wurde über einen Zeitraum von 5 Minuten unter Eiskühlung und unter Rühren zu einer Suspension von 65,5 % Natriumhydrid (2,0 g) in 3 ml getrocknetem Dimethylformamid zugetropft. Die Mischung wurde 10 Minuten lang bei Umgebungstemperatur, 30 Minuten lang bei 60° C und 15 Minuten lang unter Eiskühlung gerührt. Unter Rühren und unter Eiskühlung wurde eine Lösung von 9,0 g Benzylchlorformiat in 2 ml getrocknetem Dimethylformamid zugetropft. Die dabei erhaltene Mischung wurde 20 Minuten lang unter Eiskühlung und 15 Minuten lang bei Umgebungstemperatur gerührt. Nachdem Wasser zu der Reaktionsmischung zugetropft worden war, wurde die Mischung dreimal mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde nacheinander zweimal mit Wasser und einmal mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert und das zurückbleibende Öl wurde durch Säulenchromatographie an Silicagel (60 g) unter Verwendung eines Benzol/Äthyl-acetat (7/3)-Gemisches als Entwicklungslösungsmittel gereinigt, wobei man 1,3 g
N-Benzyloxycarbonyl-N-(4-pyridyl)aminoacetaldehyd-
diäthylacetal in Form eines Öls erhielt.
IR-Spektrum (Film): 1714, 1588, 1150, 1128, 1060 cm-1, NMR-Spektrum (d6-DMSO, <5): ppm 8,50 (2H, breit d, J = 5,4Hz), 7,37 (5H, s), 6,93 (2H, m), 5,20 (2H, s), 4,67 (1H, t, J = 5,4Hz), 3,80 (2H, d, J = 5,4Hz), 3,41 (4H, m), 1,00 (6H, t, J = 6,5Hz).
b) Herstellung der erfindungsgemässen Verbindung Eine Lösung von 0,53 g 3,4-Dihydroxyphenäthylaminhy-drochlorid, 1,2 g N-BenzyloxycarbonyI-N-(4-pyridyl)amino-acetaldehyddiäthylacetal und 1 ml konzentrierter Chlorwasserstoffsäure in 6 ml Wasser wurde 8 Stunden lang bei 100° C unter Rückfluss erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde unter vermindertem Druck eingeengt und der kristalline Rückstand wurde aus einem Methanol/Äther-Gemisch umkristallisiert, wobei man 0,8 g l-(4-Pyridyl)aminomethyl-6,7-dihydroxy-l,2,3,4-tetrahydro-
isochinolindihydrochloridmonohydrat,
F. 172 bis 176° C (Zers.), erhielt.
IR-Spektrum (Nujol): 1640, 1532, 1460 cm-1, NMR-Spek-trum (d6-DMSO, ò): ppm 8,27 (2H, breit d, J = 7Hz), 7,10 (2H, breit d, J = 7Hz), 6,80 (1H, s), 6,63 (1H, s), 4,63 (1H, m), 3,93 (2H, m), 3,40 (2H, m), 3,00 (2H, m).
Beispiel 6
a) Herstellung der Ausgangsverbindung Eine Lösung von 11,0 g 2-Benzimidazolinon und ein Tropfen konzentrierter Chlorwasserstoffsäure in 126 g Phosphor-
oxychlorid wurde 14 Stunden lang bei 110 ; C gerührt. Nach dem Abkühlen wurde die Mischung unter vermindertem Druck eingeengt, um das überschüssige Phosphoroxychlorid zu entfernen. Zu dem Rückstand wurde Wasser zugegeben und dann wurde Natriumbicarbonat zugegeben, um die Mischung zu neutralisieren. Die dabei erhaltene Mischung wurde 4mal mit Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten Äthylacetatex-trakte wurden mit Wasser und einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert, wobei man 11,0 g 2-Chlorbenzimidazol in Form von Kristallen erhielt. Zu den Kristallen wurden 35,5 g Ami-noacetaldehyddiäthylacetal und 80 ml getrocknetes Toluol zugegeben und die dabei erhaltene Lösung wurde 17 Stunden lang bei 115° C gerührt. Nach dem Abkühlen wurde die Reaktionsmischung durch Zugabe einer wässrigen Natriumbicarbo-natlösung und von Äthylacetat extrahiert. Die wässrige Schicht wurde zweimal mit Äthylacetat weiter extrahiert. Die vereinigten Äthylacetatschichten wurden mit Wasser und einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen und dann über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert, wobei man ein Öl erhielt. Das Öl wurde durch Zugabe von Benzol und Hexan kristallisiert, wobei man 11,0 g 2-Benzimidazolylaminoacetalde-hyddiäthylacetal, F. 117 bis 121° C, erhielt. Die Mutterlauge wurde durch Säulenchromatographie an Silicagel (100 g) unter Verwendung eines Äthylacetat/Benzol (1/1)-Gemisches gereinigt, wobei man 1,5 g der gleichen Verbindung erhielt.
IR-Spektrum (Nujol): 3360, 1648, 1608, 1588, 1054 cm""1, NMR-Spektrum (d5-DMSO, Ò): ppm 7,00 (4H, m), 6,40 (1H, breit s), 4,67 (1H, t, J = 5,8Hz), 3,50 (6H, M), 1,27 (6H, t, J = 7,0Hz).
b) Herstellung der erfindungsgemässen Verbindung Eine Lösung von 1,37 g 3,4-Dihydroxyphenylaminhy-drochlorid, 2,0 g 2-Benzimidazolylaminoacetaldehyddiäthyla-cetal und 0,8 ml konzentrierter Chlorwasserstoffsäure in einer Mischung aus 7 ml n-Butanol und 3 ml Wasser wurde 10 Stunden lang bei 110° C gerührt. Die Reaktionsmischung wurde bei Umgebungstemperatur stehengelassen und die ausgefallenen Kristalle wurden durch Filtrieren gesammelt und mit einem Methanol/Äther-Gemisch gewaschen, wobei man 2,92 g Kristalle erhielt. Die Kristalle wurden in Wasser gelöst und die Lösung wurde durch Zugabe von Natriumbicarbonat neutralisiert und dreimal mit Methyläthylketon extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert, wobei man ein Öl erhielt, das in 10 ml Methanol gelöst wurde. Es wurden 0,7 g Fumarsäure zugegeben und die Mischung wurde gerührt und stehengelassen, wobei Kristalle ausfielen. Die Kristalle wurden durch Filtrieren gesammelt und mit Methanol gewaschen, wobei man 2,2 g
1 -(2-Benzimidazolyl)aminomethyl-6,7-dihydroxy-1,2,3,4-
tetrahydroisochinolinfumarat erhielt. Dieses Material wurde aus einem Dimethylsulfo-xid/Wasser-Gemisch umkristallisiert, wobei man 1,0 g der reinen Verbindung erhielt, F. 257 bis 259° C (Zers.).
IR-Spektrum (Nujol): 1680, 1348, 1282 cm"-1, NMR-Spektrum (d6-DMSO+D2ö+NaOH, (5): ppm 7,16 (2H, d d, J = 2, 3Hz), 6,80 (2H, d d, J = 2, 3Hz), 6,44 (2H, s), 6,38 (1H, s), 6,20 (1H, s), 2,8 ~ 4,0 (6H, m).
Beispiel 7
a) Herstellung der Ausgangsverbindung 1. Eine Lösung von 9,4 g 2-Aminopyridin in 25 ml getrocknetem Toluol wurde bei 100° C zu einer Suspension von 55% Natriumhydrid (5,04 g) in 10 ml getrocknetem Toluol
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
9
623 310
zugetropft. Die Mischung wurde 2 Stunden lang bei 100° C gerührt. Zu der Lösung wurden 26 g Bromacetaldehyddiäthyla-cetal und 5 ml getrocknetes Toluol zugegeben. Die Mischung wurde 19 Stunden lang bei 115° C gerührt und bis auf Umgebungstemperatur abgekühlt. Die Reaktionsmischung wurde 5 auf ähnliche Weise wie in den oben angegebenen Beispielen nachbehandelt, wobei man 8 g 2-Pyridylaminoacetaldehyddi-äthylacetal in Form eines Öls erhielt.
IR-Spektrum (Film): 3400, 1600, 1570, 1120, 1060 cm-1, NMR-Spektrum (CDC13, ó): ppm 8,10 (1H, breit d, J = 10 5,0Hz), 7,40 (1H, m), 6,50 (2H, m), 4,70 (1H, breit s), 4,66 ( IH, t, J = 6,0Hz), 3,50 (2H, d, J = 6,0Hz), 3,60 (4H, m), 1,23 (6H, t, J = 7,0Hz).
2. Eine Lösung von 8,0 g 2-Pyridylaminoacetaldehyddi- 15 äthylacetal in einer Mischung aus 30 ml Essigsäureanhydrid und 30 ml Pyridin wurde 4 Stunden lang bei 80° C gerührt und 12 Stunden lang bei Umgebungstemperatur stehengelassen. Die Reaktionsmischung wurde auf ähnliche Weise wie in Beispiel 5(a) (2) nachbehandelt, wobei man 6 g N-Acetyl-N-(2-pyri- 20 dyl)aminoacetaldehyd-diäthylacetal in Form eines Öls erhielt.
IR-Spektrum (Film): 1670, 1588, 1130, 1060 cm-1, NMR-Spektrum (CDC13, ò): ppm 8,46 (1H, breit d, J = 5,8Hz), 7,1 ~ 8,8 (3H, m), 3,80 (IH, t, J = 5,8Hz), 3,62 (2H, d, J = 5,8Hz), 3,57 (4H, m), 2,10 (3H, s), 1,13 (6H, t, J = 25 7,0Hz).
3. Eine Mischung aus 6,0 g N-Acetyl-N-(2-pyridyl)ami-noacetaldehyddiäthylacetal, 25 g Methyljodid und 30 ml Äthanol wurde in einem verschlossenen Rohr 15 Stunden 30 lang auf 60° C erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde eingeengt und zu dem als Rückstand erhaltenen Öl wurde Wasser zugegeben. Die Mischung wurde zweimal mit Äther gewaschen und die wässrige Schicht wurde unter vermindertem Druck eingeengt, wobei man 9,0 g 35
l-Methyl-2-[N-acetyl-N-(2,2-diäthoxyäthyl)amino]-
pyridiniumjodid in Form eines Öls erhielt.
b) Herstellung der erfindungsgemässen Verbindung Eine Lösung von 2,6 g 3,4-Dihydroxyphenäthylaminhy-drochlorid und 9,0 g l-Methyl-2-[N-acetyI-N-(2,2-diäthoxy-äthyl)amino]-pyridiniumjodid, das in der obigen Stufe erhalten worden war, in einer Mischung aus 20 ml n-Butanol und 3 ml Wasser wurde 7 Stunden lang bei 100° C gerührt. Die Reaktionsmischung wurde unter vermindertem Druck eingeengt, wobei man ein Öl erhielt. Das öl wurde in einem Wasser/Methanol-Gemisch gelöst, es wurde Aceton zugegeben und die Mischung wurde stehengelassen, wobei ein Öl ausfiel. Die Acetonschicht wurde abgetrennt und das Öl wurde erneut in einem Wasser/Methanol-Gemisch gelöst. Zu der Lösung wurde Aceton zugegeben, wobei ein Öl ausfiel. Die Acetonschicht wurde abgetrennt und mit der vorher abgetrennten Acetonschicht vereinigt. Die vereinigten Acetonschichten wurden stehengelassen, wobei Kristalle ausfielen. Die Kristalle wurden durch Filtrieren gesammelt, mit Aceton gewaschen und getrocknet, wobei man 1,0 g l-Methyl-2-[(6,7-dihydroxy-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-
l-yl)methylamino]pyridiniumjodid-hydrojodid erhielt. Diese Verbindung wurde aus einem Methanol/Was-ser-Gemisch umkristallisiert, wobei man 0,7 g der reinen Verbindung erhielt, F. 277 bis 280° C (Zers.).
IR-Spektrum (Nujol): 1640, 1588, 1532 cnr\ NMR-Spektrum (d6-DMSO, <5): ppm 8,9 ~ 9,30 (5H, m), 7,90 ~ '8,35 (2H, m), 6,90 ~ 7,60 (2H, m), 6,77 (1H, s), 6,60 (1H, s), 4,67 (1H, m), 3,93 (3H, s), 3,90 (2H, m), 3,33 (2H, m), 2,87 (2H, m).
Analyse für C16H2i02N3J2:
ber.: C 35,51 H 3,91 N 7,77%
gef.: C 35,58 H 3,82 N 7,85%

Claims (10)

623 310
1 -( 1,3,4-Thiadiazol-2-yl)-aminomethyl-6,7-dihydroxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolinhydrochlorid.
1 - ( 1 -Methyl- lH-tetrazol-5-yl) -aminomethyl-6,7-dihydroxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolindihydrochlorid.
2. Verfahren nach Patentanspruch 1, gekennzeichnet durch die Formel l-(l-Methyl-lH-tetrazol-5-yl)-aminomethyl-6,7-dihydroxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinoIinhydrochloridtrihemihydrat.
2
PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von 1,2,3,4-Tetrahydroiso-chinolinen der Formel
HO
NH
HO
worin R eine heterocyclische Gruppe bedeutet, die gegebenenfalls einen oder mehrere Substituenten aufweist, oder ihrer Salze, dadurch gekennzeichnet, dass man ein 3,4-Dihydroxy-phenäthylamin der Formel oder ein Salz davon mit einer Verbindung der Formel
R'
worin R die oben angegebenen Bedeutungen hat und R' Wasserstoff oder eine Aminoschutzgruppe bedeutet, oder einem reaktionsfähigen Derivat an der Formylgruppe der Verbindung der Formel III, oder einem Salz davon umsetzt.
3. Verfahren nach Patentanspruch 1, gekennzeichnet durch die Formel
4. Verfahren nach Patentanspruch 1, gekennzeichnet durch die Formel l-(l-Methyl-lH-tetrazol-5-yl)-aminomethyl-6,7-dihydroxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolinhemifumarat.
5. Verfahren nach Patentanspruch 1, gekennzeichnet durch die Formel l-(l-Phenyl-lH-tetrazol-5-yl)-aminomethyl-6,7-dihydroxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolinhydrochlorid.
6. Verfahren nach Patentanspruch 1, gekennzeichnet durch l-(4-Pyridyl)-aminomethyl-6,7-dihydroxy-l,2,3,4-tetra-
hydroisochinolindihydrochlorid-monohydrat.
7. Verfahren nach Patentanspruch 1, gekennzeichnet durch die Formel l-Methyl-2-[(6,7-dihydroxy-l,2,3,4-tetrahydroiso-
chinolin-l-yl)-methylamino]-pyridiniumjodidhydrojodid.
8. Verfahren nach Patentanspruch 1, gekennzeichnet durch die Formel l-(2-Pyrimidinyl)-aminomethyl-6,7-dihydroxy-l,2,3,4-tetra-hydroisochinolindihydrochlorid.
9. Verfahren nach Patentanspruch 1, gekennzeichnet durch die Formel
10. Verfahren nach Patentanspruch 1, gekennzeichnet durch die Formel l-(2-Benzimidazolyl)-aminomethyl-6,7-dihydroxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolinfumarat.
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